CN104357531A

CN104357531A - R-邻氯扁桃酸及其酰基化合物的制备方法

Info

Publication number: CN104357531A
Application number: CN201410523883.4A
Authority: CN
Inventors: 王同俊
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-10-08
Filing date: 2014-10-08
Publication date: 2015-02-18

Abstract

一种R-邻氯扁桃酸及其酰基化合物的制备方法，是以外消旋邻氯扁桃酸为原料，脂肪酶为生物拆分催化剂，酸性树脂为消旋催化剂，对氯苯酚酯为酰基供体进行动态动力学拆分得R-邻氯扁桃酸酰基化合物，再通过LiOH水解即可得到R-邻氯扁桃酸。本发明具备条件温和、环境友好、产品收率好、选择性高，而且所用的消旋催化剂廉价易得，这使得本工艺在工业生产中具有极高的应用价值。

Description

R-邻氯扁桃酸及其酰基化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种光学纯手性化合物及其衍生物的制备方法，尤其涉及光学纯R-邻氯扁桃酸及其酰基化合物的动态动力学拆分制备方法。

背景技术

R-邻氯扁桃酸作为合成氯吡格雷的一种重要的手性药物中间体，是扁桃酸的一种重要衍生物，目前制备R-邻氯扁桃酸还是以拆分法为主，通过拆分外消旋体来获得手性物质，尤其是非对映体盐拆分法获得单一构型对映体，其仍然是主要的方法。但是拆分法需要昂贵的手性拆分试剂，并且拆分之后会得到不期望得到的副产物对映体，原子经济性不高，即使重复回收再生，依然会形成副产物，造成原料的浪费，且步骤繁琐。而通过手性催化剂不对称合成来直接得到所需要的对映体，虽然具有高效、节能、副产物少的优点，但是这种方法得到的目标对映体产物较拆分而言，存在着产品光学纯度不够的问题。

发明内容

本发明利用已经商业化的脂肪酶作为生物拆分催化剂，酸性树脂作为消旋催化剂，进行动态动力学拆分外消旋邻氯扁桃酸制备R-邻氯扁桃酸酰基化合物及R-邻氯扁桃酸。在拆分制备R-邻氯扁桃酸及备R-邻氯扁桃酸酰基化合物的过程中，采用脂肪酶及酸性树脂作为消旋催化剂组合进行动态动力学拆分，既克服了产品收率低的问题，又保证了催化剂的廉价易得，可重复利用，易于实现工业化生产。

具体操作步骤如下：

1）在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有机酸，对氯苯酚，DCC，DMAP，常温搅拌反应，点板检测反应结束后，过滤、浓缩、过柱得纯对氯苯酚酯作为酰基供体待用。2）在甲苯溶剂中，按1:1-1.5的比例加入外消旋邻氯扁桃酸和纯化后的对氯苯酚酯，再按邻氯扁桃酸质量分数5%-20%的比例加入脂肪酶和处理后的酸性树脂。将体系放到35-70℃的摇床中进行反应。反应一定时间后，可以检测邻氯扁桃酸完全消失，完全转化为 R-邻氯扁桃酸酰基化合物，且产品的光学纯度大于99%。反应后的产物进行过滤、浓缩、过柱层析可得纯 R-邻氯扁桃酸酰基化合物。3）步骤2中所得纯 R-邻氯扁桃酸酰基化合物加入到10倍体积的醇和LiOH（浓度为1mol/L）混合溶液中进行水解，醇与LiOH的体积比为1:1。加热回流一定时间后，可以检测 R-邻氯扁桃酸酰基化合物完全消失，转化为R-邻氯扁桃酸盐。蒸除乙醇，用酸调节体系的PH值至3-4，最终体系用二氯甲烷进行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，进行干燥、浓缩后，得R-邻氯扁桃酸。

使用本发明制备R-邻氯扁桃酸不仅条件温和、环境友好、产品收率好、选择性较高，而且所用的消旋催化剂廉价易得，这使得本工艺在工业生产中具有极高的应用价值。

具体实施方法

1）酰基供体对氯苯酚酯的制备

在1000ml的圆底烧瓶中加入500ml的二氯甲烷。再依次加入128g(1mol)对氯苯酚，72g(1.2mol)乙酸，247.5g(1.2mol)DCC，2.44g（0.02mol）DMAP。室温下搅拌10小时，点板检测对氯苯酚消失，则反应结束。溶液进行过滤、浓缩，然后过柱即可得到纯对氯苯酚乙酸酯156.9g，收率92.3%。

其他对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等也可依此例制备。

2）动态动力学拆分制备R-O-乙酰基邻氯扁桃酸

在500ml的三角瓶中加入250ml甲苯，再依次加入92.8g(0.5mol)外消旋邻氯扁桃酸，93.5g(1.1mol)对氯苯酚乙酸酯，3g Novozym，6g酸性树脂CD550。加入完毕，三角烧瓶密封放入45度恒温摇床中进行反应。12小时后，反应结束，邻氯扁桃酸完全转化为R-O-乙酰基邻氯扁桃酸，检测其ee值为99.7%。结束后，将溶液过滤、浓缩、过柱即可得纯R-O-乙酰基邻氯扁桃酸106.7g，收率93.6%。

其他以对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等为酰基供体制备R-邻氯扁桃酸酰基化合物可依此例进行。

3）R-O-乙酰基邻氯扁桃酸水解制备R-邻氯扁桃酸

2000ml圆底烧瓶中先加入1000ml甲醇和LiOH（浓度为1mol/L）按体积比1：1配制的混合溶液，再加入114gR-O-乙酰基邻氯扁桃酸加热回流进行反应。点板检测R-O-乙酰基邻氯扁桃酸完全消失，则反应结束。体系进行减压蒸馏除去甲醇，冷却后，加入盐酸调节PH值至3，再加入200ml二氯甲烷进行萃取，分液后，将二氯甲烷溶液进行干燥、浓缩即可得R-邻氯扁桃酸86.4g，收率93.1%，且ee值为99.4%。

其他R-(-)-扁桃酸酰基化合物水解制备R-(-)-扁桃酸可依此例进行。

Claims

1.R-邻氯扁桃酸及其酰基化合物的制备方法，其特征在于其步骤如下：1）在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有机酸，对氯苯酚，DCC，DMAP，常温搅拌反应，点板检测反应结束后，过滤、浓缩、过柱得纯对氯苯酚酯作为酰基供体待用；2）在甲苯溶剂中，按1:1-1.5的比例加入外消旋邻氯扁桃酸和纯化后的对氯苯酚酯，再按邻氯扁桃酸质量分数5%-20%的比例加入脂肪酶和处理后的酸性树脂；将体系放到35-70℃的摇床中进行反应；反应一定时间后，可以检测邻氯扁桃酸完全消失，完全转化为 R-O-乙酰基邻氯扁桃酸，且产品的光学纯度大于99%；反应后的产物进行过滤、浓缩、过柱层析可得纯 R-O-乙酰基邻氯扁桃酸；3）步骤2中所得纯 R-O-乙酰基邻氯扁桃酸加入到10倍体积的醇和LiOH（浓度为1mol/L）混合溶液中进行水解，醇与LiOH的体积比为1:1；加热回流一定时间后，可以检测 R-O-乙酰基邻氯扁桃酸完全消失，转化为R-邻氯扁桃酸盐；蒸除甲醇，用酸调节体系的PH值至3-4，最终体系用二氯甲烷进行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，进行干燥、浓缩后，得R-邻氯扁桃酸。

2.根据权利要求1所述，R-邻氯扁桃酸及其酰基化合物的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的脂肪酶为Novozym 435。

3.根据权利要求1所述，R-邻氯扁桃酸及其酰基化合物的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的消旋催化剂为酸性树脂CD550或CD8604。

4.根据权利要求1所述，R-邻氯扁桃酸及其酰基化合物的制备方法，其特征在于步骤3）中所用的水解 R-O-邻氯扁桃酸酰基化合物所用的碱为LiOH溶液。