CN114805300A - 一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质及其制备方法 - Google Patents

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CN114805300A CN202210087659.XA CN202210087659A CN114805300A CN 114805300 A CN114805300 A CN 114805300A CN 202210087659 A CN202210087659 A CN 202210087659A CN 114805300 A CN114805300 A CN 114805300A
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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质及其制备方法。杂质的结构如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示。3‑溴‑1‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯和N,N‑二甲基甲酰胺为主要原料，经Vilsmeier‑Haack甲酰化反应后，再经氧化、水解反应，得到式(Ⅰ)所示的新杂质；式(Ⅰ)所示的新杂质在碱性条件下水解、酸化，得式(Ⅱ)所示新杂质。本发明提供的全新的氯虫苯甲酰胺中间体杂质，可用于氯虫苯甲酰胺中间体杂质对照定性或定量使用，为监控氯虫苯甲酰胺中间体的生产质量，提升其生产工艺提供了研究依据。
Figure DDA0003488492940000011

Description

一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质及其制备方法。
背景技术
氯虫苯甲酰胺是杜邦公司开发的一种高效、广谱、低毒的邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂，是一种绿色化学杀虫剂，该化合物在粮、棉、果、蔬等作用鳞翅目害虫防治方面具有用药量少、防治效果高、持效期长、对人畜及环境影响小等优点，其结构式如式1所示。
Figure BDA0003488492920000011
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(中间体II)是氯虫苯甲酰胺的重要中间体，结构式如下式2所示。在合成氯虫苯甲酰胺中间体II的过程中会产生各种杂质，这些杂质也会参与后续的合成反应，影响氯虫苯甲酰胺产品的品质，且假如杂质含量较多，还会导致产品的有效含量降低，影响使用效果。同时，还有可能使氯虫苯甲酰胺的毒副作用增加，甚至可能对农作物、环境产生负面效果。因此，为了提高氯虫苯甲酰胺的用药安全，保证杀虫效果，有必要充分研究并控制氯虫苯甲酰胺中含有的杂质。
Figure BDA0003488492920000021
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质,其结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0003488492920000022
式(Ⅰ)所示化合物为氯虫苯甲酰胺中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯中发现的新杂质，式(Ⅱ)所示化合物为氯虫苯甲酰胺中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸中发现的新杂质。上述两种新杂质的结构与氯虫苯甲酰胺中间体的结构类似，很难从对应的氯虫苯甲酰胺中间体中除去，尤其是式(Ⅱ)所示的新杂质也会与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基甲酰胺反应，生成氯虫苯甲酰胺的杂质，影响产品质量。因此，有必要对上述两种杂质进行监控，从而控制氯虫甲酰胺中间体的质量，提高工艺的可控性，避免影响终产品氯虫甲酰胺的质量。
相对于现有技术，本发明提供了一种全新的氯虫苯甲酰胺中间体杂质化合物，为氯虫苯甲酰胺中间体杂质分析和研究提供了对照品，可用于氯虫苯甲酰胺中间体杂质对照定位、定性或定量使用，为监控氯虫苯甲酰胺中间体的生产质量，提升其生产工艺提供了研究依据，进而有利于提高氯虫苯甲酰胺产品的质量，有利于提高氯虫苯甲酰胺产品的用药安全，减少毒副作用。
本发明还提供了上述氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：
溶剂中，式(Ⅴ)所示化合物和N,N-二甲基甲酰胺在酰基卤化合物存在的条件下，进行Vilsmeier-Haack甲酰化反应，反应结束后，向反应体系中加入氧化剂继续进行氧化反应，然后向反应体系中加水进行水解反应，得式(Ⅰ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质；
式(Ⅰ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质在碱性条件下水解后，酸化，得式(Ⅱ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质；
Figure BDA0003488492920000031
具体反应过程如下：
Figure BDA0003488492920000032
发明人通过大量研究发现，式(Ⅱ)所示氯虫苯甲酰胺中间体杂质的产生与式(Ⅴ)所示化合物的制备过程有关，按照现有工艺，即将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯经过硫酸盐氧化得到3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的工艺制备式(Ⅴ)所示化合物时，容易生成式(Ⅰ)所示的新杂质：
Figure BDA0003488492920000041
发明人分析式(Ⅰ)所示的新杂质的产生可能是由式(Ⅴ)所示化合物制备过程中，被氧化剂过硫酸盐进一步氧化导致。因此，发明人以式(Ⅴ)所示化合物为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在过量的过硫酸钾存在的条件下，进行多次试验，无论如何调节反应温度和时间等参数，均无法制备得到式(Ⅰ)所示的新杂质。
在此基础上，发明人分析式(Ⅰ)所示的新杂质的产生可能还与溶剂中少量的水分有关，因此，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中引入不同含量的水分，进行多次试验验证，依然无法生成式(Ⅰ)所示的新杂质。
经发明人创造性思维，在反应过程中引入酰基卤化合物后，以式(Ⅴ)所示化合物为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，先生成式(Ⅳ)所示中间态物质后，再经氧化、水解反应，成功得到了收率和纯度均较高的式(Ⅰ)所示的新杂质。
本发明提供的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，原料易得，且反应过程无需特殊设备，反应条件温和，可为氯虫苯甲酰胺中间体的质量控制提供廉价、易得的对照品。
优选的，所述酰基卤化合物为三溴化磷或三溴氧磷、草酰氯或氯化亚砜中至少一种。
优选的，所述酰基卤化合物与式(Ⅴ)所示化合物的摩尔比为1～2.5:1。
优选的，所述N,N-二甲基甲酰胺与式(Ⅴ)所示化合物的摩尔比为1～3:1。
优选的，所述溶剂与式(Ⅴ)所示化合物的质量比为3～5:1。
优选的，所述氧化剂与式(Ⅴ)所示化合物的摩尔比为1.2～3:1。
优选的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷或二甲基亚砜中至少一种。
更优选的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、间氯过氧苯甲酸或双氧水中至少一种。
更优选的，所述氧化剂为过硫酸钾或过硫酸钠。
优选的，所述Vilsmeier-Haack甲酰化的温度为80℃～100℃，反应时间为5h～10h。
优选的，所述氧化反应的温度为10℃～30℃，反应时间为8h～15h。
优选的反应条件，有利于促进反应的充分进行，提高原料的转化率，进而提高目标产物的收率和纯度。
优选的，制备式(Ⅰ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质时，所述水解反应的温度为50℃～90℃，反应时间为1h～3h。
优选的，制备式(Ⅰ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质时，所述水解反应中加入的水与式(Ⅴ)所示化合物的质量比为3～5:1。
优选的，制备式(Ⅱ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质时，式(Ⅰ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质在碱性条件下水解的温度为50℃～100℃，水解的时间为1h～3h。
进一步地，制备式(Ⅱ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质时，碱性条件由氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液提供，加入的碱与式(Ⅰ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的摩尔比为2～3:1。
示例性的，所述氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液的浓度为10wt％～40wt％。
优选的，制备式(Ⅱ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质时，酸化时，调节反应体系的pH为1～3。
示例性的，酸化时采用盐酸溶液或硫酸溶液调节反应体系的pH为1～3。
示例性的，所述盐酸溶液的浓度为10wt％～35wt％，硫酸溶液的浓度为10wt％～98wt％。
本发明提供的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，原料易得，且操作简单，反应条件温和，制备所得两个式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示杂质的HPLC纯度可达97％以上，两步总收率可达80％以上，符合杂质的质量要求，可作为对照品用于氯虫苯甲酰胺中间体的质量研究，为氯虫甲酰胺的生产和用药安全提供保证。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的式(Ⅰ)所示化合物的氢谱图；
图2为本发明实施例1制备的式(Ⅰ)所示化合物的碳谱图；
图3为本发明实施例1制备的式(Ⅰ)所示化合物的红外光谱图；
图4为本发明实施例1制备的式(Ⅰ)所示化合物的质谱图；
图5为本发明实施例1制备的式(Ⅰ)所示化合物的高效液相色谱图；
图6为本发明实施例1制备的式(Ⅱ)所示化合物的氢谱图；
图7为本发明实施例1制备的式(Ⅱ)所示化合物的碳谱图；
图8为本发明实施例1制备的式(Ⅱ)所示化合物的红外光谱图；
图9为本发明实施例1制备的式(Ⅱ)所示化合物的质谱图；
图10为本发明实施例1制备的式(Ⅱ)所示化合物的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法：
将式(Ⅴ)所示化合物33g、N,N-二甲基甲酰胺132g，三氯氧磷38.25g加入反应瓶中，于90℃反应8h，然后降温至10～15℃，向反应料液中加入过硫酸钾32.4g，于10～15℃保温反应15h，然后向反应瓶中加入99g水，升温至80℃，保温反应1h，降温过滤，干燥，得式(Ⅰ)所示化合物29g，摩尔收率83.7％，纯度97.5％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：1.00(t,J＝7.2,3H),4.19(q,J＝7.2,2H),7.61-7.64(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.51-8.52(m,1H),11.51(s,1H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：13.96,61.85,87.37,126.76,128.00,132.66,140.12,147.68,149.14,157.70,160.03。
IR(KBr)ν/cm-1：2987.79,2798.03,2597.54,1716.44,1573.49,1553.28,1481.77,1417.83,1252.07。
ESI-MS：347.8。
将式(Ⅰ)所示化合物29g加入反应瓶中，然后加入32wt％氢氧化钠溶液21g和30g水，混合均匀，升温至50℃反应3h，降温至室温后，加入31wt％盐酸溶液调节反应料液pH为1，过滤，烘干，得式(Ⅱ)所示化合物26.2g，两步摩尔总收率82.3％，HPLC含量97.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.58-7.61(m,1H),8.18-8.21(m,1H),8.49-8.51(m,1H),11.35(s,1H),13.809(Brs,1H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：86.74,126.62,128.12,133.89,139.95,147.60,149.46,159.31,159.88。
IR(KBr)ν/cm-1：2793.16,2585.67,2539.17,1702.54,1580.75,1551.12,1491.10,1437.50,1243.86。
ESI-MS：319.8。
具体反应过程如下：
Figure BDA0003488492920000081
实施例2
一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法：
将式(Ⅴ)所示化合物33g、N,N-二甲基甲酰胺7.3g，三溴氧磷28.7g和二甲基亚砜99g加入反应瓶中，于100℃反应5h，然后降温至20～25℃，向反应料液中加入过硫酸铵68.5g，于20～25℃保温反应12h，然后向反应瓶中加入132g水，升温至50℃，保温反应3h，降温过滤，干燥，得式(Ⅰ)所示化合物31.2g，摩尔收率90.0％，纯度97.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.00(t,J＝7.2,3H),4.19(q,J＝7.2,2H),7.61-7.64(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.51-8.52(m,1H),11.51(s,1H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：13.96,61.85,87.37,126.76,128.00,132.66,140.12,147.68,149.14,157.70,160.03。
IR(KBr)ν/cm-1：2987.79,2798.03,2597.54,1716.44,1573.49,1553.28,1481.77,1417.83,1252.07。
ESI-MS：347.8。
将式(Ⅰ)所示化合物31.2g加入反应瓶中，然后加入32wt％氢氧化钠溶液28g和40g水，混合均匀，升温至100℃反应1h，降温至室温后，加入98wt％浓硫酸调节反应料液pH为1，过滤，烘干，得式(Ⅱ)所示化合物28g，两步摩尔总收率88.2％，HPLC含量98.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.58-7.61(m,1H),8.18-8.21(m,1H),8.49-8.51(m,1H),11.35(s,1H),13.809(Brs,1H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：86.74,126.62,128.12,133.89,139.95,147.60,149.46,159.31,159.88。
IR(KBr)ν/cm-1：2793.16,2585.67,2539.17,1702.54,1580.75,1551.12,1491.10,1437.50,1243.86。
ESI-MS：319.8。
实施例3
一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法：
将式(Ⅴ)所示化合物33g、N,N-二甲基甲酰胺21.9g，草酰氯25.4g和二氯乙烷165g加入反应瓶中，于80℃反应10h，然后降温至25～30℃，向反应料液中加入间氯过氧苯甲酸34.5g，于25～30℃保温反应8h，然后向反应瓶中加入165g水，升温至90℃，保温反应2h，降温过滤，干燥，得式(Ⅰ)所示化合物30.5g，摩尔收率88.0％，纯度97.3％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：1.00(t,J＝7.2,3H),4.19(q,J＝7.2,2H),7.61-7.64(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.51-8.52(m,1H),11.51(s,1H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：13.96,61.85,87.37,126.76,128.00,132.66,140.12,147.68,149.14,157.70,160.03。
IR(KBr)ν/cm-1：2987.79,2798.03,2597.54,1716.44,1573.49,1553.28,1481.77,1417.83,1252.07。
ESI-MS：347.8。
将式(Ⅰ)所示化合物30.5g加入反应瓶中，然后加入30wt％氢氧化钾溶液41g和35g水，混合均匀，升温至80℃反应2h，降温至室温后，加入98wt％浓硫酸调节反应料液pH为2，过滤，烘干，得式(Ⅱ)所示化合物27.5g，两步摩尔总收率86.2％，HPLC含量97.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.58-7.61(m,1H),8.18-8.21(m,1H),8.49-8.51(m,1H),11.35(s,1H),13.809(Brs,1H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：86.74,126.62,128.12,133.89,139.95,147.60,149.46,159.31,159.88。
IR(KBr)ν/cm-1：2793.16,2585.67,2539.17,1702.54,1580.75,1551.12,1491.10,1437.50,1243.86。
ESI-MS：319.8。
本发明上述实施例1-3中所述式(Ⅴ)所示化合物可参照专利CN100391338C中的实施例9步骤B进行合成得到，得到式(Ⅴ)所示化合物的含量为91％-94％。
实施例4
一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法：
将式(Ⅴ)所示化合物33g、N,N-二甲基甲酰胺11.0g，氯化亚砜17.8g和二氯乙烷165g加入反应瓶中，于80℃反应10h，然后降温至25～30℃，向反应料液中加入浓度27wt％双氧水18.8g，于25～30℃保温反应8h，然后向反应瓶中加入165g水，升温至90℃，保温反应2h，降温过滤，干燥，得式(Ⅰ)所示化合物31.8g，摩尔收率85.0％，纯度97.6％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：1.00(t,J＝7.2,3H),4.19(q,J＝7.2,2H),7.61-7.64(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.51-8.52(m,1H),11.51(s,1H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：13.96,61.85,87.37,126.76,128.00,132.66,140.12,147.68,149.14,157.70,160.03。
IR(KBr)ν/cm-1：2987.79,2798.03,2597.54,1716.44,1573.49,1553.28,1481.77,1417.83,1252.07。
ESI-MS：347.8。
将式(Ⅰ)所示化合物31.8g加入反应瓶中，然后加入30wt％氢氧化钾溶液47g和30g水，混合均匀，升温至80℃反应2h，降温至室温后，加入98wt％浓硫酸调节反应料液pH为2，过滤，烘干，得式(Ⅱ)所示化合物26.8g，两步摩尔总收率84.0％，HPLC含量97.8％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：7.58-7.61(m,1H),8.18-8.21(m,1H),8.49-8.51(m,1H),11.35(s,1H),13.809(Brs,1H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：86.74,126.62,128.12,133.89,139.95,147.60,149.46,159.31,159.88。
IR(KBr)ν/cm-1：2793.16,2585.67,2539.17,1702.54,1580.75,1551.12,1491.10,1437.50,1243.86。
ESI-MS：319.8。
上述实施例1-4中式(Ⅰ)所示化合物的摩尔收率(％)＝(式(Ⅰ)所示化合物的产量/式(Ⅰ)所示化合物分子量)/(式(Ⅴ)所示化合物的投料量/式(Ⅴ)所示化合物分子量)×100％。
上述实施例1-4中式(Ⅱ)所示化合物的两步总摩尔收率(％)＝(式(Ⅱ)所示化合物的产量/式(Ⅱ)所示化合物分子量)/(式(Ⅴ)所示化合物的投料量/式(Ⅴ)所示化合物分子量)×100％。
上述实施例1-3中式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示化合物的HPLC检测方法为：
色谱柱：ODS-4 4.6mm*250mm*5μm；柱温：30℃；波长：215nm；流速：1.0mL/min；流动相：乙腈：0.02M/L磷酸二氢铵水溶液＝60:40(体积比)；进样量：10μL。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氯虫苯甲酰胺中间体杂质，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0003488492910000011
2.权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
溶剂中，式(Ⅴ)所示化合物和N,N-二甲基甲酰胺在酰基卤化合物存在的条件下，进行Vilsmeier-Haack甲酰化反应，反应结束后，向反应体系中加入氧化剂继续进行氧化反应，然后向反应体系中加水进行水解反应，得式(Ⅰ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质；
式(Ⅰ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质在碱性条件下水解后，酸化，得式(Ⅱ)所示的氯虫苯甲酰胺中间体杂质；
Figure FDA0003488492910000012
3.如权利要求2所述的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述酰基卤化合物为三氯氧磷、三溴氧磷、草酰氯或氯化亚砜中至少一种。
4.如权利要求2或3所述的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述酰基卤化合物与式(Ⅴ)所示化合物的摩尔比为1～2.5:1。
5.如权利要求2所述的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述N,N-二甲基甲酰胺与式(Ⅴ)所示化合物的摩尔比为1～3:1。
6.如权利要求2所述的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷或二甲基亚砜中至少一种。
7.如权利要求2或6所述的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述溶剂与式(Ⅴ)所示化合物的质量比为3～5:1。
8.如权利要求2所述的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、间氯过氧苯甲酸或双氧水中至少一种。
9.如权利要求2或8所述的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与式(Ⅴ)所示化合物的摩尔比为1.2～3:1。
10.如权利要求2所述的氯虫苯甲酰胺中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述Vilsmeier-Haack甲酰化反应的温度为80℃～100℃，反应时间为5h～10h；和/或
所述氧化反应的温度为10℃～30℃，反应时间为8h～15h。
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