CN114790190B - 一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物提纯技术领域,具体公开一种3‑溴‑1‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯的提纯方法。将待提纯的3‑溴‑1‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯、碱性化合物和极性溶剂混合均匀后,于20℃~50℃反应1h~5h,降温结晶,过滤,得3‑溴‑1‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯产品。本发明显著提高了3‑溴‑1‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯的纯度和收率,收率可达95%以上,纯度可达99%以上,从而有利于提高其下游产品氯虫苯甲酰胺的质量,有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及化合物提纯技术领域,尤其涉及一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法。
背景技术
氯虫苯甲酰胺是杜邦公司开发的一种高效、广谱、低毒的邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂,是一种绿色化学杀虫剂,该化合物在粮、棉、果、蔬等作用鳞翅目害虫防治方面具有用药量少、防治效果高、持效期长、对人畜及环境影响小等优点,其结构式如式1所示。
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯是氯虫苯甲酰胺的重要中间体,结构式如下式2所示。目前,3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的主要合成方法为:以2-(3-氯吡啶-2-基)-5-氧代-吡唑烷-3-甲酸乙酯为原料,经溴化试剂溴化得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯,然后经过硫酸盐氧化得到3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。在合成过程中会产生各种杂质,这些杂质可能会参与后续的合成反应,影响氯虫苯甲酰胺产品的品质,影响杀虫效果。因此,为了提高氯虫苯甲酰胺的产品质量,保证杀虫效果,有必要去除氯虫苯甲酰胺中间体中的杂质,提升氯虫苯甲酰胺中间体的品质。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题,本发明提供一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法。
为解决上述技术问题,本发明提供的技术方案是:
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法,包括如下步骤:
将待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、碱性化合物和极性溶剂混合均匀后,于20℃~50℃反应1h~5h,降温结晶,过滤,得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品。
发明人在研发过程中发现,对3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯进行提纯,大部分杂质较为容易去除,但是有一个未知杂质较难去除,采用多种提纯方法后依然会残留在上述中间体中,通过液相检测这种杂质的归一面积含量为3%-4%,3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的归一面积含量为91%-94%,如图1所示。发明人通过对3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯中杂质进行首次分离并确定该未知杂质结构,发现该未知杂质为一种全新的杂质,记为杂质Ⅲ,结构如下所示。
杂质Ⅲ与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的结构和性质相似,采用简单提纯方式如重结晶较难去除。且由于该杂质与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的化学性质相似,因此,其也会参与后续的反应生成相应的杂质,影响氯虫甲酰胺的品质,因此,必须去除该杂质在3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯中的残留。
因此,本发明提供了一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法,通过将待提纯3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与碱性化合物在特定条件下反应,使上述新杂质形成溶于极性溶剂的物质,增大上述新杂质与氯虫甲酰胺中间体在特定溶剂中的溶解性差异,并通过降温析晶,使得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯充分析出,而杂质在纯化过程中始终溶解在体系中不会析出,从而显著提高了3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的纯度和收率,收率可达95%以上,纯度可达99%以上,上述新杂质的含量可被控制在0.1%以下,从而有利于提高其下游产品氯虫苯甲酰胺的质量,保证氯虫苯甲酰胺产品的用药安全,减少毒副作用,有较高的应用价值。
优选的,所述碱性化合物为碱或碱金属碳酸盐。
优选的,所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三甲胺、三乙胺或吡啶中至少一种。
上述三甲胺可为市售的三甲胺水溶液或三甲胺甲醇溶液。
优选的,所述碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
优选的,所述碱性化合物与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的摩尔比为1~1.5:1。
优选的,所述极性溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或水中至少一种。
优选的,所述降温结晶的温度为0℃~20℃,结晶时间为1h~5h。
优选的降温结晶的条件有利于使3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯充分析出,提高3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的收率和纯度。
优选的,所述待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品或3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的反应料液。
优选的,当待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品时,所述极性溶剂与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品的质量比为2~4:1。
优选的,当待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的反应料液时,所述极性溶剂与反应料液的质量比为0.05~0.4:1。
进一步优选的,所述3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的反应料液中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或乙腈,其中3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的含量为20%~30%。
优选的碱性化合物可与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯中的杂质Ⅲ反应形成易溶于上述优选溶剂中的物质,增大与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的溶解度差异,从而有利于通过后续的降温结晶与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯分离,有效提高3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的纯度。
本发明提供的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法不仅适用于3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品的提纯,也适用于3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的反应料液直接提纯,适用性较高。
本发明提供的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法,操作简单,适合大规模制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯,制备所得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品的HPLC纯度可达99%以上,收率可达95%以上,有助于提高氯虫甲酰胺产品的质量,具有较高的应用价值。
附图说明
图1为参照专利CN100391338C中的实施例9步骤B进行合成得到的氯虫甲酰胺中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的液相色谱图;
图2为杂质Ⅲ的1H NMR谱图;
图3为杂质Ⅲ的13C NMR谱图;
图4为杂质Ⅲ的ESI-MS谱图;
图5为从3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯反应料液中进行杂质分离得到的杂质Ⅲ的液相色谱图;
图6为本发明实施例1提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的液相色谱图;
图7为将参照专利CN100391338C中的实施例9步骤B进行合成得到的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯,按照专利CN101072767B中实施例12进行制备氯虫甲酰胺的液相色谱图;
图8为将本发明实施例1提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯,按照专利CN101072767B中实施例12进行制备氯虫甲酰胺的液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明,下面通过实施例做进一步的举例说明。
以下实施例1-8中所述3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备可参照专利CN100391338C中的实施例9步骤B进行合成得到,得到3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的液相归一面积含量为91%-94%,杂质Ⅲ的液相归一面积含量为3%-4%,如图1所示。
发明人通过对3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯中进行首次杂质分离并确定该未知杂质结构,发现该未知杂质为一种全新的杂质,该杂质的结构表征如图2~图4所示,结构如下所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.00(t,J=7.2,3H),4.19(q,J=7.2,2H),7.61-7.64(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.51-8.52(m,1H),11.51(s,1H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6):13.96,61.85,87.37,126.76,128.00,132.66,140.12,147.68,149.14,157.70,160.03。
ESI-MS:347.8。
从3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯中进行杂质分离的方法为:
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯反应料液脱溶后,进行柱层析(填料为青岛海洋柱层层析硅胶200-300目),洗脱剂为体积比为3:1的乙酸乙酯和正己烷,将收集到的杂质Ⅲ的洗脱液脱除溶剂后,粗品加入体积比为1:2的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中升温回流30min,过滤,即得杂质Ⅲ,用于结构确认。分离得到的杂质Ⅲ的液相图谱如图5所示。
实施例1
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法:
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量93.2%),与4g氢氧化钠和66g无水乙醇混合均匀后,升温至40℃反应5h,然后降温至0℃保温5h,过滤,得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品31.6g,液相含量99.5%,收率95.8%,其中,杂质Ⅲ的含量为0.08%,提纯后氯虫甲酰胺中间体的液相色谱图如图6所示。
实施例2
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法:
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量92.8%),与26.8g的33wt%三甲胺水溶液和132gN,N-二甲基甲酰胺混合均匀后,保温30℃反应3h,然后降温至15℃保温1h,过滤,得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品31.7g,液相含量99.4%,收率96.1%,其中,杂质Ⅲ的含量为0.05%。
实施例3
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法:
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量91.7%),与12.7g碳酸钠和100g水混合均匀后,保温25℃反应1h,然后降温至20℃保温3h,过滤,得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品32g,液相含量99.3%,收率97.0%,其中,杂质Ⅲ的含量为0.09%。
实施例4
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法:
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量92.2%),与5g氢氧化钠和100g50wt%乙醇水溶液混合均匀后,保温35℃反应2.5h,然后降温至10℃保温2h,过滤,得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品31.5g,液相含量99.5%,收率95.5%,其中,杂质Ⅲ的含量为0.04%。
实施例5
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯杂质的提纯方法:
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量93.3%),与8g25wt%氨水和66g乙腈混合均匀后,保温20℃反应3h,然后降温至5℃保温3h,过滤,得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品31.7g,液相含量99.6%,收率96.1%,其中,杂质Ⅲ的含量为0.07%。
实施例6
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法:
将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品33g(液相含量91.9%),与12g三乙胺和66g乙腈混合均匀后,保温25℃反应3h,然后降温至5℃保温3h,过滤,得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品32.5g,液相含量99.4%,收率98.5%,其中,杂质Ⅲ的含量为0.08%。
实施例7
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法:
将质量浓度20%的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯反应结束后的乙腈料液165g(液相含量93.2%),与6.7g氢氧化钾和8.3g水混合均匀后,保温35℃反应2h,然后降温至5℃保温3h,过滤,得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品32.3g,液相含量99.5%,收率97.9%,其中,杂质Ⅲ未检出。
实施例8
一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯杂质的提纯方法:
将质量浓度30%的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯反应结束后的DMF料液110g(液相含量92.2%),与19.3g碳酸钾和44g水混合均匀后,保温40℃反应4h,然后降温至5℃保温2h,过滤,得提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品31.9g,液相含量99.4%,收率96.7%,其中,杂质Ⅲ的含量为0.06%。
上述实施例1-8中液相含量均指的是液相归一面积含量。
收率(%)=3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品质量/3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品质量×100%;
或收率(%)=3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品质量/3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯反应料液中的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯质量×100%。
上述实施例1-8中氯虫甲酰胺中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的HPLC检测方法为:
色谱柱:ODS-44.6mm*250mm*5μm;柱温:30℃;波长:215nm;流速:1.0mL/min;流动相:乙腈:水=60:40(体积比);进样量:10μL。
将参照专利CN100391338C中的实施例9步骤B进行合成得到的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯,按照专利CN101072767B中实施例12进行制备氯虫甲酰胺,得到的氯虫甲酰胺产品的液相色谱图如图7所示,从图7中可以看出,氯虫甲酰胺产品中含有有一明显杂质,出峰时间在6.261min。
将实施例1提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯按照专利CN101072767B中实施例12进行制备氯虫甲酰胺,得到的氯虫甲酰胺产品的液相色谱图如图8所示,从图8中可以看出,氯虫甲酰胺产品中没有明显杂质,出峰时间在6.261min的杂质未检测到。说明按照本发明提供的提纯方法提纯后的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯用于合成氯虫甲酰胺,可以有效提高氯虫甲酰胺产品的纯度。
氯虫甲酰胺产品的HPLC检测方法为:
色谱柱:ODS2柱,250mm*4.6mm*5μm;流动相:乙腈:水=40:60(体积比);检测波长:215nm;流速:1.0ml/min;进样量:10μL。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法,其特征在于,包括如下步骤:
将待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、碱性化合物和极性溶剂混合均匀后,于20℃~50℃反应1h~5h,降温结晶,过滤,得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产品;
所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三甲胺、三乙胺、碳酸钠或碳酸钾;
所述极性溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或水中至少一种;
所述降温结晶的温度为0℃~20℃,结晶时间为1h~5h。
2.如权利要求1所述的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法,其特征在于,所述碱性化合物与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的摩尔比为1~1.5:1。
3.如权利要求1所述的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法,其特征在于,所述待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品或3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的反应料液。
4.如权利要求3所述的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法,其特征在于,当待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品时,所述极性溶剂与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯粗品的质量比为2~4:1。
5.如权利要求3所述的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的提纯方法,其特征在于,当待提纯的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的反应料液时,所述极性溶剂与反应料液的质量比为0.05~0.4:1。
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