CN103333089A - N-[(2s,3r)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-l-亮氨酸苄酯的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种乌苯美司中间体N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯的晶型，该晶型的乌苯美司中间体纯度高，稳定性好，适合进一步制备高纯度的乌苯美司原料药。本发明还提供上述晶型的制备方法，该方法采用重结晶的方式进行制备，所得晶体HPLC纯度达到98.5％以上，而且采用的有机溶剂为常用溶剂，价格低廉，单一溶剂重结晶更便于回收，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有免疫调节功能的抗癌药物乌苯美司的关键中间体N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯的晶型及其制备方法。
背景技术
乌苯美司是从橄榄网状链霉菌的培养液中分离而得的一种低分子二肽化合物，它具有抑制肿瘤细胞表面氨基肽酶B、N和亮氨酸氨基肽酶作用，诱导肿瘤细胞凋亡和促进宿主细胞免疫功能，增强抗癌作用的双重功能。乌苯美司在临床上常和其他化疗药物联合应用于急性髓性的白血病、慢性髓性的白血病、肺鳞癌、恶性黑色素瘤、胃瘤等的治疗；和放疗联合，用于鼻咽癌等肿瘤疾病的治疗，还用于各种因素引起的免疫功能低下者，试用于骨髓发育不良综合症及单纯红细胞再生不良症的治疗。各种临床结果反馈该药物在增强人体免疫能力方面具有显著疗效，乌苯美司能显著提高癌症患者的生存率，改善其生活质量。
最早合成乌苯美司的方法是生物化学的细菌发酵方法，由Umezawa H等公开于J.Antibiot.1976，29，97。随着全球对乌苯美司需求不断增加，仅通过发酵生产乌苯美司已经不能满足药品市场的需求，而利用化学合成的方法更有利于工业化生产，越来越多的化学合成方法被报道。N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯(式I)是化学合成方法生产具有免疫调节功能的抗癌药物乌苯美司的关键中间体，该中间体经氢化反应后得到乌苯美司(式II)。N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯结构中有手性中心，手性化合物合成的复杂性会导致的产物中含有杂质，影响下一步反应产物乌苯美司的纯度，而且作为关键中间体，其存贮的稳定性也会影响下一步反应产物的品质，因此N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯的纯度和稳定性会影响最终产物乌苯美司作为原料药应用于药物制剂的安全性。
专利CN101891647A公布了该化合物的优化工艺，用溶剂析晶的方法提纯粗品，但未进行晶型研究，且该专利公开的纯化方法为采用甲基叔丁基醚或石油醚对产品进行浆洗，因为乌苯美司在上述两种溶剂中溶解度小，采用浆洗过滤的方式除去杂质，达到纯化的目的。实验证明利用上述方法纯化所得产物的纯度仅约为90％，总杂近10％，这样会加大后续合成制备成品乌苯美司时的纯化难度以及增大杂质超限的风险。若采用过柱法纯化，操作繁琐，生产周期长，对设备要求高，不适合工业化生产。结晶态化合物具有稳定性好和纯度高等特点，有必要对重结晶纯化方法和该化合物的晶型进行研究，以得到有利于生产高质量终产品乌苯美司原料药的中间体N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯。
发明内容
本发明的目的是提供一种乌苯美司中间体N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯的晶型，该晶型的乌苯美司中间体纯度高，稳定性好，适合进一步制备高纯度的乌苯美司原料药。
本发明提供的N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的粉末X射线衍射在7.080±0.2，7.920±0.2，8.700±0.2，12.597±0.2，16.379±0.2，17.201±0.2，17.580±0.2，19.620±0.2，20.380±0.2，20.980±0.2，22.399±0.2，22.941±0.2，23.421±0.2，23.960±0.2，24.921±0.2，25.540±0.2，26.460±0.2有峰。
进一步表示所述晶型，使用CuKa辐射，以2θ角、晶面间距d、相对高度表达的粉末X射线衍射图谱如下表所示：
更进一步表示该晶型，使用CuKa辐射，其粉末X射线衍射图如附图1所示。
本发明另一个目的是提供上述乌苯美司中间体N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型的制备方法，其特征在于采用有机溶剂重结晶的方法制备，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚中的一种或几种，优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯其中一种，特别优选乙酸乙酯作为重结晶溶剂。
重结晶的操作为将粗品溶于重结晶溶剂中，搅拌中缓慢加热至溶解，若有固体杂质进行趁热过滤，降温使晶体析出。重结晶溶剂的用量为在30℃至重结晶回流温度之间能够使粗品全溶的体积数，优选在回流温度时所用的体积数。采用乙酸乙酯做为重结晶溶剂时，其体积(mL)数是待纯化粗品质量(g)的4～10倍，优选4倍体积数。降温析晶温度为-20℃～30℃，优选15℃～30℃，即室温温度区间内，析晶时间为1小时～48小时，优选12小时～24小时。
本发明N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型粗品的制备可参照现有文献公开的任何一种方法来制备，如中国专利CN101891647A所公开的制备 方法，上述文献内容在此引入作为参考。
本发明提供的乌苯美司中间体N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型的制备方法，该方法采用重结晶的方式进行制备，所得晶体HPLC纯度达到98.5％以上，而且采用的有机溶剂为常用溶剂，价格低廉，单一溶剂重结晶更便于回收，适合工业化生产。发明人更意外发现，乙酸乙酯做为重结晶溶剂，制备得到的晶体纯度达到99％以上，收率达到90％以上，特别适合用于工业化生产N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯。通过该方法制备得到的N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型纯度高，稳定性好，适合进一步制备乌苯美司原料药。
下面结合具体实施方式的实施例和说明书附图对本发明做进一步说明。
说明书附图
附图1本发明实施例2所得产品的粉末X射线衍射图
附图2本发明实施例3所得产品的粉末X射线衍射图
附图3本发明实施例4所得产品的粉末X射线衍射图
附图4本发明实施例5所得产品的粉末X射线衍射图
附图5本发明实施例6所得产品的粉末X射线衍射图
附图6本发明实施例7所得产品的粉末X射线衍射图
附图7实施例8所得产品的粉末X射线衍射图
具体实施方式
实施例1N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯粗品的制备
在(2S，3R)-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基-4-丁酸(100g，0.3mol)的四氢呋喃溶液中，于-15℃滴加L-亮氨酸苄酯对苯甲磺酸盐(132.0g，0.33mol)和1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(简称HOAt，35.4g，0.26mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，相同温度下加入三乙胺(33.5g，0.33mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(简称EDCI，69.0g，0.36mol)，反应液于-20～-10℃下搅拌反应8～10小时。反应毕，减压浓缩至干，加入二氯甲烷(2000ml)溶解，再加入0.5N稀盐酸溶液搅拌洗涤一次，水洗涤两次，弃水相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯粗品155g，收率95.9％，化学纯度91.2％(面积归一法)。
实施例2N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型的制备
向250ml三口瓶中加入实施例1所制备的N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯粗品(25g，47.0mmol)，并加入100ml乙酸乙酯，搅拌加热至回流，使固体全部溶解，热过滤，滤液室温静置析晶12～24小时，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗，抽干，捣碎滤饼，并于40～50℃真空干燥至干，得白色晶体23.1g，收率92.4％，化学纯度99.24％(面积归一法)，所得晶体X-射线粉末衍射数据见下表，图谱见附图1。
实施例3N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型的制备
向250ml三口瓶中加入实施例1所制备的N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯粗品(25g，47.0mmol)，并加入50ml乙醇，搅拌加热至回流，使固体全部溶解，热过滤，滤液室温静置析晶12～24小时，抽滤，滤饼用适量乙醇淋洗，抽干，捣碎滤饼，并于40～50℃真空干燥至干，得白色晶体18.5g，收率74.0％，化学纯度99.31％(面积归一法)，熔点为126.6～127.9℃，所得晶体X-射线粉末衍射数据见下表，图谱见附图2。
实施例4N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型的制备
向250ml三口瓶中加入实施例1所制备的N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯粗品(25g，47.0mmol)，并加入50ml甲醇，搅拌加热至回流，使固体全部溶解，热过滤，滤液室温静置析晶12～24小时，抽滤，滤饼用适量甲醇淋洗，抽干，捣碎滤饼，并于40～50℃真空干燥至干，得白色晶体16.3g，收率65.2％，化学纯度98.71％(面积归一法)，熔点为129.0～129.2℃，所得晶体X-射线粉末衍射数据见下表，图谱见附图3。
实施例5N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型的制备
向250ml三口瓶中加入实施例1所制备的N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯粗品(25g，47.0mmol)，并加入25ml四氢呋喃，搅拌加热至回流，使固体全部溶解，热过滤，滤液室温静置析晶12～24小时，抽滤，滤饼用适量甲醇淋洗，抽干，捣碎滤饼，并于40～50℃真空干燥至干，得白色晶体10.0g，收率40.0％，化学纯度98.99％(面积归一法)，熔点为128.4～129.8℃，所得晶体X-射线粉末衍射数据见下表，图谱见附图4。
实施例6N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型的制各
向250ml三口瓶中加入实施例1所制备的N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯粗品(25g，47.0mmol)，并加入150ml丙酮，搅拌加热至回流，使固体全部溶解，热过滤，滤液室温静置析晶12～24小时，抽滤，滤饼用适量丙酮淋洗，抽干，捣碎滤饼，并于40～50℃真空干燥至干，得白色晶体17.5g，收率70.0％，化学纯度98.85％(面积归一法)，熔点为128.3～128.7℃，所得晶体X-射线粉末衍射数据见下表，图谱见附图5。
实施例7N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型的制备
向250ml三口瓶中加入实施例1所制备的N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯粗品(25g，47.0mmol)，并加入300ml乙酸乙酯，室温搅拌溶解，室温滴加600ml石油醚，并搅拌析晶12～24小时，抽滤，滤饼用适量石油醚淋洗，抽干，捣碎滤饼，并于40～50℃真空干燥至干，得白色晶体23.5g，收率94.0％，化学纯度95.45％(面积归一法)，熔点为126.3～127.7℃，所得晶体X-射线粉末衍射数据见下表，图谱见附图6。
实施例8N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯的制备
向250ml三口瓶中加入实施例1所制备的N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯粗品(25g，47.0mmol)，按照专利文献CN101891647A加入125ml石油醚，搅拌2小时，过滤，干燥，得白色晶体23.5g，收率93.9％，化学纯度92.15％(面积归一法)，熔点为123.8～124.9℃，所得产品X-射线粉末衍射数据见下表，图谱见附图7。
实施例2至7所得N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶体的粉末X-射线衍射图的对比，在同一布拉格角2θ角都有相应的结晶峰出现，排除人为和检测误差，晶面间距d、相对高度都基本相同，说明所得晶体晶型一致；同时，与实施例8所得产品粉末X-射线衍射图的2θ角大部分不同。实施例7为乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，产品纯度较单一溶剂重结晶更低。
实施例9稳定性试验
将实施例2所得产品与实施例8所的产品进行稳定性试验，对比数据结果如下表所示：
由上表可知，实施例2所的产品比实施例8所得产品稳定性更好。
实施例10乌苯美司的合成
将按实施例2方法制得的乌苯美司中间体N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯(10.0g，18.8mmol)溶于冰乙酸(160ml)，加入1.0g钯黑作为催化剂，加氢至0.3MPa，搅拌反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品溶于1N盐酸中，并用氨水低温调pH至5～6，过滤，湿品经丙酮浆洗，过滤，捣碎滤饼，于40～50℃真空干燥得4.8g乌苯美司成品，其化学纯度为99.863％(面积归一法)，有关物质：总杂≤0.2％，单杂＜0.1％，最大单杂为0.088％；含量(按干燥品计算，外标法)99.5％，熔点为235～236℃。
Claims (11)
1.N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的粉末X射线衍射在7.080±0.2，7.920±0.2，8.700±0.2，12.597±0.2，16.379±0.2，17.201±0.2，17.580±0.2，19.620±0.2，20.380±0.2，20.980±0.2，22.399±0.2，22.941±0.2，23.421±0.2，23.960±0.2，24.921±0.2，25.540±0.2，26.460±0.2有峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，使用CuKa辐射，以2θ角、晶面间距d、相对高度表达的粉末X射线衍射图谱如下表所示：
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，使用CuKa辐射，其粉末X射线衍射图如附图1所示。
4.权利要求1所述N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯晶型的制备方法，其特征在于采用有机溶剂重结晶的方法制备，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚中的一种或几种，将N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯用重结晶溶剂加热溶解，再缓慢冷却析晶，抽滤。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，重结晶溶剂的用量为在30℃至重结晶回流温度之间能够使粗品全溶的体积数。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，重结晶溶剂的用量为在回流温度之间能够使粗品全溶的体积数。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，重结晶析晶温度为15℃～30℃。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯其中一种。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯与乙酸乙酯的质量体积比为1∶4～10。
11.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，将N-[(2S，3R)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸苄酯用乙酸乙酯加热回流至溶解，其质量体积比为1∶4，趁热过滤，滤液室温静置析晶12～24小时，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗，滤饼于40～50℃真空干燥至干得白色结晶。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131002 |