CN113233975A

CN113233975A - 一种贝派地酸的制备方法

Info

Publication number: CN113233975A
Application number: CN202110373841.7A
Authority: CN
Inventors: 陈华栋; 邱炳林; 钟宝香; 李金林; 黄志征; 陈书红
Original assignee: Haihua Life Xiamen Technology Co ltd
Current assignee: Haihua Life Xiamen Technology Co ltd
Priority date: 2021-04-07
Filing date: 2021-04-07
Publication date: 2021-08-10
Anticipated expiration: 2041-04-07
Also published as: CN113233975B

Abstract

本发明涉及一种贝派地酸的制备方法，它包括以下工艺步骤：(1)中间体BP‑B的合成：将化合物A溶解于硝基甲烷中，在碱性条件下发生亲核反应得到中间体BP‑B；(2)中间体BP‑C的合成：将步骤(1)所得的中间体BP‑B在碱性条件下经过Nef Reaction反应得到中间体BP‑C，(3)贝派地酸的合成：步骤(2)所得的中间体BP‑C与还原剂发生还原反应，得所述贝派地酸。该工艺第二步反应避免使用了昂贵的对甲苯磺酰甲基异腈试剂。该工艺第三步反应避免使用了柱层析分离，更适合工业化生产。

Description

一种贝派地酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种贝派地酸的制备方法。

背景技术

高水平的LDL-C可导致动脉壁内和上的脂肪和胆固醇积聚，称为动脉粥样硬化，这可能导致包括心脏病或中风在内的心血管事件。在美国，有7800万人或超过20％的人口有较高的LDL-C。欧洲有7300万人，日本有3000万人，也有升高的LDL-C。美国约有1300万动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)患者，即便使用最大耐受剂量的脂质修饰疗法(包括对他汀类药物不耐受的人群)，仍然有较高水平的LDL-C，导致较高的心血管事件风险。这些患者中的绝大多数人需要额外降低LDL-C近30％来实现治疗目标。

然而，很多动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)患者尤其合并家族性高胆固醇血症(HeFH)时，即便使用最大耐受剂量的他汀类药物并联合胆固醇吸收抑制剂，仍然有较高水平的LDL-C，导致较高的心血管事件风险。这些患者需要他汀以外的降脂药物降低LDL-C来实现治疗目标。如果LDL-C水平不高，医生会为患者开出现在临床通用的依折麦布(商品名益适纯)。极端情况下，会选用PCSK9抑制剂。但是价格昂贵。

Esperion Therapeutics公司推出了贝派地酸(bempedoic acid)，是一款first-in-class的每日一次、补充、口服的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，能通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成，并降低LDL-C水平。临床研究发现bempedoic acid单药治疗使LDL-C降低达30％，与依泽替米贝(ezetimibe)联合可降低LDL-C约50％，加入稳定他汀类治疗(阿托伐他汀)中还能再降低20％。

2020年2月21日，美国食品和药物管理局(FDA)已批准降胆固醇新药Nexletol(Bempedoic acid)，作为饮食和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)成究有着非常重要的意义。该品种获批的剂量是180mg/片，由于患者众多，剂量大，原料药全球的需要量大，所以，研究原料药的合成工艺特别重要。

原研专利WO2004067489报道Bempedoic acid的合成路线如下：

该路线以异丁酸乙酯和1，5-二溴戊烷作为起始原料，经过缩合反应得到化合物A，化合物A和对甲苯磺酰甲基异腈在强碱性的条件下反应得到化合物B，化合物B酸化水解得到化合物C，化合物C在酯水解得到化合物D，化合物D在硼氢化钠还原条件下得到Bempedoicacid。工艺在第二步反应中使用了昂贵的对甲苯磺酰甲基异腈，在第三步反应中还是用了柱层析纯化分离。总之，该方法效率低，成本高，不适用于工业化大生产。因此，很有必要研究一种贝派地酸的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低，效率高，条件温和，适合工业化大生产的用于合成贝派地酸的制备方法。

本发明的目的通过如下技术方案实现：一种贝派地酸的制备方法，它包括以下工艺步骤：

(1)中间体BP-B的合成：将化合物A溶解于硝基甲烷中，在碱性条件下发生亲核反应得到中间体BP-B，所述化合物A与中间体BP-B的结构式分别为：

(2)中间体BP-C的合成：将步骤(1)所得的中间体BP-B在碱性条件下经过NefReaction反应得到中间体BP-C，所述中间体BP-C的结构式为：

(3)贝派地酸的合成：步骤(2)所得的中间体BP-C与还原剂发生还原反应，得所述贝派地酸，所述贝派地酸的结构为：

本发明所述贝派地酸的制备方法的具体合成路线如下：

较之现有技术而言，本发明的优点在于：

1.该工艺第二步反应避免使用了昂贵的对甲苯磺酰甲基异腈试剂。

2.该工艺第三步反应避免使用了柱层析分离，更适合工业化生产。

3.该工艺相比原研路线还少一步，所参与反应条件温和，无需高温高压，超低温等苛刻的反应。纯化简单，收率高，成本低，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：

一种贝派地酸的制备方法，它包括以下步骤：

(1)中间体BP-B的合成：将化合物A(油状物)溶解于硝基甲烷中，在碱性条件下发生亲核反应得到中间体BP-B，所述化合物A与中间体BP-B的结构式分别为：

其中，步骤(1)的具体操作方法为：

在反应瓶中，加入油状物化合物A并用有机溶剂A溶解，之后加入硝基甲烷，在0-30℃(优选为0-5℃)条件下，慢慢加入碱性试剂A，控制碱性试剂A加入的时间为30-60min；加入完成后，再升温至25-80℃(优选为20-25℃)，再在此温度下继续反应1-8h(优选为2-3h)；反应完成后在反应瓶中加入盐酸水溶液，然后搅拌0.5-1h，反应液用乙酸乙酯萃取，然后再用水萃取，将得到的有机溶液浓缩，即得黄色油状物中间体BP-B；

其中，所述化合物A、硝基甲烷、碱性试剂A的摩尔比为2.0-4.0:1:2.0-4.0(更优选为2.2:1:2.2)；

所述有机溶剂A为DMF、NMP、DMSO、THF中的一种或几种的混合，优选为NMP；

所述碱性试剂A为碳酸钾、氢化钠、氢化钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、LDA、DBU中的一种，优选为DBU。

步骤(2)的具体操作方法为：

在反应瓶中，加入油状物中间体BP-B，有机溶剂B和碱性试剂B，在温度为25-80℃(优选为60-65℃)下反应2-24h(优选为4-5h)；反应完成后加入冰醋酸水溶液，然后用DCM萃取分液，得到的有机层经浓缩得到黄色固体，固体用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得到淡黄色固体即中间体BP-C；

其中，所述中间体BP-B、碱性试剂B的摩尔比为1:2.5-6.0(更优选为1:3.2)。

所选有机溶剂B为DMF、NMP、CH₃CN、DMSO、THF中的一种，优选为NMP；

所述碱性试剂B为碳酸钾、氢化钠、氢化钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、LDA、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠中的一种，优选为氢氧化钠。

步骤(3)的具体操作方法为：

在反应瓶中，加入碱性试剂C、中间体BP-C、有机溶剂C，搅拌澄清，然后加入还原试剂，加热回流，在20-100℃(优选为70-80℃)反应1-6h(优选为4-5h)，然后用盐酸调节PH＝2～3，用甲基叔丁基醚萃取，得到的有机层用水洗涤，有机层浓缩，加入正庚烷，加热到55-65℃，再此温度下保温1-2小时，然后降温到5-15℃，过夜，析出白色固体粉末，过滤，所得的滤饼用正庚烷洗涤，过滤，干燥得到白色固体贝派地酸；

其中，所述的碱性试剂C：中间体BP-C:还原试剂的摩尔比为2.0-4.0:1.0:0.5-3.0(更优选为2.5:1:1.2)；

所述碱性试剂C为碳酸钾、氢化钠、氢化钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、LDA、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠中的一种，更优选为氢氧化钠；

所述有机溶剂C为DMF、NMP、CH₃CN、DMSO、THF、甲醇、乙醇中的一种，优选为乙醇；

所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化锂、二异丁基氢化铝中的一种，更优选为硼氢化钠。

实施例1：

1.1中间体BP-B的合成

在1L的三口瓶中，加入油状物化合物A(58.1g，0.22mol)，NMP(500ml)，硝基甲烷(6.1g，0.1mol)，降温至0-5℃，在此温度条件下，缓慢滴加DBU(33.5g，0.22mol)，控制滴加时间为40～50min，加入完成后，慢慢升温至20-25℃，在此温度下继续反应2-3h。反应完成后，在反应液中加入100ml 2N HCl溶液，然后搅拌0.5-1h，反应液体用乙酸乙酯100ml*2萃取2次，然后再用水萃取2次，合并有机层，有机层浓缩得到黄色油状物中间体BP-B 76.7g，收率为81.2％。

核磁解析：

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):4.11(4H,q),3.78(1H,m),2.35(4H,m),1.47-1.57(6H,m),1.22-1.26(16H,m),1.15(12H,s)

1.2中间体BP-C的合成

在1L的三口瓶中，加入油状物中间体BP-B(42.9g,0.1mol)，NaOH(12.8g，0.32mol)，500ml NMP，升温至60-65℃，在此温度下反应4-5h。反应完成后加入2N HAc溶液，然后用150ml*2DCM萃取分液，合并有机层，有机层浓缩得到的黄色固体用乙酸乙酯50ml*2洗涤2遍，过滤，干燥得到淡黄色固体即中间体BP-C 25.8g，收率为75.5％。

核磁解析：

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.8(2H,s),2.40(4H,t),1.60-1.55(8H,m),1.32-1.26(8H,m),1.20(12H,s)

1.3 API的合成

在1L的三口瓶中，加入淡黄色固体中间体BP-C(34.2g,0.1mol)，氢氧化钠(10g，0.25mol)，600ml乙醇，搅拌澄清，然后加入NaBH₄(4.6g,0.12mol)，加热回流，在70-80℃反应4-5h，然后用2N HCl调节PH＝2～3，用150ml*2甲基叔丁基醚萃取，得到的有机层用150ml*2的H₂O萃取，有机层浓缩，加入250ml正庚烷，加热到55-65℃，在此温度下保温1-2小时，然后降温到5-15℃，搅拌过夜，析出白色固体粉末，过滤，所得的滤饼用100ml*2的正庚烷洗涤2次，过滤，干燥得到白色固体贝派地酸33.1g，收率为96.2％。

核磁解析：

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.8(2H,s)2.40(4H,t),1.60-1.55(8H,m),1.32-1.26(8H,m),1.20(12H,s)

实施例2

2.1中间体BP-B的合成

在1L的三口瓶中，加入油状物化合物A(52.8g，0.2mol)，DMF(500ml)，硝基甲烷(6.1g，0.1mol)，降温10-15℃，在此温度条件下，缓慢滴加DBU(30.4g，0.2mol)，控制滴加时间50～60min，加入完成后，慢慢升温至40-50℃，在此温度下继续反应6-7h。之后，在反应液中加入100ml 2N HCl溶液，然后搅拌0.5-1h，反应液体用乙酸乙酯100ml*2萃取2次，然后再用水萃取2次，合并有机层，有机层浓缩得到黄色油状物中间体BP-B 53.8g,收率为62.7％。

2.2中间体BP-C的合成

在1L的三口瓶中，加入油状物中间体BP-B(42.9g,0.1mol)，DBU(45.7g,0.3mol),500ml DMSO，升温至70-80℃，再在此温度下反应12-14h。反应完成后加入2N HAc溶液，然后用150ml*2DCM萃取分液，合并有机层，有机层浓缩得到的黄色固体用乙酸乙酯50ml*2洗涤2遍，过滤干燥得到淡黄色固体即中间体BP-C 17.2g,收率为50.4％。

2.3 API的合成

在1L的三口瓶中，加入淡黄色固体中间体BP-C(34.2g,0.1mol)，氢氧化钾(10g，0.25mol)，600ml DMSO，搅拌澄清，然后加入LiBH₄(3.3g,0.15mol),加热回流，在80-90℃反应2-3h，然后用2N HCl调节PH＝2～3，用150ml*2甲基叔丁基醚萃取，得到的有机层用150ml*2的H₂O萃取，有机层浓缩，加入250ml正庚烷，加热到55-65℃，再此温度下保温1-2小时，然后降温到5-15℃，搅拌过夜，析出白色固体粉末，过滤，所得的滤饼用100ml*2的正庚烷洗涤2次，过滤，干燥得到白色固体贝派地酸30.9g，收率为89.8％。

实施例3

3.1中间体BP-B的合成

在1L的三口瓶中，加入油状物化合物A(66.0g，0.25mol)，DMSO(500ml)，硝基甲烷(6.1g，0.1mol)，降温20-30℃，在此温度条件下，缓慢滴加DBU(45.6g，0.3mol)，控制滴加时间50～60min，加入完成后，慢慢升温至60-70℃，在此温度下继续反应5-6h。反应完成后，在反应液中加入100ml 2N HCl溶液，然后搅拌0.5-1h，反应液体用乙酸乙酯100ml*2萃取2次，然后再用水萃取2次，合并有机层，有机层浓缩得到黄色油状物中间体BP-B 56.4g，收率为52.6％。

3.2中间体BP-C的合成

在1L的三口瓶中，加入油状物中间体BP-B(42.9g,0.1mol)，KOH(22.4g,0.4mol)，500ml CH₃CN，升温至60-65℃，在此温度下反应5-6h。反应完成后加入2N HAc溶液，然后用150ml*2DCM萃取分液，合并有机层，有机层浓缩得到的黄色固体用乙酸乙酯50ml*2洗涤2遍，过滤干燥得到淡黄色固体即中间体BP-C 20.6g，收率为60.2％。

3.3 API的合成

在1L的三口瓶中，加入淡黄色固体中间体BP-C(34.2g,0.1mol)，碳酸钾(34.5g，0.25mol)，600ml乙醇，搅拌澄清，然后加入NaBH₄(3.3g,0.15mol)，加热回流，在80-90℃反应4-5h，然后用2N HCl调节PH＝2～3，用150ml*2甲基叔丁基醚萃取，得到的有机层用150ml*2的H₂O萃取，有机层浓缩，加入250ml正庚烷，加热到55-65℃，在此温度下保温1-2小时，然后降温到5-15℃，搅拌过夜，析出白色固体粉末，过滤，所得的滤饼用100ml*2的正庚烷洗涤2次，过滤，干燥得到白色固体贝派地酸24.2g，收率为70.3％。

本发明实施例2与实施例3各化合物的核磁解析数据与实施例1基本一致，因此本发明未提供实施例2与实施例3相应化合物的核磁解析数据。

本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。

需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本申请中引为参考，就如同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims

1.一种贝派地酸的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：

(2)中间体BP-C的合成：将步骤(1)所得的中间体BP-B在碱性条件下经过Nef Reaction反应得到中间体BP-C，所述中间体BP-C的结构式为：

2.根据权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：

在反应瓶中，加入化合物A并用有机溶剂A溶解，之后加入硝基甲烷，在0-30℃条件下，慢慢加入碱性试剂A，控制碱性试剂A加入的时间为30-60min；加入完成后，再升温至25-80℃，再在此温度下继续反应1-8h；反应完成后在反应瓶中加入盐酸水溶液，然后搅拌0.5-1h，反应液用乙酸乙酯萃取，然后再用水萃取，将得到的有机溶液浓缩，即得黄色油状物中间体BP-B；

其中，所述化合物A、硝基甲烷、碱性试剂A的摩尔比为2.0-4.0:1:2.0-4.0。

3.根据权利要求2所述的贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为DMF、NMP、DMSO、THF中的一种或几种的混合。

4.根据权利要求2所述的贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂A为碳酸钾、氢化钠、氢化钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、LDA、DBU中的一种。

5.根据权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：

在反应瓶中，加入中间体BP-B，有机溶剂B和碱性试剂B，在温度为25-80℃下反应2-24h；反应完成后加入冰醋酸水溶液，然后用DCM萃取分液，得到的有机层经浓缩得到黄色固体，固体用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得到淡黄色固体即中间体BP-C。

其中，所述中间体BP-B、碱性试剂B的摩尔比为1:2.5-6.0

6.根据权利要求5所述的贝派地酸的制备方法，其特征在于：所选有机溶剂B为DMF、NMP、CH₃CN、DMSO、THF中的一种。

7.根据权利要求5所述的贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂B为碳酸钾、氢化钠、氢化钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、LDA、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠中的一种。

8.根据权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作方法为：

在反应瓶中，加入碱性试剂C、中间体BP-C、有机溶剂C，搅拌澄清，然后加入还原试剂，加热回流，在20-100℃反应1-6h，然后用盐酸调节PH＝2～3，用甲基叔丁基醚萃取，得到的有机层用水洗涤，有机层浓缩，加入正庚烷，加热到55-65℃，再此温度下保温1-2小时，然后降温到5-15℃，过夜，析出白色固体粉末，过滤，所得的滤饼用正庚烷洗涤，过滤，干燥得到白色固体贝派地酸；

其中，所述的碱性试剂C：中间体BP-C:还原试剂的摩尔比为2.0-4.0:1.0:0.5-3.0。

9.根据权利要求8所述的贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂C为碳酸钾、氢化钠、氢化钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、LDA、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠中的一种。

10.根据权利要求8所述的贝派地酸的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂C为DMF、NMP、CH₃CN、DMSO、THF、甲醇、乙醇中的一种；

所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化锂、二异丁基氢化铝中的一种。