CN115557885A - 一种匹可硫酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种匹可硫酸钠的制备方法，包括如下步骤：步骤一：将2‑吡啶甲醇在催化剂存在下，在氧化剂的作用下氧化生成中间体(3)；步骤二：苯酚在强酸性条件下与中间体(3)反应，加入乙酸乙酯，调整PH至7‑8，生成中间体(4)；步骤三：将中间体(4)与氯磺酸的二甲基甲酰胺复合物反应，经氢氧化钠碱化得到目标化合物匹可硫酸钠(1)。本发明所述方法原料易得，反应条件温和，得到的产品纯度高达99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种匹可硫酸钠的制备方法。
背景技术
匹可硫酸钠(Sodium picosulfate)，化学名为4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，具有下式所示的化学结构：
匹可硫酸钠是1964年由意大利De Angeli公司开发的一种缓泻剂。该药以Laxoberon商品名在1980年5月获得上市许可，已在意大利、德国、澳大利亚、日本等国应用多年，美国FDA 2012年7月批准匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂上市(商品名：Prepopik)。
匹可硫酸钠作用机制独特，该药口服后几乎不吸收，经大肠微生物硫酸酯酶代谢成具有活性的双苯酚代谢物，刺激大肠黏膜，促进大肠蠕动，抑制肠道水分吸收，显现导泻作用。
目前文献报道的匹可硫酸钠及中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚的制备方法较多，根据起始原料的不同，主要可概括为以下3种：
(1)以2-氯(溴)苯酚为起始原料(期刊Helvetica Chimica Acta，1968，51，1164-1168及专利US3528986，US3558643)
在硫酸作用下，2-氯(溴)苯酚与2-吡啶甲醛反应，得到的产物先进行硫酸酯化，再在氢氧化钠溶液中用镍铝合金脱卤素还原后得到匹可硫酸钠；或者先进行脱卤素还原，再进行硫酸酯化碱中和反应。该路线不仅存在较多的2-吡啶甲醛羟基邻位缩合的副产物，而且需要使用镍铝合金进行脱氯还原，危险系数高，不适合工业化生产。
(2)以2,6-二氯(溴)苯酚为起始原料(中国专利CN1058884678A、CN105175316A、CN105254556A及美国专利US3558643)
在硫酸作用下，2，6-二氯(溴)苯酚与2-吡啶甲醛反应，得到的产物3,3’,5,5’-四氯(溴)-4，4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，先进行硫酸酯化，再在氢氧化钠溶液中用镍铝合金脱卤素还原后得到匹可硫酸钠无水物。由于3,3’,5,5’-四氯(溴)-4，4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的空间位阻效应，反应需要较高的温度，该路线收率不到50％。并且需要使用镍铝合金进行脱氯还原，危险系数高，不适合工业化生产。
(3)以苯酚为起始原料(Tetrahedron，1968，24，619-624，CN105884678A，CN105294544A，CN105175317A)
在硫酸的作用下，苯酚与2-吡啶甲醛进行缩合反应，得到4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，然后使用氯磺酸进行硫酸酯化、氢氧化钠中和得到匹可硫酸钠。
该路线在合成中间体时，采用无溶剂的非均相反应，低温下非常粘稠，不利于工业化，无可避免地形成异构体副产物。专利CN105175317A通过氯仿作为溶剂改变成均相反应，收率有所提升。专利CN105175317A及CN105294544A报道添加乙二酸可改善上述副产物形成，且用硫酸亚铁铵或氯化亚铜形成络合物来进一步纯化，操作复杂，引入了铜、铁金属杂质。
有鉴于此，有必要对现有技术中的匹可硫酸钠的制备方法予以改进，以解决上述问题。
发明内容
发明目的：针对现有技术中的不足之处，本发明目的在于克服现有的制备方法中选择性差，副产物多，纯化困难、不适合工业化生产的技术缺陷，提供一种匹可硫酸钠的制备工艺，不仅工艺路线简单，从工业化角度考虑，原料价廉易得，操作更简单，产品纯度和收率高，工艺周期短，适用于工业化生产。
技术方案：本发明所提供的一种匹可硫酸钠的制备方法，其合成线路为：
具体的，包括如下步骤：
步骤一：将2-吡啶甲醇在催化剂存在下，在氧化剂的作用下氧化生成中间体(3)；
步骤二：苯酚在强酸性条件下与中间体(3)反应，加入乙酸乙酯，调整pH至7-8，生成中间体(4)；
步骤三：将中间体(4)与氯磺酸的二甲基甲酰胺复合物反应，氢氧化钠碱化得到目标化合物匹可硫酸钠(1)。
具体的，所述的步骤一中，氧化反应中所用的pH值为5.0-11.0，具体的，所述的步骤一中，氧化剂为次氯酸钠溶液，含量为3％-15％，与2-吡啶甲醇摩尔比为0.8-1.5:1。
具体的，所述的步骤一中，氧化反应中所用催化剂，其加入比例为0.5-10％。优选1％。
具体的，所述的步骤一中，所用溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等，优选二氯甲烷。
具体的，所述的步骤二中，所用酸为三氟甲烷磺酸；优选3.5倍当量；。
具体的，所述的步骤二中，所用溶剂包括二氯甲烷、醋酸、乙腈、二氧六环、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，优选醋酸。
具体的，所述的步骤二中苯酚当量为2-5倍，优选3倍。
具体的，所述的步骤二中后处理溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇等，优选乙酸乙酯。
具体的，所述的步骤三中所用有机碱为三乙胺、吡啶等，当量为2倍及以上，优选三乙胺，优选3.5倍当量。
具体的，所述的步骤三中氯磺酸当量为2-8倍，优选3倍。
进一步的，本发明的最佳方案如下：
步骤一：以二氯甲烷、水为溶剂，2-吡啶甲醇(2)与碳酸氢钠、溴化钠、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)混合，滴加醋酸，pH控制在5.5-7.5，在次氯酸钠的存在下进行氧化反应，室温反应1小时后，反应结束，经过萃取、干燥、浓缩、蒸馏等操作，生成中间体(3)；
步骤二：将苯酚溶于醋酸中，加入三氟甲烷磺酸，搅拌后，加入中间体(3)，反应结束后，加入乙酸乙酯，调节pH至7-8，经水和乙酸乙酯搅拌洗涤，生成匹可硫酸钠中间体(4)。
步骤三：将氯磺酸加入至二甲基甲酰胺中，制备成复合物后，加入中间体(4)、吡啶的二甲基甲酰胺溶液中，反应结束后，加入碳酸氢钠，氢氧化钠，调节pH至11-14，浓缩后，经乙醇提取，浓缩生成匹可硫酸钠中间体(1)。
有益效果：(1)发明了一种新的匹克硫酸钠合成工艺，该制备工艺产品纯度高达99％以上，收率高；(2)起始原料2-吡啶甲醛价廉易得，改进后的工艺成本低；(3)反应条件温和易控，既减少了对设备及操作的要求，也降低了对原料药质量影响的风险，操作简单，工艺周期短，产品纯度高，适用于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所制备的匹可硫酸钠的HPLC图谱；
图2为实施例2所制备的匹可硫酸钠的HPLC图谱。
具体实施方式
下面是实施例对本发明方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1：
本实施例公开了一种匹可硫酸钠的制备方法，包括步骤一,步骤二和步骤三，总反应流程式为：
步骤一：将2-吡啶甲醇(2)氧化生成中间体2-吡啶甲醛(3)，具体操作如下：
向5L三口瓶中加入水1.1L，碳酸氢钠300g，溴化钠280g，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)3.12g(0.02mol)，2-吡啶甲醇218g(2mol)，二氯甲烷1.1L，搅拌10分钟。降温至0℃-5℃，搅拌滴加乙酸144g，再滴加次氯酸钠溶液(10-15％)1300g，控制温度不超过10℃，搅拌反应1小时。静置分液，依次用水1L，饱和氯化钠溶液1L洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸馏得2-吡啶甲醛(3)201g，收率94％，纯度99％。
步骤二：将中间体(3)合成匹可硫酸钠中间体(4)，具体操作如下：
500ml三口瓶中加入苯酚56.5g(0.6mol)，二氯甲烷100ml，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加三氟甲烷磺酸105g(0.7mol)，保温搅拌2小时，将制得的中间体(3)21.5g(0.2mol)滴加到反应瓶中,常温下搅拌过夜，反应完全后，冷却至0℃，加入乙醇200ml，滴加10％的氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值为7-8，析出大量白色固体。室温下搅拌1h，过滤，100ml水搅拌洗涤，200ml乙醇搅拌洗涤，滤干后干燥得42.1g白色固体产品(4)，纯度：97％，收率76％。
步骤三：将中间体(4)合成匹可硫酸钠(1)，具体操作如下：
N2保护下，向3L的三口瓶中加入二甲基甲酰胺1.4L，降温至0℃-5℃，滴加氯磺酸350g(3mol)，保温搅拌2小时，备用。
另取一个5L三口瓶中加入中间体(4)277g(1mol)，三乙胺354g(3.5mol)，二甲基甲酰胺540mL，搅拌溶解.降温至0℃-5℃,滴加上述制备的氯磺酸混合液，滴加完毕，升温至25℃，反应4小时。反应完毕后，滴入至0℃的1L碳酸氢钠饱和溶液中，加毕，用氢氧化钠溶液，调节pH至11-14。减压蒸馏，浓缩至干。加入乙醇9L，回流搅拌1小时，过滤。过滤的固体再加入乙醇9L，回流搅拌1小时，过滤。合并滤液，减压蒸馏，浓缩至1L,降温至室温，搅拌析晶1小时，过滤的白色固体，真空干燥得匹可硫酸钠(1)440.8g，纯度99％，收率91％。
实施例2：
本实施例公开了一种匹可硫酸钠的制备方法，包括步骤一、步骤二和步骤三，总反应流程式为：
步骤一：将2-吡啶甲醇(2)氧化生成中间体2-吡啶甲醛(3)，具体操作如下：
向5L三口瓶中加入水1.1L，碳酸氢钠300g，溴化钠280g，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物3.12g(0.02mol)，2-吡啶甲醇218g(2mol)，二氯甲烷1.1L，搅拌10分钟。降温至0℃-5℃，搅拌滴加次氯酸钠溶液(10-15％)1300g，控制温度不超过10℃，搅拌反应1小时。静置分液，依次用1L水，1L饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸馏得201g 2-吡啶甲醛(3)，收率85％，纯度97％。
步骤二：将中间体(3)合成匹可硫酸钠中间体(4)，具体操作如下：
500ml三口瓶中加入苯酚56.5g(0.6mol)，醋酸100ml，搅拌溶解后，降温至10℃，滴加三氟甲烷磺酸105g(0.7mol)，保温搅拌2小时，将制得的中间体(3)21.5g(0.2mol)滴加到反应瓶中,常温下搅拌过夜，反应完全后，冷却至0℃，加入乙酸乙酯200ml，滴加10％的氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH值为7-8，析出大量白色固体。室温下搅拌1h，过滤，水100ml搅拌洗涤，乙酸乙酯200ml搅拌洗涤，滤干后干燥得46g白色固体产品(4)，纯度：98％，收率83％。
步骤三：将中间体(4)合成匹可硫酸钠(1)，具体操作如下：
N2保护下，向3L的三口瓶中加入二甲基甲酰胺1.4L，降温至0℃-5℃，滴加氯磺酸350g，保温搅拌2小时，备用。
另取一个5L三口瓶中加入中间体(4)277g(1mol)，吡啶396g(5mol)，DMF540mL，搅拌溶解.降温至0℃-5℃,滴加上述制备的氯磺酸的二甲基甲酰胺复合物，滴加完毕，升温至25℃，反应6小时。反应完毕后，滴入预冷至0℃的1L碳酸氢钠饱和溶液中，加毕，用氢氧化钠溶液调节pH至11-14。减压蒸馏，浓缩至干。加入乙醇9L，回流搅拌1小时，过滤。过滤的固体再加入乙醇9L，回流搅拌1小时，过滤。合并滤液，减压蒸馏，浓缩至2L,降温至室温，搅拌析晶1小时，过滤的白色固体，真空干燥得匹可硫酸钠(1)397.2g，纯度99％，收率82％。tR＝8.33min[HPLC归一化法:色谱柱C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为以磷酸盐缓冲液[取2.3g二水磷酸氢二钠溶于800ml水中，加入0.2g十六烷基三甲基溴化铵，用磷酸调PH至7.5后，加水稀释至1000ml]-乙腈(55:45)为流动相，检测波长263nm，流速为每分钟1ml，柱温40℃]。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)，δ：3.40(1H，s)，5.58(4H，brs)，7.10(4H，brs)，7.21(1H，dd，J＝7.0，7.5Hz)，7.24(1H，d，J＝7.2Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.0，7.2Hz)，8.53(1H，d，J＝7.5Hz)；
从实施例1和实施例2中可以看出本发明采用的新工艺合成匹可硫酸钠收率高，纯度高，操作简单，易于工业化生产。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请。
Claims (10)
1.一种匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于，合成线路为：
2.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于，具体的，包括如下步骤：
步骤一：将2-吡啶甲醇在催化剂存在下，在氧化剂的作用下氧化生成中间体(3)；
步骤二：苯酚在强酸性条件下与中间体(3)反应，加入乙酸乙酯，调整pH至7-8，生成中间体(4)；
步骤三：将中间体(4)与氯磺酸的二甲基甲酰胺复合物反应，氢氧化钠碱化得到目标化合物匹可硫酸钠(1)。
3.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中，氧化反应中所用的体系pH值为5.0-11.0。
4.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中，催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)，用量为0.5％-10％。
5.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中，氧化剂为次氯酸钠溶液，含量在3-15％；溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤二中，所用酸为三氟甲烷磺酸，当量为1-10倍；所用溶剂包括二氯甲烷、醋酸、乙腈、二氧六环、四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤二中苯酚当量为2-5倍；后处理溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇。
8.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤三中所用有机碱为三乙胺、吡啶等，当量为2倍及以上。
9.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤三中氯磺酸当量为2-8倍。
10.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于，步骤一：以二氯甲烷、水为溶剂，2-吡啶甲醇(2)与碳酸氢钠、溴化钠、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)混合，滴加醋酸，pH控制在5.5-7.5，在次氯酸钠的存在下进行氧化反应，室温反应1小时后，反应结束，经过萃取、干燥、浓缩、蒸馏等操作，生成中间体(3)；
步骤二：将苯酚溶于醋酸中，加入三氟甲烷磺酸，搅拌后，加入中间体(3)，反应结束后，加入乙酸乙酯，调节pH至7-8，经水和乙酸乙酯搅拌洗涤，生成匹可硫酸钠中间体(4)。
步骤三：将氯磺酸加入至二甲基甲酰胺中，制备成复合物后，加入中间体(4)、吡啶的二甲基甲酰胺溶液中，反应结束后，加入碳酸氢钠，氢氧化钠，调节pH至11-14，浓缩后，经乙醇提取，浓缩生成匹可硫酸钠中间体(1)。
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Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101148400A (zh) * | 2006-09-22 | 2008-03-26 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种氧气氧化醇制备醛和酮的方法 |
| CN101906068A (zh) * | 2009-06-04 | 2010-12-08 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 2-吡啶甲醛的制备方法 |
| CN101973932A (zh) * | 2010-10-12 | 2011-02-16 | 河北康泰药业有限公司 | 一种比沙可啶的制备方法 |
| US20140186872A1 (en) * | 2011-06-06 | 2014-07-03 | Centre National De La Recherche Scientifique- Cnrs | Bisacodyl and its analogues as drugs for use in the treatment of cancer |
| CN105175316A (zh) * | 2015-10-23 | 2015-12-23 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法 |
| CN105294544A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-03 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种高纯度匹可硫酸钠的制备方法 |
| CN105884678A (zh) * | 2014-12-26 | 2016-08-24 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种匹可硫酸钠中间体及匹可硫酸钠的制备方法 |
| CN108707108A (zh) * | 2018-08-20 | 2018-10-26 | 黄石法姆药业股份有限公司 | 一种4,4`-（2-吡啶亚甲基）二苯酚双醋酸酯合成方法 |
| CN112851574A (zh) * | 2021-01-12 | 2021-05-28 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种制备高纯度匹可硫酸钠中间体及匹可硫酸钠的方法 |
| CN113387877A (zh) * | 2021-06-30 | 2021-09-14 | 海南医学院 | 一种匹可硫酸钠的制备方法 |
-
2022
- 2022-10-27 CN CN202211322690.3A patent/CN115557885A/zh active Pending
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101148400A (zh) * | 2006-09-22 | 2008-03-26 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种氧气氧化醇制备醛和酮的方法 |
| CN101906068A (zh) * | 2009-06-04 | 2010-12-08 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 2-吡啶甲醛的制备方法 |
| CN101973932A (zh) * | 2010-10-12 | 2011-02-16 | 河北康泰药业有限公司 | 一种比沙可啶的制备方法 |
| US20140186872A1 (en) * | 2011-06-06 | 2014-07-03 | Centre National De La Recherche Scientifique- Cnrs | Bisacodyl and its analogues as drugs for use in the treatment of cancer |
| CN105884678A (zh) * | 2014-12-26 | 2016-08-24 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种匹可硫酸钠中间体及匹可硫酸钠的制备方法 |
| CN105175316A (zh) * | 2015-10-23 | 2015-12-23 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法 |
| CN105294544A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-03 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种高纯度匹可硫酸钠的制备方法 |
| CN108707108A (zh) * | 2018-08-20 | 2018-10-26 | 黄石法姆药业股份有限公司 | 一种4,4`-（2-吡啶亚甲基）二苯酚双醋酸酯合成方法 |
| CN112851574A (zh) * | 2021-01-12 | 2021-05-28 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种制备高纯度匹可硫酸钠中间体及匹可硫酸钠的方法 |
| CN113387877A (zh) * | 2021-06-30 | 2021-09-14 | 海南医学院 | 一种匹可硫酸钠的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 孙晋瑞，等: "匹可硫酸钠的合成工艺改进", 《中国药房》, vol. 28, no. 31, pages 4404 - 4406 * |
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