CN115429784A - 制备贝派地酸及其组合物的方法 - Google Patents

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C.M.西马鲁斯蒂
J.莱恩
M.巴克曼
R.阿明
A.J.库珀
D.戈帕尔
P.塞利格
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Abstract

本发明提供了制备8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸的方法和制备包含纯化量的8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸的药物材料的方法。还提供了包含纯化量的8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸的组合物和药物材料以及使用该组合物和药物材料治疗各种疾病和病况的方法。

Description

制备贝派地酸及其组合物的方法
本申请是基于申请日为2020年6月19日，申请号为202080003150.1， 发明名称为：“制备贝派地酸及其组合物的方法”的专利申请的分案申请。
交叉引用
本申请要求2019年6月21日提交的美国专利申请第62/864,873号的权 益和优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
以理想的产率和纯度制备药学活性化合物的可靠的、成本有效的和高效 的制造方法的开发仍是显著挑战。贝派地酸(Bempedoic acid)(8-羟基 -2,2,14,14-四甲基十五烷二酸)是一种开发用于治疗包括肝病和心血管疾病 在内的多种疾病的化合物。因此，需要合成贝派地酸(8-羟基-2,2,14,14-四甲 基十五烷二酸)的方法，从而使产品具有监管机构生产可商业化药品所需的 纯度和杂质特性。
发明内容
发明人已发现了一种用于制备高纯度贝派地酸的有效方法，以及适合用 作活性药物成分的高纯度的稳定形式的贝派地酸。
在一个方面，本发明提供了制备式(V)化合物：
Figure BDA0003814570080000011
或其可药用盐的方法。式(V)化合物或其可药用盐可具有高纯度。因此， 在某些实施方式中，本发明提供了制备包含式(V)化合物或其可药用盐的 药物材料的方法，其中该药物材料包含基于药物材料总重的大于99.0重量％ 的量的式(V)化合物或其可药用盐。
在本发明的多个实施方式中，所述方法通常包括：
(a)将异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷在第一种碱存在下接触以形成式(I)化合物：
Figure BDA0003814570080000021
其中取代的5-氯戊烷选自1-溴-5-氯戊烷和1-碘-5-氯戊烷；
(b)将式(I)化合物与式[M]+[X]-的盐接触以形成式(II)化合物：
Figure BDA0003814570080000022
其中[M]+选自Li+、Na+和K+，其中[X]-选自Br-和I-；
(c)将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在第二种碱存在下接触以 形成第一中间体，并将第一中间体与酸接触以形成式(IV)化合物：
Figure BDA0003814570080000023
和
(d)将式(IV)化合物与还原剂接触以形成第二中间体，并将第二中 间体与水解碱接触以形成式(V)化合物或其可药用盐。
在本发明的某些实施方式中，所述方法包括：
(a)将1-溴-5-氯戊烷与约1至约1.21摩尔当量的异丁酸乙酯在二异丙 氨基锂存在下在约-20℃至约0℃范围内的温度接触以形成式(I)化合物：
Figure BDA0003814570080000024
(b)将式(I)化合物与约1.1摩尔当量的碘化钠在2-丁酮中在约78℃ 至约82℃范围内的温度接触以形成式(IIa)化合物：
Figure BDA0003814570080000025
(c)将式(IIa)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在叔戊醇钠存在下在二 甲基乙酰胺中在约-20℃至约10℃范围内的温度接触以形成中间体，并将中 间体与酸在约-10℃至约35℃范围内的温度接触以形成式(IV)化合物：
Figure BDA0003814570080000026
和
(d)将式(IV)化合物与约0.35摩尔当量的硼氢化钠接触以形成第二 中间体，并将第二中间体与氢氧化钠在溶液中接触以形成式(V)化合物。
在本发明的某些实施方式中，所述方法还包括：
(e)纯化式(V)化合物以提供包含纯化量的式(V)化合物的药物材 料。
在本发明的某些实施方式中，纯化式(V)化合物包括：
(f)将包含式(V)化合物的溶液的pH调节至约6；
(g)使用甲基叔丁基醚从溶液萃取式(V)化合物以提供包含式(V) 化合物的甲基叔丁基醚溶液；
(h)将甲基叔丁基醚溶液的甲基叔丁基醚与乙酸乙酯交换以提供包含 式(V)化合物的乙酸乙酯溶液；
(i)通过硅胶过滤包含式(V)化合物的乙酸乙酯溶液；
(j)将式(V)化合物使用乙酸乙酯和水结晶以提供结晶形式的式(V) 化合物；和
(k)将结晶形式的式(V)化合物使用乙酸乙酯和水重结晶以提供包含 纯化量的式(V)化合物的药物材料。
在另一方面，本发明提供了高纯度或纯化的贝派地酸或其可药用盐。例 如，本文描述了包含式(V)化合物：
Figure BDA0003814570080000031
或其可药用盐的药物材料，其中该药物材料包含基于药物材料总重的大于 99.0重量％的量的式(V)化合物或其可药用盐，。
在多个实施方式中，药物材料包含结晶形式的式(V)化合物或其可药 用盐。在一些实施方式中，药物材料包含基于药物材料总重的大于99.0重量 ％的量的式(V)化合物。
在另一方面，本发明提供了包含高纯度贝派地酸或其可药用盐的药物组 合物或制剂，诸如本文所述的药物材料。例如，药物组合物可包含本发明的 药物材料(例如，包含基于药物材料总重的大于99.0重量％的量的式(V) 化合物或其可药用盐的药物材料)；和可药用赋形剂。在一些实施方式中， 药物组合物可包含治疗有效量的本发明的药物材料；和可药用赋形剂。在某 些实施方式中，药物组合物包含结晶形式的式(V)化合物或其可药用盐； 和可药用赋形剂。
纯化的贝派地酸或其可药用盐；结晶形式的贝派地酸或其可药用盐；本 发明的药物材料(例如，包含基于药物材料总重的大于99.0重量％的量的式 (V)化合物或其可药用盐的药物材料)；或本发明的药物组合物可用于治疗 本文所述的各种病况和疾病。例如，治疗方法可包括抑制三磷酸腺苷柠檬酸 裂解酶(ACL)，抑制胆固醇合成，和/或抑制脂肪酸生物合成。在一些实施 方式中，病况或疾病可为高脂血症，如原发性高脂血症，所述方法包括治疗 高脂血症，如原发性高脂血症。在一些实施方式中，所述疾病可为心血管疾 病，所述方法包括治疗心血管疾病。在多个实施方式中，所述治疗方法可包 含改善或降低低密度脂质胆固醇(LDL-C)、非高密度脂质胆固醇(非 -HDL-C)、总血清胆固醇(TC)、载脂蛋白B(apoB)，和/或高敏C-反应蛋 白(hsCRP)。
1.制备式(V)化合物的方法：
Figure BDA0003814570080000041
所述方法包括：
(a)将异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷在第一种碱存在下接触以形成式 (I)化合物：
Figure BDA0003814570080000042
其中所述取代的5-氯戊烷选自1-溴-5-氯戊烷和1-碘-5-氯戊烷；
(b)将式(I)化合物与式[M]+[X]-的盐接触以形成式(II)化合物：
Figure BDA0003814570080000043
其中[M]+选自Li+、Na+和K+，[X]-选自Br-和I-；
(c)将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在第二种碱存在下接触以 形成第一中间体，且将所述第一中间体与酸接触以形成式(IV)化合物：
Figure BDA0003814570080000044
和
(d)将式(IV)化合物与还原剂接触以形成第二中间体，并将所述第 二中间体与水解碱接触以形成式(V)化合物。
2.如项1所述的方法，其中在步骤(a)中，第一种碱选自二异丙氨基 锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、氢化钠、氨基钠、氨基锂、和四甲基哌啶 锂。
3.如项1或2所述的方法，其中在步骤(a)中，将异丁酸乙酯与取代 的5-氯戊烷接触是在约-20℃至约0℃范围内的温度进行的。
4.如项1-3中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，在形成式(I) 化合物之后剩余小于约1重量％的取代的5-氯戊烷。
5.如项1-4中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，异丁酸乙酯与 取代的5-氯戊烷的摩尔比为约1.1:1至约1.21:1。
6.如项1-5中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，将式(I)化合 物与式[M]+[X]-的盐接触在包含以下中的一种或多种的溶剂中进行：丙酮、 2-丁酮、甲基异丁基酮、和四氢呋喃，其中M选自Li、Na和K，X选自Br 和I。
7.如项6所述的方法，其中在步骤(b)中，溶剂包含小于约3重量％ 的水。
8.如项1-7中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，将式(I)化合 物与式[M]+[X]-的盐接触在约78℃至约82℃范围内的温度进行，其中M选 自Li、Na和K，X选自Br和I。
9.如项1-8中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，将式(I)化合 物与式[M]+[X]-的盐接触包括将式(I)化合物与基于式(I)化合物的摩尔量 约1.1摩尔当量的式[M]+[X]-的盐接触，其中M选自Li、Na和K，且X选 自Br和I。
10.如项1-9中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，式[M]+[X]-的盐是碘化钠。
11.如项1-10中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，第二种碱 选自氢化钠、叔丁醇钾和叔戊醇钠。
12.如项1-11中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，将式(II) 化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在第二种碱存在下接触以形成第一中间体在 约-20℃至约10℃范围内的温度进行。
13.如项1-12中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，式(II)化 合物与甲苯磺酰基甲基异腈的摩尔比为约1.9:1。
14.如项1-13中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，将式(II) 化合物与甲苯磺酰基甲基异腈接触在二甲基乙酰胺中进行。
15.如项1-14中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，将第一中 间体与酸接触在约-10℃至约35℃范围内的温度进行。
16.如项1-15中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，所述酸是 盐酸。
17.如项1-16中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，所述还原 剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化铯、硼氢化锌和二异丁基氢化铝。
18.如项1-17中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，将式(IV) 化合物与还原剂接触包括将式(IV)化合物与基于式(IV)化合物的摩尔量 约0.35摩尔当量的所述还原剂的接触。
19.如项1-18中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，所述水解 碱是氢氧化钠。
20.如项1-19中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，将第二中 间体与水解碱接触以形成式(V)化合物在溶液中进行；并且所述方法还包 括将包含式(V)化合物的溶液的pH调节至约3至约7之间。
21.如项1-20中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，将式(IV) 化合物与还原剂接触以形成第二中间体并将第二中间体与水解碱接触以形 成式(V)化合物在单个反应容器中进行。
22.如项1-21中任一项所述的方法，还包括：
(e)纯化式(V)化合物以提供包含纯化量的式(V)化合物的药物材 料。
23.如项22所述的方法，其中在步骤(e)中，纯化式(V)化合物包 括将式(V)化合物在溶剂中通过硅胶过滤。
24.项22或23所述的方法，其中在步骤(e)中，纯化式(V)化合 物包括将式(V)化合物结晶。
25.如项22-24中任一项所述的方法，其中在步骤(e)中，纯化式(V) 化合物包括将式(V)化合物从溶剂中结晶，其中所述溶剂包含乙酸乙酯。
26.如项22-25中任一项所述的方法，其中在步骤(e)中，纯化式(V) 化合物包括将式(V)化合物从溶剂混合物结晶，其中所述溶剂混合物包含 乙酸乙酯和水。
27.如项22-26中任一项所述的方法，其中在步骤(e)中，纯化式(V) 化合物包括将式(V)化合物结晶以提供结晶形式的式(V)化合物，并且 所述方法还包括将结晶形式的式(V)化合物重结晶。
28.如项27所述的方法，其中将式(V)化合物结晶和将结晶形式的 式(V)化合物重结晶包括将式(V)化合物在包含乙酸乙酯和水的溶剂混 合物中结晶，和将结晶形式的式(V)化合物在包含乙酸乙酯和水的溶剂混 合物中重结晶。
29.如项22-28中任一项所述的方法，还包括通过将式(V)化合物与 炭接触随后过滤炭来纯化式(V)化合物。
30.如项22-29中任一项所述的方法，其中所述纯化量的式(V)化合 物大于药物材料总重的99.0重量％。
31.制备式(V)化合物的方法：
Figure BDA0003814570080000071
所述方法包括：
(a)将1-溴-5-氯戊烷与约1.1摩尔当量的异丁酸乙酯在二异丙氨基锂 存在下在约-20℃至约0℃范围内的温度接触以形成式(I)化合物：
Figure BDA0003814570080000072
(b)将式(I)化合物与约1.1摩尔当量的碘化钠在2-丁酮中在约78℃ 至约82℃范围内的温度接触以形成式(IIa)化合物：
Figure BDA0003814570080000073
(c)将式(IIa)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在叔戊醇钠存在下在二 甲基乙酰胺中在约-20℃至约10℃范围内的温度接触以形成第一中间体，并 将第一中间体与酸在约-10℃至约35℃范围内的温度接触以形成式(IV)化 合物：
Figure BDA0003814570080000074
和
(d)将式(IV)化合物与约0.35摩尔当量的硼氢化钠接触以形成第二 中间体，并将第二中间体与氢氧化钠在溶液中接触以形成式(V)化合物。
32.如项31所述的方法，其中在步骤(c)中，式(IIa)化合物与甲 苯磺酰基甲基异腈和叔戊醇钠的摩尔比为约1.9:1:2.1。
33.如项31或32所述的方法，还包括：
(f)将包含式(V)化合物的溶液的pH调节至约5至约6；
(g)使用甲基叔丁基醚从溶液中萃取式(V)化合物以提供包含式(V) 化合物的甲基叔丁基醚溶液；
(h)将甲基叔丁基醚溶液的甲基叔丁基醚与乙酸乙酯交换以提供包含 式(V)化合物的乙酸乙酯溶液；
(i)通过硅胶过滤包含式(V)化合物的乙酸乙酯溶液；
(j)使用乙酸乙酯和水将式(V)化合物结晶以提供结晶形式的式(V) 化合物；和
(k)使用乙酸乙酯和水将结晶形式的式(V)化合物重结晶以提供包含 纯化量的式(V)化合物的药物材料。
34.如项33所述的方法，其中，在步骤(g)中，使用甲基叔丁基醚 从溶液中萃取式(V)化合物在小于或等于约50℃的温度进行。
35.如项33或34所述的方法，其中在步骤(j)中，使用乙酸乙酯和 水将式(V)化合物结晶在约50℃至约-5℃的温度范围进行。
36.如项33-35中任一项所述的方法，其中在步骤(k)中，使用乙酸 乙酯和水将结晶形式的式(V)化合物重结晶在约70℃至约5℃的温度范围 进行。
37.如项33-36中任一项所述的方法，还包括：
(l)将结晶形式的式(V)化合物溶解在乙腈中，从而形成溶液；
(m)将溶液与炭接触；
(n)过滤炭以提供包含式(V)化合物的纯化的溶液；和
(o)将式(V)化合物从纯化的溶液结晶以提供包含纯化量的式(V) 化合物的药物材料。
38.如项33-37中任一项所述的方法，其中所述纯化量的式(V)化合 物大于药物材料总重的99.0重量％。
39.包含结晶形式的式(V)化合物或其可药用盐的药物材料：
Figure BDA0003814570080000081
其中所述药物材料包含基于所述药物材料的总重的大于99.0重量％的 量的式(V)化合物或其可药用盐。
40.如项39所述的药物材料，其中所述结晶形式的式(V)化合物显 示出包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：10.3±0.2、 10.4±0.2、17.9±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2、和20.7±0.2。
41.如项39所述的药物材料，其中所述结晶形式的式(V)化合物特 征在于以衍射角2θ表示的以下X-射线粉末衍射图案：
角度[2θ]
5.2
10.3
10.4
11.8
13.7
15.5
15.6
17.3
17.6
17.9
18.8
19.5
19.7
20.4
20.7
21.1
22.0
22.6
23.1
23.6
23.9
24.7
25.8
26.3
27.5
29.2
30.2
30.8
31.3
31.9
32.9
34.4
35.1
36.2
37.2
37.9
42.如项39-41中任一项所述的药物材料，其中所述结晶形式的式(V) 化合物以单斜晶系存在，并且具有P21/c空间群。
43.如项42所述的药物材料，其中所述结晶形式的式(V)化合物特 征在于以下晶体学晶胞参数：
Figure BDA0003814570080000101
44.如项39-43中任一项所述的药物材料，其中所述结晶形式的式(V) 化合物特征在于基本与图4所示相同的X-射线粉末衍射图案。
45.如项39-44中任一项所述的药物材料，其中所述结晶形式的式(V) 化合物具有通过差示扫描量热法测定的范围为约90℃至约94℃的熔点起 始。
46.如项45所述的药物材料，其中所述结晶形式的式(V)化合物具 有通过差示扫描量热法测定的在约92℃的熔点起始。
47.如项39-46中任一项所述的药物材料，其中所述结晶形式的式(V) 化合物具有与图5所示基本相同的差示扫描量热曲线。
48.如项39-47中任一项所述的药物材料，其中所述药物材料包含基 于药物材料总重的大于99.5重量％的量的式(V)化合物。
49.如项39-48中任一项所述的药物材料，其中所述药物材料包含基 于药物材料总重的大于99.7重量％的量的式(V)化合物。
50.如项39-49中任一项所述的药物材料，其中所述药物材料包含基 于药物材料总重的大于99.9重量％的量的式(V)化合物。
51.如项39-50中任一项所述的药物材料，其中所述药物材料包含通 过高效液相色谱(HPLC)测定法测定的基于药物材料总重的约98％至约102 重量％的量的式(V)化合物。
52.如项51所述的药物材料，其中所述HPLC测定法在约40℃的温 度使用WatersXBridge BEH C18柱(4.6mm内径x150mm，2.5μm)，以包 含在水/乙腈(约50:50)中的约0.05％磷酸为流动相以约1.2mL/分钟的流量 等度洗脱，并在215nm检测，其中式(V)化合物的保留时间为约4.6分钟。
53.如项39-52中任一项所述的药物材料，还包括式(VI)化合物：
Figure BDA0003814570080000111
或其可药用盐。
54.如项53所述的药物材料，其中所述药物材料包含基于药物材料总 重的不大于约0.15重量％的量的式(IX)化合物或其可药用盐。
55.如项40-54中任一项所述的药物材料，还包括式(VII)化合物：
Figure BDA0003814570080000112
或其可药用盐。
56.如项55所述的药物材料，其中所述药物材料包含基于药物材料总 重的不大于约0.15重量％的量的式(VII)化合物或其可药用盐。
57.如项39-56中任一项所述的药物材料，还包括小于或等于0.2重量 ％的未知杂质。
58.一种药物制剂，包含：
如项39-57中任一项所述的药物材料；和
可药用赋形剂。
59.一种治疗如本文所述的疾病或病况的方法，所述方法包括对患者 施用治疗有效量的如项39-57中任一项所述的药物材料，或如项58所述的 药物制剂。
60.如项59所述的方法，其中所述疾病或病况是原发性高脂血症。
61.一种在需要其的患者中治疗原发性高脂血症的方法，所述方法包 括对患者施用治疗有效量的如项39-57中任一项所述的药物材料，或如项58 所述的药物制剂。
附图说明
图1是如实施例1中所述的用于合成贝派地酸(即，式(V)化合物) 的本发明的示例性反应方案，该反应方案包括合成包含基于药物材料总重的 大于99.0重量％的量的式(V)化合物的药物材料。
图2是示例性的式(V)化合物的1H-NMR谱。
图3是示例性的式(V)化合物的13C-NMR谱。
图4是如实施例1中进一步描述的结晶形式的式(V)化合物的X-射线 粉末衍射图案。
图5是如实施例1中进一步描述的结晶形式的式(V)化合物差示扫描 量热(DSC)和热重分析(TGA)曲线的套图。
图6是结晶形式的式(V)化合物的水吸附等温线。
发明详述
现在已发现可高纯度和/或大量地制备贝派地酸，包括其可药用盐。在多 个实施方式中，提供了结晶形式的贝派地酸或其可药用盐。
用于制备本文所述的贝派地酸的方法可提供包含高水平或高含量贝派 地酸或其可药用盐的药物材料，这可部分归因于在合成过程中控制了难去除 杂质的形成。
此外，提供了具有高纯度的结晶形式的贝派地酸或其可药用盐的药物材 料，例如，其中该药物材料包含结晶形式的贝派地酸或其可药用盐，并且其 中药物材料包含基于药物材料总重的大于99.0重量％的量的贝派地酸或其 可药用盐。
I.定义
为帮助理解本发明，在下文中定义了多个术语和短语。
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与本发明所 述领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文中所用的缩写具有其在化 学和生物领域中的常规含义。本文所阐述的化学结构和化学式根据化学领域 已知的化学价态的标准规则构建。
在通篇说明书中，当组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组 分时，或当工艺和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤时，可以预期的 是，还另外地存在基本由所述组分组成或由所述组分组成的本发明的组合物 和试剂盒，以及基本由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成的根据本发 明的工艺和方法。
在本申请中，当要素或组件被认为包含在所述要素或组件的列表中和/ 或选自所列举的要素或组件列表时，应理解为该要素或组件可为所述要素或 组件中的任一个，或者该要素或组件可为选自由所述要素或组件中的两个或 更多个组成的组中。
此外，应理解，本文所述的组合物或方法的要素和/或特征可以多种方式 组合，而不脱离本发明的精神和范围，无论是在本文中是明示还是暗示的。 例如，当引用特定化合物时，除非在上下文另有理解，该化合物可用于本发 明组合物和/或本发明方法的多个实施方式中。换言之，在本申请中，已经以 能够撰写和绘制清晰且简明的方式描述和描绘了实施方式，但是可预期并且 将理解的是，在不背离本教导和发明的情况下，可以对实施方式进行各种组 合或分离。例如，将理解的是，本文描述和描绘的所有特征可适用于本文描述和描绘的本发明的所有方面。
在本公开中，冠词“一/一个/一种(a/an)”是指该冠词的语法对象中的一 个或多个(即，至少一个)，除非上下文是不合适的。通过举例的方式，“一 个要素”是指一个要素或多个要素。
除非另有说明，术语“和/或”在本公开中用于表示“和”或者“或”之一。
应理解，除非另外从上下文和用途中理解，否则表述方式“……中的至 少一种/一个”独立地包括该表述方式之前的所述客体中的每一个以及所述客 体中两个或更多个的各种组合。除非上下文另有说明，否则与三个或更多个 所述客体相关的表述方式“和/或”具有相同含义。
应理解，术语“包括(include/includes/inclucding)”、“具有 (have/has/having)”或“包含(contain/contains/containing)”，包括其语法等 价形式的使用通常是开放式的和非限制性的，例如，除非另有说明或从上下 文中理解，否则不排除其他未叙述的要素或步骤。
如果术语“约”在定量值之前使用，除非另有具体说明，则本发明也包括 该特定定量值本身。除非另有说明或从上下文推断，本文所用术语“约”是指 与标称值相差±10％。
在提供例如聚合物的分子量而不是绝对值的情况下，除非另有说明或从 上下文中理解，否则分子量应理解为平均分子量。
应理解，只要本发明保持可操作，则步骤顺序或执行某些动作的顺序是 不重要的。而且，两个或更多个的步骤或动作可以同时进行。
在本说明书的各个地方，变量或参数以组或范围公开。这具体地旨在表 示说明书包括这样的组和范围的成员的每个和各个单独的子组合。例如， 0-40范围内的整数具体地旨在独立地公开0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，1-20 范围内的整数具体地旨在独立地披露1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19和20。
除非另外要求，本文使用的任何和所有示例或示例性语言，例如“如”或 “包括”，仅旨在更好地说明本发明，并且对本发明的范围没有限制。说明书 中没有任何语言应被理解为表示任何未要求的要素对于实施本发明来说是 必不可少的。
通常，除非另有说明，否则指定百分比的组合物均按重量计。此外，如 果变量没有定义，则以变量的先前定义为准。
如本文所用，“可药用盐”是指可存在于本发明化合物中的任何酸性或碱 性基团的任何盐，该盐与药物施用相容。例如，贝派地酸的羧酸基团中的一 个或两个可被转化为可药用盐。
如本领域技术人员已知的，化合物的“盐”可来源于无机或有机酸和碱。 酸的示例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来 酸、磷酸、羟乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、 柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其 他酸如草酸，尽管其自身不是可药用的，但也可用于制备可用作获得本文所 述化合物及其可药用酸加成盐的中间体的盐。
碱的示例包括但不限于碱金属(例如，钠和钾)氢氧化物，碱土金属(例 如，镁和钙)氢氧化物，氨，和式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基，等 等。
盐的示例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲 酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、 环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚 酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸 盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、 2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、 过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、 硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其他示例包括与合适的阳离子如 Na+、K+、Ca2+、NH4+和NW4+(其中W可为C1-4烷基基团)化合的本发明 化合物的阴离子等。
对于治疗用途，本发明化合物的盐意图为可药用的。然而，非可药用的 酸和碱的盐可也在例如可药用化合物的制备或纯化中找到用途。
如本文所用，“药物组合物”或“药物制剂是指使得组合物特别适合于体 内或离体的诊断或治疗用途的惰性或活性载体的组合。
短语“可药用”和“药理学可接受”如本文所用是指当适当地施用给动物或 人时不会产生负面反应、过敏反应或其他不良反应的化合物、分子实体、组 合物、材料和/或剂型。对于人类施用，制剂应当符合FDA Office of Biologics 标准所要求的无菌性、热源性和一般安全及纯度标准。“可药用”和“药理学 可接受可表示由联邦或州政府的监管机构或美国以外国家的相应机构批准 的或可批准的，或在《美国药典》或其他公认药典中所列出的可用于动物， 更具体而言，人类中。
如本文所用，“载体”是指参与将诸如贝派地酸或其可药用盐的药物试剂 从身体的一个器官或部分携带或输送到身体的另一器官或部分的材料、组合 物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如本文所用，“可药用赋形剂”是指辅助将活性剂施用给受试者和/或被受 试者吸收并且可被包含在本发明组合物中而不会对患者导致显著的不良毒 理学作用的物质。可药用赋形剂的非限制性示例包括水、NaCl、生理盐溶液 (如磷酸盐缓冲盐水溶液)、乳液(例如，诸如水包油或油包水乳液)，乳 酸林格氏溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、 涂料、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、糖类(如 乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和着色 剂等。这些制剂可为灭菌的，并且如果需要可与不会与本发明化合物有害地 反应的辅助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的 盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等混合。赋形剂的示例，请参阅Martin， Remington’s药物Sciences，15th Ed。，Mack Publ。Co。，Easton，PA(1975)。
如本文所用，“治疗(treating/treatment)”包括导致病况、疾病、病症等 的改善或减轻其症状的任何作用，例如减轻、减少、调节、改善或消除。治 疗可以是治愈、改善或至少部分缓解该疾病。在某些实施方式中，治疗是治 愈疾病。
如本文所用，症状或多种症状(以及该术语的语法等同形式)的“减轻 (reducing/reduction)表示症状的严重程度或频率降低或者症状消除。
如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是指足以产生有益或理想效果的 的化合物(如本发明化合物)的量。有效量可在一次或多次施用、应用或剂 量中施用，而且并非旨在限制于特定制剂或施用途径。如本文所用，术语“治 疗”包括导致病况、疾病、病症等的改善或减轻其症状的任何作用，例如减 轻、减少、调节、改善或消除。
如本文所用，“受试者”和“患者”可互换使用，并且是指要通过本发明的 方法和组合物治疗的生物体。这样的生物体优选为哺乳动物(例如，人、小 鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物如猴子、黑猩猩、 狒狒和恒河猴)，更优选地，为人。
除非另有解释或从上下文中另有理解，否则如本文所用的“疾病”、“病 症”、“病况”或“生病”可互换使用，并且指能够用本文提供的化合物、药物材 料、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的存在或健康状态。在一些实施 方式中，本文所述化合物和方法包括例如通过施用式(V)化合物或其可药 用盐来减少或消除疾病、病症或病况或生病的一种或多种症状。
如本文所用，“施用”表示是指向受试者口服施用、作为栓剂施用、局部 接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下 施用，或者植入缓释装置如微型渗透泵。可通过任何途径施用，包括肠胃外 和透粘膜(例如，经颊、舌下、经颚、经龈、经鼻、经阴道、经直肠或透皮)。 肠胃外施用包括，例如，静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、 心室内和颅内。其他递送方式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、 透皮贴剂等。“共同施用”是指本文所述组合物与一种或多种其他疗法(例如， 抗癌剂、化疗或神经退行性疾病治疗)的同时、刚好之前或刚好之后施用。 本发明化合物可单独施用或可共同施用给患者。共同施用表示包括单独或组 合(多于一种化合物或试剂)化合物同时或依次施用。因此，当需要时，还 可将制剂与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。
如本文所用，“肝病”通常是指影响肝脏的疾病、病症和/或病况，并且可 能具有大范围的严重性，包括，例如，脂肪在肝细胞中的简单蓄积(脂肪变 性)、大泡性脂肪变性、门静脉周围和小叶炎症(脂肪性肝炎)、肝硬化、 纤维化、肝癌、和肝衰竭。
如本文所用，“脂肪肝疾病”(“FLD”)也称为“脂肪肝”，其是指导致因 肝细胞中的异常脂肪蓄积所致的肝损伤的疾病。FLD可起因于多种来源，包 括过量饮酒和代谢病症，例如与胰岛素抵抗、肥胖症和高血压相关的那些。
如本文所用，“非酒精性脂肪肝疾病”(“NAFLD”)是指在没有过量饮酒 史的个体中由于脂肪在肝细胞中蓄积而引起的疾病谱。在最轻度的形式中， NAFLD是指肝脂肪变性。
如本文所用，“药物诱导的肝病”或“毒性肝损伤”是指其中活性剂引起肝 损伤的疾病或病况。
如本文所用，“酒精性肝病”也称为“酒精性肝损伤”，其是指至少部分因 酒精摄入引起的肝细胞中脂肪蓄积所导致的疾病。示例包括但不限于诸如酒 精性单纯性脂肪肝，酒精性脂肪性肝炎(“ASH”)，酒精性肝纤维化，酒精 性肝硬化，酒精性脂肪肝等疾病。应该注意的是，酒精性脂肪性肝炎也称为 酒精性脂肪肝炎，包括酒精性肝纤维化。
如本文所用，“妊娠脂肪肝”是指可能在妊娠期间出现并可能危及生命的 急性脂肪肝疾病。
如本文所用，“脂质代谢改变”是指脂质代谢的至少一个方面中的可观察 (可测量)的变化，包括但不限于总血脂含量、血液HDL胆固醇、血液LDL 胆固醇、血液VLDL胆固醇、血液甘油三酸酯、血液Lp(a)、血液载脂蛋白 A-I、血液载脂蛋白E和血液非酯化脂肪酸。
如本文所用，“葡萄糖代谢改变”是指葡萄糖代谢的至少一个方面中的可 观察(可测量)的变化，包括但不限于总血糖含量、血液胰岛素、血液胰岛 素与血糖的比率、胰岛素敏感性和氧气消耗。
如本文所用，“纯化的贝派地酸”是指当分离为固体时，药物材料包含基 于药物材料总重的至少95重量％的8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。在 某些实施方式中，纯化的贝派地酸是指当分离为固体时，药物材料包含基于 药物材料总重的至少99.0重量％的8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。另 外，除非另有说明或从上下文中理解，否则纯化的贝派地酸可包括其可药用 盐。
如本文所用，“基本完成”的反应是指该反应包含大于约80重量％的所需 产物。在某些实施方式中，基本完成的反应包含大于约90重量％的所需产 物。在某些实施方式中，基本完全的反应包含大于约95重量％的所需产物。 在某些实施方式中，基本完全的反应包含大于约97重量％的所需产物。
除非另有说明，否则本文所述的所有X射线粉末衍射(XRPD)图案均 对应于使用CuKα辐射源测量的XRPD图案，并且在环境温度下通过XRPD 分析贝派地酸的晶体形式。
II.结晶形式的贝派地酸
A.结晶的贝派地酸
在一个方面，本发明提供了结晶形式的8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷 二酸，其也已知为和在本文中被称为“贝派地酸”和/或式(V)化合物：
Figure BDA0003814570080000181
在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物可特征在于包含在以下 衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：10.3±0.2，10.4±0.2，17.9±0.2， 18.8±0.2，19.5±0.2，和20.7±0.2。在某些实施方式中，结晶形式的式(V) 化合物可特征在于包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案： 10.3±0.2，10.4±0.2，17.6±0.2，17.9±0.2，18.8±0.2，19.5±0.2，19.7±0.2，20.4±0.2， 20.7±0.2和22.6±0.2。
在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物特征在于以衍射角2θ 和任选地平面间距离d以及相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示 的X-射线粉末衍射图案，如表1中所阐述。
表1–结晶形式的式(V)化合物的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000182
Figure BDA0003814570080000191
在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物特征在于与图4中所示 基本相同的X-射线粉末衍射图案。
在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物以单斜晶系存在，并且 具有P21/c空间群。在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物特征在 于如表2中所阐述的晶体学晶胞参数。
表2–结晶形式的式(V)化合物的晶胞参数
Figure BDA0003814570080000192
结晶形式的式(V)化合物还可根据熔点起始温度来表征。因此，在某 些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物具有通过差示扫描量热法测定的 在约82℃至约94℃范围内的熔点起始(melting point onset)。在某些实施方 式中，结晶形式的式(V)化合物具有通过差示扫描量热法测定的在约90℃ 至约94℃范围内的熔点起始。在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合 物具有通过差示扫描量热法测定的约92℃的熔点起始。在某些实施方式中， 结晶形式的式(V)化合物具有与图5中所示基本相同的差示扫描量热曲线。
结晶形式的式(V)化合物还可根据其随温度的增重/失重来表征。因此， 在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物当加热至约200℃时显示出 通过热重分析测定的约0.1％至约0.7％的质量减少。在某些实施方式中，结 晶形式的式(V)化合物当加热到约200℃时显示出通过热重分析测定的小 于或等于约0.7％的质量减少。在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合 物具有与图5中所示基本相同的热重分析曲线。
结晶形式的式(V)化合物还可根据其水吸附特性来表征。因此，在某 些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物在80％相对湿度和25℃温度下显 示出通过动态水蒸气吸附测定的约0.01％至约0.05％质量变化。在某些实施 方式中，结晶形式的式(V)化合物在80％相对湿度和25℃温度下显示出通 过动态水蒸气吸附测定的约0.03％的质量变化。在某些实施方式中，结晶形 式的式(V)化合物在25℃测量时具有与图6中所示基本相同的水吸附等温 线。
除非另外表明或从上下文中另有理解，应理解本文中提到贝派地酸或纯 化的贝派地酸时包括结晶形式的贝派地酸。
B.结晶盐形式的贝派地酸
此外，已发现可制备多种结晶盐形式的贝派地酸。具体地，以下抗衡离 子产生结晶盐形式的贝派地酸：铵、钠、钾、钙(两种结晶形式)、赖氨酸、 二乙胺、乙二胺、哌嗪、甜菜碱、氨丁三醇和异烟酰胺。
(i)结晶甜菜碱盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶甜菜碱 盐。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶甜菜碱盐可特征在于包含在以下衍 射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.2±0.2、13.5±0.2、17.5±0.2、 19.3±0.2、和25.6±0.2。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶甜菜碱盐可特 征在于包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.2±0.2， 13.5±0.2，16.1±0.2，17.5±0.2，19.3±0.2，19.9±0.2，25.6±0.2，和27.2±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶甜菜碱盐特征在于以衍射角2θ和 任选地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示的 X-射线粉末衍射图案，如表3中所阐述的。
表3-贝派地酸的结晶甜菜碱盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000201
Figure BDA0003814570080000211
(ii)结晶钙盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶钙盐。在 某些实施方式中，贝派地酸的结晶钙盐可特征在于包含在以下衍射角(2θ) 处的峰的X-射线粉末衍射图案：4.9±0.2，9.1±0.2，和19.7±0.2。在某些实施 方式中，贝派地酸的结晶钙盐可特征在于包含在以下衍射角(2θ)处的峰的 X-射线粉末衍射图案：4.9±0.2，6.4±0.2，9.1±0.2，14.8±0.2，19.7±0.2，和 37.1±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶钙盐特征在于以衍射角2θ和任选 地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示的X- 射线粉末衍射图案，如表4中所阐述的。
表4-贝派地酸的结晶钙盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000212
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶钙盐可特征在于包含在以下衍射角 (2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.0±0.2，6.8±0.2，8.5±0.2，和9.8±0.2。 在某些实施方式中，贝派地酸的结晶钙盐可特征在于包含在以下衍射角(2θ) 处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.0±0.2，6.8±0.2，8.5±0.2，9.8±0.2，17.1±0.2， 和19.0±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶钙盐特征在于以衍射角2θ和任选 地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示的X- 射线粉末衍射图案，如表5中所阐述的。
表5-贝派地酸的结晶钙盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000221
(iii)结晶二乙胺盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶二乙胺 盐。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶二乙胺盐可特征在于包含在以下衍 射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：9.6±0.2，14.1±0.2，和19.8±0.2。 在某些实施方式中，贝派地酸的结晶二乙胺盐可特征在于包含在以下衍射角 (2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：9.6±0.2，14.1±0.2，17.8±0.2，19.8±0.2， 22.6±0.2，和38.7±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶二乙胺盐特征在于以衍射角2θ和 任选地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示的 X-射线粉末衍射图案，如表6中所阐述的。
表6-贝派地酸的结晶二乙胺盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000222
Figure BDA0003814570080000231
(iv)结晶乙二胺盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶乙二胺 盐。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶乙二胺盐可特征在于包含在以下衍 射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.8±0.2，10.8±0.2，16.2±0.2， 18.3±0.2，和18.8±0.2。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶乙二胺盐可特 征在于包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.8±0.2， 7.7±0.2，10.8±0.2，13.9±0.2，15.2±0.2，16.2±0.2，18.3±0.2，18.8±0.2，21.4±0.2， 和22.3±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶乙二胺盐特征在于以衍射角2θ和 任选地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示的 X-射线粉末衍射图案，如表7中所阐述的。
表7-贝派地酸的结晶乙二胺盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000232
Figure BDA0003814570080000241
(v)结晶异烟酰胺盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶异烟酰胺 盐。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶异烟酰胺盐可特征在于包含在以下 衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：4.4±0.2，18.8±0.2，20.1±0.2， 和24.5±0.2。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶异烟酰胺盐可特征在于包 含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：4.4±0.2，14.5±0.2， 18.8±0.2，20.1±0.2，24.5±0.2，26.2±0.2，和29.5±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶异烟酰胺盐特征在于以衍射角2θ 和任选地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示 的X-射线粉末衍射图案，如表8中所阐述的。
表8-贝派地酸的结晶异烟酰胺盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000242
(vi)结晶钾盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶钾盐。在 某些实施方式中，贝派地酸的结晶钾盐可特征在于包含在以下衍射角(2θ) 处的峰的X-射线粉末衍射图案：5.7±0.2，7.3±0.2，9.6±0.2，和22.1±0.2。在 某些实施方式中，贝派地酸的结晶钾盐可特征在于包含在以下衍射角(2θ) 处的峰的X-射线粉末衍射图案：5.7±0.2，7.3±0.2，9.6±0.2，16.0±0.2，22.1±0.2， 和23.0±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶钾盐特征在于以衍射角2θ和任选 地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示的X- 射线粉末衍射图案，如表9中所阐述的。
表9-贝派地酸的结晶钾盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000251
(vii)结晶赖氨酸盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶赖氨酸 盐。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶赖氨酸盐可特征在于包含在以下衍 射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：4.2±0.2，10.2±0.2，19.1±0.2， 19.7±0.2，和21.9±0.2。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶赖氨酸盐可特 征在于包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：4.2±0.2， 10.2±0.2，13.5±0.2，14.2±0.2，16.0±0.2，19.1±0.2，19.7±0.2，和21.9±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶赖氨酸盐特征在于以衍射角2θ和 任选地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示的 X-射线粉末衍射图案，如10表中所阐述的。
表10-贝派地酸的结晶赖氨酸盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000252
Figure BDA0003814570080000261
(viii)结晶钠盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶钠盐。在 某些实施方式中，贝派地酸的结晶钠盐可特征在于包含在以下衍射角(2θ) 处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.1±0.2，14.2±0.2，18.3±0.2，和24.5±0.2。 在某些实施方式中，贝派地酸的结晶钠盐可特征在于包含在以下衍射角(2θ) 处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.1±0.2，13.4±0.2，14.2±0.2，16.6±0.2， 18.3±0.2，19.1±0.2，和24.5±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶钠盐特征在于以衍射角2θ和任选 地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示的X- 射线粉末衍射图案，如表11中所阐述的。
表11-贝派地酸的结晶钠盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000262
Figure BDA0003814570080000271
(ix)结晶铵盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶铵盐。在 某些实施方式中，贝派地酸的结晶铵盐可特征在于包含在以下衍射角(2θ) 处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.9±0.2，7.1±0.2，14.3±0.2，16.0±0.2，和 21.4±0.2。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶铵盐可特征在于包含在以下 衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.9±0.2，7.1±0.2，9.3±0.2， 14.3±0.2，16.0±0.2，18.2±0.2，19.2±0.2，21.4±0.2，和22.3±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶铵盐特征在于以衍射角2θ和任选 地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示的X- 射线粉末衍射图案，如表12中所阐述的。
表12-贝派地酸的结晶铵盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000272
Figure BDA0003814570080000281
(x)结晶哌嗪盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶哌嗪盐。 在某些实施方式中，贝派地酸的结晶哌嗪盐可特征在于包含在以下衍射角 (2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.7±0.2，8.7±0.2，10.7±0.2，15.7±0.2， 和16.0±0.2。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶哌嗪盐可特征在于包含在 以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.7±0.2，8.7±0.2，10.7±0.2， 15.7±0.2，16.0±0.2，19.4±0.2，20.1±0.2，和21.4±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶哌嗪盐特征在于以衍射角2θ和任 选地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示的X- 射线粉末衍射图案，如表13中所阐述的。
表13-贝派地酸的结晶哌嗪盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000282
(xi)结晶氨丁三醇盐形式的贝派地酸
在某些实施方式中，结晶盐形式的贝派地酸是贝派地酸的结晶氨丁三醇 盐。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶氨丁三醇盐可特征在于包含在以下 衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.6±0.2，18.2±0.2，18.6±0.2， 和19.8±0.2。在某些实施方式中，贝派地酸的结晶氨丁三醇盐可特征在于包 含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：6.6±0.2，13.6±0.2， 18.2±0.2，18.6±0.2，19.8±0.2，和26.5±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸的结晶氨丁三醇盐特征在于以衍射角2θ 和任选地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示 的X-射线粉末衍射图案，如表14中所阐述的。
表14-贝派地酸的结晶氨丁三醇盐的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000291
C.共晶形式的贝派地酸
此外，发现可制备某些共晶形式的贝派地酸。具体地，以下共形成体产 生与贝派地酸的共晶：棕榈酸和阿斯巴甜(两种晶体形式)。
(i)贝派地酸和阿斯巴甜的共晶
在某些实施方式中，共晶形式的贝派地酸是贝派地酸和阿斯巴甜的共晶 形式。在某些实施方式中，贝派地酸和阿斯巴甜的共晶形式可特征在于包含 在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：7.6±0.2，8.6±0.2，17.3±0.2， 18.4±0.2，和25.1±0.2。在某些实施方式中，贝派地酸和阿斯巴甜的共晶形 式可特征在于包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案： 7.6±0.2，8.6±0.2，14.4±0.2，17.3±0.2，18.4±0.2，25.1±0.2，25.2±0.2，26.1。
在某些实施方式中，贝派地酸和阿斯巴甜的共晶形式特征在于以衍射角 2θ和任选地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表 示的X-射线粉末衍射图案，如表15中所阐述的。
表15-贝派地酸和阿斯巴甜的共晶形式的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000292
Figure BDA0003814570080000301
在某些实施方式中，贝派地酸和阿斯巴甜的共晶形式可特征在于包含在 以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：4.4±0.2，6.8±0.2，10.6±0.2， 13.2±0.2，和18.4±0.2。在某些实施方式中，贝派地酸和阿斯巴甜的共晶形 式可特征在于包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案： 4.4±0.2，5.6±0.2，6.8±0.2，10.6±0.2，12.3±0.2，13.2±0.2，13.6±0.2，16.2±0.2， 17.6±0.2，和18.4±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸和阿斯巴甜的共晶形式特征在于以衍射角 2θ和任选地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表 示的X-射线粉末衍射图案，如表16中所阐述的。
表16-贝派地酸和阿斯巴甜的共晶形式的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000302
Figure BDA0003814570080000311
(ii)贝派地酸和棕榈酸的共晶
在某些实施方式中，共晶形式的贝派地酸是贝派地酸和棕榈酸的共晶形 式。在某些实施方式中，贝派地酸和棕榈酸的共晶形式可特征在于包含在以 下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：4.3±0.2，6.3±0.2，8.5±0.2， 和17.0±0.2。在某些实施方式中，贝派地酸和棕榈酸的共晶形式可特征在于 包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：4.3±0.2，6.3±0.2， 8.5±0.2，10.5±0.2，17.0±0.2，和25.5±0.2。
在某些实施方式中，贝派地酸和棕榈酸的共晶形式特征在于以衍射角2θ 和任选地平面间距离d、和相对强度(表示为相对于最强峰的百分比)表示 的X-射线粉末衍射图案，如表17中所阐述的。
表17-贝派地酸和棕榈酸的共晶形式的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003814570080000312
III.制备贝派地酸，包括纯化的贝派地酸的方法
如本文所述，在一个方面，本发明提供了制备8-羟基-2,2,14,14-四甲基 十五烷二酸，即，式(V)化合物的方法：
Figure BDA0003814570080000313
该方法还包括制备其可药用盐。
应理解本发明的方法包括制备贝派地酸。在某些实施方式中，制备贝派 地酸的方法得到纯化的贝派地酸，其在本文中也可描述为药物材料，即，包 含一定量的贝派地酸或一定量的式(V)化合物或其可药用盐的药物材料。 除非另外表明或从上下文中另有理解，否则这些术语和短语在本文中可互换 使用。
因此，在多个实施方式中，提供了用于制备包含式(V)化合物或其可 药用盐的药物材料的方法：
Figure BDA0003814570080000321
在多个实施方式中，所述方法通常包括：
(a)将异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷在第一种碱存在下接触以形成式 (I)化合物：
Figure BDA0003814570080000322
其中取代的5-氯戊烷选自1-溴-5-氯戊烷和1-碘-5-氯戊烷；
(b)将式(I)化合物与式[M]+[X]-的盐接触以形成式(II)化合物：
Figure BDA0003814570080000323
其中[M]+选自Li+、Na+和K+，其中[X]-选自Br-和I-；
(c)将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在第二种碱存在下接触以 形成第一中间体，并将第一中间体与酸接触以形成式(IV)化合物：
Figure BDA0003814570080000324
和
(d)将式(IV)化合物与还原剂接触以形成第二中间体，并将第二中 间体与水解碱接触以形成式(V)化合物。
在本发明的某些实施方式中，所述方法还包括：
(e)纯化式(V)化合物以提供包含纯化量的式(V)化合物的药物材 料。
式(I)化合物的合成–步骤(a)
在多个实施方式中，式(I)化合物：
Figure BDA0003814570080000325
的合成通常包括将异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷在第一种碱存在下接触。
在某些实施方式中，在步骤(a)中，异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷在 第一种碱存在下的接触在如下范围内的温度进行：约-30℃至约10℃，约 -25℃至约10℃，约-20℃至约10℃，约-18℃至约10℃，约-15℃至约10℃， 约-10℃至约10℃，约-5℃至约10℃，约0℃至约10℃，约5℃至约10℃， 约-30℃至约5℃，约-30℃至约0℃，约-30℃至约-5℃，约-30℃至约-10℃， 约-30℃至约-15℃，约-30℃至约-18℃，约-30℃至约-20℃，约-30℃至约 -25℃，约-25℃至约5℃，约-25℃至约0℃，约-25℃至约-5℃，约-25℃至 约-10℃，约-25℃至约-15℃，约-25℃至约-18℃，约-25℃至约-20℃，约-20℃ 至约5℃，约-20℃至约0℃，约-20℃至约-5℃，约-20℃至约-10℃，约-20℃ 至约-15℃，约-20℃至约-18℃，约-18℃至约5℃，约-18℃至约0℃，约-18℃ 至约-5℃，约-18℃至约-10℃，约-18℃至约-15℃，约-15℃至约5℃，约-15℃ 至约0℃，约-15℃至约-5℃，约-15℃至约-10℃，约-10℃至约5℃，约-10℃ 至约0℃，约-10℃至约-5℃，约-5℃至约5℃，或约-5℃至约0℃。在某些 实施方式中，在步骤(a)中，将异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷在第一种碱 存在下接触在如下范围内的温度进行：约-20℃至约0℃。在某些实施方式中， 在步骤(a)中，将异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷在第一种碱存在下接触在 如下范围内的温度进行：约-18℃至约-5℃。
在某些实施方式中，在步骤(a)中，在形成式(I)化合物之后，剩余 小于约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量 ％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、 或约1.5重量％的取代的5-氯戊烷。在一些实施方式中，在步骤(a)中，在 形成式(I)化合物之后，剩余小于约1重量％的取代的5-氯戊烷。
在某些实施方式中，在步骤(a)中，异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷的 摩尔比为约1:1，约1.01:1，约1.02:1，约1.03:1，约1.04:1，约1.05:1，约 1.06:1，约1.07:1，约1.08:1，约1.09:1，约1.1:1，约1.11:1，约1.12:1，约 1.13:1，约1.14:1，约1.15:1，约1.16:1，约1.17:1，约1.18:1，约1.19:1，约 1.2:1，或约1.21:1，包括这些比率中每个之间的范围。在一些实施方式中， 在步骤(a)中，异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷的摩尔比为约1.1:1。在一些 实施方式中，异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷的摩尔比为约1.1:1至约1.21:1。
在某些实施方式中，在步骤(a)中，将取代的5-氯戊烷与以如下量存 在的异丁酸乙酯接触：约1摩尔当量，约1.01摩尔当量，约1.02摩尔当量， 约1.03摩尔当量，约1.04摩尔当量，约1.05摩尔当量，约1.06摩尔当量， 约1.07摩尔当量，约1.08摩尔当量，约1.09摩尔当量，约1.1摩尔当量， 约1.11摩尔当量，约1.12摩尔当量，约1.13摩尔当量，约1.14摩尔当量， 约1.15摩尔当量，约1.16摩尔当量，约1.17摩尔当量，约1.18摩尔当量， 约1.19摩尔当量，约1.2摩尔当量，或约1.21摩尔当量。在一些实施方式中， 在步骤(a)中，将取代的5-氯戊烷与约1.1摩尔当量的异丁酸乙酯接触。
在某些实施方式中，在步骤(a)中，异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷的 接触通过将异丁酸乙酯和取代的5-氯戊烷添加至反应器进行。在一些实施方 式中，在步骤(a)中，添加异丁酸乙酯和取代的5-氯戊烷至反应器在如下 温度进行：小于约10℃，小于约5℃，小于约0℃，小于约-5℃，小于约-10℃， 小于约-15℃，小于约-20℃，小于约-25℃，或小于约-30℃。在一些实施方式 中，在步骤(a)中，添加异丁酸乙酯和取代的5-氯戊烷至反应器在如下温 度进行：约10℃，约5℃，约0℃，约-5℃，约-7℃，约-10℃，约-12℃，约 -14℃，约-16℃，约-18℃，约-20℃，约-22℃，约-24℃，约-26℃，约-28℃， 或约-30℃。在一些实施方式中，在步骤(a)中，添加异丁酸乙酯和取代的 5-氯戊烷至反应器在如下温度进行：约-5℃。在一些实施方式中，在步骤(a) 中，添加异丁酸乙酯和取代的5-氯戊烷至反应器在如下温度进行：约-12℃。 在一些实施方式中，在步骤(a)中，添加异丁酸乙酯和取代的5-氯戊烷至 反应器在如下温度进行：约-18℃。
在某些实施方式中，在步骤(a)中，添加异丁酸乙酯和取代的5-氯戊 烷至反应器的时间为约5分钟，约10分钟，约15分钟，约20分钟，约30 分钟，约40分钟，约50分钟，约1小时，约2小时，约3小时，约4小时， 约5小时，约6小时，约7小时，约8小时，约9小时，约10小时，约11 小时，或约12小时。
在某些实施方式中，在步骤(a)中，添加异丁酸乙酯和取代的5-氯戊 烷至反应器的时间为约10分钟至约60分钟，约20分钟至约60分钟，约30 分钟至约60分钟，约40分钟至约60分钟，约50分钟至约60分钟，约10 分钟至约50分钟，约10分钟至约40分钟，约10分钟至约30分钟，约10 分钟至约20分钟，约20分钟至约50分钟，约20分钟至约40分钟，约20 分钟至约30分钟，约30分钟至约50分钟，约30分钟至约40分钟，或约 40分钟至约50分钟。
在某些实施方式中，在步骤(a)中，添加异丁酸乙酯和取代的5-氯戊 烷至反应器的时间为约1小时至约12小时，约2小时至约12小时，约3小 时至约12小时，约4小时至约12小时，约5小时至约12小时，约6小时 至约12小时，约7小时至约12小时，约8小时至约12小时，约9小时至 约12小时，约10小时至约12小时，约11小时至约12小时，约1小时至 约11小时，约1小时至约10小时，约1小时至约9小时，约1小时至约8 小时，约1小时至约7小时，约1小时至约6小时，约1小时至约5小时， 约1小时至约4小时，约1小时至约3小时，约1小时至约2小时，约2小 时至约11小时，约2小时至约10小时，约2小时至约9小时，约2小时至 约8小时，约2小时至约7小时，约2小时至约6小时，约2小时至约5小 时，约2小时至约4小时，约2小时至约3小时，约3小时至约11小时， 约3小时至约10小时，约3小时至约9小时，约3小时至约8小时，约3 小时至约7小时，约3小时至约6小时，约3小时至约5小时，约3小时至 约4小时，约4小时至约11小时，约4小时至约10小时，约4小时至约9 小时，约4小时至约8小时，约4小时至约7小时，约4小时至约6小时， 约4小时至约5小时，约5小时至约11小时，约5小时至约10小时，约5 小时至约9小时，约5小时至约8小时，约5小时至约7小时，约5小时至 约6小时，约6小时至约11小时，约6小时至约10小时，约6小时至约9 小时，约6小时至约8小时，约6小时至约7小时，约7小时至约11小时， 约7小时至约10小时，约7小时至约9小时，约7小时至约8小时，约8 小时至约11小时，约8小时至约10小时，约8小时至约9小时，约9小时 至约11小时，约9小时至约10小时，或约10小时至约11小时。
在一些实施方式中，添加异丁酸乙酯和取代的5-氯戊烷至反应器同时进 行。在一些实施方式中，添加异丁酸乙酯至反应器在添加取代的5-氯戊烷至 反应器之前进行。在一些实施方式中，添加异丁酸乙酯至反应器在添加取代 的5-氯戊烷至反应器之后进行。
在某些实施方式中，将异丁酸乙酯与取代的5-氯戊烷在第一种碱存在下 接触形成反应混合物。在某些实施方式中，在步骤(a)中，在反应结束时， 所述方法包括用酸淬灭反应混合物。在一些实施方式中，酸是盐酸。
在某些实施方式中，异丁酸乙酯和取代的5-氯戊烷是用于制备式(I) 化合物的起始材料。在某些实施方式中，取代的5-氯戊烷的纯度为≥99％，≥ 99.1％，≥99.2％，≥99.3％，≥99.4％，≥99.5％，≥99.6％，≥99.7％，≥99.8％， 或≥99.9％，通过气相色谱法(GC)测量。在一些实施方式中，取代的5-氯 戊烷的纯度为≥99％，通过GC测量。
在某些实施方式中，异丁酸乙酯的纯度为≥99％，≥99.1％，≥99.2％，≥99.3％，≥99.4％，≥99.5％，≥99.6％，≥99.7％，≥99.8％，或≥99.9％，通过 气相色谱法(GC)测量。在一些实施方式中，异丁酸乙酯的纯度为≥99.5％， 通过GC测量。
在某些实施方式中，存在于异丁酸乙酯中的乙醇浓度为≤0.05％，≤ 0.06％，≤0.07％，≤0.08％，≤0.09％，≤0.1％，≤0.11％，≤0.12％，≤0.13％， ≤0.14％，或≤0.15％，通过GC测量。在一些实施方式中，存在于异丁酸乙 酯的乙醇浓度为≤0.1％，通过GC测量。
在某些实施方式中，取代的5-氯戊烷是1-碘-5-氯戊烷。在某些实施方 式中，取代的5-氯戊烷是1-溴-5-氯戊烷。
在某些实施方式中，1-碘-5-氯戊烷或1-溴-5-氯戊烷的纯度为≥99％，≥99.1％，≥99.2％，≥99.3％，≥99.4％，≥99.5％，≥99.6％，≥99.7％，≥99.8％， 或≥99.9％，通过气相色谱法(GC)测量。
在某些实施方式中，在步骤(a)中，第一种碱选自二异丙氨基锂，双(三 甲基甲硅烷基)氨基锂，氢化钠，氨基钠，氨基锂，和四甲基哌啶锂。在一 些实施方式中，在步骤(a)中，第一种碱是二异丙氨基锂。
在某些实施方式中，步骤(a)完成时剩余的未反应的取代的5-氯戊烷 的量为≤0.05％，≤0.06％，≤0.07％，≤0.08％，≤0.09％，≤0.1％，≤0.11％， ≤0.12％，≤0.12％，≤0.13％，≤0.14％，≤0.15％，≤0.16％，≤0.17％，≤0.18％， ≤0.19％，或≤0.2％，通过GC测量。在一些实施方式中，步骤(a)完成时 剩余的未反应的取代的5-氯戊烷的量为≤0.21％，≤0.22％，≤0.23％，≤0.24％， ≤0.25％，≤0.25％，≤0.26％，≤0.27％，≤0.28％，≤0.29％，≤0.3％，≤0.31％， ≤0.32％，≤0.33％，≤0.34％，≤0.35％，≤0.36％，≤0.37％，≤0.38％，≤0.39％， 或≤0.4％，通过GC测量。
二异丙氨基(用于制备式(I)化合物的第一种碱)的合成
在多个实施方式中，二异丙氨基锂(其是用于制备式(I)化合物的碱)
Figure BDA0003814570080000361
的合成通常包括将二异丙胺与丁基锂接触。
在某些实施方式中，丁基锂与二异丙胺的摩尔比为约1:1.04，约1:1.05， 约1:1.06，约1:1.07，约1:1.08，约1:1.09，约1:1.1，约1:1.2，约1:1.3，约 1:1.4，约1:1.5，或约1:1.6。在一些实施方式中，丁基锂与二异丙胺的摩尔 比为约1:1.07。在一些实施方式中，丁基锂与二异丙胺的摩尔比为约1:1.5。
在某些实施方式中，丁基锂与二异丙胺的摩尔比为约1:1.04至约1:1.1， 约1:1.05至约1:1.1，约1:1.06至约1:1.1，约1:1.07至约1:1.1，约1:1.08至 约1:1.1，约1:1.09至约1:1，约1:1.04至约1:1.09，约1:1.04至约1:1.08， 约1:1.04至约1:1.07，约1:1.04至约1:1.06，约1:1.04至约1:1.05，约1:1.05 至约1:1.09，约1:1.05至约1:1.08，约1:1.05至约1:1.07，约1:1.05至约1:1.06， 约1:1.06至约1:1.09，约1:1.06至约1:1.08，约1:1.06至约1:1.07，约1:1.07 至约1:1.09，约1:1.07至约1:1.08，或约1:1.08至约1:1.09。在一些实施方 式中，丁基锂与二异丙胺的摩尔比为约1:1.06至约1:1.07。
在某些实施方式中，将二异丙胺与丁基锂接触在如下温度进行：≤0℃， ≤-5℃，≤-10℃，≤-15℃，或≤-20℃。在一些实施方式中，将二异丙胺与丁 基锂接触在如下温度进行：≤-5℃。
在某些实施方式中，将二异丙胺与丁基锂接触在四氢呋喃(THF)中进 行。
在某些实施方式中，二异丙氨基锂在步骤(a)之前制成，例如，在将 异丁酸乙酯与1-溴-5-氯戊烷接触之前。
在某些实施方式中，二异丙氨基锂在步骤(a)期间原位制备，例如， 在将异丁酸乙酯与1-溴-5-氯戊烷接触的同时。在一些实施方式中，当在步骤 (a)期间原位制备二异丙氨基锂时，取代的5-氯戊烷比异丁酸乙酯比丁基 锂比二异丙胺的摩尔比为约1:1.1:1.2:1.26，约1:1.1:1.15:1.75，约 1:1.1:1.24:1.3，约1:1.1:1.2:1.29，约1:1.1:1.2:1.28，或约 1:1-1.25:1.15-1.2:1.25-1.75。在一些实施方式中，当在步骤(a)期间原位制 备二异丙氨基锂时，取代的5-氯戊烷比异丁酸乙酯比丁基锂比二异丙胺的摩 尔比为约1:1.1:1.2:1.28。
在一些实施方式中，取代的5-氯戊烷是1-溴-5-氯戊烷。
式(II)化合物的合成–步骤(b)
在多个实施方式中，式(II)化合物：
Figure BDA0003814570080000381
其中X是Br或I， 的合成通常包括将式(I)化合物与式[M]+[X]-的盐接触。
在某些实施方式中，在步骤(b)中，将式(I)化合物与式[M]+[X]-的 盐接触在包括以下中一种或多种的溶剂中进行：丙酮，2-丁酮，甲基异丁基 酮，THF和3-戊酮，其中M选自Li、Na和K，X选自Br和I。
在某些实施方式中，在步骤(b)中，溶剂包含小于约3.5重量％的水， 小于约3重量％的水，小于约2.5重量％的水，小于约2重量％的水，小于约 1.5重量％的水，小于约1重量％的水，或小于约0.5重量％的水。在一些实 施方式中，在步骤(b)中，溶剂包含小于约3重量％的水。
在某些实施方式中，在步骤(b)中，将式(I)化合物与式[M]+[X]-的 盐接触包括将式(I)化合物与以下量的式[M]+[X]-的盐接触：约1摩尔当量， 约1.05摩尔当量，约1.1摩尔当量，约1.15摩尔当量，约1.2摩尔当量，或 约1.25摩尔当量，基于式(I)化合物的摩尔量。在某些实施方式中，在步 骤(b)中，将式(I)化合物与式[M]+[X]-的盐接触包括将式(I)化合物与 约1.1摩尔当量的式[M]+[X]-的盐接触，基于式(I)化合物的摩尔量。
在某些实施方式中，在步骤(b)中，将式(I)化合物与式[M]+[X]-的 盐接触在如下范围内的温度进行：约75℃至约85℃，约76℃至约85℃， 约77℃至约85℃，约78℃至约85℃，约79℃至约85℃，约80℃至约85℃， 约81℃至约85℃，约82℃至约85℃，约83℃至约85℃，约84℃至约85℃， 约75℃至约84℃，约75℃至约83℃，约75℃至约82℃，约75℃至约81℃， 约75℃至约80℃，约75℃至约79℃，约75℃至约78℃，约75℃至约77℃， 约75℃至约76℃，约76℃至约84℃，约76℃至约83℃，约76℃至约82℃， 约76℃至约81℃，约76℃至约80℃，约76℃至约79℃，约76℃至约78℃， 约76℃至约77℃，约77℃至约84℃，约77℃至约83℃，约77℃至约82℃， 约77℃至约81℃，约77℃至约80℃，约77℃至约79℃，约77℃至约78℃， 约78℃至约84℃，约78℃至约83℃，约78℃至约82℃，约78℃至约81℃， 约78℃至约80℃，约78℃至约79℃，约79℃至约84℃，约79℃至约83℃， 约79℃至约82℃，约79℃至约81℃，约79℃至约80℃，约80℃至约84℃， 约80℃至约83℃，约80℃至约82℃，约80℃至约81℃，约81℃至约84℃， 约81℃至约83℃，约81℃至约82℃，约82℃至约84℃，约82℃至约83℃， 或约83℃至约84℃。在一些实施方式中，在步骤(b)中，将式(I)化合 物与式[M]+[X]-的盐接触在如下范围内的温度进行：约78℃至约82℃。
在某些实施方式中，在步骤(b)中，式[M]+[X]-的盐选自溴化锂(LiBr)， 碘化锂(LiI)，溴化钾(KBr)，碘化钾(KI)，溴化钠(NaBr)和碘化钠 (NaI)。在一些实施方式中，在步骤(b)中，式[M]+[X]-的盐是碘化钠。
式(IV)化合物的合成–步骤(c)
在多个实施方式中，式(IV)化合物：
Figure BDA0003814570080000391
的合成通常包括将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在第二种碱存在下 接触以形成第一中间体，并将第一中间体与酸接触。
第一中间体的合成
在多个实施方式中，第一中间体：
Figure BDA0003814570080000392
的合成通常包括将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在第二种碱存在下 接触。
在某些实施方式中，在步骤(c)中，第二种碱选自氢化钠，叔丁醇钾， 和叔戊醇钠。在一些实施方式中，在步骤(c)中，第二种碱是叔戊醇钠。
在某些实施方式中，在步骤(c)中，将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲 基异腈接触在叔戊醇钠存在下接触以形成第一中间体在如下范围内的温度 进行：约-20℃至约10℃，约-10℃至约10℃，约0℃至约10℃，约-20℃ 至约0℃，约-20℃至约-10℃，或约-10℃至约0℃。在某些实施方式中，在 步骤(c)中，将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈接触在叔戊醇钠存在 下接触以形成第一中间体在如下范围内的温度进行：约-20℃至约10℃。在 某些实施方式中，在步骤(c)中，将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈 接触在叔戊醇钠存在下接触以形成第一中间体在如下范围内的温度进行：约-15℃至约0℃。
在某些实施方式中，在步骤(c)中，将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲 基异腈在第二种碱存在下接触以形成第一中间体在如下温度进行：约-20℃， 约-15℃，约-10℃，约-5℃，或约0℃。
在某些实施方式中，在步骤(c)中，式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基 异腈的摩尔比为约1.7:1，约1.8:1，约1.9:1，约2:1，约2.1:1，或约2.2:1。 在某些实施方式中，在步骤(c)中，式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈 的摩尔比为约1.9:1。
在一些实施方式中，在步骤(c)中，式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基 异腈与第二种碱的摩尔比为约1.9:1.0:2.1。在一些实施方式中，在步骤(c) 中，式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈与第二种碱的摩尔比为约 1.9:1.0:2.2。
在一些实施方式中，在步骤(c)中，式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基 异腈与叔戊醇钠的摩尔比为约1.9:1.0:2.1。在一些实施方式中，在步骤(c) 中，式(II)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈与叔戊醇钠的摩尔比为约 1.9:1.0:2.2。
在某些实施方式中，在步骤(c)中，将式(II)化合物与甲苯磺酰基甲 基异腈接触在包括二甲基乙酰胺的溶剂或是二甲基乙酰胺溶剂中进行。
式(IV)化合物的合成
在多个实施方式中，式(IV)化合物：
Figure BDA0003814570080000401
的合成通常包括将第一中间体与酸接触。
在某些实施方式中，在步骤(c)中，将第一中间体与与酸接触在如下 范围内的温度进行：约-15℃至约35℃，约-10℃至约35℃，约-5℃至约35℃， 约0℃至约35℃，约5℃至约35℃，约10℃至约35℃，约15℃至约35℃， 约20℃至约35℃，约25℃至约35℃，约30℃至约35℃，约-15℃至约30℃， 约-15℃至约25℃，约-15℃至约20℃，约-15℃至约15℃，约-15℃至约10℃， 约-15℃至约5℃，约-15℃至约0℃，约-15℃至约-5℃，约-15℃至约-10℃，约-10℃至约30℃，约-10℃至约25℃，约-10℃至约20℃，约-10℃至约15℃， 约-10℃至约10℃，约-10℃至约5℃，约-10℃至约10℃，约-10℃至约-5℃， 约-5℃至约30℃，约-5℃至约25℃，约-5℃至约20℃，约-5℃至约15℃， 约-5℃至约10℃，约-5℃至约5℃，约-5℃至约0℃，约0℃至约30℃，约 0℃至约25℃，约0℃至约20℃，约0℃至约15℃，约0℃至约10℃，约0℃至约5℃，约5℃至约30℃，约5℃至约25℃，约5℃至约20℃，约 5℃至约15℃，约5℃至约10℃，约10℃至约30℃，约10℃至约25℃， 约10℃至约20℃，约10℃至约15℃，约15℃至约30℃，约15℃至约25℃， 约15℃至约20℃，约20℃至约30℃，约20℃至约25℃，或约25℃至约 30℃。在一些实施方式中，在步骤(c)中，将第一中间体与与酸接触在如 下范围内的温度进行：约-10℃至约35℃。在一些实施方式中，在步骤(c) 中，将第一中间体与与酸接触在如下范围内的温度进行：约-15℃至约25℃。 在一些实施方式中，在步骤(c)中，将第一中间体与与酸接触在如下范围 内的温度进行：约10℃至约25℃。
在某些实施方式中，在步骤(c)中，酸是盐酸。
式(V)化合物的合成–步骤(d)
在多个实施方式中，式(V)化合物：
Figure BDA0003814570080000411
的合成通常包括将式(IV)化合物与还原剂接触以形成第二中间体，并将第 二中间体与水解碱接触。
第二中间体的合成
在多个实施方式中，第二中间体：
Figure BDA0003814570080000412
的合成通常包括将式(IV)化合物与还原剂接触。
在某些实施方式中，在步骤(d)中，还原剂选自硼氢化钠，氰基硼氢 化钠，硼氢化铯，硼氢化锌和二异丁基氢化铝。在一些实施方式中，还原剂 是硼氢化钠。
在某些实施方式中，在步骤(d)中，将式(IV)化合物与还原剂接触 包括将式(IV)化合物与如下量的还原剂接触：约0.25摩尔当量，约0.3摩 尔当量，约0.35摩尔当量，约0.4摩尔当量，约0.45，约0.5摩尔当量，约 0.6摩尔当量，约0.7摩尔当量，约0.8摩尔当量，约0.9摩尔当量，约1.0 摩尔当量，约1.1摩尔当量，约1.2摩尔当量，约1.3摩尔当量，约1.4摩尔 当量，或约1.5摩尔当量，基于式(IV)化合物的摩尔量。在一些实施方式 中，在步骤(d)中，将式(IV)化合物与还原剂接触包括将式(IV)化合 物与约0.35摩尔当量的还原剂接触，基于式(IV)化合物的摩尔量。
在某些实施方式中，在步骤(c)中，将式(IV)化合物与还原剂接触 在如下范围内的温度进行：约5℃至约30℃，约10℃至约30℃，约15℃ 至约30℃，约20℃至约30℃，约25℃至约30℃，约5℃至约25℃，约5℃ 至约20℃，约5℃至约15℃，约5℃至约10℃，约10℃至约25℃，约10℃ 至约20℃，约10℃至约15℃，约15℃至约25℃，约15℃至约20℃，或 约20℃至约25℃。
在某些实施方式中，在步骤(c)中，将式(IV)化合物与还原剂接触 在如下温度进行：约5℃，约10℃，约15℃，约20℃，约25℃，或约30℃。
式(V)化合物的合成
在多个实施方式中，式(V)化合物：
Figure BDA0003814570080000421
的合成通常包括将第二中间体与水解碱接触。
在某些实施方式中，在步骤(d)中，水解碱的浓度为约20％w/w，约 25％w/w，约30％w/w，约35％w/w，约40％w/w，约45％w/w，约50％w/w， 约55％w/w，或约60％w/w。在一些实施方式中，在步骤(d)中，水解碱 的浓度为约50％w/w。
在某些实施方式中，在步骤(d)中，将第二中间体与水解碱接触以形 成式(V)化合物在溶液中进行。在一些实施方式中，在步骤(d)中所述方 法还包含将包含式(V)化合物的溶液的pH调节至约3至约7之间。
在某些实施方式中，在步骤(d)中，将第二中间体与水解碱接触在如 下范围内的温度进行：约30℃至约60℃，约35℃至约60℃，约40℃至约 60℃，约45℃至约60℃，约50℃至约60℃，约55℃至约60℃，约30℃ 至约55℃，约30℃至约50℃，约30℃至约45℃，约30℃至约40℃，约 30℃至约35℃，约35℃至约55℃，约35℃至约50℃，约35℃至约45℃， 约35℃至约40℃，约40℃至约55℃，约40℃至约50℃，约40℃至约45℃， 约45℃至约55℃，约45℃至约50℃，或约50℃至约60℃。
在某些实施方式中，在步骤(d)中，将第二中间体与水解碱接触在如 下温度进行：约30℃，约35℃，约40℃，约45℃，约50℃，约55℃，或 约60℃。在某些实施方式中，在步骤(d)中，将第二中间体与水解碱接触 在如下温度进行：约50℃。
在某些实施方式中，在步骤(d)中，水解碱是氢氧化钠。
在某些实施方式中，在步骤(d)中，将式(IV)化合物与还原剂接触 以形成第二中间体，并将第二中间体与水解碱接触以形成式(V)化合物在 单个反应容器中进行。
在本方面的一些实施方式中，所述方法可包括：
(a)将异丁酸乙酯与1-溴-5-氯戊烷在第一种碱存在下接触以形成式(I) 化合物：
Figure BDA0003814570080000431
(b)将式(I)化合物与碘化钠接触以形成式(IIa)化合物：
Figure BDA0003814570080000432
(c)将式(IIa)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在第二种碱存在下接触 以形成第一中间体，并将第一中间体与酸接触以形成式(IV)化合物：
Figure BDA0003814570080000433
和
(d)将式(IV)化合物与还原剂接触以形成第二中间体，并将第二中 间体与水解碱接触以形成式(V)化合物。
在本发明一些实施方式中，所述方法还包括：
(e)纯化式(V)化合物以提供包含纯化量的式(V)化合物的药物材 料。
在如上所述的一些实施方式中，先前描述的相同条件(例如，温度)量、 比率、当量、时间、纯度和其他参数或变量可同样适用，例如，“1-溴-5-氯 戊烷”代替“取代的-5-氯戊烷；“碘化钠”代替“式[M]+[X]-的盐；“Na”代替“M； “I”代替“X；”和“式(IIa)化合物”代替“式II化合物”。
此外，在某些实施方式中，1-溴-5-氯戊烷中1,5-二氯戊烷的浓度为≤ 0.1％，≤0.2％，≤0.3％，≤0.4％，≤0.5％，≤0.6％，≤0.7％，≤0.8％，≤0.9％， 或≤1％，通过GC测量。在一些实施方式中，1-溴-5-氯戊烷中1,5-二氯戊烷 的浓度为≤0.5％，通过GC测量。
在某些实施方式中，1-溴-5-氯戊烷中1,5-二溴戊烷的浓度为≤0.05％，≤0.1％，≤0.15％，≤0.2％，≤0.25％，≤0.3％，≤0.35％，≤0.4％，≤0.45％，≤ 0.5％，≤0.6％，≤0.7％，≤0.8％，≤0.9％，或≤1.0％，通过GC测量。在一 些实施方式中，1-溴-5-氯戊烷中1,5-二溴戊烷的浓度为≤0.2％，通过GC测 量。在一些实施方式中，1-溴-5-氯戊烷中1,5-二溴戊烷的浓度为≤1.0％，通 过GC测量。
在某些实施方式中，在步骤(a)完成时剩余的未反应的1-溴-5-氯戊烷 的量为≤0.05％，≤0.06％，≤0.07％，≤0.08％，≤0.09％，≤0.1％，≤0.11％， ≤0.12％，≤0.12％，≤0.13％，≤0.14％，≤0.15％，≤0.16％，≤0.17％，≤0.18％， ≤0.19％，或≤0.2％，通过GC测量。在一些实施方式中，在步骤(a)完成 时剩余的未反应的1-溴-5-氯戊烷的量为≤0.21％，≤0.22％，≤0.23％，≤0.24％， ≤0.25％，≤0.25％，≤0.26％，≤0.27％，≤0.28％，≤0.29％，≤0.3％，≤0.31％， ≤0.32％，≤0.33％，≤0.34％，≤0.35％，≤0.36％，≤0.37％，≤0.38％，≤0.39％， 或≤0.4％，通过GC测量。
在某些实施方式中，制备式(V)化合物的方法包括：
(a)将1-溴-5-氯戊烷与约1.1摩尔当量的异丁酸乙酯在二异丙氨基锂 存在下在约-20℃至约0℃范围内的温度接触以形成式(I)化合物：
Figure BDA0003814570080000441
(b)将式(I)化合物与约1.1摩尔当量的碘化钠在2-丁酮中在约78℃ 至约82℃范围内的温度接触以形成式(IIa)化合物：
Figure BDA0003814570080000442
(c)将式(IIa)化合物与甲苯磺酰基甲基异腈在叔戊醇钠存在下在二 甲基乙酰胺中在约-20℃至约10℃范围内的温度接触以形成第一中间体，并 将第一中间体与酸在约-10℃至约35℃范围内的温度接触以形成式(IV)化 合物：
Figure BDA0003814570080000451
和
(d)将式(IV)化合物与约0.35摩尔当量的硼氢化钠接触以形成第二 中间体，并将第二中间体与氢氧化钠在溶液中接触以形成式(V)化合物。
在本发明的某些实施方式中，所述方法还包括：
(e)纯化式(V)化合物以提供包含纯化量的式(V)化合物的药物材 料。
在如上所述的某些实施方式中，先前描述的相同条件(例如，温度)量、 比率、当量、时间、纯度和其他参数或变量可同样适用，例如，“二异丙氨 基锂”代替“第一种碱；“叔戊醇钠”代替“第二种碱；“硼氢化钠”代替“还原剂”； 和“氢氧化钠”代替水解碱”。
此外，在某些实施方式中，在步骤(a)中，将异丁酸乙酯与1-溴-5-氯 戊烷在二异丙氨基锂存在下接触在如下范围内的温度进行：约-20℃至约 0℃，约-15℃至约0℃，约-10℃至约0℃，约-5℃至约0℃，约-20℃至约-5℃， 约-20℃至约-10℃，约-20℃至约-15℃，约-15℃至约-5℃，约-15℃至约-10℃， 或约-10℃至约-5℃。
在某些实施方式中，在步骤(b)中，将式(I)化合物与碘化钠接触在 如下范围内的温度进行：约78℃至约82℃，约78℃至约80℃，或约80℃ 至约82℃。
在某些实施方式中，在步骤(c)中，式(IIa)化合物与甲苯磺酰基甲 基异腈与叔戊醇钠的摩尔比为约1.9:1:2.1。
式(V)化合物的纯化–步骤(e)
本发明的多个实施方式包括制备包含纯化量的式(V)化合物的药物材 料的方法：
Figure BDA0003814570080000452
即，所述方法可包括纯化式(V)化合物。
在多个实施方式中，纯化式(V)化合物包括将式(V)化合物在溶剂 中通过硅胶过滤。在一些实施方式中，溶剂包含乙酸乙酯。在一些实施方式 中，溶剂是乙酸乙酯。
在某些实施方式中，纯化式(V)化合物包括将式(V)化合物结晶以 提供结晶形式的式(V)化合物。
在某些实施方式中，纯化式(V)化合物包括将式(V)化合物与炭接 触随后过滤炭。在一些实施方式中，将式(V)化合物与炭接触包括将式(V) 化合物与溶液接触，其中该溶液包含乙腈和活性炭(例如，5％(w/w)活性 炭)。
在某些实施方式中，纯化式(V)化合物包括将结晶形式的式(V)化 合物重结晶以提供包含纯化量的式(V)化合物的药物材料。
在多个实施方式中，纯化式(V)化合物包括：
(f)将包含式(V)化合物的溶液的pH调节至约5至约6；
(g)使用甲基叔丁基醚从溶液萃取式(V)化合物以提供包含式(V) 化合物的甲基叔丁基醚溶液；
(h)将甲基叔丁基醚溶液的甲基叔丁基醚与乙酸乙酯交换以提供包含 式(V)化合物的乙酸乙酯溶液；
(i)通过硅胶过滤包含式(V)化合物的乙酸乙酯溶液；
(j)将式(V)化合物使用乙酸乙酯和水结晶以提供结晶形式的式(V) 化合物；和
(k)将结晶形式的式(V)化合物使用乙酸乙酯和水重结晶以提供包含 纯化量的式(V)化合物的药物材料。
在某些实施方式中，在步骤(g)中，使用甲基叔丁基醚从溶液中萃取 式(V)化合物在如下温度进行：小于或等于约5℃，约10℃，约15℃，约 20℃，约25℃，约30℃，约35℃，约40℃，约45℃，约50℃，或约55℃。 在某些实施方式中，在步骤(g)中，使用甲基叔丁基醚从溶液中萃取式(V) 化合物在如下温度进行：小于或等于约15℃。在某些实施方式中，在步骤(g) 中，使用甲基叔丁基醚从溶液中萃取式(V)化合物在如下温度进行：小于 或等于约50℃。
在某些实施方式中，在步骤(j)，将式(V)化合物使用乙酸乙酯和水 结晶在如下温度范围进行：约60℃至约-10℃，约55℃至约-10℃，约50℃ 至约-10℃，约45℃至约-10℃，约40℃至约-10℃，约35℃至约-10℃，约30℃至约-10℃，约25℃至约-10℃，约20℃至约-10℃，约15℃至约-10℃， 约10℃至约-10℃，约5℃至约-10℃，约0℃至约-10℃，约-5℃至约-10℃， 约60℃至约-5℃，约55℃至约-5℃，约50℃至约-5℃，约45℃至约-5℃， 约40℃至约-5℃，约35℃至约-5℃，约30℃至约-5℃，约25℃至约-5℃， 约20℃至约-5℃，约15℃至约-5℃，约10℃至约-5℃，约5℃至约-5℃， 约0℃至约-5℃，约60℃至约0℃，约55℃至约0℃，约50℃至约0℃， 约45℃至约0℃，约40℃至约0℃，约35℃至约0℃，约30℃至约0℃， 约25℃至约0℃，约20℃至约0℃，约15℃至约0℃，约10℃至约0℃， 约5℃至约0℃，约60℃至约5℃，约55℃至约5℃，约50℃至约5℃， 约45℃至约5℃，约40℃至约5℃，约35℃至约5℃，约30℃至约5℃， 约25℃至约5℃，约20℃至约5℃，约15℃至约5℃，约10℃至约5℃， 约60℃至约10℃，约55℃至约10℃，约50℃至约10℃，约45℃至约10℃， 约40℃至约10℃，约35℃至约10℃，约30℃至约10℃，约25℃至约10℃， 约20℃至约10℃，约15℃至约10℃，约60℃至约15℃，约55℃至约15℃， 约50℃至约15℃，约45℃至约15℃，约40℃至约15℃，约35℃至约15℃， 约30℃至约15℃，约25℃至约15℃，约20℃至约15℃，约60℃至约20℃， 约55℃至约20℃，约50℃至约20℃，约45℃至约20℃，约40℃至约20℃， 约35℃至约20℃，约30℃至约20℃，约25℃至约20℃，约60℃至约25℃， 约55℃至约25℃，约50℃至约25℃，约45℃至约25℃，约40℃至约25℃， 约35℃至约25℃，约30℃至约25℃，约60℃至约30℃，约55℃至约30℃， 约50℃至约30℃，约45℃至约30℃，约60℃至约35℃，约55℃至约35℃， 约50℃至约35℃，约45℃至约35℃，约40℃至约35℃，约60℃至约40℃， 约55℃至约40℃，约50℃至约40℃，约45℃至约40℃，约60℃至约45℃， 约55℃至约45℃，约50℃至约45℃，约60℃至约50℃，约55℃至约50℃， 或约60℃至约55℃。在某些实施方式中，在步骤(j)，将式(V)化合物 使用乙酸乙酯和水结晶在如下温度范围进行：约50℃至约-5℃。
在某些实施方式中，在步骤(k)，将结晶形式的式(V)化合物使用乙 酸乙酯和水重结晶在如下温度范围进行：约70℃至约5℃，约65℃至约5℃， 约60℃至约5℃，约55℃至约5℃，约50℃至约5℃，约45℃至约5℃， 约40℃至约5℃，约35℃至约5℃，约30℃至约5℃，约25℃至约5℃， 约20℃至约5℃，约15℃至约5℃，约10℃至约5℃，约70℃至约10℃， 约65℃至约10℃，约60℃至约10℃，约55℃至约10℃，约50℃至约10℃， 约45℃至约10℃，约40℃至约10℃，约35℃至约10℃，约30℃至约10℃， 约25℃至约10℃，约20℃至约10℃，约15℃至约10℃，约70℃至约15℃， 约65℃至约15℃，约60℃至约15℃，约55℃至约15℃，约50℃至约15℃， 约45℃至约15℃，约40℃至约15℃，约35℃至约15℃，约30℃至约15℃， 约25℃至约15℃，约20℃至约15℃，约70℃至约20℃，约65℃至约20℃， 约60℃至约20℃，约55℃至约20℃，约50℃至约20℃，约45℃至约20℃， 约40℃至约20℃，约35℃至约20℃，约30℃至约20℃，约25℃至约20℃， 约70℃至约25℃，约65℃至约25℃，约60℃至约25℃，约55℃至约25℃， 约50℃至约25℃，约45℃至约25℃，约40℃至约25℃，约35℃至约25℃， 约30℃至约25℃，约70℃至约30℃，约65℃至约30℃，约60℃至约30℃， 约55℃至约30℃，约50℃至约30℃，约45℃至约30℃，约40℃至约30℃， 约35℃至约30℃，约70℃至约35℃，约65℃至约35℃，约60℃至约35℃， 约55℃至约35℃，约50℃至约35℃，约45℃至约35℃，约40℃至约35℃， 约70℃至约40℃，约65℃至约40℃，约60℃至约40℃，约55℃至约40℃， 约50℃至约40℃，约45℃至约40℃，约70℃至约45℃，约65℃至约45℃， 约60℃至约45℃，约55℃至约45℃，约50℃至约45℃，约70℃至约50℃， 约65℃至约50℃，约60℃至约50℃，约55℃至约50℃，约70℃至约55℃， 约65℃至约55℃，约60℃至约55℃，约70℃至约60℃，约65℃至约60℃， 或约70℃至约65℃。在某些实施方式中，在步骤(k)，将结晶形式的式(V) 化合物使用乙酸乙酯和水重结晶在如下温度范围进行：约70℃至约5℃。
在某些实施方式中，纯化式(V)化合物包括：
(l)将结晶形式的式(V)化合物溶解在乙腈，从而形成溶液；
(m)将溶液与炭接触；
(n)过滤炭以提供纯化的包含式(V)化合物的溶液；和
(o)将式(V)化合物从纯化的溶液结晶以提供包含纯化量的式(V) 化合物的药物材料。
应理解，在多个实施方式中，上述步骤(l)–(o)可在进行步骤(f)- (k)之后或在不进行步骤(f)–(k)的情况下进行。
式(V)化合物的结晶
在多个实施方式中，纯化式(V)化合物包括将式(V)化合物从溶剂 或溶剂混合物(如乙酸乙酯和水)中结晶。
在某些实施方式中，包含乙酸乙酯和水的溶剂混合物中水的浓度为约 0.5％(w/w)，约0.6％(w/w)，约0.75％(w/w)，约0.9％(w/w)，约 1.05％(w/w)，约1.2％(w/w)，约1.35％(w/w)，约1.4％(w/w)，或 约1.5％(w/w)。在一些实施方式中，包含乙酸乙酯和水的溶剂混合物中水 的浓度为约1.05％(w/w)。
在某些实施方式中，包含乙酸乙酯和水的溶剂混合物中水的浓度为约 0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)，约0.5％(w/w)至约1.4％(w/w)，约0.5％ (w/w)至约1.35％(w/w)，约0.5％(w/w)至约1.2％(w/w)，约0.5％ (w/w)至约1.05％(w/w)，约0.5％(w/w)至约0.9％(w/w)，约0.5％ (w/w)至约0.75％(w/w)，约0.5％(w/w)至约0.6％(w/w)，约0.6％ (w/w)至约1.5％(w/w)，约0.6％(w/w)至约1.4％(w/w)，约0.6％ (w/w)至约1.35％(w/w)，约0.6％(w/w)至约1.2％(w/w)，约0.6％ (w/w)至约1.05％(w/w)，约0.6％(w/w)至约0.9％(w/w)，约0.6％ (w/w)至约0.75％(w/w)，约0.75％(w/w)至约1.5％(w/w)，约0.75％ (w/w)至约1.4％(w/w)，约0.75％(w/w)至约1.35％(w/w)，约0.75％ (w/w)至约1.2％(w/w)，约0.75％(w/w)至约1.05％(w/w)，约0.75％ (w/w)至约0.9％(w/w)，约0.9％(w/w)至约1.5％(w/w)，约0.9％ (w/w)至约1.35％(w/w)，约0.9％(w/w)至约1.2％(w/w)，约0.9％ (w/w)至约1.05％(w/w)，约1.05％(w/w)至约1.5％(w/w)，约1.05％ (w/w)至约1.35％(w/w)，约1.05％(w/w)至约1.2％(w/w)，约1.2％ (w/w)至约1.5％(w/w)，约1.2％(w/w)至约1.5％(w/w)，约1.2％ (w/w)至约1.35％(w/w)，或约1.35％(w/w)至约1.5％(w/w)。在一 些实施方式中，包含乙酸乙酯和水的溶剂混合物中水的浓度为约0.6％(w/w) 至约1.4％(w/w)。在一些实施方式中，包含乙酸乙酯和水的溶剂混合物中 水的浓度为约0.75％(w/w)至约1.35％(w/w)。
在多个实施方式中，将式(V)化合物从包含式(V)化合物、乙酸乙 酯和水的混合物中结晶包括：
(1)将混合物从第一温度(T1)冷却至第二温度(T2)，其中 T1为约40℃至约60℃，T2为约15℃至约30℃，混合物以约10℃/ 小时至约20℃/小时的速率从T1冷却至T2；
(2)将混合物于T2保持至少3小时；
(3)将混合物从T2冷却至第三温度(T3)，其中T3为约-5℃ 至约10℃，混合物以约5℃/小时至约15℃/小时的速率从T2冷却至 T3；和
(4)将混合物于T3保持至少3小时，
从而制备结晶形式的式(V)化合物。
在某些实施方式中，在结晶步骤(1)中，T1为约40℃至约60℃，约 45℃至约60℃，约50℃至约60℃，约55℃至约60℃，约40℃至约55℃， 约40℃至约50℃，约40℃至约45℃，约45℃至约55℃，约45℃至约50℃， 或约50℃至约55℃。在一些实施方式中，在结晶步骤(1)中，T1为约40℃ 至约60℃。在一些实施方式中，在结晶步骤(1)中，T1为约45℃至约55℃。
在某些实施方式中，在结晶步骤(1)中，T1为约40℃，约45℃，约50℃， 约55℃，或约60℃。在一些实施方式中，在结晶步骤(1)中，T1为约50℃。
在某些实施方式中，在结晶步骤(1)中，T2为约15℃至约30℃，约 20℃至约30℃，约25℃至约30℃，约15℃至约25℃，约15℃至约20℃， 或约20℃至约25℃。在一些实施方式中，在结晶步骤(i)，T2为约15℃ 至约30℃。在一些实施方式中，在结晶步骤(1)中，T2为约20℃至约25℃。
在某些实施方式中，在结晶步骤(1)中，T2为约15℃，约16℃，约17℃， 约18℃，约19℃，约20℃，约21℃，约22℃，约23℃，约24℃，约25℃， 约26℃，约27℃，约28℃，约29℃，或约30℃。在一些实施方式中，在结 晶步骤(1)中，T2为约22℃。
在某些实施方式中，在结晶步骤(1)中，混合物以如下速率从T1冷却 至T2：约10℃/小时至约20℃/小时，约12℃/小时至约20℃/小时，约14℃/ 小时至约20℃/小时，约16℃/小时至约20℃/小时，约18℃/小时至约20℃/ 小时，约10℃/小时至约18℃/小时，约10℃/小时至约16℃/小时，约10℃/ 小时至约14℃/小时，约10℃/小时至约12℃/小时，约12℃/小时至约18℃/ 小时，约12℃/小时至约16℃/小时，约12℃/小时至约14℃/小时，约14℃/小时至约18℃/小时，约14℃/小时至约16℃/小时，或约16℃/小时至约18℃/ 小时。在一些实施方式中，混合物以如下速率从T1冷却至T2：约10℃/小时 至约20℃/小时。在一些实施方式中，混合物以如下速率从T1冷却至T2：约 10℃/小时至约12℃/小时。
在某些实施方式中，在结晶步骤(1)中，混合物以如下速率从T1冷却 至T2：约10℃/小时，约11℃/小时，约12℃/小时，约13℃/小时，约14℃/ 小时，约15℃/小时，约16℃/小时，约17℃/小时，约18℃/小时，约19℃/ 小时，或约20℃/小时。在某些实施方式中，在结晶步骤(1)中，混合物以 如下速率从T1冷却至T2：约11℃/小时。
在某些实施方式中，在结晶步骤(2)，混合物在T2保持如下时间：至 少3小时，至少3.5小时，至少4小时，至少4.5小时，至少5小时，至少 5.5小时，至少6小时，至少6.5小时，至少7小时，至少7.5小时，至少8 小时，至少8.5小时，至少9小时，至少9.5小时，或至少10小时。在一些 实施方式中，在结晶步骤(2)，混合物在T2保持如下时间：至少6小时。
在某些实施方式中，在结晶步骤(2)，混合物在T2保持如下时间：不 大于3小时，不大于3.5小时，不大于4小时，不大于4.5小时，不大于5 小时，不大于5.5小时，不大于6小时，不大于6.5小时，不大于7小时， 不大于7.5小时，不大于8小时，不大于8.5小时，不大于9小时，不大于 9.5小时，不大于10小时，不大于10.5小时，不大于11小时，不大于11.5 小时，不大于12小时，不大于16小时，不大于20小时，或不大于24小时。 在一些实施方式中，在结晶步骤(2)，混合物在T2保持如下时间：不大于 6小时。
在某些实施方式中，在结晶步骤(3)中，T3为约-5℃至约10℃，约0℃ 至约10℃，约5℃至约10℃，约-5℃至约5℃，约-5℃至约0℃，或约0℃ 至约5℃。在一些实施方式中，T3为约-5℃至约10℃。在一些实施方式中， T3为约-5℃至约5℃。
在某些实施方式中，在结晶步骤(3)中，T3为约-5℃，约0℃，约5℃， 或约10℃。在一些实施方式中，在结晶步骤(3)中，T3为约0℃。
在某些实施方式中，在结晶步骤(3)中，混合物以如下速率从T2冷却 至T3：约5℃/小时至约15℃/小时，约7℃/小时至约15℃/小时，约9℃/小时 至约15℃/小时，约11℃/小时至约15℃/小时，约13℃/小时至约15℃/小时， 约5℃/小时至约13℃/小时，约5℃/小时至约11℃/小时，约5℃/小时至约9℃/ 小时，约5℃/小时至约7℃/小时，约7℃/小时至约13℃/小时，约7℃/小时 至约11℃/小时，约7℃/小时至约9℃/小时，约9℃/小时至约13℃/小时，约 9℃/小时至约11℃/小时，或约11℃/小时至约13℃/小时。在一些实施方式中， 在结晶步骤(3)中，混合物以如下速率从T2冷却至T3：约5℃/小时至约15℃/ 小时。在一些实施方式中，在结晶步骤(3)中，混合物以如下速率从T2冷 却至T3：约7℃/小时至约13℃/小时。
在某些实施方式中，在结晶步骤(3)中，混合物以如下速率从T2冷却 至T3：约5℃/小时，约6℃/小时，约7℃/小时，约8℃/小时，约9℃/小时， 约10℃/小时，约11℃/小时，约12℃/小时，约13℃/小时，约14℃/小时， 或约15℃/小时。在一些实施方式中，在结晶步骤(3)中，混合物以如下速 率从T2冷却至T3：约11℃/小时。
在某些实施方式中，在结晶步骤(4)，混合物在T3保持如下时间：至 少3小时，至少3.5小时，至少4小时，至少4.5小时，至少5小时，至少 5.5小时，至少6小时，至少6.5小时，至少7小时，至少7.5小时，至少8 小时，至少8.5小时，至少9小时，至少9.5小时，或至少10小时。在一些 实施方式中，在结晶步骤(4)，混合物在T3保持如下时间：至少6小时。
在某些实施方式中，在结晶步骤(4)，混合物在T3保持如下时间：不 大于3小时，不大于3.5小时，不大于4小时，不大于4.5小时，不大于5 小时，不大于5.5小时，不大于6小时，不大于6.5小时，不大于7小时， 不大于7.5小时，不大于8小时，不大于8.5小时，不大于9小时，不大于 9.5小时，不大于10小时，不大于10.5小时，不大于11小时，不大于11.5 小时，不大于12小时，不大于16小时，不大于20小时，或不大于24小时。 在一些实施方式中，在结晶步骤(4)，混合物在T3保持如下时间：不大于 10小时。
在某些实施方式中，将式(V)化合物从包含式(V)化合物、乙酸乙 酯和水的混合物结晶进一步包括在结晶步骤(1)之前、在结晶步骤(1)期 间、在结晶步骤(2)期间、在结晶步骤(3)期间、在结晶步骤(4)期间 或它们的任何组合，用一定量的结晶形式的式(V)化合物接种混合物，以 有利于式(V)化合物的结晶。
在某些实施方式中，添加到混合物中的晶种的量为约0.001kg/kg，约 0.0012kg/kg，约0.0014kg/kg，约0.0016kg/kg，约0.0018kg/kg，或约0.002 kg/kg，基于在步骤(c)中制备的每千克式(IV)化合物的晶种重量。在一 些实施方式中，添加到混合物中的晶种的量为约0.0014kg/kg，基于在步骤 (c)中制备的每千克式(IV)化合物的晶种重量。
在某些实施方式中，作为晶种添加到混合物中的结晶形式的式(V)化 合物可为如本文所表征的结晶形式的式(V)化合物，例如，通过X-射线粉 末衍射图案或峰，和/或结晶形式的贝派地酸的其他特征性质表征的。
在某些实施方式中，将式(V)化合物从包含式(V)化合物、乙酸乙 酯和水的混合物结晶包括过滤式(V)化合物。
在某些实施方式中，过滤结晶形式的式(V)化合物在如下温度进行： 约-20℃至约5℃，约-15℃至约5℃，约-10℃至约5℃，约-5℃至约5℃， 约0℃至约5℃，约-20℃至约0℃，约-20℃至约-5℃，约-20℃至约-10℃， 约-20℃至约-15℃，约-15℃至约5℃，约-15℃至约0℃，约-15℃至约-5℃， 约-15℃至约-10℃，约-10℃至约5℃，约-10℃至约0℃，约-10℃至约-5℃， 约-5℃至约5℃，约-5℃至约0℃，或约0℃至约5℃。在一些实施方式中， 过滤结晶形式的式(V)化合物在如下温度进行：约-20℃至约-5℃。在一些 实施方式中，过滤结晶形式的式(V)化合物在如下温度进行：约-5℃至约 5℃。
在某些实施方式中，过滤结晶形式的式(V)化合物在如下温度进行： 约-20℃，约-15℃，约-10℃，约-5℃，约0℃，或约5℃。在一些实施方式中， 过滤结晶形式的式(V)化合物在如下温度进行：约-10℃，约-5℃，或约0℃。
在某些实施方式中，过滤进一步包括洗涤。在某些实施方式中，洗涤包 括用溶剂洗涤结晶形式的式(V)化合物。在一些实施方式中，洗涤包括用 乙酸乙酯洗涤结晶形式的式(V)化合物。
在某些实施方式中，溶剂如乙酸乙酯的温度为约-20℃至约10℃，约 -10℃至约10℃，约0℃至约10℃，约-20℃至约0℃，约-20℃至约-10℃， 或约-10℃至约0℃。在一些实施方式中，溶剂的温度为约-10℃至约10℃。
在某些实施方式中，溶剂如乙酸乙酯的温度为约-20℃，约-15℃，约 -10℃，约-5℃，约0℃，约5℃，或约10℃。在一些实施方式中，溶剂的温 度为约0℃。
在多个实施方式中，将式(V)化合物从包含式(V)化合物、乙酸乙 酯和水的混合物结晶包括：
(1)将混合物从第一温度(T1)冷却至第二温度(T2)，其 中T1为约50℃，T2为约22℃，混合物以约11℃/小时的速率从 T1冷却至T2；
(2)将式(V)化合物于T2保持至少6小时；
(3)将式(V)化合物从T2冷却至第三温度(T3)，其中 T3为约0℃，混合物以约11℃/小时的速率从T2冷却至T3；和
(4)将式(V)化合物在T3保持至少6小时， 从而制备结晶形式的式(V)化合物。
应理解如本文所述的用于将式(V)化合物结晶的条件(例如，温度)、 时间、接种、量、化合物和其他参数和/或变量同样可用于紧邻上方所述的结 晶过程，除非另外表明或从上下文中另有理解(例如，条件或参数落在紧邻 上方所述的结晶过程中的值或范围之外)。
在某些实施方式中，通过本文所述的任何结晶方法制备的结晶形式的式 (V)化合物可为如本文所表征的结晶形式的式(V)化合物，例如，通过 结晶形式的贝派地酸的X-射线粉末衍射图案或峰，和/或其他特征性质所表 征的。
在某些实施方式中，通过本文所述的任何结晶方法制备的结晶形式的式 (V)化合物的纯度大于结晶形式的式(V)化合物的总重的约85重量％， 大于约90重量％，大于约95重量％，大于约96重量％，大于约97重量％， 大于约98重量％，大于约99重量％，大于约99.1重量％，大于约99.2重量 ％，大于约99.3重量％，大于约99.4重量％，大于约99.5重量％，大于约 99.6重量％，大于约99.7重量％，大于约99.8重量％，大于约99.85重量％，大于约99.9重量％，大于约99.95重量％，或大于约99.98重量％。
结晶形式的式(V)化合物的重结晶
在多个实施方式中，在步骤(e)中，纯化式(V)化合物包括结晶形式 的式(V)化合物的一次或多次重结晶以提供包含纯化量的式(V)化合物 的药物材料。
在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物的一次或多次重结晶包 括：
(1)将结晶的式(V)化合物溶解在一种或多种溶剂中，从 而形成混合物；
(2)将混合物从第一温度(T1)冷却至第二温度(T2)，其 中T1为约40℃至约65℃，T2为约20℃至约40℃，混合物以约 3℃/小时至约11℃/小时的速率从T1冷却至T2；
(3)将混合物于T2保持至少0.5小时；
(4)将混合物从T2加热至第三温度(T3)，其中T3为约30℃ 至约50℃，且混合物以约3℃/小时至约11℃/小时从T2加热至T3；
(5)将混合物于T3保持至少0.5小时；
(6)将混合物从T3冷却至第四温度(T4)，其中T4为约25℃ 至约40℃，混合物以约3℃/小时至约11℃/小时的速率从T3冷却 至T4；
(7)将混合物于T4保持至少0.5小时；
(8)将混合物从T4冷却至第五温度(T5)，其中T5为约-10℃ 至约10℃，混合物以约3℃/小时至约11℃/小时的速率从T4冷却 至T5；和
(9)将混合物于T5保持至少0.5小时，
从而制备包含纯化量的结晶形式的式(V)化合物的药物材料。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(1)中，一种或多种溶剂包含乙酸 乙酯和水。在某些实施方式中，一种或多种溶剂是乙酸乙酯和水。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(1)中，混合物中乙酸乙酯的量为 约2.5kg/kg至约3.3kg/kg，约2.7kg/kg至约3.3kg/kg，约2.9kg/kg至约3.3 kg/kg，约3.1kg/kg至约3.3kg/kg，约2.5kg/kg至约3.1kg/kg，约2.5kg/kg 至约2.9kg/kg，约2.5kg/kg至约2.7kg/kg，约2.7kg/kg至约3.1kg/kg，约 2.7kg/kg至约2.9kg/kg，或约2.9kg/kg至约3.1kg/kg，基于每千克结晶的 式(V)化合物的乙酸乙酯重量。在一些实施方式中，在重结晶步骤(1)中，混合物中乙酸乙酯的量为约2.5kg/kg至约3.3kg/kg，基于每千克结晶的式 (V)化合物的乙酸乙酯重量。在一些实施方式中，在重结晶步骤(1)中， 混合物中乙酸乙酯的量为约2.7kg/kg至约3.1kg/kg，基于每千克结晶的式 (V)化合物的乙酸乙酯重量。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(1)中，混合物中乙酸乙酯的量为 约2.5kg/kg，约2.7kg/kg，约2.9kg/kg，约3.1kg/kg，或约3.3kg/kg，基于 每千克结晶的式(V)化合物的乙酸乙酯重量。在一些实施方式中，在重结 晶步骤(1)中，混合物中乙酸乙酯的量为约2.9kg/kg，基于每千克结晶的 式(V)化合物的乙酸乙酯重量。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(2)中，T1为约40℃至约65℃，约 45℃至约65℃，约50℃至约65℃，约55℃至约65℃，约60℃至约65℃， 约40℃至约60℃，约40℃至约55℃，约40℃至约50℃，约40℃至约45℃， 约45℃至约60℃，约45℃至约55℃，约45℃至约50℃，约50℃至约60℃， 约50℃至约55℃，或约55℃至约60℃。在一些实施方式中，在重结晶步 骤(2)中，T1为约40℃至约65℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(2) 中，T1为约50℃至约60℃。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(2)中，T1为约40℃，约45℃，约 50℃，约55℃，约60℃，或约65℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(2) 中，T1为约55℃。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(2)中，T2为约20℃至约40℃，约 25℃至约40℃，约30℃至约40℃，约35℃至约40℃，约20℃至约35℃， 约20℃至约30℃，约20℃至约25℃，约25℃至约35℃，约25℃至约30℃， 或约30℃至约40℃。在某些实施方式中，在重结晶步骤(2)中，T2为约 25℃至约35℃。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(2)中，T1为约20℃，约25℃，约 30℃，约35℃，或约40℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(2)中，T1为约30℃。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(2)中，混合物以如下速率从T1冷 却至T2：约3℃/小时至约11℃/小时，约5℃/小时至约11℃/小时，约7℃/ 小时至约11℃/小时，约9℃/小时至约11℃/小时，约3℃/小时至约9℃/小时， 约3℃/小时至约7℃/小时，约3℃/小时至约5℃/小时，约5℃/小时至约9℃/ 小时，约5℃/小时至约7℃/小时，或约7℃/小时至约9℃/小时。在一些实施 方式中，在重结晶步骤(2)中，混合物以如下速率从T1冷却至T2：约3℃/ 小时至约11℃/小时。在一些实施方式中，在重结晶步骤(2)中，混合物以 如下速率从T1冷却至T2：约5℃/小时至约7℃/小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(2)中，混合物以如下速率从T1冷 却至T2：约3℃/小时，约4℃/小时，约5℃/小时，约6℃/小时，约7℃/小时， 约8℃/小时，约9℃/小时，约10℃/小时，或约11℃/小时。在一些实施方式 中，在重结晶步骤(2)中，混合物以如下速率从T1冷却至T2：约5℃/小时， 约6℃/小时，或约7℃/小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(3)中，混合物在T2保持如下时间： 至少1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3小时，3.5小时，4小时，4.5 小时，5小时，5.5小时，6小时，6.5小时，至少7小时，至少7.5小时，至 少8小时，至少8.5小时，至少9小时，至少9.5小时，或至少10小时。在 一些实施方式中，在重结晶步骤(3)中，混合物在T2保持如下时间：至少 2小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(3)中，混合物在T2保持如下时间： 不大于1小时，不大于1.5小时，不大于2小时，不大于2.5小时，不大于3 小时，不大于3.5小时，不大于4小时，不大于4.5小时，不大于5小时， 不大于5.5小时，不大于6小时，不大于6.5小时，不大于7小时，不大于 7.5小时，不大于8小时，不大于8.5小时，不大于9小时，不大于9.5小时，不大于10小时，不大于10.5小时，不大于11小时，不大于11.5小时，不 大于12小时，不大于16小时，不大于20小时，或不大于24小时。在一些 实施方式中，在重结晶步骤(3)中，混合物在T2保持如下时间：不大于2 小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(4)中，T3为约30℃至约50℃，约 35℃至约50℃，约40℃至约50℃，约45℃至约50℃，约30℃至约45℃， 约30℃至约40℃，约30℃至约35℃，约35℃至约45℃，约35℃至约40℃， 或约40℃至约45℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(4)中，T3为约 30℃至约50℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(4)中，T3为约35℃ 至约45℃。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(4)中，T3为约30℃，约35℃，约 40℃，约45℃，或约50℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(4)中，T3为约40℃。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(4)中，将混合物以如下速率从T2加热至T3：约3℃/小时至约11℃/小时，约5℃/小时至约11℃/小时，约7℃/ 小时至约11℃/小时，约9℃/小时至约11℃/小时，约3℃/小时至约9℃/小时， 约3℃/小时至约7℃/小时，约3℃/小时至约5℃/小时，约5℃/小时至约9℃/ 小时，约5℃/小时至约7℃/小时，或约7℃/小时至约9℃/小时。在一些实施 方式中，在重结晶步骤(4)中，将混合物以如下速率从T2加热至T3：约3℃/ 小时至约11℃/小时。在一些实施方式中，在重结晶步骤(4)中，将混合物 以如下速率从T2加热至T3：约5℃/小时至约7℃/小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(4)中，将混合物以如下速率从T2加热至T3：约3℃/小时，约4℃/小时，约5℃/小时，约6℃/小时，约7℃/ 小时，约8℃/小时，约9℃/小时，约10℃/小时，或约11℃/小时。在一些实 施方式中，在重结晶步骤(4)中，将混合物以如下速率从T2加热至T3：约 5℃/小时，约6℃/小时，或约7℃/小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(5)中，混合物在T3保持如下时间： 至少1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3小时，3.5小时，4小时，4.5 小时，5小时，5.5小时，6小时，6.5小时，至少7小时，至少7.5小时，至 少8小时，至少8.5小时，至少9小时，至少9.5小时，或至少10小时。在 一些实施方式中，在重结晶步骤(5)中，混合物在T3保持如下时间：至少 1小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(5)中，混合物在T3保持如下时间： 不大于1小时，不大于1.5小时，不大于2小时，不大于2.5小时，不大于3 小时，不大于3.5小时，不大于4小时，不大于4.5小时，不大于5小时， 不大于5.5小时，不大于6小时，不大于6.5小时，不大于7小时，不大于 7.5小时，不大于8小时，不大于8.5小时，不大于9小时，不大于9.5小时，不大于10小时，不大于10.5小时，不大于11小时，不大于11.5小时，不 大于12小时，不大于16小时，不大于20小时，或不大于24小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(6)中，T4为约25℃至约40℃，约 30℃至约40℃，约35℃至约40℃，约25℃至约35℃，约25℃至约30℃， 或约30℃至约35℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(6)中，T4为约 25℃至约40℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(6)中，T4为约30℃ 至约40℃。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(6)中，T4为约25℃，约30℃，约 35℃，或约40℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(6)中，T4为约35℃。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(6)中，混合物以如下速率从T3冷 却至T4：约3℃/小时至约11℃/小时，约5℃/小时至约11℃/小时，约7℃/ 小时至约11℃/小时，约9℃/小时至约11℃/小时，约3℃/小时至约9℃/小时， 约3℃/小时至约7℃/小时，约3℃/小时至约5℃/小时，约5℃/小时至约9℃/ 小时，约5℃/小时至约7℃/小时，或约7℃/小时至约9℃/小时。在一些实施 方式中，在重结晶步骤(6)中，混合物以如下速率从T3冷却至T4：约3℃/ 小时至约11℃/小时。在一些实施方式中，在重结晶步骤(6)中，混合物以 如下速率从T3冷却至T4：约5℃/小时至约7℃/小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(6)中，混合物以如下速率从T3冷 却至T4：约3℃/小时，约4℃/小时，约5℃/小时，约6℃/小时，约7℃/小时， 约8℃/小时，约9℃/小时，约10℃/小时，或约11℃/小时。在一些实施方式 中，在重结晶步骤(6)中，混合物以如下速率从T3冷却至T4：约5℃/小时， 约6℃/小时，或约7℃/小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(7)中，混合物在T4保持如下时间： 至少1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3小时，3.5小时，4小时，4.5 小时，5小时，5.5小时，6小时，6.5小时，至少7小时，至少7.5小时，至 少8小时，至少8.5小时，至少9小时，至少9.5小时，或至少10小时。在 一些实施方式中，在重结晶步骤(7)中，混合物在T4保持如下时间：至少 2小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(7)中，混合物在T4保持如下时间： 不大于1小时，不大于1.5小时，不大于2小时，不大于2.5小时，不大于3 小时，不大于3.5小时，不大于4小时，不大于4.5小时，不大于5小时， 不大于5.5小时，不大于6小时，不大于6.5小时，不大于7小时，不大于 7.5小时，不大于8小时，不大于8.5小时，不大于9小时，不大于9.5小时，不大于10小时，不大于10.5小时，不大于11小时，不大于11.5小时，不 大于12小时，不大于16小时，不大于20小时，或不大于24小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(8)中，T5为约-10℃至约10℃， 约-5℃至约10℃，约0℃至约10℃，约5℃至约10℃，约-10℃至约5℃， 约-10℃至约0℃，约-10℃至约-5℃，约-5℃至约5℃，约-5℃至约0℃，或 约0℃至约5℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(8)中，T5为约-10℃ 至约10℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(8)中，T5为约0℃至约10℃。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(8)中，T5为约-10℃，约-5℃，约0℃，约5℃，或约10℃。在一些实施方式中，在重结晶步骤(8)中，T5为 约5℃。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(8)中，混合物以如下速率从T4冷 却至T5：约3℃/小时至约11℃/小时，约5℃/小时至约11℃/小时，约7℃/ 小时至约11℃/小时，约9℃/小时至约11℃/小时，约3℃/小时至约9℃/小时， 约3℃/小时至约7℃/小时，约3℃/小时至约5℃/小时，约5℃/小时至约9℃/ 小时，约5℃/小时至约7℃/小时，或约7℃/小时至约9℃/小时。在一些实施 方式中，在重结晶步骤(8)中，混合物以如下速率从T4冷却至T5：约3℃/ 小时至约11℃/小时。在一些实施方式中，在重结晶步骤(8)中，混合物以 如下速率从T4冷却至T5：约5℃/小时至约7℃/小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(8)中，混合物以如下速率从T4冷 却至T5：约3℃/小时，约4℃/小时，约5℃/小时，约6℃/小时，约7℃/小时， 约8℃/小时，约9℃/小时，约10℃/小时，或约11℃/小时。在一些实施方式 中，在重结晶步骤(8)中，混合物以如下速率从T4冷却至T5：约5℃/小时， 约6℃/小时，或约7℃/小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(9)中，混合物在T5保持如下时间： 至少1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3小时，3.5小时，4小时，4.5 小时，5小时，5.5小时，6小时，6.5小时，至少7小时，至少7.5小时，至 少8小时，至少8.5小时，至少9小时，至少9.5小时，或至少10小时。在 一些实施方式中，在重结晶步骤(9)中，混合物在T5保持如下时间：至少 4小时。
在某些实施方式中，在重结晶步骤(9)中，混合物在T5保持如下时间： 不大于1小时，不大于1.5小时，不大于2小时，不大于2.5小时，不大于3 小时，不大于3.5小时，不大于4小时，不大于4.5小时，不大于5小时， 不大于5.5小时，不大于6小时，不大于6.5小时，不大于7小时，不大于 7.5小时，不大于8小时，不大于8.5小时，不大于9小时，不大于9.5小时，不大于10小时，不大于10.5小时，不大于11小时，不大于11.5小时，不 大于12小时，不大于16小时，不大于20小时，或不大于24小时。
在某些实施方式中，将式(V)化合物重结晶进一步包括在重结晶步骤 (2)之前，在重结晶步骤(2)期间，在重结晶步骤(3)期间，在重结晶 步骤(4)期间，在重结晶步骤(5)期间，在重结晶步骤(6)期间，在重 结晶步骤(7)期间，在重结晶步骤(8)期间，在重结晶步骤(9)期间， 或它们的任何组合，用一定量的结晶形式的式(V)化合物接种混合物以有 利于式(V)化合物的结晶。
应理解，如本文所述的用于将式(V)化合物结晶的条件(例如，温度)、 时间、接种、量、化合物和其他参数和/或变量同样可用于式(V)化合物的 重结晶，除非另外表明或从上下文中另有理解，或如下文所标明的。
例如，在某些实施方式中，将式(V)化合物重结晶包括过滤结晶形式 的式(V)化合物。在某些实施方式中，过滤结晶形式的式(V)化合物在 如下温度进行：约-20℃至约15℃，约-15℃至约15℃，约-10℃至约15℃， 约-5℃至约15℃，约0℃至约15℃，约5℃至约15℃，约10℃至约15℃， 约-20℃至约10℃，约-20℃至约5℃，约-20℃至约0℃，约-20℃至约-5℃， 约-20℃至约-10℃，约-20℃至约-15℃，约-15℃至约10℃，约-15℃至约 5℃，约-15℃至约0℃，约-15℃至约-5℃，约-15℃至约-10℃，约-10℃至 约10℃，约-10℃至约5℃，约-10℃至约0℃，约-10℃至约-5℃，约-5℃至 约10℃，约-5℃至约5℃，约-5℃至约0℃，约0℃至约10℃，约0℃至约 5℃，或约5℃至约10℃。在一些实施方式中，过滤结晶形式的式(V)化合物在如下温度进行：约0℃至约15℃。
在某些实施方式中，过滤结晶形式的式(V)化合物在如下温度进行： 约-20℃，约-15℃，约-10℃，约-5℃，约0℃，约5℃，约10℃，或约15℃。 在一些实施方式中，过滤结晶形式的式(V)化合物在如下温度进行：约0℃， 约5℃，约10℃，或约15℃。
在某些实施方式中，过滤进一步包括洗涤。在某些实施方式中，洗涤包 含用溶剂洗涤结晶形式的式(V)化合物。在一些实施方式中，洗涤包含用 乙腈洗涤结晶形式的式(V)化合物。
在某些实施方式中，将式(V)化合物重结晶包括通过离心从混合物分 离结晶形式的式(V)化合物。
在某些实施方式中，通过离心分离结晶形式的式(V)化合物进一步包 括洗涤。在某些实施方式中，洗涤包含用溶剂洗涤结晶形式的式(V)化合 物。在一些实施方式中，洗涤包含用乙腈洗涤结晶形式的式(V)化合物。
在某些实施方式中，溶剂例如，乙腈的温度，为约-20℃至约30℃，约 -10℃至约30℃，约0℃至约30℃，约10℃至约30℃，约-20℃至约20℃， 约-20℃至约10℃，约-20℃至约0℃，约-20℃至约-10℃，约-10℃至约20℃， 约-10℃至约10℃，约-10℃至约0℃，约0℃至约20℃，约0℃至约10℃， 或约10℃至约20℃。在一些实施方式中，溶剂的温度为约10℃至约30℃。
在某些实施方式中，溶剂的温度，例如，乙腈，为约-20℃，约-10℃， 约0℃，约10℃，约20℃，或约30℃。在一些实施方式中，溶剂的温度为 约20℃。
在某些实施方式中，将式(V)化合物重结晶包括干燥。
在某些实施方式中，干燥包括将结晶形式的式(V)化合物加热至如下 温度：小于约85℃，小于约75℃，小于约65℃，小于约55℃，小于约45℃， 小于约35℃，或小于约25℃。在一些实施方式中，干燥步骤包含将结晶形 式的式(V)化合物加热至如下温度：小于约85℃。在一些实施方式中，干 燥步骤包含将结晶形式的式(V)化合物加热至如下温度：小于约45℃。
在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物的一次或多次重结晶包 括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次重结晶。
在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物的一次或多次重结晶包 括：
(1)将结晶式(V)化合物溶解在一种或多种包含乙酸乙酯 和水的溶剂中，从而形成混合物；
(2)将混合物从第一温度(T1)冷却至第二温度(T2)，其 中T1为约55℃，T2为约30℃，混合物以约5℃/小时至约7℃/小 时的速率从T1冷却至T2；
(3)将式(V)化合物于T2保持至少2小时；
(4)将混合物从T2加热至第三温度(T3)，其中T3为约40℃， 混合物以约5℃/小时至约7℃/小时的速率从T2加热至T3；
(5)将混合物于T3保持至少1小时；
(6)将混合物从T3冷却至第四温度(T4)，其中T4为约35℃， 混合物以约5℃/小时至约7℃/小时的速率从T3冷却至T4；
(7)将混合物于T4保持至少2小时；
(8)将混合物从T4冷却至第五温度(T5)，其中T5为约5℃， 混合物以约5℃/小时至约7℃/小时的速率从T4冷却至T5；和
(9)将混合物于T5保持至少4小时，
从而制备包含纯化量的结晶形式的式(V)化合物的药物材料。
应理解如本文所述的用于将式(V)化合物结晶和/或重结晶的条件(例 如，温度)、时间、接种、量、化合物、和其他参数和/或变量同样可用于紧 邻上方所述的重结晶过程，除非另外表明或从上下文中另有理解(例如，条 件或参数落在落在紧邻上方所述的重结晶过程中的值或范围之外)。
在某些实施方式中，通过本文所述的任何重结晶方法制备的药物材料中 的结晶形式的式(V)化合物可为如本文所表征的结晶形式的式(V)化合 物，例如，通过结晶形式的贝派地酸的X-射线粉末衍射图案或峰，和/或其 他特征性质。
在多个实施方式中，药物材料中的纯化量的式(V)化合物为药物材料 总重的大于99.0％，大于约99.1％，大于约99.2％，大于约99.3％，大于约 99.4％，大于约99.5％，大于约99.6％，大于约99.7％，大于约99.8％，大于 约99.85％，大于约99.9％，大于约99.95％，或大于约99.98重量％。在一些 实施方式中，药物材料中的纯化量的式(V)化合物为药物材料总重的大于 99.0重量％。在一些实施方式中，药物材料中的纯化量的式(V)化合物是 药物材料总重的大于约99.5重量％。在一些实施方式中，药物材料中的纯化 量的式(V)化合物是药物材料总重的大于约99.7重量％。在一些实施方式 中，药物材料中的纯化量的式(V)化合物是药物材料总重的大于约99.85 重量％。
在某些实施方式中，在提供重结晶的式(V)化合物的结晶形式式(V) 化合物的重结晶之后，所述方法包括将重结晶的式(V)化合物与炭接触， 并且过滤炭以提供包含纯化量的式(V)化合物的药物材料。在一些实施方 式中，将式(V)化合物与炭接触包括将式(V)化合物与溶液接触，其中 溶液包含乙腈和活性炭(例如，5％(w/w)活性炭)。
在某些实施方式中，本文所述方法可用于制备一批贝派地酸。在某些实 施方式中，本文所述方法可用于制备一批药物材料，其中该药物材料包含纯 化量的式(V)化合物。在某些实施方式中，纯化量的式(V)化合物或其 可药用盐为药物材料总重的大于99.0重量％。
在某些实施方式中，一批是如下的量：约1kg，2kg，3kg，4kg，5kg， 10kg，20kg，30kg，40kg，50kg，60kg，70kg，80kg，90kg，100kg， 200kg，300kg，400kg，500kg，600kg，700kg，800kg，900kg，或1000 kg。
IV.贝派地酸的高纯度组合物
如本文所述，在一个方面，本发明提供了包含贝派地酸如结晶形式的贝 派地酸或其可药用盐的药物材料。
在多个实施方式中，药物材料通常包含结晶形式的式(V)化合物：
Figure BDA0003814570080000641
或其可药用盐，其中药物材料包含基于药物材料总重的大于99.0重量％ 的量的式(V)化合物或其可药用盐。在一些实施方式中，药物材料中式(V) 化合物的量是药物材料总重的大于约99.1％，大于约99.2％，大于约99.3％， 大于约99.4％，大于约99.5％，大于约99.6％，大于约99.7％，大于约99.8％， 大于约99.85％，大于约99.9％，大于约99.95％，或大于约99.98重量％。在 一些实施方式中，药物材料包含基于药物材料总重的大于99.5重量％的量的 式(V)化合物。在一些实施方式中，药物材料包含基于药物材料总重的大 于99.7重量％的量的式(V)化合物。在一些实施方式中，药物材料包含基 于药物材料总重的大于99.9重量％的量的式(V)化合物。
在某些实施方式中，药物材料包含基于药物材料总重的约98％至约102 重量％的量的式(V)化合物(无水，无溶剂基础)，通过高效液相色谱(HPLC) 测定法测定。
在某些实施方式中，HPLC测定法包含以下中的一项或多项：
(i)Waters XBridge BEH C18柱(4.6mm内径x150mm， 2.5μm)；
(ii)柱温为约40℃；
(iii)流动相包含在水/乙腈(约50:50)中的约0.05％磷酸；
(iv)等度洗脱；
(v)流速约1.2mL/分钟；
(vi)样品温度为环境温度；
(vii)在215nm检测；和
(viii)式(V)化合物的保留时间为约4.6分钟。
在一些实施方式中，HPLC测定法包含以上中的每个，即，(i)-(viii)。
在某些实施方式中，结晶形式的式(V)化合物可为如本文所表征的结 晶形式的式(V)化合物，例如，通过结晶形式的贝派地酸的X-射线粉末衍 射图案或峰，和/或其他特征性质。
在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含式(VI)化合物：
Figure BDA0003814570080000651
或其可药用盐。式(VI)化合物或其可药用盐在本文中也称为“二醇杂 质”。
在某些实施方式中，药物材料中二醇杂质的量是基于药物材料总重的小 于约0.15％，约0.125％，约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％，约0.01％， 约0.001％，或约0.0001重量％。在一些实施方式中，药物材料中二醇杂质 的量是基于药物材料总重的小于约1.25重量％。在一些实施方式中，药物材 料中二醇杂质的量是基于药物材料总重的小于约0.15重量％。在一些实施方 式中，药物材料中二醇杂质的量是基于药物材料总重的小于约0.1重量％。
在某些实施方式中，药物材料包含如下量的式(VI)化合物或其可药用 盐：不大于约0.15重量％，约0.125重量％，约0.1重量％，约0.075重量％， 约0.05重量％，约0.025重量％，约0.01重量％，约0.001重量％，或约0.0001 重量％，基于药物材料总重。在一些实施方式中，药物材料包含如下量的式 (VI)化合物或其可药用盐：不大于约0.125重量％，基于药物材料总重。 在一些实施方式中，药物材料包含如下量的式(VI)化合物或其可药用盐：不大于约0.15重量％，基于药物材料总重。在一些实施方式中，药物材料包 含如下量的式(VI)化合物或其可药用盐：不大于约0.1重量％，基于药物 材料总重。
在某些实施方式中，药物材料中二醇杂质的量为约0.0001％至约0.15％， 约0.001％至约0.15％，约0.01％至约0.15％，约0.025％至约0.15％，约0.05％ 至约0.15％，约0.075％至约0.15％，约0.1％至约0.15％，约0.125％至约0.15％， 约0.01％至约0.125％，约0.01％至约0.1％，约0.01％至约0.075％，约0.01％ 至约0.05％，约0.01％至约0.025％，约0.025％至约0.125％，约0.025％至约 0.1％，约0.025％至约0.075％，约0.025％至约0.05％，约0.05％至约0.125％， 约0.05％至约0.1％，约0.05％至约0.075％，约0.075％至约0.125％，约0.075％ 至约0.1％，或约0.1％至约0.125重量％，基于药物材料总重。在一些实施方 式中，药物材料中二醇杂质的量为约0.01％至约0.15重量％，基于药物材料 总重。在一些实施方式中，药物材料中二醇杂质的量为约0.01％至约0.1重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含式(VII)化合物：
Figure BDA0003814570080000661
或其可药用盐。式(VII)化合物或其可药用盐在本文中也称为“酮杂质”。
在某些实施方式中，药物材料中酮杂质的量小于约0.15％，约0.125％， 约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％，约0.01％，约0.001％，或约0.0001 重量％，基于药物材料总重。在某些实施方式中，药物材料中酮杂质的量小 于约0.15重量％，基于药物材料总重。在某些实施方式中，药物材料中酮杂 质的量小于约0.05重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，药物材料包含如下量的式(VII)化合物或其可药 用盐：不大于约0.15％，约0.125％，约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％， 约0.01％，约0.001％，或约0.0001重量％，基于药物材料总重。在一些实施 方式中，药物材料包含如下量的式(VII)化合物或其可药用盐：不大于约 0.15重量％，基于药物材料总重。在一些实施方式中，药物材料包含如下量 的式(VII)化合物或其可药用盐：不大于约0.05重量％，基于药物材料总 重。
在某些实施方式中，药物材料中酮杂质的量为约0.0001％至约0.15％， 约0.001％至约0.15％，约0.01％至约0.15％，约0.025％至约0.15％，约0.05％ 至约0.15％，约0.075％至约0.15％，约0.1％至约0.15％，约0.125％至约0.15％， 约0.01％至约0.125％，约0.01％至约0.1％，约0.01％至约0.075％，约0.01％ 至约0.05％，约0.01％至约0.025％，约0.025％至约0.125％，约0.025％至约 0.1％，约0.025％至约0.075％，约0.025％至约0.05％，约0.05％至约0.125％， 约0.05％至约0.1％，约0.05％至约0.075％，约0.075％至约0.125％，约0.075％ 至约0.1％，或约0.1％至约0.125重量％，基于药物材料总重。在一些实施方 式中，药物材料中酮杂质的量为约0.01％至约0.15重量％，基于药物材料总 重。在一些实施方式中，药物材料中酮杂质的量为约0.01％至约0.05重量％， 基于药物材料总重。
在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含式(VIII)化合物：
Figure BDA0003814570080000671
或其可药用盐。式(VIII)化合物或其可药用盐在本文中也称为“乙酸 酯杂质”。
在某些实施方式中，药物材料中的乙酸酯杂质的量小于约0.15％，约 0.125％，约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％，约0.01％，约0.001％ 或约0.0001重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，药物材料包含如下量的式(VIII)化合物或其可药 用盐：不大于约0.15％，约0.125％，约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％， 约0.01％，约0.001％，或约0.0001重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，药物材料中的乙酸酯杂质的量为约0.0001％至约 0.15％，约0.001％至约0.15％，约0.01％至约0.15％，约0.025％至约0.15％， 约0.05％至约0.15％，约0.075％至约0.15％，约0.1％至约0.15％，约0.125％ 至约0.15％，约0.01％至约0.125％，约0.01％至约0.1％，约0.01％至约0.075％， 约0.01％至约0.05％，约0.01％至约0.025％，约0.025％至约0.125％，约0.025％ 至约0.1％，约0.025％至约0.075％，约0.025％至约0.05％，约0.05％至约 0.125％，约0.05％至约0.1％，约0.05％至约0.075％，约0.075％至约0.125％， 约0.075％至约0.1％，或约0.1％至约0.125重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含式(IX)化合物：
Figure BDA0003814570080000672
或其可药用盐。式(IX)化合物或其可药用盐在本文中也称为“二聚体 杂质”。
在某些实施方式中，药物材料中二聚体杂质的量小于约0.15％，约 0.125％，约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％，约0.01％，约0.001％ 或约0.0001重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，药物材料包含如下量的式(IX)化合物或其可药用 盐：不大于约0.15％，约0.125％，约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％， 约0.01％，约0.001％，或约0.0001重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，药物材料中二聚体杂质的量为约0.0001％至约 0.15％，约0.0005％至约0.15％，约0.01％至约0.15％，约0.025％至约0.15％， 约0.05％至约0.15％，约0.075％至约0.15％，约0.1％至约0.15％，约0.125％ 至约0.15％，约0.01％至约0.125％，约0.01％至约0.1％，约0.01％至约0.075％， 约0.01％至约0.05％，约0.01％至约0.025％，约0.025％至约0.125％，约0.025％ 至约0.1％，约0.025％至约0.075％，约0.025％至约0.05％，约0.05％至约 0.125％，约0.05％至约0.1％，约0.05％至约0.075％，约0.075％至约0.125％， 约0.075％至约0.1％，或约0.1％至约0.125重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含式(X)化合物：
Figure BDA0003814570080000681
或其可药用盐。式(X)化合物或其可药用盐在本文中也称为“单乙酯 杂质”。
在某些实施方式中，药物材料中单乙酯杂质的量小于约0.15％，约 0.125％，约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％，约0.01％，约0.001％ 或约0.0001重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，药物材料包含如下量的式(X)化合物或其可药用 盐：不大于约0.15％，约0.125％，约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％， 约0.01％，约0.001％，或约0.0001重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，药物材料中单乙酯杂质的量为约0.0001％至约 0.15％，约0.0005％至约0.15％，约0.01％至约0.15％，约0.025％至约0.15％， 约0.05％至约0.15％，约0.075％至约0.15％，约0.1％至约0.15％，约0.125％ 至约0.15％，约0.01％至约0.125％，约0.01％至约0.1％，约0.01％至约0.075％， 约0.01％至约0.05％，约0.01％至约0.025％，约0.025％至约0.125％，约0.025％ 至约0.1％，约0.025％至约0.075％，约0.025％至约0.05％，约0.05％至约 0.125％，约0.05％至约0.1％，约0.05％至约0.075％，约0.075％至约0.125％， 约0.075％至约0.1％，或约0.1％至约0.125重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含式(XI)化合物：
Figure BDA0003814570080000691
或其可药用盐。式(XI)化合物或其可药用盐在本文中也称为“二乙酯 杂质”。
在某些实施方式中，药物材料中二乙酯杂质的量为小于约0.15％，约 0.125％，约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％，约0.01％，约0.001％ 或约0.0001重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，药物材料包含如下量的式(XI)化合物或其可药用 盐：不大于约0.15％，约0.125％，约0.1％，约0.075％，约0.05％，约0.025％， 约0.01％，约0.001％，或约0.0001重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，药物材料中二乙酯杂质的量为约0.0001％至约 0.15％，约0.0005％至约0.15％，约0.01％至约0.15％，约0.025％至约0.15％， 约0.05％至约0.15％，约0.075％至约0.15％，约0.1％至约0.15％，约0.125％ 至约0.15％，约0.01％至约0.125％，约0.01％至约0.1％，约0.01％至约0.075％， 约0.01％至约0.05％，约0.01％至约0.025％，约0.025％至约0.125％，约0.025％ 至约0.1％，约0.025％至约0.075％，约0.025％至约0.05％，约0.05％至约 0.125％，约0.05％至约0.1％，约0.05％至约0.075％，约0.075％至约0.125％， 约0.075％至约0.1％，或约0.1％至约0.125重量％，基于药物材料总重。
在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含相对保留时间(RRT)为 约1.04至约1.05的杂质，通过HPLC测定。在某些实施方式中，本文所述 药物材料可包含相对保留时间(RRT)为约1.06至约1.08的杂质，通过HPLC 测定。在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含相对保留时间(RRT) 为约1.18至约1.20的杂质，通过HPLC测定。在某些实施方式中，本文所 述药物材料可包含相对保留时间(RRT)为约1.36的杂质，通过HPLC测定。 在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含RRT为约1.43的杂质，通过 HPLC测定。在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含RRT为约1.86 的杂质，通过HPLC测定。在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含 RRT为约1.36的第一杂质和RRT为约1.86的第二杂质，通过HPLC测定。 在某些实施方式中，杂质的RRT是基于贝派地酸的保留时间，其中贝派地 酸的RRT为约1.00。
在某些实施方式中，本文所述药物材料可包含一种或多种未鉴定杂质 (例如，其化学结构无法测定但其RRT已知的药物材料中的杂质)。
在某些实施方式中，药物材料包含本文所述杂质中的一种或多种，通过 高效液相色谱(HPLC)测定法测定。
在某些实施方式中，HPLC测定法包含以下中一项或多项：
(i)Waters XBridge BEH C18柱(4.6mm内径x150mm， 2.5μm)；
(ii)柱温为约40℃；
(iii)第一流动相包含约0.05％甲酸的水溶液；
(iv)第二流动相包含约0.05％甲酸的乙腈溶液；
(v)流速为约1.2mL/分钟；
(vi)样品温度为环境温度；和
(vii)式(V)化合物的保留时间为约15.2分钟。
在一些实施方式中，HPLC测定法包含以上中的每个，即，(i)-(vii)。
在某些实施方式中，药物材料中一种或多种未鉴定杂质的量为小于约 0.01％，约0.02％，约0.03％，约0.04％，约0.05％，约0.06％，约0.07％， 约0.08％，约0.09％，或约0.1重量％，基于药物材料总重。在一些实施方式 中，药物材料中一种或多种未鉴定杂质的量为小于约0.05重量％，基于药物 材料总重。
在某些实施方式中，药物材料中一种或多种未鉴定杂质的量为约 0.0001％至约0.1％，约0.0005％至约0.1％，约0.001％至约0.1％，约0.005％ 至约0.1％，约0.01％至约0.1％，约0.05％至约0.1％，约0.0001％至约0.05％， 约0.0001％至约0.01％，约0.0001％至约0.005％，约0.0001％至约0.001％， 约0.0001％至约0.0005％，约0.0005％至约0.05％，约0.0005％至约0.01％， 约0.0005％至约0.005％，约0.0005％至约0.001％，约0.001％至约0.05％， 约0.001％至约0.01％，约0.001％至约0.005％，约0.005％至约0.05％，约 0.005％至约0.01％，或约0.01％至约0.05重量％，基于药物材料总重。在某 些实施方式中，药物材料中一种或多种未鉴定杂质的量为约0.0001％至约0.1 重量％，基于药物材料总重。在某些实施方式中，药物材料中一种或多种未 鉴定杂质的量为约0.05％至约0.1重量％，基于药物材料总重。
V.药物组合物
在另一方面，本文提供了包含如本文所述和/或所制备的贝派地酸或其可 药用盐的药物组合物，其包含任何所述药物材料以及杂质。在多个实施方式 中，药物组合物通常包含如本文所述的药物材料；和可药用赋形剂。例如， 药物材料可包含大于99.0％的式(V)化合物或其可药用盐。
在某些实施方式中，药物组合物可特别配制为作为固体或液体剂型使 用。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物配制用于作为口服剂型施用。 口服剂型的示例包括但不限于药水(drench)、片剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、 乳剂、锭剂、溶液、悬浮液、大丸剂、粉剂、酏剂或糖浆、糖锭剂、漱口剂、 颗粒剂或应用于舌部的糊剂。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物配 制为适合用于肠胃外施用的剂型。在一些实施方式中，本文所述的药物组合 物通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外使用。适合肠胃外施用的剂型的示例包 括但不限于无菌溶液或混悬剂或缓释制剂。在一些实施方式中，本文所述的 药物组合物被配制为适合局部应用的剂型。适用于局部施用的剂型包括但不 限于粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂、吸 入剂或者应用于皮肤的控释贴剂或喷雾剂。在一些实施方式中，本文所述的 药物组合物被配制成适合于阴道内或直肠内施用的剂型。适合于阴道内或直 肠内施用的剂型的示例包括但不限于，阴道栓，乳膏或泡沫剂。在一些实施 方式中，本文所述的药物组合物配制为适合于舌下、经眼、经皮或经鼻施用 的剂型。
在某些实施方式中，本文所述用于口服施用的固体剂型可通过将药物材 料与一种或多种可药用赋形剂混合来制备。药物赋形剂可选自填料或增量 剂、增甜剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、防腐剂、香味剂、调味剂、抗氧化 剂、溶液阻滞剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂、着色剂和控释剂。 在一些实施方式中，当固体剂型是胶囊、片剂或丸剂时，本文所述药物组合 物还可包含缓冲剂。在一些实施方式中，当固体剂型是明胶胶囊时，药物组合物还可包含选自以下的一种或多种赋形剂：乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、高分子量聚乙二醇及其组合。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物可包含选自下组的一种或多种 赋形剂：环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂和聚合物载体。在一些实施 方式中，本发明的药物组合物包含抗细菌剂、抗真菌剂或其组合。抗细菌剂 和抗真菌剂的示例包括但不限于对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸。 在一些实施方式中，本发明的药物组合物包含等渗剂。
在某些实施方式中，本发明的剂型可配制为允许提供缓释或控释的式 (V)化合物或其可药用盐。参见，例如，PCT/US2019/018356，其公开了 贝派地酸的持续释放制剂。在一些实施方式中，本发明的剂型可配制为用于 快速释放。
在某些实施方式中，本发明药物组合物液体剂型包含以下中的一种或多 种：惰性稀释剂、增溶剂和乳化剂。
在某些实施方式中，本发明药物组合物的口服混悬剂包含一种或多种悬 浮剂，包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、 偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。
在一些实施方式中，本发明药物组合物的软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶 包含一种或多种赋形剂，其中一种或多种赋形剂可包含动物脂肪、植物脂肪、 油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、 硅酸、滑石、氧化锌或其混合物。
在某些实施方式中，本发明药物组合物的粉末剂和喷雾剂包含一种或多 种赋形剂，其中一种或多种赋形剂可包含乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅 酸钙、聚酰胺粉末或其混合物。在一些实施方式中，本发明的喷雾剂可包含 常用推进剂，其中常用推进剂包含以下中的一种或多种：氯氟烃和挥发性未 取代烃。
在某些实施方式中，本发明药物组合物的透皮贴剂提供了式(V)化合 物或其可药用盐向身体的控制释放。在一些实施方式中，眼部制剂、眼部软 膏、粉末剂、溶液等也包含在本发明的范围内。
在某些实施方式中，本文所述药物组合物可以单位剂型施用，并且可通 过药物领域公知的任何方法制备。单个剂型中存在的式(V)化合物或其可 药用盐的量可取决于所治疗的患者和/或具体施用模式而变。
在某些实施方式中，可与可药用载体组合制备单个剂型的式(V)化合 物或其可药用盐的量通常将为产生治疗效果的式(V)化合物或其可药用盐 的量。
在多个实施方式中，本发明的贝派地酸或其可药用盐或药物材料可作为 固定剂量制剂制备(参见，例如，美国专利申请公开2018/0338922和国际申 请WO 2018/218147)。
VI.治疗和施用方法
在多个实施方式中，如本文所述和/或所制备的贝派地酸或其可药用盐， 包括药物材料和/或药物组合物，可用于治疗或预防多种疾病和病症。治疗疾 病或病症的方法通常包含对需要其的患者施用治疗有效量的包含纯化量的 式(V)化合物或其可药用盐的药物材料以治疗疾病或病症。
疾病和病症的示例包括但不限于心血管疾病、心房纤颤、血液凝结、冠 心病、高凝状态、局部缺血、心肌梗塞、肌病、肌炎、肺栓塞、卒中，周围 血管疾病、血脂异常症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢病、阿尔茨海默病、 帕金森病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、胰岛素抵抗、代谢综合征(例 如X综合征)、半乳糖血症、HIV感染、过氧化物酶体增殖物激活的受体相 关疾病、败血病、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌 症、炎症(例如肝炎)、炎性肌肉疾病(例如风湿性多肌痛、多发性肌炎和 纤维组织炎)、阳痿、胃肠道疾病、肠易激综合征、炎性肠病、炎症疾病(例 如哮喘、血管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、川崎病、韦格纳肉芽肿(RA)、 系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)和自身免疫性慢性肝炎)、 关节炎(例如类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎和骨关节炎)、骨质 疏松症、软组织风湿病(例如，肌腱炎)、滑囊炎、自身免疫性疾病(例如， 系统性狼疮和全身性红斑狼疮)、硬皮病、强直性脊柱炎、痛风、假性痛风、 非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病(例如2型)、多囊卵巢病、高脂血症(例 如，原发性高脂血症、家族性高胆固醇血症(FH)、FredericksonIIa型高胆 固醇血症、Frederickson IIb型高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症(FCH))、脂蛋白脂肪酶缺乏症(例如高甘油三酯血症、低α脂蛋白血症和高胆固醇血 症)、与糖尿病相关的脂蛋白异常、与肥胖症相关的脂蛋白异常和与阿尔茨 海默病相关的脂蛋白异常。在特定实施方式中，所述方法包括治疗和/或预防 高脂血症，例如原发性高脂血症。在一些实施方式中，所述方法包括治疗和 /或预防心血管疾病。
在某些实施方式中，如本文所述和/或制备的贝派地酸或其可药用盐，包 括药物材料和/或药物组合物，可以用于治疗或预防以下中的一种或多种：高 水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高水平的载脂蛋白B(apoB)、高 水平的脂蛋白(a)(Lp(a))、高水平的极低密度脂蛋白(VLDL)、高水 平的非高密度脂质胆固醇(非HDL-C)、高水平的总血清胆固醇(TC)、 高水平的高敏感性c反应蛋白(hsCRP)、高水平的纤维蛋白原、高水平的 胰岛素、高水平的葡萄糖和低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。换句 话说，本发明的方法可包括降低LDL-C、降低载脂蛋白B、降低Lp(a)、降 低VLDL、降低非HDL-C、降低TC和/或降低hsCRP。本发明的方法可包 括抑制三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACL)、抑制胆固醇合成和/或抑制脂肪酸 生物合成。在一些实施方式中，本发明的纯化量的式(V)化合物或其可药 用盐、药物组合物或药物材料可用作饮食和最大耐受他汀类疗法的辅助剂以 降低患有杂合性家族性高胆固醇血症或已建立动脉粥样硬化性心血管疾病 的成人的LDL-C。在一些实施方式中，本发明的纯化量的式(V)化合物或 其可药用盐、药物组合物或药物材料可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病而不 会增加体重获得。
在某些实施方式中，如本文所述和/或所制备的贝派地酸或其可药用盐， 包括药物材料和/或药物组合物可用于治疗或预防多种疾病和病况，包括但不 限于，衰老、阿尔茨海默病、癌症、心血管疾病、糖尿病性肾病、糖尿病性 视网膜病、葡萄糖代谢病、血脂异常症、异常脂蛋白血症、胆汁产生增加、 高血压、阳痿、炎症、胰岛素抵抗、胆汁脂质消除、调节C反应蛋白、肥胖 症、胆汁中氧化甾醇消除、胰腺炎、pancreatitius、帕金森病、过氧化物酶体 增殖物激活受体相关的病症、胆汁磷脂消除、肾脏疾病、横纹肌溶解、败血 症、睡眠呼吸暂停、X综合征和血栓形成病。
在某些实施方式中，本文提供了一种治疗选自下组的肝病的方法：脂肪 性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、肝脂肪变性、肝硬化、肝纤维化和妊娠期剂 型脂肪肝。在一些实施方式中，病症是脂肪性肝炎。在一些实施方式中，脂 肪性肝炎是非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方式中，脂肪性肝炎是非酒精 性脂肪肝疾病。在一些实施方式中，病症是酒精性肝病。在一些实施方式中， 病症是脂肪肝。在一些实施方式中，病症是肝脂肪变性、肝硬化、或肝纤维 化。在一些实施方式中，病症是妊娠期急性脂肪肝。在一些实施方式中，患 者是成人。
在某些实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防以下疾病的方法：衰 老、阿尔茨海默病、癌症、心血管疾病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、 葡萄糖代谢病、血脂异常症、异常脂蛋白血症、胆汁产生增加、反向脂质输 送增强、高血压、阳痿、炎症、胰岛素抵抗、胆汁脂质消除、调节C反应蛋 白、肥胖症、胆汁中氧化甾醇消除、胰腺炎、pancreatitius、帕金森病、过氧 化物酶体增殖物激活受体相关的病症、胆汁磷脂消除、肾脏疾病、败血症、 代谢综合征疾病(例如，X综合征)或血栓形成病。
在某些实施方式中，病症选自脂肪代谢障碍，溶酶体酸性脂肪酶缺乏症， 和糖原贮积病。在一些实施方式中，患者是成人。
在某些实施方式中，病症选自丙型肝炎、人免疫缺陷病毒感染、α1-抗 胰蛋白酶缺乏症、Bassen-Kornzweig综合征、低β脂蛋白血症、乳糜泻疾 病、威尔逊氏病和Weber-Christian综合征。在一些实施方式中，病症是乙型 肝炎。在一些实施方式中，病症是丙型肝炎。在一些实施方式中，病症是人 免疫缺陷病毒感染。在一些实施方式中，病症是α1-抗胰蛋白酶缺乏症。在 一些实施方式中，病症是Bassen-Kornzweig综合征。在一些实施方式中，病 症是低β脂蛋白血症。在一些实施方式中，病症是乳糜泻疾病或威尔逊氏病。 在一些实施方式中，病症是Weber-Christian综合征。在一些实施方式中，患 者是成人。
在某些实施方式中，病况选自毒性肝损伤、全胃肠外营养、严重手术减 重、环境毒性、营养失调和饥饿。在一些实施方式中，病况是毒性肝损伤。 在一些实施方式中，病况是全胃肠外营养或严重手术减重。在一些实施方式 中，病况是环境毒性。在一些实施方式中，病况是营养失调或饥饿。在一些 实施方式中，患者是成人。
在某些实施方式中，为延长药物的效果，式(V)化合物或其可药用盐 通过皮下或肌内注射或者通过将药物溶解或悬浮在油性媒介物中施用。
在某些实施方式中，本发明药物组合物中式(V)化合物或其可药用盐 的实际剂量水平可变化以获得能对特定患者、组合物和施用方式实现理想治 疗应答而不会对患者有毒性的量的式(V)化合物或其可药用盐。
在某些实施方式中，所选择的剂量水平取决于多种因素，包括施用途径， 施用时间，所采用的的特定化合物的排泄或代谢率，吸收速度和程度，治疗 持续时间，与所采用的的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料， 所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前的病史，以及医 药领域公知的类似因素。
在某些实施方式中，具有本领域普通技术知识的内科医师或兽医师能根 据需要容易地确定和开处方药物组合物的有效量。
在某些实施方式中，式(V)化合物或其可药用盐的合适的日剂量将为 对应于能有效产生治疗作用的最低剂量的量。在某些实施方式中，式(V) 化合物或其可药用盐以约0.01mg/kg至约200mg/kg施用。在某些实施方式 中，当式(V)化合物或其可药用盐与其他治疗剂共同施用时，有效量可小 于当式(V)化合物或其可药用盐分离使用时的有效量。
在某些实施方式中，式(V)化合物或其可药用盐的有效日剂量可作为 2、3、4、5、6或更多个子剂量施用。在某些实施方式中，2、3、4、5、6 或更多个子剂量在一整天内以合适的间隔单独施用，任选地，作为单位剂型。 在一些实施方式中，给药是每日一次施用。在一些实施方式中，在如下时间 内对患者施用式(V)化合物或其可药用盐：1天，5天，10天，20天，30 天，1周，2周，3周，3周，1月，2月，3月，4月，5月，6月，7月，8 月，9月，10月，11月，12月，1年，2年，3年，4年，或5年。在一些 实施方式中，在患者的整个生命周期对患者施用式(V)化合物或其可药用 盐。
VII.组合疗法
在多个实施方式中，如本文所述和/或所制备的贝派地酸或其可药用盐， 包括本发明的药物材料和药物组合物，可为组合疗法的一部分。在某些实施 方式中，组合疗法包含式(V)化合物或其可药用盐；和第二治疗剂。在某 些实施方式中，组合疗法包括包含纯化量的式(V)化合物或其可药用盐的 药物材料；和第二治疗剂。
在一些实施方式中，第二治疗剂选自包含以下的组：洛伐他汀，噻唑烷 二酮或贝特类，胆汁酸结合树脂，烟酸，抗肥胖症药物，激素，抗病毒剂(例 如，用于治疗引起患者的肝脏疾病的潜在丙型肝炎感染))，抗癌剂(例如， 用于治疗引起肝病或脂肪肝的肝细胞癌或其他癌症)，抗氧化剂，降低胰岛 素抵抗的药物，或改善脂质代谢的药物(例如，高脂血症的治疗剂)， tyrophostine，磺酰脲类药物，双胍，α-葡糖苷酶抑制剂，载脂蛋白A-I激动剂，载脂蛋白E，心血管药物，升高HDL的药物，HDL增强剂，或载脂蛋 白A-I、载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调节剂。在一些实施方式中， 纯化量的式(V)化合物或其可药用盐占药物材料总重的大于99.0重量％。
在多个实施方式中，第二治疗剂可为他汀和/或依泽替米贝。参见，例如， 美国专利申请公开号2018/0078518(贝派地酸与他汀的组合)，2018/0064671 和2018/0338922(贝派地酸与依泽替米贝的组合)；国际公开号WO 2018/218147(贝派地酸与依泽替米贝的组合)；以及国际公开号WO 2018/148417(贝派地酸与依泽替米贝和他汀的组合)。
在某些实施方式中，施用包含式(V)化合物或其可药用盐的本发明的 药物材料或药物组合物和第二治疗剂旨在提供来自式(V)化合物或其可药 用盐和第二治疗剂的共同作用的有益效果。在一些实施方式中，组合疗法的 有益作用可包括由式(V)化合物或其可药用盐与第二治疗剂的组合产生的 药代动力学或药效学共同作用。
VIII.试剂盒
在多个实施方式中，本发明提供了一种用于治疗本文所述病况、疾病或 病症的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒包括：i)用于治疗例如如本文所 述的病况、疾病或病症的使用说明，和ii)式(V)化合物或其可药用盐(例 如，包含纯化量的式(V)化合物或其可药用盐的药物材料)。在一些实施 方式中，试剂盒可包含含能有效治疗病况、疾病或病症的量的式(V)化合 物或其可药用盐的一种或多种单位剂型。
本文的描述包括本发明的多个方面和实施方式，包括制备式(V)化合 物或其可药用盐的方法；使用式(V)化合物或其可药用盐如纯化量的式(V) 化合物或其可药用盐的方法；包含纯化量的式(V)化合物或其可药用盐的 组合物；以及试剂盒。本专利申请具体包括本文所述多个方面和多个实施方 式的所有组合和排列置换。特别地，应理解，药物材料、药物组合物、治疗 疾病或病况的方法以及试剂盒可包括和/或使用通过本文所述方法制得的贝 派地酸或其可药用盐。
实施例
为了可以更充分地理解本文所述的发明，提出以下实施例。提供本申请 中描述的合成和分析方案以举例说明本文提供的化合物、药物组合物和方 法，并且不以任何方式解释为限制其范围。
实施例1：制备包含纯化量的式(V)化合物的药物材料的制备过程
在该实施例中，纯化的贝派地酸的合成是指图1。
步骤1–制备式(I)化合物
二异丙氨基锂(LDA)制备
向反应容器中加入二异丙胺(317±3kg，1.1当量)和四氢呋喃(THF， 2,102±105L)，混合物随后冷却至≤-10℃。正丁基锂(n-BuLi，757±8kg， 1.2当量)随后在≥1小时内投入，同时保持温度≤-10℃。投料管线用THF 冲洗。添加是高度放热的。最后，将批料冷却回≤-10℃，同时搅拌。
烷基化反应
将异丁酸乙酯(317±3kg，1.1当量)于≤-10℃经≥1小时添加至反应 器(图1)。搅拌批料同时保持温度≤-10℃。1-溴-5-氯戊烷(460±5kg，1.00 当量)于≤-10℃经≥1小时加入。管线用THF冲洗。添加是高度放热的。反 应混合物随后于≤-10℃搅拌≥10小时。使用气相色谱证实该阶段反应完成 (1-溴-5-氯戊烷：<3％面积)。反应混合物随后温热至0±5℃，保持该温 度直到转化完成。使用气相色谱证实反应完成(1-溴-5-氯戊烷：<0.5％面积)。
淬灭和相分离
将9％盐酸溶液(HCl，1337±50kg)经≥1小时添加至反应混合物，同 时温度保持≤30℃以淬灭反应。在加入后，反应混合物于≤30℃搅拌≥15分 钟。测量水相的pH(范围：pH 6-10)。停止搅拌器，使各层沉降≥30分钟。 去除下面的水相以进行处理。
蒸馏和去除THF
通过在≤40℃真空蒸馏去除溶剂，达到约950L的理想体积。
式(I)化合物的浓度使用气相色谱法(GC)测量(目标式(I)化合物 浓度范围：57-62％wt)。如必要，将式(I)化合物的浓度调节至目标范围 内，添加THF或经由蒸馏进一步去除THF。
将批料冷却至≤30℃和将粗式(I)化合物浓缩物装桶。以相同方式重 复获得式(I)化合物的过程以得到第二批料。
步骤2–制备式(II)化合物
额外的水洗
将两个单独批料的式(I)化合物(57–62％w/w的THF溶液)加入容 器中。于≤25℃，搅拌，并加入5％HCl(1,767±79kg)。添加是放热的。 混合物搅拌≥15分钟。停止搅拌，使各相沉降≥30分钟。去除下面的水相， 留下式(I)化合物/THF在反应器中。
碘化物交换反应
在搅拌的同时加入甲基-乙基-酮(MEK，4,384±227L)和碘化钠(NaI， 831±9kg，1.16当量)(图1)。将批料加热至回流(75-80℃)。在约30 小时之后，使用GC测量反应完成(式(I)化合物<1.0％面积)。如果反应 尚未完成，允许额外的时间(预期反应时间：25至35小时)，并根据需要 再加入NaI。混合物随后冷却至约20℃。
溶剂交换和水性处理
于≤60℃将批料经由真空蒸馏浓缩，直到没有更多的蒸馏物被收集。混 合物随后冷却至20±5℃，加入正庚烷(3,624±187L)。随后，添加5％硫 酸氢钠水溶液(NaHSO3，2,121±104kg)，混合物搅拌≥60分钟。停止搅 拌，使各相沉降≥60分钟。去除下面的水相以进行处理。添加水(1980±102 L)，混合物搅拌≥60分钟。使各相沉降≥60分钟，去除下面的水相以进行 处理。如果需要，进行任选的第二次水洗。
最终浓缩
于≤50℃使用真空蒸馏浓缩批料，直到没有更多的蒸馏物被收集。将批 料冷却至20℃，将式(II)化合物装桶并取样进行测定分析。预期的产率范 围为80-120％(w/w％)。
步骤3–制备式(IV)化合物
叔戊醇钠(sodium t-pentoxide)/DMAc制备
以下式(IV)的中间体/化合物顺序是基于测定为94.9％wt/wt的700kg 式(II)化合物/正庚烷的装料量，这表示包含665kg式(II)化合物的装料 量。
在容器中制备N,N-二甲基乙酰胺(DMAc，1,476±37kg)和叔戊醇钠 (271±3kg，2.10当量)的溶液，混合物搅拌约30分钟，直到几乎所有固体 溶解。
制备第一中间体
将式(II)化合物(700kg，1当量)、DMAc(1，272±27kg)和TosMIC (219±1kg)加入容器(参见图1)。混合物冷却至≤-5℃并充分搅拌。于 ≤-5℃向该溶液中经约1小时添加叔戊醇钠/DMAc混合物。输送管线用 DMAc(181±9kg)冲洗。反应强烈放热。反应混合物于≤-5℃搅拌≥30分 钟。使用配有紫外检测的高效液相色谱(HPLC-UV)证实转化完成(单烷 基化TosMIC≤1％面积，式(II)化合物≤1.4％面积)。基于以下说明，根 据需要采用任选的式(II)化合物、TosMIC和叔戊醇钠的推进性加料(kicker charges)以确保反应完成(表18)：
表18：测定推进性加料动作的说明
Figure BDA0003814570080000801
淬灭和相分离
正庚烷(2,407±120L)和水(3,061±153L)加入另一个反应器。第一 中间体反应混合物输送到正庚烷/水混合物中，温度控制在0℃和40℃之间 (目标20℃)。反应轻微放热。输送管线用正庚烷(470±24L)冲洗。混 合物随后搅拌≥1小时。停止搅拌，使混合物沉降≥1小时。去除下面的水相 以进行处理。加入5％氯化钠溶液(NaCl，3,106±147kg)，混合物于约20℃ (范围：0℃至40℃)搅拌≥1小时。停止搅拌器，使混合物沉降≥60分钟。 去除下面的水相以进行处理。剩余的第一中间体在正庚烷中的溶液输送到另 一个容器。
式(IV)化合物反应
乙酸异丙酯(IPAc，451±23L)添加至第一中间体在正庚烷中的溶液 中，混合物冷却至-10±10℃。添加浓HCl(115±2kg)，同时保持温度≤25℃。 反应放热，根据需要使反应混合物温热到20±5℃。在温热期间，混合物搅 拌≥30分钟。使用HPLC-UV测量反应转化(中间体≤2％面积)。
淬灭和相分离
在单独的容器中，将氢氧化钠(NaOH)溶液(50％wt/wt，175±2kg) 与水(1927±96L)合并。所得的NaOH水溶液于约20℃(范围：10℃至 40℃)添加至反应混合物。管线用水冲洗。混合物搅拌≥3小时。中和终点 是pH 9-12。停止搅拌，使各相沉降≥60分钟。去除下面的水相以进行处理。 在单独的容器中制备包含NaCl(55±3kg)、水(1,572±79L)和50％氢 氧化钠(4.6±0.2kg)的稀水溶液，并将其加入式(IV)化合物产物混合物 中。应用水冲洗(128±6L)，混合物搅拌≥60分钟。停止搅拌，使各相沉 降≥60分钟。去除下面的水相以进行处理。
浓缩
混合物于≤80℃真空浓缩，直到没有更多的蒸馏物被收集。使用GC监 控蒸馏(式(IV)化合物≥75％面积)。将批料冷却至约20℃，保存式(IV) 化合物浓缩物，直到第二批料制成。以相同方式重复制备式(IV)化合物的 过程以提供第二批料的在正庚烷中的式(IV)化合物。第二批料(在正庚烷 中)随后与第一批料合并以进行最终蒸馏和包装。将产物称重和采样以进行 测定。预期的产率范围是80-120％w/w。
步骤4–制备式(V)化合物(粗贝派地酸)
反应1(酮还原)
将式(IV)化合物(545±5kg)和乙醇(EtOH，1090±55kg)加入容 器。同时将批料保持在≤35℃，经约2-3小时加入硼氢化钠(NaBH4，12重 量％在40％NaOH中，155±2kg，0.35当量)(图1)。添加是放热的。投 料管线用水冲洗(155±8kg)。在25±10℃保持≥1小时之后，使用HPLC-UV 测量转化(式(IV)化合物≤0.5％面积)。
反应2(皂化)
NaOH水溶液(50％wt/wt，435±4kg)于≤50℃加入容器中。添加是 放热的。投料管线用水冲洗(155±8kg)，反应混合物温热至50±5℃并 保持≥6小时。使用HPLC-UV测量皂化(式(V)化合物单酯≤0.5％面积)。 水(1873±94kg)加入反应混合物。EtOH和水于≤50℃真空蒸馏，直到批 料体积达到目标水平(约2184L)。混合物输送到另一个反应器，输送管线用水冲洗(273±14kg)。
pH调节、相分离和萃取
添加甲基叔丁基醚(MTBE，1628±81kg)，批料冷却至10-15℃。于 10–20℃缓慢添加浓HCl(647±6kg)(添加是放热的)，批料搅拌≥1小 时。采样进行pH分析，根据需要用HCl或NaOH调节pH(目标pH范围： 5-6)。观察到氢气形成。停止搅拌，使各相于10–20℃沉降≥60分钟。去 除下面的水相以进行处理。批料输送到另一个容器，用MTBE向前冲洗。使 用HPLC-UV测量MTBE中式(V)化合物的浓度(式(V)化合物：17％ 至20％重量)。
步骤5–纯化式(V)化合物/制备结晶形式的式(V)化合物
硅胶制备
硅胶塞的直径x高度比从1x1至1x3变化。硅胶(60±2kg)加入过 滤器并用加入反应器随后排至过滤器的乙酸乙酯(EtOAc)润湿。硅胶床通 过50±5℃的循环EtOAc(1,173±59kg)预热。去除过量EtOAc，随后立 即过滤式(V)化合物批料。
溶剂交换为乙酸乙酯
将在MTBE中的式(V)化合物加入反应器。批料于≤50℃真空浓缩至 初始体积的30％至35％。加入EtOAc(2,002±100kg)，批料再次浓缩至初 始体积的30％至35％。加入EtOAc(1601±80kg)并重复蒸馏。加入EtOAc (1601±80kg)，对批料采样。通过GC测量溶剂交换(MTBE≤0.1％重量)。 根据需要进行额外的EtOAc加入和蒸馏。
硅胶过滤
当溶剂交换完成时，批料温热至50±5℃。随后通过预热的硅胶塞将批 料过滤到另一个反应器中。为冲洗管线，将硅胶、EtOAc(964±20kg)加 入反应器，温热至50℃，随后通过硅胶塞输入一部分温热的EtOAc。使用 HPLC测量因保留在硅胶过滤器上所致的产物损失(洗脱液中式(V)化合 物≤0.5％重量)。按需要进行额外的EtOAc冲洗。在EtOAc中的纯化的式 (V)化合物于≤50℃通过真空蒸馏部分浓缩至约1700L的最终体积。
结晶
在EtOAc中的浓缩的式(V)化合物的温度调节至约50±5℃。加入水 (24±1kg)，管线用EtOAc(74±10kg)冲洗，溶液于50±5℃保持≥1 小时。溶液随后冷却至22±5℃，使用14℃/小时的冷却速率，伴以缓慢搅拌， 随后于该温度保持≥2小时以启动结晶。一旦确认浆料形成，将溶液于约20– 25℃搅拌≥6小时。然后使用11℃/小时的冷却速率将批料冷却至0±5℃， 随后于该温度搅拌≥6小时。
分离和干燥
粗结晶形式的式(V)化合物通过于0±5℃离心分离，随后用冷EtOAc 于0±5℃洗涤。湿滤饼于≤45℃真空干燥。通过干燥失重(LOD)来监控 干燥(LOD≤0.5％)。
任选的原位过滤
对设计具有反应器内(原位)过滤的容器，使浆料于0±5℃沉降≥1小 时。过滤批料，湿滤饼留在反应器中。EtOAc(1,064±53kg)加入另一个 容器，冷却至0±5℃并通过倾注过滤器输送返回至包含湿滤饼的反应器。 批料搅拌≥1小时，随后使其沉降≥1小时。重复过滤。以相同方式将浆料洗 涤和过滤过程重复三次。
步骤6–制备包含纯化量的式(V)化合物的药物材料
重结晶(乙酸乙酯/水)
在原位过滤之后，基于以下假设估算步骤5中制得的结晶形式的式(V) 化合物的量：在步骤4中，式(IV)化合物(加入量-545kg)100％转化为 式(V)化合物(图1)。
在反应器中，将EtOAc加入结晶形式的式(V)化合物湿滤饼中，直到 体积达到1433L标记(约619kg EtOAc)，且悬浮液随后加热至55-60℃， 直到所有固体溶解。向澄清的溶液中添加水(16±1kg)，批料于55–70℃ 搅拌≥1小时。温度调节至55±5℃，批料随后经由精密过滤(polish filtration) 输送到另一个反应器。反应器、过滤器和管线用EtOAc冲洗(162±12kg)。 温度调节至55±5℃。热溶液随后经≥1小时冷却至30±5℃并搅拌≥2小时。 批料经≥1小时随后加热至40±5℃，随后于40±5℃保持≥1小时。将批料 经≥1小时冷却至35±5℃，随后于35±5℃保持≥2小时。然后将批料经≥5 小时冷却至5±5℃，随后于5±5℃保持≥4小时。所得的固体离心分离。 洗涤溶剂为乙腈(ACN)，于20±10℃存储备用。
式(V)化合物的分离、干燥、化合物鉴定和IPC检测
离心收集纯化的式(V)化合物固体，随后于20±10℃用乙腈洗涤(2x 2kg/kg式(V)化合物)以去除所有剩余母液。湿滤饼于≤45℃真空干燥。 产率：324.2kg(84.9％)包含纯化量的式(V)化合物的药物材料。
通过制备10mg/mL和50mg/mL的纯化的式(V)化合物在CDCl3中的 溶液来制备纯化的式(V)化合物以用于1H-和13C-NMR分析。使用Inova 500 MHz NMR光谱仪获得1H-和13C-NMR光谱。为确保对积分进行更好的相对 定量并捕获所有信号，将窗口从5000Hz扩展到8000Hz，并将两次采集之 间的等待时间从1秒扩展到25秒。所得的式(V)化合物的1H-和13C-NMR 谱图(分别为图2和图3)与已知的贝派地酸的1H-和13C-NMR谱图一致(表 19)。
表19：贝派地酸1H-和13C-NMR分配
Figure BDA0003814570080000841
Figure BDA0003814570080000851
将纯化的式(V)化合物的样品在与以正电喷雾模式运行的Thermo LTQ-XL质谱仪电喷雾偶联的Agilent 1100HPLC上运行。毛细管温度为 200℃。该柱是Waters X-BridgeC18，4.6×75mm，2.5μm。流动相A为在乙 腈中的0.05％甲酸，流动相B为在乙腈中的0.04％的甲酸。发现式(V)化 合物的实验质量为344.38Da，这与贝派地酸的计算质量344.49Da非常吻合。
预期产率范围为66-91％。使用GC(ACN≤350ppm)测量残留溶剂，以 确定干燥完成。当干燥完成时，使用带有带电气溶胶检测(CAD)的HPLC 测量杂质(未知杂质≤0.08％重量，已知杂质≤0.13重量％)。如果符合杂质 分布标准，则将产品视为最终的活性药物成分(API)。如果不满足杂质分 布标准，则如上所述进行另一次重结晶。
使用实施例3中所述的HPLC测定法，纯化的式(V)化合物的纯度确 定为99.6％(w/w)。
使用Panalytical X'Pert3粉末衍射仪(Cu，Kα辐射；X射线管设置–45kV， 40mA；发散狭缝–固定1/8°；扫描模式–连续；扫描范围–3至40°(2θ)； 扫描步长–18.87秒；步径–0.0131°(2θ))收集结晶形式的式(V)化合物 的X射线粉末衍射(XRPD)数据。将结晶形式的式(V)化合物样品放置 在Si零背景支架上。相对于Panalytical Si参考标准盘校准2θ位置。结晶形 式的式(V)化合物的XRPD图提供在图4中。图4中的XRPD图的列表特 性在下表20中提供，其列出了衍射角2θ和相对强度(表示为相对于最强峰 的百分比)。
使用TA Q2000 DSC仪器收集结晶形式的式(V)化合物的差示扫描量 热法(DSC)数据。使用铟参考标准品校准DSC仪器。将结晶形式的式(V) 化合物的样品放置在卷曲的铝样品盘中，并以10℃/分钟的速率从环境温度 (约25℃)加热至300℃。结晶形式的式(V)化合物的DSC曲线在图5中 提供。DSC曲线显示了起始值约为92.4℃的吸热事件。
使用TA Discovery 550TGA仪器收集结晶形式的式(V)化合物的热重 分析(TGA)数据。使用镍参考标准品对TGA仪器进行校准。将结晶形式 的式(V)化合物的样品放置在敞开的铂样品盘中，并以10℃/分钟的速率从 约环境温度(约25℃)加热至约315℃。结晶形式的式(V)化合物的TGA 曲线在图6中提供。TGA曲线显示在发生分解之前可忽略不计的重量损失。
表20:结晶形式的式(V)化合物的X-射线粉末衍射图案数据
角度[2θ] 相对强度[％]
5.2 2.33
10.3 70.75
10.4 78.65
11.8 2.88
13.7 2.72
15.5 8.08
15.6 7.16
17.3 8.20
17.6 18.72
17.9 100.00
18.8 42.30
19.5 21.42
19.7 15.07
20.4 16.93
20.7 23.95
21.1 5.78
22.0 13.87
22.6 17.54
23.1 7.78
23.6 4.97
23.9 6.19
24.7 1.98
25.8 3.04
26.3 2.10
27.5 13.36
29.2 3.86
30.2 1.27
30.8 5.34
31.3 1.40
31.9 2.95
32.9 1.27
34.4 5.98
35.1 2.07
36.2 3.16
37.2 2.37
37.9 1.79
此外，通过单晶X-射线衍射分析结晶形式的式(V)化合物的单晶。结 晶形式的式(V)化合物的晶胞参数、数据收集和结构细化方法分别在表21 和22中显示。
表21：结晶形式的式(V)化合物的晶胞参数
Figure BDA0003814570080000871
表22：结晶形式的式(V)化合物的数据收集和结构细化方法
Figure BDA0003814570080000872
原子坐标(x104)和等效各向同性位移参数
Figure BDA0003814570080000881
如下表23所示。 U(eq)定义为正交Uij张量轨迹的三分之一。
表23：结晶形式的式(V)化合物的原子坐标和等效各向同性位移参数
原子 x y z U(eq)
O1 8702(1) 759(2) 9437(2) 54(1)
O2 7773(1) 838(2) 10289(2) 61(1)
O3 7792(1) 9467(2) 7690(2) 64(1)
O4 3323(1) 6206(2) 3606(2) 61(1)
O5 3141(1) 8412(2) 3400(2) 58(1)
C1 8438(2) 1070(2) 10303(2) 39(1)
C2 9051(1) 1748(3) 11258(2) 40(1)
C3 8742(2) 1960(4) 12278(2) 65(1)
C4 9778(2) 833(3) 11597(3) 62(1)
C5 9260(2) 3111(3) 10806(2) 43(1)
C6 8566(2) 4011(3) 10253(3) 50(1)
C7 8782(2) 5364(3) 9841(2) 53(1)
C8 8072(2) 6113(3) 9111(3) 55(1)
C9 8256(2) 7413(3) 8618(3) 65(1)
C10 7539(2) 8176(3) 7903(3) 57(1)
C11 7131(2) 7409(3) 6807(2) 51(1)
C12 6389(2) 8053(3) 6074(2) 52(1)
C13 5964(2) 7180(3) 5081(3) 53(1)
C14 5205(2) 7760(3) 4343(2) 49(1)
C15 4828(1) 6862(3) 3332(2) 44(1)
C16 4040(1) 7331(3) 2540(2) 42(1)
C17 3762(2) 6284(3) 1581(3) 61(1)
C18 4109(2) 8719(3) 2026(3) 60(1)
C19 3454(1) 7401(3) 3216(2) 41(1)
键长
Figure BDA0003814570080000882
在下表24中显示。
表24：所选择的结晶形式的式(V)化合物的键长
Figure BDA0003814570080000883
Figure BDA0003814570080000884
Figure BDA0003814570080000891
键角(°)在下表25中显示。
表25：所选择的结晶形式的式(V)化合物的键角(°)
键角(°) 键角(°)
H(1)-O(1)-C(1) 109(2) O(3)-C(10)-C(9) 106.9(2)
H(3)-O(3)-C(10) 107(2) O(3)-C(10)-C(11) 112.5(2)
H(4)-O(4)-C(19) 114(3) C(9)-C(10)-C(11) 111.7(3)
O(2)-C(1)-O(1) 121.8(2) C(12)-C(11)-C(10) 115.4(2)
O(2)-C(1)-C(2) 125.9(2) C(11)-C(12)-C(13) 113.1(2)
O(1)-C(1)-C(2) 112.2(2) C(12)-C(13)-C(14) 115.2(2)
C(1)-C(2)-C(4) 108.6(2) C(15)-C(14)-C(13) 112.4(2)
C(1)-C(2)-C(3) 110.1(2) C(14)-C(15)-C(16) 117.0(2)
C(4)-C(2)-C(3) 109.8(2) C(19)-C(16)-C(15) 108.8(2)
C(1)-C(2)-C(5) 107.70(19) C(19)-C(16)-C(17) 109.1(2)
C(4)-C(2)-C(5) 109.4(2) C(15)-C(16)-C(17) 108.6(2)
C(3)-C(2)-C(5) 111.2(2) C(19)-C(16)-C(18) 109.7(2)
C(6)-C(5)-C(2) 114.7(2) C(15)-C(16)-C(18) 111.2(2)
C(7)-C(6)-C(5) 114.1(2) C(17)-C(16)-C(18) 109.4(2)
C(6)-C(7)-C(8) 112.0(2) O(5)-C(19)-O(4) 122.2(2)
C(7)-C(8)-C(9) 114.2(3) O(5)-C(19)-C(16) 125.3(2)
C(8)-C(9)-C(10) 114.0(3) O(4)-C(19)-C(16) 112.5(2)
扭转角(°)在下表26中显示。
表26：所选择的结晶形式的式(V)化合物的扭转角(°)
Figure BDA0003814570080000892
Figure BDA0003814570080000901
各向异性位移参数
Figure BDA0003814570080000902
在下表27中显示。各向异性位移因子指数可 以如下形式表示：-2π2[h2a*2U11+…+2h k a*b*U12]。
表27：结晶形式的式(V)化合物的各向异性位移参数
Figure BDA0003814570080000903
原子 U11 U22 U33 U23 U13 U12
O1 52(1) 60(1) 48(1) -18(1) 13(1) -4(1)
O2 48(1) 70(1) 70(1) -12(1) 23(1) -12(1)
O3 70(1) 38(1) 67(1) -1(1) -7(1) 3(1)
O4 67(1) 40(1) 92(2) 12(1) 47(1) 7(1)
O5 57(1) 39(1) 83(2) 0(1) 26(1) 10(1)
C1 44(1) 31(1) 42(1) 4(1) 12(1) 5(1)
C2 44(1) 42(1) 32(1) 3(1) 6(1) 4(1)
C3 76(2) 80(2) 39(2) 3(2) 17(2) 0(2)
C4 56(2) 60(2) 61(2) 14(2) 1(1) 15(2)
C5 43(1) 40(1) 39(1) -2(1) 1(1) -3(1)
C6 52(2) 44(2) 55(2) 6(1) 15(1) 6(1)
C7 61(2) 37(2) 50(2) -1(1) -4(1) -2(1)
C8 61(2) 40(2) 59(2) 4(1) 10(1) 5(1)
C9 63(2) 36(2) 74(2) 8(1) -14(2) -9(1)
C10 54(2) 44(2) 60(2) 8(1) -3(1) -6(1)
C11 49(2) 36(1) 59(2) 0(1) 1(1) 0(1)
C12 48(2) 44(2) 57(2) -4(1) 3(1) 1(1)
C13 45(2) 47(2) 59(2) -8(1) 5(1) 3(1)
C14 44(2) 44(2) 55(2) -6(1) 8(1) 2(1)
C15 40(1) 40(1) 54(2) -7(1) 15(1) 0(1)
C16 39(1) 40(1) 45(1) -2(1) 11(1) -4(1)
C17 60(2) 67(2) 55(2) -16(2) 16(1) -13(2)
C18 62(2) 55(2) 63(2) 14(2) 16(2) -6(2)
C19 35(1) 36(1) 48(2) -1(1) 7(1) 2(1)
氢原子坐标和各向同性原子位移参数
Figure BDA0003814570080000904
在下表28中显示。
表28：结晶形式的式(V)化合物的氢原子坐标和各向同性位移参数
Figure BDA0003814570080000911
原子 x y z U
H(1) 8339(16) 350(30) 8930(20) 81(12)
H(3) 7357(15) 9950(30) 7330(30) 85
H(4) 2972(18) 6210(40) 3960(30) 90(13)
H(3B) 9136 2391 12880 97
H(3C) 8287 2525 12061 97
H(3D) 8610 1098 12537 97
H(4A) 10173 1252 12205 93
H(4B) 9642 -32 11845 93
H(4C) 9973 708 10953 93
H(5A) 9609 3604 11434 52
H(5B) 9541 2928 10255 52
H(6A) 8224 3531 9611 60
H(6B) 8277 4176 10797 60
H(7A) 9146 5214 9403 64
H(7B) 9039 5921 10493 64
H(8A) 7725 6306 9569 66
H(8B) 7795 5522 8494 66
H(9A) 8594 7218 8147 78
H(9B) 8541 7997 9234 78
H(10A) 7171 8278 8352 68
H(11A) 7493 7322 6357 62
H(11B) 7010 6500 7009 62
H(12A) 6516 8915 5790 63
H(12B) 6046 8235 6540 63
H(13A) 5858 6307 5370 63
H(13B) 6305 7021 4609 63
H(14A) 4848 7873 4799 59
H(14B) 5302 8648 4073 59
H(15A) 4758 5967 3616 53
H(15B) 5189 6770 2881 53
H(17A) 4131 6235 1151 91
H(17B) 3718 5410 1904 91
H(17C) 3262 6552 1090 91
H(18A) 4480 8671 1599 90
H(18B) 3610 8983 1531 90
H(18C) 4279 9376 2624 90
所选择的氢键信息(
Figure BDA0003814570080000912
和°)在表29中显示。
表29：所选择的结晶形式的式(V)化合物的氢键形成(
Figure BDA0003814570080000913
和°)
Figure BDA0003814570080000914
Figure BDA0003814570080000921
用于生成等效原子的对称变换：#1x,y-1,z#2-x+1,-y+2,-z+1#3 -x+1,y+1/2,-z+3/2
实施例2：用于制备包含纯化量的式(V)化合物的药物材料的另一种 制备过程
步骤1–制备式(I)化合物
二异丙氨基锂(LDA)制备
向反应容器中投加约321kg二异丙胺和约1870L四氢呋喃(THF)， 混合物随后冷却至-18℃至-5℃。缓慢加入约794kg正丁基锂(n-BuLi，在 庚烷中的溶液)，同时将温度保持在-18℃至-5℃。边搅拌边将批料保持在 -18℃至-5℃。
烷基化反应
在≥1小时的目标时间内，将约317kg异丁酸乙酯添加到装有LDA的反 应器中，并将温度控制在-18℃至-5℃。然后用约100L THF冲洗管线。搅拌 批料，同时将温度保持在-18℃至-5℃。在-18℃至-5℃在≥1小时的目标时 间内，加入了约460kg 1-溴-5-氯戊烷。然后用约100L THF冲洗管线。将反 应混合物在-18℃至-5℃搅拌，然后温热至0℃±5℃。使用气相色谱法(GC) 确认反应完成(1-溴-5-氯戊烷：≤0.4％面积)。
淬灭和相分离
向反应混合物中添加约1337kg 9％盐酸水溶液(HCl)，同时将温度保 持在≤30℃以淬灭反应。投料后，将反应混合物在20℃±5℃下搅拌≥15分钟。 允许各层沉降。然后测量水层的pH(范围：pH 6至10)。如果无法满足pH 范围，则可以添加额外的氢氧化钠(NaOH)或HCl。去除下面的水相以进 行处理。
蒸馏和去除THF
于≤40℃真空蒸馏去除溶剂，直至达到约950L的所需体积。
将粗式(I)化合物浓缩物暂时储存在反应容器中或装桶直至继续处理 以制备式(II)化合物。以相同方式重复式(I)化合物的方法以获得第二批 料。
步骤2–制备式(II)化合物
额外的水洗
将两个独立批料的在THF中的式(I)化合物加入容器中。随后在 20℃±5℃边搅拌边加入约1767kg 5％HCl水溶液。混合物搅拌≥15分钟。停 止搅拌，使各相沉降。除去下部的水相，将式(I)化合物/THF留在反应器 中。
碘化物交换反应
投加约4386L的甲基-乙基-酮(MEK)和约824kg碘化钠(NaI)，同 时搅拌。将批料加热至回流。在约30小时后，使用GC测量反应完成(式 (I)化合物≤3.0％面积)。如果反应尚未完成，允许根据需要增加额外的时 间和额外的NaI。混合物随后冷却至约20℃±10℃。
溶剂交换和水性处理
将批料于≤60℃经由真空蒸馏浓缩，直到没有更多的蒸馏物被收集。随 后投加约3000L正庚烷。制备约2115kg 5％硫酸氢钠水溶液(NaHSO3)， 添加式(II)化合物反应混合物。投加约612L的正庚烷冲洗液。混合物于 20℃±5℃搅拌。停止搅拌，使各相沉降。去除下面的水相以进行处理。添 加约1976L水，搅拌混合物，使各相沉降，随后去除下面的水相以进行处 理。重复一次以上水洗。
最终浓缩
于≤50℃将批料使用真空蒸馏浓缩，直到没有更多的蒸馏物被收集。式 (II)化合物随后装桶并取样以进行中间体测试。预期的产率范围是80％至 100％。
步骤3–制备式(IV)化合物
叔戊醇钠/DMAc制备
下面的第一中间体/式(IV)化合物顺序是基于约722kg式(II)化合 物/庚烷的装料，该装料测定为90.0％wt/wt，这表示包含650kg式(II)化 合物投料。
在容器中制备大约1450kg N,N二甲基乙酰胺(DMAc)和大约267.3kg 叔戊醇钠的溶液，混合物在≤30℃搅拌。
制备第一中间体
将在庚烷中的式(II)化合物(约722kg)、DMAc(约1259kg)和TosMIC (约213.8kg)加入容器中。然后将混合物冷却至-15℃至0℃，并充分搅拌 混合物。在-15℃至0℃，向该溶液中添加叔戊醇钠/DMAc混合物。用约178 kg DMAc冲洗输送管线。将反应混合物在-15℃至0℃下搅拌。使用具有紫 外检测的高效液相色谱法(HPLC)证实转化已完成(HPLC UV)(单烷基 化的TosMIC≤3.0％面积和式(II)化合物≤3.0％面积)。根据表30所示的信 息，可以根据需要采用式(II)化合物、TosMIC和叔戊醇钠的任选的推进 性(额外)投料以确保反应完成。
表30.用于制备中间体的任选的推进性加料
Figure BDA0003814570080000941
IPC＝过程控制；TosMIC＝对甲苯磺酰基甲基异腈。
淬灭和相分离
将约2344L的正庚烷和约2993L的水加入另一个反应器中。在0℃至 40℃(目标20℃)的温度控制下，将第一中间反应混合物转移至庚烷/水混 合物中。然后将转移管线用约456L的正庚烷冲洗。在0℃至40℃之间将混 合物搅拌1至3小时。然后停止搅拌，并使混合物沉降。除去下面的水相以 进行处理。加入约3036kg约5％氯化钠水溶液(NaCl)的溶液，并搅拌混 合物。然后停止搅拌器，并使混合物沉降。除去下面的水相以进行处理。
式(IV)化合物反应
将约440L乙酸异丙酯(IPAc)加入到第一中间体的庚烷溶液中，并将 混合物冷却至15℃至0℃。然后加入浓HCl(约112kg)，同时将温度保持 在15℃至25℃。如果需要，将反应混合物温热至10℃至25℃。一旦达到 10℃至25℃，将混合物搅拌30至60分钟。使用HPLCUV测量反应转化(第 一中间体≤20％面积)。
淬灭和相分离
在单独的容器中，将约177kg NaOH(50％wt/wt)与约1884L的水合 并。然后将所得的NaOH水溶液在约20℃(范围：10℃至40℃)下添加至 反应混合物中。用约124L水冲洗管线。搅拌混合物。中和终点为pH 9至 12。停止搅拌，并使各相沉降。除去下面的水相以进行处理。在单独的容器 中制备包含约54kg NaCl、约1535L水和约4.5kg 50％NaOH的稀水溶液， 并将其加入式(IV)化合物产物混合物中。然后施加约126L的水冲洗液。 搅拌混合物，使各相沉降，并除去下部水相以进行处理。
浓缩
将混合物在≤80℃真空浓缩至减小的体积。然后将批料冷却至约20℃， 并保持式(IV)化合物浓缩物直至制备第二批。以相同方式重复式(IV)化 合物的方法，以提供第二批料的在庚烷中的式(IV)化合物。然后将第二批 料(在庚烷中)与第一批料合并以进行最终蒸馏。使用GC监测蒸馏(式(IV) 化合物≥75％重量)。进行产品包装。称量产品并取样以进行中间测试。预 期的收率范围是85％至105％。
步骤4–制备式(V)化合物(粗贝派地酸)
反应1(酮还原)
将约710kg式(IV)化合物和约1420kg乙醇(EtOH)装入容器。在将 批料保持在25℃±10℃的同时，加入约202kg硼氢化钠(NaBH4，在 40％NaOH中，为12wt％，约0.35当量)。然后用约202千克水冲洗装料管 线。在25℃±5℃下保持≥1小时后，使用HPLC UV(式(IV)化合物≤0.9％ 面积)测量转化。
反应2(皂化)
在15℃至50℃投加约567kg NaOH溶液(50％wt/wt)。用约202kg 水冲洗进料管线，并将反应混合物在50℃±5℃加热≥6小时。使用HPLC UV 测量皂化(式(V)的化合物单乙酯≤1.3％面积)。向反应混合物中加入约 2440kg水。在真空和≤50℃条件下蒸馏乙醇和水，直到批料体积达到目标水 平(约2845L)。
pH调节、相分离和萃取
将混合物用约356L水稀释，然后加入2121kg甲基叔丁基醚(MTBE)， 同时将批料保持在15℃至50℃。将批料冷却至10℃至20℃。在10℃至20℃ 缓慢加入浓HCl(约912kg)。取样进行pH分析，并根据需要用HCl或NaOH 调节pH(目标pH范围：5.0至6.0)。停止搅拌，使各相沉降。除去下面的 水相以进行处理。使用HPLC UV测量MTBE中的式(V)化合物的浓度。 然后将批料转移到另一个容器中，并用约629千克MTBE向前冲洗。
步骤5–纯化式(V)化合物/制备结晶形式的式(V)化合物
硅胶制备
硅胶塞的直径x高度比可以在1x 0.8到1x 3之间变化。将约78kg硅 胶装入过滤器中。通过在50℃±5℃循环约1173kg的EtOAc制备硅胶床。 紧接在过滤式(V)化合物批料之前，除去过量的EtOAc。
与乙酸乙酯的溶剂交换
将MTBE中的式(V)化合物在≤50℃真空浓缩至约1148L。投加约2608 kg EtOAc，然后将批料再次浓缩至约1148L。投加约2086kg EtOAc，重复 蒸馏。装入EtOAc(约2086kg)，然后对该批料取样。用GC测量溶剂交换 (MTBE≤0.1重量％)。如果需要，可以进行额外的EtOAc投加和蒸馏。
硅胶过滤
当溶剂交换完成时，将批料加热至45℃至55℃。然后将批料通过预热 的硅胶塞过滤到另一个反应器中。为了冲洗管线和硅胶，将约521kg的EtOAc 加入到反应器中，加热至50℃±5℃，然后将热的EtOAc转移通过硅胶塞。 然后将纯化的式(V)化合物在EtOAc中的混合物于≤50℃真空蒸馏以部分 浓缩至最终体积约为2321L.
结晶
将在EtOAc中的浓缩的式(V)化合物调节至约50℃±5℃。投加约31.3kg 的水，并将溶液在50℃±5℃下保持≥1小时。然后在≥2小时内在搅拌下将溶 液缓慢冷却至22℃±5℃，以开始式(V)化合物的结晶。将混合物在约 22℃±5℃搅拌≥6小时，然后确认浆料形成。如果没有浆料，则可以在必要 时在20℃至25℃下进行额外搅拌和接种。然后在≥2小时内将批料缓慢冷 却至0℃±5℃，并在0℃±5℃下搅拌≥6小时。
任选的原位过滤
对于设计有反应器内(原位)过滤的容器，使浆料在大约0℃沉降。然 后过滤批料，并将湿滤饼留在反应器中。将约1386kg的EtOAc加入另一个 容器，冷却至0℃±5℃，并转移至含湿滤饼的反应器中。在0℃±5℃搅拌批 料，然后使其沉降。过滤固体。以相同的方式将浆料洗涤和过滤过程重复3 次。
步骤6–制备包含纯化量的式(V)化合物的药物材料
重结晶(乙酸乙酯/水)
在原位过滤之后，基于用于制备式(V)化合物的式(IV)化合物的投 加量(710kg)的100％转化率，式(V)的化合物的量假定为约488kg。
在反应器中，将EtOAc投加到式(V)化合物的固体中，直到体积达到 1867L标记，然后在搅拌下将悬浮液加热至55℃至60℃。向混合物中加入 约20.5kg水，并将批料在55℃至70℃搅拌≥1小时。进行溶液形成的检查。 然后将批料通过精密过滤转移到另一个反应器中。用EtOAc冲洗反应器、过 滤器和管线。然后将温度调节至55℃±5℃。然后将热溶液在≥2小时内冷却 至30℃±5℃，然后在30℃±5℃下搅拌≥2小时。如果不存在浆液，则可根 据需要在30℃±5℃下进行额外搅拌并接种。然后将批料加热到40℃±5℃， 并持续≥1小时，并在40℃±5℃下保持≥1小时。然后将批料冷却至35℃±5℃ 超过≥1小时，并在35℃±5℃下保持≥2小时。然后将批料经≥5小时缓慢冷 却至5℃±5℃，并在5℃±5℃下保持≥4小时。
分离、干燥和IPC检测
所得固体通过离心分离，并用≤2000kg乙腈洗涤。然后将湿滤饼在≤45℃ (夹套)真空干燥。使用GC测量残留溶剂(ACN≤410ppm，EtOAc≤5000 ppm)，以确定干燥完成。预期收率范围是66％至91％。如果符合药用材料 释放规范标准，则将产品视为最终的药用材料。如果不满足药物材料释放规 范，则进行第二次重结晶。
任选的第二次重结晶(乙酸乙酯/水)
以下程序描述了用于约430kg批料大小的式(V)化合物的第二次重结 晶。
式(V)化合物固体(约430kg)加入容器，随后投加EtOAc(约1238kg)。 悬浮液随后加热至55℃至60℃同时搅拌。向混合物中添加约18kg水，混 合物随后于55℃至70℃搅拌≥1小时。进行溶液形成检测。温度随后调节 至55℃±5℃，批料经由精密过滤输送到另一个反应器。反应器、过滤器和 管线用EtOAc冲洗，温度随后调节至55℃±5℃。热溶液随后经≥2小时冷 却至30℃±5℃，随后于30℃±5℃搅拌≥2小时。如果不存在浆料，可根 据需要于30℃±5℃进行额外搅拌和接种。批料随后经≥1小时加热至40℃± 5℃，于40℃±5℃保持≥1小时。将批料经≥1小时冷却至35℃±5℃，并 于35℃±5℃保持≥2小时。将批料经≥5小时缓慢冷却至5℃±5℃，并于 5℃±5℃保持≥4小时。
任选的分离、干燥和IPC检测
所得固体离心分离，并用≤2000kg乙腈洗涤。将湿滤饼在≤45℃(夹套) 真空干燥。然后使用GC测量残留溶剂(ACN≤410ppm，EtOAc≤5000ppm)， 以确定干燥完成。预期的收率范围是75％至100％。如果符合杂质分布标准， 则将产品视为最终的药物材料。
实施例3：测定式(V)化合物的纯度的分析方法
测定杂质量
使用配备梯度功能、恒温柱室和带电气溶胶检测(CAD)检测器的高效 液相色谱仪测定纯化形式的式(V)化合物中的杂质含量。
经测定，纯化形式的式(V)化合物中的杂质含量为0.05-0.50％w/w。
柱：Waters XBridge BEH C18(4.6mm内径x150mm，2.5μm)
流动相：A：0.05％甲酸(HCOOH)/水(H2O)
流动相：B：0.05％HCOOH/乙腈(ACN)
样品温度：环境
柱温：40℃
梯度(时间：A:B)：(0min:90:10；8.5min.,56:44；20min,45:55；32min., 5:95；36min.,5:95)。
流速：1.2mL/min
保留时间：～15.2min(纯化形式的贝派地酸)
测定式(V)化合物(贝派地酸)的纯度
使用配备有UV检测器的高效液相色谱仪确定纯化形式的式(V)化合 物的纯度水平。
纯化形式的式(V)化合物的测定确定为98-102％(无水，无溶剂基础)。
柱：Waters XBridge BEH C18(4.6mm内径x150mm，2.5μm)
流动相：A：0.05％磷酸(H3PO4)的H2O溶液：ACN(50:50)
样品温度：环境
柱温：40℃
检测：215nm
流速：1.2mL/min
分析时间：16min。
梯度：等度
保留时间：～4.6min(纯化形式的贝派地酸)
通过引用加入
本文所引用的每篇专利和科学论文的全部公开内容均通过引用并入用 于所有目的。
等同范围
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形 式实施。因此，前述实施方式在所有方面均应被认为是说明性的，而不是限 制本文所述的发明。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由前述描述 来指示，并且落入权利要求的等同含义和范围内的所有改变都应包含在其 中。

Claims (19)

1.包含式(V)化合物的结晶形式或其可药用盐的药物材料：
Figure FDA0003814570070000011
其中所述药物材料包含基于所述药物材料的总重的大于约85重量％的量的式(V)化合物或其可药用盐，并且所述药物材料包含约0.0001％至小于或等于0.15％的式(VI)化合物：
Figure FDA0003814570070000012
2.如权利要求1所述的药物材料，其中所述式(V)化合物的结晶形式显示出包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图案：10.3±0.2、10.4±0.2、17.9±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2和20.7±0.2。
3.如权利要求1所述的药物材料，其中所述式(V)化合物的结晶形式以单斜晶系存在，并且具有P21/c空间群。
4.如权利要求1所述的药物材料，其中所述式(V)化合物的结晶形式特征在于以下晶体学晶胞参数：
Figure FDA0003814570070000013
5.如权利要求1所述的药物材料，其中所述式(V)化合物的结晶形式特征在于基本与图4所示相同的X-射线粉末衍射图案。
6.如权利要求1所述的药物材料，其中所述式(V)化合物的结晶形式具有通过差示扫描量热法测定的范围为约90℃至约94℃的熔点起始。
7.如权利要求1所述的药物材料，其中所述药物材料包含基于所述药物材料的总重量的大于90重量％的量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的药物材料，其中所述药物材料包含基于所述药物材料的总重量的大于95重量％的量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的药物材料，其中所述药物材料包含基于所述药物材料的总重量的大于97重量％的量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的药物材料，其中所述药物材料包含基于所述药物材料的总重量的大于99.0重量％的量的式(V)化合物。
11.如权利要求1所述的药物材料，其中所述药物材料包含基于药物材料总重量的大于99.5重量％的量的式(V)化合物。
12.如权利要求1所述的药物材料，其中所述药物材料包含基于药物材料总重量的大于99.9重量％的量的式(V)化合物。
13.如权利要求1所述的药物材料，其中所述药物材料包含通过高效液相色谱(HPLC)测定法测定的基于药物材料总重的约98％至约102重量％的量的式(V)化合物。
14.如权利要求13所述的药物材料，其中所述HPLC测定法在约40℃的温度使用WatersXBridge BEH C18柱(4.6mm内径x150mm，2.5μm)，以包含在水/乙腈(约50:50)中的约0.05％磷酸为流动相以约1.2mL/分钟的流量等度洗脱，并在215nm检测，其中式(V)化合物的保留时间为约4.6分钟。
15.如权利要求1所述的药物材料，还包含式(VII)化合物：
Figure FDA0003814570070000021
或其可药用盐。
16.如权利要求15所述的药物材料，其中所述药物材料包含基于药物材料总重量的不大于约0.15重量％的量的式(VII)化合物或其可药用盐。
17.如权利要求1所述的药物材料，还包含小于或等于0.2重量％的未知杂质。
18.一种药物制剂，包含：
如权利要求1-17中任一项所述的药物材料；和
可药用赋形剂。
19.一种降低有需要的患者的低密度脂质胆固醇(LDL-C)的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-17中任一项所述的药物材料。
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