CN109721486A - 一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体提供了一种8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基‑十五烷二酸的合成方法。包括以下步骤：(1)将8‑酮基‑2,2,14,14‑四甲基‑十五烷二酸倒入纯化水中，加入适量碱溶解完全，得到8‑酮基‑2,2,14,14‑四甲基‑十五烷二酸盐；(2)向上述反应液中加入硼氢化钠，在20‑25℃的条件下发生羰基的还原反应，得到8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基‑十五烷二酸盐；(3)向上述反应液中加入浓盐酸调节pH为1‑3，生成8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基‑十五烷二酸。本发明减少了硼氢化钠的用量，降低反应的危险性、简化了操作，降低了溶剂和原料的成本投入量，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，涉及一种化合物8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的合成新方法。
背景技术
目前，临床上所用降血脂药物主要有以下几种：他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂。国内外的血脂防治指南都明确指出，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是首要治疗目标。他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上降低LDL-C并降低心血管疾病风险的有效药物。但是，很多心血管疾病高危人群在服用他汀类药物治疗后并不能达到LDL-C的目标值，需增加至常规剂量的数倍才能较大幅度降低LDL-C水平，但药物不良反应也会相应增加。尽管这类药物安全性和有效性总体不错，但他汀类药物不耐受性仍然是一个主要的临床问题。他汀类药物的主要不良反应有肌病、肝酶升高、血糖升高。目前只有少量的非他汀药物被证实可以有效降低LDL-C水平，如前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂，但是由于其给药途径为皮下注射且有潜在的神经认知性副作用，因此临床治疗需要更多用药方便、安全性好的降脂药物。
8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸(Bempedoic acid)又名ETC-1002，结构式如下所示。
Bempedoic acid由美国Esperion Therapeutic公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。早在2004年3月之前，该公司就在考察一系列的小分子血脂调节剂，其中就包括Bempedoic acid，此外还有ESP-A和ETC-1001，不过后两者在近来鲜有报道。Bempedoic acid作为该公司的主要候选药物之一，相对于目前临床上广泛运用的他汀类药物的优势在于其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。
现有技术中，Bempedoic acid的合成路线如下。
该路线以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷为起始原料，低温下，经二异丙基氨基锂(LDA)缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯(1)；化合物1作为烷基化试剂与对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)在强碱性条件下，经四丁基碘化铵(TBAI)催化制得对甲基苯磺酰甲基异腈的加合物(2)；化合物2在酸性条件下水解得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯(3)；化合物3先在乙醇体系中碱化水解，后酸化得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(4)；化合物4在甲醇中，经NaBH4还原，最后用HCl酸化得到目标产物bempedoic acid。然而这种方法在使用NaBH4作为还原剂时，其用量为底物的十倍还多，且底物经十几个小时还反应不完全，在后续加酸过程中，会有大量的氢气生成，容易产生冲料的危险。该合成方法复杂，危险性高，成本高，不易于工业化生产。因此很有必要提供一种制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的新方法。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种关于Bempedoic Acid新的合成方法。
一种制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入纯化水中，加入适量碱溶解完全，得到8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸盐；
(2)向上述反应液中加入硼氢化钠，在20-25℃的条件下发生羰基的还原反应，得到8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸盐；
(3)向上述反应液中加入浓盐酸调节pH为1—3，生成8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸。
所述的制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，步骤(1)中8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸与纯化水的质量体积比m/v为1:10-15，其中质量以g计，体积以ml计。
所述的制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，步骤(1)中8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸与碱的摩尔比为1:2-3，优选1:2.5。
所述的制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，步骤(1)中碱选自碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钙中的一种。
所述的制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，步骤(2)中8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸与硼氢化钠的摩尔比为1:1-1.2。
本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：
(1)提供了一种快速制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸合成的新方法。
(2)反应溶剂由醇类溶剂换成了纯化水，降低了溶剂和原料的成本投入量。
(3)大大减少了硼氢化钠的用量，降低反应的危险性、简化了操作。
(4)由于改进后反应很完全，所得产品收率和纯度高，与原工艺相比，对于粗品的精制起了极其重要的影响。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入50ml纯化水中，加入1.46g(36.5mmol)氢氧化钠，不断搅拌至全部溶解，在20℃下，反应30分钟后，向反应液中加入硼氢化钠0.55g(14.6mmol)，继续反应4小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)反应完全。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×3次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×3次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，收率97.9％，纯度99.3％。
实施例2：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入75ml纯化水中，加入2.46g(43.8mmol)氢氧化钾，不断搅拌至全部溶解，在25℃下，反应30分钟后，向反应液中加入硼氢化钠0.66g(17.5mmol)，继续反应4小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)反应完全。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝3，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×3次萃取，合并有机层，用水60ml×3次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体，即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，收率96.3％，纯度98.5％。
实施例3：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入60ml纯化水中，加入2.16g(29.2mmol)氢氧化钙，不断搅拌至全部溶解，在20℃下，反应30分钟后，向反应液中加入硼氢化钠0.55g(14.6mmol)，继续反应4小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)反应完全。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×3次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×3次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体，即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，收率95.9％，纯度98.2％。
实施例4：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入50ml纯化水中，加入3.07g(36.5mmol)碳酸氢钠，不断搅拌至全部溶解，在20℃下，反应30分钟后，向反应液中加入硼氢化钠0.55g(14.6mmol)，继续反应4小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)反应完全。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×3次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×3次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，收率96.8％，纯度98.7％。
实施例5：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入75ml纯化水中，加入4.64g(43.8mmol)碳酸钠，不断搅拌至全部溶解，在20℃下，反应30分钟后，向反应液中加入硼氢化钠0.55g(14.6mmol)，继续反应4小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)反应完全。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×3次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×3次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，收率97.2％，纯度98.3％。
对比实施例1：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入50ml纯化水中，加入1.46g(36.5mmol)氢氧化钠，不断搅拌至全部溶解，在15℃下，反应30分钟后，向反应液中加入硼氢化钠0.56g(14.6mmol)，继续反应3小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)，仍检测到原料，继续反应至4小时，反应完全。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×3次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×3次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，产率92.6％，纯度95.3％。
对比实施例2：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入50ml纯化水中，加入1.46g(36.5mmol)氢氧化钠，不断搅拌至全部溶解，在30℃下，反应30分钟后，向反应液中加入硼氢化钠0.56g(14.6mmol)，继续反应2小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)，仍检测到原料，继续反应至4小时，反应完全。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×3次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×3次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，收率93.6％，纯度94.2％。
对比实施例3：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入50ml纯化水中，加入1.46g(36.5mmol)氢氧化钠，不断搅拌至全部溶解，在25℃下，反应30分钟后，向反应液中加入硼氢化钠0.14g(3.7mmol)，继续反应10小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)反应未完全，仍检测到原料。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×3次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×3次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，收率79.6％，纯度85％。
对比实施例4：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入250ml三口瓶中，加入50ml甲醇，不断搅拌至全部溶解，在0℃下，向反应液中缓慢加入硼氢化钠0.56g(14.6mmol)，移至20℃下，继续反应10小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)，仍检测到原料。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×3次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×3次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，收率33.6％，纯度31.2％。
对比实施例5：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入250ml三口瓶中，加入50ml甲醇，不断搅拌至全部溶解，在0℃下，向反应液中缓慢加入硼氢化钠5.6g(146mmol)，加热回流，继续反应10小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)，仍检测到原料。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，收率81.6％，纯度76.3％。
对比实施例6：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入250ml三口瓶中，加入50ml乙醇，不断搅拌至全部溶解，在0℃下，向反应液中缓慢加入硼氢化钠0.56g(14.6mmol)，移至25℃下，继续反应10小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)，仍检测到原料。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，收率40.5％，纯度39.1％。
对比实施例7：
将5.0g(14.6mmol)8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入250ml三口瓶中，加入50ml乙醇，不断搅拌至全部溶解，在0℃下，向反应液中缓慢加入硼氢化钠5.6g(146mmol)，加热回流，继续反应10小时，TLC点板(展开剂乙酸乙酯：正己烷：乙酸＝1:5:0.3)，仍检测到原料。向反应液中加入浓盐酸，并调pH＝1，搅拌10min后，加入甲基叔丁基醚60ml×次萃取，合并有机层，用纯化水60ml×次洗涤溶液，分出有机层，用饱和食盐水60ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤并蒸干有机层，得到白色固体即为8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸，产率83.6％，纯度74.9％。
Claims (6)
1.一种制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸倒入纯化水中，加入适量碱溶解完全，得到8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸盐；
(2)向上述反应液中加入硼氢化钠，在20-25℃的条件下发生羰基的还原反应，得到8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸盐；
(3)向上述反应液中加入浓盐酸调节pH为1-3，生成8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸。
2.根据权利要求1所述的一种制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，其特征在于，步骤(1)中8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸与纯化水的质量体积比m/v为1:10-15，其中质量以g计，体积以ml计。
3.根据权利要求1所述的一种制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，其特征在于，步骤(1)中8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸与碱的摩尔比为1:2-3。
4.根据权利要求1所述的一种制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，其特征在于，步骤(1)中8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸与碱的摩尔比为1:2.5。
5.根据权利要求1所述的一种制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，其特征在于，步骤(1)中碱选自碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钙中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的方法，其特征在于，步骤(2)中8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸与硼氢化钠的摩尔比为1:1-1.2。
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