CN113072480B - 一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用 - Google Patents

一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性(‑)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑7‑醇、制备方法及应用，手性(‑)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑7‑醇是生产单一异构体药物(‑)AL8326的重要中间体，使药物AL8326有望分离为单一构型的化合物，其合成将极大地推动手性药物(‑)AL8326的研究进展；本发明制备方法，利用手性碳上的羟基进行化学拆分，再根据两种构型的苯乙胺盐在水溶液中完全不同的溶解度进行分离，得到了化学纯度和光学纯度均较高的产物，比起传统的生物酶还原法拆分以及手性制备柱拆分具有耗时更短、原料价格便宜、来源方便，操作步骤简单，适合工业放大生产，为单一异构体药物(‑)AL8326的工业生产奠定了基础。

Description

一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用
技术领域
本发明属于手性化合物合成技术领域，具体涉及一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用。
背景技术
AL8326是一种新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，其结构全新、抗肿瘤作用明确且毒性反应较小，具有广谱的体内外抗肿瘤活性，且具备进一步开发成为高效低毒的新型多靶点抗肿瘤药物的潜力，目前正处于临床前研究中，拥有很好的临床应用前景。AL8326不仅对卵巢癌、白血病、肝癌、乳腺癌、淋巴癌、肺癌、胃癌、肾癌、结肠癌、宫颈癌等细胞均具有非常好的体外抑制活性，同时在体内能发挥优于舒尼替尼(Sunitinib)的抑制肺瘤生长活性。
目前临床前研究中使用的AL8326是一种混旋化合物，即具有左旋和右旋两种结构，其进入人体后仅有一种构型能够真正作用于病变部位，另一种构型并无药效而且还是导致药物毒副作用的根本原因，经临床验证左旋体(-)AL8326能发挥更好的治疗效果。(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇作为制备左旋体(-)AL8326的重要中间体，其合成将极大地推动手性药物(-)AL8326的研究进展，使药物AL8326有望分离为单一构型的化合物，进而使药物AL8326瞄准特定病变部位并且在病变部位积蓄或释放有效成分，在病变部位局部形成相对较高的药物分子浓度，在提高药效的同时抑制毒副作用，也减少对正常组织细胞的伤害，从而发挥出更好的高效低毒作用。
有关数据表明，手性药物占药物总数的比例已经超过50％，其中有85％～90％的手性药物仍以消旋体销售，单一异构体药物均是高值产品，其产值在近年来迅速增长。光学手性化合物可由多种方法获取，包括天然提纯、生物发酵、由手性前体合成、化学拆分及不对称化学合成，但是这些方法村存在一定的局限性：天然提取受资源来源限制；生物发酵的品种有限；不对称化学合成尚处于开发阶段，工业实例并不多。绝大部分手性化合物由拆分和经手性前体合成获得，拆分是近年来研究最广泛，工业应用最多的技术。然而，对化合物5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇消旋体的拆分国内外并没有实例，其手性化合物是一种全新的化学结构。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用，本发明手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇是生产单一异构体药物(-)AL8326的重要中间体，使药物AL8326有望分离为单一构型的化合物，其合成将极大地推动手性药物(-)AL8326的研究进展，为手性药物(-)AL8326的靶向给药临床实践奠定了基础；本发明手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，利用手性碳上的羟基进行化学拆分，再根据两种构型的苯乙胺盐在水溶液中完全不同的溶解度进行分离，得到了化学纯度和光学纯度均较高的产物，比起传统的生物酶还原法拆分以及手性制备柱拆分具有耗时更短、原料价格便宜、来源方便，操作步骤简单，适合工业放大生产，为单一异构体药物(-)AL8326的工业生产奠定了基础。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，其结构式参见式1：
Figure BDA0003018746300000021
为了确保上述手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的顺利制备，现提出一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，反应路线参见式2，包括如下步骤：
Figure BDA0003018746300000031
S1：在吡啶溶剂中，以5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇和苯酐为原料，经过酯化反应制备得苯甲酸酯；
S2：在极性溶剂中，将步骤S1制备的苯甲酸酯与拆分剂进行手性拆分反应，得到单一构型的(-)-苯甲酸酯；
S3：将步骤S2制备得到的(-)-苯甲酸酯用碱性水溶液水解制备得到(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇；
S4：在极性溶剂中，以步骤S3制备得到的(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇为原料、甲酸铵为氢源、钯碳为催化剂，经过常压脱苄基反应，得到(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇。
优选的技术方案有，所述步骤S1中，5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、吡啶、苯酐的摩尔投料比为1:1～2:1～2，酯化反应温度为50～120℃、反应时间为1～6h。
进一步优选的技术方案有，所述步骤S1中，酯化反应温度为100℃、反应时间为1h。
优选的技术方案还有，所述步骤S2的具体操作为：将步骤S1制备的苯甲酸酯与拆分剂在极性溶剂中进行手性拆分反应，得到苯甲酸酯的苯乙胺盐的甲醇溶液；将苯甲酸酯的苯乙胺盐的甲醇溶液过滤，滤饼烘干并用水重结晶得到单一构型的(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐；将单一构型的(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐经盐酸游离酸化，得到单一构型的(-)-苯甲酸酯；
所述步骤S2中，苯甲酸酯与拆分剂的摩尔投料比为1:1～1.5，拆分剂为(-)-α-苯乙胺，极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚中的一种，极性溶剂与苯甲酸酯的体积投料比为5～20:1，拆分反应温度为50℃、反应时间为2h。
进一步优选的技术方案还有，所述步骤S2中，极性溶剂为甲醇，极性溶剂与苯甲酸酯的体积投料比为10:1。
优选的技术方案还有，所述步骤S3中，碱性水溶液的溶质为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，碱性水溶液中溶质的质量百分数为5～25％。
优选的技术方案还有，所述步骤S4中，极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇与甲酸铵的摩尔投料比为1:1.5～4，(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇与钯碳的重量投料比为1:0.2～1，脱苄基反应温度为50～80℃、反应时间为1～4h。
进一步优选的技术方案还有，所述步骤S4中，极性溶剂为异丙醇，(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇与甲酸铵的摩尔投料比为1:2，(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇与钯碳的重量投料比为1:0.4，钯碳中钯的质量百分含量为10％，脱苄基反应温度为65℃、反应时间为2h。
上述手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇可以用于制备左旋体药物：(-)AL8326。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇是生产单一异构体药物(-)AL8326的重要中间体，使药物AL8326有望分离为单一构型的化合物，其合成将极大地推动手性药物(-)AL8326的研究进展，为手性药物(-)AL8326的靶向给药临床实践奠定了基础。
2、本发明手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，利用手性碳上的羟基进行化学拆分，再根据两种构型的苯乙胺盐在水溶液中完全不同的溶解度进行分离，得到了化学纯度和光学纯度均较高的产物，比起传统的生物酶还原法拆分以及手性制备柱拆分具有耗时更短、原料价格便宜、来源方便，操作步骤简单，适合工业放大生产，为单一异构体药物(-)AL8326的工业生产奠定了基础。
附图说明
图1是实施例1中(-)-苯甲酸酯的液相质谱图；
图2是实施例1中(-)-苯甲酸酯的手性纯度测试结果图；
图3是实施例1中(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的液相色谱图；
图4是实施例1中(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的液相质谱图；
图5是实施例1中(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的气相色谱图；
图6是实施例1中(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的质谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
采用本发明方法制备一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，包括如下步骤：
S1：向三口烧瓶中投入(2g，0.0098mol)5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、(1.48g，0.01mol)苯酐、(0.79g，0.01mol)吡啶，搅拌混合并加热升温至100℃，保温反应1小时，反应结束冷却降至常温；向反应产物混合液中滴加质量百分数为10％的盐酸至pH＝2-3，搅拌1小时，反应液用二氯甲烷提取，有机层减压浓缩至干，得到苯甲酸酯2.82g。
HPLC检测苯甲酸酯的纯度为98.76％，摩尔收率为80.5％，熔点(m.p.)为88-90℃，(HPLC峰面积归一化法：色谱柱Inertsustain C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相体积比例为乙腈：0.01％乙酸铵水溶液＝40∶60(用三乙胺调节pH7.5)；检测波长210nm；柱温35℃；流速1.0ml/min)。
苯甲酸酯的核磁数据为：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.28～8.34(m,2H),7.86～7.90(m,2H),7.24～7.30(m,5H),4.04(t,1H),3.62(s,2H),2.79(d,2H),2.22(s,2H),0.31(m,4H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:165.6,165.1,136.6,132.5～133.8,127.2～128.8,85.1,67.8,65.0,61.1,25.7,13.5。
ESI-MS，m/z：352.1[M+H]+。
S2：向三口烧瓶中投入步骤S1制备得到的(2g，0.0057mol)苯甲酸酯、(0.83g，0.0068mol)(-)α-苯乙胺、20mL甲醇，搅拌混合，加热升温至50℃，保温反应2小时，反应结束将反应液过滤分离，滤饼烘干用纯水重结晶，降温至常温后，过滤分离，得到(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐的白色固体1.125g，摩尔收率为42％，m.p.158-161℃，纯度98％，(HPLC峰面积归一化法：色谱条件同步骤S1中苯甲酸酯的检测)。
向反应瓶中加入(4.5g，0.00956mol)(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐和90ml纯水，搅拌下滴加9ml(0.018mol)10％盐酸游离酸化、用二氯甲烷提取，弃去水层，有机层减压浓缩蒸除二氯甲烷，得(-)-苯甲酸酯的浅棕色固体粗品，直接进入下一步反应。
(-)-苯甲酸酯的液相质谱参见附图1：附图1中数据表明由于采用的是正离子，实际检测的分子量为352.1-1＝351.1，与标准苯甲酸酯分子量351相吻合；
(-)-苯甲酸酯的手性纯度参见附图2：附图2中数据表明(-)-苯甲酸酯的手性纯度为100％，步骤S2的化学拆分方法实现了两种对映异构体的完全分离。
S3：在一三口烧瓶中投入步骤S2制备得到的(2g，0.0057mol)(-)-苯甲酸酯、(4.56g，0.114mol)氢氧化钠、4mL水和40mL甲醇，搅拌混合并加热升温至50℃，保温反应2小时，反应结束后向反应液中加入40mL水，减压浓缩至无甲醇蒸出；浓缩残液用二氯甲烷提取，有机层减压浓缩至干，得到(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇1.1g，纯度为98.93％，[α]D23＝-6.48(c＝1，乙醇)，摩尔收率为95.7％。
(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的液相色谱图数据参见附图3：附图3中的数据表明步骤S3制备得到了纯度较高的(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，其纯度为98.93％(HPLC峰面积归一化法：色谱条件同步骤S1中苯甲酸酯的检测)。
(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的核磁数据为：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.27～7.33(m,5H),3.71(s,1H),3.61(dd,J＝8.2,12.7Hz,1H),3.16(s,1H),2.82(d,J＝5.1Hz,2H),2.72(d,J＝8.9Hz,1H),2.35(d,J＝8.9Hz,1H),0.88～0.91(m,1H),0.67～0.70(m,1H),0.56～0.60(m,1H),0.46～0.50(m,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:138.3,129.0,129.0,128.4,128.4,127.2,76.4,63.9,61.6,60.6,27.9,13.4,8.3。
ESI-MS，m/z：204.2[M+H]+。
(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的液相质谱参见附图4：附图4中数据表明由于采用的是正离子，实际检测的分子量为204.2-1＝203.1，与标准的(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇分子量203相吻合。
S4：向三口烧瓶中投入步骤S3制备得到的(5g，0.0246mol)(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、(3.1g，0.0492mol)甲酸铵、2g钯碳(钯碳中钯的质量百分含量为10％)、50mL异丙醇，搅拌混合并加热升温至65℃，保温反应2小时，反应结束将反应液过滤分离，滤除钯碳，滤液减压浓缩至干，用二氯甲烷溶解过滤除去不溶性固体盐，滤液再用水提取，分去水层，油层经减压浓缩至干得到白色固体(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇2.56g，纯度100％，(GC峰面积归一化法：色谱柱CEC-1(30m×0.25mm×0.25μm)；进样器温度350℃，检测器温度350℃，分流比1:60)，[α]D23＝-75.15(c＝1，乙醇)，摩尔收率：92％。
(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的核磁数据为：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.66(dd,J＝1.2,2.8Hz,1H),3.19(dd,J＝2.8,11.6Hz,1H),3.14(d,J＝10.8Hz,1H),3.07(br d,J＝11.6Hz,1H),2.67(d,J＝10.8Hz,1H),0.85～0.90(m,1H),0.73～0.77(m,1H),0.55～0.65(m,2H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:75.1,53.8,53.1,28.0,12.3,5.8。
(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的气相色谱图数据参见附图5：附图5中数据显示步骤S4方法制备得到的(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇纯度较高达100％；
(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的质谱图参见附图6：附图6中的数据显示(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的ESI-MS，m/z：112[M-H]-，与(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的理论值相吻合；
(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的实测旋光度为-75.15°，未发生消旋现象，证明步骤S4制备得到的产物就是(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇。
实施例2
采用本发明方法制备一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，包括如下步骤：
S1：向三口烧瓶中投入(2g，0.0098mol)5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、(2.176g，0.0147mol)苯酐、(1.16g，0.0147mol)吡啶，搅拌混合并加热升温至50℃，保温反应6小时，反应结束冷却降至常温；向反应产物混合液中滴加质量百分数为10％的盐酸至pH＝2-3，搅拌1小时，反应液用二氯甲烷提取，有机层加压浓缩至干，得到苯甲酸酯2.65g。
HPLC检测苯甲酸酯的纯度为96.5％，摩尔收率为74.5％，熔点(m.p.)为84-92℃，(HPLC峰面积归一化法：色谱柱Inertsustain C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相体积比例为乙腈：0.01％乙酸铵水溶液＝40∶60(用三乙胺调节pH7.5)；检测波长210nm；柱温35℃；流速1.0ml/min)。
实施例2中步骤S1制备的苯甲酸酯的核磁数据、质谱数据分别与实施例1中步骤S1制备的苯甲酸酯的核磁数据、质谱数据相同。
S2：向三口烧瓶中投入步骤S1制备得到的(2g，0.0057mol)苯甲酸酯、(0.69g，0.0057mol)(-)α-苯乙胺、20mL甲醇，搅拌混合，加热升温至50℃，保温反应2小时，反应结束将反应液过滤分离，滤饼烘干用纯水重结晶，降温至常温后，过滤分离，得到(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐的白色固体0.964g，摩尔收率为36％，m.p.157-160℃，纯度98.3％，(HPLC峰面积归一化法：色谱条件同实施例1中步骤S1苯甲酸酯的检测)。
向反应瓶中加入(4.5g，0.00956mol)(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐和90ml纯水，搅拌下滴加9ml(0.018mol)10％盐酸游离酸化、用二氯甲烷提取，弃去水层，有机层减压浓缩蒸除二氯甲烷，得(-)-苯甲酸酯的浅棕色固体粗品，直接进入下一步反应。
实施例2中步骤S2制备的(-)-苯甲酸酯的液相质谱、手性纯度数据分别与实施例1中步骤S2制备的(-)-苯甲酸酯的液相质谱、手性纯度数据相同。
S3：在一三口烧瓶中投入步骤S2制备得到的(2g，0.0057mol)(-)-苯甲酸酯、(4.56g，0.19mol)氢氧化锂、4mL水和40mL甲醇，搅拌混合并加热升温至50℃，保温反应2小时，反应结束后向反应液中加入40mL水，减压浓缩至无甲醇蒸出；浓缩残液用二氯甲烷提取，有机层减压浓缩至干，得到(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇1.05g，纯度为98.23％，摩尔收率为91.3％。
实施例2中步骤S3制备的(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的液相色谱图数据、核磁数据、液相质谱分别与实施例1中步骤S3制备的(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的液相色谱图数据、核磁数据、液相质谱一致。
S4：向三口烧瓶中投入步骤S3制备得到的(5g，0.0246mol)(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、(2.32g，0.0369mol)甲酸铵、2g钯碳(钯碳中钯的质量百分含量为10％)、50mL异丙醇，搅拌混合并加热升温至50℃，保温反应4小时，反应结束将反应液过滤分离，滤除钯碳，滤液减压浓缩至干，用二氯甲烷溶解过滤除去不溶性固体盐，滤液再用水提取，分去水层，油层经减压浓缩至干得到白色固体(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇2.35g，纯度97％，(GC峰面积归一化法：色谱柱CEC-1(30m×0.25mm×0.25μm)；进样器温度350℃，检测器温度350℃，分流比1:60)，[α]D23＝-75.15(c＝1，乙醇)，摩尔收率：82％。
实施例2中步骤S4制备的(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的核磁数据、气相色谱图数据、质谱图数据分别与实施例1中步骤S4制备(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的核磁数据、气相色谱图数据、质谱图数据一致；
(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的实测旋光度为-76.17°，未发生消旋现象，证明步骤S4制备得到的产物就是(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇。
实施例3
采用本发明方法制备一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，包括如下步骤：
S1：向三口烧瓶中投入(2g，0.0098mol)5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、(2.96g，0.02mol)苯酐、(1.58g，0.02mol)吡啶，搅拌混合并加热升温至120℃，保温反应1小时，反应结束冷却降至常温；向反应产物混合液中滴加质量百分数为10％的盐酸至pH＝2-3，搅拌1小时，反应液用二氯甲烷提取，有机层加压浓缩至干，得到苯甲酸酯2.88g。
HPLC检测苯甲酸酯的纯度为86.8％，摩尔收率为72.6％，熔点(m.p.)为76-84℃，(HPLC峰面积归一化法：色谱柱Inertsustain C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相体积比例为乙腈：0.01％乙酸铵水溶液＝40∶60(用三乙胺调节pH7.5)；检测波长210nm；柱温35℃；流速1.0ml/min)。
实施例3中步骤S1制备的苯甲酸酯的核磁数据、质谱数据分别与实施例1中步骤S1制备的苯甲酸酯的核磁数据、质谱数据相同。
S2：向三口烧瓶中投入步骤S1制备得到的(2g，0.0057mol)苯甲酸酯、1.03g，0.00855mol)(-)α-苯乙胺、20mL甲醇，搅拌混合，加热升温至50℃，保温反应2小时，反应结束将反应液过滤分离，滤饼烘干用纯水重结晶，降温至常温后，过滤分离，得到(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐的白色固体1.152g，摩尔收率为43％，m.p.163-166℃，纯度98.4％，(HPLC峰面积归一化法：色谱条件同实施例1中步骤S1苯甲酸酯的检测)。
向反应瓶中加入(4.5g，0.00956mol)(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐和90ml纯水，搅拌下滴加9ml(0.018mol)10％盐酸游离酸化、用二氯甲烷提取，弃去水层，有机层减压浓缩蒸除二氯甲烷，得(-)-苯甲酸酯的浅棕色固体粗品，直接进入下一步反应。
实施例3中步骤S2制备的(-)-苯甲酸酯的液相质谱、手性纯度数据分别与实施例1中步骤S2制备的(-)-苯甲酸酯的液相质谱、手性纯度数据相同。
S3：在一三口烧瓶中投入步骤S2制备得到的(2g，0.0057mol)(-)-苯甲酸酯、(4.56g，0.081mol)氢氧化钾、4mL水和40mL甲醇，搅拌混合并加热升温至50℃，保温反应2小时，反应结束后向反应液中加入40mL水，减压浓缩至无甲醇蒸出；浓缩残液用二氯甲烷提取，有机层减压浓缩至干，得到(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇1.09g，纯度为98.45％，摩尔收率为94.8％。
实施例3中步骤S3制备的(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的液相色谱图数据、核磁数据、液相质谱分别与实施例1中步骤S3制备的(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的液相色谱图数据、核磁数据、液相质谱一致。
S4：向三口烧瓶中投入步骤S3制备得到的(5g，0.0246mol)(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、(6.2g，0.0984mol)甲酸铵、2g钯碳(钯碳中钯的质量百分含量为10％)、50mL异丙醇，搅拌混合并加热升温至80℃，保温反应1小时，反应结束将反应液过滤分离，滤除钯碳，滤液减压浓缩至干，用二氯甲烷溶解过滤除去不溶性固体盐，滤液再用水提取，分去水层，油层经减压浓缩至干得到白色固体(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇2.67g，纯度98％，(GC峰面积归一化法：色谱柱CEC-1(30m×0.25mm×0.25μm)；进样器温度350℃，检测器温度350℃，分流比1:60)，[α]D23＝-75.15(c＝1，乙醇)，摩尔收率：94％。
实施例3中步骤S4制备的(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的核磁数据、气相色谱图数据、质谱图数据分别与实施例1中步骤S4制备(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的核磁数据、气相色谱图数据、质谱图数据一致；
(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的实测旋光度为-76.7°，未发生消旋现象，证明步骤S4制备得到的产物就是(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇。
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，步骤S4所采用的脱苄基反应不同，对比例1中步骤S4的具体操作为：向1L压力釜中投入步骤S3制备得到的(5g，0.0246mol)(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、5g钯碳(钯碳中钯的质量百分含量为10％)、500mL异丙醇，上紧压力釜，氮气置换三次，抽真空至-0.1MPa，开启搅拌至190RPM(转速)并向其中通氢气至内压0.6MPa，于室温26.8℃下保温反应4小时；反应毕，停搅拌，氮气置换三次，打开压力釜将反应产物混合液过滤分离，滤除钯碳，滤液减压浓缩至干，得到目标产物2.9g，纯度94.2％(GC峰面积归一化法：色谱柱CEC-1(30m×0.25mm×0.25μm)，摩尔收率：99.37％。
实测旋光度为0，证明对比例1采用加压氢化进行脱苄基反应，产生了明显杂质，产物纯度不高，且手性化合物在加压情况下发生了消旋化。
对比例2
用化学纯度98％以上的7-羰基-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，通过羰基还原酶于30℃下反应96小时，制备得到(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，反应式参见式3：
Figure BDA0003018746300000111
(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的光学纯度为100％，但是化学纯度仅为68.85％，且随着反应时间延长，反应液中棕色粘稠物增加，这主要与7-羰基-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷不稳定有关，反应过程中易产生杂质，且长时间保存也易出现杂质，因此反应不易控制。
对比例3
手性色谱柱：Chiralcel OD-H 0.46cmΦ×25cm
流动相：乙腈和乙酸铵
检测波长：210nm
进样量：20μL
采用乙腈：乙酸铵＝98:2(体积比)的流动相体系作为分离条件，混旋5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇在Chiralcel OD-H手性色谱柱上基本达到手性分离，面积比接近1:1，但仍然达不到有效的基线分离，未能通过色谱法实现两种对映异构体的分离，分离条件有待进一步优化。
对比例4
在三口烧瓶中投入(1g，0.0088mol)5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、10m甲醇、(1.59g，0.0106mol)L-酒石酸，搅拌混合，加热升温至60℃，保温反应4h，反应结束反应液依旧澄清，无固体析出，反应路线参见式4；将反应液在-0.1MPa、50℃条件下减压浓缩，直至剩余浓缩残夜体积约为2ml，浓缩残液依旧澄清透明，降温至0℃，搅拌1小时，依旧无固体析出，未能在甲醇溶剂中通过结晶法实现两种对映异构体的分离。
Figure BDA0003018746300000121
对比例5
对比例5与对比例4的区别在于，将溶剂从甲醇换为乙醇，其他条件与对比例4相同，未有固体盐析出，未能在乙醇溶剂中通过结晶法实现两种对映异构体的分离。
对比例6
对比例6与对比例4的区别在于，将溶剂从甲醇换为异丙醇，其他条件与对比例4相同，未有固体盐析出，未能在异丙醇溶剂中通过结晶法实现两种对映异构体的分离。
对比例7
对比例7与对比例4的区别在于，将溶剂从甲醇换为乙醚，其他条件与对比例4相同，未有固体盐析出，未能在乙醚溶剂中通过结晶法实现两种对映异构体的分离。
实验结果表明：
与对比例1相比，实施例1～3采用本发明步骤S4中的脱苄基反应方法将(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇成功脱苄基生成(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，且(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的实测旋光度为-75°左右，证明实施例1～3中的步骤S4未发生消旋现象；
与对比例2相比，实施例1～3采用本发明方法制备的(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，化学纯度和光学纯度均较高，且反应转化率高，产品收率高；
对比例3～7相比，实施例1～3采用本发明方法制备(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，工艺路线切实可行，为(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的工业化生产奠定了基础，实现了发明目的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，反应路线参见式2，包括如下步骤：
Figure FDA0003788682040000011
S1：在吡啶溶剂中，以5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇和苯酐为原料，经过酯化反应制备得苯甲酸酯；
S2：在甲醇溶剂中，将步骤S1制备的苯甲酸酯与(-)-α-苯乙胺进行手性拆分反应，得到单一构型的(-)-苯甲酸酯；
S3：将步骤S2制备得到的(-)-苯甲酸酯用氢氧化钠水溶液水解制备得到(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇；
S4：在极性溶剂中，以步骤S3制备得到的(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇为原料、甲酸铵为氢源、钯碳为催化剂，经过常压脱苄基反应，得到(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇。
2.如权利要求1所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、吡啶、苯酐的摩尔投料比为1:1～2:1～2，酯化反应温度为50～120℃、反应时间为1～6h。
3.如权利要求2所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，酯化反应温度为100℃、反应时间为1h。
4.如权利要求1所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的具体操作为：将步骤S1制备的苯甲酸酯与(-)-α-苯乙胺在甲醇溶剂中进行手性拆分反应，得到苯甲酸酯的苯乙胺盐的甲醇溶液；将苯甲酸酯的苯乙胺盐的甲醇溶液过滤，滤饼烘干并用水重结晶得到单一构型的(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐；将单一构型的(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐经盐酸游离酸化，得到单一构型的(-)-苯甲酸酯；
所述步骤S2中，苯甲酸酯与(-)-α-苯乙胺的摩尔投料比为1:1～1.5，甲醇溶剂与苯甲酸酯的体积投料比为5～20:1，拆分反应温度为50℃、反应时间为2h。
5.如权利要求4所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，甲醇溶剂与苯甲酸酯的体积投料比为10:1。
6.如权利要求1所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，氢氧化钠水溶液中溶质的质量百分数为5～25％。
7.如权利要求1所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇与甲酸铵的摩尔投料比为1:1.5～4，(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇与钯碳的重量投料比为1:0.2～1，脱苄基反应温度为50～80℃、反应时间为1～4h。
8.如权利要求7所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，极性溶剂为异丙醇，(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇与甲酸铵的摩尔投料比为1:2，(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇与钯碳的重量投料比为1:0.4，钯碳中钯的质量百分含量为10％，脱苄基反应温度为65℃、反应时间为2h。
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