CN101426763A - 用于胆固醇治疗和相关应用的硫化物和二硫化物化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的硫化物和二硫化物化合物、含硫化物和二硫化物化合物的组合物和用于治疗和预防心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症和葡萄糖代谢紊乱的方法，该方法包括给予含醚化合物的组合物。本发明的化合物、组合物和方法也可用于治疗和预防阿尔滋海默氏病、X综合征、与过氧化物酶体增殖物激活性受体有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎。在某些实施方案中，本发明的化合物、组合物和方法可用于与其它的治疗药物例如降胆固醇药和降血糖药物的联合疗法。

Description

用于胆固醇治疗和相关应用的硫化物和二硫化物化合物和组合物
1.发明领域
本发明涉及硫化物和二硫化物化合物、含硫化物或二硫化物化合物的组合物、用于治疗或者预防疾病或紊乱的方法，例如心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与过氧化物酶体增殖物激活性受体有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎。本发明的化合物也可治疗或者预防炎性发展和比如以下那样的疾病：胃肠道疾病、应激性肠道综合征(IBS)、炎性肠疾病(克郎氏病、溃疡性结肠炎)、关节炎(类风湿性关节炎、骨关节炎)、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮等)、硬皮病、关节强硬性脊椎炎、痛风和假痛风、肌肉疼痛：多肌炎/多肌痛风湿病/纤维织炎、感染和关节炎、少年类风湿性关节炎、腱炎、滑囊炎和其它的软组织风湿病。本发明的硫化物和二硫化物化合物和组合物也可以用于减少家畜体内肉的脂肪含量和减少蛋类的胆固醇含量。
2.发明背景
已显示肥胖症、高脂血症和糖尿病在动脉粥样硬化心血管疾病中起病因的作用，它们是导致目前西方社会中很大一部分比例的发病率的原因。另外，一种人类疾病，命名为“X综合征”或“代谢综合征”，表现为缺损的葡萄糖代谢(抗胰岛素性)、升高的血压(高血压)和血脂失衡(异常脂血症)。参见Reaven，1993，Annu.Rev.Med.44：121-131。
将升高的血清胆固醇与冠心病联系起来的证据是占优势的。循环的胆固醇通过血浆脂蛋白运载，后者为复合脂质和可转运血液中脂质的蛋白组合物的颗粒。低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)为主要的胆固醇-载体蛋白。相信LDL担负将在肝中由食物来源合成或获得的胆固醇从肝传递至体内的肝外组织的任务。术语“逆向胆固醇转运”描述胆固醇从肝外组织向肝的转运，在那里它被分解代谢和消除。认为血浆HDL颗粒在逆向转运过程中作为组织胆固醇的清除剂起主要作用。HDL也担负从血流中除去非-胆固醇脂质、已氧化的胆固醇和其它的氧化产物的任务。
例如，动脉粥样硬化是一种以动脉壁内胆固醇聚集为特征的缓慢渐进的疾病。有力的使人信服的证据支持这样一种理念，即沉积在动脉粥样硬化病灶的脂质主要衍生自血浆含载脂蛋白B(apo B)的脂蛋白，后者包括乳糜微粒、CLDL、IDL和LDL。含载脂蛋白B的脂蛋白，特别是LDL普遍称作“坏的”胆固醇。相反，HDL血清水平与冠心病呈负相关。的确，高血清水平的HDL被看作是负风险因子。已假设高水平的血浆HDL不仅避免罹患冠状动脉疾病，而且可以实际上诱导减少动脉粥样硬化斑块(例如参见Badimon等，1992，Circulation 86：(Suppl.III)86-94，Dansky和Fisher，1999，Circulation 100：1762-3)。因此，HDL普遍被称作“好的”胆固醇。
2.1.胆固醇转运
脂肪-转运系统可以分为两个途径：自肠吸收的胆固醇和甘油三脂的外源性途径和自肝及其它的非肝组织进入血流的胆固醇和甘油三脂的内源性途径。
在外源性途径中，膳食脂肪被包装成称作乳糜微粒的脂蛋白颗粒，后者进入血流并将它们的甘油三脂传递到脂肪组织贮存以及传递到肌肉氧化以提供能量。可通过仅在肝细胞上发现的特异性受体，自循环中除去含有胆固醇酯的剩余乳糜微粒。然后这种胆固醇再次成为可为细胞代谢所利用的物质或者作为血浆脂蛋白再循环至肝外组织。
在内源性途径中，肝分泌大的、极低密度脂蛋白颗粒(VLDL)到血流中。VLDL的核心绝大部分由肝中合成的甘油三脂与极少量在肝中合成的或者自乳糜微粒再循环来的胆固醇酯组成。尽管存在其它的载脂蛋白，例如载脂蛋白CIII(apo CIII)和载脂蛋白CII(apo CII)，但在VLDL的表面主要呈现两种蛋白，载脂蛋白B-100(apo B-100)和载脂蛋白E(apo E)。当VLDL到达脂肪组织或者肌肉的毛细血管时，它的甘油三脂被提取。这导致形成一种新的称作中间密度脂蛋白(IDL)或者VLDL剩余物的颗粒，其相对于VLDL体积减小并更富集胆固醇酯，但保留着它的两个脱辅基蛋白质。
在人体内，大约一半的IDL颗粒从循环中被迅速除去，一般在它们形成的2-6个小时内。这是因为IDL颗粒紧密结合于肝细胞上，后者提取IDL胆固醇以制备新的VLDL和胆汁酸。未被肝提取的IDL通过肝脂酶，一种结合于肝细胞上的蛋白聚糖的酶分解代谢。当IDL转化为LDL时，Apo E与其解离。Apo B-100为LDL的唯一蛋白。
最初，肝吸收循环中的胆固醇并将其降解成为胆汁酸，后者为胆固醇代谢的最终产物。通过LDL受体介导含胆固醇颗粒的摄取，该受体以高浓度存在于肝细胞中。LDL受体结合apo E和apo B-100两者，并且担负结合和自循环中除去IDL和LDL的任务。另外，剩余物受体担负清除乳糜微粒和VLDL剩余物，即IDL的任务。然而，apo E对LDL受体的亲和性大于apo B-100的亲和性。结果，LDL颗粒具有比IDL颗粒长得多的循环寿命；结合于LDL受体前，LDL在肝和其它组织中平均循环两天半。高血清水平的LDL，即“坏的”胆固醇与冠心病呈正相关。例如，在动脉粥样硬化中，衍生自循环LDL的胆固醇聚集在动脉壁上。这种聚集形成块状蚀斑，后者阻止血液的流动直到最后形成凝块，阻塞动脉并引起心脏病发作或中风。
最终，自LDL释放的细胞内胆固醇的量控制细胞胆固醇代谢。衍生于VLDL和LDL的细胞胆固醇的聚集控制三个过程。首先，它通过停止HMGCoA还原酶的合成来减少细胞制备其自已的胆固醇的能力，HMGCoA还原酶为胆固醇生物合成途径中的一种关键酶。第二，进来的LDL衍生的胆固醇通过胆固醇酰基转移酶(“ACAT”)的作用，促进胆固醇的贮存，ACAT是使胆固醇转化为沉积于贮存小滴中的胆固醇酯的细胞酶。第三，胆固醇在细胞内的聚集驱动抑制新LDL受体的细胞合成的反馈机制。因此，细胞调整它们的LDL受体的补体以便引入足够的胆固醇以满足它们的代谢需要，而没有超载(参见Brown和Goldstein，在The Pharmacological Basis OfTherapeutics，第8版，Goodman & Gilman，Pergamon Press，New York，1990，第36章，第874-896页中)。
高水平的含apo B的脂蛋白可以在动脉内皮下的间隙中被捕集并经历氧化。通过巨噬细胞上的清除剂受体识别被氧化的脂蛋白。被氧化的脂蛋白结合于清除剂受体能够使巨噬细胞富集与LDL受体无关的胆固醇和胆固醇酯。巨噬细胞也可以通过ACAT的作用产生胆固醇酯。LDL也可以通过二硫桥键与称作载脂蛋白(a)(也称作apo(a))的高分子量糖蛋白复合。LDL-apo(a)复合物称为脂蛋白或Lp(a)。升高的Lp(a)水平是有害的，它与动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、中风、脑梗塞和血管成形术后再狭窄有关。
2.2.逆向胆固醇转运
外周(非肝脏)细胞主要自局部合成和摄取自VLDL和LDL的预形成甾醇的组合得到它们的胆固醇。表达清除剂受体的细胞，例如巨噬细胞和平滑肌细胞也能自氧化的含apo B的脂蛋白得到胆固醇。相反，逆向胆固醇转运(RCT)为这样的途径，其中外周细胞胆固醇能够通过该途径返回到肝用于循环至肝外组织、肝贮存或者以胆汁排泄到肠道中。RCT途径代表自大多数肝外组织清除胆固醇的唯一途径，对维持体内大多数细胞的结构和功能是至关重要的。
血液中的酶参与RCT途径，卵磷脂：胆固醇酰基转移酶(LCAT)，使来自细胞的胆固醇转变成胆固醇酯，后者在指定的HDL中被螯合以便除去。LCAT主要在肝中产生并且在与HDL部分有关的血浆中循环。胆固醇酯转移蛋白(CETP)和另一种脂质转移蛋白磷脂转移蛋白(PLTP)有助于进一步重新塑造循环HDL群体(参见例如Bruce等，1998，Annu.Rev.Nutr.18：297-330)。PLTP向HDL提供卵磷脂，并且，CETP可以将通过LCAT制备的胆固醇酯转移到其它的脂蛋白，特别是含apo B的脂蛋白，例如VLDL。通过细胞外肝甘油三酯脂酶，可以分解代谢HDL甘油三酯，并且可经由几种机制经肝除去脂蛋白胆固醇。
各HDL颗粒含至少一个分子，并且通常含2-4个分子的载脂蛋白(apo A-I)。Apo A-I通过肝和小肠被合成为前载脂蛋白原(preproapolipoprotein)，后者被分泌为蛋白原，它迅速裂解生成具有243个氨基酸残基的成熟多肽。Apo A-I主要由22个氨基酸重复片段组成，它们用螺旋破裂的脯氨酸残基间隔。Apo A-I与脂质形成三种类型的稳定结构：小的、含很少脂质的复合物称作前-β-1 HDL；扁平的盘状颗粒，称作前-β-2 HDL，它仅含极性脂质(例如磷脂和胆固醇)；以及含极性和非极性脂质的球形颗粒，称作球形或者成熟HDL(HDL3和HDL2)。循环群体中的大多数HDL含apo A-I和apo A-II，第二种主要的HDL蛋白。这种含apo A-I和apo A-II的部分在此被称为HDL的AI/AII-HDL部分。但仅含apo A-I的HDL的部分在此被称为AI-HDL部分，它似乎在RCT中更有效。某些流行病学研究支持AI-HDL部分具有抗动脉粥样化作用的假设(Parra等，1992，Arterioscler.Thromb.12：701-707，Decossin等，1997，Eur.J.Clin.Invest.27：299-307)。
尽管胆固醇自细胞表面转移的机制尚不知道，但相信含很少脂质的复合物即前-β-1 HDL为自参与RCT的外周组织转移来的胆固醇的优选的接受者。自细胞表面新转移至前-β-1 HDL的胆固醇以盘状前-β-2HDL迅速出现。PLTP可以增加盘形成的速率(Lagrost等，1996，J.Biol.Chem.271：19058-19065)，但缺乏表明PLTP在RCT中起作用的数据。LCAT优选与盘状和球形HDL反应，使卵磷脂或者磷脂酰乙醇胺的2-酰基转移到脂肪醇特别是胆固醇的游离羟基残基上，生成胆固醇酯(保留在HDL中)和溶血卵磷脂。LCAT反应需要载脂蛋白例如apo A-I或者apo A-IV作为激活剂。Apo A-I为LCAT的天然辅因子之一。胆固醇转变为其HDL-螯合的酯可防止胆固醇重新进入细胞，致使最终除去细胞胆固醇。AI-HDL部分的成熟HDL颗粒中的胆固醇酯通过肝除去并且比那些来自AI/AII-HDL部分的胆固醇酯更有效地被加工成胆汁。这可能部分是由于AI-HDL更有效地结合于肝细胞膜的缘故。几种HDL受体已被鉴定，其中鉴定最充分的为清除剂受体B类，I型(SR-BI)(Acton等，1996，Science 271：518-520)。SR-BI在类固醇生成组织(例如肾上腺)和肝中表达最丰富(Landshulz等，1996，J.Clin.Invest.98：984-995；Rigotti等，1996，J.Biol.Chem.271：33545-33549)。其它提出的HDL受体包括HB1和HB2(Hidaka和Fidge，1992，BiochemJ.15：161-7，Kurata等，1998，J.Atherosclerosis and Thrombosis 4：112-7)。
虽然有CETP参与VLDL-和LDL-衍生脂质代谢的共识，但对其在RCT中的作用是有争论的。然而，CETP活性的变化或它的受体VLDL和LDL在“重新塑造”HDL群体中发挥作用。例如，在CETP不存在时，HDL变成大的颗粒，后者很少从循环中除去(对RCT和HDL的评述，参见Fielding和Fielding，1995，J.LipidRes.36：211-228，Barrans等，1996，Biochem.Biophys.Acta.1300：73-85，Hirano等，1997，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17：1053-1059)。
2.3.其它脂质的逆转运
HDL不仅参与胆固醇的逆转运，而且在其它脂质的逆转运中起作用，即在脂质自细胞、器官和组织转运至肝中以用于分解代谢和排泄中起作用。这样的脂质包括鞘磷脂、氧化的脂质和溶血磷脂酰胆碱。例如，Robins和Fasulo(1997，J.Clin.Invest.99：380-384)已显示HDL刺激植物甾醇通过肝转运到胆汁分泌物中。
2.4.过氧化物酶体增殖物活化受体途径
过氧化物酶体增殖物为结构不同的化合物组，当给予啮齿动物时，引起意想不到的肝和肾过氧化物酶体的体积和数量的增加，以及借助对β-氧化循环所需酶的增加的表达伴随增加过氧化物酶体代谢脂肪酸的能力(Lazarow和Fujiki，1985，Ann.Rev.Cell.Biol.1：489-530；Vamecq和Draye，1989，Essays Biochem.24：1115-225；和Nelali等，1988，Cancer Res.48：5316-5324)。包括在这个组中的化学物质为贝特(fibrate)类降血脂药物、除草剂和邻苯二甲酸酯增塑剂(Reddy和Lalwani，1983，Crit.Rev.Toxicol.12：1-58)。通过膳食或者生理学原因，例如高脂肪食物和寒冷适应，也能够引发过氧化物酶体的增殖。
通过鉴定多种通过这些化学物质激活的核激素受体超家族，提供对该机制的深入了解，过氧化物酶体增殖物通过该机制发挥它们的多效性作用(Isseman和Green，1990，Nature 347：645-650)。这种受体被称作过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)，随后显示可通过各种中链和长链脂肪酸将其激活。PPARα通过结合于称作过氧化物酶体增殖物应答元件(PPRE)的以与视黄醇类X受体(retinoid Xreceptor)(RXR)的杂二聚体形式存在的DNA序列元件来激活转录。RXR通过9-顺式视黄酸激活(参见Kliewer等，1992，Nature 358：771-774；Gearing等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：1440-1444；Keller等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：2160-2164；Heyman等，1992，Cell 68：397-406，和Levin等，1992，Nature 355：359-361)。由于PPARα的发现，PPAR的另外的同种型已被鉴定，例如PPARβ、PPARγ和PPARδ，它们具有类似的功能并被相似地调节。
PPRE已经在多种调节脂质代谢的基因编码蛋白的增强子中进行鉴定。这些蛋白包括脂肪酸的过氧化物酶体β-氧化所需的三种酶：载脂蛋白A-I；中链酰基-CoA脱氢酶，一种线粒体β-氧化的关键酶；和aP2，一种专门在脂肪细胞中表达的脂质结合蛋白(在Keller和Whali，1993，TEM，4：291-296中综述；也参见Staels和Auwerx，1998，Atherosclerosis 137 Suppl：S19-23)。与通过脂肪酸和降血脂药所进行的PPAR的活化相连结的偶合的PPAR靶基因的性质提示PPARs在脂质稳态中的生理作用。
2.5.现有的胆固醇控制疗法
在调节血液中的脂质、脂蛋白、胰岛素和葡萄糖水平方面，市场上可以得到的胆固醇治疗药物中没有任何一种具有全面的用途。因此，显然需要具有一种或更多种这些用途的化合物。另外，明显需要开发更安全的药物，它们在降低血清胆固醇、增加HDL血清水平、预防冠心病，和/或治疗现有的疾病例如动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病和其它受脂质代谢和/或脂质水平影响的疾病中是有效的。也明显需要开发可以以协同的方式与其它改变脂质的治疗方案一起使用的药物。还需要提供有用的治疗药物，它们的溶解性和亲水/亲脂平衡(HLB)易于改变。
不认为本申请部分2中的任何参考文献的引用或鉴别可作为本发明的先有技术。
3.本发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或混合物：
其中
(a)Z在每次出现时独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中m在每次出现时独立为1-9范围内的整数，但是当Z为苯基时，那么其相关的m为1；
(b)G为(CH2)x，其中x为2、3或4，CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基；
(c)W1和W2独立为L、V、C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n为0-4范围内的整数；
(d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基，或者当W1和W2中的一个或两个为C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y时，那么R1和R2两者都可为H以形成亚甲基；
(e)R3为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；
(f)R4为OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；
(g)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数；
(h)V为：
(h)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR5、SO3H，
Figure A01820245D00602
或
Figure A01820245D00603
其中：
(i)R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R6独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；和
(iii)在每次出现时，R7独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；
并且优选：
(i)如果G为(CH2)x，x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为1，且W1具有下面的结构
Figure A01820245D00611
则W2与W1不同；
(ii)如果G为(CH2)x，x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为3，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；
(iii)如果G为(CH2)x，x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；
(iv)如果G为(CH2)x，x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-CCl2CO2CH3，则W2与W1不同；和
(v)如果G为苯基，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为4，且W1具有下面的结构
Figure A01820245D00612
则W2与W1不同。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ia化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或立体异构体的混合物：
Figure A01820245D00613
其中
(a)Z在每次出现时独立为CH2或CH＝CH，其中m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；
(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2或CH＝CH，其中x为2、3或4；
(c)W1和W2独立为L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2；
(d)在每次出现时，R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；
(e)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数；
(f)V为：
Figure A01820245D00621
(g)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H，
Figure A01820245D00622
Figure A01820245D00631
Figure A01820245D00632
或
Figure A01820245D00633
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；和
(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
并且优选：
(i)如果x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为1，且W1具有下面的结构
则W2与W1不同；
(ii)如果x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为3，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；
(iii)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；和
(iv)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-CCl2CO2CH3，则W2与W1不同。
在式Ia中，优选Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ib化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或立体异构体的混合物：
Figure A01820245D00641
其中
(a)m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；
(b)x为2、3或4；
(c)n在每次出现时独立为0-4范围内的整数；
(d)在每次出现时，R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；和
(e)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H，
Figure A01820245D00642
Figure A01820245D00651
Figure A01820245D00652
或
Figure A01820245D00653
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；和
(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，
并且优选：
(i)如果x为2，m在每次出现时为1，且W1具有下面的结构
Figure A01820245D00654
则W2与W1不同；
(ii)如果x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为3，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；
(iii)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；和
(iv)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-CCl2CO2CH3，则W2与W1不同。
在式Ib中，优选Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ic化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或立体异构体的混合物：
Figure A01820245D00661
其中
(a)m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；
(b)x为2、3或4；
(c)V为：
Figure A01820245D00662
并且优选：
(i)如果G为(CH2)x，x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为1，且W1具有下面的结构
Figure A01820245D00671
则W2与W1不同；
(ii)如果x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为3，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；
(iii)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；和
(iv)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-CCl2CO2CH3，则W2与W1不同。
在另一个实施方案中，本发明涉及式II化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或立体异构体的混合物：
Figure A01820245D00672
其中
(a)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基、苄基，或者R1或R2两者都为H，或者R1、R2和它们两者所连接的碳结合在一起形成(C3-C7)环烷基；
(b)n在每次出现时独立为0-4范围内的整数；
(c)m在每次出现时独立为1-5范围内的整数；
(d)W1和W2独立为CH2OH、COOH、CHO、OC(O)R3、C(O)OR3、SO3H，
Figure A01820245D00681
Figure A01820245D00682
或
Figure A01820245D00683
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；和
(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或立体异构体的混合物：
其中
(a)R1和R2为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H，
Figure A01820245D00692
其中：
(i)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)在每次出现时，R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；
(b)R3和R4为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；
(c)R5和R6为H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6)芳氧基、CN或NO2、N(R5)2，其中R5为H、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；
(d)m在每次出现时独立为1-5范围内的整数；
(e)n在每次出现时独立为0-4范围内的整数；和
(f)C*1和C*2表示独立的手性碳中心，其中各个中心可独立为R或S。
优选的式IIa化合物为那些其中在每次出现时，R1和R2独立为OH、COOR7或COOH的化合物。
其它优选的式IIa化合物为那些其中m为0的化合物。
其它优选的式IIa化合物为那些其中m为1的化合物。
其它优选的式IIa化合物为那些其中R1和/或R2为C(O)OH或CH2OH的化合物。
其它优选的式IIa化合物为那些其中R3和R4各自独立为(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的式IIa化合物为那些其中R3和R4各自为甲基的化合物。
其它优选的式IIa化合物为那些其中C*1具有立体化学构型R或基本上为立体化学构型R的化合物。
其它优选的式IIa化合物为那些其中C*1具有立体化学构型S或基本上为立体化学构型S的化合物。
其它优选的式IIa化合物为那些其中C*2具有立体化学构型R或基本上为立体化学构型R的化合物。
其它优选的式IIa化合物为那些其中C*2具有立体化学构型S或基本上为立体化学构型S的化合物。
在一个具体的实施方案中，式IIa化合物为那些其中C*1C*2具有立体化学构型(S1，S2)或基本上为(S1，S2)的化合物。
在另一个具体的实施方案中，式IIa化合物为那些其中C*1C*2具有立体化学构型(S1，R2)或基本上为(S1，R2)化合物。
在另一个具体的实施方案中，式IIa化合物为那些其中C*1C*2具有立体化学构型(R1，R2)或基本上为(R1，R2)的化合物。
在另一个具体的实施方案中，式IIa化合物为那些其中C*1C*2具有立体化学构型(R1，S2)或基本上为(R1，S2)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或立体异构体的混合物：
其中
(a)Z在每次出现时独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中m在每次出现时独立为1-5范围内的整数，但是当Z为苯基时，那么其相关的m为1；
(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x为1-4范围内的整数；
(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y；
Figure A01820245D00721
(d)n在每次出现时独立为0-4范围内的整数；
(e)在每次出现时，R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基，或者R1和R2两者都为H；
(f)Y为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H，
Figure A01820245D00722
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；和
(g)在每次出现时，p独立为0或1，其中当存在完整的一个或更多个碳-碳双键时，虚线表示任选存在一个或更多个另外的碳-碳键。
在式III中，优选在每次出现时，W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y基团，并且Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IIIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或立体异构体的混合物：
Figure A01820245D00731
其中
(a)m在每次出现时独立为1-5范围内的整数；
(b)x为1-4范围内的整数；
(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y；
Figure A01820245D00732
(d)n为0-4的整数；
(e)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；
(f)Y为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H，
Figure A01820245D00741
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或由一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或由一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；和
(g)在每次出现时，p独立为0或1，
并且优选：如果x为1，m在每次出现时为1，且W1为CH2OH，则W2与W1不同。
在化合物IIIa中，优选W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y基团且Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
本发明化合物在用于治疗或者预防以下疾病的医学应用中是有用的：心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎。本文中所用词组“本发明化合物”总体上意指式I、II和III化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或者立体异构体的混合物。式I化合物包括式Ia、Ib和Ic亚组。式II化合物包括式IIa亚组，式III化合物包括式IIIa亚组。因此，“本发明化合物”总体上意指式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、III和IIIa化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或立体异构体的混合物。本发明化合物在此通过它们的化学结构和/或化学命名鉴别。当化合物涉及化学结构和化学命名两者，且化学结构和化学命名发生冲突时，化学结构为化合物鉴定的决定性因素。
3.1.附图简述
图1说明每天口服管饲给予化合物B治疗1周对混合平衡饲料喂饲(chow-fed)的雄性Sprague-Sawly大鼠体内脂蛋白总胆固醇的影响。
图2为每天口服管饲给予化合物B治疗1周对混合平衡饲料喂饲的雄性Sprague-Sawly大鼠体内血清脂质的影响的图。
图3为每天口服管饲给予化合物B治疗2周对混合平衡饲料喂饲的雌性Zucker肥胖大鼠体内脂蛋白总胆固醇的影响的图。
图4为每天口服管饲给予化合物B治疗2周对混合平衡饲料喂饲的雌性Zucker肥胖大鼠的影响的表。
图5显示14C-乙酸酯结合于皂化和非皂化的脂质中。
4.本发明的详细描述
本发明提供用于治疗或预防以下疾病的新化合物：心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎。
在这方面，当被掺入到具有载体、赋形剂、稀释剂或它们的混合物的药用组合物中时，本发明化合物是特别有用的。本发明组合物不必含有除本发明化合物以外的其它成分，例如赋形剂。因此，在一个实施方案中，本发明组合物可省略药学上可接受的赋形剂和稀释剂并且可以被装到凝胶胶囊或药物传递装置中。因此，本发明提供一种治疗或预防以下疾病的方法：心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症或阳萎，该方法包括给予需要它的患者治疗有效量的本发明的化合物或组合物。
在本发明某些实施方案中，将本发明化合物与另一种治疗药物联合给予。相对于单独给予本发明的化合物，另一种治疗药物提供加和的或者协同作用的价值。所述治疗药物可以为洛伐他汀、噻唑烷二酮类或贝特类、胆汁酸结合树脂、烟酸、抗肥胖药物、激素、tyrophostine、基于磺酰脲的药物、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、载脂蛋白A-I激动剂、载脂蛋白E、心血管药物、HDL升高药物、HDL增强剂，或载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调节剂。本发明一些优选化合物列于下表I中。
Figure A01820245D00771
4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2-甲基-丁-2-醇
Figure A01820245D00772
4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇
Figure A01820245D00773
4-[4-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸
Figure A01820245D00774
4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁醛
Figure A01820245D00775
4-[4-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯
Figure A01820245D00781
2，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-丁酸苯酯
Figure A01820245D00782
4-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯
Figure A01820245D00783
2-甲基-4-[4-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-丁烷-2-磺酸
Figure A01820245D00784
磷酸一-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-丙基}酯
Figure A01820245D00791
4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2-甲基-丁-2-醇
4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇
Figure A01820245D00793
4-[4-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸
Figure A01820245D00794
4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁醛
Figure A01820245D00795
4-[4-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯
Figure A01820245D00796
2，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-丁酸苯酯
Figure A01820245D00801
4-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯
Figure A01820245D00802
2-甲基-4-[4-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-丁烷-2-磺酸
Figure A01820245D00803
磷酸一-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-丙基}酯
Figure A01820245D00804
4-[3-(3-羟基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2-甲基-丁-2-醇
Figure A01820245D00805
4-[3-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇
Figure A01820245D00811
4-[3-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸
Figure A01820245D00812
4-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁醛
Figure A01820245D00813
4-[3-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯
2，2-二甲基-4-[3-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-丁酸苯酯
4-[3-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯
2-甲基-4-[3-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-丁烷-2-磺酸
Figure A01820245D00821
磷酸一-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-丙基}酯
2，12-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-5，9-硫杂-十三烷
2，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-5，9-硫杂-十三烷
4-[3-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-2，2-二甲基-N-氰基丁酰胺(butyrcyanimide)
Figure A01820245D00825
氨基磷酸一-(3-{3-[3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-丁基硫烷基]-丙基硫烷基}-1，1-二甲基-丙基)酯
3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-1-[3-(3-{氨基-羟基-磷酰氧基}-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-丁烷
Figure A01820245D00832
2，12-二甲基-2，12-双-四唑-1-基-5，9-二硫杂-十三烷
Figure A01820245D00833
2，12-二甲基-2，12-双-(1H-四唑-5-基)-5，9-二硫杂-十三烷
Figure A01820245D00834
2，12-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂-十三烷
Figure A01820245D00835
2，12-双-(3-羟基-异噁唑-4-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂-十三烷
2，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂-十三烷
Figure A01820245D00841
2，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂-十三烷
Figure A01820245D00842
1-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁基硫烷基]丙基硫烷基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A01820245D00843
2，12-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂-十三烷
Figure A01820245D00844
2，12-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂-十三烷
2，12-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂-十三烷
5-[3-(5-羟基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D00852
5-[3-(4-羧基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸
Figure A01820245D00853
5-[3-(3，3-二甲基-5-氧代-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊醛
Figure A01820245D00854
5-[3-(4-甲氧基羰基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基戊酸甲酯
Figure A01820245D00855
3，3-二甲基-5-[3-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-戊酸苯酯
Figure A01820245D00856
5-[3-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸苄酯
4-[3-(3，3-二甲基-4-磺基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁烷-1-磺酸
Figure A01820245D00862
磷酸一-{4-[3-(3，3-二甲基-4-膦酰氧基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁基}酯
Figure A01820245D00863
1，13-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷
Figure A01820245D00864
1，13-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷
Figure A01820245D00865
5-[3-(4-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-丁烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸氨腈
Figure A01820245D00871
氨基磷酸一-(4-{3-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基丁基硫烷基]-丙基硫烷基}-2，2-二甲基-丁基)酯
Figure A01820245D00872
2，2，12，12-四甲基-1，13-双-四唑-1-基-5，9-二硫杂-十三烷
Figure A01820245D00873
2，2，12，12-四甲基-1，13-双-(1H-四唑-5-基)-5，9-二硫杂-十三烷
Figure A01820245D00874
1，13-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷
Figure A01820245D00875
1，13-双-(3-羟基-异噁唑-4-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷
Figure A01820245D00876
1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-13-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷
Figure A01820245D00881
1，13-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷
Figure A01820245D00882
1，13-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷
Figure A01820245D00883
1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁基硫烷基]丙基硫烷基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮
1，13-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷
Figure A01820245D00885
1，13-双-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷
Figure A01820245D00891
1，13-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基十三烷
1，13-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基十三烷
Figure A01820245D00893
4-[2-(3-羟基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2-甲基-丁-2-醇
Figure A01820245D00894
4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇
Figure A01820245D00895
4-[2-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸
Figure A01820245D00896
2-甲基-4-[2-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-丁烷-2-磺酸
Figure A01820245D00901
4-[2-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁醛
Figure A01820245D00902
4-[2-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯
Figure A01820245D00903
2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-丁酸苯酯
Figure A01820245D00904
4-[2-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯
Figure A01820245D00905
磷酸一-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-丙基}酯
Figure A01820245D00911
5-[3-(4-羟基-4-甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2-甲基-戊-2-醇
Figure A01820245D00912
5-[3-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D00913
5-[3-(4-羧基-4-甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D00914
5-[3-(4，4-二甲基-5-氧代-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊醛
Figure A01820245D00915
5-[3-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊酸甲酯
Figure A01820245D00916
3，3-二甲基-6-[3-(4-甲基-4-苯氧基羰基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-己酸苯酯
Figure A01820245D00921
6-[3-(4-苄氧基羰基-4-甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基己酸苄酯
Figure A01820245D00922
2-甲基-5-[3-(4-甲基-4-磺基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-戊烷-2-磺酸
Figure A01820245D00923
磷酸一-{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-膦酰氧基-戊基硫烷基)丙基硫烷基]-丁基}酯
Figure A01820245D00924
2，14-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-6，10-二硫杂-2，14-二甲基-十五烷
Figure A01820245D00925
2，14-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-6，10-二硫杂-2，14-二甲基-十五烷
Figure A01820245D00931
5-[3-(4-氰基氨基甲酰基-4-甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-2，2-二甲基-戊酸氨腈
Figure A01820245D00932
氨基磷酸一-(4-{3-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4-甲基-戊基硫烷基]-丙基硫烷基}-1，1-二甲基-丁基)酯
Figure A01820245D00933
4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4-甲基-1-[3-(4-{氨基-羟基-磷酰氧基}-4-甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-戊烷
1-(1，1-二甲基-4-{3-[4-甲基-4-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-戊基硫烷基]-丙基硫烷基}丁基)-1H-四唑
Figure A01820245D00935
5-(1，1-二甲基-4-{3-[4-甲基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-戊基硫烷基]-丙基硫烷基}丁基)-1H-四唑
Figure A01820245D00941
2，14-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷
Figure A01820245D00942
2，14-双-(3-羟基-异噁唑-4-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷
Figure A01820245D00943
2，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷
Figure A01820245D00944
2-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-14-(5-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-十五烷
2，14-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷
Figure A01820245D00951
2，14-双-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷
2，14-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷
2，14-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷
Figure A01820245D00954
5-[2-(5-羟基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D00955
5-[2-(4-羧基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸
Figure A01820245D00961
5-[2-(3，3-二甲基-5-氧代-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊醛
Figure A01820245D00962
5-[2-(4-甲氧基羰基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基戊酸甲酯
Figure A01820245D00963
5-[2-(3，3-二甲基-4-苯氧基羰基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基戊酸苯酯
5-[2-(4-苄氧基羰基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基戊酸苄酯
Figure A01820245D00965
4-[2-(3，3-二甲基-4-磺基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁烷-1-磺酸
磷酸一-{4-[2-(3，3-二甲基-4-膦酰氧基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁基}酯
Figure A01820245D00971
1，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷
Figure A01820245D00972
1，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷
5-[2-(4-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸氨腈
Figure A01820245D00981
氨基磷酸一-(4-{2-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基丁基硫烷基]-乙基硫烷基}-2，2-二甲基-丁基)酯
Figure A01820245D00982
1-[2-(3，3-二甲基-4{氨基-羟基-磷酰氧基}-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-3，3-二甲基-4{氨基-羟基-磷酰氧基}-丁烷
Figure A01820245D00983
2，2，11，11-四甲基-1，12-双-(1H-四唑-5-基)-5，8-二硫代-十二烷
2，2，11，11-四甲基-1，12-双-(四唑-1-基)-5，8-二硫代-十二烷
Figure A01820245D00985
1，12-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二硫代-十二烷
Figure A01820245D00991
1，12-双-(3-羟基-异噁唑-4-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二硫代-十二烷
Figure A01820245D00992
1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-12-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷
Figure A01820245D00993
1，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷
Figure A01820245D01001
1，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷
Figure A01820245D01002
1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁基硫烷基]乙基硫烷基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二硫酮
Figure A01820245D01003
1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁基硫烷基]乙基硫烷基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A01820245D01011
1-乙基-3-[12-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二硫代十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A01820245D01012
1，12-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基十二烷
Figure A01820245D01013
1，12-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基十二烷
Figure A01820245D01014
6-[2-(6-羟基-3，3-二甲基-己基硫烷基)-乙基硫烷基]-4，4-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01021
6-[2-(5-羧基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-4，4-二甲基-己酸
Figure A01820245D01022
6-[2-(3，3-二甲基-6-氧代-己基硫烷基)-乙基硫烷基]-4，4-二甲基-己醛
6-[2-(5-甲氧基羰基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-4，4-二甲基己酸甲酯
Figure A01820245D01024
6-[2-(3，3-二甲基-5-苯氧基羰基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-4，4-二甲基己酸苯酯
Figure A01820245D01025
6-[2-(5-苄氧基羰基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-4，4-二甲基己酸苄酯
Figure A01820245D01026
5-[2-(3，3-二甲基-5-磺基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊烷-1-磺酸
Figure A01820245D01031
磷酸一-{5-[2-(3，3-二甲基-5-膦酰氧基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊基}酯
1，14-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷
Figure A01820245D01033
1，14-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷
Figure A01820245D01034
6-[2-(5-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-4，4-二甲基-N-氰基己酰胺
氨基磷酸一-(5-{2-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基戊基硫烷基]-乙基硫烷基}-3，3-二甲基-戊基)酯
Figure A01820245D01042
1-[2-(3，3-二甲基-5-{氨基-羟基-磷酰氧基}-戊烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-3，3-二甲基-5-{氨基-羟基-磷酰氧基
Figure A01820245D01043
4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇
4-[2-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸
Figure A01820245D01045
4-[2-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁醛
Figure A01820245D01046
4-[2-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯
Figure A01820245D01051
2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-丁酸苯酯
Figure A01820245D01052
4-[2-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯
2-甲基-4-[2-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-丁烷-2-磺酸
磷酸一-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁基硫烷基)乙基硫烷基]-丙基}酯
2，11-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-5，8-二硫代-十二烷
Figure A01820245D01061
2，11-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-5，8-二硫代-十二烷
Figure A01820245D01062
4-[2-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-2，2-二甲基-N-氰基丁酰胺
Figure A01820245D01063
氨基磷酸一-(3-{2-[3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基丁基硫烷基]-乙基硫烷基}-1，1-二甲基-丙基)酯
Figure A01820245D01064
1-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{四唑-1-基}-戊烷-1-硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊基}-1H-四唑
6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-1，14-双-四唑-1-基-十四烷
Figure A01820245D01072
6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-1，14-双-(1H-四唑-5-基)-十四烷
Figure A01820245D01073
1，14-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷
Figure A01820245D01074
1，14-双-(3-羟基-异噁唑-4-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二硫醇
Figure A01820245D01081
1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-14-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷
Figure A01820245D01082
1，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷
1，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷
Figure A01820245D01091
1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊基硫烷基]乙基硫烷基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A01820245D01092
1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二硫代十四烷基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A01820245D01093
1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二硫代十四烷基]-咪唑烷-2，4-二硫酮
Figure A01820245D01101
1，14-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基十四烷
Figure A01820245D01102
1，14-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基十四烷
6-[3-(5-羧基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-己酸
Figure A01820245D01104
6-[3-(4，4-二甲基-6-氧代-己基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-己醛
Figure A01820245D01105
6-[3-(5-甲氧基羰基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基己酸甲酯
Figure A01820245D01111
6-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-己基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01112
6-[3-(4，4-二甲基-5-苯氧基羰基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基己酸苯酯
Figure A01820245D01113
6-[3-(5-苄氧基羰基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-己酸苄酯
5-(3-{2-[3-(3-乙基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-丁烷-1-硫烷基]-乙烷硫烷基}-1，1-二甲基-丙基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮
Figure A01820245D01115
3-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮)-3-甲基-1-[2-(3-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-丁烷
Figure A01820245D01121
4-[2-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷亚硫酰基]-2，2-二甲基氰基丁酰胺
Figure A01820245D01122
氨基磷酸一-(3-{2-[3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-丁基硫烷基]-乙基硫烷基}-1，1-二甲基-丙基)酯
Figure A01820245D01123
3-甲基-3-四唑-1-基-1-[2-(3-甲基-3-四唑-1-基-丁烷-1-硫烷基)乙烷硫烷基]-丁烷
Figure A01820245D01124
3-甲基-3-四唑-1-基-1-[2-(3-甲基-3-四唑-1-基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-丁烷
Figure A01820245D01125
3-甲基-3-1H-四唑-5-基-1-[2-(3-甲基-3-1H-四唑-5-基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-丁烷
Figure A01820245D01131
5-[3-(4，4-二甲基-5-磺基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊烷-1-磺酸
Figure A01820245D01132
磷酸一-{5-[3-(4，4-二甲基-5-膦酰氧基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊基}酯
Figure A01820245D01133
1-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮}-4，4-二甲基-戊烷-1硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮)-4，4-二甲基-戊烷
Figure A01820245D01134
1-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮)-4，4-二甲基-戊烷
Figure A01820245D01141
6-[3-(5-氰基氨基甲酰基-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-3，3-二甲基-己酸氨腈
Figure A01820245D01142
氨基磷酸一-[16-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4，4，15，15-四甲基7，11-二氧代-十六烷基]硫代酸酯
Figure A01820245D01143
4，4-二甲基-5-四唑-1-基-1-[3-(4，4-二甲基-5-四唑-1-基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-戊烷
Figure A01820245D01144
4，4-二甲基-5-四唑-1-基-1-[3-(4，4-二甲基-5-四唑-1-基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-戊烷
Figure A01820245D01145
4，4-二甲基-5-1H-四唑-5-基-1-[3-(4，4-二甲基-5-1H-四唑-5-基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-戊烷
1-[3-(5-异噁唑-5-基-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-异噁唑-5-基-4，4-二甲基-己烷
Figure A01820245D01152
1-[3-(5-异噁唑-4-基-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-异噁唑-4-基-4，4-二甲基-己烷
Figure A01820245D01153
1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-4，4-二甲基-戊烷
Figure A01820245D01154
1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-4，4-二甲基-戊烷
Figure A01820245D01161
1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-4，4-二甲基-戊烷
1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷
Figure A01820245D01163
1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷
Figure A01820245D01164
1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷
Figure A01820245D01171
1-[3-(5-{1-乙基-2-硫代-咪唑烷-4-酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-4-(1-乙基-2-硫代-咪唑烷-4-酮)-4，4-二甲基-戊烷
Figure A01820245D01172
1-[3-(5-{1-乙基-4-硫代-咪唑烷-2-酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(1-乙基-4-硫代-咪唑烷-2-酮)-4，4-二甲基-戊烷
Figure A01820245D01173
1，9-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-3，7-二硫杂-壬烷
Figure A01820245D01174
1，9-双-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-3，7-二硫杂-壬烷
Figure A01820245D01175
1，9-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-3，7-二硫杂-壬烷
Figure A01820245D01181
1，9-双-(5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3，7-二硫杂-壬烷
Figure A01820245D01182
1，9-双-(5-氧代-四氢呋喃-3-基)-3，7-二硫杂-壬烷
Figure A01820245D01183
1，9-双-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-3，7-二硫杂-壬烷
Figure A01820245D01184
[2-(2-{3-[2-(4-羧甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基硫烷基]丙基硫烷基}-乙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸
Figure A01820245D01185
1，9-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-3，7-二硫杂-壬烷
Figure A01820245D01191
1，9-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-3，7-二硫杂-壬烷
1，9-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-3，7-二硫杂-壬烷
1，9-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-3，7-二硫杂-壬烷
Figure A01820245D01194
1，11-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-4，8-二硫杂-十一烷
1，11-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷
1，11-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷
Figure A01820245D01201
1，11-双-(5-氧代-四氢呋喃-2-基)-4，8-二硫杂-十一烷
Figure A01820245D01202
1，11-双-(5-氧代-四氢呋喃-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷
Figure A01820245D01203
1，11-双-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷
Figure A01820245D01204
{2-[11-(4-羧甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-4，8-二硫杂-十一烷基]-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-4-基}-乙酸
Figure A01820245D01205
1，11-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-4，8-二硫杂-十一烷
Figure A01820245D01206
1，11-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷
Figure A01820245D01211
1，11-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-4，8-二硫杂-十一烷
Figure A01820245D01212
1，11-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷
Figure A01820245D01213
1，8-双-(四氢吡喃-2-基氧基)-3，6-二硫代-辛烷
Figure A01820245D01214
1，8-双-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-3，6-二硫代-辛烷
Figure A01820245D01215
1，8-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-3，6-二硫代-辛烷
1，8-双-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-3，6-二硫代-辛烷
Figure A01820245D01222
1，8-双-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-3，6-二硫代-辛烷
Figure A01820245D01223
1，8-双-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-3，6-二硫醇-辛烷
Figure A01820245D01224
[2-(2-{2-[2-(4-羧甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基硫烷基]乙基硫烷基}-乙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸
Figure A01820245D01231
1，8-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-3，6-二硫代-辛烷
Figure A01820245D01232
1，8-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-3，6-二硫代-辛烷
Figure A01820245D01233
1，8-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-3，6-二硫代-辛烷
1，8-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-3，6-二硫代-辛烷
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01241
6-(5-羧基-5-甲基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01242
5-(5-过氧羟基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01243
5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01244
5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01245
5-(4-羧基-4-甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸
7-(7-羟基-6，6-二甲基-庚基硫烷基)-2，2-二甲基-庚-1-醇
Figure A01820245D01247
7-(7-羟基-6，6-二甲基-庚基硫烷基)-2，2-二甲基-庚酸
Figure A01820245D01251
7-(6-羧基-6-甲基-庚基硫烷基)-2，2-二甲基-庚酸
Figure A01820245D01252
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二醛
Figure A01820245D01253
6-(5-甲氧基羰基-5-甲基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-己酸甲酯
Figure A01820245D01254
6-(5，5-二甲基-6-氧代-6-苯基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-1-苯基-己-1-酮
Figure A01820245D01255
7-(5，5-二甲基-6-氧代-7-苯基-庚基硫烷基)-3，3-二甲基-1-苯基-庚-2-酮
Figure A01820245D01256
2，12-二甲基-7-氧代-十三烷-2，12-二磺酸
Figure A01820245D01257
磷酸一-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰氧基-己基硫烷基)-戊基]酯
Figure A01820245D01261
2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二醛
Figure A01820245D01262
7-(6-甲氧基羰基-6-甲基-庚基硫烷基)-2，2-二甲基-庚酸甲酯
Figure A01820245D01263
7-(6，6-二甲基-7-氧代-7-苯基-庚基硫烷基)-2，2-二甲基-1-苯基-庚-1-酮
Figure A01820245D01264
8-(6，6-二甲基-7-氧代-8-苯基-辛基硫烷基)-3，3-二甲基-1-苯基-辛-2-酮
2-甲基-7-(6-甲基-6-磺基-庚基硫烷基)-庚烷-2-磺酸
Figure A01820245D01266
磷酸一-[1，1-二甲基-6-(6-甲基-6-膦酰氧基-庚基硫烷基)-己基]酯
Figure A01820245D01271
7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基硫烷基)-3，3-二甲基-庚-1-醇
Figure A01820245D01272
7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基硫烷基)-3，3-二甲基-庚酸
Figure A01820245D01273
7-(6-羧基-5，5-二甲基-己基硫烷基)-3，3-二甲基-庚酸
Figure A01820245D01274
6-(6-羟基-4，4-二甲基-己基硫烷基)-3，3-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01275
6-(6-羟基-4，4-二甲基-己基硫烷基)-3，3-二甲基-己酸
Figure A01820245D01276
6-(5-羧基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-3，3-二甲基-己酸
Figure A01820245D01277
8-(8-羟基-6，6-二甲基-辛基硫烷基)-3，3-二甲基-辛-1-醇
Figure A01820245D01278
8-(8-羟基-6，6-二甲基-辛基硫烷基)-3，3-二甲基-辛酸
Figure A01820245D01281
8-(7-羧基-6，6-二甲基-庚基硫烷基)-3，3-二甲基-辛酸
Figure A01820245D01282
8-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基硫烷基)-4，4-二甲基-辛-1-醇
Figure A01820245D01283
8-(8-羟基-5，5-二甲基-辛基硫烷基)-4，4-二甲基-辛酸
Figure A01820245D01284
8-(6-羧基-5，5-二甲基-己基硫烷基)-4，4-二甲基-辛酸
Figure A01820245D01285
7-(7-羟基-4，4-二甲基-庚基硫烷基)-4，4-二甲基-庚-1-醇
Figure A01820245D01286
7-(7-羟基-4，4-二甲基-庚基硫烷基)-4，4-二甲基-庚酸
Figure A01820245D01287
7-(6-羧基-4，4-二甲基-己基硫烷基)-4，4-二甲基-庚酸
Figure A01820245D01288
9-(9-羟基-6，6-二甲基-壬基硫烷基)-4，4-二甲基-壬-1-醇
Figure A01820245D01291
9-(9-羟基-6，6-二甲基-壬基硫烷基)-4，4-二甲基-壬酸
Figure A01820245D01292
8-(7-羧基-6，6-二甲基-庚基硫烷基)-3，3-二甲基-辛酸
Figure A01820245D01293
5-[1，1-二甲基-4-(4-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-4-乙基-戊烷-1-硫烷基)-丁基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮
Figure A01820245D01294
5-[1，1-二甲基-4-(4-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-4-甲基-戊烷-1-硫烷基)-丁基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮
Figure A01820245D01295
5-(4-氰基氨基甲酰基-4-甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸氨腈
氨基磷酸一-{4-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4-甲基-戊基硫烷基]-1，1-二甲基-丁基}酯
4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4-甲基-1-(4-[氨基-羟基-磷酰氧基]-4-甲基-戊烷-1-硫烷基)-戊烷
Figure A01820245D01303
5-[1，1-二甲基-5-(5-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮
Figure A01820245D01304
5-[1，1-二甲基-5-(5-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮
Figure A01820245D01311
6-(5-氰基氨基甲酰基-5-甲基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-己酸氨腈
Figure A01820245D01312
氨基磷酸一-{5-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-5-甲基-己基硫烷基]-1，1-二甲基戊基}酯
5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-5-甲基-1-([5-氨基-羟基磷酰氧基]-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-己烷
Figure A01820245D01314
1-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-1H-四唑基-己基硫烷基)-戊基]-1H-四唑
Figure A01820245D01315
5-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-四唑-5-基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-1H-四唑
Figure A01820245D01321
2，12-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮
Figure A01820245D01322
4-[1，1-二甲基-5-(5-{异噁唑-3-4-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-异噁唑-3-醇
Figure A01820245D01323
4-[1，1-二甲基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮
3-[1，1-二甲基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-3-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮
Figure A01820245D01325
5-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)戊基]-二氢-呋喃-2-酮
Figure A01820245D01331
3-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮
Figure A01820245D01332
4-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)戊基]-二氢-呋喃-2-酮
Figure A01820245D01333
2-[1，1-二甲基-5-{四氢-吡喃-2-氧基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)戊基氧基]-四氢-吡喃
Figure A01820245D01334
(2-{5-[5-(4-羧甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-5-甲基-己基硫烷基]-1，1-二甲基-戊基}-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基)-乙酸
Figure A01820245D01335
7-(7-羟基-6-甲基-6-苯基-庚基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-庚-1-醇
Figure A01820245D01341
7-(7-羟基-6-甲基-6-苯基-庚基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-庚酸
Figure A01820245D01342
7-(6-羧基-6-苯基-庚基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-庚酸
Figure A01820245D01343
6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基-己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己-1-醇
Figure A01820245D01344
6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基-己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸
Figure A01820245D01345
6-(5-羧基-5-苯基-己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸
Figure A01820245D01346
5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基-戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-戊-1-醇
Figure A01820245D01351
5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基-戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-戊酸
5-(4-羧基-4-苯基-戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-戊酸
Figure A01820245D01353
2-甲基-7-(6-甲基-7-氧代-6-苯基-庚基硫烷基)-2-苯基-庚醛
Figure A01820245D01354
7-(6-甲氧基羰基-6-苯基-庚基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-庚酸甲酯
Figure A01820245D01355
2-甲基-7-(6-甲基-7-氧代-6，7-二苯基-庚基硫烷基)-1，2-二苯基-庚-1-酮
Figure A01820245D01361
3-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6，8-二苯基-辛基硫烷基)-1，3-二苯基-辛-2-酮
Figure A01820245D01362
2-苯基-7-(6-苯基-6-磺基-庚基硫烷基)-庚烷-2-磺酸
磷酸一-[1-甲基-1-苯基-6-(6-苯基-6-膦酰氧基-庚基硫烷基)-己基]酯
Figure A01820245D01364
8-(8-羟基-6-甲基-6-苯基-辛基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-辛-1-醇
Figure A01820245D01365
8-(8-羟基-6-甲基-6-苯基-辛基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-辛酸
Figure A01820245D01371
3，15-二甲基-9-氧代-3，15-二苯基-十七烷二酸
7-(7-羟基-5-甲基-5-苯基-庚基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-庚-1-醇
Figure A01820245D01373
15-羟基-3，13-二甲基-8-氧代-3，13-二苯基-十五烷酸
Figure A01820245D01374
7-(6-羧基-5-甲基-5-苯基-己基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-庚酸
6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-己-1-醇
Figure A01820245D01381
6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-己酸
Figure A01820245D01382
6-(5-羧基-4-甲基-4-苯基-戊基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-己酸
Figure A01820245D01383
6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-己酸
6-(5-羧基-4-甲基-4-苯基-戊基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-己酸
Figure A01820245D01385
9-(9-羟基-6-甲基-6-苯基-壬基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-壬-1-醇
Figure A01820245D01386
8-(9-羟基-6-甲基-6-苯基-壬基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-辛酸
Figure A01820245D01391
9-(8-羧基-6-甲基-6-苯基-辛基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-壬酸
Figure A01820245D01392
8-(8-羟基-5-甲基-5-苯基-辛基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-辛-1-醇
Figure A01820245D01393
8-(8-羟基-5-甲基-5-苯基-辛基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-辛酸
Figure A01820245D01394
8-(7-羧基-5-甲基-5-苯基-庚基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-辛酸
Figure A01820245D01401
7-(7-羟基-4-甲基-4-苯基-庚基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-庚-1-醇
7-(7-羟基-4-甲基-4-苯基-庚基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-庚酸
Figure A01820245D01403
7-(6-羧基-4-甲基-4-苯基-己基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-庚酸
Figure A01820245D01404
5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮)-5-苯基-1-己基硫烷基-5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮)-5-苯基-己烷
Figure A01820245D01411
5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮)-5-苯基-1-己基硫烷基-5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮)-5-苯基-己烷
Figure A01820245D01412
6-(5-氰基氨基甲酰基-5-苯基-己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸氨腈
Figure A01820245D01413
氨基磷酸一-{5-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-5-苯基-己基硫烷基]-1-甲基-1-苯基-戊基}酯
Figure A01820245D01414
1-(5-[氨基-羟基-磷酰氧基]-5-苯基-己烷-1-硫烷基)-5-[氨基-羟基-磷酰氧基]-5-苯基己烷)
Figure A01820245D01421
1-(5-四唑-1-基-5-苯基-己基硫烷基)-5-四唑-1-基-5-苯基-己烷
Figure A01820245D01422
1-(5-四唑-5-基-5-苯基-己基硫烷基)-5-四唑-5-基-5-苯基-己烷
Figure A01820245D01423
1-(3-羟基异噁唑-5-基-5-苯基-己基硫烷基)-3-羟基异噁唑-5-基-5-苯基-已烷
Figure A01820245D01424
1-(3-羟基异噁唑-4-基-5-苯基-己基硫烷基)-3-羟基异噁唑-4-基-5-苯基-己烷
Figure A01820245D01431
2-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-羟基-四氢-吡喃氧基}-5-苯基-己烷-1-)-戊基氧基]-四氢-吡喃
Figure A01820245D01432
5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-5-苯基-己烷1-)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮
Figure A01820245D01433
4-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-5-苯基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮
4-[1-甲基-5-(5-二氢-呋喃-2-酮-5-苯基-己基硫烷基)-1-苯基-戊基]-二氢-呋喃-2-酮
3-[1-甲基-5-(5-二氢-呋喃-2-酮-5-苯基-己基硫烷基)-1-苯基-戊基]-二氢-呋喃-2-酮
Figure A01820245D01442
(2-{5-[5-(4-羧甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-5-苯基-己基硫烷基]-1-甲基-1-苯基-戊基}-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基)-乙酸
Figure A01820245D01443
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01444
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01451
5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01453
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01454
5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01455
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01461
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01462
6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01463
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01464
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01471
6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01472
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01473
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01474
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01481
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01482
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01483
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01484
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01491
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01492
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01494
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01495
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01501
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01502
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01503
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01504
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01505
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01511
6-(6-2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01512
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01513
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01514
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01521
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01523
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01524
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01525
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01531
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01532
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01533
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01534
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01541
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01542
6-(6-{2-[6-(6-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01544
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01551
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01553
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01554
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01561
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01562
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01564
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01572
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01573
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01574
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01581
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01582
5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01583
5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01584
5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01585
6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01591
6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01592
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01593
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01594
6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01595
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基己酸
Figure A01820245D01603
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01604
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01605
5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01606
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01611
5-5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01612
5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基戊酸
Figure A01820245D01613
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01614
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01615
6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01616
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01622
6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基己酸
Figure A01820245D01623
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01624
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01625
5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基戊酸
Figure A01820245D01626
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01632
5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01633
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01634
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01635
6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01641
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01642
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01643
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01644
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01645
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01646
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01651
5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01652
5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01653
5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01654
6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
Figure A01820245D01655
6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A01820245D01661
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A01820245D01662
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D01663
5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
4.1.定义和缩写
Apo(a)：载脂蛋白(a)
Apo A-I：载脂蛋白A-I
Apo B：载脂蛋白B
Apo E：载脂蛋白E
FH：家族性高胆固醇血症
FCH：家族混合型(combined)高脂血症
GDM：妊娠糖尿病
HDL：高密度脂蛋白
IDL：中密度脂蛋白
IDDM：胰岛素依赖型糖尿病
LDH：乳酸脱氢酶
LDL：低密度脂蛋白
Lp(a)：脂蛋白(a)
MODY：年轻人的青春晚期糖尿病
NIDDM：非-胰岛素依赖型糖尿病
PPAR：过氧化物酶体增殖物活化受体
RXR：视黄醇类X受体
VLDL：极低密度脂蛋白
本发明的化合物可以含一个或者更多个手性中心和/或双键，因此，可作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映体或者非对映异构体。因此，按照本发明，在此描述的化学结构以及由此而得的本发明的化合物包括所有相应的化合物的对映体和立体异构体，即两种立体异构体纯形式(例如几何异构体纯、对映体纯或者非对映纯)及对映体和立体异构体混合物。
当化合物对于特定手性中心为约90％ee(对映体过量)或者90％ee以上，优选等于或者大于95％ee时，可以认为本发明的化合物对于手性中心是光学活性的或者对映体纯的(即基本上为R-形式或者基本上为S-形式)。当化合物对于特定手性中心具有大于约80％ee的对映体过量时，可以认为本发明的化合物是对映体-富集形式。当化合物对于特定手性中心为约90％de(非对映异构体过量)或者以上，优选等于或者大于95％de时，可以认为本发明的化合物对于多手性中心是非对映异构体纯的。当化合物对于特定手性中心具有大于约80％de的非对映异构体过量时，可以认为本发明的化合物是非对映异构体-富集形式。如在此使用的，外消旋混合物意指约50％的一种对映体和相对于分子中所有的手性中心的约50％的相应对映体。因此，本发明包括式I-III化合物的所有对映体纯、对映体富集、非对映异构体纯、非对映异构体富集和外消旋混合物。
通过熟知的方法，例如手性相气相层析法、手性相高效液相色谱法，使化合物结晶为手性盐复合物、或者使化合物在手性溶剂中结晶，能够将对映体和立体异构体混合物拆分为它们的成分对映体或者立体异构体。通过熟知的不对称合成方法，从立体异构体或者对映体纯中间体、试剂和催化剂，也能够得到对映体和立体异构体。
在此通过它们的化学结构和/或化学命名定义本发明的化合物。当一个化合物涉及化学结构和化学命名时，并且化学结构和化学命名相互矛盾时，化学结构为化合物鉴定的决定性因素。
当给予患者时，例如给予动物兽用或者改良家畜、或者给予人临床使用时，以分离的形式或者作为药用组合物的分离的形式给予本发明的化合物。如在此使用的，“分离的”意指本发明的化合物与(a)天然来源的，例如植物或细胞，优选细菌培养物，或者(b)合成有机化学反应混合物的其它的成分分离。优选地，借助常规技术，纯化本发明的化合物。如在此使用的，“纯化的”意指分离后，分离物占至少95％，优选至少98％的本发明的单一醚化合物(以分离物重量计)。
在此使用的术语“药学上可接受的盐”包括(但不限于)可以存在于本发明化合物中的酸性或者碱性基团的盐。性质为碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成范围广泛的盐。可以用来制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为那些形成非毒性酸加成盐，即含药学上可接受的阴离子的盐的酸，包括(但不限于)硫酸、枸橼酸、马来酸、乙酸、草酸、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、枸橼酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。除以上提及的酸外，包括氨基部分的本发明化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。性质为酸性的本发明化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属或者碱土金属盐，具体地说是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
在此使用的术语“溶剂合物”意指本发明的化合物或其盐，其另外包括通过非-共价分子内力结合的化学计量或者非-化学计量量的溶剂。优选的溶剂为挥发性的、无毒的、和/或可以接受以微量给予人的溶剂。
在此使用的术语“水合物”意指本发明的化合物或其盐，其另外包括通过非-共价分子内力结合的化学计量或者非-化学计量量的水。
术语“包合物”意指以晶格的形式存在的本发明的化合物或其盐，它含有间隙(例如，通道)，其中捕集有客体分子(例如，溶剂或者水)。
“改变脂质代谢”指可以观察到的(可以测量的)在脂质代谢的至少一个方面的变化，包括(但不限于)总血脂含量、血液HDL胆固醇、血液LDL胆固醇、血液VLDL胆固醇、血液甘油三酯、血液Lp(a)、血液apo A-I、血液apo E和血液非酯化脂肪酸。
“改变糖代谢”指可以观察到的(可以测量的)在糖代谢的至少一个方面的变化，包括(但不限于)总血糖含量、血液胰岛素、血液胰岛素对血糖的比率、胰岛素敏感性和耗氧量。
在此使用的术语“烷基”意指饱和的、一价、未分支或者分支的烃链。烷基的实例包括(但不限于)(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，及更长的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。
“链烯基”意指其中具有一个或者更多个双键的一价、未分支或者分支的烃链。链烯基的双键可以是非共轭的或者共轭于另一个不饱和基团。合适的链烯基包括(但不限于)(C2-C6)链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。链烯基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。
“炔基”意指其中具有一个或者更多个叁键的一价、未分支或者分支的烃链。炔基的叁键可以是非共轭的或者共轭于另一个不饱和基团。合适的炔基包括(但不限于)(C2-C6)炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。
“芳基”意指含碳和氢原子的单环或者多环芳族基团。合适的芳基的实例包括(但不限于)苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、甘菊环基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分，例如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选芳基为单环，其中所述环包含6个碳原子，在此称为“(C6)芳基”。
“杂芳基”意指含碳原子、氢原子和一个或更多个杂原子，优选1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的单环或者多环芳族环。举例说明杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、phienyl、异噁唑基和噁唑基。杂芳基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选杂芳基为单环，其中所述环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，在此称为“(C2-C5)杂芳基”。
“环烷基”意指含碳和氢原子且没有碳-碳多键的单环或者多环饱和的环。环烷基的实例包括(但不限于)(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，及饱和的环和二环萜类。环烷基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选环烷基为单环或双环。
“杂环烷基”意指含碳和氢原子以及至少一个杂原子，优选1-3个选自氮、氧和硫的杂原子且没有不饱和度的单环或者多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选杂环烷基为单环或者二环，更优选为单环，其中所述环包括3-6碳原子和1-3个杂原子，在此称为(C1-C6)杂环烷基。
在此使用的“杂环基”或者“杂环”意指杂环烷基或者杂芳基。
术语“烷氧基”意指-O-烷基，其中烷基如上定义。烷氧基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选烷氧基的烷基链的长度为1-6个碳原子，在此称为“(C1-C6)烷氧基”。
术语“芳氧基”意指-O-芳基，其中芳基如上定义。芳氧基可以是未取代的或者被一个或者两个合适的取代基取代。优选芳氧基的芳环为单环，其中所述环包含6个碳原子，在此称为“(C6)芳氧基”。
术语“苄基”意指-CH2-苯基。
术语“苯基”意指-C6H5。苯基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。
“烃基”意指选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)炔基的一价基团，任选被一个或两个合适的取代基取代。优选烃基的烃链长度为1-6个碳原子，在此称为“(C1-C6)烃基”。
“羰基”为式-C(O)-的二价基团。
“烷氧基羰基”意指式-C(O)-烷氧基的一价基团。优选烷氧基羰基的烃链的长度为1-8个碳原子，在此称为“低级烷氧基羰基”。
“氨基甲酰基”意指基团-C(O)N(R’)2，其中R’选自氢、烷基和芳基。
在此使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。因此，术语“卤代”和“Hal”的含义包括氟、氯、溴和碘。
在此使用的“合适的取代基”意指不使本发明的化合物或者用于制备它们中间体的合成或者药理用途无效的基团。合适的取代基的实例包括(但不限于)(C1-C8)烷基、(C1-C8)链烯基、(C1-C8)炔基、(C6)芳基、(C2-C5)杂芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C6)芳氧基、-CN、-OH、氧代、卤代、-CO2H、-NH2、-NH((C1-C8)烷基)、-N((C1-C8)烷基)2、-NH((C6)芳基)、-N((C6)芳基)2、-CHO、-CO((C1-C8)烷基)、-CO((C6)芳基)、-CO2((C1-C8)烷基)和-CO2((C6)芳基)。基于本发明化合物的稳定性和药理与合成活性，本领域技术人员可以容易地选择合适的取代基。
4.2.本发明化合物的合成
通过在流程1-9中阐明的合成方法学，能够得到本发明的化合物。用于制备本发明化合物的起始原料及其中间体为市场上可以得到的或者可采用已知的合成方法和试剂从市场上可以得到的原料制备。
Figure A01820245D01731
流程1：式10化合物的合成
流程1举例说明式X的单保护二醇的合成，其中n为0-4的整数，R1和R2如上定义。流程1首先概述单保护的二醇X的合成，其中n为0，当酯7连续与第一个((R1)p-M)反应，然后与第二个((R2)p-M)有机金属试剂反应时，分别提供酮8和醇9。M为金属且p为金属价数(例如Li的价数为1而Zn的价数为2)。合适的金属包括(但不限于)Zn、Na、Li和-Mg-Hal，其中Hal为选自碘、溴或氯的卤化物。M优选为-Mg-Hal，其中有机金属试剂(R1)p-Mg-Hal和(R2)p-Mg-Hal在本领域已知为格利雅试剂。酯7为市场上可以得到的(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者能够通过熟知的合成方法制备，例如通过合适的5-卤代戊酸(市场上可以得到，例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)酯化。(R1)p-M和(R2)p-M两者都为市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者能够通过熟知的方法制备(参见例如，Kharasch等，Grignard Reactions of Non-Metallic Substances；Prentice-Hall，Englewood Cliffs，NJ，第138-528页(1954)和Hartley；Patai，TheChemistry of the Metal-Carbon Bond，第4卷，Wiley：New York，第159-306页和第162-175页(1989)，两篇引用文献在此通过引用结合到本文中)。采用在引用结合入本文的March，J.Advanced OrganicChemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，Wiley：NewYork，1992，第920-929页和Eicher，Patai，The Chemistry of theCarbonyl Group，pt.1，第621-693页；Wiley：New York，(1966)中提及的通法，能够进行首先((R1)p-M)，随后((R2)p-M)有机金属试剂与酯7的反应。例如，可采用在Comins等，1981，Tetrahedron Lett.22：1085中描述的合成方法，在此通过引用将其结合到本文中。作为一个实例，在惰性气氛(例如氮气)下，通过将(R1)p-M的有机溶液(约0.5-1当量)加入到经搅拌的、冷却(约0℃-80℃)的含酯7的溶液中，可以进行该反应，得到含酮8的反应混合物。优选地，以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内的速度加入(R1)p-M。通过采用合适的分析方法，例如薄层层析法或者高效液相色谱法，可以跟踪反应进程。然后，以用于加入(R1)p-M的相同方法，将(R2)p-M的有机溶液(约0.5-1当量)加入到含酮8的反应混合物中。提供醇9的反应基本完成后，将反应混合物猝灭并通过后处理分离产物。用于得到醇9的合适的溶剂包括(但不限于)二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃类溶剂(例如戊烷、己烷和庚烷)及其混合物。优选有机溶剂为乙醚或者四氢呋喃。然后，采用熟知的Williamson醚合成法，将醇9转变为单保护的二醇X，其中n为0。这包括使醇9与-O-PG反应，其中-PG为羟基保护基团。对Williamson醚合成法的综合论述，参见March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第386-387页，并且对用于Williamson醚合成法中的程序和试剂例表参见Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCH：New York，1989，第446-448页，两篇参考文献在此通过引用结合到本文中。如在此使用的“羟基保护基团”意指可逆地连接于羟基部分以确保在随后的反应期间羟基部分不反应并且一旦它的保护目的已经达到，可以被选择性清除以再次生成羟基部分的基团。在Greene，T.W.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，17-237(1999)中，可发现羟基保护基团的实例，将其通过引用结合到本文中。优选羟基保护基团在碱性反应介质中是稳定的，但可以通过酸裂解。适于本发明用途的合适的碱稳定的酸不稳定的羟基保护基团的实例包括(但不限于)醚类，例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基以及三异丙基甲硅烷基，以及酯，例如新戊酸酯、adamantoate和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。优选醚类，特别是直链的醚，例如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯代乙氧基)甲基醚。-PG优选为甲氧基甲基(CH3OCH2-)。醇9与-O-PG在Williamson醚合成条件下的反应需要保护羟基。用碱不稳定的保护基团可保护醇9，但在亲核试剂或者NaH、NA或用于下一步骤的其它金属存在下是稳定的。推荐用于这一步骤的保护基团为：新戊酸根、2，4，6-三甲基苯甲酸根(mesitoate)、烷基甲基碳酸根，或者为在Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Chemistry，第170-178页中描述的其它的类似试剂。在一个常见的实验中，在合适的碱优选为吡啶或二甲基氨基-吡啶存在下，在-20℃至100℃的温度范围内，优选在0℃下，用酰氯或者酸酐处理醇9各种时间段，例如从几小时到几天。可以在溶剂存在或者不存在下，用碱催化剂作为催化剂起作用发生所述反应，或者如果需要溶剂，优选二氯甲烷、四氯乙烷和甲苯。然后，使醇9经历Williamson醚合成，其包括把碱加入到经搅拌的含HO-PG(例如甲氧基甲醇)的有机溶液中，维持在约0℃-80℃范围内的恒定温度下，优选在大约室温下。优选以使反应混合物温度保持在最初反应混合物温度的约1-2度范围内的速度加入碱。碱可以作为有机溶液加入或者以未稀释的形式加入。优选碱应具有足够的碱性强度以脱去质子，其中质子具有大于约15，优选具有大于约20的pKa。如本领域所熟知的，按照等式pKa＝-log Ka，其中Ka为质子转移的平衡常数，pKa为酸H-A酸度的量度。酸H-A的酸度与其共轭碱-A的稳定性成比例。对列出各种有机酸的pKa值的表和有关pKa测量的讨论，参见March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第248-272页，通过引用结合将其到本文中。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂(piperidide)锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠(sodium hexamethyldisilazide)和六甲基二硅烷基氨化锂、和氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。优选的碱为氢化钠。适于醇9与-OPG反应的溶剂包括(但不限于)二甲基亚砜、二氯甲烷、醚类及其混合物，优选为四氢呋喃。加入碱后，可将反应混合物的温度调至约0℃-室温的温度范围内，并且加入醇9，优选以使反应混合物温度保持在最初反应混合物温度的约1-2度范围内的速率加入。醇9可以在有机溶剂中稀释或者以它们未稀释的形式加入。将得到的反应混合物搅拌直到通过采用合适的分析方法，优选通过气相层析法测定显示反应基本完成为止，然后通过后处理和纯化分离单保护的醇X。进一步用合适的碱或者亲核试剂处理单保护的醇X以除去OPG保护基。用于这个目的的优选试剂为氢化铝锂，采用THF、乙醚、二异丙基醚、叔丁基-甲基醚或者溶剂的混合物作溶剂，在-20℃至50℃范围内的温度下，反应时间为1小时-24小时。在Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Chemistry，第170-187页中深入描述了这样的方法。当脱保护完成时(其通过采用合适的分析方法，例如薄层层析法或者HPLC测定)，进行所得到的反应混合物的后处理。通过本领域熟知的方法，自反应混合物中分离醇X。
然后，流程1概述了用于合成单保护的二醇X的方法，其中n为1。首先，使其中E为合适的离去基团的化合物11与化合物12反应，其中R1和R2如上定义且R8为H、(C1-C6)烷基或(C6)芳基，得到化合物13。合适的离去基团为本领域熟知的，例如(但不限于)卤化物，例如氯化物、溴化物和碘化物；芳基-或烷基磺酰氧基、取代的芳基磺酰氧基(例如，甲苯磺酰氧基或者甲磺酰氧基)；取代的烷基磺酰氧基(例如卤代烷基磺酰氧基)；苯氧基或取代的苯氧基；以及酰氧基。化合物11是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chcmical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者能够通过熟知的方法例如卤化或者丁二醇的磺化来制备。化合物12是也市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者能够通过熟知的方法例如那些在LarockComprehensive Organic Transformations，Wiley-VCH：New York，1999，第1754-1755和1765页中列出的方法来制备。在J.Mulzer在Comprehensive Organic Functional Transformations，Pergamon，Oxford1995，第148-151页中给出了类型12的酯的烷基化的综述，并且在美国专利5,648,387号第6栏和Ackerly等，1995，J.Med.Chem.1608中描述了化合物11与化合物12反应的示例性的合成方法，所有的引用文献通过引用结合到本文中。反应需要合适的碱存在。优选地，合适的碱应具有大于约25，更优选具有大于约30的pKa。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾、金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠和六甲基二硅烷基氨化锂、氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。金属氨化物碱例如二异丙基氨化锂为优选。优选地，为使化合物11与化合物12反应，在惰性气氛中，将约1-1.2当量的合适的碱的溶液加入到搅拌着的含酯12和合适的有机溶剂的溶液中，使溶液维持在约-95℃-室温，优选约-78℃至约-20℃范围内的恒定温度下。优选地，加入前在合适的有机溶剂中稀释碱。优选将碱以约每小时约1.5摩尔的速率加入。适于化合物11与化合物12反应的有机溶剂包括(但不限于)乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃类溶剂(例如戊烷、己烷和庚烷)及其混合物。加入碱后，使反应混合物搅拌约1-4小时，并且加入优选溶于合适的有机溶剂中的化合物11，优选以使反应混合物温度保持在最初反应混合物温度的约1-2度范围内的速率加入碱。加入化合物11后，将反应混合物温度调至约-20℃-室温的温度范围内，优选调至大约室温，并且将反应混合物搅拌直到如通过采用合适的分析方法，优选薄层层析法或者高效液相层析法测定显示反应基本完成为止。然后，将反应混合物猝灭并且可通过后处理分离化合物13，其中n为1。然后，按照以上描述的用于使醇9与-O-PG反应的方法，通过使化合物13与-O-PG反应，合成化合物14。然后，通过用合适的还原剂把化合物14的酯基还原为醇基，可将化合物14转变为单保护的二醇X，其中n为1。各种可以把这样的酯还原为醇的还原剂为可获得的，例如，参见M.Hudlicky等，Reductions in Organic Chemistry，第2版，1996，第212-217页，通过引用结合到本文中。优选地，用氢化物型还原剂，例如氢化铝锂、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、三甲氧基氢化铝锂、或双(2-甲氧基)氢化铝钠进行还原。对于把酯还原为醇的示例性的方法，参见Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.69：1197；和Moffet等，1963，Org.Synth.，Collect.834(4)，氢化铝锂；Brown等，1965，J.Am.Chem.Soc.87：5614，三甲氧基氢化铝锂；Cerny等，1969，Collect.Czech.Chem.Commun.34：1025，双(2-甲氧基)氢化铝钠；Nystrom等，1949，J.Am.Chem.71：245，硼氢化锂；和Brown等，1980，J.Org.Chem.45：1，三乙基硼氢化锂，所有的引用文献通过引用结合到本文中。优选地，通过将化合物14的有机溶液加入到搅拌着的含还原剂，优选为氢化铝锂和有机溶剂的混合物中进行还原反应。加入期间，将反应混合物维持在约-20℃至约80℃范围内的恒定温度下，优选在约室温下。适于使13与-OPG反应的有机溶剂包括(但不限于)二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或其混合物，优选四氢呋喃。加入后，在约室温至60℃范围内的恒定温度下，将反应混合物搅拌直到通过采用合适的分析方法，优选薄层层析或者高效液相层析法测定显示反应基本完成为止。然后，将反应混合物猝灭并且通过后处理和纯化可分离单保护的二醇X，其中n为1。
流程1然后说明同系化的单保护的二醇X的三步骤合成顺序，包括：(a)卤化(使-CH2OH转变为-CH2-Hal)；(b)羰基化(用-CHO替代-Hal)；和(c)还原(使-CHO转变为-CH2OH)，其中(a)、(b)和(c)的反应顺序使n值增加1。在步骤(a)中，通过采用熟知的方法，使单保护的二醇X卤化，可以制备保护的卤代-醇15，其中Hal为选自氯、溴或者碘，优选碘的卤化物(对将醇转变为卤化物的各种方法的讨论，参见March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，andStructure，第4版，1992，第431-433页，通过引用结合到本文中)。例如，通过用Ph3/I2/咪唑(Garegg等，1980，J.C.SPerkin I 2866)、氯亚磷酸1，2-二亚苯基酯/I2(Corey等，1967，J.Org.Chem.82：4160)，或者优选用Me3SiCl/NaI(Olah等，1979，J.Org.Chem.44：8，1247)处理，可以以单保护的二醇X起始合成保护的碘代-醇15，所有的引用文献通过引用结合到本文中。步骤(b)；在Olah等，1987，ChemRev.87：4,671和March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，andStructure，第4版，1992，第483-484页中(两者通过引用结合到本文中)综述了烷基卤化物例如保护的卤代-醇15的羰基化。采用在Maddaford等，1993，J.Org.Chem.58：4132，Becker等，1982，J.Org.Chem.3297或者Myers等，1992，J.Am.Chem.Soc.114：9369中描述的方法，用Li(BF3·Et2O)/HCONMe2，或者采用Olah等，1984，J.Org.Chem.49：3856或Vogtle等，1987，J.Org.Chem.52：5560的方法，用有机金属/N-甲酰基吗啉(所有的引用文献通过引用结合到本文中)，可以将保护的卤代-醇15羰基化。优选在Olah等，1984，J.Org.Chem.49：3856中描述的方法。通过本领域熟知的用于把醛还原为相应的醇的方法(对于讨论，参见M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，第2版，1996，第137-139页)，例如，通过催化氢化(参见例如，Carothers，1949，J.Am.Chem.Soc.46：1675)，或者优选通过使醛16与氢化物还原剂例如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠反应(参见例如在Chaikin，1949，J.Am.Chem.Soc.71：3245；Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.69：1197；和Nystrom等，1949，J.Am.Chem.71：3245中描述的方法，所有的引用文献通过引用结合到本文中)，可以实现用于自醛16合成单保护的二醇X的还原步骤(c)。优选用氢化铝锂还原。
流程2：式18a的化合物的合成，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-Y
Figure A01820245D01811
流程2概述合成保护的醇18a的方法，其中Y、R1、R2、Z和m如上定义。保护的醇18a对应于式W(1)(2)-Zm-OPG的化合物，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-Y。
通过用适于把伯醇氧化为羧酸的试剂使单保护的二醇X氧化，可以合成保护的醇17，其中Y包含-C(O)OH基团(对这一讨论，参见M.Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，第127-130页，通过引用结合到本文中)。合适的氧化剂包括(但不限于)重铬酸吡啶鎓???(Corey等，1979，TetrahedronLett.399)、二氧化锰(Ahrens等，1967，J.Hetercycl.Chem.4：625)、高锰酸钠一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.22：1655)和高锰酸钾(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.94：4024)，所有的引用通过引用结合到本文中。优选的氧化剂为重铬酸吡啶
Figure A01820245D0181102554QIETU
。在另一个合成方法中，如在Bailey等，1990，J.Org.Chem.55：5404和Yanagisawa等，1994，J.Am.Chem.Soc.116：6130中描述的(两者通过引用结合到本文中)，通过用CO或者CO2处理其中Hal为碘的保护的卤代-醇15，可以合成保护的醇17，其中Y包含-C(O)OH基团。在R5OH存在下，通过氧化单保护的二醇X，可以合成保护的醇17，其中Y包含-C(O)OR5基团，其中R5如上定义(通常参见March，J.Advanced Organic Chemistry，ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第1196页)。在Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.23：4647(HOCl)，Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)，Wilson等，1982，J.Org.Chem.47：1360(t-BuOOH/Et3N)和Williams等，1988，Tetrahedron Lett.29：5087(Br2)中描述了这样的氧化的一个示例性的方法，这四篇引用文献通过引用结合到本文中。优选地，通过用R5OH酯化，从相应的羧酸(即17，其中Y包括-C(O)OH)合成保护的醇17，其中Y包含-C(O)OR5基团(例如参见March，J.Advanced Organic Chemistry，ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第393-394页，通过引用结合到本文中)。在另一个备选合成中，通过用过渡金属复合物羰基化，从保护的卤代-醇15，可以制备保护的醇17，其中Y包含-C(O)OR5(参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第484-486页，Urata等，1991，TetrahedronLett.32：36，4733)，和Ogata等，1969，J.Org.Chem.3985，这三篇引用文献通过引用结合到本文中)。
通过用羧化物等价物例如酰卤(即R5C(O)-Hal，其中Hal为碘、溴或氯，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry，ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第392页和Org.Synth.Coll.第III卷，Wiley，NY，第142，144，167和187页(1955)))或者酸酐(即R5C(O)-O-(O)CR5，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第392-393页和Org.Synth.Coll.第III卷，Wiley，NY，第11，127，141，169，237，281，428，432，690和833页(1955)，其全部引用通过引用结合到本文中)，酰化单保护的二醇X可以制备保护的醇17，其中Y包含-OC(O)R5，其中R5如上定义。优选地，通过将碱加入到含单保护的二醇X、羧化物等价物和有机溶剂的溶液中，并优选将该溶液维持在0℃-约室温范围内的恒定温度下来进行这个反应。适于使单保护的二醇X与羧化物等价物反应的溶剂包括(但不限于)二氯甲烷、甲苯和醚，优选为二氯甲烷。合适的碱包括(但不限于)氢氧化物来源，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、或者胺例如三乙胺、吡啶或者二甲基氨基吡啶。通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程，当反应基本上完成时，如果需要，可以通过后处理和纯化使产物分离。
按照熟知的方法(对一般综述，参见Corbridge Phosphorus：AnOutline of its Chemistry，Biochemistry，and Uses，Studies in InorganicChemistry，第3版，第357-395页(1985)；Ramirez等，1978，Acc.Chem.Res.11：239；和Kalckare Biological Phosphorylations，Prentice-Hall，New York(1969)；J.B.Sweeny在Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，Pergamon：Oxford 1995，第2卷，第104-109页中，这四篇引用文献通过引用结合到本文中)，通过单保护的二醇X的磷酸化，可以制备保护的醇17，其中Y包括以下磷酸酯基团之一，
Figure A01820245D01831
其中R6如上定义。在合适的溶剂例如二甲苯或者甲苯中，在约100℃-150℃范围内的恒定温度下，通过用三氧氯化磷处理单保护的二醇X约2-24小时，可以制备保护的醇17，其中Y包括下式的一磷酸酯基团：
Figure A01820245D01832
其中R6如上定义。通过采用合适的分析方法认为反应基本上进行完全后，用R6-OH水解反应混合物。参考Houben-Weyl，Methoden derOrganische Chemie，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964，第12/2卷，第143-210和872-879页中的合适的方法，通过引用结合到本文中。或者，当两个R6都为氢时，通过使单保护的二醇X与甲硅烷基多磷酸酯反应(Okamoto等，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.58：3393，通过引用结合到本文中)或者通过它们的苄基或苯基酯氢解(Chen等，1998，J.Org.Chem.63：6511，通过引用结合到本文中)，可以进行合成。在另一个替代方法中，当R6为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基时，通过使单保护的二醇X与合适地取代的亚磷酰胺反应，随后用间-氯过苯甲酸(Yu等，1988，Tetrahedron Lett.29：979，通过引用结合到本文中)氧化中间体，或者通过使单保护的二醇X与二烷基或二芳基取代的氯磷酸酯反应(Pop等，1997，Org.Prep.And Proc.Int.29：341，通过引用结合到本文中)，可以制备一磷酸酯。亚磷酰胺是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者按照文献方法(参见例如Uhlmann等，1986，Tetrahedron Lett.27：1023和Tanaka等，1988，Tetrahedron Lett.29：199，两者通过引用结合到本文中)容易地制备。氯磷酸酯也是市场上可以得到的(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者按照文献方法(例如，Gajda等，1995，Synthesis 25：4099)制备。在另一个替代合成中，按照在Stowell等，1995，Tetrahedron Lett.36：11，1825中描述的方法，通过使IP+(OR6)3与单保护的二醇X反应，或者通过用合适的磷酸二烷基或二芳基酯使保护的卤代醇15烷基化(参见例如Okamoto，1985，BullChem.Soc.Jpn.58：3393，通过引用结合到本文中)，可以制备保护的醇17，其中Y包括一磷酸酯基团且R6为烷基或者芳基。
如在Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，GeorgThieme Verlag Stuttgart1964，第12/2卷，第881-885页中描述的，在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺存在下，通过使以上讨论的下式的一磷酸酯
Figure A01820245D01851
与下式的磷酸酯反应
(市场上可以得到，例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)，可以合成保护的醇17，其中Y包括下式的二磷酸酯基团
Figure A01820245D01853
其中R6如上定义。以相同的方式，通过使以上讨论的下式的二磷酸酯保护的醇
Figure A01820245D01854
与以上描述的下式的磷酸酯反应，
Figure A01820245D01855
可以合成保护的醇17，其中Y包括下式的三磷酸酯基团。
Figure A01820245D01856
或者，如在Ludwig等，1989，J.Org.Chem.54：631(通过引用结合到本文)中所述，当R6为H时，通过使单保护的二醇X与氯亚磷酸水杨基酯反应，然后焦磷酸化，接着用吡啶中的碘裂解由此得到的加成物，可以制备保护的醇17，其中Y包括三磷酸酯基团。
通过从保护的卤代醇15的卤化物置换，可以制备保护的醇17，其中Y为-SO3H或者选自以下的杂环基：
Figure A01820245D01862
或
Figure A01820245D01863
因此，当Y为-SO3H时，如在Gilbert Sulfonation and Related Reactions，Wiley：New York，1965，第136-148页和第161-163页；Org.Synth.Coll.第II卷，Wiley，NY，558，564(1943)；and Org.Synth.Coll.第IV卷，Wiley，NY，529(1963)中描述的(所有三篇引用文献通过引用结合到本文中)，通过使保护的卤代醇15与亚硫酸钠反应，可合成保护的醇17。当Y为以上提及的杂环之一时，在碱存在下，通过使保护的卤代醇15与相应的杂环反应，可以制备保护的醇17。所述杂环是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者通过熟知的合成方法(参见在Ware，1950，Chem.Rev.46：403-470中描述的方法，通过引用结合到本文中)制备。优选地，在约室温-100℃，优选在约50℃-70℃范围内的恒定的温度下，通过把含15、杂环和溶剂的混合物搅拌约10-48小时，可以进行这一反应。合适的碱包括氢氧化物碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾。优选地，在形成保护的醇17中采用的溶剂选自二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亚砜、醇类例如甲醇或乙醇及其混合物。通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程，并且当反应基本完成时，如果需要，可以通过后处理和纯化使产物分离。
通过使合适的杂芳基环金属化然后使得到的金属化杂芳基环与保护的卤代醇15反应(综述参见Katritzky，Handbook of HeterocyclicChemistry，Pergamon Press：Oxford 1985)，可以制备保护的醇17，其中Y为选自以下的杂芳基环：
Figure A01820245D01871
所述杂芳基环是市场上可以得到的或者通过熟知的合成方法(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995；De Sarlo等，1971，J.Chem.Soc.(C)86；Oster等，1983，J.Org.Chem.48：4307，Iwai等，1966，Chem.Pharm.Bull.14：1277；和美国专利3,152,148号，所有的引用文献通过引用结合到本文中)制备。如在此使用的，术语“金属化”意指形成碳-金属键，该键在特征上可以基本上是离子化的。通过把约2当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，加入到含有合适的有机溶剂和杂环的混合物中，可以实现金属化。需要2当量的碱：1当量的碱使-OH基团或者-NH基团脱质子，第2个当量使杂芳基环金属化。或者，如在Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，17-237(1999)中所述(通过引用结合到本文中)，用碱稳定的、酸不稳定的保护基团可以保护杂芳基环的羟基。当羟基被保护时，仅需要1当量的碱。合适的碱稳定的、酸不稳定的羟基保护基团的实例包括(但不限于)醚，例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、邻-硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基，和酯，例如新戊酸酯、adamantoate和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。醚类为优选的，特别是直链的醚，例如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯代乙氧基)甲基醚。优选碱的pKa应高于待脱去质子的杂环质子的pKa。对各种杂芳基环的pKa的列表参见Fraser等，1985，Can.J.Chem.63：3505，通过引用结合到本文中。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠和六甲基二硅烷基氨化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。如果需要，用配位剂，例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺或者六甲基磷酰胺(1970，J.Am.Chem.Soc.92：4664，通过引用结合到本文中)可以激活有机金属碱。适于合成保护的醇17，其中Y为杂芳基环的溶剂包括(但不限于)乙醚、四氢呋喃和烃类，例如戊烷。通常，由于杂原子的诱导作用，金属化发生在杂原子的α位，然而，本领域技术人员能够改进条件的变化，例如碱和溶剂的一致性，试剂加入的顺序、试剂加入的时间、及反应和加入的温度，以实现所需的金属化的位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第30-42页，通过引用结合到本文中)。或者通过采用卤代杂芳基，可以控制金属化的位置，其中卤素定位于需要金属化的杂芳基环的位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第33页，和Saulnier等，1982，J.Org.Chem.47：757，两者通过引用结合到本文中)。卤代杂芳基是市场上可以得到的(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者可通过熟知的合成方法(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第78、85、122、193、234、261、280、308页，通过引用结合到本文中)制备。金属化后，将含有金属化杂芳基环的反应混合物的温度调至约0℃-室温的温度范围内，并且加入保护的卤代醇15(用溶剂稀释或者以未稀释的形式加入)，优选以使反应混合物温度保持在最初反应混合物温度的约1-2度范围内的速率加入。加入保护的卤代醇15后，在约室温至约溶剂的沸点温度范围内的恒定温度下，搅拌反应混合物并且通过合适的分析技术，优选薄层层析法或者高效液相层析法监测反应的进程。当反应基本上完成后，可以通过后处理和纯化分离保护的醇17。应理解本领域技术人员可以改进条件，例如保护的卤代醇15、碱、溶剂的一致性、试剂加入的顺序、时间和温度，以使产率和选择性最佳化。在Shirley等，1995，J.Org.Chem.20：225；Chadwick等，1979，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1 2845；Rewcastle，1993，Adv.Het.Chem.56：208；Katritzky等，1993，Adv.Het.Chem.56：155；和Kessar等，1997，Chem.Rev.97：721中，描述了在这样的转化中采用的示例性的方法。
当Y为
Figure A01820245D01891
时，如在Belletire等，1988，Synthetic Commun.18：2063中描述的，从它们的相应的羧酸衍生物(17，其中Y为-CO2H)，或者如在Skinner等，1995，J.Am.Chem.Soc.77：5440中描述的，从相应的酰氯(17，其中Y为-CO-卤代)(两者通过引用结合到本文中)，可以制备保护的醇17。通过熟知的方法，例如在March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第437-438页中描述的方法(通过引用结合到本文中)，可以从羧酸制备酰卤。
当Y为
或
Figure A01820245D01893
时，其中R7如上定义，按照在Kosolapoff，1951，Org.React.6：273中描述的方法，通过首先使保护的卤代醇15与亚磷酸三烷基酯反应，随后按照在Smith等，1957，J.Org.Chem.22：265中描述的方法(通过引用结合到本文中)，使衍生的膦酸二酯与氨反应，可以制备保护的醇17。当Y为
Figure A01820245D01901
时，如在Sianesi等，1971，Chem.Ber.104：1880和Campagna等，1994，Farmaco，Ed.Sci.49：653中描述的(两者通过引用结合到本文中)，通过使它们的磺酸衍生物(即17，其中Y为-SO3H)与氨反应，可以制备保护的醇17。
如在流程2另外阐明的，可以将保护的醇17脱保护，得到醇18a。脱保护方法依醇的保护基团的不同而定，参见例如，在Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，17-237(1999)中列出的方法，具体参见第48-49页，通过引用结合到本文中。本领域技术人员将能够容易地选择合适的脱保护的方法。当醇被保护为醚官能团时(例如甲氧基甲基醚)时，优选用含水的或者醇酸使醇脱保护。合适的脱保护试剂包括(但不限于)盐酸水溶液、甲醇中的对甲苯磺酸、乙醇中的对甲苯磺酸吡啶鎓、甲醇中的Amberlyst H-15、乙二醇单乙醚中的硼酸、水-四氢呋喃混合物中的乙酸，盐酸水溶液为优选。在Bernady等，1979，J.Org.Chem.44：1438；Miyashita等，1977，J.Org.Chem.42：3772；Johnston等，1988，Synthesis 393；Bongini等，1979，Synthesis 618；和Hoyer等，1986，Synthesis 655；Gigg等，1967，J.Chem.Soc.C，431；和Corey等，1978，J.Am.Chem.Soc.100：1942中分别描述了这样的方法的实例，所有这些文献通过引用结合到本文中。
流程3：式18b化合物的合成，它对应于W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为内酯基
Figure A01820245D01911
流程3描述受保护的内酯醇22和内酯醇18b的合成。化合物22和18b分别对应于式W(1)(2)-Zm-OPG和W(1)(2)-Zm-OH化合物，其中W(1)(2)为选自以下的内酯基团：
Figure A01820245D01912
通过采用熟知的缩合反应和Michael反应的改进方法，自式19、20或者21的化合物，可制备保护的内酯醇22。在Multzer inComprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，Pergamon：Oxford 1995，第5卷，第161-173页中公开了内酯的合成方法，通过引用结合到本文中。单保护的二醇19、亲电试剂保护的醇20和醛21是市场上易于得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)或者通过熟知的合成方法得到。
当W(1)(2)为下式的β-内酯基团时：
 或 
Figure A01820245D01922
3-β-内酯  4-β-内酯
按照Masamune等，1976，J.Am.Chem.Soc.98：7874和Danheiser等，1991，J.Org.Chem.56：1176的方法(两者通过引用结合到本文中)，通过一罐(one-pot)加成内酯化，分别自醛21和亲电保护的醇20，可制备保护的内酯醇22。这种一罐加成内酯化方法学由Multzer在Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，Pergamon：Oxford 1995，第5卷，161页中作了综述，通过引用结合到本文中。当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯基团时：
Figure A01820245D01923
或
Figure A01820245D01924
γ-内酯 　　δ-内酯
按照熟知的合成方法学，可以自醛21制备保护的内酯醇22。例如，在Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65：494；Eisch等，1978，J.Organomet.Chem.C8　160；Eaton等，1947，J.Org.Chem.37：1947；Yunker等，1978，Tetrahedron Lett.4651；Bhanot等，1977，J.Org.Chem.42：1623；Ehlinger等，1980，J.Am.Chem.Soc.102：5004；和Raunio等，1957，J.Org.Chem.22：570中描述的方法学，所有的引用通过引用结合到本文中。例如，如在Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65：494中描述的，可以在合适的有机溶剂中，用约1当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，处理醛21，得到反应混合物。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾，金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠和六甲基二硅烷基氨化锂，和氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。将反应混合物的温度调至约0℃-100℃，优选约室温-50℃的范围内，并且加入下式的卤化物
Figure A01820245D01931
其中z为1或者2(用溶剂稀释或者以未稀释的形式)。将反应混合物搅拌约2小时-约48小时，优选约5-10小时的时间，在此期间可以通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法跟踪反应的进程。当认为反应基本上进行完全时，如果需要，可以通过后处理和纯化分离保护的内酯醇22。当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯基团时
Figure A01820245D01932
或
γ-内酯     δ-内酯
通过用强碱使相应的内酯脱质子化，得到内酯烯醇化物，并且使该烯醇化物与亲电试剂保护的醇20反应(对活性亚甲基化合物例如内酯的烯醇化物形成的详细讨论，参见House Modern Synthetic Reactions；W.A.Benjamin，Inc.Philippines 1972第492-570页，对内酯烯醇化物与亲电试剂例如羰基化合物的反应的讨论，参见March，J.AdvancedOrganic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第944-945页，两者通过引用结合到本文中)，可以合成保护的内酯醇22。通过将约1当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，加入到含有合适的有机溶剂和内酯的混合物中，可以实现内酯-烯醇化物的形成。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠和六甲基二硅烷基氨化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。适于内酯-烯醇化物形成的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。烯醇化物形成后，将反应混合物的温度调至约-78℃-室温，优选约-50℃至约0℃的范围内，并且加入亲电试剂保护的醇20(用溶剂稀释或者以未稀释的形式)，优选以使反应混合物温度保持在最初反应混合物温度的约1-2度的范围内的速率加入。将反应混合物搅拌约15分钟-约5小时，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当认为反应基本上进行完全时，如果需要，可以通过后处理和纯化分离保护的内酯醇22。当W(1)(2)为下式的内酯基团时：
Figure A01820245D01941
按照在美国专利4,622,338号中描述的方法(通过引用结合到本文中)，可以自醛21制备保护的内酯醇22。
当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯时：
Figure A01820245D01942
γ-内酯       δ-内酯
按照三个步骤顺序，可以制备保护的内酯醇22。第一个步骤包括碱介导的亲电试剂保护的醇20与琥珀酸酯(即R9O2CCH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)或者戊二酸酯(即R9O2CCH2CH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)的提供式24的二酯中间体的反应：
Figure A01820245D01951
其中x为1或者2，依需要γ还是δ内酯基团而定。通过将约1当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，加入到含有合适的有机溶剂和琥珀酸酯或者戊二酸酯的混合物中，可以实现这个反应。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠和六甲基二硅烷基氨化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选为四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。烯醇化物形成后，将反应混合物的温度调至约-78℃-室温，优选约-50℃至约0℃的范围内，并且加入亲电试剂保护的醇20(用溶剂稀释或者以未稀释的形式)，优选以使反应混合物温度保持在最初反应混合物温度的约1-2度的范围内的速率加入。将反应混合物搅拌约15分钟-约5小时，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当认为反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使二酯中间体分离。在第二个步骤中，用氢化物还原剂可以还原中间体二酯，得到下式25的二醇：
Figure A01820245D01952
参照在March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第1214页中的方法(通过引用结合到本文中)，可进行这个还原反应。合适的还原剂包括(但不限于)氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠和硼氢化锂。在第三个步骤中，按照Yoshikawa等，1986，J.Org.Chem.51：2034和Yoshikawa等，1983，Tetrahedron Lett.26：2677的方法(两者通过引用结合到本文中)，用RuH2(PPh3)4可以将二醇氧化环合到产物保护的内酯醇22上。当W(1)(2)为下式的内酯基团时：
Figure A01820245D01961
如在Tomioka等，1995，Tetrahedron Lett.36：4275中描述的(通过引用结合到本文中)，在催化量的1-二甲基氨基乙酰基(吡咯烷-2-基)甲基-二芳基膦-碘化铜(I)复合物存在下，通过使亲电试剂保护的醇20的格利雅盐(其中E为卤化物)与市场上可以得到的(例如，Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，Wisconsin)5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮反应，可以合成保护的内酯醇22。
流程4：式28化合物的合成
Figure A01820245D01971
流程4阐述合成保护的醇28的方法学。采用所描述的通法合成策略和采用流程1所讨论的那些合成方法，可以自化合物15制备化合物28，其中n为1-5范围的整数。
其次，流程4描述合成化合物28的通法策略，其中n为0。首先，在R8OH存在下，通过氧化单保护的二醇X，合成酯31，其中R8如上定义(通常参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第1196页)。在Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.23：4647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.47：1360(t-BuOOH/Et3N)；和Williams等，1988，Tetrahedron Lett.29：5087(Br2)中描述了这样的氧化的示例性的方法，这四篇引用文献通过参考结合到本文中。通过采用在流程1中描述的合成方法，将化合物31转变为化合物28，其中n为0。
流程5：式18c化合物的合成，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-(CH2)cC(R3)(R4)-Y
Figure A01820245D01981
流程5概述了合成保护的醇32和醇18c的方法学，其分别对应于W(1)(2)-Zm-OPG和W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-(CH2)cC(R3)(R4)-Y。在流程4中描述了起始原料28、30和31的合成，并且可以采用对流程2描述的那些合成方法和步骤。
流程6：式18d化合物的合成，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)c-V，其中V为内酯基
Figure A01820245D01991
流程6描述受保护的内酯醇34和内酯醇18d的合成。化合物34和18d对应于具有这样的结构式的化合物，它们对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)c-V，并且V为选自以下的基团：
Figure A01820245D02001
如在流程6中所示的，通过采用以上对流程3讨论的方法和步骤，可以自式10、15或16的化合物合成受保护的内酯醇34和内酯醇18d。
流程7：醇18转变为硫醇18e
Figure A01820245D02002
流程7描述硫醇18e的合成。通过多种方法，可以合成硫醇18e。一种方法包括在催化剂例如Al2O3的存在下，用H2S处理醇18；然而，这个方法限于伯醇，如在Lucien等，Nouv.J.Chim.1979，3，15中描述的，其通过引用结合到本文中。另一种方法涉及用Lawesson’s试剂，如在Nishio，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1989，205中描述的方法处理醇18，该文献通过引用结合到本文中。还有一种方法可以应用于伯、仲、烯丙基和苄基醇，该方法采用氟代吡啶鎓盐和N，N-二甲基硫代氨基甲酸钠。参见Hojo等，Chem.Lett.1977，133，437。也参见Alper，J.Org.Chem.1988，53，3306，其通过引用结合到本文中。使乙烯基和苯基醇转变为硫醇的通用方法包括首先把醇转变为离去基团(例如甲苯磺酸根)，然后用巯基亲核试剂(例如硫氢化钠，即NaSH)处理。如在Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformation，Wiley：New York，1999，第689-701页中描述的，将保护的醇18进一步转变为合适的卤代衍生物18f。使卤代衍生物分离或者随后作为粗品用硫氢化钠或者硫氢化钠等价物处理(Wardell，P.The Chemistry of theThiol Group，Patai，S.编辑；Wiley：New York，1974，Pt.1，第179-211页)，例如硫脲、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(Ono，N.等，Synthesis1980，952)、三丁基十六烷基磷鎓溴化物(Landini，D.Organic SynthesisColl.第6卷，Wiley：New York，1988，第833页)，或者采用在March，J.Advanced Organic Chemistry：Reaction Mechanisms，and Structure，Wiley：New York，1992，第4版，第406-407页中可供参考的通用方法。
如在流程7中所概述的，也可使卤代衍生物18f与硫醇盐阴离子或硫化钠反应，得到II型化合物。一种典型的方法包括在溶剂如水和醇中，或在醇-水的混合液中，在-20℃至100℃范围内，优选在回流乙醇-水的温度下，用硫化钠处理卤化物，反应时间为1-48小时(McAllen，D.T等，J.Am.Chem.Soc.1951，101，1805)。该反应也可如参考于March，J/Advanced Organic Chemistry：Reaction Mechanisms，and Structure，Wiley：New York 1992，第4版，p.407-408，613-614的通用方法中所述用卤化物或者它们的格利雅试剂进行。通过硫代硅烷介导的合成，由卤化物18f作为起始原料也可以制备对称的硫化物II(Ando，W.et al.Synth Commun.1982，12,627)。在一个典型的方法中，在-20℃至50℃下，在可溶的溶剂，如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲醚、THF、甲苯或溶剂的混合物中，优选在THF中，在惰性条件下，用卤化物18f处理干燥的甲醇钠和六甲基二硅硫烷(disilathiane)(Me3Si)2S，该反应时间为1-48小时。当反应完成时(可通过采用合适的分析方法，如薄层层析法或者HPLC测定)，对生成的反应混合物进行后处理。通过本领域已知的方法，如层析、蒸馏或重结晶，从该反应混合物中分离硫代衍生物II。
流程8：式I化合物的合成
Figure A01820245D02021
流程8概述化合物I的合成。在第一个步骤中，通过在适于亲核取代的条件下，使化合物18e(18e包括化合物18a、b、c和d)与化合物35反应，可合成化合物36。在以上流程1中讨论的用于从醇9合成单保护的二醇10的条件和方法能够适用于化合物36的合成。其中E为如上定义的合适的离去基团，优选为氯化物或者溴化物的化合物35易于自市场上得到(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)或者通过熟知的合成方法得到。在适于亲核取代的条件下，通过使化合物36与化合物18e反应，得到化合物I。在一个优选的方法中，首先，将碱加入到维持在约0℃-80℃的范围内恒定的温度，优选在约室温下的搅拌着的含硫醇18e的有机溶液中。优选以使反应混合物温度保持在最初反应混合物温度的约1-2度的范围内的速率加入碱。可以作为有机溶液或者以未稀释的形式加入碱。优选碱具有约10或者更大的pKa。合适的碱包括(但不限于)氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化镁、烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠和六甲基二硅烷基氨化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。优选的碱为氢氧化钠。合适的溶剂包括(但不限于)二甲基亚砜、二氯甲烷、醚类及其混合物，优选四氢呋喃。加入碱后，将反应混合物调至约0℃-室温的温度范围内，并加入化合物35，优选以使反应混合物温度保持在最初反应混合物温度的约1-2度的范围内的速率加入。可以将化合物35在有机溶剂中稀释或者以未稀释的形式加入。在约室温至大约溶剂的沸点温度范围内的恒定温度下，将得到的反应混合物加热直到如通过使用合适的分析方法，优选通过薄层层析法或者气相层析法测定所显示的反应基本完成为止。通过后处理和纯化使产物36分离。在相同的条件下，用等当量的化合物18e处理由此得到的化合物36，通过常用的分离方法，例如重结晶、蒸馏、层析法可自反应混合物中分离产物I。
Figure A01820245D02031
流程9：式II化合物的合成
流程9阐述含末端保护羟基部分的酯的α二取代。含强吸电子基团的化合物易于转变为相应的烯醇化物。这些烯醇化物离子可以容易地攻击亲电子试剂，导致α取代。参见Some Modern Methods ofOrganic Synthesis，第3版；Cambridge University Press：Cambridge，1986，第1-26页，在此通过引用结合到本文中。所述反应成功用于伯和仲烷基、烯丙基和苄基。优选使用极性非质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。也可以使用相转移催化剂。参见Tundo等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1987，2159，其通过引用结合到本文中。
通过本领域熟知的且最近由J.Mueltzer在Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，Pergamon：Oxford 1995，第122-160页中综述的方法，可以制备用作烯醇烷基化的起始原料的酯。具体地说，通过由T.Saegusa等，Synthesis.1975，291概述的方法可以制备具有R1R2作为环丙基的酯。通过二碘代丙烷或者其它的1，3-二碘化物与丙烯酸酯(T.Saegusa等，J.Org.Chem.1974，39，3273)还原环合，可以制备具有R1R2作为环戊基的酯。通过特别适于甚至在极复杂的取代中的成环反应的Dieckman缩合，可以便利地制备环己基酯(J.Bosch等，J.Org.Chem.1981，46，1538，A.G.Pearson，J.ChemSoc.，Perkins，Trans.11979，1979)。对环己烯酸酯，也对具有具体的立体选择性的环己酸酯而言，Diels-Alder加成为优选。当R1＝芳基时，R2的烷基化是便利的(E.M.Kaiser等，在Organic Syntheses Coll.第5卷，Wiley：New York 1973，第559页中)。借助格利雅反应，通过得自卤化物R1R2CHX的相应酸的酯化，可以制备不对称二烷基取代的酯(H.Gilman等.在OrganicSyntheses Coll.第1卷，Wiley：New York 1932，第361页中)。
通过本领域熟知的方法，羧酸的同系化反应是可行的并且可以由以下顺序概述：COOH→CH2OH→CH2Hal→CH2CN→CH2COOH或COOH→CH2OH→CH2Hal→CH2MgHal→CH2COOH。采用在Larock，R.C.，Comprehnsive Organic Transformations，Wiley：New York，1999，第1114-1123页中参考的通用方法，可以进行酸转化为相应的醇的反应。对醇的卤化，参见同上689-697。在Vogel，A.I.Textbook of PracticalOrganic Chemistry，Longman Scientific & Technical-Wiley：New York，1989，第664-691页中描述有卤化物转变为羧酸。
通过用重氮甲烷处理酰卤，生成中间体重氮酮，其在水和氧化银存在下通过烯酮中间体重排，变为含另一个碳原子的羧酸37，可取得向含另一个碳的羧酸的转变。如果反应在醇而不是在水中进行，可回收酯。参见Meier等.Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1975，14，32-43，其通过引用结合到本文中。或者，通过已知的技术可以把羧酸酯化。可以重复所述反应以生成与羧酸相邻的亚甲基
流程10：式42a的化合物的合成，它对应于化合物W(10)(11)-(CH2)4-OH，其中W(10)(11)为C(R10)(R11)(CH2)nY
Figure A01820245D02051
流程10概述了合成保护的醇42a的方法学，其中Y、R1、R2、Z和m如上定义。保护的醇42a对应于式W(1)(2)-Zm-OPG的化合物，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-Y。
通过用适于把伯醇氧化为羧酸的试剂氧化单保护的二醇39，可以合成保护的醇42，其中Y包括-C(O)OH基团(对这一讨论，参见M.Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，第127-130页，通过引用结合到本文中)。合适的氧化剂包括(但不限于)重铬酸吡啶鎓(Corey等，1979，Tetrahedron Lett.399)、二氧化锰(Ahrens等，1967，J.Heterocycl.Chem.4：625)、高锰酸钠一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.22：1655)和高锰酸钾(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.94：4024)，所有的引用文献通过参考结合到本文中。优选的氧化剂为重铬酸吡啶鎓。在一个替代合成方法中，如在Bailey等，1990，J.Org.Chem.55：5404和Yanagisawa等，1994，J.Am.Chem.Soc.116：6130中描述的(两者通过引用结合到本文中)，通过用CO或者CO2处理其中X为碘的保护的卤代-醇40，可以合成保护的醇42，其中Y包含-C(O)OH基团。在R5OH存在下，通过氧化单保护的二醇39，可以合成保护的醇42，其中Y包含-C(O)OR5，其中R5如上定义(通常参见March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第1196页)。在Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.23：4647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.47：1360(t-BuOOH/Et3N)；和Williams等，1988，Tetrahedron Lett.29：5087(Br2)中描述了这样的氧化的一个示例性的方法，这四篇引用文献通过参考结合到本文中。优选地，通过用R5OH酯化，可以自相应的羧酸(即42，其中Y包括-C(O)OH)合成保护的醇42，其中Y包含-C(O)OR5基团(例如参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第393-394页，通过引用结合到本文中)。在另一个替代合成中，通过用过渡金属复合物羰基化，可以自保护的卤代-醇40，制备保护的醇42，其中Y包含-COOR5(参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第484-486页，Urata等，1991，Tetrahedron Lett.32：36，4733)；和Ogata等，1969，J.Org.Chem.3985，这三篇引用文献通过参考结合到本文中)。
通过用羧化物等价物例如酰卤(即R5C(O)-Hal，其中Hal为碘、溴或氯，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第392页和Org.Synth.Coll.第III卷，Wiley，NY，第142，144，167和187页(1955))或者酸酐(即R5C(O)-O-(O)CR5，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第392-393页和Org.Synth.Coll.第III卷，Wiley，NY，第11，127，141，169，237，281，428，432，690和833页(1955))酰化单保护的二醇39，可以制备保护的醇42，其中Y包括-OC(O)R5，其中R5如上定义，所有引用文献通过参考结合到本文中。优选地，通过将碱加入到含单保护的二醇39、羧化物等价物和有机溶剂的溶液中，并将该溶液优选维持在0℃-约室温范围内的恒定温度下，可以进行这个反应。适于使单保护的二醇39与羧化物等价物反应的溶剂包括(但不限于)二氯甲烷、甲苯和醚，优选二氯甲烷。合适的碱包括(但不限于)氢氧化物来源，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；或者胺例如三乙胺、吡啶或者二甲基氨基吡啶。通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程，当反应基本上进行完全时，如果需要，可以通过后处理和纯化使产物分离。
按照熟知的方法(对一般综述，参见Corbridge Phosphorus：AnOutline of its Chemistry，Biochemistry，and Uses，Studies in InorganicChemistry，第3版，第357-395页(1985)；Ramirez等，1978，Acc.Chem.Res.11：239；和Kalckare Biological Phosphorylations，Prentice-Hall，New York(1969)；J.B.Sweeny在Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，Pergamon：Oxford，1995，第2卷，第104-109页中，这四篇引用文献通过参考结合到本文中)，通过单保护的二醇10的磷酸化，可以制备保护的醇42，其中Y包括以下磷酸酯基团之一
Figure A01820245D02071
其中R6如上定义。于约100℃-约150℃范围内的恒定温度下，通过用磷酰氯在合适的溶剂如二甲苯或甲苯中处理单保护的二醇39约2小时-约24小时，可以制备保护的醇42，其中Y包括下式的一磷酸酯基团
Figure A01820245D02081
其中R6如上定义。当通过采用合适的分析方法认为反应基本上进行完全后，用R6-OH水解反应混合物。合适的方法可参考Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964，第12/2卷，第143-210和872-879页中所述，将其通过引用结合到本文中。或者，当两个R6都为氢时，通过使单保护的二醇10与多磷酸甲硅烷基酯反应(Okamoto等，1985，BullChem.Soc.Jpn.58：3393，通过引用结合到本文中)或者通过它们的苄基或苯基酯的氢解(Chen等，1998，J.Org.Chem.63：6511，通过引用结合到本文中)可以合成。在另一个替代方法中，当R6为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基时，通过使单保护的二醇39与合适取代的亚磷酰胺反应，随后用间-氯过苯甲酸(Yu等，1988，Tetrahedron Lett.29：979，通过引用结合到本文中)氧化该中间体，或者通过使单保护的二醇39与二烷基或二芳基取代的氯磷酸酯(Pop等，1997，Org.Prep.and Proc.Int.29：341，通过引用结合到本文中)反应，可以制备一磷酸酯。亚磷酰胺是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者按照文献方法(参见例如Uhlmann等，1986，Tetrahedron Lett.27：1023和Tanaka等，1988，Tetrahedron Lett.29：199，两者通过引用结合到本文中)容易地制备。氯磷酸酯也是市场上可以得到的(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者按照文献方法(例如，Gajda等，1995，Synthesis 25：4099)制备。在另一个替代合成中，按照在Stowell等，1995，Tetrahedron Lett.36：11，1825中描述的方法，通过使IP+(OR6)3与单保护的二醇39反应，或者通过用合适的磷酸二烷基或二芳基酯使保护的卤代醇40烷基化(参见例如Okamoto，1985，BullChem.Soc.Jpn.58：3393，通过引用结合到本文中)，可以制备保护的醇42，其中Y包括一磷酸酯基团且R6为烷基或者芳基。
如在Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，GeorgThieme Verlag Stuttgart 1964，第12/2卷，第881-885页中描述的，在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺存在下，通过使以上讨论的下式的一磷酸酯
Figure A01820245D02091
与下式的磷酸酯反应
Figure A01820245D02092
(市场上可得到，例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)，可以合成保护的醇42，其中Y包括下式的二磷酸酯基团
Figure A01820245D02093
其中R6如上定义。以相同的方式，通过使以上讨论的下式的二磷酸酯保护的醇
Figure A01820245D02094
与以上描述的下式的磷酸酯反应，
Figure A01820245D02095
可以合成保护的醇42，其中Y包括下式的三磷酸酯基团：
或者，如在Ludwig等，1989，J.Org.Chem.54：631中描述的(通过引用结合到本文中)，当R6为H时，通过使单保护的二醇39与氯亚磷酸水杨基酯反应，然后焦磷酸化，接着用吡啶中的碘裂解由此得到的加成物，可以制备保护的醇42，其中Y包括三磷酸酯基团。
通过从保护的卤代醇40置换卤化物，可以制备保护的醇42，其中Y为-SO3H或者选自以下的杂环基：
Figure A01820245D02101
Figure A01820245D02102
或
Figure A01820245D02103
因此，当Y为-SO3H时，如在Gilbert Sulfonation and Related Reactions；Wiley：New York，1965，第136-148页和第161-163页；Org.Synth.Coll.第II卷，Wiley，NY，558,564(1943)；and Org.Synth.Coll.第IV卷，Wiley，NY，529(1963)中描述的(所有三篇引用文献通过参考结合到本文中)，通过使保护的卤代醇40与亚硫酸钠反应，可以合成保护的醇42。当Y为以上提及的杂环之一时，在碱存在下，通过使保护的卤代醇40与相应的杂环反应，可以制备保护的醇42。杂环是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者通过熟知的合成方法(参见在Ware，1950，Chem.Rev.46：403-470中描述的方法，通过引用结合到本文中)制备。优选地，在约室温-约100℃范围内，优选在约50℃-约70℃范围内的恒定的温度下，通过把含40、所述杂环和溶剂的混合物搅拌约10-48小时，可以进行这一反应。合适的碱包括氢氧化物碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾。优选地，在形成保护的醇42中采用的溶剂选自二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亚砜、醇类例如甲醇或乙醇及其混合物。通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程，并且当反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使产物分离。
通过使合适的杂芳基环金属化，然后使得到的金属化的杂芳基环与保护的卤代醇40反应(对综述，参见Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，Pergamon Press：Oxford 1985)，可以制备保护的醇42，其中Y为选自以下的杂芳基环：
Figure A01820245D02111
杂芳基环是市场上可以得到的或者通过熟知的合成方法(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995；De Sarlo等，1971，J.Chem.Soc.(C)86；Oster等，1983，J.Org.Chem.48：4307；Iwai等，1966，Chem.Pharm.Bull.14：1277和美国专利3,152,148号，所有的引用文献通过参考结合到本文中)制备。如在此使用的，术语“金属化”意指形成碳-金属键，该键在特征上基本上可以是离子化的。通过把约2当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，加入到含合适的有机溶剂和所述杂环的混合物中，可以实现金属化。需要2当量的碱：1当量的碱使-OH基团或者-NH基团脱质子，第2个当量使杂芳基环金属化。或者，如在Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，17-237(1999)中描述的(通过引用结合到本文中)，用碱稳定的、酸不稳定的保护基团可以保护杂芳基环的羟基。当羟基被保护时，仅需要1当量的碱。合适的碱稳定的、酸不稳定的羟基保护基团的实例包括(但不限于)醚类，例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、邻-硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基，和酯，例如新戊酸酯、adamantoate和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。醚类为优选的，特别是直链的醚，例如甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、双(2-氯代乙氧基)甲基醚。优选地，碱的pKa应高于待脱去质子的杂环的质子的pKa。对各种杂芳基环的pKa的列表参见Fraser等，1985，Can.J.Chem.63：3505，通过引用结合到本文中。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠和六甲基二硅烷基氨化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。如果需要，用配位剂，例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺或者六甲基磷酰胺(1970，J.Am.Chem.Soc.92：4664，通过引用结合到本文中)可以激活有机金属碱。适于合成其中Y为杂芳基环的保护的醇42的溶剂包括(但不限于)乙醚、四氢呋喃和烃类，例如戊烷。通常，由于杂原子的诱导作用，金属化发生在杂原子的α位，然而，本领域技术人员能够改进条件的变化，例如碱和溶剂的一致性，试剂加入的顺序、试剂加入的时间、及反应和加入的温度，以达到所需的金属化的位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第30-42页，通过引用结合到本文中)。或者，通过采用卤代杂芳基，可以控制金属化的位置，其中卤素定位于需要金属化的杂芳基环的位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第33页和Saulnier等，1982，J.Org.Chem.47：757，两者通过引用结合到本文中)。卤代杂芳基是市场上可以得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者可通过熟知的合成方法(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第3版，1995，第78、85、122、193、234、261、280、308页，通过引用结合到本文中)制备。金属化后，将含金属化杂芳基环的反应混合物的温度调至约0℃-室温的温度范围内，并且加入保护的卤代醇40(用溶剂稀释或者以未稀释的形式加入)，优选以使反应混合物温度保持在最初反应混合物温度的约1-2度的范围内的速率加入。加入保护的卤代醇40后，在约室温至大约溶剂的沸点温度范围内的恒定温度下，将反应混合物搅拌并且可通过合适的分析技术，优选为薄层层析法或者高效液相层析法监测反应的进程。当反应基本上完成后，通过后处理和纯化可以分离保护的醇42。应理解本领域技术人员可以改进条件，例如保护的卤代醇40、碱、溶剂的一致性、试剂加入的顺序、时间和温度，以使产率和选择性最佳化。在Shirley等，1995，J.Org.Chem.20：225；Chadwick等，1979，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 2845；Rewcastle，1993，Adv.Het.Chem.56：208；Katritzky等，1993，Adv.Het.Chem.56：155；和Kessar等，1997，Chem.Rev.97：721中，描述了在这样的转化中采用的示例性的方法。
当Y为
时，如在Belletire等，1988，Synthetic Commun.18：2063中描述的，从它们的相应的羧酸衍生物(42，其中Y为-CO2H)，或者如在Ski皿er等，1995，J.Am.Chem.Soc.77：5440中描述的，从相应的酰氯(42，其中Y为-CO-卤代)(两者通过引用结合到本文中)，可以制备保护的醇42。通过熟知的方法，例如在March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第437-438页中描述的方法(通过引用结合到本文中)，可以自羧酸制备酰卤。
当Y为
Figure A01820245D02132
或
Figure A01820245D02133
时，其中R7如上定义，按照在Kosolapoff，1951，Org.React.6：273中描述的方法，通过首先使保护的卤代醇40与亚磷酸三烷基酯反应，随后按照在Smith等，1957，J.Org.Chem.22：265中描述的方法(通过引用结合到本文中)，使衍生的膦酸二酯与氨反应，可以制备保护的醇42。当Y为
时，如在Sianesi等，1971，Chem.Ber.104：1880和Campagna等，1994，Farmaco，Ed.Sci.49：653中所述(两者通过引用结合到本文中)，通过使它们的磺酸衍生物(即42，其中Y为-SO3H)与氨反应，可以制备保护的醇42。
如在流程2中进一步阐述的，可以将保护的醇42脱保护，提供醇42a。脱保护方法依醇-保护基团的性质而定，参见例如，列于Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，17-237(1999)，具体参见第48-49页中的方法，通过引用结合到本文中。本领域技术人员将能够容易地选择合适的脱保护的方法。当醇被保护为醚官能团时(例如甲氧基甲基醚)，优选用含水或者醇酸使醇脱保护。合适的脱保护试剂包括(但不限于)盐酸水溶液、甲醇中的对甲苯磺酸、乙醇中的吡啶鎓???-对甲苯磺酸盐、甲醇中的Amberlyst H-15、乙二醇单乙醚中的硼酸、水-四氢呋喃混合物中的乙酸，优选盐酸水溶液。这样的方法的实例分别描述在Bernady等，1979，J.Org.Chem.44：1438；Miyashita等，1977，J.Org.Chem.42：3772；Johnston等，1988，Synthesis393；Bongini等，1979，Synthesis 618；和Hoyer等，1986，Synthesis 655；Gigg等，1967，J.Chem.Soc.C，431；和Corey等，1978，J.Am.Chem.Soc.100：1942中，所有文献通过引用结合到本文中。
流程11：式46化合物的合成，它对应于化合物W(10)(11)-(CH2)4-OH，其中W(10)(11)为C(R10)(R11)(CH2)4-内酯
Figure A01820245D02151
流程11描述了保护的内酯醇46和内酯的合成。化合物46对应于式W(1)(2)-Zm-OPG的化合物，其中W(1)(2)为选自以下的内酯基团：
Figure A01820245D02152
通过采用熟知的缩合反应和Michael反应的改进方法，从式43、45或者44的化合物，可制备保护的内酯醇46。在Multzer inComprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，Pergamon：Oxford，1995，第5卷，第161-173页中公开了内酯的合成方法，通过引用结合到本文中。单保护的二醇43、亲电试剂保护的醇44和醛45是市场上易于得到的(例如，Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)或者通过熟知的合成方法得到。
当W(1)(2)为下式的β-内酯基团时：
Figure A01820245D02161
 或 
Figure A01820245D02162
3-β-内酯  4-β-内酯
按照Masamune等，1976，J.Am.Chem.Soc.98：7874和Danheiser等，1991，J.Org.Chem.56：1176的方法(两者通过引用结合到本文中)，通过一罐加成内酯化，可分别自醛45和亲电保护的醇44制备保护的内酯醇46。这种一罐加成内酯化方法由Multzer在ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编辑，Pergamon：Oxford，1995，第5卷，161页中综述，通过引用结合到本文中。当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯基团时：
或
Figure A01820245D02164
γ-内酯      δ-内酯
按照熟知的合成方法学，可以自醛45制备保护的内酯醇46。例如，在Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65：494；Eisch等，1978，J.Organo.Met.Chem.C8 160；Eaton等，1947，J.Org.Chem.37：1947；Yunker等，1978，Tetrahedron Lett.4651；Bhanot等，1977，J.Org.Chem.42：1623；Ehlinger等，1980，J.Am.Chem.Soc.102：5004；和Raunio等，1957，J.Org.Chem.22：570中描述了方法学，所有的引用文献通过参考结合到本文中。例如，如在Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65：494中描述的，在合适的有机溶剂中，可以用约1当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，处理醛45，得到反应混合物。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠和六甲基二硅烷基氨化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。将反应混合物的温度调至约0℃-100℃的温度，优选约室温-50℃的范围内，并且加入下式的卤化物：
Figure A01820245D02171
其中z为1或者2(用溶剂稀释或者以未稀释的形式)。将反应混合物搅拌约2小时-约48小时，优选约5-10小时的时间，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当认为反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使保护的内酯醇46分离。当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯基团时：
Figure A01820245D02172
或
γ-内酯    δ-内酯
通过用强碱使相应的内酯脱质子化，得到内酯烯醇化物，并且使该烯醇化物与亲电试剂保护的醇44反应(对活性亚甲基化合物例如内酯的烯醇化物形成的详细讨论，参见House Modern Synthetic Reactions；W.A.Benjamin，Inc.Philippines 1972第492-570页，对内酯烯醇化物与亲电试剂例如羰基化合物的反应的讨论，参见March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第944-945页，两者通过引用结合到本文中)，可以合成保护的内酯醇46。通过将约1当量的强有机金属碱，优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，加入到含合适的有机溶剂和内酯的混合物中，可以实现内酯-烯醇化物的形成。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠和六甲基二硅烷基氨化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。适于内酯-烯醇化物形成的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。烯醇化物形成后，将反应混合物的温度调至约-78℃至室温，优选约-50℃-0℃的范围内，并且加入亲电试剂保护的醇44(用溶剂稀释或者以未稀释的形式加入)，优选以使反应混合物温度保持在最初反应混合物温度的约1-2度的范围内的速率加入。将反应混合物搅拌约15分钟-约5小时，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使保护的内酯醇46分离。当W(1)(2)为下式的内酯基团时：
Figure A01820245D02181
按照在美国专利4,622,338号中描述的方法(通过引用结合到本文中)，可以自醛45制备保护的内酯醇46。
当W(1)(2)为下式的γ-内酯或者δ-内酯基团时：
Figure A01820245D02182
或
Figure A01820245D02183
γ-内酯      δ-内酯
按照三个步骤顺序，可以制备保护的内酯醇46。第一个步骤包括碱介导的亲电试剂保护的醇44与琥珀酸酯(即R9O2CCH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)或者戊二酸酯(即R9O2CCH2CH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)的反应，提供式44i的二酯中间体：
Figure A01820245D02191
其中x为1或者2，依要求的是γ还是δ内酯基团而定。通过将约1当量的强有机金属，碱优选具有约25或者更大的pKa，更优选具有大于约35的pKa的碱，加入到含合适的有机溶剂和琥珀酸酯或者戊二酸酯的混合物中，可以实现这个反应。合适的碱包括(但不限于)烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；金属氨化物碱例如氨化锂、氨化钠、氨化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、二环己基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化钠和六甲基二硅烷基氨化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括(但不限于)乙醚和四氢呋喃。烯醇化物形成后，将反应混合物的温度调至约-78℃-室温，优选约-50℃-0℃的范围内，并且加入亲电试剂保护的醇44(用溶剂稀释或者以未稀释的形式加入)，优选在这样的速度下加入以使反应混合物的温度保持在最初反应混合物的温度约1-2度的范围内。将反应混合物搅拌约15分钟-约5小时，在此期间通过采用合适的分析技术，例如薄层层析法或者高效液相层析法，可以跟踪反应的进程。当反应基本上进行完全时，如果需要，通过后处理和纯化可以使二酯中间体分离。在第二个步骤中，用氢化物还原剂可以还原中间体二酯，得到二醇：
Figure A01820245D02192
按照在March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，第1214页中参考的方法(通过引用结合到本文中)，可进行该还原反应。合适的还原剂包括(但不限于)氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠和硼氢化锂。在第三个步骤中，按照Yoshikawa等，1986，J.Org.Chem.51：2034和Yoshikawa等，1983，Tetrahedron Lett.26：2677的方法(两者通过引用结合到本文中)，用RuH2(PPh3)4可以将二醇氧化环合到产物保护的内酯醇46上。当W(1)(2)为下式的内酯基团时：
Figure A01820245D02201
如在Tomioka等，1995，Tetrahedron Lett.36：4275中描述的(通过引用结合到本文中)，在催化量的1-二甲基氨基乙酰基(吡咯烷-2-基)甲基-二芳基膦-碘化铜(I)复合物存在下，通过使亲电试剂保护的醇44的格利雅盐，其中E为卤化物，与市场上可以得到的(例如，Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，Wisconsin)5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮反应，可以合成保护的内酯醇46。
流程12：式II化合物的合成
Figure A01820245D02202
流程12阐述硫化物II的合成。首先将酯47转变成所需基团W10，后者如上定义。然后用氢硫化钠处理化合物48，从烷基卤化物形成硫醇。参见Wardell，在Patai The Chemistry of the Thiol Group，pt.1；Wiley：New York，1974，第179-211页中。然后使硫醇与卤化物48缩合，形成硫化物52。然后将52中的酯转变为所需的基团W11，后者如上定义，以得到II。
流程13：化合物III、IIIa的合成
流程13描述化合物III的合成，即其中双键存在于环中的所述化合物。在第一个步骤中，通过熟知的合成方法，用烷基锂碱(烷基-Li，例如丁基锂)可将合适的杂环锂化(对这一综述，参见KatritzkyHandbook of Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press：Oxford 1985)。仅将噻喃糖-型杂环在2-位锂化以得到化合物66，然后，后者依次与亲电试剂L17反应，产生衍生物69(Benkeser，R.A.等，J.Amer.Chem.Soc.1948，70，1780；Ramanathan，V等，J.Amer.Chem.Soc.1962，27，1216；Chadwick，D.J.等，J.Chem.Soc.Perkin l 1977，887；Feringa，B.L等，Synthesis 1988，316，所有的引用文献通过引用结合到本文中)。对文献方法的锂化，在溶剂例如乙醚、甘醇二甲醚或四氢呋喃，优选在乙醚中，通过使杂环与烷基锂衍生物例如甲基锂、正-、仲-或叔-丁基锂反应。优选将配体，例如TMEDA、DMPU或HMPA，或者另一个强碱，例如叔丁醇钾包括在反应介质中。优选地，反应温度介于-40℃至+60℃之间，并且反应时间为约1-5小时。杂环是市场上可以得到的或者通过熟知的合成方法制备。然后，以相同的方式，使70与69缩合，得到III，其中每个环具有两个双键。在与用于取代的杂环类似的条件下，可以进行这样的反应(关于2-取代的呋喃和噻吩的锂化的综述参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.编辑；Pergamon Press：Oxford，1986；第3卷，第771页)。金属化杂环形成后，在介于-40℃至+60℃之间的温度下，它们与亲电试剂(例如70)原位反应1小时-5天的反应时间。可以选择性还原环上双键或者通过熟知的合成方法处理以得到仅具有一个选择性定位的双键的化合物IIIa(即双键可以定位在环内所需的位置上)，例如采用在March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，第771-780页中公开的方法，通过引用结合到本文中。
4.3.本发明的化合物或组合物的治疗用途
按照本发明，将本发明的化合物或者包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的本发明的组合物给予患有或者具有患上以下疾病的风险的患者，优选为人，所述疾病包括心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症或阳萎。在一个实施方案中，“治疗”或者“治疗的”指疾病或者紊乱，或者至少一种可察觉的其症状的改善。在另一个实施方案中，“治疗”或者“治疗的”指抑制疾病或者紊乱的发展，或者物理上的，例如可察觉的症状的稳定，或者生理上的，例如物理参数的稳定，或者两者皆有。在又一个实施方案中，“治疗”或“治疗的”指延迟疾病或病症的发生。
在某些实施方案中，将本发明的化合物或者本发明的组合物给予患者，优选为人，作为抵御这样的疾病的预防性措施。如在此使用的，“预防”或者“预防的”指减少患上所指定的疾病或者紊乱的风险。在实施方案的一个优选模式中，将本发明的化合物和组合物作为预防性措施给予对以下疾病具有遗传诱因的患者，优选为人，所述疾病包括心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症或阳萎。这样的遗传性诱因的实例包括(但不限于)载脂蛋白E的ε4等位基因，它增加阿尔滋海默氏病的可能性、在脂蛋白脂肪酶基因编码区域或启动子中的功能或无效突变的丧失(例如，编码区域的突变导致取代D9N和N291S；对增加心血管疾病、异常脂血症和异常脂蛋白血症的风险的脂蛋白脂肪酶基因的遗传性突变的综述参见Hayden和Ma，1992，Mol.Cell.Biochem.113：171-176)、和家族性混合型高脂血症和家族性高胆固醇血症。
在实施方案的另一个优选模式中，将本发明的化合物或者本发明的组合物作为预防性措施被给予对以下疾病具有非遗传诱因的患者，所述疾病包括心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症或阳萎。这样的非遗传性诱因的实例包括(但不限于)往往导致作为一种动脉粥样硬化加速形式的再狭窄的心脏旁路手术和经皮经腔冠状动脉血管成形术，，常常导致多囊性卵巢疾病的妇女中的糖尿病，和常常导致阳萎的心血管疾病。因此，本发明的化合物和组合物可以用于预防一种疾病或者紊乱并且同时治疗另外一种疾病或紊乱(例如，预防多囊性卵巢疾病的同时治疗糖尿病，预防阳萎的同时治疗心血管疾病)。
4.3.1.心血管疾病的治疗或预防
本发明提供治疗或者预防心血管疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。如在此使用的，术语“心血管疾病”指心脏和循环系统的疾病。这些疾病常常与异常脂蛋白血症和/或异常脂血症有关。用本发明化合物和组合物来预防或者治疗的心血管疾病包括(但不限于)动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、局部缺血、内皮功能障碍，尤其是那些影响血管弹性的功能障碍、外周血管疾病、冠心病、心肌梗塞、脑梗塞和再狭窄。
4.3.2.异常脂血症的治疗或预防
本发明提供治疗或者预防异常脂血症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。
如在此使用的，术语“异常脂血症”指导致或者表现为循环脂质的异常水平的疾病。当血液中的脂质水平达到太高的程度时，给予患者本发明的化合物和组合物以恢复正常水平。在本领域技术人员已知在医学论文中报道有正常的脂质水平。例如，在美国心脏协会(American Heart Association)的网站和国立心脏、肺和血液胆固醇研究所(National Heart，Lung and Blood Institute About Cholesterol)的国立胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program)的网站可以发现得到推荐的LDL、HDL、游离甘油三酯的血液水平及其它与脂质代谢相关的参数。(你的总胆固醇水平(Your Total CholesterolLevel)[在线]，2000，[2001-10-11检索])。分别自国际互联网检索：<URL：http://www.americanheart.org/cholesterol/about_level.html>和高血胆固醇：你需要了解什么(What You Need to Know)[在线]，2000，[2001-10-11检索])。自国际互联网检索：<URL：http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hbc_what.htm>)。目前，推荐的血液中HDL胆固醇水平大于35mg/dL，推荐的血液中LDL胆固醇水平低于130mg/dL，推荐的血液中LDL:HDL胆固醇比率低于5:1，理想地是3.5:1，和推荐的血液中游离甘油三酯水平小于200mg/dL。
用本发明的化合物和组合物来预防或者治疗的异常脂血症包括(但不限于)高脂血症和低血液水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。在某些实施方案中，用本发明的化合物预防或者治疗的高脂血症为家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、减少或者缺乏的脂蛋白脂肪酶水平或者活性，包括由脂蛋白脂肪酶突变导致的减少或者缺乏、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血液水平的酮体(例如β-OH丁酸)、高血液水平的Lp(a)胆固醇、高血液水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高血液水平的极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和高血液水平的非酯化脂肪酸。
本发明还提供改变患者体内脂质代谢的方法，例如减少患者血液内的LDL、减少患者血液内的游离甘油三酯、增加患者血液内的HDL对LDL的比率，和抑制皂化的和/或非皂化的脂肪酸合成，所述方法包括以有效改变脂质代谢的量给予患者本发明的化合物或者含本发明化合物的组合物。
4.3.3.异常脂蛋白血症的治疗或预防
本发明提供治疗或者预防异常脂蛋白血症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。
如在此使用的，术语“异常脂蛋白血症”指导致或者表现为循环脂蛋白的异常水平的疾病。当血液中的脂蛋白水平达到太高的程度时，给予患者本发明的化合物和组合物以恢复正常水平。反之，当血液中的脂蛋白水平达到太低的程度时，给予患者本发明的化合物和组合物以恢复正常水平。在本领域技术人员已知的医学论文中报道有正常的脂蛋白水平。
用本发明的化合物和组合物来预防或者治疗的异常脂蛋白血症包括(但不限于)高血液水平的LDL、高血液水平的载脂蛋白B(apoB)、高血液水平的Lp(a)、高血液水平的apo(a)、高血液水平的VLDL、低血液水平的HDL、减少或者缺乏的脂蛋白脂肪酶水平或者活性，包括由脂蛋白脂肪酶突变导致的减少或者缺乏、低α-脂蛋白血症、与糖尿病有关的脂蛋白异常、与肥胖症有关的脂蛋白异常、与阿尔滋海默氏病有关的脂蛋白异常和家族性混合型高脂血症。
本发明还提供减少患者血液内apo C-II水平、减少患者血液内apoC-III水平、升高与HDL相关的蛋白的水平，包括(但不限于)患者血液内apo A-I、apo A-II、apo A-IV和apo E、升高患者血液内apo E水平和促进患者血液内甘油三酯的清除的方法，所述方法包括以分别有效产生所述减少、升高或者促进作用的量给予患者本发明化合物或者含本发明化合物的组合物。
4.3.4.葡萄糖代谢疾病的治疗或预防
本发明提供治疗或者预防葡萄糖代谢疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。如在此使用的，术语“葡萄糖代谢疾病”指导致或者表现为异常葡萄糖贮存和/或使用的疾病。当葡萄糖代谢(即血液胰岛素、血液葡萄糖)指标达到太高的程度时，给予患者本发明的化合物和组合物以恢复正常水平。反之，当葡萄糖代谢指标达到太低的程度时，给予患者本发明的化合物和组合物以恢复正常水平。在本领域技术人员已知的医学论文中报道有正常的葡萄糖代谢指标。
可用本发明的化合物和组合物来预防或者治疗的葡萄糖代谢疾病包括(但不限于)受损伤的葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、胰岛素抗性相关的乳腺、结肠或者前列腺癌、糖尿病，包括(但不限于)非-胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、妊娠糖尿病(GDM)、和年轻人的青春晚期糖尿病(MODY)、胰腺炎、高血压、多囊性卵巢疾病、和高水平的血液胰岛素和/或葡萄糖。
本发明还提供改变患者体内葡萄糖代谢，例如增加患者的胰岛素敏感性和/或耗氧量的方法，所述方法包括以有效改变葡萄糖代谢的量给予患者本发明化合物或者含本发明化合物的组合物。
4.3.5.与PPAR有关的疾病的治疗或预防
本发明提供治疗或者预防与PPAR有关的疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。如在此使用的，“与PPAR有关的疾病的治疗或者预防”包括治疗或预防类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、炎性肠疾病、乳腺癌、结肠癌或者前列腺癌、低水平的血液HDL、低水平的血液、淋巴和/或脑脊液apo E、低血液、淋巴和/或脑脊液水平的apo A-I、高水平的血液VLDL、高水平的血液LDL、高水平的血液甘油三酯、高水平的血液apo B、高水平的血液apo C-III和降低的肝素化后肝脂酶对脂蛋白脂肪酶活性的比率。HDL可以在淋巴和/或脑液中被升高。
4.3.6.肾病的治疗或预防
本发明提供治疗或者预防肾疾病的的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明本发明化合物或者包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。通过本发明的化合物可治疗的肾病包括肾小球疾病(包括(但不限于)急性和慢性肾小球性肾炎、迅速进展的肾小球性肾炎、肾病变综合征、病灶性增生性肾小球肾炎、与全身性疾病有关的肾小球损害、例如全身性红斑狼疮、古德帕斯彻氏综合征、多发性骨髓瘤、糖尿病、瘤形成、镰状细胞疾病和慢性炎性疾病)、肾小管疾病(包括(但不限于)急性肾小管坏死和急性肾衰竭、多囊性肾病、髓质海绵肾、髓质囊肿病、肾原性糖尿病、和肾小管性酸中毒)、肾小管间质疾病(包括(但不限于)肾盂肾炎、药物和毒素诱导的肾小管间质肾炎、血钙过多性肾病和血钾过少性肾病)、急性和迅速进展的肾衰竭、慢性肾衰竭、肾石病或者肿瘤(包括(但不限于)肾细胞癌和肾母细胞瘤)。在一个最优选的实施方案中，通过本发明的化合物治疗的肾疾病为血管疾病，包括(但不限于)高血压、肾硬化、微血管病性溶血性贫血、动脉粥样硬化栓塞性肾病、弥散性皮层坏死和肾梗塞。
4.3.7.癌症的治疗或预防
本发明提供治疗或者预防癌症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。通过给予本发明的化合物或者组合物可以治疗或者预防的癌症包括(但不限于)人肉瘤和癌，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞瘤、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病，例如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病(成髓细胞、前髓细胞、髓细胞、单核细胞和红白血病)、慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)、以及真性红细胞增多、淋巴瘤(何杰金氏病和非何杰金氏病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症和重链疾病。在最优选的实施方案中，通过给予本发明的化合物治疗或者预防的癌症为与癌症有关的胰岛素抗性或者X综合征有关的癌症，包括(但不限于)乳腺、前列腺和结肠癌。
4.3.8.其它的疾病的治疗或预防
本发明提供治疗或预防阿尔滋海默氏病、X综合征、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、炎症和阳萎的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或者包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。
如在此使用的，“治疗或预防阿尔滋海默氏病”包括治疗或预防与阿尔滋海默氏病有关的脂蛋白异常。
如在此使用的，“X综合征或者代谢综合征的治疗或预防”包括它们的症状的治疗或预防，症状包括(但不限于)受损伤的葡萄糖耐受性、高血压和异常脂血症/异常脂蛋白血症。
如在此使用的，“治疗或预防败血症”包括治疗或预防败血症性休克。
如在此使用的，“治疗或预防血栓形成疾病”包括治疗或预防高血液水平的纤维蛋白原和促进纤维蛋白的溶解作用。
除了治疗或预防肥胖症以外，可以给予个体本发明的化合物和组合物以促进个体的体重减少。
4.4.手术用途
心血管疾病例如动脉粥样硬化经常需要手术方法例如血管成形术。血管成形术经常伴随将称作“移植片固定膜”的加固金属管状结构放置到损伤的冠状动脉中。对更严重的疾病，可能需要开胸手术例如冠状动脉分流(bypass)术。这些手术方法必需采用介入性(invasive)手术装置和/或植入物，并且具有再狭窄和血栓形成的高风险。因此，本发明的化合物和组合物可以用作手术装置(例如导管)和植入物(例如移植片固定膜)的包覆物以减少与心血管疾病治疗中采用的介入性方法有关的再狭窄和血栓形成的风险。
4.5.兽用与家畜用途
可以把本发明的组合物给予非人动物以用于治疗或者预防在此公开的疾病或紊乱的兽用用途。
在一个具体的实施方案中，非人动物为家庭宠物。在另一个具体的实施方案中，非人动物为家畜动物。在一个优选的实施方案中，非人动物为哺乳动物，最优选为牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或者豚鼠。在另一个优选的实施方案中，非人动物为家禽种类，最优选为鸡、火鸡、鸭、鹅或者鹌鹑。
除兽用用途以外，本发明的化合物和组合物可以用于减少家禽的脂肪含量以产生更精瘦的肉。或者，通过将本发明化合物给予鸡、鹌鹑或者鸭，本发明的化合物和组合物可以用于减少蛋的胆固醇含量。对非人动物用途，通过动物饲料或者作为畜用顿服药(drench)组合物口服，可以给予本发明的化合物和组合物。
4.6.治疗/预防给药和组合物
由于本发明的化合物和组合物的活性，它们可以用于兽用和人用医疗中。如在以上4.3部分中描述的，本发明的化合物和组合物可用于治疗或者预防心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、阿尔滋海默氏病、X综合征、与PPAR有关的疾病、败血症、血栓形成疾病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、癌症、炎症和阳萎。
本发明提供一种通过给予患者治疗有效量的本发明化合物和含本发明化合物的组合物进行治疗和预防的方法。患者为动物，包括(但不限于)动物，例如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等，并且更优选为哺乳动物，最优选为人。
优选口服给予本发明的化合物和组合物。本发明的化合物和组合物也可以通过任何其它的便利的途径给药，例如通过静脉输注或者大剂量注射，通过上皮或粘膜皮肤衬(linings)(例如口服粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收给予，并且可以与另外一种生物活性药物一起给予。给药可以是系统或者局部给予。各种传递系统是已知的，例如以脂质体包囊、微粒、微囊、胶囊等，并且可以用于给予本发明的化合物。在某些实施方案中，给予患者一种以上的本发明化合物。给药方法包括(但不限于)真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、大脑内、阴道内、经皮、直肠、经特别是耳、鼻、眼或者皮肤吸入或者局部给药。优选的给药模式应当留待医生的判断，并且应部分依医学疾病的部位而定。在大多数情况下，给药应使本发明的化合物释放到血流中。
在具体的实施方案中，可能需要向需要治疗的部位局部给予本发明的一种或者多种化合物。例如，这可以通过但不局限于以下途径来达到目的，包括：通过手术期间局部输注、局部应用，例如与手术后伤口敷料联合用药，通过注射、通过插管、通过栓剂或者通过植入物，所述植入物为多孔、非-多孔、或者凝胶材料，包括膜，例如sialastic膜或者纤维。在一个实施方案中，通过在动脉粥样硬化蚀斑组织的部位(或者前面的部位(former site))直接注射给药。
在某些实施方案中，例如，为治疗阿尔滋海默氏病、可能需要通过任何合适的途径，包括心室内、鞘内和硬膜外注射把本发明的一种或者多种化合物引入到中枢神经系统内。通过例如连接于贮库如Ommaya贮库的心室内插管，可以方便地进行心室内注射。
也可以采用肺部给药，例如，通过使用吸入器或者喷雾器，以含有雾化剂的制剂，或者通过以碳氟化合物或合成的肺部表面活性剂灌注。在某些实施方案中，本发明的化合物可以配制为含有常规粘合剂和媒介物例如甘油三酯的栓剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以以囊泡，特别是微脂粒传递(参见Langer，1990，Science 249：1527-1533；Treat等，在Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(编辑)，Liss，New York，第353-365页(1989)；Lopez-Berestein，出处同上，第317-327页；通常参见同上)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以以控释系统传递。在一个实施方案中，可以采用泵(参见Langer，同上，Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201；Buchwald等，1980，Surgery88：507；Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。在另一个实施方案中，可以采用聚合物材料(参见Medical Applications of ControlledRelease，Langer and Wise(编辑)CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance，Smolen和Ball(编辑)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；也参见Levy等，1985，Science 228：190；During等，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71：105)。在另一个实施方案中，控释系统可以被放置到待治疗的靶区域，例如肝附近，因此仅需要一部分全身剂量(参见例如Goodson，在Medical Applications ofControlled Release，在上文，第2卷，第115-138页(1984)中)。可以采用在Langer，1990，Science 249：1527-1533的综述中讨论的其它的控释系统。
本发明的化合物和组合物含有与合适量的药学上可接受的媒介物、赋形剂、或者稀释剂一起的治疗有效量的一种本发明化合物、任选一种以上的本发明化合物，它们优选以纯化形式存在，以便提供适合给予患者的形式。
在一个具体的实施方案中，术语“药学上可接受的”意指被联邦或者洲政府的管理机构批准或者列于美国药典或者其它的普遍承认的药典中，以用于动物，特别是人中。术语“媒介物”指与本发明化合物一起给予的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。这样的药用媒介物可以是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或者合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。药用媒介物可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶态二氧化硅、脲等。另外，可以采用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当给予患者时，本发明的化合物和组合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂、或者稀释剂优选为灭菌的。当静脉给予本发明的化合物时，水为优选的媒介物。盐水溶液和含水右旋糖以及甘油溶液也可以用作液体媒介物，特别是用作注射溶液。合适的药用媒介物也包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、干燥脱脂奶、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的化合物和组合物也可以含少量的润湿剂或者乳化剂，或者pH缓冲剂。
本发明的化合物和组合物可以采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸、胶囊剂、含液体的胶囊剂、散剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、混悬剂或者任何其它的适于使用的形式。在一个实施方案中，药学上可接受的媒介物为胶囊剂(参见例如美国专利5,698,155号)。在E.W.Martin的“Remington’s PharmaceuticalSciences”中描述了其它的合适的药用媒介物实例。
在一个优选的实施方案中，按照常规方法，可以将本发明的化合物和组合物配制为适于对人静脉给药的药用组合物。一般地，用于静脉给药的本发明的化合物和组合物为在灭菌等渗含水缓冲液中的溶液。必要时，组合物也可以包括加溶剂。用于静脉给药的组合物可以任选包含局部麻醉药利多卡因以缓解注射部位的疼痛。通常，将各成分或者分开提供或者以单位剂型混合在一起，例如，作为在密闭容器例如指明活性成分的量的安瓿或者小药囊中的干燥冷冻粉末或者无水浓缩物。当本发明的化合物通过静脉输注给予时，例如它可以用含灭菌药用级的水或者盐水的输液瓶来调制。当本发明的化合物通过注射给予时，可以提供一安瓿的灭菌注射用水或者盐水以便在给药前混合各成分。
用于口服传递的本发明的化合物和组合物可以为片剂、锭剂、水性或者油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或者酏剂的形式。用于口服传递的本发明的化合物和组合物也可以以食物和食物混合物的形式配制。口服给予的化合物和组合物可以含一种或者更多种任选的试剂，例如，甜味剂例如果糖、阿斯帕坦或者糖精；调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂和防腐剂，以提供药学上适口的制剂。另外，当为片剂或者丸剂形式时，可以将化合物和组合物包衣以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在延长的时间期间提供持续的作用。围绕渗透活性驱动(driving)化合物的选择性渗透膜也适于口服给予本发明的化合物和组合物。在这些最新的平台上，通过驱动化合物可以吸收来自胶囊周围环境的流体，其膨胀以置换通过孔径的药物或者药物组合物。与即释制剂的峰分布不同，这些传递平台可以提供必需的零级传递分布。也可以采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或者硬脂酸甘油酯。口服组合物可以包括标准媒介物，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的媒介物优选为药用级。
本发明的化合物有效治疗在此公开的具体的疾病或者病症的量应依疾病或者病症的性质而定，并且可通过标准临床技术确定。另外，可以任选采用体外或者体内试验以帮助鉴定最佳剂量范围。在化合物和组合物中所采用的精确的剂量也应依给药途径和疾病或者症病的严重性而定，并且应当按照医生的判断和每位患者的情况来确定。然而，口服给药的合适的剂量范围一般为每千克体重约0.001毫克-200毫克的本发明化合物。在一个具体的本发明优选的实施方案中，口服剂量为每千克体重0.01毫克-70毫克，更优选为每千克体重0.1毫克-50毫克，更优选为每千克体重0.5毫克-20毫克，还更优选为每千克体重1毫克-10毫克。在最优选的实施方案中，口服剂量为每千克体重5毫克的本发明化合物。在此确定的剂量指所给予的总量，即如果给予一种以上的本发明化合物，则优选剂量相当于所给予的本发明化合物的总量。口服组合物优选含10％-95％重量的活性成分。
对静脉(i.v.)给药的合适的剂量范围为每千克体重0.01毫克-100毫克、每千克体重0.1毫克-35毫克和每千克体重1毫克-10毫克。对鼻内给药的合适的剂量范围一般为约0.01pg/kg体重-1mg/kg体重。栓剂一般相对于每千克体重含0.01毫克-50毫克的本发明化合物并且包含介于0.5％-10％重量的活性成分。对真皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮给药或者经吸入给药所推荐的剂量介于每千克体重0.001毫克-200毫克的范围内。依化合物所给予的区域而定，用于局部给药的本发明化合物的合适的剂量介于0.001毫克-1毫克的范围内。自体外或者动物模型试验系统推导的剂量-反应曲线，可以用外推法求得有效剂量。这样的动物模型和系统是本领域技术人员熟知的。
本发明也提供包含一种或者多种填充有一种或者多种本发明化合物的容器的药剂包或者药剂盒。任选与这样的容器有关的通告应以管理药品或者生物制品的生产、使用或销售的政府机构规定的形式存在，该通告应由管理制造、使用或销售人用药物的机构批准。在某些实施方案中，药剂盒含有一种以上的的本发明化合物。在另一个实施方案中，药剂盒含有一种本发明的化合物和另一种调节脂质的化合物，包括(但不限于)他汀类、噻唑烷二酮类或者贝特类。
在用于人体前，优选在体外和体内测定本发明的化合物的所需治疗或者预防活性。例如，体外试验可以用于测定对降低脂肪酸合成而言，给予本发明的特定化合物和给予本发明化合物的组合哪种为优选。采用动物模型系统，也可以证实本发明的化合物和组合物是有效和安全的。
其它的方法是本领域技术人员已知的并且在本发明的范围内。
4.7.联合治疗
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物和组合物可以与至少一种其它的治疗药物用于联合治疗中。本发明的化合物和治疗药物可以作用相加，或者，更优选起协同作用。在一个优选实施方案中，本发明化合物或者包含本发明化合物的组合物与另一种治疗药物一同给予。后者的成分可以与本发明的化合物部分相同或者具有不同的组成。在另一个实施方案中，本发明化合物或者含本发明化合物的组合物在给予另一种治疗药物之前或者之后给药。可用本发明的化合物和组合物来治疗的许多种疾病为慢性疾病，在一个实施方案中，联合治疗包括交替给予本发明化合物或者含本发明化合物的组合物和包含另一种治疗药物的组合物，例如，使与特定药物有关的毒性减至最小。各种药物或者治疗药物的给药的持续时间可以是，例如一个月、三个月、六个月或者一年。在某些实施方案中，当本发明的组合物与另一种可能产生包括(但不限于)毒性在内的不利副作用的治疗药物同时给药时，所述治疗药物可以以低于产生不利副作用的阈值的剂量下便利地给予。
本发明的化合物和组合物可以与他汀类一同给药。用于与本发明的化合物和组合物联合给药的他汀类包括(但不限于)阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、新伐他汀和西立伐他汀。
本发明的化合物和组合物也可以与PPAR激动剂例如噻唑烷二酮或者贝特类一同给药。用于与本发明的化合物和组合物联合给药的噻唑烷二酮类包括(但不限于)5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、WAY-120，744、恩格列酮、AD 5075、达格列酮和罗格列酮。用于与本发明的化合物和组合物联合给药的贝特类包括(但不限于)吉非贝齐、非诺贝特、氯贝丁酯或者环丙贝特。如先前提及的，治疗有效量的贝特类和噻唑烷二酮经常具有毒副作用。因此，在本发明的一个优选实施方案中，当本发明的组合物与PPAR激动剂联合给药时，PPAR激动剂的剂量低于伴随毒副作用发生的剂量。
本发明的化合物和组合物也可以与胆汁酸结合树脂一同给药。用于与本发明的化合物和组合物联合给药的胆汁酸结合树脂包括(但不限于)考来烯胺和盐酸考来替泊。本发明的化合物和组合物也可以与烟酸(niacin)或者烟酸(nicotinic acid)一同给药。本发明的化合物和组合物也可以与RXR激动剂联合给药。用于与本发明的化合物联合给药的RXR激动剂包括(但不限于)LG 100268、LGD 1069、9-顺式视黄酸、2-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基)-吡啶-5-羧酸、或4-((3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基)-苯甲酸。本发明的化合物和组合物也可以与抗肥胖药一同给药。用于与本发明的化合物联合给药的抗肥胖药包括(但不限于)β-肾上腺素能受体激动剂，优选为β-3受体激动剂，芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、安非他酮、氟西汀和芬特明。本发明的化合物和组合物也可以与激素一同给药。用于与本发明的化合物联合给药的激素包括(但不限于)甲状腺激素、雌激素和胰岛素。优选的胰岛素包括(但不限于)可注射的胰岛素、经皮胰岛素、吸入胰岛素、或者它们的任何组合。作为胰岛素的一种替代，可以使用胰岛素的衍生物、促分泌剂、致敏剂或者类似物。用于与本发明的化合物联合给药的胰岛素促分泌剂包括(但不限于)弗司扣林、二丁酰基(dibutryl)cAMP或者异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)。
本发明的化合物和组合物也可以与tyrophostine或其类似物一同给药。用于与本发明的化合物联合给药的tyrophostines包括(但不限于)tyrophostine 51。本发明的化合物和组合物也可以与基于磺酰脲类的药物一同给药。用于与本发明的化合物联合给药的基于磺酰脲类的药物包括(但不限于)格列派特、格列胺脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲和甲磺环己脲。本发明的化合物和组合物也可以与双胍一同给药。用于与本发明的化合物联合给药的双胍包括(但不限于)甲福明、苯乙双胍和丁福明。本发明的化合物和组合物也可以与α-葡萄糖苷酶抑制剂一同给药。用于与本发明的化合物联合给药的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括(但不限于)阿卡波糖和米格列醇。
本发明的化合物和组合物也可以与apo A-I激动剂一同给药。在一个实施方案中，apo A-I激动剂为apo A-I(apo A-IM)的Milano形式。在一个实施方案的优选模式中，通过Abrahamsen的美国专利5,721,114号的方法生产用于与本发明的化合物联合给予的apo A-IM。在一个更优选的实施方案中，apo A-I激动剂为肽激动剂。在一个实施方案的优选模式中，用于与本发明的化合物联合给予的apo A-I肽激动剂为Dasseux的美国专利6,004,925或6,037,323号中的肽。
本发明的化合物和组合物也可以与载脂蛋白E(apo E)一同给药。在一个实施方案的优选模式中，通过Ageland的美国专利5,834,596号的方法生产用于与本发明的化合物联合给予的apo E。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以与升高HDL的药物、HDL促进剂、载脂蛋白A-I调节剂、载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因一同给药。
4.8.与心血管药物的联合治疗
本发明的化合物和组合物可以与已知的心血管药物一同给药。用于与本发明的化合物联合给药以预防或者治疗心血管疾病的心血管药物包括(但不限于)外周抗肾上腺素能药物、中枢作用的抗高血压药物(例如甲基多巴、甲基多巴HCl)、抗高血压的直接血管扩张剂(例如、二氮嗪、肼屈嗪HCl)、影响肾素-血管紧张素系统的药物、外周血管扩张剂、酚妥拉明、抗心绞痛药物、强心甙、inodilator(例如，氨力农、米力农、依诺昔酮、甲硫咪唑酮、伊马唑旦、硫马唑)、抗节律障碍药物、钙通道阻断剂、ranitine、波生坦和曲格列酮片剂。
4.9.与癌症治疗的联合疗法
本发明的化合物和组合物可以与放射治疗或一种或者更多种化学治疗药一同给予。对放射治疗而言，放射可以是伽马射线或者X-射线。对放射疗法的一般综述，参见Hellman，第12章，：Principles ofRadiation Therapy Cancer，在：Principles and Practice of Oncology，DeVita等编辑，第2版中，J.B.Lippencott Company，Philadelphia。有用的化学治疗药包括甲氨蝶呤、紫杉酚、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷、campathecin、博来霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、放线菌素D、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛。在一个特定实施方案中，本发明的组合物还包括一种或者更多种化学治疗药和/或与放射疗法同时给予。在另一个具体的实施方案中，给予本发明的组合物之前或者之后可以给予化学疗法或放射疗法，优选在给予本发明的组合物之后至少1小时、5小时、12小时、一天、一周、一月，更优选几个月(例如、最多可达3个月)才给予化学疗法或放射疗法。
5. 实施例
5.1. 本发明化合物的合成
5.1.a. 5-[2-(4-羧基-4-甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊酸在此称作化合物A)的合成
Figure A01820245D02391
化合物A
5-[2-(4-羧基-4-甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊酸
Figure A01820245D02401
5-溴-2，2-二甲基-1-戊醇
在氩气下搅拌LiBH4(14.8g，646mmol)在二氯甲烷(600mL)中的悬浮液，滴加入甲醇(25.6mL，20.2g，629mmol)，小心保持温度低于30℃。用20分钟向该混合物中滴加入5-溴-2，2二甲基戊酸乙酯(100.0g，392mmol；根据Kuwahara等在Chem.Pharm.Bull 1997，48，1447中所述制备)的二氯甲烷(200mL)溶液，将该溶液回流加热21小时。在冰浴中冷却后，通过滴加水(100mL)猝灭该反应。泡腾停止后，滴加入2N HCl(125mL)，搅拌该溶液，直至泡腾停止。用另一份2N HCl(125mL)重复该步骤。分离各层，用另一份二氯甲烷(500mL)提取水层。合并这两个有机部分，用2N HCl(300mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3(300mL)洗涤。.干燥(硫酸钠)有机物后，蒸发溶剂，得到淡黄色油状产物(77.6g，91％收率).1H NMR(300MHz，d6-DMSO)，d(ppm)：4.42(s，1H)；3.45(t，2H，J＝6.6)；3.08(s，2H)；1.84-1.69(m，2H)；1.27(t，2H，J＝8.3)；0.78(s，6H)。13C NMR(75Mhz，d6-DMSO)，d(ppm)：69.7，36.9，35.7，34.5，27.4，24.0。
5-溴-2，2-二甲基-1-(四氢吡喃基氧基)-戊烷
使5-溴-2，2-二甲基-1-戊醇(77.4g，357mmol)溶解于二氯甲烷(400mL)中，加入对-甲苯磺酸(6.9g，36mmol)。在氩气下搅拌该混合物，在冰浴中冷却，然后加入3，4-二氢-2H-吡喃(37.2g，428mmol)，搅拌并逐渐温热至室温过夜。然后将该反应化合物通过中性氧化铝(100g)过滤；用另外的二氯甲烷(600mL)淋洗氧化铝。蒸发至约500mL后，用饱和碳酸氢钠(3＇200mL)提取有机层，然后经硫酸镁干燥。减压浓缩该溶液，得到期望的产物(107.83g，97％收率)，为黄色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)，d(ppm)：4.55(m，1H)；3.83(m，1H)；3.51(m，1H)；3.47(d，1H，J＝9.0)；3.38(t，2H，J＝6.8)；2.98(d，1H，J＝9.0)；1.94-1.75(m，2H)；1.75-1.44(m，6H)；1.40(t，2H，J＝8.5)；0.93-0.87(m，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)，d(ppm)：99.0，76.2，61.9，37.9，34.6，34.0，30.6，27.9，25.6，24.64，24.56，19.4。
对C12H24BrO2(MH+)的HRMS计算值：279.0960，实测值：279.0955。
化合物A的合成
在氮气下，使4-溴-2，2-二甲基丁酸乙酯(11.17g，50.0mmol)溶解于无水DMF(100mL)中，然后顺序加入1，3-丙烷二硫醇(2.46g，22.7mmol)、碘化四丁基铵(840mg，2.2mmol)，最后加入60％在矿物油中的NaH(2.0g，50mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后加入第二份60％在矿物油中的NaH(2g，50mmol)。再将该反应化合物加热至80℃3小时。冷却后，通过倾入到冰水(200g)中猝灭该反应，用浓HCl(100mL)酸化该混合物。用乙酸乙酯(3 x 200mL)提取产生的水层。然后用饱和碳酸氢钠(2 x 300mL)提取乙酸乙酯溶液.然后合并碱性提取物，用浓HCl(200mL)在敞口烧杯中酸化并搅拌1小时。用氯仿(3x200mL)提取刚刚酸化的水层；合并形成的有机物，经硫酸钠干燥。蒸发得到一种澄清的黄色油状物(8.67g)，通过将其溶解于1M NaOH，中纯化，用活性炭处理，用氯仿提取碱性层，然后再次酸化，用氯仿提取。经4A分子筛干燥最终的氯仿层，蒸发得到2.79g纯制产物(纯度约95％).1H NMR，(300MHz，CDCl3)，d(ppm)：11.43(br s，2H)；2.61(t，4H)；2.48(t，4H)；1.89-1.77(m，6H)。13C NMR，(75MHz，CDCl3)，d(ppm)：183.1，42.2，40.6，30.7，29.4，27.4，25.0。
5.1.b. 双-(5，5-二甲基-6-四氢吡喃基氧基-己基)-硫化物的合成
于室温、氮气下，用30分钟将2-(6-溴-2，2-二甲基-己氧基)-四氢-吡喃(14.9g，50.8mmol)的乙醇(100ml)溶液滴加到硫化钠九水合物(6.10g，25.41mmol)的水(10ml)溶液中。于室温下搅拌该反应混合物18小时，然后加热至回流3.5小时。真空浓缩该溶液，加入5％ NaOH(100ml)，用二氯甲烷(200ml)提取反应混合物。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，在高真空下干燥得到双-(5，5-二甲基-6-四氢吡喃基氧基-己基)-硫化物(9.17g，78％)，为浅黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)，d(ppm)：4.54(t，2H，J＝2.9)；3.83(m，2H)；3.48(m，2H)；3.45(d，2H，J＝9.2)；2.98(d，2H，J＝9.2)；2.50(t，4H，J＝7.3)；1.82(m，2H)；1.75-1.44(m，16H)；1.42-1.18(m，10H)；0.894(s，6H)；0.887(s，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)，d(ppm)：98.90；76.26；61.68；38.77；34.04；32.00；30.51；25.44；24.42；24.36；23.20；19.28。对C26H51SO4的计算值：459.3508，实测值：459.3504。
5.1.c.6-(5，5-二甲基-6-羟基-己基-硫烷基)-2，2-二甲基-己-1-醇的合成
在氮气氛下，将双-(5，5-二甲基-6-四氢吡喃基氧基-己基)-硫化物(9.2g，20.0mmol)在甲醇(100ml)和浓HCl(10ml)中的溶液加热至回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用二氯甲烷(250ml)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 100ml)和盐水(100ml)提取，经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得到2(4.50g，15.5mmol，77％)，为油状物(有臭味)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，d(ppm)：3.30(s，4H)；2.52(t，4H，J＝7.1)；2.24(s，2H)；1.57(m，4H)；1.42-1.18(m，8H)；0.86(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)，d(ppm)：71.43，37.88，34.86，31.90，30.20，23.78，22.93.计算值对C16H35SO2(MH+)：291.2358，实测值：291.2353。
5.1.d. 5-巯基-2，2-二甲基戊酸乙酯的合成
于室温下，用硫脲(3.65g，48.0mmol)和KOH(2.69g，48.0mmol)处理5-溴-2，2-二甲基戊酸乙酯(9.1g，38.4mmol)在100mL EtOH中的溶液，于室温下搅拌10分钟。温和加热(40-45C)1小时后，冷却该溶液，通过将其加入到100g冰、100mL浓HCI和100mL水的搅拌溶液中猝灭。然后用3 x 200mL二氯甲烷提取该水层。用5％碳酸氢钠(2 x 200mL)和饱和氯化铵(300mL)先后洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥过夜。蒸发有机物，得到一种澄清的淡黄色油状产物(6.57g，收率90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，d(ppm)：4.11(q，2H，J7.1)；2.47(t，2H，J6.9)；1.70-1.46(m，4H)；1.25(t，3H，J7.1)；1.17(s，6H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)，d(ppm)：177.5，60.1，41.9，39.7，32.3，25.00，24.95，14.1。
5.1.e. 2，2，12，12-四甲基-6，8-二硫杂十三烷-1，13-二酸的合成
Figure A01820245D02431
5-巯基-2，2-二甲基戊酸乙酯
向5-溴-2，2-二甲基戊酸乙酯(2.41g，10mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入硫脲(0.77g，10mmol)，在氮气氛下，将该混合物回流3小时。加入氢氧化钠(0.62g，15mmol)的去离子水(2.5mL)溶液，在回流温度下再继续搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇。加入乙醚(20mL)，分离各层。用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到5-巯基-2，2-二甲基戊酸乙酯(1.41g，74％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，2.57-2.43(m，2H)，1.69-1.45(m，4H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.17(s，7H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：177.55，41.0，39.24，25.07，24.90，14.18。
2，2，12，12-四甲基-6，8-二硫杂十三烷-1，13-二酸乙酯
于室温下，将5-巯基-2，2-二甲基戊酸乙酯(1.32g，7.0mmol)、氢氧化钠(0.79g，19.0mmol)、二氯甲烷(11mL)、去离子水(13mL)和氯化三辛基甲基铵(26mg)的混合物剧烈搅拌20分钟。分离各层，用水(5mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。粗产物(1.25g)经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝75/25)纯化，得到2，2，12，12-四甲基-6，8-二硫杂十三烷-1，13-二酸乙酯(0.86g，63％)，为浅色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：4.11(q，4H，J＝7.1Hz)，3.63(s，2H)，2.60(t，4H，J＝6.8Hz)，1.68-1.48(m，8H)，1.25(t，6H，J＝7.1Hz)，1.17(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：177.90，60.54，42.22，39.95，35.41，31.26，25.37，24.72，14.48。
HRMS(LSIMS，nba)：对C19H36O4S2(M+)的计算值：392.2055，实测值：392.2031。
2，2，12，12-四甲基-6，8-二硫杂十三烷-1，13-二酸
将2，2，12，12-四甲基-6，8-二硫杂十三烷-1，13-二酸乙酯(7.16g，18.25mmol)和氢氧化钠(3.13g，76mmol)在乙醇(40mL)和去离子水(4mL)中的溶液加热至回流2小时。蒸发乙醇，使残留物溶于水(30mL)中，用乙醚(20mL)提取。用2N盐酸将水层酸化至pH2，用乙醚(2x20mL)提取。用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物(4.79g)，为油状物，将其静置固化。重结晶(己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到2，2，12，12-四甲基-6，8-二硫杂十三烷-1，13-二酸(2.9g，47％)，为细的白色针状物。Mp.：72.0-72.5℃)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：11.55(br，2H)，3.65(s，2H)，2.62(t，J＝6.8Hz，4H)，1.70-1.51(m，8H)，1.21(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：184.76，41.99，39.54，35.20，31.07，24.87，24.54.HRMS(HR，LSIMS，gly)：对C15H29O4S2的计算值(MH+)：337.1507，实测值：337.1508分析(C15H28O4S2)计算值(实测值)：C，53.54(53.38)；H，8.39(8.26)；S，19.06(19.29)。
5.1.f.  6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基己-l-醇的合成
Figure A01820245D02451
6-(5-乙氧基羰基-5-苯基己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸乙酯
将6-溴-2-甲基-2-苯基-己酸乙酯(18.5g，59.0mmol)、硫脲(7.0g，91.0mmol)和氢氧化钾(6.1g，92.0mmol)的乙醇(200mL)溶液加热至40-50℃过夜。将该混合物冷却至室温，倾入到冰/水/HCl(150g/150mL/150mL)的混合物中并搅拌20分钟。用二氯甲烷(4＇60mL)提取该混合物，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和氯化铵溶液(100mL)洗涤合并的有机层。经硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，真空浓缩。粗产物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到6-(5-乙氧基羰基-5-苯基己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸乙酯(12.5g，85％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：7.42-7.15(m，10H)，4.20-4.05(q，4H，J＝7.1Hz)，2.44(t，J＝7.6Hz，4H)，2.15-1.95(m，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.62-1.40(m，10H)，1.35-1.10(m，4H)，1.18(t，6H，J＝7.1Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：176.06，143.89，128.25，126.52，125.84，60.65，50.04，38.77，31.80，30.11，24.06，22.61，14.01。HRMS(LSIMS，nba)：对C30H43O4S1(MH+)的计算值：499.2882，实测值：499.2868。
6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基己-l-醇
在氮气氛下，向氢化铝锂(1.0M的乙醚溶液，60mL，60mmol)的乙醚(150mL)溶液中加入6-(5-乙氧基羰基-5-苯基己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸乙酯(9.45g，18mmol)的无水乙醚(50mL)溶液。将该反应混合物加热至回流3小时，于室温下搅拌过夜。通过加入乙酸乙酯(20mL)小心猝灭过量的氢化铝锂，用6N HCl(10mL)和水(100mL)使沉淀物完全溶解。用乙醚(4＇60mL)提取该混合物。用饱和氯化铵溶液(20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗产物(6.9g)。经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/l)纯化，得到6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基己-1-醇(5.36g，69％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：7.40-7.13(m，10H)，3.69(d，J＝11.0Hz，2H)，3.53(d，J＝11.0Hz，2H)，2.38(t，J＝7.3Hz，4H)，1.85-1.63(m，2H)，1.60(br.，2H)，1.58-1.40(m，6H)，1.40-1.20(m，2H)，1.34(s，6H)，1.15-0.93(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：144.63，128.43，126.62，126.14，72.42，43.34，37.91，31.85，30.31，23.16，21.53。HRMS(HR，LSIMS，gly)：对C26H39O2S1(MH+)的计算值：415.2671，实测值：415.2670.HPLC：97.3％纯度。
5.1.g.6-(5-羧基-5-苯基-己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸的合成
Figure A01820245D02461
6-(5-羧基-5-苯基-己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸
将6-(5-乙氧基羰基-5-苯基己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸乙酯(6.00g，12.0mmol)和氢氧化钠(3.1g，74.0mmol)在乙醇(40mL)和去离子水(4mL)中的溶液加热至回流2小时。真空蒸发乙醇，使残留物溶于水(20mL)中，用乙醚(20mL)提取。弃去有机相。用2N盐酸(15ml)将水层酸化至pH2-3，用乙醚(4＇50mL)提取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物(4.53g)经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到6-(5-羧基-5-苯基-己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸(3.63g，68％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：7.42-7.20(m，10H)，2.45(t，J＝7.3Hz，4H)，2.15-1.80(m，4H)，1.65-1.45(m，4H)，1.56(s，6H)，1.40-1.15(m，4H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：182.43，142.89，128.41，126.91，126.05，50.00，38.53，31.80，30.00，24.03，22.40。HRMS(LSIMS，nba)：对C26H35O4S1(MH+)的计算值：443.2256，实测值：443.2231。
5.1.h.二-(6-羟基-5，5-二甲基戊基)硫化物的合成
Figure A01820245D02471
5-(4-乙氧基羰基-4-甲基-苯基硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸乙酯
于室温下，将5-溴-2，2-二甲基戊酸乙酯(9.1g，38.4mmol)、氢氧化钾(2.69g，48.0mmol)和硫脲(3.65g，48.0mmol)的乙醇(100mL)溶液搅拌10分钟，然后加热至40-45℃1小时。冷却该溶液，加入冰(100g)、浓HCl(100mL)和水(100mL)。用二氯甲烷(3 x 200mL)提取该溶液。用5％碳酸氢钠溶液(2 x 200mL)和饱和氯化铵溶液(300mL)洗涤合并的有机相，然后经硫酸钠干燥，真空浓缩得到5-(4-乙氧基羰基-4-甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸乙酯(6.57g，90％)，为澄清的淡黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：4.11(q，4H，J＝7.1Hz)，2.47(t，4H，J＝6.9Hz)，1.70-1.46(m，8H)，1.25(t，6H，J＝7.1Hz)，1.17(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：177.5，60.1，41.9，39.7，32.3，25.00，24.95，14.1.HRMS(LSIMS)：对C18H35O4S(MH+)的计算值：347.2256，实测值：347.2261。
二-(6-羟基-5，5-二甲基戊基)硫化物
在氮气氛下，将氢化铝锂(1.0g，0.026mol)加入到无水乙醚(100mL)中并搅拌10分钟。向该溶液中加入5-(4-乙氧基羰基-4-甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸乙酯(3.10g，8.90mmol)的乙醚(50mL)溶液。将该反应混合物加热至回流3小时，然后于室温下搅拌过夜。通过加入乙酸乙酯(20mL)分解过量的氢化铝锂。使沉淀物溶于HCl(5N，5mL)和水(50mL)中。用乙醚(3 x 20mL)提取该混合物。用饱和氯化铵溶液(20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩，在高真空下干燥得到二-(6-羟基-5，5-二甲基戊基)硫化物(2.3g，98％)，为油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：3.31(s，4H)，2.72(br.，2H)，2.50(t，4H，J＝7.3Hz)，1.62-1.50(m，4H)，1.37-1.25(m，4H)，0.87(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：71.61，37.86，35.16，33.21，24.36，24.02.HRMS(LSIMS，gly)：对C14H31O2S(MH+)的计算值：263.2045，实测值：263.2044。
5.1.i.5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基戊-l-醇的合成
Figure A01820245D02481
5-溴-2-甲基-2-苯基-戊酸乙酯
于-78℃、在氩气氛下，向苯乙酸乙酯(42.4g，0.257mol)和DMPU(5mL)的THF(250mL)溶液中滴加入LDA(2.0M的庚烷/THF/乙基苯溶液，135mL，270mmol)。2小时后，加入甲基碘(41.40g，0.292mol)，将该混合物温热至室温过夜。使该溶液冷却至-78℃，加入1，3-二溴丙烷(72.7g，0.36mol)。将该反应混合物搅拌过夜，逐渐温热至室温。小心加入冰(200g)、饱和氯化铵溶液(400mL)和浓HCl(100mL)后，用乙酸乙酯(2 x 200mL)提取该混合物。经硫酸镁干燥合并的有机层，真空浓缩，减压蒸馏得到5-溴-2-甲基-2-苯基-戊酸乙酯(88.6g，59％)，为无色油状物(bp.：122-128℃/0.25mmHg)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：7.34-7.21(m，5H)，4.12(q，2H，J＝6.9Hz)，3.35(t，2H，J＝6.6Hz)，2.20-1.95(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.56(s，3H)，1.18(t，3H，J＝6.9Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：175.88，143.40，128.54，126.90，125.99，60.96，49.83，38.18，34.01，28.45，22.81，14.17。
5-(4-乙氧基羰基-4-苯基-戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-戊酸乙酯
于40℃，将硫化钠九水合物(2.65g，0.011mol)和5-溴-2-甲基-2-苯基-戊酸乙酯(6.49g，0.022mol)的水(50mL)和乙醇(5mL)溶液搅拌20小时，加热至回流1小时。真空浓缩该溶液，加入5％ NaOH溶液(50ml)。用二氯甲烷(3 x 50mL)提取该混合物，用水(2 x 100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥。使该溶液通过碱性氧化铝(100g)过滤，将其用二氯甲烷(250mL)淋洗。浓缩滤液并干燥(100℃/1mmHg)，得到5-(4-乙氧基羰基-4-苯基戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-戊酸乙酯(4.18g，85％)，为无色的粘稠油状物，其无须纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：7.32-7.19(m，10H)，4.11(q，4H，J＝6.9Hz)，2.46-2.40(m，4H)，2.09-1.98(m，4H)，1.54(s，6H)，1.48(m，4H)，1.17(t，6H，J＝6.9Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：176.08，143.78，128.47，126.79，126.07，60.92，50.14，38.64，32.54，24.95，22.89，14.25。
5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基戊-l-醇
于室温、氮气氛下，将甲醇(1.60g，50.5mmol)滴加到LiBH4(1.10g，50.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中。在温和的回流下，滴加入5-(4-乙氧基羰基-4-苯基-戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-戊酸乙酯(7.75g，16.5mmol)的二氯甲烷(100.ml)溶液。将该混合物在回流下搅拌16小时，然后冷却至室温，用2N盐酸(50mL)和饱和氯化铵溶液(100mL)小心水解。用二氯甲烷(2 x 150mL)提取水层。用水(2 x 100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥。蒸发滤液得到粗产物(5.55g)，为无色粘稠油状物。残留物经硅胶柱层析重复纯化(120g，首先用二氯甲烷/乙酸乙酯＝1:1，接着用二氯甲烷/乙酸乙酯＝7/1)，于100℃、高真空下干燥2.5小时，得到5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基戊-1-醇(3.06g，41％)，为无色粘稠油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：7.30(m，8H)，7.20(m，2H)，3.65(m，2H)，3.50(m，2H)，2.32(m，4H)，1.82(dt，J＝3.9，9.6Hz，2H)，1.60-1.37(m，6H)，1.32(s，6H)，1.20-1.25(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：144.58，128.60，126.81，126.35，72.56，43.42，37.60，32.74，32.71，23.93，23.91，21.6.HRMS(LSIMS，gly)：对C24H35O2S(MH+)的计算值：387.2358，实测值：387.2350。
5.1.j.2，2，12，12-四甲基-5，9-二硫杂十三烷二酸，二钠盐的合成
Figure A01820245D02501
2，2，12，12-四甲基-5，9-二硫杂十三烷二酸，二钠盐
将起始原料二酯4-[3-(乙氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸乙酯(6.85g，14.0mmol)和KOH(10.0g，178.2mmol)溶于水(50mL)和乙醇(200mL)中，加热至回流4小时。蒸发溶剂至约75mL体积，用去离子水(75mL)稀释该混合物。用乙醚(3 x 100mL)提取该溶液，弃去乙醚相。用浓HCl(30mL)酸化水层，用乙醚(3＇100mL)提取。用饱和氯化铵溶液洗涤合并的有机层，浓缩得到为无色油状物的游离酸(4.88g，93％)。通过使该游离酸与两当量的NaOH(1.16g，29.0mmol)反应并蒸发至干来制备2，2，12，12-四甲基-5，9-二硫杂十三烷二酸的二钠盐(4.41g)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：(游离酸)12.2(br s，2H)，2.56(t，4H，J＝7.1Hz)，2.39(t，4H，J＝84Hz)，1.80-1.65(m，6H)，1.10(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：d(ppm)：178.3，46.4，29.8，28.9，26.7，25.6，24.7。
5.2.雄性Sprague-Dawley大鼠的 LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯水平
喂饲混合平衡饲料的雄性Sprague-Dawley大鼠每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％ Tween-20(给药媒介物)经口管饲给予本发明示例性化合物，剂量为100mg/kg，连续给药7天。大鼠每日称重。整个研究中大鼠自由进食啮齿动物混合平衡饲料和饮水。第7次给药后，晚上处死大鼠，应用免疫电泳分析血清以下指标：脂蛋白胆固醇分布、血清甘油三酯、总胆固醇(VLDL、LDL和HDL的总胆固醇)以及HDL胆固醇与VLDL加LDL的胆固醇之比、载脂蛋白A-I、C-II、C-III和E，以及体重增加百分率。
5.3.肥胖型雌性Zucker大鼠的 LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯水平
5.3.a.实验A
8周龄肥胖型雌性Zucker大鼠每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％ Tween-20经口管饲给予给药媒介物、化合物A(86mg/kg体重)或曲格列酮(120mg/kg体重)，连续给药7天。曲格列酮购买获得。将压碎片悬浮于给药媒介物。第1次给药前，禁食6小时后取眼眶后血样，同样第7次给药后取眼眶后血样。
分析血清以下指标：总胆固醇和甘油三酯、脂蛋白胆固醇分布、VLDL和LDL的胆固醇之和(也称为含apo B的脂蛋白胆固醇或非HDL胆固醇)、HDL胆固醇、HDL胆固醇与VLDL加LDL胆固醇之比、血清葡萄糖和非酯化脂肪酸，以及体重增加百分率。
5.3.b.实验B、C、D&E
在许多不同实验中，喂饲混合平衡饲料的10周龄肥胖型雌性Zucker大鼠每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％ Tween-20(给药媒介物)经口管饲给予本发明示例性化合物和曲格列酮，连续给药14天。大鼠每日称重。整个研究中大鼠自由进食啮齿动物混合平衡饲料和饮水。下午禁食6小时后不麻醉下由尾静脉检测血糖。随后还用1周治疗之前和之后从眼眶后静脉丛(用O2/CO2麻醉)获取的血样制备血清，用于检测脂质和胰岛素。2周时，禁食6小时后不麻醉下由尾静脉再次检测血糖。不久以后，晚上通过吸入二氧化碳处死大鼠，收集心脏血液血清，检测各种脂质和胰岛素。给药前每日和安乐死时测定体重。治疗前和治疗1周和2周后检测空腹大鼠的血糖和血清胰岛素水平。测定治疗2周后在处死时肝脏重量相对于体重的百分率。
5.4.LDL受体缺陷型小鼠的脂蛋白胆固醇分布
纯合型家族性高胆固醇血症是一种罕见的人类疾病(约1/1,000,000)，其特征为LDL受体缺乏或缺陷，血清LDL胆固醇水平明显升高，动脉粥样硬化发病非常早而且病情严重。人类更常见为杂合型家族性高胆固醇血症，发病率约1/500。杂合型患者也存在LDL水平升高和动脉粥样硬化发病早。
按照Ishibashi等，1993，J.Clin.Invest.92：883-893；Ishibashi等，1994，J.Clin.Invest.93：1885-1893(通过引用结合到本文中)介绍的方法研究化合物A对小鼠纯合型家族性高胆固醇血症模型的LDL水平的影响。喂饲混合平衡饲料时，LDL受体缺陷型小鼠的LDL胆固醇相对于野生型小鼠升高。当喂饲富含胆固醇的膳食时，这些小鼠出现动脉粥样硬化。
5.5.自雄性Sprague-Dawley大鼠 分离的肝细胞内非皂化和皂化的脂质
以50mg/kg的剂量，通过腹膜内注射给予戊巴比妥钠麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠。如下进行肝的原位灌注。切开动物的腹部，对门静脉插管，将WOSH溶液(149mM NaCl、9.2mM Na HEPES、1.7mM果糖、0.5mM EGTA、0.029mM酚红、10U/ml肝素、pH7.5)以30ml/min的流速对肝灌注6分钟。为消化肝，在37℃下，以30ml/min的流速通过肝灌注DSC溶液(6.7mM KCl、143mM NaCl、9.2mM Na HEPES、5mM CaCl2-2H2O、1.7mM果糖、0.029mM酚红、0.2％BSA、100U/ml胶原酶I型、93U/ml透明质酸酶、160 BAEE/mL胰蛋白酶抑制剂(pH7.5)6分钟。消化后，将细胞分散于DMEM-(含有2mM GlutMax-1、0.2％ BSA、5％ FBS、12nM胰岛素、1.2μM氢化可的松的DMEM)溶液中，以停止消化过程。通过孔径分别为250、106和75μm的三层不锈钢筛过滤粗制的细胞悬浮液。以50xg离心过滤的细胞2分钟，弃去上清液。使得到的细胞颗粒再悬浮于DMEM中并再次离心。将最终的细胞颗粒再悬浮于DMEM+HS溶液(含有2mM GlutMax-1、20nM δ-氨基乙酰丙酸、17.4mMM EM非-必需氨基酸、20％ FBS、12nM胰岛素、1.2μM氢化可的松的DMEM)中并平铺在胶原包被的培养皿上，以形成密度为100 x 103个细胞/cm2的单层培养物。最初平皿接种4个小时后，将培养基替换成DMEM+(含有2mM GlutMax-1、20nM δ-氨基乙酰丙酸、17.4mM MEM非-必需氨基酸、20％ FBS、12nM胰岛素、1.2μM氢化可的松的DMEM)并维持过夜。
为测试本发明的示例性化合物对非皂化和皂化脂质合成率的影响，使单层培养物暴露于1μM洛伐他汀或100μM化合物A在含有1μCi/ml 14C-乙酸的DMEM+的溶液中。使对照细胞暴露于没有洛伐他汀或试验化合物的相同培养基。使所有的细胞均暴露于0.1％ DMSO中。于37℃用14C-乙酸继续标记代谢物2小时。标记后，用1mL的PBS冲洗细胞两次，随后以1mL去离子水溶解细胞。自盘刮取细胞，将其转移至玻璃试管并超声处理，加入2.5mL的2:1氯仿/甲醇混合物，随后加入1.5mL的磷酸缓冲盐水(PBS)。为改进对即将得到的提取物的提取效率，把3000dpm的3H-胆固醇加入到每只试管中。把试管振摇30分钟，以将脂质提取到有机相中，随后以1000xg离心10分钟，以分离有机相和水相。移去下层含总脂质的有机相并平铺到新的试管中。在N2下蒸发有机溶液。将干燥的脂质提取物重新悬浮干1mL的含1M KOH的93％乙醇中并于70℃放置2.5小时。反应和冷却后，将2mL的己烷和2.5mL的水加入到每只试管中，随后剧烈振摇10分钟。将试管以1000xg离心10分钟，并将含非皂化脂质的有机(顶部)层转移至新的试管中，随后在N2下蒸发有机溶剂。将含皂化的脂质的水相也转移至新的试管中。干燥后，将非皂化脂质的提取物悬浮于甲苯中并将该悬浮液的等分试样加入到闪烁合剂中以对放射性计数。根据回收的3H计数校正表示将14C-乙酸酯结合于非皂化脂质中的14C计数的数目，用以表示提取效率。为分离皂化的脂质，将1.5mL的水相溶液与400μl的1M HCl混合，然后通过加入2.5mL的2:1氯仿:甲醇、1.5mL的PBS和1mL的水提取脂质，随后剧烈振摇并分离有机相。在N2下蒸发得自该提取的有机相并再次悬浮于甲苯中。采用液闪方法测量其放射性，以得到14C-乙酸结合于皂化脂质的比率。
5.6.细胞毒性
为了评价本发明示例性化合物对细胞毒性的影响，使单层肝细胞培养物接触浓度不断增加至250μM化合物A的DMEM+，接触时间为24小时。使对照细胞接触没有受试化合物的相同培养基。所有细胞接触0.1％ DMSO。检测细胞毒性，即从肝细胞单层培养物细胞胞质腔释放的乳酸脱氢酶(LDH)，反映了浆膜的损伤。该测定基于Wroblewski和LaDue(1995，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.90：210-213；另见Ulrich等，1995，Toxicol.Lett.82/83：107-115，介绍应用肝细胞作为肝毒性模型)的方法，检测组织培养基和细胞匀浆的LDH活性。简而言之，从板中取出全部培养基转移到另一个板中，取出培养基后，粘附细胞用低渗Tris/甘油/EDTA缓冲液(0.1M Tris，20％甘油，1mMEDTA pH7.3)溶解。用分光光度法检测培养基和细胞的LDH活性，方法是监测丙酮酸还原为乳酸的速率，同时氧化NADH；检测340nm的吸光度变化速率。使用下列方程将细胞毒性表示为比值：(培养基LDH/(培养基LDH+溶解肝细胞LDH))＝R。
5.7.胰岛素敏化作用
测试化合物A在没有或存在胰岛素的情况下对3T3-L1细胞从“定向前脂肪细胞”分化为“脂肪细胞”表型的速率的影响。3T3-L1细胞分化为脂肪细胞样表型高度依赖胰岛素。依赖胰岛素的细胞形态和代谢变化包括：脂肪细胞特异性基因表达，葡萄糖摄取和代谢水平明显升高，诱导GLUT4(和GLUT1表达增高)葡萄糖转运蛋白，脂质合成和细胞内脂滴贮藏明显增加。该测定中，分化程度反映脂质合成速率，检测方法是检测2小时内掺入的14C-醋酸盐。因此，化合物刺激次最大胰岛素反应的能力提示胰岛素敏化活性(Kletzein等，1991，Molecular Pharm.41：393-398)。
用地塞米松、异丁基甲基黄嘌呤和胰岛素诱导3T3-L1干细胞分化(Green和Kehinde，1975，Cell 5：19-27)。把细胞接种在含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培养基中，让其生长至融合。然后，给细胞更换为10％胎牛血清，并用0.5mM异丁基甲基黄嘌呤和250nM地塞米松处理，但是没有加入额外的胰岛素，处理时间48小时。这样的处理诱导3T3-L1细胞分化为前脂肪细胞。前脂肪细胞转化为脂肪细胞表型需要去除地塞米松耐而需要存在胰岛素，胰岛素以浓度和时间依赖性方式刺激前脂肪细胞分化为脂肪细胞。最大胰岛素作用出现在约100nM胰岛素时，在4天内几乎使全部(95-100％)前脂肪细胞转化为脂肪细胞。
前脂肪细胞然后用不同浓度的受试化合物的5％胎牛血清Dulbecco氏改良Eagle培养基处理4天，含有或没有次最大浓度胰岛素(30nM)。处理4天后，前脂肪细胞用0.1mCi 14C-醋酸盐/孔脉冲处理2小时。然后用磷酸缓冲盐溶液洗涤细胞，用0.1N氢氧化钠溶解，并将14C-醋酸盐掺入其中。
5.8.体内生物数据
将化合物B每日给予混合平衡饲料喂饲的雄性Sprague-Dawley大鼠，剂量为100mg/kg，用1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20(给药溶媒)每日上午管饲给药，连续7天。大鼠每日称重。整个研究中大鼠自由进食啮齿动物混合平衡饲料和水。第7次给药后，晚上处死大鼠，检测血清以下指标：脂蛋白胆固醇分布(图1)，血清总胆固醇和血清甘油三酯(图2)。根据脂蛋白胆固醇分布(即图1)和独立测定的总胆固醇值(图2)得出VLDL、LDL和HDL的胆固醇值、以及HDL胆固醇与VLDL加LDL胆固醇之比(图2)。脂蛋白胆固醇分布(图1)表明，与只给予给药溶媒处理大鼠相比，化合物B处理使VLDL胆固醇降低56％(p<0.02)，LDL胆固醇降低64％(p<0.005)，HDL胆固醇升高33％(p<0.02)。化合物B处理还降低血清总胆固醇3.3％，降低血清甘油三酯51％(p<0.005)(图2)。VLDL加LDL的胆固醇降低和HDL胆固醇略微升高所反映的总胆固醇变化使得HDL与VLDL加LDL胆固醇之比从1.7±0.1(对照)升高至6.4±0.9(化合物B处理)；该比值增加3.8倍(图2)。与处理前体重相比，7天后，与对照组(34.3±0.7％体重增加)相比，化合物B基本上仅引起极小的体重变化(32.6±1.4％体重增加)。
9-10周龄雌性肥胖型Zucker大鼠(即fa/fa或苗条蛋白受体缺陷型大鼠)，每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％ Tween-20管饲给予给药溶媒或化合物B(97mg/kg)，连续14天。在开始给药前和给药1周和2周后，禁食6小时后，获取尾静脉血检测葡萄糖(不麻醉)，获取眶后血样制备血清(麻醉，用于所有其它检测)。
检测血清中的胰岛素、非酯化脂肪酸、β-羟基丁酸酯、总胆固醇和甘油三酯(图4)。检测全血中的葡萄糖(图4)。血清还用于获得脂蛋白胆固醇分布(图3)，用于检测VLDL加LDL胆固醇之和(也称为含apo B的脂蛋白胆固醇或非HDL胆固醇)、HDL胆固醇、HDL胆固醇与VLDL加LDL胆固醇的和之比(图4)。此外，化合物B对14天后的体重增加和处死时肝脏与体重之比的影响见图4。
Zucker大鼠时，化合物B在1周和2周处理后分别增加血清总胆固醇58％和90％。溶媒处理1周和2周后血清总胆固醇变化分别仅为约-10％和10％(图4)。化合物B处理1周和2周后降低血清甘油三酯65％和62％(图4)。
脂蛋白胆固醇分布表明，化合物B处理使脂蛋白胆固醇分布发生明显改变(图3)。具体来说，化合物B处理1周后HDL胆固醇明显升高，处理2周后进一步升高。利用血清总胆固醇值(图4)和脂蛋白胆固醇分布(图3)确定非HDL胆固醇量(即VLDL加LDL胆固醇的和)和HDL胆固醇量(图4)。化合物B处理1周和2周后分别降低非HDL胆固醇19％和10％，明显增高HDL胆固醇2.0倍和2.4倍。当数据表示为HDL/非HDL胆固醇之比时，清楚可见，化合物B处理1周和2周后分别使比值从1.97(处理前)显著升高至4.85和5.47。
葡萄糖耐受不良为代谢性症状，肥胖型雌性Zucker大鼠在约8-12周龄开始出现葡萄糖耐受不良，因此，该大鼠在非常高水平胰岛素的情况下才能维持正常葡萄糖水平。如图4所示，化合物B处理1周和2周后，处理前和处理后的血糖水平相似。因此，化合物B处理不会引起低血糖状态，也不会促进糖尿病发展。化合物B处理2周后糖尿病改善的指标为非酯化脂肪酸从2.13mmol/L降低至0.57mmol/L，同时β-羟基丁酸酯从1.44mg/dL升高至3.97mg/dL。这些数据可能反映，血清非酯化脂肪酸和甘油三酯降低引起的过量脂肪酸在肝细胞的β-氧化增强(图4)。
本发明并不限于实施例中公开的具体实施方案的范围，它们仅打算作为本发明的几个方面的示例性说明，为功能性等价物的任何实施方案均在本发明的范围内。的确，除了那些在此显示和描述的以外，本发明的各种修改对本领域技术人员来说应是显而易见的并且打算包括在所附的权利要求范围内。

Claims (55)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、几何异构体或外消旋物：
Figure A01820245C00021
其中
(a)Z在每次出现时独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中m在每次出现时独立为1-9范围内的整数，但是当Z为苯基时，那么其相关的m为1；
(b)G为(CH2)x，其中x为2、3或4，CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基；
(c)W1和W2独立为L、V、C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n为0-4范围内的整数；
(d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基，或者当W1和W2中的一个或两个为C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y时，那么R1和R2两者可都为H以形成亚甲基；
(e)R3为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；
(f)R4为OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；
(g)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数；
(h)V为：
Figure A01820245C00031
(i)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR5、SO3H，
Figure A01820245C00041
Figure A01820245C00042
或
Figure A01820245C00043
其中：
(i)R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或被一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R6独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或被-个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；和
(iii)在每次出现时，R7独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；
并且优选：
(i)如果G为(CH2)X，x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为1，且W1具有下面的结构
Figure A01820245C00044
则W2与W1不同；
(ii)如果G为(CH2)X，x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为3，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；
(iii)如果G为(CH2)X，x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；
(iv)如果G为(CH2)X，x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-CCl2CO2CH3，则W2与W1不同；和
(v)如果G为苯基，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为4，且W1具有下面的结构
Figure A01820245C00051
则W2与W1不同。
2.权利要求1的化合物，其中：
(a)W1和W2独立为L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2；和
(b)R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基。
3.权利要求1的化合物，其中W1为L。
4.权利要求1的化合物，其中W1为V。
5.权利要求1的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y，其中n为0-4的整数。
6.权利要求1的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
7.权利要求1的化合物，其中W1和W2独立为L基团。
8.权利要求7的化合物，其中Y在每次出现时独立为OH、COOR5或COOH。
9.一种式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、几何异构体或外消旋物：
Figure A01820245C00052
其中
(a)Z在每次出现时独立为CH2或CH＝CH，其中m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；
(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2或CH＝CH，其中x为2、3或4；
(c)W1和W2独立为L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2；
(d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；
(e)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数；
(f)V为：
Figure A01820245C00061
(g)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H，
Figure A01820245C00062
Figure A01820245C00071
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或被一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；和
(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；
条件是
(i)如果x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为1，且W1具有下面的结构
Figure A01820245C00081
则W2与W1不同；
(ii)如果x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为3，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；
(iii)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；和
(iv)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-CCl2CO2CH3，则W2与W1不同。
10.权利要求9的化合物，其中W1为L。
11.权利要求9的化合物，其中W1为V。
12.权利要求9的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
13.权利要求9的化合物，其中W1和W2独立为L基团。
14.权利要求13的化合物，其中Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
15.一种式Ib的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、几何异构体或外消旋物：
Figure A01820245C00082
其中
(a)m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；
(b)x为2、3或4；
(c)n在每次出现时独立为0-4范围内的整数；
(d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；和
(e)Y在每次出现时独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H，
Figure A01820245C00091
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或被一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；
(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；和
(vi)n为0-4的整数；并且
条件是：
(i)如果x为2，m在每次出现时为1，且W1具有下面的结构
Figure A01820245C00101
则W2与W1不同；
(ii)如果x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为3，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；
(iii)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；和
(iv)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-CCl2CO2CH3，则W2与W1不同。
16.权利要求15的化合物，其中Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
17.权利要求16的化合物，其中各R1或R2为相同或者不同的(C1-C6)烷基。
18.一种式Ic的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、几何异构体或外消旋物：
Figure A01820245C00102
其中
(a)m在每次出现时独立为1-9范围内的整数；
(b)x为2、3或4；
(c)V为：
条件是：
(i)如果x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为1，且W1具有下面的结构
Figure A01820245C00112
则W2与W1不同；
(ii)如果x为2，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为3，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；
(iii)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-C(CH3)2CO2CH3，则W2与W1不同；和
(iv)如果x为3，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为5，且W1为-CCl2CO2CH3，则W2与W1不同。
19.一种根据权利要求1的化合物，它具有式5-[2-(4-羧基-4-甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊酸。
20.一种式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、几何异构体或外消旋物：
Figure A01820245C00121
其中
(a)在R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基，或者R1、R2两者都为H，或者R1、R2和它们两者所连接的碳结合在一起形成(C3-C7)环烷基；
(b)m在每次出现时独立为0-4范围内的整数；
(c)n在每次出现时独立为1-5范围内的整数；
(d)W1和W2独立为CH2OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R3、C(O)OR3、SO3H，
Figure A01820245C00122
Figure A01820245C00131
Figure A01820245C00132
或
Figure A01820245C00133
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或被一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；
(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；和
(vi)n为0-4的整数；并且
条件是如果R1和R2在每次出现时为CH2，且W1为-CO2CH3，则W2与W1不同。
21.一种IIa的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、几何异构体或外消旋物：
Figure A01820245C00141
其中
(a)R1和R2为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H，
Figure A01820245C00142
其中：
(i)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或被一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)在每次出现时，R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；
(b)R3和R4为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；
(c)R5和R6为H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6)芳氧基、CN或NO2、N(R5)2，其中R5为H、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；
(d)m在每次出现时独立为1-5范围内的整数；
(e)n在每次出现时独立为0-4范围内的整数；和
(f)C*1和C*2各自表示独立的手性碳中心。
22.权利要求21的化合物，其中C*1为立体化学构型R或者基本为R的手性碳中心。
23.权利要求21的化合物，其中C*1为立体化学构型S或者基本为S的手性碳中心。
24.权利要求21的化合物，其中C*2为立体化学构型R或者基本为R的手性碳中心。
25.权利要求21的化合物，其中C*2为立体化学构型S或者基本为S的手性碳中心。
26.一种式III的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、几何异构体或外消旋物：
Figure A01820245C00151
其中
(a)Z在每次出现时独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中m在每次出现时独立为1-5范围内的整数，但是当Z为苯基时，那么其相关的m为1；
(b)G为(CH2)x，其中x为1-4范围内的整数、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基；
(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数；
(d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基，或者R1和R2两者均为H；
(e)Y为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H，
Figure A01820245C00162
Figure A01820245C00171
Figure A01820245C00172
或
Figure A01820245C00173
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或被一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；和
(f)在每次出现时，p独立为2或3，其中当存在完整的一个或更多个碳-碳双键时，虚线表示任选存在一个或更多个另外的碳-碳键；
并且
条件是如果G为(CH2)X，x为1，Z在每次出现时为CH2，m在每次出现时为1，且W1为CH2OH，则W2与W1不同。
27.权利要求26的化合物，其中W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y基团，并且Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
28.权利要求26的化合物，其中p为2。
29.权利要求26的化合物，其中p为3。
30.权利要求26的化合物，其中在每次出现时，R6和R7为H。
31.一种式IIIa的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、立体异构体、几何异构体或外消旋物：
其中
(a)m在每次出现时独立为1-5范围内的整数；
(b)x为1-4范围内的整数；
(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为0-4范围内的整数；
Figure A01820245C00182
(d)在每次出现时，R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基；
(e)Y为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H，
或
Figure A01820245C00193
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且为未取代的或者被一个或更多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)在每次出现时，R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基并且为未取代的或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)在每次出现时，R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；和
(f)在每次出现时，p独立为0或1；并且
条件是如果x为1，m在每次出现时为1，且W1为CH2OH，则W2与W1不同。
32.权利要求31的化合物，其中W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y基团，Y在每次出现时独立为OH、COOR3或COOH。
33.权利要求31的化合物，其中p为0。
34.权利要求31的化合物，其中p为1。
35.一种下式的化合物：
I-1 4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2-甲基-丁-2-醇；
I-2 4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；
I-3 4-[4-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸；
I-4 4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁醛；
I-5 4-[4-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基甲基)苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；
I-6 2，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-丁酸苯酯；
I-7 4-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯；
I-8 2-甲基-4-[4-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基甲基)苄基硫烷基]-丁烷-2-磺酸；
I-9 磷酸一-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁基硫烷基甲基)-苄基硫烷基]-丙基}酯；
I-10 4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2-甲基-丁-2-醇；
I-11 4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；
I-12 4-[4-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸；
I-13 4-[4-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁醛；
I-14 4-[4-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；
I-15 2，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)苯基硫烷基]-丁酸苯酯；
I-16 4-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯；
I-17 2-甲基-4-[4-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-丁烷-2-磺酸；
I-18 磷酸一-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁基硫烷基)-苯基硫烷基]-丙基}酯；
Ib-1 4-[3-(3-羟基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2-甲基-丁-2-醇；
Ib-2 4-[3-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；
Ib-3 4-[3-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸；
Ib-4 4-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁醛；
Ib-5 4-[3-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；
Ib-6 2，2-二甲基-4-[3-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)丙基硫烷基]-丁酸苯酯；
Ib-7 4-[3-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯；
Ib-8 2-甲基-4-[3-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-丁烷-2-磺酸；
Ib-9 磷酸一-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-丙基}酯；
Ib-10 2，12-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-5，9-硫杂-十三烷；
Ib-11 2，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-5，9-硫杂-十三烷；
Ib-12 4-[3-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-2，2-二甲基-N-氰基丁酰胺；
Ib-13 氨基磷酸一-(3-{3-[3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-丁基硫烷基]-丙基硫烷基}-1，1-二甲基-丙基)酯；
Ib-14 3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-1-[3-(3-{氨基-羟基-磷酰氧基}-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-丁烷；
Ib-15 2，12-二甲基-2，12-双-四唑-1-基-5，9-二硫杂-十三烷；
Ib-16 2，12-二甲基-2，12-双-(1H-四唑-5-基)-5，9-二硫杂-十三烷；
Ib-17 2，12-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂十三烷；
Ib-18 2，12-双-(3-羟基-异噁唑-4-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂十三烷；
Ib-19 2，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂十三烷；
Ib-20 2，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂十三烷；
Ib-21 1-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁基硫烷基]-丙基硫烷基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-22 2，12-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂-十三烷；
Ib-23 2，12-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂-十三烷；
Ib-24 2，12-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-5，9-二硫杂-十三烷；
Ib-25 5-[3-(5-羟基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊-1-醇；
Ib-26 5-[3-(4-羧基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸；
Ib-27 5-[3-(3，3-二甲基-5-氧代-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊醛；
Ib-28 5-[3-(4-甲氧基羰基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸甲酯；
Ib-29 3，3-二甲基-5-[3-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)丙基硫烷基]-戊酸苯酯；
Ib-30 5-[3-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸苄酯；
Ib-31 4-[3-(3，3-二甲基-4-磺基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁烷-1-磺酸；
Ib-32 磷酸--{4-[3-(3，3-二甲基-4-膦酰氧基-丁基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁基}酯；
Ib-33 1，13-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷；
Ib-34 1，13-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷；
Ib-35 5-[3-(4-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-丁烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸氨腈；
Ib-36 氨基磷酸一-(4-{3-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基-丁基硫烷基]-丙基硫烷基}-2，2-二甲基-丁基)酯；
Ib-37 2，2，12，12-四甲基-1，13-双-四唑-1-基-5，9-二硫杂-十三烷；
Ib-38 2，2，12，12-四甲基-1，13-双-(1H-四唑-5-基)-5，9-二硫杂十三烷；
Ib-39 1，13-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基十三烷；
Ib-40 1，13-双-(3-羟基-异噁唑-4-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基十三烷；
Ib-41 1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-13-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷；
Ib-42 1，13-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷；
Ib-43 1，13-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷；
Ib-44 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁基硫烷基]-丙基硫烷基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-45 1，13-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12四甲基-十三烷；
Ib-46 1，13-双-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷；
Ib-47 1，13-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷；
Ib-48 1，13-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-5，9-二硫杂-2，2，12，12-四甲基-十三烷；
Ib-49 4-[2-(3-羟基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2-甲基丁-2-醇；
Ib-50 4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；
Ib-51 4-[2-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸；
Ib-52 2-甲基-4-[2-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-丁烷-2-磺酸；
Ib-53 4-[2-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁醛；
Ib-54 4-[2-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；
Ib-55 2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)乙基硫烷基]-丁酸苯酯；
Ib-56 4-[2-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯；
Ib-57 磷酸一-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-丙基}酯；
Ib-58 5-[3-(4-羟基-4-甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2-甲基戊-2-醇；
Ib-59 5-[3-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊-1-醇；
Ib-60 5-[3-(4-羧基-4-甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊酸；
Ib-61 5-[3-(4，4-二甲基-5-氧代-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊醛；
Ib-62 5-[3-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊酸甲酯；
Ib-63 3，3-二甲基-6-[3-(4-甲基-4-苯氧基羰基-戊基硫烷基)丙基硫烷基]-己酸苯酯；
Ib-64 6-[3-(4-苄氧基羰基-4-甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-己酸苄酯；
Ib-65 2-甲基-5-[3-(4-甲基-4-磺基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-戊烷-2-磺酸；
Ib-66 磷酸一-{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-膦酰氧基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-丁基}酯；
Ib-67 2，14-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-6，10-二硫杂-2，14-二甲基-十五烷；
Ib-68 2，14-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-6，10-二硫杂-2，14-二甲基-十五烷；
Ib-69 5-[3-(4-氰基氨基甲酰基-4-甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-2，2-二甲基-戊酸氨腈；
Ib-70 氨基磷酸一-(4-{3-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4-甲基-戊基硫烷基]-丙基硫烷基}-1，1-二甲基-丁基)酯；
Ib-71 4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4-甲基-1-[3-(4-{氨基-羟基-磷酰氧基}-4-甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-戊烷；
Ib-72 1-(1，1-二甲基-4-{3-[4-甲基-4-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)戊基硫烷基]-丙基硫烷基}-丁基)-1H-四唑；
Ib-73 5-(1，1-二甲基-4-{3-[4-甲基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)戊基硫烷基]-丙基硫烷基}-丁基)-1H-四唑；
Ib-74 2，14-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷；
Ib-75 2，14-双-(3-羟基-异噁唑-4-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷；
Ib-76 2，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷；
Ib-77 2-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-14-(5-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-十五烷；
Ib-78 2，14-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷；
Ib-79 2，14-双-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷；
Ib-80 2，14-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷；
Ib-81 2，14-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-6，10-二硫杂-十五烷；
Ib-82 5-[2-(5-羟基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊-1-醇；
Ib-83 5-[2-(4-羧基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸；
Ib-84 5-[2-(3，3-二甲基-5-氧代-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊醛；
Ib-85 5-[2-(4-甲氧基羰基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸甲酯；
Ib-86 5-[2-(3，3-二甲基-4-苯氧基羰基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸苯酯；
Ib-87 5-[2-(4-苄氧基羰基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸苄酯；
Ib-88 4-[2-(3，3-二甲基-4-磺基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁烷-1-磺酸；
Ib-89 磷酸一-{4-[2-(3，3-二甲基-4-膦酰氧基丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁基}酯；
Ib-90 1，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷；
Ib-91 1，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷；
Ib-92 5-[2-(4-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-3，3-二甲基-戊酸氨腈；
Ib-93 氨基磷酸一-(4-{2-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基-丁基硫烷基]-乙基硫烷基}-2，2-二甲基-丁基)酯；
Ib-94 1-[2-(3，3-二甲基-4-{氨基-羟基-磷酰氧基}-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-3，3-二甲基-4-{氨基-羟基-磷酰氧基}-丁烷；
Ib-95 2，2，11，11-四甲基-1，12-双-(1H-四唑-5-基)-5，8-二硫代十二烷；
Ib-96 2，2，11，11-四甲基-1，12-双-(四唑-1-基)-5，8-二硫代-十二烷；
Ib-97 1，12-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二硫代十二烷；
Ib-98 1，12-双-(3-羟基-异噁唑-4-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二硫代十二烷；
Ib-99 1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-12-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷；
Ib-100 1，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷；
Ib-101 1，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷；
Ib-102 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁基硫烷基]-乙基硫烷基}-2，2-二甲基-丁基)咪唑烷-2，4-二硫酮；
Ib-103 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁基硫烷基]-乙基硫烷基}-2，2--二甲基-丁基)咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-104 1-乙基-3-[12-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二硫代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-105 1，12-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷；
Ib-106 1，12-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-5，8-二硫代-2，2，11，11-四甲基-十二烷；
Ib-107 6-[2-(6-羟基-3，3-二甲基-己基硫烷基)-乙基硫烷基]-4，4-二甲基-己-1-醇；
Ib-108 6-[2-(5-羧基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-4，4-二甲基-己酸；
Ib-109 6-[2-(3，3-二甲基-6-氧代-己基硫烷基)-乙基硫烷基]-4，4-二甲基己醛；
Ib-110 6-[2-(5-甲氧基羰基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)乙基硫烷基]-4，4-二甲基-己酸甲酯；
Ib-111 6-[2-(3，3-二甲基-5-苯氧基羰基-戊基硫烷基)乙基硫烷基]-4，4-二甲基-己酸苯酯；
Ib-112 6-[2-(5-苄氧基羰基-3，3-二甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-4，4-二甲基-己酸苄酯；
Ib-113 5-[2-(3，3-二甲基-5-磺基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊烷-1-磺酸；
Ib-114 磷酸一-{5-[2-(3，3-二甲基-5-膦酰氧基戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊基}酯；
Ib-115 1，14-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷；
Ib-116 1，14-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷；
Ib-117 6-[2-(5-氰基氨基甲酰基-3，3-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-4，4-二甲基-N-氰基己酰胺；
Ib-118 氨基磷酸一-(5-{2-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基-戊基硫烷基]-乙基硫烷基}-3，3-二甲基-戊基)酯；
Ib-119 1-[2-(3，3-二甲基-5-{氨基-羟基-磷酰氧基}-戊烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-3，3-二甲基-5-氨基-羟基-磷酰氧基；
Ib-120 4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；
Ib-121 4-[2-(3-羧基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸；
Ib-122 4-[2-(3，3-二甲基-4-氧代-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基丁醛；
Ib-123 4-[2-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；
Ib-124 2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁基硫烷基)乙基硫烷基]-丁酸苯酯；
Ib-125 4-[2-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯；
Ib-126 2-甲基-4-[2-(3-甲基-3-磺基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-丁烷-2-磺酸；
Ib-127 磷酸一-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁基硫烷基)-乙基硫烷基]-丙基}酯；
Ib-128 2，11-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-5，8-二硫代-十二烷；
Ib-129 2，11-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-5，8-二硫代-十二烷；
Ib-130 4-[2-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-2，2-二甲基-N-氰基丁酰胺；
Ib-131 氨基磷酸一-(3-{2-[3-(氨基-羟基磷酰氧基)-3-甲基-丁基硫烷基]-乙基硫烷基}-1，1-二甲基丙基)酯；
Ib-132 1-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{四唑-1-基}-戊烷-1-硫烷基)-乙基硫烷基]-3，3-二甲基-戊基}-1H-四唑；
Ib-133 6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-1，14-双-四唑-1-基-十四烷；
Ib-134 6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-1，14-双-(1H-四唑-5-基)十四烷；
Ib-135 1，14-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基十四烷；
Ib-136 1，14-双-(3-羟基-异噁唑-4-基)-3，3，12，12-四甲基十四烷-6，9-二硫醇；
Ib-137 1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-14-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷；
Ib-138 1，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷；
Ib-139 1，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷；
Ib-140 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊基硫烷基]-乙基硫烷基}-3，3-二甲基-戊基)咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-141 1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二硫代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-142 1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二硫代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二硫酮；
Ib-143 1，14-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷；
Ib-144 1，14-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-6，9-二硫代-3，3，12，12-四甲基-十四烷；
Ib-145 6-[3-(5-羧基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-己酸；
Ib-146 6-[3-(4，4-二甲基-6-氧代-己基硫烷基)-丙基硫烷基]-3，3-二甲基-己醛；
Ib-147 6-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-己烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-3，3-二甲基-己-1-醇；
Ib-148 6-[3-(4，4-二甲基-5-苯氧基羰基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-3，3-二甲基-己酸苯酯；
Ib-149 6-[3-(5-苄氧基羰基-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-3，3-二甲基-己酸苄酯；
Ib-150 5-(3-{2-[3-(3-乙基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-丁烷-1-硫烷基]-乙烷硫烷基}-1，1-二甲基-丙基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；
Ib-151 3-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮)-3-甲基-1-[2-(3-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-丁烷；
Ib-152 4-[2-(3-氰基氨基甲酰基-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-2，2-二甲基-氰基丁酰胺；
Ib-153 氨基磷酸一-(3-{2-[3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-丁烷-1-硫烷基]-乙烷硫烷基}-1，1-二甲基-丙基)酯；
Ib-154 3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-1-[2-(3-{氨基-羟基磷酰氧基}-3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-丁烷；
Ib-155 3-甲基-3-四唑-1-基-1-[2-(3-甲基-3-四唑-1-基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-丁烷；
Ib-156 3-甲基-3-1H-四唑-5-基-1-[2-(3-甲基-3-1H-四唑-5-基-丁烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-丁烷；
Ib-157 5-[3-(4，4-二甲基-5-磺基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-2，2-二甲基-戊烷-1-磺酸；
Ib-158 磷酸一-{5-[3-(4，4-二甲基-5-膦酰氧基戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-2，2-二甲基-戊基}酯；
Ib-159 1-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮)-4，4-二甲基-戊烷；
Ib-160 1-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮)-4，4-二甲基-戊烷；
Ib-161 6-[3-(5-氰基氨基甲酰基-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-3，3-二甲基-己酸氨腈；
Ib-162 氨基磷酸一-[16-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4，4，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十六烷基]酯；
Ib-163 1-[3-(4，4-二甲基-5-{氨基-羟基-磷酰氧基}-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-4，4-二甲基-5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-戊烷；
Ib-164 4，4-二甲基-5-四唑-1-基-1-[3-(4，4-二甲基-5-四唑-1-基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-戊烷；
Ib-165 4，4-二甲基-5-1H-四唑-5-基-1-[3-(4，4-二甲基-5-1H-四唑-5-基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-戊烷；
Ib-166 1-[3-(5-异噁唑-5-基-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-异噁唑-5-基-4，4-二甲基-己烷；
Ib-167 1-[3-(5-异噁唑-4-基-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-异噁唑-4-基-4，4-二甲基-己烷；
Ib-168 1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-4，4-二甲基-戊烷；
Ib-169 1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-4，4-二甲基-戊烷；
Ib-170 1-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-4，4-二甲基-戊烷；
Ib-171 1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷；
Ib-172 1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二硫代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(1-乙基-2，4-二氧代咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷；
Ib-173 1-[3-(5-{1-乙基-2，4-二氧代-咪唑烷基}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(1-乙基-2，4-二氧代咪唑烷基)-4，4-二甲基-戊烷；
Ib-174 1-[3-(5-{1-乙基-2-硫代-咪唑烷-4-酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-4-(1-乙基-2-硫代咪唑烷-4-酮)-4，4-二甲基-戊烷；
Ib-175 1-[3-(5-{1-乙基-4-硫代-咪唑烷-2-酮}-4，4-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-丙烷-1-硫烷基]-5-(1-乙基-4-硫代-咪唑烷-2-酮)-4，4-二甲基-戊烷；
Ib-176 5-[2-(5-羟基-3，3-二甲基-戊烷-1-硫烷基)-乙烷硫烷基]-3，3-二甲基-戊-1-醇；
Ic-1 1，9-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-3，7-二硫杂-壬烷；
Ic-2  1，9-双-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-3，7-二硫杂-壬烷；
Ic-3  1，9-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-3，7-二硫杂-壬烷；
Ic-4  1，9-双-(5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3，7-二硫杂-壬烷；
Ic-5  1，9-双-(5-氧代-四氢呋喃-3-基)-3，7-二硫杂-壬烷；
Ic-6  1，9-双-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-3，7-硫杂-壬烷；
Ic-7  [2-(2-{3-[2-(4-羧甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基硫烷基]-丙基硫烷基}-乙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸；
Ic-8  1，9-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-3，7-二硫杂-壬烷；
Ic-9  1，9-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-3，7-二硫杂-壬烷；
Ic-10 1，9-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-3，7-二硫杂-壬烷；
Ic-11 1，9-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-3，7-二硫杂-壬烷；
Ic-12 1，11-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-4，8-二硫杂-十一烷；
Ic-13 1，11-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷；
Ic-14 1，11-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷；
Ic-15 1，11-双-(5-氧代-四氢呋喃-2-基)-4，8-二硫杂-十一烷；
Ic-16 1，11-双-(5-氧代-四氢呋喃-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷；
Ic-17 1，11-双-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷；
Ic-18 {2-[11-(4-羧甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-4，8-二硫杂-十一烷基]-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-4-基}-乙酸；
Ic-19  1，11-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-4，8-二硫杂-十一烷；
Ic-20  1，11-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷；
Ic-21  1，11-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-4，8-二硫杂-十一烷；
Ic-22  1，11-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-4，8-二硫杂-十一烷；
Ic-23  1，8-双-(四氢吡喃-2-基氧基)-3，6-二硫代-辛烷；
Ic-24  1，8-双-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-3，6-二硫代-辛烷；
Ic-25  1，8-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-3，6-二硫代-辛烷；
Ic-26  1，8-双-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-3，6-二硫代-辛烷；
Ic-27  1，8-双-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-3，6-二硫代-辛烷；
Ic-28  1，8-双-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-3，6-二硫醇-辛烷；
Ic-29  [2-(2-{2-[2-(4-羧甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基硫烷基]-乙基硫烷基}-乙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸；
Ic-30  1，8-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-3，6-二硫代-辛烷；
Ic-31  1，8-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-3，6-二硫代-辛烷；
Ic-32  1，8-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-3，6-二硫代-辛烷；
Ic-33  1，8-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-3，6-二硫代-辛烷；
II-1   6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
II-2   6-(5-羧基-5-甲基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-己酸；
II-3   5-(5-过氧羟基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸；
II-4   5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
II-5   5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸；
II-6   5-(4-羧基-4-甲基-戊基硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸；
II-7   7-(7-羟基-6，6-二甲基-庚基硫烷基)-2，2-二甲基-庚-1-醇；
II-8   7-(7-羟基-6，6-二甲基-庚基硫烷基)-2，2-二甲基-庚酸；
II-9   7-(6-羧基-6-甲基-庚基硫烷基)-2，2-二甲基-庚酸；
II-10  2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二醛；
II-11  6-(5-甲氧基羰基-5-甲基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-己酸甲酯；
II-12  6-(5，5-二甲基-6-氧代-6-苯基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-1-苯基-己-1-酮；
II-13  7-(5，5-二甲基-6-氧代-7-苯基-庚基硫烷基)-3，3-二甲基-1-苯基-庚-2-酮；
II-14  2，12-二甲基-7-氧代-十三烷-2，12-二磺酸；
II-15  磷酸一-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰氧基己基硫烷基)-戊基]酯；
II-16  2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二醛；
II-17  7-(6-甲氧基羰基-6-甲基-庚基硫烷基)-2，2-二甲基-庚酸甲酯；
II-18  7-(6，6-二甲基-7-氧代-7-苯基-庚基硫烷基)-2，2-二甲基-1-苯基-庚-1-酮；
II-19  8-(6，6-二甲基-7-氧代-8-苯基-辛基硫烷基)-3，3-二甲基-1-苯基-1-辛-2-酮；
II-20  2-甲基-7-(6-甲基-6-磺基-庚基硫烷基)-庚烷-2-磺酸；
II-21  磷酸一-[1，1-二甲基-6-(6-甲基-6-膦酰氧基庚基硫烷基)-己基]酯；
II-22  7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基硫烷基)-3，3-二甲基-庚-1-醇；
II-23  7-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基硫烷基)-3，3-二甲基-庚酸；
II-24  7-(6-羧基-5，5-二甲基-己基硫烷基)-3，3-二甲基-庚酸；
II-25  6-(6-羟基-4，4-二甲基-己基硫烷基)-3，3-二甲基-己-1-醇；
II-26  6-(6-羟基-4，4-二甲基-己基硫烷基)-3，3-二甲基-己酸；
II-27  6-(5-羧基-4，4-二甲基-戊基硫烷基)-3，3-二甲基-己酸；
II-28  8-(8-羟基-6，6-二甲基-辛基硫烷基)-3，3-二甲基-辛-1-醇；
II-29  8-(8-羟基-6，6-二甲基-辛基硫烷基)-3，3-二甲基-辛酸；
II-30  8-(7-羧基-6，6-二甲基-庚基硫烷基)-3，3-二甲基-辛酸；
II-31  8-(7-羟基-5，5-二甲基-庚基硫烷基)-4，4-二甲基-辛-1-醇；
II-32  8-(8-羟基-5，5-二甲基-辛烷-1-硫烷基)-4，4-二甲基-辛酸；
II-33  8-(6-羧基-5，5-二甲基-己基硫烷基)-4，4-二甲基-辛酸；
II-34  7-(7-羟基-4，4-二甲基-庚基硫烷基)-4，4-二甲基-庚-1-醇；
II-35  7-(7-羟基-4，4-二甲基-庚基硫烷基)-4，4-二甲基-庚酸；
II-36  7-(6-羧基-4，4-二甲基-己基硫烷基)-4，4-二甲基-庚酸；
II-37  9-(9-羟基-6，6-二甲基-壬基硫烷基)-4，4-二甲基-壬-1-醇；
II-38  9-(9-羟基-6，6-二甲基-壬烷-1-硫烷基)-4，4-二甲基壬酸；
II-39  8-(7-羧基-6，6-二甲基-庚基硫烷基)-3，3-二甲基-辛酸；
II-40  5-[1，1-二甲基-4-(4-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-4-乙基-戊烷-1-硫烷基)-丁基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；
II-41 5-[1，1-二甲基-4-(4-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-4-甲基-戊烷-1-硫烷基)-丁基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；
II-42 5-(4-氰基氨基甲酰基-4-甲基-戊烷-1-硫烷基)-2，2-二甲基-戊酸氨腈；
II-43 氨基磷酸一-{4-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4-甲基-戊基硫烷基]-1，1-二甲基-丁基}酯；
II-44 4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4-甲基-1-(4-[氨基-羟基-磷酰氧基]-4-甲基-戊烷-1-硫烷基)-戊烷；
II-45 5-[1，1-二甲基-5-(5-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；
II-46 5-[1，1-二甲基-5-(5-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；
II-47 6-(5-氰基氨基甲酰基-5-甲基-己基硫烷基)-2，2-二甲基-N-氰基己酰胺；
II-48 氨基磷酸一-{5-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-5-甲基-己基硫烷基]-1，1-二甲基-戊基}酯；
II-49 5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-5-甲基-1-([5-氨基-羟基磷酰氧基]-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-己烷；
II-50 1-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-四唑-1-基-己烷-1-硫烷基)戊基]-1H-四唑；
II-51 5-[1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-四唑-5-基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-1H-四唑；
II-52 2，12-双-(3-羟基-异噁唑-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；
II-53 4-[1，1-二甲基-5-(5-{异噁唑-3-4-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)戊基]-异噁唑-3-醇；
II-54 4-[1，1-二甲基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮；
II-55 3-[1，1-二甲基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-3-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-酮；
II-56 5-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；
II-57 3-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；
II-58 4-[1，1-二甲基-5-(5-(2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；
II-59 2-[1，1-二甲基-5-{四氢-吡喃-2-氧基}-5-甲基-己烷-1-硫烷基)-戊基氧基]-四氢-吡喃；
II-60 (2-{5-[5-(4-羧甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-5-甲基-己基硫烷基]-1，1-二甲基-戊基}-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基)-乙酸；
IIa-1 7-(7-羟基-6-甲基-6-苯基-庚基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-庚-1-醇；
IIa-2 7-(7-羟基-6-甲基-6-苯基-庚基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-庚酸；
IIa-3 7-(6-羧基-6-苯基-庚基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-庚酸；
IIa-4 6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基-己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基己-1-醇；
IIa-5 6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基-己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基己酸；
IIa-6 6-(5-羧基-5-苯基-己基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-己酸；
IIa-7 5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基-戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基戊-1-醇；
IIa-8 5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基-戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-戊酸；
IIa-9 5-(4-羧基-4-苯基-戊基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-戊酸；
IIa-10 2-甲基-7-(6-甲基-7-氧代-6-苯基-庚基硫烷基)-2-苯基-庚醛；
IIa-11 7-(6-甲氧基羰基-6-苯基-庚基硫烷基)-2-甲基-2-苯基-庚酸甲酯；
IIa-12 2-甲基-7-(6-甲基-7-氧代-6，7-二苯基-庚基硫烷基)-1，2-二苯基-庚-1-酮；
IIa-13 3-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6，8-二苯基-辛基硫烷基)-1，3-二苯基-辛-2-酮；
IIa-14 2-苯基-7-(6-苯基-6-磺基-庚基硫烷基)-庚烷-2-磺酸；
IIa-15 磷酸一-[1-甲基-1-苯基-6-(6-苯基-6-膦酰氧基-庚基硫烷基)-己基]酯；
IIa-16  8-(8-羟基-6-甲基-6-苯基-辛基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-辛-1-醇；
IIa-17  8-(8-羟基-6-甲基-6-苯基-辛基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-辛酸；
IIa-18  3，15-二甲基-9-氧代-3，15-二苯基-十七烷二酸；
IIa-19  7-(7-羟基-5-甲基-5-苯基-庚基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-庚-1-醇；
IIa-20  15-羟基-3，13-二甲基-8-氧代-3，13-二苯基-十五烷酸；
IIa-21  7-(6-羧基-5-甲基-5-苯基-己基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-庚酸；
IIa-22  6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-己-1-醇；
IIa-23  6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-己酸；
IIa-24  6-(5-羧基-4-甲基-4-苯基-戊基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-己酸；
IIa-25  6-(6-羟基-4-甲基-4-苯基-己基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-己酸；
IIa-26  6-(5-羧基-4-甲基-4-苯基-戊基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-己酸；
IIa-27  9-(9-羟基-6-甲基-6-苯基-壬基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-壬-1-醇；
IIa-28  8-(9-羟基-6-甲基-6-苯基-壬基硫烷基)-3-甲基-3-苯基-辛酸；
IIa-29  9-(8-羧基-6-甲基-6-苯基-辛烷-1-硫烷基)-4-甲基-4-苯基-壬酸；
IIa-30  8-(8-羟基-5-甲基-5-苯基-辛基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-辛-1-醇；
IIa-31  8-(8-羟基-5-甲基-5-苯基-辛烷-1-硫烷基)-4-甲基-4-苯基-辛酸；
IIa-32  8-(7-羧基-5-甲基-5-苯基-庚基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-辛酸；
IIa-33  7-(7-羟基-4-甲基-4-苯基-庚基硫烷基)-4-甲基-4-苯基-庚-1-醇；
IIa-34  7-(7-羟基-4-甲基-4-苯基-庚烷-1-硫烷基)-4-甲基-4-苯基-庚酸；
IIa-35  7-(6-羧基-4-甲基-4-苯基-己烷-1-硫烷基)-4-甲基-4-苯基-庚酸；
IIa-36  5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{3，3a-二氢-4，6-二氧代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-己烷-1-硫烷基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；
IIa-37  5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{3，3a-二氢-4，6-二硫代-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基}-己烷-1-硫烷基)-戊基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；
IIa-38  6-(5-氰基氨基甲酰基-5-苯基-己烷-1-硫烷基)-2-甲基-2-苯基-1-N-氰基己酰胺；
IIa-39  氨基磷酸一-{5-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-5-苯基-己基硫烷基]-1-甲基-1-苯基-戊基}酯；
IIa-40  1-(5-[氨基-羟基-磷酰氧基]-5-苯基-己烷-1-硫烷基)-5-[氨基-羟基-磷酰氧基]-5-苯基己烷；
IIa-41  1-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{四唑-1-基}-己烷-1-硫烷基)-戊基]-1H-四唑；
IIa-42  5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-苯基-5-{四唑-5-基}-己烷-1-硫烷基)-戊基]-1H-四唑；
IIa-43  5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{3-羟基-异噁唑-5-基}-5-苯基己烷-1-硫烷基)-戊基]-异噁唑-3-醇；
IIa-44  4-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{3-羟基-异噁唑-4-基}-5-苯基己烷-1-硫烷基)-戊基]-异噁唑-3-醇；
IIa-45  2-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-羟基-四氢-吡喃氧基}-5-苯基-己烷-1-)-戊基氧基]-四氢-吡喃；
IIa-46  5-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-二氢-呋喃-5-基}-5-苯基己烷-1-)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；
IIa-47  4-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-氧杂环丁烷-4-基}-5-苯基-己烷-1-硫烷基)-戊基]-氧杂环丁烷-2-；
IIa-48  4-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-二氢-呋喃-4-基}-5-苯基-己烷-1-)-戊基]-二氢-呋喃-2-酮；
IIa-49  3-[1-甲基-1-苯基-5-(5-{2-氧代-二氢-呋喃-3-基}-5-苯基-己烷-1-)-戊基]-二氢-呋喃-2-；
IIa-50  (2-{5-[5-(4-羧甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-5-苯基-己基硫烷基]-1-甲基-1-苯基-戊基}-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基)-乙酸；
III-1  5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-2 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-3 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-4 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-5 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-6 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基戊酸；
III-7 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-8 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-9 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]丙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-10 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇二
III-11 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-12 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-13 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基]-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-14 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-15 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-16 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-17 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-18 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-22-二甲基-己酸；
III-19 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基己-1-醇；
III-20 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基己酸；
III-21 (6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-22 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-23 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-24 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙烯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-25 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-26 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-27 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-28 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-29 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基戊酸；
III-30 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-31 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-32 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-33 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-34 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基己-1-醇；
III-35 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基己酸；
III-36 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-37 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-38 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-39 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]乙基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-40 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基戊-1-醇；
III-41 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基戊酸；
III-42 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-43 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-44 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-45 6-(6-{2-[6-(6-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-46 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-47 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-48 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-49 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-50 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-51 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基己酸；
III-52 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-53 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基-2，2-二甲基-戊酸；
III-54 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-苯基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-55 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]苯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-56 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基]苯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-57 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-苯基}-4-氧代-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-58 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-59 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-60 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-4H-噻喃-2-基)-2，2-二甲基戊酸；
III-61 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-62 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-63 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-64 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-65 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-66 6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-噻吩-2-基]-丙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-67 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-68 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-69 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-70 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-71 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-72 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-73 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-74 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-75 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-76 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-77 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-78 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-79 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-80 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-81 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-乙烯基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-82 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
III-83 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-84 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-噻吩-2-基]-乙烯基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-85 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-86 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-87 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-基]-乙基}-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-1 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
IIIa-2 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-3 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-4 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
IIIa-5 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
IIIa-6 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-丙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
IIIa-7 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
IIIa-8 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
IIIa-9 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
IIIa-10 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
IIIa-11 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]-乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-12 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻喃-2-基]乙基}-四氢-噻喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-13 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
IIIa-14 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-155-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-16 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
IIIa-17 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
IIIa-18 6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-四氢-噻吩-2-基]-丙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
IIIa-19 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
IIIa-20 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；和
IIIa-21 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-四氢-噻吩-2-基]-乙基}-四氢-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-戊酸。
36.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂。
37.一种药用组合物，该组合物包含以下化合物之一：5-[2-(5-羟基-4，4-二甲基-戊烷硫烷基)-乙氧基硫烷基]-2，2-二甲基-戊-1-醇或5-[2-(4-羧基-4-甲基-戊基硫烷基)-乙基硫烷基]-2，2-二甲基-戊酸或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其立体异构体的混合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂。
38.一种治疗或预防患者的心血管疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
39.一种治疗或预防患者的异常脂血症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
40.一种治疗或预防患者的异常脂蛋白血症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
41.一种治疗或预防患者的葡萄糖代谢紊乱的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
42.一种治疗或预防患者的阿尔滋海默氏病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
43.一种治疗或预防患者的X综合征或代谢异常综合征的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
44.一种治疗或预防患者的败血症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
45.一种治疗或预防患者的血栓形成疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
46.一种治疗或预防患者的过氧化物酶体增殖物激活性受体相关疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
47.一种治疗或预防患者的肥胖症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
48.一种治疗或预防患者的胰腺炎的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
49.一种治疗或预防患者的高血压的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
50.一种治疗或预防患者的肾疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
51.一种治疗或预防患者的癌症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
52.一种治疗或预防患者的炎症的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
53.一种治疗或预防患者的阳萎的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
54.一种用于减少牲畜的肉的脂肪含量的方法，该方法包括给予需要这种减少的牲畜治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
55.一种用于减少家禽蛋的胆固醇含量的方法，该方法包括给予家禽治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
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