CN108707108A - 一种4,4`-（2-吡啶亚甲基）二苯酚双醋酸酯合成方法 - Google Patents

一种4,4`-（2-吡啶亚甲基）二苯酚双醋酸酯合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种制备4,4'‑(2‑吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯的方法。本发明方法为向原料苯酚中加入溶剂乙酸乙酯或二氯乙烷ɑ‑糊精，冷却下缓慢滴入硫酸及2‑吡啶甲醛，滴毕反应1～2小时，停止反应，冷却下加入乙醇溶解后，滴加20％纯碱溶液中，析出白色固体，过滤、水洗，得到中间化合物，经提纯干燥后，与醋酐在无水乙酸钠作用下，回流2～4小时，反应完毕，水析过滤，水洗，经乙醇脱色重结晶，得白色粉末，目标化合物4,4'‑(2‑吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯。本发明制备方法简单、原料易得、产品纯度高、收率好。

Description

一种4,4’-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法
技术领域
本发明涉及一种合成方法，具体地说是一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法。
背景技术
4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯，分子结构如下所示：
4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯是德国柏林德国勃林格殷格翰集团开发的通便剂，1952年首次在德国上市，临床用于缓解便秘和促进肠道排空。本品通过与肠粘膜直接接触，刺激感觉神经末梢，引起肠反射性蠕动增加而导致排便。
4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯目前报道主要以下反应路线：
以2-吡啶甲醛作为起始原料，与苯酚缩合羟基化反应，反应毕，用碳酸钠调节pH至7，得到主产物60～70％的4,4′-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷及临位异构体2,4′-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，用乙醇反复重结晶得到主产物，收率约50％。
所述中间化合物经乙醇反复提纯后，与醋酐、无水乙酸钠进行乙酰酯化反应。在100～140℃反应2～3小时，反应完毕，倾入冰水中，过滤，水洗获得目标化合物，然后用乙醇重结晶，得到白色结晶物4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯，总收率40％。
上述可知采用老工艺4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法中第一步缩合羟基化反应主副反应选择性为60:40，经过除杂纯化，收率在40～50％之间，即使第二步乙酰化反应100％酯化，其总收率也不超过50％，由此可见，老工艺方法原料浪费大、成本高、“三废”较多。
发明内容
本发明的目的在于提出一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，以苯酚、2-吡啶甲醛、硫酸为主要原料，在溶剂乙酸乙酯或氯代烷烃类及辅助选择性助剂α-糊精作用下进行烃基化反应，生成高浓度的4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯中间体，再与醋酐及无水乙酸钠催化作用下酯化，制备获得目标化合物，所述的烃基化反应，采取溶剂稀释及选择性助剂α-糊精对苯酚分子包结从而获得高纯度对位中间体，由此，简化了工艺提纯过程，再经与醋酐在无水乙酸钠催化作用下，获得目标化合物，4,4′-(2-吡啶亚甲基)-二苯酚双醋酸酯；本方法工艺简便、成本低、“三废”少、对环境友好。
为实现上述目的，本发明所述一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，实现步骤如下：以苯酚、2-吡啶甲醛在硫酸催化下，采取惰性溶剂氯代烷烃稀释法，以及辅助包结物α-糊精作用下高选择性缩合烃基化反应，得到目标化合物重要中间体4,4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，经过中和、提纯、烘干处理后，再与醋酐、无水乙酸钠乙酰酯化反应，得到目标化合物，4,4'- (2-吡啶亚甲基)-二苯酚双醋酸酯，用乙醇重结晶处理获得类白色结晶粉末产品，化学反应方程式如下：
本发明所述一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，制备步骤如下：
(1)4,4′-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的缩合羟基化反应：
在反应釜中投入原料苯酚、氯代烃烷、α-糊精，搅拌下冷却至20℃，滴加硫酸及2-吡啶甲醛，滴毕，继续搅拌反应1～2小时，停止反应，加入乙醇溶解稀释，分次加入饱和碳酸钠溶液中和调pH7～7.5，析出类白色固体，过滤水洗，得到4,4′-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，过滤，水洗，用乙醇精制，得到高纯品中间体；
(2)4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯乙酰酯化反应：向反应釜中加入干燥后的中间体化合物4,4′-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷、醋酐及无水乙酸钠，于100～140℃搅拌反应2～3小时，反应毕，倾入冰水中析出类白色固体，过滤、水洗，再经乙醇溶液脱色结晶，烘干得到白色结晶粉末产物4,4′- (2-吡啶亚甲基)-二苯酚双醋酸酯。
所述羟基化反应中反应物的重量比为苯酚﹕硫酸﹕2-吡啶甲醛﹕氯代烷烃﹕α-糊精＝1﹕0.9～1﹕0.3～0.4﹕1～2﹕0.02～0.1。
所述烃基化反应中的溶剂为乙酸乙酯或二氯乙烷。
所述酯化反应中反应物的重量比为：4,4′-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷﹕醋酐﹕无水乙酸钠＝1﹕3～5﹕1。
本发明所述一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，其有益效果在于：
(1)4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法中第一步反应由于增加了惰性溶剂氯代烷烃作稀释剂，以及增加了辅助包结物α-糊精，使主反应选择性转化率高达98％，从而减轻了中间体纯化负荷，提高了产品收率及纯度，减少了“三废”污染，降低了生产成本；
(2)由于第一步反应产物纯度高，从而使第二步反应产物纯度高，收率高，总收率达到95％以上；与报道的方法相比，具有反应收率高、成本低、后处理简单、“三废”少、环境友好等特点。
具体实施方式
实施例1
本发明所述一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，制备步骤如下：
(1)在500L反应釜中，投入苯酚85Kg，氯代烷烃85Kg，及α-糊精2Kg，冷却到20℃以下，滴加硫酸75Kg，2～3小时滴毕，继续滴加2-吡啶甲醛29Kg， 4～6小时滴毕，搅拌1～2小时，反应毕，停止反应。缓缓加入酒精80Kg，分次加入到80Kg碳酸钠及200Kg水溶液中，调pH7～7.5，过滤，水洗，得到类白色粉末，乙醇精制烘干，得到4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯中间体 41.3Kg，收率55％，纯度99.5％，MP248～250℃；
(2)于500L反应釜中加入4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯中间体85Kg，醋酐310Kg，无水乙酸钠85Kg，加热至100～140℃保温反应2～3小时，反应毕，放入1400Kg冰水中，搅拌0.5～1小时，过滤水洗，得到类白色粉末，再用乙醇脱色精制，得到目标物4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯88Kg，收率 95％，含量99.5％，MP134～136℃(文献134～136℃)。
实施例2
本发明所述一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，制备步骤如下：
(1)在500L反应釜中投入苯酚85Kg，氯代烷烃85Kg及α-糊精5Kg，冷却20℃以下，滴加硫酸75Kg，2～4小时滴毕，继续滴加2-吡啶甲醛45Kg，4～ 6小时滴毕，搅拌1～2小时，反应毕，停止反应，缓缓加入酒精80Kg，分次加入到80Kg碳酸钠及200Kg热水溶液中，调pH7～7.5，过滤、水洗得类白色粉末，乙醇精制烘干，得4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯中间体69.2Kg，收率59.4％，纯度99.5％，MP244～248℃；
(2)于500L反应釜中，加入4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯中间体 85Kg，醋酐310Kg，无水乙酸钠85Kg，加热至120～140℃，保温反应2～3小时，反应毕，放入1400Kg冰水中，搅拌0.5～1小时，过滤、水洗，得类白色固体粉末，再用乙醇溶解，脱色精制，得目标物4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯88Kg，收率95％，含量99.5％，MP134～136℃(文献134～136℃)。
实施例3
本发明所述一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，制备步骤如下：
(1)在500L反应釜中，加入苯酚85Kg，氯代烷烃85Kg，及α-糊精8Kg，冷却20℃以下，滴加硫酸75Kg，2～4小时滴毕，继续滴加2-吡啶甲醛29Kg，4～ 6小时滴毕，搅拌1～2小时，反应毕，停止反应，缓缓加入酒精80Kg，分次加入80Kg碳酸钠及200Kg热水溶液中，调节pH7～7.5，过滤，水洗，得类白色粉末，再用乙醇精制，烘干，得4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯中间体 35.7Kg，收率48.3％，含量99.9％，MP248～250℃；
(2)于500L反应釜中，加入4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯中间体 85Kg，醋酐310Kg，无水乙酸钠85Kg，加热至100～140℃，保温反应2～3小时，反应毕，放入1400Kg冰水中，搅拌0.5～1小时，过滤，水洗，得类白色固体粉末，再用乙醇溶解，脱色精制，得目标物比沙可啶88Kg，收率95％，含量99.5％， MP134～136℃(文献134～136℃)。

Claims (5)

1.一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯的合成方法，其特征在于：实现步骤如下：以苯酚、2-吡啶甲醛在硫酸催化下，采取惰性溶剂氯代烷烃稀释法，以及辅助包结物α-糊精作用下高选择性缩合烃基化反应，得到目标化合物重要中间体4,4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，经过中和、提纯、烘干处理后，再与醋酐、无水乙酸钠乙酰酯化反应，得到目标化合物，4,4'-(2-吡啶亚甲基)-二苯酚双醋酸酯，用乙醇重结晶处理获得类白色结晶粉末产品，化学反应方程式如下：
2.如权利要求1所述一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，其特征在于：制备步骤如下：
(1)4,4′-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的缩合羟基化反应：
在反应釜中投入原料苯酚、氯代烃烷、α-糊精，搅拌下冷却至20℃，滴加硫酸及2-吡啶甲醛，滴毕，继续搅拌反应1～2小时，停止反应，加入乙醇溶解稀释，分次加入饱和碳酸钠溶液中和调pH7～7.5，析出类白色固体，过滤水洗，得到4,4′-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，过滤，水洗，用乙醇精制，得到高纯品中间体；
(2)4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯乙酰酯化反应：向反应釜中加入干燥后的中间体化合物4,4′-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷、醋酐及无水乙酸钠，于100～140℃搅拌反应2～3小时，反应毕，倾入冰水中析出类白色固体，过滤、水洗，再经乙醇溶液脱色结晶，烘干得到白色结晶粉末产物4,4′-(2-吡啶亚甲基)-二苯酚双醋酸酯。
3.如权利要求1所述一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，其特征在于：所述羟基化反应中反应物的重量比为苯酚﹕硫酸﹕2-吡啶甲醛﹕氯代烷烃﹕α-糊精＝1﹕0.9～1﹕0.3～0.4﹕1～2﹕0.02～0.1。
4.如权利要求1所述一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，其特征在于：所述烃基化反应中的溶剂为乙酸乙酯或二氯乙烷。
5.如权利要求1所述一种4,4'-(2-吡啶亚甲基)二苯酚双醋酸酯合成方法，其特征在于：所述酯化反应中反应物的重量比为：4,4′-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷﹕醋酐﹕无水乙酸钠＝1﹕3～5﹕1。
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