CN102827893A - 一种芳基乙(丙)酸l-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺 - Google Patents

一种芳基乙(丙)酸l-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺 Download PDF

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汤鲁宏
曹雅晴
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Abstract

本发明属非水相酶促有机合成领域，具体涉及一种芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺。本工艺适用于生物催化剂(如Novozym 435)催化下的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的合成。它提供了一种普遍适用的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯合成工艺，可在不影响生物催化剂的催化活性的前提下，通过减压连续除醇使平衡向酯合成方向移动，从而提高酶促有机合成的转化率，确保反应趋于完成；通过模拟移动床色谱分离，确保反应产物与过剩反应原料的彻底分离，并解决过剩反应原料的循环回用问题，可使原料的转化率、产品的收率以及产品纯度均提高到接近100％的水平，大幅降低生产成本，实现产品生产的废水废渣零排放，在医药和精细化工等领域具有广阔的应用前景。

Description

一种芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺
技术领域
本发明属于非水相酶促有机合成领域，具体地讲是属于一种芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺。
背景技术
以布洛芬为代表的芳基乙(丙)酸类非甾体类消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用效果良好，安全性好，不良反应较小，目前已在世界上广泛应用。但这类药物普遍存在水溶性较差、刺激胃肠道、吸收慢等不足，对儿童、老人和不能吞服固体制剂的患者也带来诸多不便。
芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯[1]改善了芳基乙(丙)酸类非甾体类消炎镇痛药的不足之处，具有溶解性好、生物利用度高、起效快、血脑屏障穿透性能强等有价值的药代动力学特性和能够治疗早产儿动脉导管未闭、脑卒中、缺血性脑损伤、老年痴呆症和某些癌症药物的有价值的药理学特性。
芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的现有制备方法是芳基(乙)丙酸和L-抗坏血酸反应生成L-抗坏血酸-6-O-布洛芬酯和水。酸和醇结合生成酯和水的反应是一个可逆反应，必须在反应过程中连续不断地脱除生成的水，才能使平衡不断地向合成酯的合成的方向移动，使反应趋于完全，达到理想的转化率。连续脱水的问题是制约生物催化合成酯在大规模工业化应用的主要因素之一。其次，在现有的制备工艺中，分离提取步骤中使用饱和食盐水洗涤滤液，产生高盐含L-抗坏血酸废水，不仅对原料造成浪费，而且对环境造成污染。
本专利以芳基(乙)丙酸低碳醇酯和L-抗坏血酸在脂肪酶的催化下，发生酯交换反应，生成L-抗坏血酸-6-O-酸酯和低碳醇，从根本上解决的传统的酯类生物催化合成中需要除水的问题。并通过模拟移动床色谱分离体系，确保反应产物与过剩反应原料的彻底分离，不会对原料造成浪费，无三废产生。
[1]芳基(乙)丙酸抗坏血酸酯，其制备方法及含有它们的药物ZL 200910026697.9
发明内容
本专利涉及一种相对廉价的，高产率的，普遍适用的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺。更为独特的是，它涉及一种经过改进的工艺，这种工艺以芳基乙(丙)酸低碳醇酯替代芳基乙(丙)酸，生成反应产物和低碳醇，而不是水，然后通过减压蒸馏除去生成的醇，使反应平衡不断的向酯的合成方向移动，使反应趋于完全，提高转化率，再采用模拟移动床色谱分离体系对L-抗坏血酸和产品进行分离，确保反应产物与过剩反应原料的彻底分离，并解决过剩反应原料的循环回用问题。按照本专利进行操作，与此前的传统方法相比，能够从根本上解决的传统的酯类生物催化合成中需要除水的问题，通过分离纯化，彻底根除芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯合成工艺中的废水产生，实现芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯生产的环境友好化，并显著改善产率及产品的纯度。
具体来说，首先，我们发现，生物催化剂对底物芳基乙(丙)酸低碳醇酯具有良好的催化活性，且生成的低碳醇不影响脂肪酶Novozym 435、胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、猪肝弹性蛋白酶等生物催化剂的催化活性。以芳基乙(丙)酸低碳醇酯为反应底物，与以芳基乙(丙)酸为反应底物相比，与L-抗坏血酸反应生成产物芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的生成速率更快，平衡转化率更高。由此奠定了芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成的基础。
其次，我们发现，反应过程中生成的低碳醇可以通过调节反应体系的真空度，在保证反应正常进行的前提下，以蒸汽的形式蒸出，从而促使反应平衡向生成酯的方向移动，提高转化率。由此奠定了芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换减压除醇合成工艺的基础。
再次，我们发现，在脱除反应介质之后，反应剩余的的芳基乙(丙)酸低碳醇酯，经过滤，可与芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯和反应剩余的L-抗坏血酸彻底分离，得到芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯和L-抗坏血酸的固体混合物。该固体混合物经由适当的洗脱剂跟适当的吸附剂配合组成的模拟移动床色谱分离系统的处理，可以有效地将芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯跟L-抗坏血酸彻底分离，得到纯度极高的反应产物，同时可将分离出的剩余L-抗坏血酸，在脱除洗脱剂后，循环回用。由此奠定了酶催化酯交换接合模拟移动床色谱分离芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯合成生产工艺的基础。
我们发现，该工艺对于芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯类物质的合成具有普遍适用性，适用于所有具有如式(I)所示母环结构特征的化合物，其对映体、外消旋混合物和非对映异构体的L-抗坏血酸酯的合成：
Figure BSA00000774383200021
我们发现，可供作为催化剂的脂肪酶可以是Novozym 435等市场上可以买到的常见的脂肪酶品种；反应介质可以是丙酮、2-丁酮、叔丁醇(2-甲基-2-丙醇)、叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)、己烷、辛烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、离子液体、超临界流体以及其他任何能够让脂肪酶在其中催化该反应进行的液体或流体；酯化反应应当在反应温度为-30-200℃，最好是30-70℃，压力为0.0001-0.5MPa的条件下进行；醇的减压蒸馏去除应当在温度为20-70℃，压力为0.0001-0.09MPa的条件下进行；反应介质的脱除应当在温度为20-70℃，压力为0.0001-0.09MPa的条件下进行；模拟移动床色谱分离体系的洗脱剂可以是超临界二氧化碳、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、水、乙醇、乙酸乙酯以及由它们中的两种或两种以上按任意比例所组成的混合溶剂，吸附剂可以是活性炭、硅胶、变性硅胶、活性氧化铝、聚丙烯酰胺、离子交换树脂或其他任何能够与特定洗脱剂配合将芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯与L-抗坏血酸分离的吸附材料；模拟移动床色谱分离应当在温度为0～100℃，最好是30～60℃，压力为0.1～3.5MPa的条件下进行。
本发明中所提及的所有重要参数全部最优化后原料的多次转化率和产品的得率均可提高至100％。产品的纯度可提高至98％以上。
具体实施方式
下面的实例将具体说明本发明的操作方法，但不能作为对本发明的限定。
实施例1，L-抗坏血酸-6-O-布洛芬酯
Figure BSA00000774383200022
在250mL三口烧瓶中，加入5g L-抗坏血酸和100mL 20％(w/v)的布洛芬甲酯-叔丁醇溶液，水浴加热至55℃。然后加入1g Novozym435，搅拌反应，反应12hrs后开启真空泵，维持真空度在0.03-0.04MPa，以使生成的甲醇蒸出。反应24hrs后，得到反应混合物。
趁热过滤，除去未反应的反应物和酶，得到澄清的滤液。滤液在减压条件下，旋蒸回收叔丁醇，称量所得到得混合物，按10％的量加入环己烷，在45℃水浴上微热，充分搅拌溶解，室温冷却结晶。过滤，用环己烷冲洗滤饼多次，回收滤饼，室温干燥滤饼。将所得滤液和洗液合并，回收环己烷，得到布洛芬甲酯。得到的滤饼在以硅胶为吸附剂，甲醇∶二氯甲烷＝1∶1的混合溶剂为洗脱剂构成的模拟移动床色谱分离体系中分离，得到L-抗坏血酸组分和L-抗坏血酸-6-O-布洛芬酯组分。分别回收溶剂，得到L-抗坏血酸和L-抗坏血酸-6-O-布洛芬酯。
L-抗坏血酸-6-O-布洛芬酯经液相-质谱联用色谱检验，产品纯度＞98％。
布洛芬甲酯和L-抗坏血酸回收，并在下一轮反应中循环使用。
实施例2，L-抗坏血酸-6-O-(S)-布洛芬酯
方法与实施例1所用的相同，只是用(S)-布洛芬甲酯代替了外消旋的布洛芬甲酯，得到L-抗坏血酸-6-O-(S)-布洛芬酯。
L-抗坏血酸-6-O-(S)-布洛芬酯经液相-质谱联用色谱检验，产品纯度＞98％。
L-抗坏血酸回收，并在下一轮反应中循环使用。
实施例3，L-抗坏血酸-6-O-酮洛芬酯
Figure BSA00000774383200032
在250mL三口烧瓶中，加入10g(0.57mol)L-抗坏血酸和100mL25％(w/v)的酮洛芬乙酯-叔戊醇溶液，水浴加热至55℃。然后加入1g Novozym435，搅拌反应，反应12hrs后开启真空泵，维持真空度在0.04-0.05MPa，以使生成的乙醇蒸出。反应24hrs后，得到反应混合物。
趁热过滤，除去未反应的反应物和酶，得到澄清的滤液。滤液在减压条件下，旋蒸回收叔戊醇，称量所得到得混合物，按5％的量加入环己烷，在45℃水浴上微热，充分搅拌溶解，室温冷却结晶。过滤，用环己烷冲洗滤饼多次，回收滤饼，室温干燥滤饼。将所得滤液和洗液合并，回收环己烷，得到酮洛芬乙酯。得到的滤饼在以聚酰胺为吸附剂，95％的乙醇为洗脱剂构成的模拟移动床色谱分离体系中分离，得到L-抗坏血酸组分和L-抗坏血酸-6-O-酮洛芬酯组分。分别回收溶剂，得到L-抗坏血酸和L-抗坏血酸-6-O-酮洛芬酯。
L-抗坏血酸-6-O-酮洛芬酯经液相-质谱联用色谱检验，产品纯度＞98％。
酮洛芬乙酯和L-抗坏血酸回收，并在下一轮反应中循环使用。
实施例4，L-抗坏血酸-6-O-(S)-萘普生酯
Figure BSA00000774383200033
在250mL三口烧瓶中，加入5gL-抗坏血酸和100mL20％(w/v)的(S)-萘普生甲酯-叔丁醇溶液，水浴加热至55℃。然后加入1g Novozym435，搅拌反应，反应12hrs后开启真空泵，维持真空度在0.035-0.04MPa，以使生成的甲醇蒸出。反应24hrs后，得到反应混合物。
趁热过滤，除去未反应的反应物和酶，得到澄清的滤液。滤液在减压条件下，旋蒸回收叔丁醇，称量所得到得混合物，按5％的量加入二氯甲烷，在35℃水浴上微热，充分搅拌溶解，室温冷却结晶。过滤，用环己烷冲洗滤饼多次，回收滤饼，室温干燥滤饼。将所得滤液和洗液合并，回收环己烷，得到(S)-萘普生甲酯。得到的滤饼在以硅胶为吸附剂，甲醇∶甲基叔丁基醚＝1∶1的混合溶剂洗脱剂构成的模拟移动床色谱分离体系中分离，得到L-抗坏血酸组分和L-抗坏血酸-6-O-(S)-萘普生酯组分。分别回收溶剂，得到L-抗坏血酸和L-抗坏血酸-6-O-(S)-萘普生酯。
L-抗坏血酸-6-O-(S)-萘普生酯经液相-质谱联用色谱检验，产品纯度＞98％。
(S)-萘普生甲酯和L-抗坏血酸回收，并在下一轮反应中循环使用。
实施例5，L-抗坏血酸-6-O-萘乙酸酯
Figure BSA00000774383200041
在250mL三口烧瓶中，加入5g L-抗坏血酸和100mL 20％(w/v)的萘乙酸异丙酯-叔戊醇溶液，水浴加热至45℃。然后加入1g Novozym435，搅拌反应，反应12hrs后开启真空泵，维持真空度在0.03-0.04MPa，以使生成的异丙醇蒸出。反应24hrs后，得到反应混合物。
趁热过滤，除去未反应的反应物和酶，得到澄清的滤液。滤液在减压条件下，旋蒸回收叔戊醇，称量所得到得混合物，按10％的量加入二氯甲烷，在35℃水浴上微热，充分搅拌溶解，室温冷却结晶。过滤，用环己烷冲洗滤饼多次，回收滤饼，室温干燥滤饼。将所得滤液和洗液合并，回收环己烷，得到萘乙酸异丙酯。得到的滤饼在以变性硅胶为吸附剂，甲醇∶乙酸乙酯＝1∶1的混合溶剂洗脱剂构成的模拟移动床色谱分离体系中分离，得到L-抗坏血酸组分和L-抗坏血酸-6-O-萘乙酸酯组分。分别回收溶剂，得到L-抗坏血酸和L-抗坏血酸-6-O-萘乙酸酯。
L-抗坏血酸-6-O-萘乙酸酯经液相-质谱联用色谱检验，产品纯度＞98％。
萘乙酸异丙酯和L-抗坏血酸回收，并在下一轮反应中循环使用。
实施例6，L-抗坏血酸-6-O-苯丙烯酸酯
在250mL三口烧瓶中，加入5g L-抗坏血酸和100mL 10％(w/v)的苯丙烯酸甲酯-叔丁醇溶液，水浴加热至35℃。然后加入1g Novozym435，搅拌反应，反应12hrs后开启真空泵，维持真空度在0.05-0.06MPa，以使生成的甲醇蒸出。反应24hrs后，得到反应混合物。
趁热过滤，除去未反应的反应物和酶，得到澄清的滤液。滤液在减压条件下，旋蒸回收叔丁醇，称量所得到得混合物，按10％的量加入环己烷，在35℃水浴上微热，充分搅拌溶解，室温冷却结晶。过滤，用环己烷冲洗滤饼多次，回收滤饼，室温干燥滤饼。将所得滤液和洗液合并，回收环己烷，得到苯丙烯酸甲酯。得到的滤饼在以聚酰胺为吸附剂，甲醇∶乙醇＝1∶1的混合溶剂洗脱剂构成的模拟移动床色谱分离体系中分离，得到L-抗坏血酸组分和L-抗坏血酸-6-O-苯丙烯酸酯组分。分别回收溶剂，得到L-抗坏血酸和L-抗坏血酸-6-O-苯丙烯酸酯。
L-抗坏血酸-6-O-苯丙烯酸酯经液相-质谱联用色谱检验，产品纯度＞98％。
苯丙烯酸甲酯和L-抗坏血酸回收，并在下一轮反应中循环使用。
实施例7，L-抗坏血酸-6-O-依托度酸酯
Figure BSA00000774383200043
在250mL三口烧瓶中，加入5g L-抗坏血酸和100mL 25％(w/v)的依托度酸甲酯-2-丁酮溶液，水浴加热至60℃。然后加入1g Novozym435，搅拌反应，反应12hrs后开启真空泵，维持真空度在0.02-0.03MPa，以使生成的甲醇蒸出。反应24hrs后，得到反应混合物。
趁热过滤，除去未反应的反应物和酶，得到澄清的滤液。滤液在减压条件下，旋蒸回收2-丁酮，称量所得到得混合物，按10％的量加入环己烷，在45℃水浴上微热，充分搅拌溶解，室温冷却结晶。过滤，用环己烷冲洗滤饼多次，回收滤饼，室温干燥滤饼。将所得滤液和洗液合并，回收环己烷，得到依托度酸甲酯。得到的滤饼在以聚酰胺为吸附剂，甲醇∶乙醇＝3∶2的混合溶剂洗脱剂构成的模拟移动床色谱分离体系中分离，得到L-抗坏血酸组分和L-抗坏血酸-6-O-依托度酸酯组分。分别回收溶剂，得到L-抗坏血酸和L-抗坏血酸-6-O-依托度酸酯。
L-抗坏血酸-6-O-依托度酸酯经液相-质谱联用色谱检验，产品纯度＞98％。
依托度酸甲酯和L-抗坏血酸回收，并在下一轮反应中循环使用。
实施例8，L-抗坏血酸-6-O-吲哚美辛酯
Figure BSA00000774383200051
在250mL三口烧瓶中，加入5g L-抗坏血酸和100mL 20％(w/v)的吲哚美辛乙酯-叔戊醇溶液，水浴加热至65℃。然后加入1g Novozym435，搅拌反应，反应12hrs后开启真空泵，维持真空度在0.03-0.04MPa，以使生成的乙醇蒸出。反应24hrs后，得到反应混合物。
趁热过滤，除去未反应的反应物和酶，得到澄清的滤液。滤液在减压条件下，旋蒸回收叔戊醇，称量所得到得混合物，按10％的量加入环己烷，在45℃水浴上微热，充分搅拌溶解，室温冷却结晶。过滤，用环己烷冲洗滤饼多次，回收滤饼，室温干燥滤饼。将所得滤液和洗液合并，回收环己烷，得到吲哚美辛乙酯。得到的滤饼在以活性氧化铝为吸附剂，甲醇∶乙醇＝1∶3的混合溶剂洗脱剂构成的模拟移动床色谱分离体系中分离，得到L-抗坏血酸组分和L-抗坏血酸-6-O-吲哚美辛酯组分。分别回收溶剂，得到L-抗坏血酸和L-抗坏血酸-6-O-吲哚美辛酯。
L-抗坏血酸-6-O-吲哚美辛酯经液相-质谱联用色谱检验，产品纯度＞98％。
吲哚美辛乙酯和L-抗坏血酸回收，并在下一轮反应中循环使用。
实施例9，L-抗坏血酸-6-O-苯乙酸酯
Figure BSA00000774383200052
在250mL三口烧瓶中，加入5g L-抗坏血酸和100mL 20％(w/v)的苯乙酸异丙酯-叔戊醇溶液，水浴加热至60℃。然后加入1g Novozym435，搅拌反应，反应12hrs后开启真空泵，维持真空度在0.02-0.03MPa，以使生成的异丙醇蒸出。反应24hrs后，得到反应混合物。
趁热过滤，除去未反应的反应物和酶，得到澄清的滤液。滤液在减压条件下，旋蒸除叔戊醇，称量所得到得混合物，按5％的量加入环己烷，在45℃水浴上微热，充分搅拌溶解，室温冷却结晶。过滤，用环己烷冲洗滤饼多次，回收滤饼，室温干燥滤饼。将所得滤液和洗液合并，回收环己烷，得到苯乙酸异丙酯。得到的滤饼在以硅胶为吸附剂，超临界二氧化碳为洗脱剂构成的模拟移动床色谱分离体系中分离，得到L-抗坏血酸组分和L-抗坏血酸-6-O-2苯乙酸酯组分。
L-抗坏血酸-6-O-苯乙酸酯经液相-质谱联用色谱检验，产品纯度＞98％。
苯乙酸异丙酯L-抗坏血酸回收，并在下一轮反应中循环使用。

Claims (9)

1.一种芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺。该工艺由下列步骤组成：
1)以芳基乙(丙)酸低碳醇酯为底物，在脂肪酶的催化下，在特定的反应介质中，跟另一底物，L-抗坏血酸，按照下面的反应方程式发生酯交换反应：
Figure FSA00000774383100011
生成反应产物，芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯；
2)反应过程中不断蒸发除去反应生成的低碳醇，使反应达到较高的转化率。待反应终止后，过滤回收生物催化剂，得到一个由反应产物，芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯和剩余反应底物L-抗坏血酸、芳基乙(丙)酸低碳醇酯以及反应介质构成的平衡混合物；
3)平衡混合物脱除反应介质后，过滤除去芳基乙(丙)酸低碳醇酯，得到一个由反应产物，芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯和剩余反应底物L-抗坏血酸构成的固体混合物；
4)所得固体混合物用模拟移动床进行色谱分离纯化，得到洗脱液(含反应产物，芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯)和洗余液(含剩余反应底物L-抗坏血酸)。洗余液脱除洗脱剂后循环使用。洗脱剂回收，循环使用；
5)洗脱液脱除洗脱剂后，得到芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯。洗脱剂回收，循环使用。
2.如权利要求1所述的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺，其特征在于所述的芳基乙(丙)酸低碳醇酯是具有如式(I)所示母环结构特征的化合物，其对映体、外消旋混合物和非对映异构体：
Figure FSA00000774383100012
。
3.如权利要求1所述的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺，其特征在于所述的脂肪酶系指Novozym 435等市场上可以买到的常见的脂肪酶品种。
4.如权利要求1所述的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺，其特征在于反应介质是丙酮、2-丁酮、叔丁醇(2-甲基-2-丙醇)、叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)、己烷、辛烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、离子液体、超临界流体以及其他任何能够让脂肪酶在其中催化该反应进行的液体或流体。
5.如权利要求1所述的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺，其特征在于酯交换反应在反应温度为-30-200℃，最好是30-70℃，压力为0.0001-0.5MPa的条件下进行。
6.如权利要求1所述的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺，其特征在于醇的减压蒸馏去除在温度为20-70℃，压力为0.0001-0.09MPa的条件下进行。
7.如权利要求1所述的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺，其特征在于反应介质的脱除在温度为20-70℃，压力为0.0001-0.09MPa的条件下进行。
8.如权利要求1所述的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺，其特征在于所述的模拟移动床色谱分离系统所使用的洗脱剂可以是超临界二氧化碳、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、水、乙醇、乙酸乙酯以及由它们中的两种或两种以上按任意比例所组成的混合溶剂，所使用的吸附剂可以是活性炭、硅胶、变性硅胶、活性氧化铝、聚丙烯酰胺、离子交换树脂或其他任何能够与特定洗脱剂配合将芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯与其余成分加以分离的吸附材料。
9.如权利要求1所述的芳基乙(丙)酸L-抗坏血酸酯的酯交换法合成工艺，其特征在于模拟移动床色谱分离在温度为0～100℃，最好是30～60℃，压力为0.1～3.5MPa的条件下进行。 
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