CN1962596A - 用于控制胆固醇以及相关用途的酮化合物以及组合物 - Google Patents

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C·D·奥尼丘
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Esperion Therapeutics Inc
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Abstract

本发明涉及新型酮化合物、包含酮化合物的组合物以及用于治疗和预防疾病的方法，所述疾病为心血管疾病、异常脂血症、异常蛋白血症和葡萄糖代谢疾病，所述方法包括给予含酮化合物的组合物。本发明的化合物、组合物和方法还可用于治疗和预防阿耳茨海默氏病、X综合征、过氧化物酶体增殖物激活的受体相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。在某些实施方案中，本发明化合物、组合物和方法可与其它治疗药物(例如降低胆固醇和降低血糖药物)联合用于治疗。

Description

用于控制胆固醇以及相关用途的酮化合物以及组合物
本申请是国际申请日为2001年10月11日(国际申请号为PCT/US01/31872)、进入国家阶段专利申请号为01820247.0、发明名称为″用于控制胆固醇以及相关用途的酮化合物以及组合物″的发明专利申请的分案申请。
1.发明领域
本发明涉及酮化合物；包含所述酮化合物的组合物以及用于治疗和预防疾病的方法，所述疾病例如心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、过氧化物酶体增殖物激活的受体相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。本发明酮化合物和组合物还可用于降低家畜肉的脂肪含量以及降低蛋类的胆固醇含量。
2.发明背景
已经证实肥胖、高脂血症和糖尿病是引起动脉粥样硬化性心血管疾病的原因，目前动脉粥样硬化性心血管疾病是西方社会死亡的主要原因。此外，一种称为“X综合征”或“代谢综合征”的人类疾病，表现为缺陷性葡萄糖代谢(胰岛素抵抗)、血压升高(高血压)和血脂失衡(异常脂血症)。参见例如Reaven，1993，Annu.Rev.Med.44，121-131。
高血清胆固醇与冠心病有关的证据是充分的。循环胆固醇由血浆脂蛋白运载，血浆脂蛋白为脂质和在血液中运送脂质的蛋白的复合组合物颗粒。低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)是主要胆固醇载体蛋白。人们认为LDL负责将肝脏合成的胆固醇或膳食来源获得的胆固醇从肝脏运送到肝外机体组织。术语“逆向胆固醇转运”是指胆固醇从肝外组织转运到肝脏，胆固醇在肝脏催化及消除。据认为，血浆HDL颗粒在逆向胆固醇转运中起主要作用，其作用是组织胆固醇清道夫。HDL还负责去除非胆固醇脂质、氧化胆固醇和血流中其它氧化产物。
例如动脉粥样硬化是缓慢发展的疾病，其特征为胆固醇在动脉壁中累积。令人信服的证据支持这样的观点：沉积在动脉粥样硬化病变中的脂质主要来源于血浆含载脂蛋白B(apo B)的脂蛋白，含载脂蛋白B的脂蛋白包括乳糜微粒、VLDL、IDL和LDL.含apo B的脂蛋白、尤其是LDL人们一般称为“坏”胆固醇。相反，HDL血清水平与冠心病呈负相关。实际上，高血清HDL水平被认为是冠心病安全因素。推测高血浆HDL水平不仅保护机体免患冠心病，而且实际上可以使动脉粥样硬化斑消退(例如参见Badimon等，1992，Circulation86：(Suppl.III) 86-94；Dansky和Fisher，1999，Circulation 100：1762-3)。因此，人们普遍认为HDL是“好”胆固醇。
2.1胆固醇转运
脂肪转运系统可分为两个途径：一个是外源途径，胆固醇和甘油三酯从肠道吸收；一个是内源途径，胆固醇和甘油三酯从肝脏以及其它非肝脏组织进入血流。
外源途径中，膳食脂肪包装入称为乳糜微粒的脂蛋白颗粒中，乳糜微粒进入血流，将其甘油三酯运送到脂肪组织贮藏，以及运送到肌肉氧化供能。剩下的含胆固醇酯的乳糜微粒由仅存在于肝脏细胞表面的特异性受体从循环中清除。然后，胆固醇再被细胞代谢或者以血浆脂蛋白再循环到肝外组织。
内源途径中，肝脏分泌极低密度脂蛋白大颗粒(VLDL)进入血流。VLDL核心最主要为在肝脏合成的甘油三酯和少量在肝脏合成或从乳糜微粒再循环的胆固醇酯。在VLDL表面存在两种主要蛋白，即载脂蛋白B-100(apo B-100)和载脂蛋白E(apo E)，但是也存在其它载脂蛋白，例如载脂蛋白CIII(apo III)和载脂蛋白CII(apo CII)。当VLDL达到脂肪组织或肌肉毛细血管时，其甘油三酯被提出。导致形成一种新的称为中密度脂蛋白(IDL)或VLDL残余物的颗粒，其大小减小且相对于VLDL富含胆固醇酯，但仍然保有其两种载脂蛋白。
在人类，约一半IDL颗粒从循环中快速去除，一般在它们形成后2-6小时去除。这是因为IDL颗粒与肝细胞紧密结合，肝细胞摄取IDL胆固醇制备新的VLDL和胆酸。未被肝脏摄取的IDL被肝脏脂肪酶催化，肝脏脂肪酶与肝细胞上的蛋白聚糖结合。随着IDL转化为LDL，apo E与IDL解离。apo B-100为LDL核心蛋白。
肝脏主要摄取降解循环胆固醇为胆酸，胆酸为胆固醇代谢终产物。含胆固醇的颗粒的摄取由LDL受体介导，LDL受体高浓度存在于肝细胞上。LDL受体既结合apo E又结合apo B-100，负责从循环中结合并去除IDL和LDL。此外，其余受体负责清除乳糜微粒和VLDL残余物(即IDL)。但是，apo E对LDL受体的亲合力高于apo B-100。因此，LDL颗粒的循环期比IDL颗粒长得多；LDL平均循环2.5天，然后与肝脏和其它组织中的LDL受体结合。高血清水平“坏”胆固醇LDL与冠心病呈正相关。例如，在动脉粥样硬化时，循环LDL来源的胆固醇累积在动脉壁中。LDL累积形成大斑块抑制血液，最终形成凝结块，阻塞动脉，引起心脏病发作或中风。
最终，从LDL来的细胞内胆固醇量控制细胞胆固醇代谢。从VLDL和LDL来源的细胞胆固醇累积控制三个过程。首先，通过终止胆固醇生物合成途径中的关键酶即HMGCoA还原酶的合成，降低细胞制备其自身胆固醇的能力。第二，摄入的LDL来源的胆固醇通过胆固醇酰基转移酶(“ACAT”)促进胆固醇贮藏，胆固醇酰基转移酶使胆固醇转化为胆固醇酯，保藏在贮藏小滴中。第三，胆固醇在细胞内累积驱动抑制细胞合成新的LDL受体的负反馈机制。因此，细胞调节其LDL受体的补充，使得引入足够胆固醇满足其代谢需要，而不会超负荷(关于综述参见Brown&Goldstein，载于：ThePharmacological Basis Of Therapeutics，8th Ed.，Goodman&Gilman，Pergamon Press，New York，1990，Ch.36，pp.874-896)。
大量含apo B的脂蛋白可捕获在动脉内膜下间隙氧化。氧化脂蛋白被巨噬细胞上的清道夫受体识别。氧化脂蛋白与清道夫受体结合可使巨噬细胞富集胆固醇和胆固醇酯，而与LDL受体无关。巨噬细胞也可以通过ACAT作用产生胆固醇酯。LDL也可以通过二硫键与称为载脂蛋白(a)的高分子量糖蛋白(也称为apo(a))络合。LDL-apo(a)络合物称为脂蛋白(a)或Lp(a)。高水平Lp(a)是有害的，与动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、中风、脑梗塞和血管成形术后再狭窄有关。
2.2.逆向胆固醇转运
外周(非肝脏)细胞胆固醇主要是局部合成和从VLDL和LDL摄取预形成的固醇两种途径综合作用。表达清道夫受体的细胞，例如巨噬细胞和平滑肌细胞，也可从氧化型含apo B脂蛋白获得胆固醇。相反，逆向胆固醇转运(RCT)途径是外周细胞胆固醇可返回肝脏，再循环到肝外组织、肝脏贮藏或以胆汁外分泌入肠道。RCT途径为从大多数肝外组织消除胆固醇的唯一途径，对机体大多数细胞的结构和功能是非常重要的。
参与RCT途径的血液酶卵磷脂：胆固醇酰基转移酶(LCAT)使细胞来源的胆固醇转化为胆固醇酯，胆固醇酯隔离在HDL中而被去除。LCAT主要在肝脏产生，在伴有HDL部分的血浆中循环。胆固醇酯转运蛋白(CETP)和另一种脂质转运蛋白磷脂转运蛋白(PLTP)导致进一步重建循环HDL(参见例如Burce等，1998，Annu.Rev.Nutr.18：297-330)。PLTP为HDL提供卵磷脂，而CETP可转运通过制备的胆固醇酯到其它脂蛋白、尤其是含apoB的脂蛋白例如VLDL. HDL甘油三酯可被细胞外肝脏甘油三酯脂肪酶催化，脂蛋白胆固醇被肝脏通过若干途径去除。
每种HDL颗粒含有至少1分子载脂蛋白(apo A-I)，通常为2-4分子载脂蛋白(apo A-I)。apo A-I由肝脏和小肠合成为前原载脂蛋白，前原载脂蛋白分泌为前蛋白，前蛋白快速切割产生具有243个氨基酸残基的成熟多肽。apo A-I主要由22个氨基酸的重复节段组成，其中间隔以破坏螺旋的脯氨酸残基。apo A-I与脂质形成3种稳定结构：含脂质少的小复合物，称为前-β-1 HDL；扁平盘状颗粒，称为前-β-2HDL，它只含有极性脂质(例如磷脂和胆固醇)；含有极性和非极性脂质的球状颗粒，称为球状或成熟HDL (HDL3和HDL2)。循环部分的大多数HDL既含有apo A-I又含有apo A-II，apo A-II为第二种主要HDL蛋白。含有apo A-I和apo A-II的HDL本文称为HDL中的AI/AII-HDL部分。但是，只含有apo A-I的HDL部分本文称为AI-HDL部分，其似乎在RCT中更有效。某些流行病学研究支持这样的假说：AI-HDL部分是抗动脉粥样硬化的(Parra等，1992，Arterioscler.Thromb.12：701-707；Decossin等，1997，Eur.J.Clin.Invest.27：299-307)。
尽管从细胞表面转移胆固醇的机制不清楚，但是人们认为含脂质少的复合物前-β-1 HDL是参与RCT从外周组织转运胆固醇的优选受体。从细胞表面新转移到前-β-1 HDL的胆固醇快速出现在盘状前-β-2 HDL中。PLTP可以增加盘形成速率(Lagrost等，1996，J.Biol.Chem.271：19058-19065)，但是数据表明PLTP在RCT中没有作用。LCAT优先与盘状和球状HDL反应，使卵磷脂或磷脂酰乙醇胺的2-酰基转移到脂肪醇、尤其是胆固醇的游离羟基残基上产生胆固醇酯(保持在HDL中)和溶血卵磷脂。LCAT反应需要载脂蛋白例如apo A-I或apoA-IV作为激活剂。apo A-I是LCAT的一种天然辅因子。胆固醇转化为其HDL隔离的酯防止胆固醇再进入细胞，使得最终去除细胞胆固醇。AI-HDL部分的成熟HDL颗粒中的胆固醇酯由肝脏去除并加工为胆汁，比AI/AII-HDL部分来源的胆固醇酯更有效。可能部分原因是AI-HDL与肝细胞膜结合更有效。已经鉴定几种HDL受体，其中最充分表征的是B类I型清道夫受体(SR-BI)(Acton等，1996，Science271：518-520)。SR-BI在产生类固醇的组织(例如肾上腺)和肝脏中表达最丰富(Landshulz等，1996，J.Clin.Invest.98：984；Rigotti等，1996，J.Biol.Chem.271：33545-33549)。其它提出的HDL受体包括HB1和HB2(Hidaka和Fidge，1992，Biochem.J.15：161-7；Kurata等，1998，J.Atherosclerosis and Thrombosis 4：11 2-7)。
尽管一致意见的是CETP参与VLDL-和LDL-来源的脂质代谢，但是其在RCT中的作用仍然有争议。然而，CETP活性或其接受体VLDL和LDL变化在“重建”HDL中具有作用。例如，没有CETP时，HDL成为难以从循环中去除的大颗粒(关于RCT和HDL的综述参见Fielding&Fielding，1995，J.Lipid Res.36：211-228；Barrans等，1996，Biochem.Biophys.Acta.1300：73-85；Hirano等，1997，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17：1053-1059)。
2.3.其它脂质的逆向转运
HDL不仅参与胆固醇的逆向转运，而且在其它脂质逆向转运中具有作用，即从细胞、器官和组织转运脂质到肝脏代谢及外分泌。这类脂质包括鞘磷脂、氧化型脂质和溶血磷脂酰胆碱。例如，Robins和Fasulo(1997，J.Clin.Invest.99：380-384)证实，HDL刺激肝脏转运植物固醇成为胆汁分泌。
2.4.过氧化物酶体增殖物活化受体途径
过氧化物酶体增殖物是一组结构不同的化合物，当给予啮齿动物时，引起肝脏和肾脏过氧化物酶体大小和数量明显增加，同时伴有通过增加β-氧化循环需要的酶表达而增强过氧化物酶体代谢脂肪酸的能力(Lazarow和Fujiki，1985，Ann.Rev.Cell Biol.1：489-530；Vamecq和Draye，1989，Essays Biochem.24：1115-225；Nelali等，1988，CancerRes.48：5316-5324)。这类化合物包括的化学物质为氯贝特类降血脂药物、除草剂和邻苯二甲酸酯增塑剂(Reddy和Lalwani，1983，Crit.Rev.Toxicol.12：1-58)。过氧化物酶体增殖也可由膳食或生理因素例如高脂膳食和冷适应引起。
因为鉴定出这些化学物质激活的核激素受体超家族成员，而对过氧化物酶体增殖物发挥其多种作用的机制有所了解(Isseman和Green，1990，Nature 347：645-650)。随后证实多种介质和长链脂肪酸激活这种称为过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARa)的受体。PAARa为与类视黄醇X受体(RXR)的杂二聚体形式，其通过结合DNA序列元件(称为过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE))而激活转录。RXR被9-顺式视黄酸激活(参见Kliewer等，1992，Nature 358：771-774；Gearing等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：1440-1444，Keller等，1993，Proc.Natl.Aoad.Sci.USA 90：2160-2164；Heyman等，1992，Cell68：397-406；Levin等，1992，Nature 355：359-361)。因为发现了PPARα，所以鉴定了其它异构型PPAR，例如PPARβ、PPARγ和PPARδ，它们具有相似的功能和受到相似的调节。
在许多调节脂质代谢的基因编码蛋白的增强物中鉴定出PPRE。这些蛋白包括过氧化物酶体β氧化脂肪酸需要的3种酶；载脂蛋白A-I；中链酰基CoA脱氢酶，其为线粒体β氧化的关键酶；aP2，其为只有脂肪细胞表达的脂质结合蛋白(Keller和Whai综述，1993，TEM，4：291-296；另见Staels和Auwerx，1998，Atherosclerosis  137Suppl：S19-23)。PPAR靶基因与脂肪酸和降血脂药物激活PPAR有关的性质提示，PPAR在脂质稳态中具有生理作用。
2.5.目前的胆固醇治疗方法
目前没有商业性胆固醇治疗药物在调节脂质、脂蛋白、胰岛素和血糖水平中具有普遍作用。因此，非常需要具有其中一种或多种效用的化合物。进而，非常需要开发有效降低血清胆固醇、增加血清HDL水平、预防冠心病、和/或治疗存在的疾病的安全药物，所述疾病例如动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病和其它与脂质代谢和/或脂质水平有关的疾病。还非常需要开发可与其它协同作用改变脂质的治疗方案一起使用的药物。还需要提供其溶解度和亲水性/亲脂性平衡(HLB)能够容易地改变的有效治疗药物。
本申请第2部分引证或标识的任何参考文献并不是承认所述参考文献为本发明的现有技术。
3.发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、立体异构体、非对映异构体、消旋体、几何异构体或它们的混合物：
Figure A20061015402200531
其中：
(a)各自存在的Z独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中各自存在的m独立为整数1-9，但是当Z为苯基时，则其相关的m为1；
(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x为2、3或4；
(c)W1和W2独立为L、V、C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n独立为整数0-4；
(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，或者当W1或W2为C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y时，则R1和2可以都为H；
(e)R3为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；
(f)R4为OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；
(g)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y；其中n独立为整数0-4；
(h)V为
Figure A20061015402200541
(i)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR5、SO3H、
其中：
(i)R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；
(ii)各自存在的R6独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；
(iii)各自存在的R7独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
条件是：
(i)如果G为(CH2)x，x为4，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为4并且W1为-CH(CH3)COOH，则W2与W1不相同；
(ii)如果G为CH2-苯基-CH2，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为2并且W1为-C(CH3)2CH(CO2CH2CH3)2，则W2与W1不相同；
(iii)如果G为CH2-苯基-CH2，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为2并且W1为-C(CH3)2CH2(CO2CH2CH3)，则W2与W1不相同；
(iv)如果G为CH2-苯基-CH2，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为1并且W1为-COCH2C(CH3)2CH2CO2H，则W2与W1不相同；
(v)如果G为(CH2)x，x为4，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为2并且W1为-C(苯基)2CH2CO2H，则W2与W1不相同；
(vi)如果G为CH＝CH，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为1并且W1为-C(CH3)2CH2(CO2H)，则W2与W1不相同；
(vii)如果G为苯基，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为1并且W1为-C(苯基)2CO2H，则W2与W1不相同。
优选的式I化合物中：
(a)W1和W2独立为L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2；
(b)R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基。
其它优选的式I化合物为W1为L的化合物。
其它优选的式I化合物为W1为V的化合物。
其它优选的式I化合物为W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y的化合物。
其它优选的式I化合物为W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V的化合物。
其它优选的式I化合物为W1和W2为独立L基团的化合物。
其它优选的式I化合物为各自存在的Y独立为OH、COOR5或COOH的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ia化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
其中：
(a)各自存在的Z独立为CH2或CH＝CH，其中各自存在的m独立为整数1-9；
(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2或CH＝CH，其中x为2、3或4；
(c)W1和W2独立为L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2；
(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；
(e)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n独立为整数0-4；
(f)V为
(g)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、(CH2)nOOR3、SO3H、
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)各自存在的R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；
(iii)各自存在的R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
条件是：
(i)如果x为4，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为4并且W1为-CH(CH3)CO2H，则W2与W1不相同；
(ii)如果x为4，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为2并且W1为-C(苯基)2CH2CO2H，则W2与W1不相同；
优选式Ia中各自存在的Y独立为OH、COOR3或COOH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ib化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
Figure A20061015402200591
其中：
(a)各自存在的m独立为整数1-9；
(b)x为2、3或4；
(c)各自存在的n独立为整数0-4；
(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；
(e)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、
Figure A20061015402200601
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；
(ii)各自存在的R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；
(iii)各自存在的R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
条件是：
(i)如果x为4，各自存在的m为4并且W1为-CH(CH3)COOH，则W2与W1不相同；
(ii)如果x为4，存在的m为2并且W1为-C(苯基)2CH2CO2H，则W2与W1不相同；
优选的式Ib中各自存在的Y独立为OH、COOR3或COOH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ic化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
Figure A20061015402200611
其中：
(a)各自存在的m独立为整数1-9；
(b)x为2、3或4；
(c)V为
条件是：
(i)如果x为4，各自存在的m为4并且W1为-CH(CH3)CO2H，则W2与W1不相同；
(ii)如果x为4，各自存在的m为2并且W1为-C(苯基)2CH2CO2H，则W2与W1不相同。
在另一个实施方案中，本发明涉及式II化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
Figure A20061015402200621
其中：
(a)R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；或者R1、R2和它们两者连接的碳一起构成(C3-C7)环烷基；
(b)n为整数1-5；
(c)各自存在的m独立为整数0-4；
(d)各自存在的W1和W2独立为CH2OH、COOH、CHO、OC(O)R3、C(O)OR3、SO3H、
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；
(ii)各自存在的R4立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；
(iii)各自存在的R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
(iv)各自存在的n独立为整数0-4。
优选的式II化合物为各自存在的W独立为OH、COOR3或COOH的化合物。
其它优选的式II化合物为R1和R2独立为(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的式II化合物为m为0的化合物。
其它优选的式II化合物为m为1的化合物。
其它优选的式II化合物为R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的式II化合物为R1和R2各自为甲基的化合物。
其它优选的式II化合物为W1和/或W2为COOH或CH2OH的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
其中：
(a)R1和R2为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
其中：
(i)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；
(ii)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；
(iii)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
(b)R3和R4为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；
(c)R5和R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6)芳氧基、CN或NO2、N(R5)2，其中R5为H、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；
(d)各自存在的m独立为整数1-5；
(e)各自存在的n独立为整数0-4；
(f)C*1和C*2表示独立的手性碳中心，其中各中心可以独立为R构型或S构型。
优选的式IIa化合物为各自存在的R1和R2独立为OH、COOR7或COOH的化合物。
其它优选的式IIa化合物为m为0的化合物。
其它优选的式IIa化合物为m为1的化合物。
其它优选的式IIa化合物为R1和/或R2为COOH或CH2OH的化合物。
其它优选的式IIa化合物为R3和R4各自独立为(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的式IIa化合物为R3和R4各自为甲基的化合物。
其它优选的式IIa化合物为C*1为立体化学构型R或基本上为R的化合物。
其它优选的式IIa化合物为C*1为立体化学构型S或基本上为S的化合物。
其它优选的式IIa化合物为C*2为立体化学构型R或基本上为R的化合物。
其它优选的式IIa化合物为C*2为立体化学构型S或基本上为S的化合物。
在一个特别实施方案中，式IIa化合物为C*1C*2为立体化学构型(S1，S2)或基本上为(S1，S2)的化合物。
在另一个特别实施方案中，式IIa化合物为C*1C*2为立体化学构型(S1，R2)或基本上为(S1，R2)的化合物。
在另一个特别实施方案中，式IIa化合物为C*1C*2为立体化学构型(R1，R2)或基本上为(R1，R2)的化合物。
在另一个特别实施方案中，式IIa化合物为C*1C*2为立体化学构型(R1，S2)或基本为(R1，S2)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
其中：
(a)各自存在的Z独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中各自存在的m独立为整数1-5，但是当Z为苯基时，则其相关的m为1；
(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x为整数1-4；
(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为整数0-4；
Figure A20061015402200672
(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，或者R1和R2都为H；
(e)各自存在的R6和R7独立为H、(C1-C6)烷基，或者R6和R7一起构成羰基；
(f)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、
Figure A20061015402200682
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)各自存在的R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)各自存在的R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
(g)各自存在的p独立为0或1，虚线表示任选存在一个或多个附加碳-碳键，当其存在时构成一个或多个碳-碳双键。
优选的式III化合物为各自存在的Y独立为OH、COOR3或COOH的化合物。
其它优选的式III化合物为p为2的化合物。
其它优选的式III化合物为p为3的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IIIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
Figure A20061015402200691
其中：
(a)各自存在的m独立为整数1-5；
(b)x为整数1-4；
(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n方整数0-4，
(d)各自存在的R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；
(e)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；
(ii)各自存在的R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；
(iii)各自存在的R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
(f)各自存在的p独立为0或1。
优选的式IIIa化合物中W1和W2独立为C(R1)(R2)-Y，各自存在的Y独立为OH、COOR3或COOH。
本发明化合物在医药应用中用于治疗或预防心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR-相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。本文使用的短语“本发明化合物”是指所有的式I、II和III的化合物以及它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或它们的立体异构体混合物。式II化合物包括式Ia、Ib和Ic小类。式II化合物包括式IIa小类，式III化合物包括式IIIa小类。因此，“本发明化合物”是指所有式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、III和IIIa以及它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或它们的立体异构体混合物。本发明化合物在本文通过它们的化学结构和/或化学名称识别。如果一种化合物既涉及化学结构又涉及化学名称，而化学结构和化学名称不一致，则由化合物结构决定化合物鉴定。
3.1附图简介
参照下述附图可理解本发明的各个方面。
图1图示每日经口管饲处理1周对喂饲混合平衡饲料的雄性Sprague-Dawley大鼠脂蛋白总胆固醇的影响。
图2图示每日经口管饲处理1周对喂饲混合平衡饲料的雄性Sprague-Dawley大鼠血清脂质的影响。
图3图示每日经口管饲处理2周对喂饲混合平衡饲料的肥胖型雌性Zucker大鼠脂蛋白总胆固醇的影响。
图4为一个说明表，说明使用本发明具体化合物每日经口管饲处理2周对喂饲混合平衡饲料的肥胖型雌性Zucker大鼠的影响。
图5为一个说明表，说明使用本发明具体化合物每日经口管饲处理2周对分离自雄性Sprague-Dawley大鼠的肝细胞合成皂化型和非皂化型脂质的影响。
4.发明详细说明
本发明提供新型化合物，用于治疗或预防心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR-相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。
在这点上，当本发明化合物加入含有媒介物、赋形剂、稀释剂或它们混合物的药用组合物时特别有效。本发明组合物除了本发明化合物外不需要含有其它成分，例如赋形剂。因此在一个实施方案中，本发明组合物可以不含药学上可接受的赋形剂和稀释剂，可以用凝胶胶囊(gel cup)或药物给药装置给药。因此，本发明提供治疗或预防心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR-相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎的方法，所述方法包括给予需要患者治疗有效量的本发明化合物或组合物。
本发明的某些实施方案中，本发明化合物联合另外的治疗药物给药。相对于单独给予本发明化合物，其它治疗药物提供累加作用或协同作用。所述治疗药物可以为洛伐他汀；噻唑烷二酮或氯贝特(fibrate)；结合胆汁酸的树脂；烟酸；抗肥胖药物；激素；tyrophostine；磺酰脲型药物；双胍；α葡萄糖苷酶抑制剂；载脂蛋白A-I激动剂；载脂蛋白E；心血管药物；提高HDL的药物；HDL增强剂；或载脂蛋白A-I调节剂、载脂蛋白A-IV调节剂和/或载脂蛋白基因调节剂。表1列出本发明化合物：
表1：本发明化合物
5-羟基-1-[4-(5-羟基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-5-甲基-己-2-酮
Figure A20061015402200732
6-羟基-1-[4-(6-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-己基)-苯基]-5，5-二甲基-己-2-酮
Figure A20061015402200733
6-[4-(5-羧基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸
6-[4-(5，5-二甲基-2，6-二氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己醛
Figure A20061015402200735
6-[4-(5-甲氧基羰基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸甲酯
2，2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-苯氧基羰基-己基)-苯基]-5-氧代-己酸苯酯
6-[4-(5-苄氧基羰基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸苄酯
Figure A20061015402200743
2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-磺基-己基)-苯基]-5-氧代-己烷-2-磺酸
Figure A20061015402200744
磷酸单-{1，1-二甲基-5-[4-(5-甲基-2-氧代-5-膦酰氧基-己基)-苯基]-4-氧代-戊基}酯
4-羟基-1-[4-(4-羟基-4-甲基-戊酰基)-苯基]-4-甲基-戊-1-酮
5-羟基-1-[4-(5-羟基-4，4-二甲基-戊酰基)-苯基]-4，4-二甲基-戊-1-酮
Figure A20061015402200753
5-[4-(4-羧基-4-甲基-戊酰基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸
5-[4-(4，4-二甲基-5-氧代-戊酰基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊醛
5-[4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊酰基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸甲酯
2，2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-苯氧基羰基-己基)-苯基]-5-氧代-己酸苯酯
Figure A20061015402200763
5-[4-(4-苄氧基羰基-4-甲基-戊酰基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸苄酯
2-甲基-5-[4-(4-甲基-4-磺基-戊酰基)-苯基]-5-氧代-戊烷-2-磺酸
Figure A20061015402200771
磷酸单-{1，1-二甲基-4-[4-(4-甲基-4-膦酰氧基-戊酰基)-苯基]-4-氧代-丁基}酯
Figure A20061015402200772
2，12-二羟基-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
1，13-二羟基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸
2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二醛
2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二甲酯
2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二苯酯
Figure A20061015402200782
2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二苄酯
Figure A20061015402200783
2，12-二甲基-5，9-二氧代-十三烷-2，12-二磺酸
Figure A20061015402200784
磷酸单-(1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-11-膦酰氧基-十二烷基)酯
2，12-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
2，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二氰基酰亚胺(dicyanimide)
Figure A20061015402200792
氨基磷酸单-[1 1-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]酯
2，12-二甲基-2，12-双-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十三烷-5，9-二酮
2，1 2-二甲基-2，12-双-四唑--基-十三烷-5，9-二酮
Figure A20061015402200795
2，12-二甲基-2，12-双-(1H-四唑-5-基)-十三烷-5，9-二酮
Figure A20061015402200801
2，12-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
2，12-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
2，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
2，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
1-乙基-3-[11-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮
2，12-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
2，12-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
Figure A20061015402200813
2，12-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
Figure A20061015402200814
1，15-二羟基-3，3，13，13-四甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402200815
3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸
Figure A20061015402200821
3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二醛
Figure A20061015402200822
3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二甲酯
2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十四烷二酸二苯酯
3，3，13，13-四甲基-6，10，14-三氧代-16-苯基-十六酸苄酯
Figure A20061015402200825
2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷-1，13-二磺酸
Figure A20061015402200826
磷酸单-(2，2，12，12-甲甲基-5，9-二氧代-13-膦酰氧基-十三烷基)酯
1，13-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
Figure A20061015402200832
1，13-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
Figure A20061015402200833
3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二氰基酰亚胺
氨基磷酸单-[13-(氨基-羟基-磷酰氧基)-2，2，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十三烷基]酯
氨基磷酸单-[11-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]酯
2，2，12，12-四甲基-1，13-双-四唑-1-基-十三烷-5，9-二酮
1，13-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
1，13-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
1，13-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-13-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
1，13-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
1，13-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
1-乙基-3-[13-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷基]-咪唑烷-2，4-二酮
1，13-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
Figure A20061015402200854
1，13-双-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
Figure A20061015402200861
1，13-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
Figure A20061015402200862
1，13-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
Figure A20061015402200863
2，11-二羟基-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402200864
1，12-二羟基-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸
2，11-二甲基-5，8-二氧代-十二烷-2，11-二磺酸
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二醛
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二甲酯
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苯酯
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苄酯
磷酸单-(1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-10-膦酰氧基-十一烷基)酯
Figure A20061015402200881
2，14-二羟基-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
1，15-二羟基-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸
2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二醛
2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二甲酯
Figure A20061015402200886
2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十六烷二酸二苯酯
2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十六烷二酸二苄酯
Figure A20061015402200892
2，14-二甲基-6，10-二氧代-十五烷-2，14-二磺酸
磷酸单-(1，1，13-三甲基-5，9-二氧代-13-膦酰氧基-十四烷基)酯
Figure A20061015402200894
2，14-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402200895
2，14-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二氰基酰亚胺
Figure A20061015402200901
氨基磷酸单-[13-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，13-三甲基-5，9-二氧代-十四烷基]酯
Figure A20061015402200902
2，14-二甲基-2，14-双-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402200903
2，14-二甲基-2，14-双-四唑-1-基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402200904
2，14-二甲基-2，14-双-(1H-四唑-5-基)-十五烷-6，10-二酮
2，14-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402200911
2，14-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402200912
2，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402200913
2-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，14-二甲基-14-(5-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-十五烷-6，10-二酮
2，14-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402200915
2，14-双-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402200921
2，14-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
2，14-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402200923
1，14-二羟基-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
Figure A20061015402200924
3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸
3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二醛
3，3，12，l2-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二甲酯
3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二苯酯
3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二苄酯
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷-1，12-二磺酸
Figure A20061015402200935
磷酸单-(2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-12-膦酰氧基-十二烷基)酯
1，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
1，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二硫酮
3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二氰基酰亚胺
氨基磷酸单-[12-(氨基-羟基-磷酰氧基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]酯
2，2，11，11-四甲基-1，12-双-(氨基羟基磷酰氧基)-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402200945
2，2，11，11-四甲基-1，12-双-(1H-四唑-5-基)-十二烷-5，8-二酮
1，12-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
1，12-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402200953
1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-12-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
1，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402200961
1，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402200962
1-乙基-3-[12-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20061015402200963
1-乙基-3-[12-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮
1，12-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
1，12-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402200972
1，16-二羟基-4，4，13，13-四甲基-十六烷-7，10-二酮
4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸
Figure A20061015402200974
4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二醛
Figure A20061015402200975
4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二甲酯
4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二苯酯
Figure A20061015402200981
4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二苄酯
3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷-1，14-二磺酸
磷酸单-(3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-14-膦酰氧基-十四烷基)酯-
Figure A20061015402200984
1，14-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
Figure A20061015402200985
1，14-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二氰基酰亚胺
氨基磷酸单-[14-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]酯
3，3，12，12-四甲基-1，14-双-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十四烷-6，9-二酮
Figure A20061015402200993
1，12-二羟基-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸
Figure A20061015402200995
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二醛
Figure A20061015402200996
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二甲酯
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苯酯
Figure A20061015402201002
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苄酯
Figure A20061015402201003
2，11-二甲基-5，8-二氧代-十二烷-2，11-二磺酸
Figure A20061015402201004
磷酸单-(1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-10-膦酰氧基-十一烷基)酯
2，11-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402201006
2，11-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402201011
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二氰基酰亚胺
氨基磷酸单-[10-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-十一烷基]酯
2，2，11，11-四甲基-1，12-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402201014
3，3，12，12-四甲基-1，14-双-四唑-1-基-十四烷-6，9-二酮
Figure A20061015402201015
3，3，12，12-四甲基-1，14-双-(1H-四唑-5-基)-十四烷-6，9-二酮
Figure A20061015402201021
1，14-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
Figure A20061015402201022
1，14-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
Figure A20061015402201023
1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-14-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
Figure A20061015402201024
1，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
1，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20061015402201032
1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20061015402201033
1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二硫酮
1，14-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷
1，14-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
Figure A20061015402201042
1，17-二羟基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-7，11-二酮
3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二醛
3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二甲酯
1，17-二羟基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-7，11-二酮
3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二苯酯
Figure A20061015402201051
3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二苄酯
Figure A20061015402201052
2，11-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402201053
2，11-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二氰基酰胺
Figure A20061015402201055
氨基磷酸单-[10-氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-十一烷基]酯
Figure A20061015402201061
2，11-二甲基-2，11-双-氨基-羟基-磷酰氧基)-十二烷-5，8-二酮
2，11-二甲基-2，11-双-四唑-1-基-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402201063
2，11-二甲基-2，11-双-(1H-四唑-5-基)-十二烷-5，8-二酮
Figure A20061015402201064
2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷-1，15-二磺酸
磷酸单-(2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-15-膦酰氧基-十五烷基)酯
1，15-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
1，15-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402201072
3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二氰基酰胺
Figure A20061015402201073
氨基磷酸单-[16-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4，4，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十六烷基]酯
Figure A20061015402201074
2，2，14，14-四甲基-1，15-双-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402201075
2，2，14，14-四甲基-1，15-双-四唑-1-基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402201076
2，2，14，14-四甲基-1，15-双-(1H-四唑-5-基)-十五烷-6，10-二酮
1，15-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402201082
1，1 5-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-1 5-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402201084
1，15-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402201085
1，15-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
1，15-双-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
1-乙基-3-[15-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20061015402201093
1，15-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402201094
1，15-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402201101
1，15-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
Figure A20061015402201102
1，9-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-壬烷-3，7-二酮
Figure A20061015402201103
1，9-双-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-壬烷-3，7-二酮
Figure A20061015402201104
1，9-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-壬烷-3，7-二酮
Figure A20061015402201105
1，9-双-(5-氧代-四氢呋喃-2-基)-壬烷-3，7-二酮
1，9-双-(5-氧代-四氢呋喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮
Figure A20061015402201111
1，9-双-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮
{2-[9-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-3，7-二氧代-壬基]-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-4-基}-乙酸
1，9-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-壬烷-3，7-二酮
1，9-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮
Figure A20061015402201115
1，9-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-壬烷-3，7-二酮
Figure A20061015402201116
1，9-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮
1，11-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-十一烷-4，8-二酮
1，11-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-十一烷-4，8-二酮
1，11-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-十一烷-4，8-二酮
Figure A20061015402201124
1，11-双-(5-氧代-四氢呋喃-2-基)-十一烷-4，8-二酮
1，11-双-(5-氧代-四氢呋喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮
Figure A20061015402201126
1，11-双-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮
{2-[11-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-4，8-二氧代-十一烷基]-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-4-基}-乙酸
Figure A20061015402201132
1，11-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-十一烷-4，8-二酮
Figure A20061015402201133
1，11-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮
Figure A20061015402201134
1，11-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-十一烷-4，8-二酮
Figure A20061015402201135
1，11-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮
1，8-双-(四氢吡喃-2-基氧基)-辛烷-3，6-二酮
1，8-双-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-辛烷-3，6-二酮
Figure A20061015402201142
1，8-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-辛烷-3，6-二酮
Figure A20061015402201143
1，8-双-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-辛烷-3，6-二酮
Figure A20061015402201144
1，8-双-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮
Figure A20061015402201145
1，8-双-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮
Figure A20061015402201151
{2-[8-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-3，6-二氧代-辛基]-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙酸
Figure A20061015402201152
1，8-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-辛烷-3，6-二酮
Figure A20061015402201153
1，8-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮
Figure A20061015402201154
1，8-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-辛烷-3，6-二酮
1，8-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮
1，13-二羟基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮
12-羟基-2，2，12-三甲基-7-氧代-十三烷酸，甲醛化合物
Figure A20061015402201164
11-过氧羟基-2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷酸
Figure A20061015402201165
1，11-二羟基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮
Figure A20061015402201166
11-羟基-2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷酸
Figure A20061015402201167
2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷二酸
1，15-二羟基-2，2，14，14-四甲基-十五烷-8-酮
15-羟基-2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷酸
Figure A20061015402201173
2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二酸
Figure A20061015402201174
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二醛
Figure A20061015402201175
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二甲酯
Figure A20061015402201176
2，2，12，12-四甲基-1，13-二苯基-十三烷-1，7，13-三酮
3，3，13，13-四甲基-1，15-二苯基-十五烷-2，8，14-三酮
Figure A20061015402201181
2，12-二甲基-7-氧代-十三烷-2，12-二磺酸
磷酸单-(1，1，11-三甲基-6-氧代-11-膦酰氧基-十二烷基)酯
Figure A20061015402201183
2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二醛
2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二酸二甲酯
Figure A20061015402201185
2，2，14，14-四甲基-1，15-二苯基-十五烷-1，8，15-三酮
3，3，15，15-四甲基-1，17-二苯基-十七烷-2，9，16-三酮
Figure A20061015402201191
2，14-二甲基-8-氧代-十五烷-2，14-二磺酸
Figure A20061015402201192
磷酸单-(1，1，13-三甲基-7-氧代-13-膦酰氧基-十四烷基)酯
1，15-二羟基-3，3，13，13-四甲基-十五烷-8-酮
15-羟基-3，3，13，13-四甲基-8-氧代-十五烷酸
Figure A20061015402201195
3，3，13，13-四甲基-8-氧代-十五烷二酸
Figure A20061015402201196
1，13-二羟基-3，3，11，1 1-四甲基-十三烷-7-酮
13-羟基-3，3，11，11-四甲基-7-氧代-十三烷酸
3，3，11，11-四甲基-7-氧代-十三烷二酸
1，17-二羟基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-9-酮
17-羟基-3，3，15，15-四甲基-9-氧代-十七烷酸
Figure A20061015402201205
3，3，15，15-四甲基-9-氧代-十七烷二酸
Figure A20061015402201206
1，17-二羟基-4，4，14，14-四甲基-十七烷-9-酮
Figure A20061015402201207
17-羟基-4，4，14，14-四甲基-9-氧代-十七烷酸
4，4，14，14-四甲基-十七烷-9-氧代-1，17-二羧酸
1，15-二羟基-4，4，14，14-四甲基-十五烷-8-酮
15-羟基-4，4，12，12-四甲基-8-氧代-十五烷酸
Figure A20061015402201214
4，4，12，12-四甲基-8-氧代-十五烷二酸
Figure A20061015402201215
1，19-二羟基-4，4，16，16-四甲基-十九烷-10-酮
Figure A20061015402201216
19-羟基-4，4，16，16-四甲基-10-氧代-十九烷酸
Figure A20061015402201217
4，4，16，16-四甲基-10-氧代-十九烷二酸
Figure A20061015402201221
5-[9-(4-巯基-3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮
Figure A20061015402201222
2，10-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，10-二甲基-十一烷-6-酮
2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷二酸二氰基酰胺
氨基磷酸单-[9-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]酯
Figure A20061015402201225
氨基磷酸单-[9-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]酯
2，12-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮
2，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮
Figure A20061015402201233
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二氰基酰胺
Figure A20061015402201234
氨基磷酸单-[11-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]酯
Figure A20061015402201235
氨基磷酸单-[11(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]酯
Figure A20061015402201241
2，12-二甲基-2，12-双-四唑-1-基-十三烷-7-酮
Figure A20061015402201242
2，12-二甲基-2，12-双-(1H-四唑-5-基)-十三烷-7-酮
2，12-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮
Figure A20061015402201244
2，12-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮
4-[11-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-氧杂环丁烷-2-酮
3-[11-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-氧杂环丁烷-2-酮
Figure A20061015402201251
5-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮
Figure A20061015402201252
3-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮
4-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮
2，12-二甲基-2，12-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-十三烷-7-酮
{2-[11-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙酸
1，15-二羟基-2，14-二甲基-2，14-二苯基-十五烷-8-酮
Figure A20061015402201262
15-羟基-2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷酸
2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二酸
Figure A20061015402201264
1，13-二羟基-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷-7-酮
Figure A20061015402201265
13-羟基-2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二苯基-十三烷酸
2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二苯基-十三烷二酸
1，11-二羟基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮
Figure A20061015402201272
11-羟基-2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷酸
Figure A20061015402201273
2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸
Figure A20061015402201274
2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二醛
Figure A20061015402201275
2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二酸二甲酯
2，14-二甲基-1，2，14，15-四苯基-十五烷-1，8，15-三酮
Figure A20061015402201281
3，15-二甲基-1，3，15，17-四苯基-十七烷-2，9，16-三酮
Figure A20061015402201282
8-氧代-2，14-二苯基-十五烷-2，14-二磺酸
磷酸单-(1-甲基-7-氧代-1，13-二苯基-13-膦酰氧基-十四烷基)酯
Figure A20061015402201284
1，17-二羟基-3，15-二甲基-3，15-二苯基-十七烷-9-酮
Figure A20061015402201285
17-羟基-3，15-二甲基-9-氧代-3，15-二苯基-十七烷酸
Figure A20061015402201286
3，15-二甲基-9-氧代-3，15-二苯基-十七烷二酸
Figure A20061015402201291
1，15-二羟基-3，13-二甲基-3，13-二苯基-十五烷-8-酮
15-羟基-3，13-二甲基-8-氧代-3，13-二苯基-十五烷酸
3，13-二甲基-8-氧代-3，13-二苯基-十五烷二酸
Figure A20061015402201294
1，13-二羟基-3，11-二甲基-3，11-二苯基-十三烷-7-酮
Figure A20061015402201295
13-羟基-3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷酸
Figure A20061015402201296
3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷二酸
13-羟基-3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷酸
Figure A20061015402201301
3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷二酸
1，19-二羟基-4，16-二甲基-4，16-二苯基-十九烷-10-酮
Figure A20061015402201303
19-羟基-4，16-二甲基-10-氧代-4，16-二苯基-十九烷酸
Figure A20061015402201304
4，16-二甲基-10-氧代-4，16-二苯基-十九烷二酸
1，17-二羟基-4，14-二甲基-4，14-二苯基-十七烷-9-酮
Figure A20061015402201306
17-羟基-4，14-二甲基-9-氧代-4，14-二苯基-十七烷酸
4，14-二甲基-9-氧代-4，14-二苯基-十七烷二酸
Figure A20061015402201312
1，15-二羟基-4，12-二甲基-4，12-二苯基-十五烷-8-酮
15-羟基-4，12-二甲基-8-氧代-4，12-二苯基-十五烷酸
Figure A20061015402201314
4，12-二甲基-8-氧代-4，12-二苯基-十五烷二酸
2，12-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮
2，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮
2，12-二甲基-2，12-二苯基-7-氧代-十三烷二酸二氰基酰胺
Figure A20061015402201322
氨基磷酸单-[11-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1-甲基-6-氧代-1，11-二苯基-十二烷基]酯
Figure A20061015402201323
氨基磷酸单-[11(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]酯
Figure A20061015402201324
2，12-二苯基-2，12-双-四唑-1-基-十三烷-7-酮
2，12-二苯基-2，12-双-(1H-四唑-5-基)-十三烷-7-酮
2，12-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮
Figure A20061015402201332
2，12-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮
2，12-二苯基-2，12-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-十三烷-7-酮
Figure A20061015402201334
5-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮
Figure A20061015402201335
4-[11-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-氧杂环丁烷-2-酮
Figure A20061015402201341
4-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮
Figure A20061015402201342
3-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮
Figure A20061015402201343
{2-[11-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，11-二苯基-十二烷基]-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙酸
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A20061015402201351
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201352
5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201353
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A20061015402201354
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201355
5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201361
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201363
6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201364
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
Figure A20061015402201373
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201375
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201382
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201383
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
Figure A20061015402201384
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201385
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201391
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A20061015402201392
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201393
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201402
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201404
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201405
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
Figure A20061015402201411
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201412
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201413
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201415
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201432
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
Figure A20061015402201434
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201435
6-(6-{2-[6-(6-羧基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201441
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基+己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201451
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201454
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-环己-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201462
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201463
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201471
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A20061015402201473
5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201474
5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
Figure A20061015402201476
6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201485
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
Figure A20061015402201486
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201491
6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201492
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A20061015402201493
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201494
5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201495
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A20061015402201496
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201501
5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
Figure A20061015402201503
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201504
6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201505
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201511
6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A20061015402201513
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201514
5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201515
5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201522
5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201523
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201525
6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201526
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201532
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
Figure A20061015402201533
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
Figure A20061015402201535
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
Figure A20061015402201542
5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
4.1定义与缩写
apo(a)：载脂蛋白(a)
apo A-I：载脂蛋白A-I
apo B：载脂蛋白B
apo E：载脂蛋白E
FH：家族性高胆固醇血症
FCH：家族性混合型高脂血症
GDM：妊娠糖尿病
HDL：高密度脂蛋白
IDL：中密度脂蛋白
IDDM：胰岛素依赖型糖尿病
LDH：乳酸脱氢酶
LDL：低密度脂蛋白
Lp(a)：脂蛋白(a)
MODY：青春晚期糖尿病
NIDDM：非胰岛素依赖型糖尿病
PPAR：过氧化物酶体增殖物活化受体
RXR：类视黄醇X受体
VLDL：极低密度脂蛋白
术语“化合物A”是指具有以下结构的化合物1，13-二羟基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮：
Figure A20061015402201551
化合物A
1，13-二羟基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮
本发明化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此存在立体异构体，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。根据本发明，本文图示的化学结构，因此本发明化合物包括所有相应化合物的对映异构体和立体异构体，也就是既包括纯立体异构体形式(例如纯几何异构体、纯对映异构体或纯非对映异构体)也包括对映异构体混合物和立体异构体混合物。
当一个特定手性中心的本发明化合物约90％ee(对映体过量)或更高、优选等于或大于95％ee时，认为该手性中心的化合物为旋光对映体或纯对映异构体形式(即基本上为R-形式或S-形式)。当一个特定手性中心的本发明化合物的对映体过量大于约80％ee时，认为所述化合物为对映异构体富集形式。当一个特定手性中心的本发明化合物约90％de(非对映体过量)或更高、优选等于或大于95％de时，认为多个手性中心的所述化合物为纯非对映异构体形式。当一个特定手性中心的本发明化合物非对映体过量大于约80％de时，认为所述化合物为非对映异构体富集形式。本文使用的消旋混合物是指对于分子中所有的手性中心，约50％为一种对映异构体，约50％为相应的对映异构体。因此，本发明包括式I至式III化合物的所有纯对映异构体、对映异构体富集、纯非对映异构体、非对映异构体富集以及消旋混合物。
对映异构体混合物和非对映异构体混合物可以通过众所周知的方法拆分为它们的对映异构体或立体异构体组分，例如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、化合物结晶为手性盐复合物或在手性溶剂中结晶化合物。对映异构体和非对映异构体也可以按照众所周知的不对称合成方法用非对映异构体纯中间体或对映异构体纯中间体、试剂以及催化剂获得。
本发明化合物通过它们的化学结构和/或化学名称定义。当一个化合物既涉及化学结构又涉及化学名称，而化学结构和化学名称不一致时，化合物结构为化合物标识的决定因素。
当给予患者时，例如作为兽医用途或改良家畜时给予动物或者作为临床用途给予人类时，本发明化合物以独立形式或药用组合物中的独立形式给药。本文使用的“独立”是指本发明化合物与(a)天然来源(例如植物或细胞、优选细菌培养物)或者(b)合成的有机化学反应混合物的其它成分分离。优选通过常规技术纯化本发明化合物。本文使用的“纯化”是指当分离时，分离物包含至少95％、优选至少98％(重量)的一种本发明醚化合物。
本文使用的短语“药学上可接受的盐”包括但不限于本发明化合物可能存在的酸盐或碱盐。性质为碱性的化合物能够与不同的无机酸和有机酸生成许多不同的盐。可以制备所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为生成无毒性酸加成盐(即包含药学上可接受的阴离子的盐)的酸，所述盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包含氨基的本发明化合物也可以与不同氨基酸以及上述酸生成药学上可接受盐。性质为酸性的本发明化合物能够与不同药学上可接受的阳离子生成碱盐。所述盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐以及铁盐。
本文使用的术语“溶剂化物”是指进一步包含通过非共价的分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的本发明化合物或其盐。优选挥发性、无毒性和/或痕量给予人可接受的溶剂。
本文使用的术语“水合物”是指进一步包含通过非共价的分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水的本发明化合物或其盐。
本文使用的术语“包合物”是指本发明化合物或其盐的包含捕获有客体分子(例如溶剂或水)的空间(例如管道)的晶格形式。
“改变脂质代谢”是指脂质代谢的至少一方面有可观测(可测量)的变化，包括但不限于血液脂质总含量、血液HDL胆固醇、血液LDL胆固醇、血液VLDL胆固醇、血液甘油三酸酯、血液Lp(a)、血液apoA-I、血液apo E以及血液非酯化脂肪酸。
“改变葡萄糖代谢”是指葡萄糖代谢的至少一方面有可观测(可测量)的变化，包括但不限于血液葡萄糖总含量、血液胰岛素、血液胰岛素对血液葡萄糖比例、胰岛素灵敏度以及耗氧量。
本文使用的术语“烷基”是指饱和、单价直链或支链烃链。烷基实例包括但不限于(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基以及更长的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。
“链烯基”是指链上具有一个或多个双键的单价直链或支链烃链。链烯基的双键可以未轭合或轭合另一个不饱和基团。合适的链烯基包括但不限于(C2-C6)链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。链烯基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。
“链炔基”是指链上具有一个或多个三键的单价直链或支链烃链。链炔基的三键可以未轭合或轭合另一个不饱和基团。合适的链炔基包括但不限于(C2-C6)链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基以及4-丁基-2-己炔基。链炔基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。
“芳基”是指包括碳原子和氢原子的单环或多环芳族基团。合适的芳基实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基(anthacenyl)、芴基、茚基、甘菊环基和萘基以及苯并稠合碳环部分，例如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。芳基优选包括6个碳原子的单环，在本文称为“(C6)芳基”。
“杂芳基”是指包括碳原子、氢原子以及一个或多个、优选1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的单环或多环芳族环。杂芳基的示例性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-三唑基和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、硫代苯基、异_唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异_唑基和_唑基。杂芳基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。杂芳基优选环中包括2-5个碳原子和1-3个杂原子的单环，在本文称为“(C2-5)杂芳基”。
“环烷基”是指包括碳、氢原子没有碳-碳多键的饱和单环或多环。环烷基的实例包括但不限于(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及饱和环萜烯或饱和二环萜烯。环烷基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。环烷基优选单环或双环。
“杂环烷基”是指包括碳、氢原子以及至少一个杂原子、优选1-3个选自氮、氧和硫的杂原子并没有不饱和现象的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、(2-或3-)吗啉基、吗啉代、硫代(2-或3-)吗啉基、硫代吗啉代(thiomorpholino)以及吡喃基。杂环烷基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。杂环烷基优选环中包含3-6个碳原子和1-3个杂原子的单环或双环、更优选单环，本文称为(C1-C6)杂环烷基。
本文使用的“杂环基团”或“杂环”是指杂环烷基或杂芳基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基定义同上。烷氧基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。烷氧基的烷基链优选1-6个碳原子长，本文称为“(C1-C6)烷氧基”。
术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基定义同上。芳氧基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。芳氧基的芳基环优选环中包含6个碳原子的单环，本文称为“(C6)芳氧基”。
术语“苄基”是指-CH2-苯基。
术语“苯基”是指-C6H5。苯基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。
“烃基”基团是指选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)链炔基并任选被一个或两个合适取代基取代的单价基团。烃基基团的烃链优选1-6个碳原子长，本文称为“(C1-C6)烃基”。
“羰基”是指式-C(O)-的二价基团。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)-烷氧基的单价基团。烷氧基羰基的烃链优选1-8个碳原子长，本文称为“低级烷氧基羰基”。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)N(R’)2，其中R’选自氢、烷基和芳基。
本文使用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“卤代”和“Hal”的相应含义包括氟代、氯代、溴代和碘代。
本文使用的“合适的取代基”是指不会使本发明化合物或用于制备它们的中间体的合成功能或药学功能失效的基团。合适的取代基的实例包括但不限于：(C1-C8)烷基；(C1-C8)链烯基；(C1-C8)链炔基；(C6)芳基；(C2-C5)杂芳基；(C3-C7)环烷基；(C1-C8)烷氧基；(C6)芳氧基；-CN；-OH；氧代；卤代、-CO2H；-NH2；-NH((C1-C8)烷基)；-N((C1-C8)烷基)2；-NH((C6)芳基)；-N((C6)芳基)2；-CHO；-CO((C1-C8)烷基)；-CO((C6)芳基)；-CO2((C1-C8)烷基)；和-CO2((C6)芳基)。本领域熟练技术人员很容易选择基于本发明化合物的稳定性和药理活性及合成活性的适当取代基。
4.2.合成本发明化合物
本发明化合物可以按照流程1-13的图解说明的合成方法获得。用于制备本发明化合物和其中间体的初始原料由市售获得或可以用已知的合成方法和试剂由市售原料制备。
流程1图解说明单保护的式X二醇的合成，其中n为整数0-4，R1和R2定义同上，E为以下定义的离去基团。流程1首先概述单保护的二醇X的合成，其中n为0，其中酯4依次先与((R1)p-M)有机金属试剂再与((R2)p-M)有机金属试剂反应分别获得酮5和醇6。M为金属基团，p为金属的化合价(例如Li的化合价为1，Zn的化合价为2)。合适的金属包括但不限于Zn、Na、Li和-Mg-Hal，其中Hal为选自碘、溴或氯的卤素。M优选-Mg-Hal，在这种情况下有机金属试剂(R1)p-Mg-Hal和(R2)p-Mg-Hal在本领域称为Grignard试剂。酯4可由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以用众所周知的合成方法制备，例如通过酯化适当的5-卤代戊酸(市售获得，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)。(R1)p-M和(R2)p-M都可以由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以用众所周知的方法制备(参见例如Kharasch等，Grignard Reactions Of Non-Metallic Substances；Prentice-Hall，Englewood Cliffs，NJ，pp.138-528(1954)和Hartley；Parai，The Chemistryof the Metal-Carbon Bond，Vol.4，Wiley：New York，pp.159-306和pp.162-175(1989)，因此特别将两篇引文都通过引用结合到本文)。
流程1：合成式X化合物
酯4首先与((R1)p-M)有机金属试剂然后与((R2)p-M)有机金属试剂的反应可以按一般方法进行(参见March，J.Advanced Organic
Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.920-929和Eicher，Patai，The Chemistry of the Carbonyl Group，第1部分，pp.621-693；Wiley：New York，(1966)，因此特别通过引用结合到本文)。例如可以使用Comins等(1981，Tetrahedron Lett.22：1085，因此特别通过引用结合到本文)介绍的方法。作为一个实例，所述反应按以下进行：在惰性气氛(例如氮)下，将(R1)p-M的有机溶液(约0.5～约1当量)加入到搅拌下包含酯4的冷(约0℃～约-80℃)溶液中获得包括酮5的反应混合物。(R1)p-M的加入速率优选使反应温度保持在最初反应混合物温度的约1-2℃范围内。可以用适当的分析方法监测反应进程，例如薄层色谱法或高效液相色谱法。然后，将(R2)p-M的有机溶液(约0.5～约1当量)用加(R1)p-M的相同方式加入到包含酮5的反应混合物中。在获得醇6的反应基本完成后，可以将反应混合物猝灭，接着分离产物。获取醇6的合适溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(例如戊烷、己烷和庚烷)以及它们的混合物。有机溶剂优选乙醚或四氢呋喃。接着用众所周知的Williamson醚合成法将醇6转化为单保护的二醇X，其中n为0。该反应涉及使醇6与-O-PG反应，其中-PG为羟基保护基团。Williamson醚合成法的一般阐述参见March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.386-387，Williamson醚合成法的步骤明细和使用的试剂参见，例如Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCH：NewYork，1989，pp.446-448，以上两个参考文献通过引用结合到本文。本文使用的“羟基保护基团”是指可逆连接到羟基的基团，它使羟基部分在接下来的反应中不起反应，并且一旦其保护目的完成可以选择性断裂使羟基再生。羟基保护基团实例参见Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，17-237(1999)，因此特别通过引用结合到本文。羟基保护基团优选在碱性反应介质中稳定，但是可以用酸断裂。适用于本发明的合适的碱稳定、酸不稳定羟基保护基团实例包括但不限于醚类，例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基(anthranyl)、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；以及酯类，例如新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。醚类优选特别是直链醚例如甲醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、双(2-氨代乙氧基)甲醚。-PG优选甲氧基甲基(CH3OCH2-)。在Williamson醚合成条件下，醇6与-O-PG的反应包括：将碱加入搅拌下的包含HO-PG(例如甲氧基甲醇)的有机溶液，保持在约0℃～约80℃范围内的一个恒定温度，优选在约室温。碱加入速率优选使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度的约1-2℃范围内。所述碱可以以有机溶液或未稀释形式加入。优选碱的强度足以去除质子的质子化，其中所述质子pKa大于约15、优选大于约20。本领域众所周知，pKa是酸H-A的酸性量度，根据公式pKa＝log Ka，其中Ka为质子传递的平衡常数。酸H-A的酸性与其共轭碱-A的稳定性成比例。不同有机酸的pKa值列表和测量pKa的论述参见March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.248-272，通过引用结合到本文。合适的碱包括但不限于烷基金属碱，例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化(disilazide)钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。优选的碱为二异丙基氨基化锂。适合用于醇6和-OPG反应的溶剂包括但不限于二甲基亚砜、二氯甲烷、醚类以及它们的混合物，优选四氢呋喃。加入碱后，反应混合物可以调整至约0℃～约室温的温度范围内，可以加入醇6，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1-2℃范围内的速率加入。醇6可以用有机溶剂稀释或以其未稀释形式加入。搅拌所得反应混合物直到检测出反应基本完成为止，所述检测用适当的分析方法，优选用气相色谱法，然后可以将单保护的二醇X逐步分离并纯化。
其次，流程1概述了用于合成单保护的二醇X的方法，其中n为1。首先，E为合适离去基团的化合物7与化合物8反应获得化合物9，其中R1和R2定义同上，R8为H、(C1-C6)烷基或(C6)芳基。合适的离去基团在本领域众所周知，例如但不限于卤化物，例如氯化物、溴化物和碘化物；芳基-或烷基磺酰氧基，取代的芳基磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)；取代的烷基磺酰氧基(例如卤代烷基磺酰氧基)；(C6)芳氧基或取代的(C6)芳氧基；以及酰氧基。化合物7由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以用众所周知的方法制备，例如卤化或磺化丁二醇。化合物8也由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或由众所周知的方法获得，例如列于以下文献的方法：Larock，ComprehensiveOrganic Transformations；Wiley-VCH：New York，1999，pp.1754-1755和1765。J.Mulzer (Comprehensive Organic FunctionalTransformations，Pergamon，Oxford 1995，pp.148-151)对类型8的酯的烷基化作了综述，在美国专利第5,648,387号，第6栏以及Ackerly等，J.Med.Chem.1995，pp.1608中介绍了使化合物7与化合物8反应的示范性合成步骤，因此特别将所有引文通过引用结合到本文。所述反应要求存在合适的碱。合适的碱优选pKa大于约25，更优选大于约30。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。优选氨基化金属碱例如二异丙基氨基化锂。对于化合物7与化合物8的反应优选：在惰性气氛下，将约1～约2当量合适的碱溶液加入到搅拌下的包含酯8以及合适有机溶剂的溶液中，溶液保持在约-95℃～约室温、优选-78℃～约-20℃范围内的某一恒定温度。优选碱在加入前用合适的有机溶剂稀释。优选碱的加入速率约为1.5mol/h。适合化合物7与化合物8反应的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(例如戊烷、己烷和庚烷)以及它们的混合物。加入碱后，将反应混合物搅拌约1-2小时，加入化合物7，优选加入前溶于合适的有机溶剂，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。加入化合物7后，反应混合物温度可以调节至约-20℃～约室温范围，优选调节至约室温，将反应混合物搅拌直到检测出反应基本完成，所述检测用适当的分析方法，优选薄层色谱法或高效液相色谱法。然后将反应混合物猝灭，可以逐步分离出n为1的化合物9。然后根据上述醇6与-O-PG的反应方案使化合物9与-O-PG反应合成化合物10。然后，化合物10可以转化为单保护的二醇X，其中n为1，所述转化通过用合适的还原试剂将化合物10的酯基团还原为醇基团。可以使用许多不同试剂还原这样的酯为醇，例如参见M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，第二版，1996pp.212-217，因此特别通过引用结合到本文。还原作用优选用氢化物类型还原剂完成，例如氢化铝锂、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、三甲氧基氢化铝锂或双(2-甲氧基)氢化铝钠。还原酯为醇的示范性步骤参见Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.69：1197；和Moffet等，1963，Org.Synth.，Collect.834(4)，氢化铝锂；Brown等，1965，J.Am.Chem.Soc.87：5614，三甲氧基氢化铝锂；Cemy等，1969，Collect.Czech.Chem.Commun.34：1025，双(2-甲氧基)氢化铝钠；Nystrom等，1949，J.Am.Chem.71：245，硼氢化锂；和Brown等，1980，J.Org.Chem.45：1，三乙基硼氢化锂，因此特别将所有引文通过引用结合到本文。完成还原作用优选：将化合物10的有机溶液加入到搅拌下的包含还原剂(优选氢化铝锂)和有机溶剂的混合物中。加入过程中，反应混合物保持在约-20℃～约80℃范围内、优选在约室温的某一恒定温度。适合9与-OPG反应的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或它们的混合物，优选四氢呋喃。加入后，将反应混合物在约室温至约60℃范围内的某一恒定温度搅拌直到检测出反应基本完成，所述检测用适当的分析方法，优选薄层色谱法或高效液相色谱法。然后可以将反应混合物猝灭，可以逐步分离出n为1的单保护二醇X并纯化。
流程1接着图解说明确认单保护的二醇X的三步合成顺序包括：(a)卤化(转化-CH2OH为-CH2-Hal)；(b)羰基化(用-CHO替代-Hal)；(c)还原(转化-CHO为-CH2OH)，其中(a)、(b)和(c)的反应顺序增加1个n值。在步骤(a)保护的卤代-醇11，其中Hal为选自氯代、溴代或碘代的卤素，优选碘代，其制备可以用已知众所周知的方法卤化单保护的二醇X(转化醇为卤化物的各种方法的论述参见March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.431-433，因此特别通过引用结合到本文)。例如保护的碘代醇11的合成可以从单保护的二醇X开始用PH3/I2/咪唑处理(Garegg等，1980，J.C.S Perkin I 2866)；氯亚磷酸1，2-二亚苯基酯/I2(Corcy等，1967，J Org.Chem.82：4160)；或优选用Me3SiCl/NaI(Olah等，1979，J.Org Chem.44：8，1247)，因此特别将所有引文通过引用结合到本文。步骤(b)；羰基化烷基卤(例如保护的卤代-醇11)的综述见Olah等，1987，Chem.Rev.87：4，671；  March，J.，Advanced OrganicChemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.483-484，因此特别将以上两文献通过引用结合到本文)。保护的卤代-醇11可以按照以下文献介绍的方法用Li(BF3·Et2O)/HCONMe2羰基化(Maddaford等，1993，J.Org.Chem.58：4132；Becker等，1982，J.Org.Chem.3297；或Myers等，1992，J.Am.Chem.Soc.114：9369)或者按照以下文献介绍的方法用有机金属的/N-甲酰基吗啉羰基化(Olah等，1984，J Org.Chem.49：3856或Vogtle等，1987，J.Org.Chem.52：5560)，因此特别将所有引文通过引用结合到本文。优选Olah等(1984，J.Org.Chem.49：3856)介绍的方法。还原步骤(c)用于由醛12合成单保护的二醇X，该合成可以按照将醛还原为相应醇的众所周知的方法完成(详述参见M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，第2版，1996 pp 137-139)，例如通过催化氢化(参见例如Carothers，1949，J.Am.Chem.Soc.46：1675)或者优选通过使醛12与氢化物还原剂反应，例如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠(参见例如以下文献介绍的方法Chaikin等，1949，J.Am.Chem.Soc.71：3245；Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.69：1197；Nystrom等，1949，J.am.Chem.71：3245，因此特别将所有文献通过引用结合到本文)。优选用氢化铝锂还原。
流程2：合成式12a化合物，
它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-Y
Figure A20061015402201671
流程2概述合成保护的醇12a的方法，其中Y、R1、R2、Z和m定义同上。保护的醇12a对应于式W(1)(2)-Zm-OPG化合物，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-Y。
Y包含-COOH基团的保护的醇16可如下合成：用适合将伯醇氧化为羧酸的试剂氧化单保护二醇X(详述参见M.Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，pp.127-130，因此特别通过引用结合到本文)。合适的氧化剂包括但不限于重铬酸吡啶(Corey等，1979，Tetrahedron Lett.399)；二氧化锰(Ahrens等，1967，J.Heterocycl.Chem.4：625)；高锰酸钠一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.22：1655)；高锰酸钾(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.94：4024)，因此特别将所有引文通过引用结合到本文。氧化剂优选重铬酸吡啶。在另一合成步骤中，Y包含-COOH基团的保护的醇16可以通过用CO或CO2处理X为碘代的保护卤代-醇14合成，如文献介绍(Bailey等，1990，J.Org.Chem.55：5404和Yanagisawa等，1994，J.Am.Chem.Soc.116：6130，因此特别将以上两篇引文通过引用结合到本文)。Y包含-C(O)OR5的保护的醇16，其中R5定义同上，可以在R5OH存在下通过氧化单保护的二醇X合成(通常参见，March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1196)。这样的氧化的示范性步骤见文献介绍(Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.23：4647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.47：1360(t-BuOOH/Et3N)；Williams等，1988，Tetrahedron Lett.29：5087(Br2)，因此特别将以上四引文通过引用结合到本文)。Y包含-C(O)OR5基团的保护的醇16优选用R5OH酯化相应的羧酸(即16，其中Y包含-COOH)合成(例如参见March，J.，Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.393-394，因此特别通过引用结合到本文)。或者在另一种合成方法中，Y包含-C(O)OR5的保护的醇16的制备可以用过渡金属络合物羰基化保护的卤代-醇14(参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，andStructure，第四版，1992，p.484-486；Urata等，1991，Tetrahedron Lett.32：36，4733)；Ogata等，1969，J.Org.Chem.3985，因此特别将以上三篇引文通过引用结合到本文)。
Y包含-OC(O)R5的保护的醇16，其中R5定义同上，其制备可以用羧酸酯等价物例如酰基卤(即R5C(O)-Hal，其中Hal为碘代、溴代或氯代，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第四版，1992，P.392和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.142、144、167和187(1955))或酸酐(即R5C(O)-O-(O)CR5，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.392-393和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.11、127、141、169、237、281、428、432、690和833(1955)，因此特别将所有引文通过引用结合到本文)酰化单保护的二醇X。完成所述反应优选通过：将碱加入到包含单保护的二醇X、羧酸酯等价物以及有机溶剂的溶液中，溶液优选保持在约0℃至约室温范围内的某一恒定温度。适用于单保护的二醇X与羧酸酯等价物反应的溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯以及乙醚，优选二氯甲烷。合适的碱包括但不限于氢氧化物源，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；或胺例如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶，优选胺类。可以用适当的分析技术监测反应进程，例如薄层色谱法或高效液相色谱法，当反应基本完成时，可以逐步分离产物，如果需要可以纯化。
保护的醇16，其中Y包含以下磷酸酯基因之一
Figure A20061015402201691
其中R6定义同上，其制备可以根据众所周知方法磷酸化单保护的二醇X(一般综述，参见Corbridge Phosphorus：An Outline of itsChemistry，Biochemistry，and Uses，Studies in Inorganic Chemistry，第三版，pp.357-395(1985)；Ramirez等，1978，Acc.Chem.Res.11：239；Kalckare Biological Phosphorylations，Prentice-Hall，NewYork(1969)；J.B.Sweeny in Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.Pergamon：Oxford，1995，vol 2，pp.104-109，因此特别将以上四篇引文通过引用结合到本文)。保护的醇16，其中Y包含下式一磷酸酯基团：
Figure A20061015402201701
其中R6定义同上，其制备可以在合适的溶剂例如二甲苯或甲苯中，在约100℃至约150℃范围内的某一恒定温度用三氯氧化磷处理单保护的二醇X约2小时至约24小时。在用适当的分析方法判定反应基本完成后，将反应混合物用R6-OH水解。合适的步骤参考Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme Verlag Stuttgart1964，vol.XII/2，pp.143-210和872-879，因此特别通过引用结合到本文。或者，当两个R6都为氢时，其合成可以用甲硅烷基多磷酸酯与单保护的二醇X反应(Okamoto等，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.58：3393，因此特别通过引用结合到本文)或通过氢解其苄酯或苯酯(Chen等，1998，J.Org.Chem.63：6511，因此特别通过引用结合到本文)。在另一替代方法中，当R6为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基时，所述一磷酸酯可以如下制备：使单保护的二醇X与适当取代的氯磷酸酯反应，接着用间氯代过苯甲酸来氧化中间体(Yu等，1988，Tetrahedron Lett.29：979，因此特别通过引用结合到本文)或者使单保护的二醇X与二烷基或二芳基取代的氯磷酸酯反应(Pop等，1997，Org.Prep.and Proc.Int.29：341，因此特别通过引用结合到本文)。亚磷酰胺可由市售获得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或根据文献方法容易制备(参见例如Uhlmann等，1986，Tetrahedron Lett.27：1023和Tanaka等，1988，TetrahedronLett.29：199，因此特别将以上两篇引文通过引用结合到本文)。氯磷酸酯也可由市售获得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或根据根据文献方法制备(例如Gajda等，1995，Synthesis25：4099)。或者在另一合成方法中，保护的醇16，其中Y包含一磷酸酯基团，R6为烷基或芳基，其制备可以根据文献介绍方法使IP+(OR6)3与单保护的二醇X反应(Stowell等，1995，Tetrahedron Lett.36：11，1825)或者用适当的二烷基或二芳基磷酸酯烷基化保护的卤代醇14(参见例如Okamoto，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.58：3393，因此特别通过引用结合到本文)。
保护的醇16，其中Y包含下式的二磷酸酯基团
其中R6定义同上，它可以如下合成：使上述的下式一磷酸酯：
Figure A20061015402201712
与下式磷酸酯反应(由市售获得，例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)，
反应在碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺存在下进行，参见Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme VerlagStuttgart 1964，vol.XII/2，pp.881-885。按照上述的相同方式，保护的醇16，其中Y包含下式的三磷酸酯基团：
Figure A20061015402201714
它可以如下合成：使上述的下式二磷酸酯保护的醇：
与下式磷酸酯反应
或者，当R6为H时，Y包含三磷酸酯基团的保护的醇16如下制备：使单保护的二醇X与氯亚磷酸水杨基酯反应，然后与焦磷酸酯反应，接着用碘的吡啶溶液裂解如此获得的加成化合物，参见Ludwig等，1989，J.Org.Chem.54：631，因此特别通过引用结合到本文。保护的醇16，其中Y为-SO3H或选自以下的杂环基团：
它可以用保护的卤代-醇14置换卤素制备。因此，当Y为-SO3H时，保护的醇16可以通过使保护的卤代-醇14与亚硫酸钠反应制备，参见Gilbert Sulfonation and Related Reactions；Wiley：New York，1965，pp.136-148和pp.161-163；Org.Synth.Coll.Vol.II，Wiley，NY，558，564(1943)；Org.Synth.Coll.Vol.IV，Wiley，NY，529(1963)，因此特别将所有三篇引文通过引用结合到本文。当Y为上述杂环之一时，保护的醇16可以通过使保护的卤代-醇14与相应的杂环在碱存在下反应制备。所述杂环由市售获得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或通过众所周知的合成方法制备(参见Ware，1950，Chem.Rev.46：403-470中介绍的步骤，因此特别通过引用结合到本文)。所述反应优选如下进行：在约室温至约100℃、优选在约50℃至约70℃范围内的某一恒定温度下搅拌包含14、所述杂环和溶剂的混合物约10至约48小时。合适的碱包括氢氧化物碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。用于生成保护的醇16的溶剂优选自二甲基甲酰胺；甲酰胺；二甲基亚砜；醇类，例如甲醇或乙醇；以及它们的混合物。可以用适当的分析技术监测反应进程，例如薄层色谱法或高效液相色谱法，当反应基本完成时，可以逐步分离产物，如果需要可以纯化。
保护的醇16，其中Y为选自以下的杂芳基环
Figure A20061015402201731
它可以如下制备：金属化合适的杂芳基环，然后使所得的金属化杂芳基环与保护的卤代-醇14反应(综述参见Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，Pergamon Press：Oxford 1985)。所述杂芳基环由市售获得或通过众所周知的合成方法制备(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995；De Sarlo等，1971，J.Chem.Soc.(C)86；Oster等，1983，J.Org.Chem.48：4307；Iwai等，1966，Chem.pham Bull.14：1277；美国专利第3,152,148号，因此特别将所有引文通过引用结合到本文)。本文使用的术语“金属化”是指形成碳-金属键，该键可能实际为离子特性。完成金属化可以通过将约2当量有机金属强碱(优选其pKa约25或更高，更优选其pKa大于约35)加入到包含合适有机金属溶剂和所述杂环的混合物。需要两当量碱：一当量碱使-OH或-NH去除质子化，另一当量使杂芳基环金属化。或者，杂芳基环的羟基可以用碱性稳定、酸性不稳定保护基团保护，参见Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版17-237(1999)，因此特别通过引用结合到本文。当羟基被保护时，只需要一当量碱。合适的碱稳定、酸不稳定的羟基保护基团实例包括但不限于醚类例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基；酯类例如新戊酸酯、金刚烷酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。优选醚类，特别优选直链醚例如甲醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、双(2-氯代乙氧基)甲醚。所述碱的pKa优选高于所述杂环的将被脱去质子的pKa。各种杂芳基环的pKa列表参见Fraser等，1985，Can.J.Chem.63：3505，因此特别通过引用结合到本文。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。如果需要，有机金属碱可以用络合剂(例如N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺或六甲基磷酰胺)活化(1970，J.Am.Chem.Soc.92：4664，因此特别通过引用结合到本文)。适合合成Y为杂芳基环的保护的醇16的溶剂包括但不限于乙醚；四氢呋喃；烃类，例如戊烷。由于杂原子的诱导效应，通常在杂原子的α位发生金属化，但是，本领域熟练技术人员可以改变修饰条件(例如所述碱和溶剂的特性、试剂加入顺序、试剂加入时间以及反应和加料温度)以获得需要的金属化位置(参见例如Joule等，HeterocyclicChemistry，第三版，1995，pp.30-42，因此特别通过引用结合到本文)。或者，金属化位置可以利用卤化的杂芳基控制，其中卤素位于杂芳基环上需要金属化的位置(参见例如Joule等，HeterocyclicChemistry，第三版，1995，p.33和Saulnier等，1982，J.Org.Chem.47：757，因此特别将以上两篇引文通过引用结合到本文)。卤化的杂芳基由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者可以通过众所周知的合成方法制备(参见例如Joule等，HeterocyclicChemistry，第三版，1995，pp.78、85、122、193、234、261、280、308，因此特别通过引用结合到本文)。金属化后，将包含金属化杂芳基环的反应混合物的温度调节至约0℃至约室温范围内，加入保护的卤代-醇14(用溶剂稀释或用未稀释形式)，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。加入保护的卤代-醇14后，将反应混合物在约室温至约溶剂沸腾温度范围内的某一恒定温度搅拌，反应进程可以用适当的分析技术监测，优选薄层液相色谱法或高效液相色谱法。反应基本完成后，可以逐步分离保护的醇16并提纯。应当理解的是本领域熟练技术人员可以改变各种反应条件(例如保护的卤代-醇14的特性、碱、溶剂、加入试剂顺序、时间以及温度)以优化产率和选择性。可以用于所述变化的示范性方法参见Shirley等，1995，J.Org.Chem.20：225；Chadwick等，1979，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.12845；Rewcastle，1993，Adv.Het.Chem.56：208；Katritzky等，1993，Adv.Het.Chem.56：155；Kessar等，1997，Chem.Rev.97：721。
当Y为下式时
保护的醇16可以用其相应的羧酸衍生物(16，其中Y为-CO2H)按照Belletire等(1988，Synthetic Commun.18：2063)的介绍制备或者用相应的酰基氯(16，其中Y为-CO-卤素)按照Skinner等(1995，J.Am.Chem.Soc.77：5440)的介绍制备，因此特别将两篇引文通过引用结合到本文。酰基卤可以用羧酸按照众所周知的方法制备，例如March，J.，Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.437-438中介绍的方法，因此特别通过引用结合到本文。当Y为下式时
其中R7定义同上，保护的醇16可以如下制备：首先使保护的卤代-醇15与三烷基亚磷酸酯根据Kosolapoff(1951，Org.React.6：273)介绍的步骤反应，然后使衍生的膦酸二酯与氨根据Smith等(1957，J.Org.Chem.22：265)介绍的步骤反应，因此特别将文献通过引用结合到本文。当Y为下式时
保护的醇16可以通过使其磺酸衍生物(即16，其中Y为-SO3H)与氨反应制备(参见Sianesi等，1971，Chem.Ber.104：1880和Campagna等，1994，Farmaco，Ed.Sci.49：653，因此特别将两篇引文通过引用结合到本文)。
如流程2详解说明，可以将保护的醇16去保护获得醇20a。去保护方法取决于醇保护基团的特性，参见例如以下文献列出的步骤(Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版17-237(1999)，特别参见第48-49页)，因此特别通过引用结合到本文。本领域熟练技术人员能够容易地选择适当的去保护步骤。当醇被保护为醚官能团时(例如甲氧基甲醚)，所述醇优选用酸的水溶液或酸的醇溶液脱去保护。合适的去保护试剂包括但不限于盐酸水溶液、对甲苯磺酸的甲醇溶液、对甲苯磺酸吡啶的乙醇溶液、Amberlyst H-15的甲醇溶液、硼酸的亚乙基-乙二醇-单乙醚溶液、乙酸的水-四氢呋喃混合物，优选盐酸水溶液。所述方法的实例分别参见Bemady等，1979，J.Org.Chem.44：1438；Miyashita等，1977，J.Org.Chcm.42：3772；Johnston等，1988，Synthesis 393；Bongini等，1979，Synthesis618；Hoyer等，1986，Synthesis 655；Gigg等，1967，J.Chem.Soc.C，431；Corey等，1978，J.Am.Chem.Soc.100：1942，因此特别将所有的上述文献通过引用结合到本文。
流程3：合成式13a化合物，
它对应于W(1)(2)Zm-OH，其中W(1)(2)为内酯基团
Figure A20061015402201771
流程3描述了保护的内酯醇20和内酯醇13a的合成。化合物20和13a分别对应于式W(1)(2)-Zm-OPG和W(1)(2)-Zm-OH化合物，其中W(1)(2)为选自以下的内酯基团：
Figure A20061015402201772
保护的内酯醇20可以用式17、18或19的化合物按照众所周知的缩合反应和变通的Michael反应制备。合成内酯的方法在以下文献公开(Multzer，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.Pergamon：Oxford，1995，vol 5，pp.161-173，因此特别通过引用结合到本文)。单保护的二醇19、亲电性保护的醇18以及醛19为容易从市售获得的醚(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)或通过众所周知的合成方法获得。
当W(1)(2)为下式β-内酯基团时：
Figure A20061015402201781
保护的内酯醇20可以分别用醛19和亲电性保护的醇18根据文献的一次性加料内酯化法(one-pot-addition-lactonization)制备(Masamune等，1976，J.Am.Chem.Soc.98：7874和Danheiser等，1991，J Org.Chem.56：1176)，因此特别将两篇引文通过引用结合到本文。这种一次性加料内酯化法的综述参见Multzer，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.Pergamon：Oxford，1995，vol 5，pp.161，因此特别通过引用结合到本文。当W(1)(2)为下式γ-或δ-内酯基团时：
Figure A20061015402201782
保护的内酯醇20可以用醛19根据众所周知的合成方法制备。例如以下文献介绍的方法：Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65：494；Eisch等，1978，J.Organometall.Chem.C8 160；Eaton等，1947，J.Org.Chem.37：1947；Yunker等，1978，Tetrahedron Lett.4651；Bhanot等，1977，J.Org.Chem.42：1623；Ehlinger等，1980，J.Am.Chem.Soc.102：5004；Raunio等，1957，J.Org.Chem.22：570，因此特别将所有引文通过引用结合到本文。例如按照Masuyama等(2000，J.Org.Chem.65：494)的介绍可以将醛19在合适的有机溶剂中用约1当量有机金属强碱处理获得反应混合物，有机金属碱优选PKa约大于约25或更高，更优选Pka大于约35。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。将反应混合物温度为调节至约0℃至约100℃、优选约室温至约50℃的范围内，加入下式卤化物：
Figure A20061015402201791
其中z为1或2(用溶剂稀释或用未稀释形式)。将反应混合物搅拌约2小时至约48小时、优选约5至10小时，在此期间反应进程可以用适当分析技术监测，例如薄层色谱法或高效液相色谱。当判定反应基本完成后，可以逐步分离保护的内酯醇20，如果需要可以纯化。当W(1)(2)为下式γ-或δ-内酯基团时：
Figure A20061015402201792
保护的内酯醇20可以如下合成：用强碱去质子化相应的内酯获得内酯烯醇化物，使烯醇化物与亲电性保护的醇20反应(活性亚甲基化合物例如内酯生成烯醇化物的详细论述参见House Modern SyntheticReactions；W.A.Benjamin，Inc.Philippines 1972 pp.492-570，内酯烯醇化物与亲电子试剂例如羰基化合物反应的论述参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.944-945，因此特别将以上两文献通过引用结合到本文)。内酯-烯醇化物的生成可以通过将约1当量有机金属强碱(优选PKa约25或更高，更优选PKa大于约35)加入包括合适的有机溶剂和内酯的混合物中完成。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。适合内酯-烯醇化物生成的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。生成烯醇化物后，将反应混合物温度调节至约-78℃至约室温、优选约-50℃至约0℃的范围内，加入亲电性保护的醇18(用溶剂稀释或用未稀释形式)，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。将反应混合物搅拌约15分钟至约5小时，在此期间反应进程可以用适当分析技术监测，例如薄层色谱法或高效液相色谱。当判定反应基本完成后，可以逐步分离保护的内酯醇20，如果需要可以纯化。当W(1)(2)为下式内酯基团时：
保护的内酯醇20可以用醛19根据美国专利第4,622,338号介绍的方法制备，因此特别将该文献通过引用结合到本文。
当W(1)(2)为下式γ-或δ-内酯基团时：
保护的内酯醇20可以根据三个步骤顺序制备。第一个步骤包括以碱为介质，亲电性保护的醇18与丁二酸酯(即R9O2CCH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)或戊二酸酯(即R9O2CCH2CH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)反应获得式21的二酯中间体：
Figure A20061015402201811
其中x为1或2，x取决于需要的是γ内酯还是δ内酯。所述反应通过将约1当量有机金属强碱(优选PKa约25或更高，更优选PKa大于约35)加入包括合适的有机溶剂和丁二酸酯或戊二酸酯的混合物中完成。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。生成烯醇化物后，将反应混合物温度调节至约-78℃至约室温、优选约-50℃至约0℃的范围内，加入亲电性保护的醇18(用溶剂稀释或用未稀释形式)，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。将反应混合物搅拌约15分钟至约5小时，在此期间反应进程可以用适当分析技术监测，例如薄层色谱法或高效液相色谱。当判定反应基本完成后，可以逐步分离二酯中间体，如果需要可以纯化。第二步，可以用氢化物还原剂还原中间体二酯获得式22的二醇：
还原作用可以根据以下参考文献的步骤进行(March，J.AdvanccdOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structurc，第四版，1992，p.1214，因此特别通过引用结合到本文)。合适的还原剂包括但不限于氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠和硼氢化锂)。第三步，二醇可以用RuH2(PPh3)4根据以下文献步骤氧化环化而获得产物保护的内酯醇20(Yoshikawa等，1986，J.Org.Chem.51：2034和Yoshikawa等，1983，Tetrahedron Lett.26：2677，因此特别将以上两引文通过引用结合到本文)。
当W(1)(2)为下式内酯基团时：
Figure A20061015402201821
保护的内酯醇20可以如下合成：在催化量1-二甲基氨基乙酰基)吡咯烷(pyrolidine)-2基)甲基-二芳基膦-碘化亚铜(I)络合物存在下，使E为卤化物的亲电性保护的醇18的Grignard盐与5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(市售获得，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)反应，参见Tomioka等，1995，Tetrahedron Lett.36：4275，因此特别通过引用结合到本文。
流程4：合成式14化合物
Figure A20061015402201831
流程4概述合成保护的醇14的方法。n为整数1-5的化合物14可以用图示的一般合成方案或者可以改用流程1中说明的方案。
其次，流程4图示n为0的化合物14的一般合成方案。首先，在R8OH存在下，氧化单保护的二醇X合成酯27，其中R8定义同上(通常参见March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1196)。所述氧化的示范性方法参见Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.23：4647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.47：1360(t-BuOOH/Et3N)；Williams等，1988，Tetrahedron Lett.29：5087(Br2)，因此特别将以上四引文通过引用结合到本文。改用流程1图示的合成方法将化合物28转化为化合物14，其中n为0。
流程5：合成式15a化合物，
它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-(CH2)cC(R3)(R4)-Y
流程5概述合成保护的醇29和醇15a的方法，它们分别对应于W(1)(2)-Zm-OPG和W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-(CH2)cC(R3)(R4)-Y。初始原料14、26和28的合成在流程4中描述，合成方法和步骤可以改用流程2介绍的方法和步骤。
流程6：合成式16化合物，
它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)c-V，其中V为内酯基团
Figure A20061015402201851
流程6描述了保护的内酯醇30和内酯醇16a的合成。化合物30和16a对应于式化合物，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)c-V，V为选自以下基团：
如流程6所示，保护的内酯醇30和内酯醇16a可以用式X、11或12的化合物改用上述流程3的方法和步骤合成。
流程7：转化醇18为卤化物18e
Figure A20061015402201861
流程7描述卤化物17的合成。卤化物17可以通过各种方法合成。一种方法涉及将醇转化为离去基团例如磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、甲磺酰酯或nosylate。然后将这种中间体在溶剂例如THF或乙醚中用X-源(X-为I-、Br-或Cl-)处理。将乙烯醇和苯基醇转化为二醇的一般方法涉及：首先将醇转化为离去基团(例如甲苯磺酸盐)，然后用卤化物亲核试剂处理。
流程8：合成式I化合物
流程8概述化合物I的合成。在首选步骤中，在适合生成化合物I的条件下，使化合物17(化合物17包括化合物X11、12、13、14、15和16)与化合物31反应合成化合物I。用醇6合成单保护的二醇X的上述流程1的条件和方法可以改用于化合物17的合成。化合物31(其中Y定义同上的合适离去基团，优选酸酐、酯或酰胺)容易由市售获得(例如 Aldrich Chemical Co.Milwaukee WI)或用众所周知的合成方法获得。在适合烷基-脱酰氧基取代的条件下使化合物31与化合物17反应获得式I化合物。(综述参见Kharasch；Reinmuth，GrignardReactiohs of Nonmetallic Substances；Prentice Hall：Englewood Cliffs，NJ，1954，pp.561-562和846-908)。在一个优选步骤中，用有机金属化合物转化酸酐、羧酸酯或酰胺为酮。在一个特别步骤中，当在低温反向加入Grignard试剂和溶剂HMPA处理酸酐和羧酸酯时获得酮。参见Newmnan，J.Org.Chem.1948，13，592；Huet；Empotz；JubierTetrahedron 1973，29，479；Comprehensive Organic Transformations；VCH：New York，1989，pp.685-686，693-700。也可以用有机锂化合物(烷基或芳基)处理硫代酰胺制备酮。参见Tominaga；Kohra；Hosomi，Tetrahedron Lett.1987，28，1529。此外，烷基锂化合物已经用于从羧酸酯获得酮。参见Petrov；Kaplan；Tsir，J.Gen.Chem.USSR1962，32，691。反应必须在高沸点溶剂例如甲苯中进行。二取代的酰胺也可用于合成酮。参见Evans，J.Chem.Soc.1956，4691；WakefieldOrganolithium Methods；Academic Press：New York，1988，pp.82-88。
流程9：合成式II化合物
Figure A20061015402201871
流程9图解说明包含终端保护羟基的酯的α双取代。包含强吸电子基团的化合物容易转化为相应的烯醇化物。这些烯醇式离子容易攻击亲电子试剂获得α取代。参见Some Modem Methods ofOrganic Synthesis，第三版；Cambridge University Press：Cambridge，1986，pp.1-26，因此特别通过引用结合到本文。所述反应成功用于伯烷基及仲烷基、烯丙基和苄基。优选使用极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。还可以使用相转移催化剂。参见Tundo等J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1987，2159，因此特别将其通过引用结合到本文。
如下转化为具有附加碳原子的羧酸：用重氮甲烷处理酰基卤获得中间体重氮酮，它在水和氧化银的存在下由烯酮中间体重排为附加碳原子的羧酸37。如果所述反应不在水中，而是在在醇中完成，回收得到酯。参见Meier等Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1975，14，32-43，因此特别将其通过引用结合到本文。或者，所述羧酸可以通过已知技术酯化。所述反应可以重复产生邻接羧酸的亚甲基。
流程10：合成式42a化合物，它对应于化合物W(1)(2)-(CH2)4-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)nY
流程10概述了保护的醇42a的合成，其中Y、R1、R2、Z和m定义同上。保护的醇42a对应于式W(1)(2)-Zm-OPG化合物，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-Y。
Y包含-COOH的保护的醇42可以如下合成：用适合将伯醇氧化为羧酸的试剂氧化单保护的二醇39(详述参见M.Hudlicky，Oxidation in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，pp.127-130，因此特别通过引用结合到本文)。合适的氧化剂包括但不限于重铬酸吡啶(Corey等，1979，Tetrahedron Lett.399)；二氧化锰(Ahrens等，1967，J.Heterocycl.Chem.4：625)；高锰酸钠一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.22：1655)；高锰酸钾(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.94：4024)，因此特别将所有引文通过引用结合到本文。氧化剂优选重铬酸盐吡啶。在另一合成步骤中，Y包含-COOH的保护的醇42可以如下合成：用CO或CO2处理保护的卤代-醇40，其中X为碘代，参见Bailey等，1990，J.Org.Chem.55：5404和Yanagisawa等，1994，J.Am.Chem.Soc.116：6130，因此特别将以上两篇引文通过引用结合到本文。保护的醇42，其中Y包含-C(O)OR5，其中R5定义同上，其合成可以在R5OH存在下氧化单保护的二醇39(通常参见，March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1196)。所述氧化的示范性步骤参见Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.23：4647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.47：1360(t-BuOOH/Et3N)；Williams等，1988，Tetrahedron Lett.29：5087(Br2)，因此特别将以上四篇引文通过引用结合到本文。Y包含-C(O)OR5基团的保护的醇42优选用R5OH酯化相应的羧酸(即42，其中Y包含-COOH)合成(例如参见March，J.，Advanced OrganicChemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.393-394，因此特别通过引用结合到本文)。或者在另一种合成方法中，Y包含-C(O)OR5的保护的醇42的制备可以用过渡金属络合物羰基化保护的卤代-醇40(参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.484-486；Urata等，1991，Tetrahedron Lett.32：36，4733)；Ogata等，1969，J.Org.Chem.3985，因此特别将以上三篇引文通过引用结合到本文)。
Y包含-OC(O)R5的保护的醇42，其中R5定义同上，其制备可以用羧酸酯等价物例如酰基卤(即R5C(O)-Hal，其中Hal为碘代、溴代或氯代，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；RcactionsMechanisms，and Structure，第四版，1992，P.392和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.142、144、167和187(1955))或酸酐(即R5C(O)-O-(O)CR5，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.392-393和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.11、127、141、169、237、281、428、432、690和833(1955)，因此特别将所有引文通过引用结合到本文)酰化单保护的二醇39。完成所述反应优选通过：将碱加入到包含单保护的二醇39、羧酸酯等价物以及有机溶剂的溶液中，溶液优选保持在约0℃至约室温范围内的某一恒定温度。适用于单保护的二醇39与羧酸酯等价物反应的溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯以及乙醚，优选二氯甲烷。合适的碱包括但不限于氢氧化物源，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；或胺例如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶，优选胺类。可以用适当的分析技术监测反应进程，例如薄层色谱法或高效液相色谱法，当反应基本完成时，可以逐步分离产物，如果需要可以纯化。
保护的醇42，其中Y包含以下磷酸酯基团之一
其中R6定义同上，其制备可以根据众所周知方法磷酸化单保护的二醇X(一般综述，参见Corbridge Phosphorus：An Outline of itsChemistry，Biochemistry，and Uses，Studies in Inorganic Chemistry，第三版，pp.357-395(1985)；Ramirez等，1978，Acc.Chem.Res.11：239；Kalckare Biological Phosphorylations，Prentice-Hall，NewYork(1969)；J.B.Sweeny in Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.Pergamon；Oxford，1995，vol 2，pp.104-109，因此特别将以上四篇引文通过引用结合到本文)。保护的醇42，其中Y包含下式一磷酸酯基团：
Figure A20061015402201911
其中R6定义同上，其制备可以在合适的溶剂例如二甲苯或甲苯中，在约100℃至约150℃范围内的某一恒定温度用三氯氧化磷处理单保护的二醇39约2小时至约24小时。在用适当的分析方法判定反应基本完成后，将反应混合物用R6-OH水解。合适的步骤参考Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme VerlagStuttgart 1964，vol.XII/2，pp.143-210和872-879，因此特别通过引用结合到本文。或者，当两个R6都为氢时，其合成可以用甲硅烷基多磷酸酯与单保护的二醇X反应(Okamoto等，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.58：3393，因此特别通过引用结合到本文)或通过氢解其苄酯或苯酯(Chen等，1998，J.Org.Chem.63：6511，因此特别通过引用结合到本文)。在另一替代方法中，当R6为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基时，所述一磷酸酯可以如下制备：使单保护的二醇39与适当取代的氯磷酸酯反应，接着用间氯代过苯甲酸来氧化中间体(Yu等，1988，Tetrahedron Lett.29：979，因此特别通过引用结合到本文)或者使单保护的二醇39与二烷基或二芳基取代的氯磷酸酯反应(Pop等，1997，Org.Prep.and Proc.Int.29：341，因此特别通过引用结合到本文)。亚磷酰胺可由市售获得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或根据文献方法容易制备(参见例如 Uhlmann等，1986，Tetrahedron Lett.27：1023和Tanaka等，1988，Tetrahedron Lett.29：199，因此特别将以上两篇引文通过引用结合到本文)。氯磷酸酯也可由市售获得(例如 AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或根据根据文献方法制备(例如Gajda等，1995，Synthesis 25：4099)。或者在另一合成方法中，保护的醇42，其中Y包含一磷酸酯基团，R6为烷基或芳基，其制备可以根据文献介绍方法使IP+(OR6)3与单保护的二醇39反应(Stowell等，1995，Tetrahedron Lett.36：11，1825)或者用适当的二烷基或二芳基磷酸酯烷基化保护的卤代醇40(参见例如Okamoto，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.58：3393，通过引用结合到本文)。
保护的醇42，其中Y包含下式的二磷酸酯基团
其中R6定义同上，它可以如下合成：使上述的下式一磷酸酯：
Figure A20061015402201922
与下式磷酸酯反应(由市售获得，例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)，
Figure A20061015402201923
反应在碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺存在下进行，参见Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme VerlagStuttgart 1964，vol.XII/2，pp.881-885。按照上述的相同方式，保护的醇42，其中Y包含下式的三磷酸酯基团：
它可以如下合成：使上述的下式二磷酸酯保护的醇：
与下式磷酸酯反应
Figure A20061015402201931
或者，当R6为H时，Y包含三磷酸酯基团的保护的醇42可以如下制备：使单保护的二醇39与氯亚磷酸水杨基酯反应，然后与焦磷酸酯反应，接着用碘的吡啶溶液裂解如此获得的加成化合物，参见Ludwig等，1989，J.Org.Chem.54：631，通过引用结合到本文。
保护的醇42，其中Y为-SO3H或选自以下的杂环基团：
它可以用保护的卤代-醇40置换卤素制备。因此，当Y为-SO3H时，保护的醇42可以如下合成：使保护的卤代-醇40与亚硫酸钠反应，参见Gilbert Sulfonation and Related Reactions；Wiley：New York，1965，pp.136-148和pp.161-163；Org.Synth.Coll.Vol.II，Wiley，NY，558，564(1943)；Org.Synth.Coll.Vol.IV，Wiley，NY，529(1963)，将所有三篇文献通过引用结合到本文。当Y为上述杂环之一时，保护的醇42可以通过使保护的卤代-醇40与相应的杂环在碱存在下反应制备。所述杂环由市售获得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或通过众所周知的合成方法制备(参见Ware，1950，Chem.Rev.46：403-470中介绍的步骤，通过引用结合到本文)。完成所述反应优选通过：在约室温至约100℃、优选在约50℃至约70℃范围内的某一恒定温度下搅拌包含40、所述杂环和溶剂的混合物约10至约48小时。合适的碱包括氢氧化物碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。用于生成保护的醇42的溶剂优选自二甲基甲酰胺；甲酰胺；二甲基亚砜；醇类，例如甲醇或乙醇；以及它们的混合物。可以用适当的分析技术监测反应进程，例如薄层色谱法或高效液相色谱法，当反应基本完成时，可以逐步分离产物，如果需要可以纯化。
保护的醇42，其中Y为选自以下的杂芳基环
它可以如下制备：金属化合适的杂芳基环，然后使所得的金属化杂芳基环与保护的卤代-醇40反应(综述参见Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，Pergamon Press：Oxford 1985)。所述杂芳基环由市售获得或通过众所周知的合成方法制备(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995；De Sarlo等，1971，J.Chem.Soc.(C)86；Oster等，1983，J Org.Chem.48：4307；Iwai等，1966，Chem.Pharm.Bull.14：1277；美国专利第3,152,148号，所有引文通过引用结合到本文)。本文使用的术语“金属化”是指形成碳-金属键，该键可能实际为离子特性。完成金属化可以通过将约2当量有机金属强碱(优选其pKa约25或更高，更优选其pKa大于约35)加入到包含合适有机金属溶剂和所述杂环的混合物中。需要两当量碱：一当量碱使-OH或-NH去除质子化，另一当量使杂芳基环金属化。或者，杂芳基环的羟基可以用碱性稳定、酸性不稳定保护基团保护，参见Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版17-237(1999)，因此特别通过引用结合到本文。当羟基被保护时，只需要一当量碱。合适的碱稳定、酸不稳定的羟基保护基团实例包括但不限于醚类例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氨呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基；酯类例如新戊酸酯、金刚烷酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。优选醚类，特别优选直链醚例如甲醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、双(2-氯代乙氧基)甲醚。所述碱的pKa优选高于所述杂环的将被脱去质子的pKa。各种杂芳基环的pKa列表参见Fraser等，1985，Can.J.Chem.63：3505，通过引用结合到本文。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。如果需要，有机金属碱可以用络合剂(例如N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺或六甲基磷酰胺)活化(1970，J.Am.Chem.Soc.92：4664，因此特别通过引用结合到本文)。适合合成Y为杂芳基环的保护的醇42的溶剂包括但不限于乙醚；四氢呋喃；烃类，例如戊烷。由于杂原子的诱导效应，通常在杂原子的α位发生金属化，但是，本领域熟练技术人员可以改变修饰条件(例如所述碱和溶剂的特性、试剂加入顺序、试剂加入时间以及反应和加料温度)以获得需要的金属化位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995，pp.30-42，因此特别通过引用结合到本文)。或者，金属化位置可以利用卤化的杂芳基控制，其中卤素位于杂芳基环上需要金属化的位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995，p.33和Saulnier等，1982，J.Org.Chem.47：757，因此特别将以上两篇引文通过引用结合到本文)。卤化的杂芳基由市售获得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者可以通过众所周知的合成方法制备(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995，pp.78、85、122、193、234、261、280、308，因此特别通过引用结合到本文)。金属化后，将包含金属化杂芳基环的反应混合物的温度调节至约0℃至约室温范围内，加入保护的卤代-醇40(用溶剂稀释或用未稀释形式)，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。加入保护的卤代-醇40后，将反应混合物在约室温至约溶剂沸腾温度范围内的某一恒定温度搅拌，反应进程可以用适当的分析技术监测，优选薄层液相色谱法或高效液相色谱法。反应基本完成后，可以逐步分离保护的醇42并提纯。应当理解的是本领域熟练技术人员可以改变各种反应条件(例如保护的卤代-醇40的特性、碱、溶剂、加入试剂顺序、时间以及温度)以优化产率和选择性。可以用于所述变化的示范性方法参见Shirley等，1995，J.Org.Chem.20：225；Chadwick等，1979，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.12845；Rewcastle，1993，Adv.Het.Chem.56：208；Katritzky等，1993，Adv.Het.Chem.56：155；Kessar等，1997，Chem.Rev.97：721。
当Y为下式时
保护的醇42可以用其相应的羧酸衍生物(42，其中Y为-CO2H)按照Belletire等(1988，Synthetic Commun.18：2063)的介绍制备或者用相应的酰基氯(42，其中Y为-CO-卤素)按照Skinner等(1995，J.Am.Chem.Soc.77：5440)的介绍制备，因此将两篇引文通过引用结合到本文。酰基卤可以用羧酸按照众所周知的方法制备，例如March，J.，AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.437-438中介绍的方法，因此特别通过引用结合到本文。
当Y为下式时
Figure A20061015402201971
其中R7定义同上，保护的醇42可以如下制备：首先使保护的卤代-醇40与三烷基亚磷酸酯根据Kosolapoff(1951，Org.React.6：273)介绍的步骤反应，然后使衍生的膦酸二酯与氨根据Smith等(1957，J.Org.Chem.22：265)介绍的步骤反应，以上文献通过引用结合到本文。当
Y为下式时
Figure A20061015402201972
保护的醇42可以通过使其磺酸衍生物(即42，其中Y为-SO3H)与氨反应制备(参见Sianesi等，1971，Chem.Ber.104：1880和Campagna等，1994，Farmaco，Ed.Sci.49：653，将两篇引文通过引用结合到本文)。
流程11：合成式46化合物，它对应于化合物W(1)(2)-(CH2)4-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)4-内酯
如流程11详解说明，可以将保护的醇42去保护获得醇42a。去保护方法取决于醇保护基团的特性，参见例如以下文献列出的步骤(Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版17-237(1999)，特别参见第48-49页)，通过引用结合到本文。本领域熟练技术人员能够容易地选择适当的去保护步骤。当醇被保护为醚官能团时(例如甲氧基甲醚)，所述醇优选用酸的水溶液或酸的醇溶液脱去保护。合适的去保护试剂包括但不限于盐酸水溶液、对甲苯磺酸的甲醇溶液、对甲苯磺酸吡啶的乙醇溶液、Amberlyst H-15的甲醇溶液、硼酸的亚乙基-乙二醇-单乙醚溶液、乙酸的水-四氢呋喃混合物，优选盐酸水溶液。所述方法的实例分别参见Bernady等，1979，J.Org.Chem.44：1438；Miyashita等，1977，J.Org.Chem.42：3772；Johnston等，1988，Synthesis 393；Bongini等，1979，Synthesis 618；Hoyer等，1986，Synthesis 655；Gigg等，1967，J.Chem.Soc.C，431；Corey等，1978，J.Am.Chem.Soc.100：1942，所有的上述文献通过引用结合到本文。
流程11描述了保护的内酯醇46和内酯醇的合成。化合物46对应于式W(1)(2)-Zm-OPG，其中W(1)(2)为选自以下的内酯基团：
Figure A20061015402201981
保护的内酯醇46可以用式46、45或44的化合物按照众所周知的缩合反应和变通的Michael反应制备。合成内酯的方法在以下文献公开(Multzer，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.Pergamon：Oxford，1995，vol 5，pp.161-173，通过引用结合到本文)。单保护的二醇43、亲电性保护的醇44以及醛45为容易从市售获得的醚(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)或通过众所周知的合成方法获得。
当W(1)(2)为下式β-内酯基团时：
Figure A20061015402201991
保护的内酯醇46可以分别用醛45和亲电性保护的醇18根据文献的一次性加料内酯化法(one-pot-addition-lactonization)制备(Masamune等，1976，J.Am.Chem.Soc.98：7874和Danheiser等，1991，J Org.Chem.56：1176)，两篇引文都通过引用结合到本文。这种一次性加料内酯化法的综述参见Multzer，Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.Pergamon：Oxford，1995，vol 5，pp.161，通过引用结合到本文。当W(1)(2)为下式γ-或δ-内酯基团时：
保护的内酯醇46可以用醛45根据众所周知的合成方法制备。例如以下文献介绍的方法：Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65：494；Eisch等，1978，J.Organo.Met.Chem.C8 160；Eaton等，1947，J.Org.Chem.37：1947；Yunker等，1978，Tetrahedron Lett.4651；Bhanot等，1977，J.Org.Chem.42：1623；Ehlinger等，1980，J.Am.Chem.Soc.102：5004；Raunio等，1957，J.Org.Chem.22：570，所有引文通过引用结合到本文。例如按照Masuyama等(2000，J Org.Chem.65：494)的介绍可以将醛45在合适的有机溶剂中用约1当量有机金属强碱处理获得反应混合物，有机金属碱优选Pka约大于约25或更高，更优选Pka大于约35。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。将反应混合物温度为调节至约0℃至约100℃、优选约室温至约50℃的范围内，加入下式卤化物：
其中z为1或2(用溶剂稀释或用未稀释形式)。将反应混合物搅拌约2小时至约48小时、优选约5至10小时，在此期间反应进程可以用适当分析技术监测，例如薄层色谱法或高效液相色谱。当判定反应基本完成后，可以逐步分离保护的内酯醇46，如果需要可以纯化。当W(1)(2)为下式γ-或δ-内酯基团时：
保护的内酯醇46可以如下合成：用强碱去质子化相应的内酯获得内酯烯醇化物，使烯醇化物与亲电性保护的醇44反应(活性亚甲基化合物例如内酯生成烯醇化物的详细论述参见House Modern SyntheticReactions；W.A.Benjamin，Inc.Philippines 1972 pp.492-570，内酯烯醇化物与亲电子试剂例如羰基化合物反应的论述参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.944-945，以上两文献通过引用结合到本文)。内酯-烯醇化物的生成可以通过将约1当量有机金属强碱(优选Pka约25或更高，更优选PKa大于约35)加入包括合适的有机溶剂和内酯的混合物中完成。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。适合内酯-烯醇化物生成的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。生成烯醇化物后，将反应混合物温度调节至约-78℃至约室温、优选约-50℃至约0℃的范围内，加入亲电性保护的醇44(用溶剂稀释或用未稀释形式)，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。将反应混合物搅拌约15分钟至约5小时，在此期间反应进程可以用适当分析技术监测，例如薄层色谱法或高效液相色谱。当判定反应基本完成后，可以逐步分离保护的内酯醇46，如果需要可以纯化。当W(1)(2)为下式内酯基团时：
保护的内酯醇46可以用醛45根据美国专利第4,622,338号介绍的方法制备，因此特别将该文献通过引用结合到本文。
当W(1)(2)为下式γ-或δ-内酯基团时：
保护的内酯醇46可以根据三个步骤顺序制备。第一个步骤包括以碱为介质，亲电性保护的醇44与丁二酸酯(即R9O2CCH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)或戊二酸酯(即R9O2CCH2CH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)反应获得式44i的二酯中间体：
Figure A20061015402202021
其中x为1或2，x取决于需要的是γ内酯还是δ内酯。所述反应通过将约1当量有机金属强碱(优选PKa约25或更高，更优选Pka大于约35)加入包括合适的有机溶剂和丁二酸酯或戊二酸酯的混合物中完成。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。生成烯醇化物后，将反应混合物温度调节至约-78℃至约室温、优选约-50℃至约0℃的范围内，加入亲电性保护的醇44(用溶剂稀释或用未稀释形式)，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。将反应混合物搅拌约15分钟至约5小时，在此期间反应进程可以用适当分析技术监测，例如薄层色谱法或高效液相色谱。当判定反应基本完成后，可以逐步分离二酯中间体，如果需要可以纯化。第二步，可以用氢化物还原剂还原中间体二酯获得以下二醇：
Figure A20061015402202022
还原作用可以根据以下参考文献的步骤进行(March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1214，通过引用结合到本文)。合适的还原剂包括但不限于氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠和硼氢化锂)。第三步，二醇可以用RuH2(PPh3)4根据以下文献步骤氧化环化而获得产物保护的内酯醇46(Yoshikawa等，1986，J.Org.Chem.51：2034和Yoshikawa等，1983，Tetrahedron Lett.26：2677，以上两引文都通过引用结合到本文)。当W(1)(2)为下式内酯基团时：
保护的内酯醇46可以如下合成：在催化量1-二甲基氨基乙酰基)吡咯烷(pyrolidine)-2基)甲基-二芳基膦-碘化亚铜(I)络合物存在下，使E为卤化物的亲电性保护的醇18的Grignard盐与5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(市售获得，例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)反应，参见Tomioka等，1995，Tetrahedron Lett.36：4275，通过引用结合到本文。
流程12：合成式II化合物
Figure A20061015402202032
流程12图解说明酮II的合成。首先将醇47转化为卤化物48。参见Larock，Comprehersive Organic Transformations，VCH：NewYork，1989，pp.360-362；其中公开的所有参考文献通过引用结合到本文。然后将卤化物48转化为羧酸49，接着转化为酰基卤50。参见Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH：New York，1989，pp.850-851、855-856、859-860、977、980和985；其中公开的所有参考文献通过引用结合到本文。再将酰基卤50与上述卤化物偶合获得化合物II。参见Rappoport，The Chemistry of the FunctionalGroups，Supp.D，第2部分；Wiley：New York，1983；House，ModemSynthetic Reactions，第2版，Benjamin：New York，1972，pp.691-694，734-765，将其通过引用结合到本文。
流程13描述了化合物IIIa(也就是环中不存在双键的化合物III)的合成。第一步，按照将伯醇氧化为醛基的标准方法将化合物53(按照以上流程1-6的论述制备)转化为化合物54。这样的氧化参见M，Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，pp.114-127，因此特别通过引用结合到本文。在下一步中，54与55的Grignard反应后进行标准OH保护反应获得57。化合物55可由市售获得(例如 Aldrich Chemical Co.Milwakee，WI)或者容易按照标准合成方法制备。Grignard反应的示范性步骤参见March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.920-929，通过引用结合到本文。类似地，在下一步骤中，Grignard盐57与58缩合获得59。接着氧化59，然后环化为60。当p为1时，示范性环化步骤参见Friedrichsen，W.，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.；Scriven，E.F.V.Eds.；Pergamon Press：Oxford，1996；Vol.2，p 351，和ComprehensiveHeterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.Eds.；PergamonPress：Oxford，1986；Vol.3。当p为0时，环化步骤参见Hepworth，J.D.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.；Scriven，E.F.V.Eds.；Pergamon Press：Oxford，1996；Vol.5，p 351和Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.Eds.；Pergamon Press：Oxford，1986；Vol.3，因此特别将所有引文通过引用结合到本文。
流程13：合成化合物III
羟基酮经过环化，如上述Hepworth，J.D.，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.；Scriven，E.F.V.Eds.；Pergamon Press：Oxford，1996；Vol.5，p 386。对于其中W(1)(2)为HO(CH2)n-R1R2的化合物III：羟基首先去保护，参见Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)。对于其它结构，当Y为例如酸、醛等基团时，需要保护(酸保护为酯，优选新戊酰，醛保护为甲硅烷基衍生物，例如TIPS，在碱性和酸性条件下都稳定)。当W(1)(2)为内酯时，可以如以上流程3所述将其引入。然后将所得化合物偶合获得式IIIa化合物。
所述反应在用于取代的环状化合物的类似条件下进行。生成单环状化合物后，它们在-40℃～+60℃下在原位与亲电子试剂(例如MeI)反应1小时至5天。此外，可以通过众周知的合成方法选择性增加或减少双键或其它操作获得具有一个或两个选择性双键位置(即双键可以在环上定位于所需要的位置)的化合物III，例如以下文献公开的方法：March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.771-780，通过引用结合到本文。
4.3.本发明化合物或组合物的治疗应用
按照本发明，本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的本发明组合物给予患者、优选人类患者，所述患者患有以下疾病或者为以下疾病风险患者：心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症或阳萎。在一个实施方案中，“治疗”是指缓解疾病或缓解其至少一个可识别症状。在另一个实施方案中，“治疗”是指身体或生理性抑制疾病发展，在身体上例如使一种可识别症状稳定，在生理上例如使一个机体指标稳定，或者以上两个方面的作用兼而有之。
在某些实施方案中，本发明化合物或本发明组合物作为预防所述疾病的措施给予患者、优选人类患者。本文使用的“预防”是指降低罹患某种疾病的风险。在优选方式的所述实施方案中，本发明组合物作为预防措施给予对以下疾病具有遗传易感性的患者、优选人类患者：心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症或阳萎。所述遗传易感性的实例包括但不限于载脂蛋白E的ε4等位基因，该等位基因增加患阿耳茨海默氏病的可能性；脂蛋白脂肪酶基因编码区或增强子功能丧失或无效突变(例如编码区突变导致取代D9N和N291S；关于增加心血管疾病、异常脂血症和异常脂蛋白血症风险的脂蛋白脂肪酶基因遗传突变的综述参见Hayden和Ma，1992，Mol.Cell Biochem.113：171-176)；家族性混合型高脂血症和家族性高胆固醇血症。
在另一个优选方式的所述实施方案中，本发明化合物或本发明组合物作为预防措施给予对以下疾病没有遗传易感性的患者：心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症或阳萎。所述非遗传易感性的实例包括但不限于心脏搭桥手术和经皮经腔血管成形术，这些手术常常导致血管再狭窄，血管再狭窄为加速形成的动脉粥样硬化；女性糖尿病，常常导致多囊性卵巢疾病；常常导致阳萎的心血管疾病。因此，本发明组合物可用于预防一种疾病而同时治疗另一种疾病(例如预防多囊性卵巢疾病而同时治疗糖尿病；预防阳萎而同时治疗心血管疾病)。
4.3.1.治疗或预防心血管疾病
本发明提供治疗或预防心血管疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。本文使用的术语“心血管疾病”是指心脏和循环系统疾病。这些疾病常常伴有异常脂蛋白血症和/或异常脂血症。本发明组合物可用于预防或治疗的心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化；中风；局部缺血性疾病；内皮机能障碍，尤其是影响血管弹性的内皮机能障碍；外周血管疾病；冠心病；心肌梗塞；脑梗塞和再狭窄。
4.3.2.治疗或预防异常脂血症
本发明提供治疗或预防异常脂血症的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。
本文使用的术语“异常脂血症”是指导致循环脂质水平异常或表现为循环脂质水平异常的疾病。达到血液脂质水平过高的程度时，给予患者本发明组合物以使血液脂质水平恢复正常。本领域技术人员已知的医学专著中报道了脂质的正常水平。例如LDL、HDL、游离甘油三酯和脂质代谢其它相关参数的推荐血液水平可参见美国心脏学会网站和国立心脏、肺和血液研究所国家胆固醇教育方案网站(分别为http://www.americanheart.org/cholesterol/about_level.html和http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hbc_what.html)。目前，血液HDL胆回醇推荐水平为35mg/dL以上；血液LDL胆固醇推荐水平为130mg/dL以下；推荐的血液LDL∶HDL胆固醇比值为5∶1以下，理想为3.5∶1；血液游离甘油三酯推荐水平为200mg/dL以下。
本发明组合物可用于预防或治疗的异常脂血症包括但不限于高脂血症和血液低水平高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。在某些实施方案中，用本发明化合物预防或治疗的高脂血症为家族性高胆固醇血症；家族性混合型高脂血症；脂蛋白脂肪酶水平或活性降低或缺陷，包括脂蛋白脂肪酶突变引起的降低或缺陷；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；高血液水平酮体(例如β-OH丁酸)；高血液水平Lp(a)胆固醇；高血液水平低密度脂蛋白(LDL)胆固醇；高血液水平极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和高血液水平非酯化脂肪酸。
本发明还提供改变患者脂质代谢的方法，例如降低患者血液LDL，降低患者血液游离甘油三酯，增加患者血液HDL∶LDL比值，抑制皂化和/或非皂化脂肪酸合成，所述方法包括给予所述患者改变脂质代谢有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。
4.3.3.治疗或预防异常脂蛋白血症
本发明提供治疗或预防异常脂蛋白血症的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。
本文使用的术语“异常脂蛋白血症”是指导致循环脂蛋白水平异常或表现为循环脂蛋白水平异常的疾病。达到血液脂蛋白水平过高的程度时，给予患者本发明组合物以使脂蛋白水平恢复正常。相反，达到血液脂蛋白水平过低的程度时，给予患者本发明组合物以使脂蛋白水平恢复正常。本领域技术人员已知的医学专著中报道了脂蛋白的正常水平。
本发明组合物可用于预防或治疗的异常脂蛋白血症包括但不限于血液高水平LDL；血液高水平载脂蛋白B(apo B)；血液高水平Lp(a)；血液高水平apo(a)；血液高水平VLDL；血液低水平HDL；脂蛋白脂肪酶水平或活性降低或缺陷，包括脂蛋白脂肪酶突变引起的降低或缺陷；低α脂蛋白血症；伴有糖尿病的脂蛋白异常；伴有肥胖的脂蛋白异常；伴有阿耳茨海默氏病的脂蛋白异常；家族性混合型高脂血症。
本发明还提供以下用途的方法：降低患者血液apo C-II水平；降低患者血液apo C-III水平；升高HDL相关性蛋白水平，包括但不限于患者血液的apo A-I、apo A-II、apo A-IV和apo E；升高患者血液apo E水平和促进从患者血液中清除甘油三酯，所述方法包括给予所述患者分别产生所述降低、升高或促进作用的有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。
4.3.4.治疗或预防葡萄糖代谢疾病
本发明提供治疗或预防葡萄糖代谢疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。本文使用的术语“葡萄糖代谢疾病”是指导致葡萄糖贮藏和/或代谢异常或表现为葡萄糖贮藏和/或代谢异常的疾病。达到葡萄糖代谢指标(即血液胰岛素、血糖)过高的程度时，给予患者本发明组合物以使葡萄糖代谢指标水平恢复正常。相反，达到葡萄糖代谢指标过低的程度时，给予患者本发明组合物以使葡萄糖代谢指标恢复正常。本领域技术人员已知的医学专著中报道了葡萄糖代谢的正常水平。
本发明组合物可用于预防或治疗的葡萄糖代谢疾病包括但不限于葡萄糖耐受不良；胰岛素抵抗；胰岛素抵抗相关性乳腺、结肠或前列腺癌；糖尿病，包括非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、妊娠糖尿病(GDM)和青春晚期糖尿病(MODY)；胰腺炎；高血压；多囊性卵巢疾病；血液胰岛素和/或葡萄糖水平升高。
本发明还提供改变患者葡萄糖代谢的方法，例如增强患者的胰岛素敏感性和/或氧耗量，所述方法包括给予所述患者改变葡萄糖代谢的有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。
4.3.5.治疗或预防PPAR相关性疾病
本发明提供治疗或预防PPAR相关性疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。本文使用的术语“治疗或预防PPAR相关性疾病”包括治疗或预防类风湿性关节炎；多发性硬化；牛皮癣；炎性肠病；乳腺、结肠或前列腺癌；血液低水平HDL；血液、淋巴和/或脑脊液低水平apo E；血液、淋巴和/或脑脊液低水平apo A-I；血液高水平VLDL；血液高水平LDL；血液高水平甘油三酯；血液高水平apo B；血液高水平apo C-III和肝素后肝脏脂肪酶与脂蛋白脂肪酶的活性比降低。可以升高淋巴和/或脑脊液HDL。
4.3.6.治疗或预防肾脏疾病
本发明提供治疗或预防肾脏疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。可用本发明化合物治疗的肾脏疾病包括肾小球疾病(包括但不限于急性和慢性肾小球肾炎、迅速进行性肾小球肾炎、肾病综合征、局部增殖性肾小球肾炎、系统性疾病伴随的肾小球病变如系统性红斑狼疮、Goodpasture氏综合征、多发性骨髓瘤、糖尿病、肿瘤、镰刀细胞病以及慢性炎症性疾病)、肾小管疾病(包括但不限于急性肾小管坏死和急性肾衰竭、多囊性肾病、髓质海绵肾、髓质囊性病、肾性糖尿病和肾小管酸中毒)、肾小管间质疾病(包括但不限于肾盂肾炎、药物和毒术性肾小管间质性肾炎、高钙性肾病和低钾性肾病)、急性迅速进行性肾衰、慢性肾衰、肾结石或肿瘤(包括但不限于肾细胞癌和肾胚细胞瘤)。在最优选的实施方案中，用本发明化合物治疗的肾病为血管性疾病，包括但不限于高血压、肾硬化、微血管病性溶血性贫血、动脉粥样硬化栓塞性肾病、弥漫性肾皮质坏死和肾梗死。
4.3.7.治疗或预防癌症
本发明提供治疗或预防癌症的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。可通过给予本发明化合物或组合物治疗或预防的癌症包括但不限于人体肉瘤和癌症，例如纤维肉瘤、粘液内瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、Ewing氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、Wilm氏肿瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病(原始粒细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、原始单核细胞性白血病、单核细胞性白血病和红白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞性(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞性白血病)；以及真性红细胞增多、淋巴瘤(Hodgkin氏病和非Hodgkin氏病)、多发性骨髓瘤、Waldenstroma氏巨球蛋白血症和重链病。在最优选的实施方案中，通过给予本发明化合物治疗或预防的癌症为胰岛素抵抗或X综合征相关性癌症，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。
4.3.8.治疗或预防其它疾病
本发明提供治疗或预防阿耳茨海默氏病、X综合征、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、炎症和阳萎的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。
本文使用的“治疗或预防阿耳茨海默氏病”包括治疗或预防与阿耳茨海默氏病相关的脂蛋白异常。
本文使用的“治疗或预防X综合征或代谢综合征”包括治疗或预防它们的症状，包括但不限于葡萄糖耐受不良、高血压和异常脂血症/异常脂蛋白血症。
本文使用的“治疗败血症”包括治疗或预防败血症性休克。
本文使用的“治疗血栓形成性疾病”包括治疗或预防高血液水平纤维蛋白原和促进纤维蛋白溶解。
除了治疗或预防肥胖之外，本发明组合物可用于个体促进减轻体重。
4.4.外科应用
心血管疾病如动脉粥样硬化通常需要进行外科手术，例如血管成形术。血管成形术常常将增强型金属管形结构(称为“内置支架(stent)”放入受损的冠状动脉内。更严重的疾病可能需要进行开胸手术如冠状动脉分流术。这些外科手术需要使用侵袭性手术装置和/或植入物，伴有高风险性再狭窄和血栓形成。因此，本发明化合物和组合物可以用作外科手术装置(例如导管)和植入物(例如内置支架)上的涂层，以便降低用于治疗心血管疾病的侵袭性手术伴有的再狭窄和血栓形成的风险。
4.5.兽医及家畜用途
本发明组合物可给予非人类动物用于兽医用途，以治疗或预防本文公开的疾病或病症。
在一个具体实施方案中，非人类动物为家养宠物。在另一个实施方案中，非人类动物为家畜动物。在一个优选实施方案中，非人类动物为哺乳动物，最优选母牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。在另一个实施方案中，非人类动物为家禽，最优选鸡、火鸡、鸭、鹅或鹌鹑。
除了兽医用途之外，本发明化合物和组合物可用于降低家畜肉的脂肪含量，获得更瘦的家畜肉。另一方面，通过将本发明化合物给予母鸡、母鹌鹑或母鸭，本发明化合物和组合物可以用于降低蛋的胆固醇含量。对于非人类动物用途，本发明化合物和组合物可以通过动物饲料或作为兽用顿服药物组合物口服给药。
4.6.治疗/预防性用药和组合物
因为本发明化合物和组合物的活性，它们可用于兽医和人类医学。如上所述，本发明化合物和组合物可用于治疗或预防心血管疾病、异常脂血症、异常蛋白血症、葡萄糖代谢疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。
本发明提供治疗和预防方法，该方法为给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。所述患者为动物，包括但不限于例如母牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠，更优选哺乳动物，最优选人类。
本发明化合物和组合物优选口服用药。本发明化合物和组合物也可以通过任何其它常规途径给药，例如静脉输注或大剂量快速浓注、经上皮或粘膜(例如口腔粘膜、直肠和小肠粘膜等)吸收，而且可以与另一种生物活性药物一起用药。给药可以是系统性或局部性给药。各种给药系统是已知的，例如脂质体包囊、微粒、微囊、胶囊等，而且均可以用于给予本发明化合物。在某些实施方案中，给予患者1种以上本发明化合物。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内、经皮、直肠、吸入或局部给药(尤其是局部用于耳、鼻、眼或皮肤)。优选给药途径由执业医师决定，而且部分取决于医病部位。大多数情况下，给药使得本发明化合物释放入血流。
在具体实施方案中，可能需要将一种或多种本发明化合物局部给予到需要治疗的部位。例如使用以下方法(不是限制性的)可达到此目的，手术过程中局部灌注、局部施用(例如连同手术后的伤口敷料)、注射、利用导管、使用栓剂或植入物，该植入物为孔性或非孔性或凝胶材料，包括膜(如sialastic膜)或纤维。在一个实施方案中，可在动脉粥样硬化斑组织部位(或形成部位)直接注射给药。
在某些实施方案中，例如治疗阿耳茨海默氏病时，可能需要通过任何合适途径(包括脑室内、鞘内和硬膜外注射)将一种或多种本发明化合物导入中枢神经系统。脑室内导管(例如连接于贮库如Ommaya贮库)可能有利于脑室内注射。
也可以利用肺部给药，例如使用吸入器或雾化器和用雾化剂的制剂或者通过用碳氟化合物或合成的肺表面活性剂灌注。在某些实施方案中，本发明化合物可配制为栓剂，其含有传统粘合剂和媒介物如甘油三酯。
在另一个实施方案中，本发明化合物和组合物可以以囊泡、尤其是脂质体传递(参见Langer，1990，Scienee 249：1527-1533；Treat等，载于：Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(主编)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；一般性参阅以上文献)。
在再一实施方案中，本发明化合物可以用控释系统传递。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref. Biomed.Eng.14：201；Buchwald等，1980，Surgery 88：507；Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(主编)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(主编)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；另见Levy等，1985，Science 228：190；During等，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71：105)。在再一实施方案中，可以将控释系统放置在要治疗的目标位置附近(例如肝脏)，因此只需要系统剂量的一部分(参见例如Goodson，载于Medical Applications of Controlled Release，同上，vol.2，pP.115-138(1984))。可以使用Langer综述(1990，Science 249：1527-1533)论述的其它控释系统。
本发明组合物含有治疗有效量的本发明化合物，任选为一种以上本发明化合物，优选为纯化形式的化合物，以及含有适量药学上可接受的媒介物，以便获得适合给予患者的剂型。
在一个具体实施方案中，术语“药学上可接受的”是指联邦管理局或州政府批准或美国药典或其它公认的药典列举用于动物、更具体用于人类。术语“媒介物”是指与本发明化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。所述药用媒介物可以为液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用媒介物可以为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、硅胶、尿素等。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润湿剂和着色剂。当给予患者时，本发明化合物和组合物以及药学上可接受的媒介物优选无菌。当本发明化合物静脉内给予时，水为优选媒介物。盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可以用作液体媒介物，注射溶液时尤其如此。合适药用媒介物也包含赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦粉、大米粉、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、干燥脱脂乳粉、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明组合物还可含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明组合物可以为以下形式：溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊剂、包含液体的胶囊剂、散剂、缓释剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂或其它适用形式。在一个实施方案中，药学上可接受的媒介物为胶囊(参见例如美国专利号5,698,155)。其它合适药用媒介物实例见E.W.Martin著的“Remington’sPharmaceutical Sciences”。
在一个优选实施方案中，本发明化合物和组合物按照常规方法配制为适合静脉给予人类的药用组合物。通常用于静脉给药的本发明化合物和组合物为无菌等渗缓冲水溶液。必要时，本发明组合物也可以包含增溶剂。用于静脉给药的组合物可以任选包含缓解注射部位疼痛的局部麻醉剂如利多卡因。一般来说，各种成分单独分别提供或者混合在一起成为单位剂型，例如冻干粉或无水浓缩物，装于密封容器如安瓿或药囊，容器上标示有活性药物的含量。在本发明化合物通过静脉输注给药时，其可以分散于例如装有无菌药用级水或盐水的输注瓶中。当本发明化合物注射给药时，可以提供1安瓿无菌注射用水或盐水，以便可以使用前混合各成分。
口服给药的本发明化合物和组合物可以为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂。口服给予的本发明化合物和组合物也可以配制在食品和食品混合物中。口服给药的组合物可以任选包含一种或多种成分，例如甜味剂如果糖、天冬甜素或糖精；矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂，从而获得药用可口制剂。此外，为片剂或丸剂时，组合物可以包衣，延迟崩解以及在胃肠道的吸收，由此提供在较长时间内的持续作用。环绕渗透性主动驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服给予本发明化合物和组合物。后一种情况下，环绕胶囊的环境中的液体被驱动化合物吸收，驱动化合物膨胀迫使药物或药物组合物透过膜孔。这些给药方法能够提供基本上为0级给药模式，相反立即释放制剂为尖峰型模式。也可以使用延时材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以包含标准赋形剂，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等，所述赋形剂优选为药用级。
有效治疗本发明公开的具体疾病的本发明化合物剂量取决于疾病的性质，而且通过标准临床技术确定。此外，体外或体内分析可以任选用于帮助确定最佳剂量范围。在本发明组合物中使用的准确剂量也取决于给药途径以及疾病的严重程度，而且应该根据执业医师的判断和每个患者的情况决定。但是，口服用药的合适剂量范围一般为每公斤体重约0.001mg-200mg本发明化合物。在本发明特别优选的实施方案中，口服剂量为0.01mg-70mg/kg体重，更优选0.1mg-50mg/kg体重，更优选0.5 mg-20mg/kg体重，更优选1mg-10mg/kg体重。在一个最优选的实施方案中，口服剂量为每公斤体重5mg本发明化合物。本文所述剂量是指给予的总剂量；也就是说，如果给予1种以上本发明化合物，优选剂量相当于所给予的本发明化合物的总剂量。口服组合物优选包含10％-95％(重量)活性成分。
静脉给药(i.v.)的合适剂量范围为0.01mg-100 mg/kg体重，0.1mg-35mg/kg体重，1mg-10mg/kg体重。鼻内给药的合适剂量范围一般为约0.01pg/kg体重至1mg/kg体重。栓剂一般包括0.01mg-50mg本发明化合物/kg体重，包含的活性成分为0.5％-10％(重量)。皮内、肌肉、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、透皮给药或吸入给药的推荐剂量范围为0.001mg-200mg/kg体重。局部给药的本发明化合物合适剂量为0.001mg-1mg，取决于使用本发明化合物的面积。有效剂量可以根据用体外或动物模型测试系统获得的剂量-反应曲线外推获得。这样的动物模型和系统是本领域众所周知的。
本发明还提供药用包装或药盒，其包含一个或多个容器，容器内装有一种或多种本发明化合物。任选容器上具有管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构规定形式的简介，反映生产、使用或销售政府管理机构批准用于人类用药。在某一实施方案中，药盒包含1种以上本发明化合物。在另一个实施方案中，药盒包含一种本发明化合物和另一种调节脂质的化合物，包括但不限于他汀、噻唑烷二酮或氯贝特类药物。
本发明化合物优选在用于人类之前针对需要的治疗或预防活性在体外和体内进行分析。例如，体外分析用于确定是优选给予本发明具体化合物还是给予本发明化合物的组合用于降低脂肪酸合成。也可以使用动物模型系统证实本发明化合物和组合物是安全有效的。
其它方法是本领域已知的，也在本发明范畴内。
4.7.联合治疗
在本发明某些实施方案中，本发明化合物和组合物可与至少一种其它治疗药物用于联合治疗。本发明化合物和另外的治疗药物可累加作用，更优选协同作用。在一个优选实施方案中，本发明化合物和包含本发明化合物的组合物与另一种治疗药物同时给药，另一种治疗药物可以为本发明化合物同一组合物的组成部分或为不同的组合物。在另一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的组合物在给予另一种治疗药物之前或之后给予。因为可用本发明化合物和组合物治疗的许多疾病为慢性疾病，所以在一个实施方案中，联合治疗包括交替给予本发明化合物或包含本发明化合物的组合物与包含另一种治疗药物的组合物，以便例如使一种具体药物伴有的毒性最小化。每种药物或治疗药物的用药时间可以例如是1个月、3个月、6个月或1年。在某些实施方案中，当本发明组合物与另一种潜在产生副作用(包括但不限于毒性)的治疗药物同时给药时，最好以低于引发副作用阈值剂量以下的剂量给予所述治疗药物。
本发明组合物可与他汀药物一起用药。用于与本发明化合物和组合物联合用药的他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和西立伐他汀。
本发明组合物也可与PPAR激动剂一起用药，例如噻唑烷二酮或氯贝特类药物。用于与本发明化合物和组合物联合用药的噻唑烷二酮包括但不限于5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、WAY-120，744、恩格列酮、AD 5075、达格列酮和罗格列酮。用于与本发明化合物和组合物联合用药的氯贝特类药物包括但不限于吉非贝齐、非诺贝特、氯贝丁酯或环丙贝特。如以前的记载，治疗有效量的氯贝特类或噻唑烷二酮通常具有毒性副作用。因此，在本发明的一个优选实施方案中，当本发明组合物与PPAR激动剂联合用药时，PPAR激动剂的剂量低于伴有毒性副作用的剂量。
本发明化合物还可以与结合胆酸的树脂一起用药。用于与本发明化合物和组合物联合用药的结合胆酸的树脂包括但不限于降胆一号树脂和降脂树脂2号盐酸盐。本发明组合物也可以与烟酸一起用药。本发明组合物还可以与RXR激动剂一起用药。用于与本发明化合物联合用药的RXR激动剂包括但不限于LG 100268、LGD 1069、9-顺式视黄酸、2-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基)-吡啶-5-羧酸或4-((3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)2-羰基)-苯甲酸。本发明组合物也可以与抗肥胖药物一起用药。用于与本发明化合物联合用药的抗肥胖药物包括但不限于β-肾上腺素受体激动剂，优选β-3受体激动剂氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、安非他酮、氟西汀和芬特明。本发明组合物也可以与激素一起用药。用于与本发明化合物联合用药的激素包括但不限于甲状腺激素、雌激素和胰岛素。优选胰岛素包括但不限于注射胰岛素、透皮胰岛素、吸入胰岛素或它们的任何组合。作为胰岛素的替代物，可以使用胰岛素衍生物、促分泌剂、增敏剂或模拟物。用于与本发明化合物联合用药的胰岛素促分泌剂包括但不限于弗司扣林、二丁基cAMP或异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)。
本发明组合物还可以与tyrophostine或其类似物一起给药。用于与本发明化合物联合用药的tyrophostines包括但不限于tryophostine51。
本发明组合物还可以与磺酰脲型药物一起给药。用于与本发明化合物联合用药的磺酰脲型药物包括但不限于格列派特、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲和格列环脲。本发明组合物还可以与双胍药物一起给药。用于与本发明化合物联合用药的双胍类包括但不限于二甲双胍、苯乙双胍和丁福明。
本发明组合物还可以与α-葡萄糖苷酶抑制剂一起给药。用于与本发明化合物联合用药的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括但不限于阿卡波糖和米格列醇。
本发明化合物也可以与apo A-I激动剂一起给药。在一个实施方案中，apo A-I激动剂为Milano型apoA-I(apo A-IM)。在优选方式的实施方案中，用于与本发明化合物联合用药的apo A-IM按照Abrahamsen的美国专利号5,721,114的方法生产。在一个更优选的实施方案中，apo A-I激动剂为肽激动剂。在优选方式的实施方案中，用于与本发明化合物联合用药的apo A-I肽激动剂为Dasseux的美国专利号6,004,925或6,037,323的肽。
本发明组合物还可以与载脂蛋白E(apo E)一起给药。在一个优选方式的实施方案中，用于与本发明化合物联合用药的apo E按照Ageland的美国专利号5,834,596的方法生产。
在其它实施方案中，本发明组合物可与升高HDL的药物、HDL增强剂或载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调节剂一起给药。
4.8与心血管药物的联合治疗
本发明组合物可与已知心血管药物一起用药。与本发明化合物联合用于预防或治疗心血管疾病的心血管药物包括但不限于外周抗肾上腺素能药物、中枢作用的抗高血压药物(例如甲基多巴、甲基多巴盐酸盐)、抗高血压的直接血管扩张剂(例如二氮嗪、肼屈嗪盐酸盐)、影响肾素血管紧张素系统的药物、外周血管扩张剂、酚妥拉明、抗心绞痛药、强心甙、inodilator(例如氨力农、米力农、依诺昔酮、fenoximone、伊马唑旦和硫马唑)、抗节律紊乱药物、钙通道阻滞剂、ranitine、波生坦和曲格列酮片剂。
4.9.癌症治疗的联合疗法
本发明组合物可以与放射治疗或一种或多种化疗药物一起应用。放射治疗辐射可以为γ射线或X射线。关于放射治疗的全面综述见Hellman，第12章：Principles of Radiation Therapy Cancer，载于：Principles and Practice of Oncology，DeVita等编著，第2版，J.B.Lippencott Company，Philadelphia。有效化疗药物包括氨甲蝶呤、紫杉醇、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷、campathecin、博莱霉素、阿霉素、伊达比星、柔红霉素、放线菌素D、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛。在一个具体实施方案中，本发明组合物还包含一种或多种化疗药物和/或与放疗同时使用。在另一个具体实施方案中，在给予本发明组合物之前或之后进行化疗或放疗，化疗或放疗后给予本发明组合物的间隔时间优选至少1小时、5小时、12小时、1天、1周、1个月，更优选数月(例如长达3个月)。
5.实施例
5.1.a.合成1，13-二羟基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮 也称为化合物A
Figure A20061015402202221
1，13-二羟基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮
在室温下氮气氛中，2-(6-溴代-2，2-二甲基-己基氧基)-四氢-吡喃(13.0g，44.33mmol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(4.33g，22.17mmol)的无水DMSO(50ml)和无水乙醚(50ml)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，2.13g，53.20mmol)。在反应混合物固化后，再加入无水DMSO(50ml)。在室温下搅拌5.5小时后，加入碘化四丁铵(1.64g，4.43mmol)，将混合在室温下再搅拌22.5小时。用水(10ml)小心地水解反应混合物，用水(200ml)稀释，然后用乙醚(200ml)萃取。有机层用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩获得粗制油状物2-[7-异氰基-2，2，12，12-四甲基-13-(四氢-吡喃-2-基氧基)-7-(甲苯-4-磺酰基)-十三烷基氧基]-四氢-吡喃(15.5g)。
将粗产物(14.8g)溶于甲醇(180ml)、浓HCl(20ml)和水(40ml)中，加热回流2小时。将反应混合物倾入二氯甲烷(200 ml)和饱和氯化钠溶液(200ml)。分离出各层，水层用二氯甲烷(200ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。所得粗制油状物用快速色谱法(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯获得无色油状的纯产物(4.3g，71％，2个步骤)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.28(s，4H)；2.80(m，2H)；2.42(t，4H，J＝7.3)；1.54(m，4H)；1.25(m，8H)；0.84(s，12H)。13CNMR(CDCl3，75 MHz)212.06，71.24，42.47，38.11，34.76，24.45，23.72，23.25。
5.1.b.合成2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯
本文也称为化合物B二乙酯
Figure A20061015402202231
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯
在室温下氮气氛中，5-溴代-2，2-二甲基-戊酸乙酯(11.1g，44.2mol)的DMSO(150ml，用4_分子筛干燥)溶液中加入对甲苯磺酰基甲基异腈(4.31g，22.1mmol)、氢化钠(60％w/w于矿物油中，2.12g，53.02mmol)和碘化四正丁基铵。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后冷却至0℃，小心地用水(10ml)水解，然后再用水稀释(250ml)。溶液用乙醚(3×150ml)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(2×100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，然后高真空干燥获得油状对甲苯磺酰基中间体(11.1g，93％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.85(d，2H，J＝8.3)；7.43(d，2H，J＝8.3)；4.12(q，4H，J＝7.0)；2.49(s，3H)；1.94(m，4H)；1.60-1.34(m，8H)；1.30-1.15(m，4H)；1.25(t，6H，J＝7.0)；1.15(s，12H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ＝177.77，164.08，146.43，131.20，130.34，129.96，81.78，60.37，42.12，40.27，33.21，25.25，25.19，24.97，24.26，21.86，14.34。
中间体(11.0g，20.53mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入浓盐酸(50ml)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。溶液用水(200ml)稀释，分离出各层。水层用CH2Cl2(200ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)、半饱和氯化钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，然后高真空干燥获得粗制油状物化合物B乙基酯(8.2g，108％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝4.03(q，4H，J＝7.1)；2.31(t，4H，J＝7.5)；1.45(m，8H)；1.20-1.08(m，4H)；1.16(t，6H，J＝7.1)；1.07(s，12H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ＝211.14，178.05，60.34，42.69，42.20，40.52，25.24，24.71，24.30，14.35。
5.1.c.合成1，11-二羟基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮
5-溴代-2，2-二甲基-戊-1-醇
在配置冷凝器、滴液漏斗均压器和磁力搅拌器的1L三颈圆底烧瓶中加入二氯甲烷(300mL)和硼氢化锂(12.97g，0.595mol)。将混合物加热至28-30℃，然后中断加热，加入甲醇(19.04g，0.595mol)，以使温度保持低于30℃的速率加入。在氩气氛下，在此溶液中加入5-溴代-2，2-二甲基戊酸乙酯(94g，0.397mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，在加料期间使其温和地回流。加毕，将混合物加热至36-40℃直至GC不再检出初始原料为止。将反应混合物冷却至0℃，在剧烈搅拌下用碎冰(130g)处理直至停止冒泡。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(120mL)处理，搅拌25分钟，然后加温至15℃以上。分离出有机层，水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机相用饱和氯化铵水溶液(2×100mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂获得5-溴代-2，2-二甲基-戊-1-醇(78g，88.1％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)5.02(s，1H)，3.39-3.34(t，J＝14，2H)，3.33(s，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.38-1.31(m，2H)，0.88(s，6H)。13CNMR(75MHz，CDCl3＝77.0ppm/TMS)：δ(ppm)71.5，37.1，34.8，34.6，27.6，23.8。
5-溴代-1-(四氢吡喃氧基)-2，2-二甲基戊烷
在0℃，5-溴代-2，2-二甲基-1-戊醇(78g，0.35mol)和对甲苯磺酸(0.42g)的二氯甲烷(0.5L)溶液中缓慢地加入3，4-二氢-2H-吡喃(45mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜或者直到TLC不再检测出初始原料为止。混合物用氧化铝过滤，用二氯甲烷(300mL)洗涤。真空蒸发滤液获得浅黄色油状物5-溴代-1-(四氢吡喃氧基)-2，2-二甲基戊烷(101g，94.7％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)4.48-4.52(m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.50-3.35(m，4H)，2.95(d，J＝12Hz，1H)，1.90-1.20(m，10H)，0.90(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3＝77.0ppm/TMS)：δ(ppm)99.2，76.3，62.0，38.0，34.9，34.2，30.7，28.0，25.7，24.8，24.7，19.3。
1，11-二羟基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮
在氮气氛下于水浴冷却下，5-溴代-1-(四氢吡喃氧基)-2，2-二甲基戊烷(40.0g，0.143mol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(TosMIC；13.99g，0.072mol)的无水DMSO(400mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，6.86g，0.173mol)。然后在水浴冷水下加入碘化四正丁铵(5.28g，0.0143mol)。将混合物在室温下搅拌6小时，然后在水浴冷却下小心滴加水(100mL)水解。反应混合物先用二氯甲烷(100mL)稀释，再用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀释。分离出各层，水层用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(2×200mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，然后高真空干燥获得粗制呈褐色粘性油状的2-[6-异氰基-2，2，10，10-四甲基-11-(四氢吡喃-2-基氧基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-十一烷基氧基]-四氢吡喃(47.9g)。将此粗制油状物(47.0g)溶于甲醇(200mL)和水(40mL)。在10分钟内滴加浓硫酸(20mL)，因此溶液升温至约30℃。将反应混合物在室温下搅拌约150分钟，然后用水(200mL)稀释。混合物用二氯甲烷(2×200mL，1×100mL)萃取，合并的有机层用水(200mL)、10％氢氧化钾溶液(3×200mL)、水(200mL)和盐水(160mL)洗涤。有机萃取液用硫酸镁干燥，真空浓缩，然后高真空干燥获得粗制褐色油状物1，11-二羟基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮(26.0g)。粗制产物用色谱法(二氧化硅，330 g，己烷/乙酸乙酯＝90/10，70/30，50/50)提纯获得三部分：A：1.1g，HPLC检测纯度为93.5％，5.6％收率；B：3.0g，HPLC检测纯度约为96.7％，16％收率；C：4.0g，NMR检测纯度≥90％，19.5％。C部分再用色谱法(二氧化硅，150 g，己烷/乙酸乙酯＝60/40)提纯获得纯净产物(1.5g，HPLC监测纯度为96.3％)。经过两步总收率：5.6g，30.3％。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)3.25(s，4H)，2.60(br.，2H)，2.32(t，4H，J＝7.2)，1.45(m，4H)，1.12(m，4H)，0.79(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3＝77.0 ppm/TMS)：δ(ppm)212.25，70.99，43.15，37.69，34.94，23.89，17.91。HRMS(LSIMS，gly)：C15H29O2(MH+-H2O)计算值：241.2168，实测值：241.2169。
5.1.d.合成2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-对甲苯基-十三烷二酸
Figure A20061015402202271
2-对甲苯基-丙酸乙酯
在氮气氛下，将对甲苯基乙酸乙酯(2.72g，15.2mmol)的无水THF(70mL)溶液冷却至-40℃，在30分钟内滴加LDA溶液(7.6mL，15.25mmol)。将反应混合物搅拌1小时，滴加甲基碘(3.03g，21.30mmol)，接着加入DMPU(1mL)。在1小时后让反应混合物升至室温，搅拌过夜。将反应混合物倾入水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×10L)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10mL)、1M HCl(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，再真空浓缩。高真空蒸馏残余物(bp.59-63℃/0.2 mmHg)获得油状物2-对甲苯基-丙酸乙酯(2.5g，86.0％)。1H MR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.18(d，2H，J＝8.1)，7.10(d，2H，J＝8.1)，4.09(m，2H)，3.67(q，1H，J＝7.2)，2.29(s，3H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.20(t，J＝5.7Hz，3H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)174.71，137.80，136.63，129.33，129.14，127.36，60.66，45.18，21.05，18.70，14.15。[参考文献：Ghosh，S.；Pardo，S.N.；Salomon，R.G.，J.Org.Chem.1982，47，4692-4702。]
6-溴代-2-甲基-2-对甲苯基-己酸乙酯
在氮气氛下于-78℃，将LDA(54.5mL，110mmol)滴加到搅拌下的2-对甲苯基-丙酸乙酯(21g，110mmol)的无水THF(190mL)溶液。1小时后，在-78℃将反应混合物加入到1，4-二溴代-丁烷(38g，176mmol)的THF(50mL)溶液，接着加入DMPU(20mL)。将反应混合物搅拌2小时，然后加温至室温过夜。将所得混合物倾入到饱和氯化铵溶液(1000mL)，用乙酸乙酯(4×250mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)、1M HCl(200mL)、饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和盐水(200mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。高真空蒸馏残余物(bp.128-130℃/0.2mmHg)获得油状6-溴代-2-甲基-2-对甲苯基-己酸乙酯(22 g，89.5％)。1H MR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.19(d，2H，J＝8.2Hz)，7.12(d，2H，J＝8.2Hz)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，3.37(t，J＝6.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.54(s，3H)，1.36(m，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)176.26，140.92，136.35，129.21，125.89，60.88，49.82，38.53，33.61，33.33，23.59，22.78，21.07，14.25。HRMS(LSIMS，nba)：(C16H23BrO2)计算值：327.0959，实测值327.0975。
2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-对甲苯基-十三烷二酸二乙酯
在室温下氮气氛中，在6-溴代-2-甲基-2-对甲苯基-己酸乙酯(21g，64.22mmol)、碘化四正丁铵(2.37g，6.42mmol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(ToMIC，6.26g，32.11mmol)的无水DMSO(320mL)和无水乙醚(110mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，3.24g，80.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后小心地用冰-水(600mL)水解，再用乙醚(2×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩获得粗制2，12-二甲基-7-异氰基-2，12-二-对甲苯基-7-(甲苯-4-磺酰基)-十三烷二酸二乙酯。将此粗制中间体的CH2Cl2(500mL)和浓HCl(140mL)溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(500mL)稀释，分离出各层。水层用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。所得粗制油状物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/20，1/10)提纯获得浅黄色油状物2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-对甲苯基-十三烷二酸二乙酯(9.0g，67.12％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.10(d，4H，J＝7.9Hz)，7.02(d，4H，J＝7.9Hz)，4.05(q，4H，J＝7.0Hz)，2.25(t，J＝9Hz，4H)，2.20(s，6H)，1.95-1.70(m，4H)，1.42(s，6H)，1.50-1.05(m，δH)，1.08(t，6H，J＝7.0Hz)。13C NMR(75 MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)211.10，176.00，141.00，135.80，128.50，124.51，60.50，49.50，42.01，39.50，24.05，22.10，20.50，13.00。HRMS(LSIMS，nba)：C33H47O5(MH+)计算值：523.3424，实测值：523.3405。
2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二对甲苯基-十三烷二酸
将2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-对甲苯基-十三烷二酸二乙酯(9.0g，17.24mmol)加入到KOH(85％，4.0g，60.34mmol)的水(10mL)和乙醇(30ml)均匀溶液。将反应混合物加热回流6小时。减压除去乙醇。残余物用水(30mL)稀释，溶液用浓HCl(12mL)酸化至pH 1，然后用二氯甲烷(3×80mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，再用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/20，1/10，1/2)提纯获得白色固体2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-对甲苯基-十三烷二酸(3.1g，38.8％)。Mp.：48-50℃。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)9.69(br，2H)，7.22(d，4H，J＝8.1)，7.12(d，4H，J＝8.1)，2.36(t，J＝7.5Hz，4H)，2.31(s，6H)，1.98-1.80(m，4H)，1.56-1.44(m，4H)，1.51(s，6H)，1.24-1.15(m，4H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)211.63，183.07，140.40，137.00，129.58，126.43，50.02，42.82，39.10，24.74，24.50，22.82，21.39。HRMS(LSIMS，nba)：计算值C29H39O5(MH+)：467.2797，实测值：467.2785。
5.1.e.合成1，13-二羟基-2，12-二甲基-2，12-二对甲苯基-十三烷-7-酮
Figure A20061015402202301
6-溴代-2-甲基-2-对甲苯基-己烷-1-醇
在氮气氛下，将甲醇(3.14 g，98.22mmol)滴加到搅拌下的LiBH4(2.19g，101mmol)的无水CH2Cl2(50mL)悬浮液。在加入6-溴代-2-甲基-2-对甲苯基-己酸乙酯(22g，67.28mmol)后，将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至5℃，用冰(约40g)和饱和氯化铵溶液(150ml)水解1小时。分离出各层，水层用CH2Cl2(3×200mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(3×150mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥然后真空浓缩获得油状6-溴代-2-甲基-2-对甲苯基-己烷-1-醇(18.44 g，96.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.25-7.00(m，4H)，3.68-3.50(m，1H)，3.49-3.35(m，1H)，3.34-3.21(t，J＝6.9Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.88-1.51(m，4H)，1.51-1.40(m，2H)，1.31(s，3H)，1.20-1.00(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)141.49，135.74，129.47，126.63，72.54，43.03，37.53，33.69，33.51，22.66，21.58，20.98。HRMS(LSIMS，nba)：C14H20Br(MH+-H2O)计算值：267.0748，实测值：267.0750。
2-(6-溴代-2-甲基-2-对甲苯基-己基氧基)-四氢吡喃
在-5℃氮气氛下，将3，4-二氢-2H-吡喃(6.39 g，76.09mmol)滴加到搅拌下的6-溴代-2-甲基-2-对甲苯基-己烷-1-醇(18.20g，63.86mmol)和对甲苯磺酸水合物(0.43g，2.26mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中。让反应混合物升至室温，搅拌3小时。溶液用氧化铝过滤(160g)，将其用CH2Cl2(500mL)洗涤。真空浓缩滤液获得油状物2-(6-溴代-2-甲基-2-对甲苯基-己基氧基)-四氢吡喃(22g，93.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.25-7.05(m，4H)，4.60-4.48(m，1H)，3.82(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，3.35-3.26(m，2H)，2.30(s，3H)，1.90-1.40(m，11H)，1.40-1.33(s，3H)，1.40-1.08(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)142.78，135.22，128.81，126.39，99.09，61.99，41.67，38.12，37.87，33.68，30.99，25.96，23.08，22.89，21.12，20.97，19.41。HRMS(LSIMS，nba)：C19H30O2Br(MH+)计算值：369.1429，实测值：369.1451。
1，13-二羟基-2，12-二甲基-2，12-二-对甲苯基-十三烷-7-酮
在室温下氮气氛中，在2-(6-溴代-2-甲基-2-对甲苯基-己基氧基)-四氢吡喃(21.5 g，58.27mmol)、碘化四正丁铵(2.36 g，6.41mmol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(TosMIC，5.68 g，29.14 mmol)的无水DMSO(300mL)和无水乙醚(100mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，2.94 g，73.42mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物小心地用冰-水(500mL)水解，然后用乙醚(2×300mL)萃取。有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩获得粗制褐色油状物2-[7-异氰基-2，12-二甲基-2，12-二-对甲苯基-13-(四氢吡喃-2-基氧基)-7-(甲苯-4-磺酰基)-十三烷氧基]-四氢吡喃(18.44g)。将此粗制中间体(18g)的甲醇(300mL)、浓HCl(36ML)和水(70mL)溶液加热回流3小时。将反应混合物倾入CH2Cl2(250mL)和冰-水(250mL)中。分离出各层，水层用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3×100mL)和盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。所得粗制油状物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝20/1，15/1，10/1，5/1和1/1)提纯无色油状物获得1，13-二羟基-2，12-二甲基-2，12-二-对甲苯基-十三烷-7-酮(经过两步2.72g，26.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.18(d，4H，J＝8.1Hz)，7.12(d，4H，J＝8.1Hz)，3.63(d，J＝11.0Hz，2H)，3.49(d，J＝11.0Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.26(t，J＝7.8Hz，4H)，1.78-1.40(m，10H)，1.28(s，6H)，1.24-0.82(m，4H)。13CNMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)211.51，141.75，135.64，129.23，126.64，72.54，43.06，42.65，38.28，24.53，23.59，21.66，20.98。HRMS(LSIMS，nba)：C29H43O3(MH+)计算值：439.3212，实测值：439.3222。
5.1.f.合成2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸
Figure A20061015402202331
6-溴代-2-(4-异丁基-苯基)-2-甲基-己酸乙酯
将(4-异丁基-苯基)-乙酸乙酯(10.5 g，44.8mmmol)溶于新蒸馏的四氢呋喃(150mL)，冷却至-78℃。加入二异丙基氨基化锂(2 N，28 mL，56mmol)，将溶液在-78℃氮气氛下搅拌1小时。然后在30分钟内滴加1，4-二溴代丁烷(25mL，37.5g，175mmol)。让溶液在5小时内升至室温。在室温下再搅拌16小时，反应用水(100mL)猝灭，用乙醚(2×100mL)萃取。醚溶液用10％盐酸(2×100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和水(100mL)洗涤。用硫酸钠(5g)干燥后，过滤并浓缩，产物用快速色谱法(硅胶200g，用5％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯。然后在真空(0.5mmHg)将产物加热至150℃30分钟除去过量的1，4-二溴代丁烷。反应获得澄清粘性油状物6-溴代-2-(4-异丁基-苯基)-2-甲基-己酸乙酯(14.49 g，87.5％收率)。1H NMR(300 MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，7.08(d，2H，J＝8.0Hz)，4.11(q，2H，J＝7.0Hz)，3.35(t，2H，J＝6.8Hz)，2.43(d，2H，J＝7.3Hz)，2.10-1.92(m，1H)，1.92-1.78(m，4H)，1.53(s，3H)，1.40-1.28(m，2H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)，0.88(d，6H，J＝6.8)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)176.17，141.12，140.04，129.14，125.64，60.77，49.80，44.99，38.52，33.51，33.26，30.22，23.55，22.69，22.50，14.19。HRMS(LSIMS，nba)：C19H30O2Br(MH+)计算值：369.1429，实测值：369.1445。
2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯
将6-溴代-2-(4-异丁基-苯基)-2-甲基-己酸乙酯(14.13g，38.2mmol)溶于新蒸馏的二甲基亚砜(200mL)和TosMIC(3.73g，19.1mmol)，在室温氮气氛下，加入碘化四正丁铵(1.30g，3.5mmol)和氢化钠(2.0g60％，19.1mmol)。在室温下搅拌18小时后，缓慢地加入水(200mL)猝灭反应。加入二氯甲烷(100mL)，分离出各层。将水溶液部分再用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并二氯甲烷部分，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩并高真空干燥，将粗制中间体溶于二氯甲烷(100mL)和浓盐酸(50mL)。在室温下搅拌1小时后，加入冷水(200mL)，分离出各层。水溶液部分再用二氯甲烷(100mL)萃取。合并二氯甲烷部分，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物用快速色谱法(硅胶300g，用10％乙酸乙酯/己烷(2L)洗提，接着用20％乙酸乙酯/己烷(1L)洗提)提纯。反应获得无色油状物2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯(9.49g，82％收率)。1H NMR(300 MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.18(d，4H，J＝8.0Hz)，7.07(d，4H，J＝8.0Hz)，4.10(q，4H，J＝7.0Hz)，2.43(d，4H，J＝7.0Hz)，2.34(t，4H，J＝7.6Hz)，2.10-1.92(m，2H)，1.92-1.78(m，4H)，1.60-1.50(m，4H)，1.50(s，6H)，1.19-1.11(m，5H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)，0.88(d，12H，J＝6.6Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)211.06，176.39，141.36，140.04，129.16，125.71，60.77，49.90，45.06，42.66，39.18，30.27，24.59，24.35，22.86，22.56，14.23。HRMS(LSIMS，nba)：C39H59O5(MH+)计算值：607.4362，实测值：607.4337。
2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸
将2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯(3.0g，4.95mmol)溶于乙醇(40mL)和含氢氧化钾(4.4g 85％)的水(10mL)中。将溶液加热回流6小时，冷却后浓缩。除去乙醇后，加入水(200mL)，溶液用乙醚(100mL)萃取。水溶液部分用浓盐酸(10mL，至pH＝1)酸化。然后将产物用乙醚(2×100ml)萃取。合并乙醚部分，用硫酸钠干燥(5g)。过滤后，浓缩，高真空干燥，反应获得浅黄色泡沫状2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸(2.35g，82％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)10.02(bs，2H)，7.24(d，4H，J＝8.0Hz)，7.09(d，4H，J＝8.0Hz)，2.43(d，4H，J＝7.0Hz)，2.33(t，4H，J＝7.3Hz)，2.05-1.88(m，2H)，1.96-1.77(m，4H)，1.55-1.42(m，10H)，1.22-1.08(m，4H)，0.88(d，12H，J＝6.6)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：211.48，182.94，140.43，140.24，129.27，125.94，49.71，45.06，42.58，42.58，38.91，30.25，24.45，24.24，22.58，22.40。HRMS(LSIMS，nba)：C35H50O5Na(MNa+)计算值：573.3555，实测值：573.3459。
5.1.g.合成1，13-二羟基-2，12-双-(4-异丁基-苯基)- 2，12-二甲基-十三烷-7-酮
2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7- ([1，3]二硫杂己环基)-十三烷二酸二乙酯
2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯(5.50g，9.0mmol)溶于新蒸馏的二氯甲烷(60mL)以及三氟化硼乙醚合物(0.45mL)和1，3-丙烷二硫醇(1.0mL，0.98g，9.0mmol)中。将溶液在室温氮气氛下搅拌3小时。三小时后，再加入二氯甲烷(100mL)，溶液用5％氢氧化钠溶液(2×50mL)和水(100mL)萃取。用硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，产物用快速色谱法(硅胶130g，用10％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯。反应获得无色油状物2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-([1，3]二硫杂环己环基)-十三烷二酸二乙酯(6.16g，98％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.20(d，4H，J＝8.0Hz)，7.07(d，4H，J＝8.0Hz)，4.10(q，4H，J＝7.0Hz)，2.76(t，4H，J＝5.3Hz)，2.43(d，4H，J＝7.0Hz)，2.09-1.95(m，2H)，1.94-1.78(m，10H)，1.51(s，6H)，1.46-1.36(m，4H)，1.25-1.12(m，4H)，1.18(t，6H，J＝7.0Hz)，0.88(d，12H，J＝6.5Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)176.42，141.43，140.00，129.14，125.74，60.74，53.30，49.97，45.05，39.22，38.29，30.26，26.10，25.64，25.17，24.76，22.99，22.56，14.26。HRMS(LSIMS，nba)：C42H65O4S2(MH+)计算值：696.4246，实测值：696.4234。
2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7- ([1，3]二硫杂环己环基)-十三烷-1，13-二醇
将2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-([1，3]二硫杂环己环基)-十三烷二酸二乙酯(5.81g，8.33mmol)溶于新蒸馏的四氢呋喃(THF，50mL)，在-78℃氮气氛下，加入到氢化铝锂(1.0g，26.3mmol)的THF(50mL)溶液。溶液在4小时内升温至室温。将反应物冷却回-78℃，用乙酸乙酯(5.0mL)猝灭。升至温度后，加入水(100mL)，产物用乙醚(2×100mL)萃取。合并乙醚萃取液，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。高真空干燥4小时后，反应获得无色油状物2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-([1，3]二硫杂环己环基)-十三烷-1，13-二醇(4.80g，94％收率)。1H NMR(300 MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.20(d，4H，J＝8.0Hz)，7.09(d，4H，J＝8.0Hz)，3.64(d，2H，J＝10.7Hz)，3.48(d，2H，J＝10.7Hz)，2.71(t，4H，J＝5.1Hz)，2.50-2.35(m br.，2H)，2.43(d，4H，J＝7.0Hz)，1.90-1.80(m，4H)，1.80-1.68(m，6H)，1.58-1.42(m，2H)，1.38-1.25(m，4H)，1.30(s，6H)，1.26-1.10(m，2H)，1.10-0.95(m，2H)，0.89(d，12H，J＝6.6Hz)。 13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)141.94，139.39，129.20，126.44，72.48，53.30，44.97，43.09，38.45，38.18，30.21，26.01，25.64，24.84，24.09，22.55，21.64。HRMS(LSIMS，nba)： C38H61O2S2(MH+)计算值：613.4113，实测值：613.4075。
1，13-二羟基-2，12-双-(4-异丁基-苯基) -2，12-二甲基-十三烷-7-酮
将2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-([1，3]二硫杂环己环基)-十三烷-1，13-二醇(4.50g，7.35mmol)溶于二甲氧基乙烷(DME，50mL)以及浓盐酸(10mL)中。在5分钟内滴加二甲基亚砜(DMSO，5.0mL)，将溶液在室温下搅拌30分钟。然后将反应物缓慢倾入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，用乙醚(2×100mL)萃取。合并乙醚部分，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。产物用快速色谱法(硅胶100g，用30％乙酸乙酯/己烷洗提)提纯。反应获得无色油状物1，13-二羟基-2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮(3.2g，83.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：7.19(d，4H，J＝8.0Hz)，7.09(d，4H，J＝8.0Hz)，3.63(d，2H，J＝11.0Hz)，3.49(d，2H，J＝11.0Hz)，2.43(d，4H，J＝7.0Hz)，2.26(t，4H，J＝7.3Hz)，1.88-1.66(m，4H)，1.52-1.41(m，8H)，1.29(s，6H)，1.15-1.10(m，2H)，0.98-0.88(m，2H)，0.89(d，12II，J＝6.6Hz)。 13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ＝211.47，141.97，139.51，129.28，126.45，72.53，45.02，43.11，42.69，38.36，30.26，24.57，23.63；22.58，21.72。HRMS(LSIMS，nba)：C35H55O3(MH+)计算值：523.4151，实测值：523.4144。
5.1.h.合成2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸
2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸二乙酯
在室温氨气氛下，在5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊酸乙酯(25g，75.25mmol)、碘化四正丁铵(2.78g，7.53mmol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(TosMIC，7.34g，37.63mmol)的无水DMSO(400mL)和无水乙醚(150mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，3.80g，95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后小心地用冰-水(600mL)水解，然后用乙醚(2×300mL)萃取。有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩获得粗制褐色油状物2，10-二甲基-6-异氰基-6-(4-甲苯基-磺酰基)-2，10-二苯基-十一烷二酸二乙酯(28g)。将此粗制中间体溶液(25g)溶于二氯甲烷(500mL)和浓HCl(140mL)，在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(500mL)稀释，分离出各层。水层用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的各层用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)，和盐水(150mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。所得粗制油状物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/20，1/10)提纯获得浅黄色油状物2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸二乙酯(9.5g，50.3％)。1H MR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.40-7.10(m，10H)，4.20-4.05(m，4H)，2.38(m，4H)，2.05-1.80(m，4H)，1.60(s，6H)，1.50-1.20(m，4H)，1.22(m，6H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)210.24，176.06，143.71，128.42，126.72，125.97，60.83，50.13，42.97，38.91，22.73，22.47，1 9.09，14.13。HRMS(LSIMS，nba)：C29H39O5(MH+)计算值：467.2797，实测值：467.2772。
2，10-二甲基-6-氢代-2，10-二苯基-十一烷二酸
在KOH(85％，7.17g，108.90mmol)的水(15mL)和乙醇(45mL)均匀溶液中加入2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸二乙酯(14.5g，31.12mmol)。将反应溶液加热回流6小时。减压除去乙醇，残余物用水(300mL)稀释。溶液用浓HCl(18mL)酸化至pH 1，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1/20，1/10，1/2)提纯获得白色固体2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸(4g，31.4％)。Mp.：44-46℃1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)10.25(br，2H)，7.35-7.22(m，10H)，2.32(m，4H)，1.94-1.86(m，4H)，1.57(s，6H)，1.51-1.22(m，4H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(PPm)210.64，182.66，142.69，128.66，127.18；126.29，50.07，42.97，38.62，22.20，19.11。HRMS(LSIMS，nba)：C25H31O5(MH+)计算值：411.2171，实测值：411.2144。
5.1.i.合成1，11-二羟基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮
Figure A20061015402202391
5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊-1-醇
在氮气氛下，将甲醇(5.24g，164mmol)滴加到搅拌下的LiBH4(3.45g，150mmol)的无水二氯甲烷(150mL)悬浮液。加入5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊酸乙酯(23.70g，106mmol)后，将反应混合物加热回流过夜。反应混合物冷却至5℃，用冰(约30g)和NH4Cl溶液(150mL)水解1小时。分离出各层，水层用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并的有机层用NH4Cl溶液(3×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩获得油状物5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊-1-醇(20g，96.8％)。1HNMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.34-7.14(m，5H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.29(t，J＝6.0Hz，2H)，1.96-1.44(m，5H)，1.32(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)144.25，128.59，126.71，126.41，72.44，43.15，37.06，34.64，27.58，21.61。HRMS(LSIMS，nba)：C12H16Br(MH+-H2O)计算值：239.0435，实测值：239.0444。
2-(5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊基氧基)-四氢吡喃
在-5℃氮气氛下，将3，4-二氢-2H-吡喃(8.19g，98mmol)滴加到搅拌下的5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊-1-醇溶液(20g，78mmol)。反应混合物升温至室温，搅拌5小时。溶液用氧化铝(100g)过滤，用CH2Cl2(500mL)洗涤氧化铝。真空浓缩滤液获得油状物2-(5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊基氧基)-四氢吡喃(25.23g，96.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.26-7.08(m，5H)，4.45(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58(m，1H)，3.35-3.05(m，2H)，3.28(t，J＝6.6，2H)，1.95-1.39(m，10H)，1.25(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)145.37，128.14，126.51，126.03，99.06，98.92，61.91，61.80，41.82，41.74，37.58，37.43，34.65，30.61，27.88，25.58，23.03，22.89，19.39，19.32。HRMS(HR，LSIMS，nba)：C17H26O2Br(MH+)计算值：341.1116，实测值：341.1127。
1，11-二羟基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮
在室温氮气氛下，2-(5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊基氧基)-四氢吡喃(25g，74.18mmol)、碘化四正丁铵(3.0g，8.16mmol)和对甲苯磺酰基-甲基异腈(TosMIC，7.23g，37.09mmol)的无水DMSO(350mL)和无水乙醚(100mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，3.73g，1.26mmol)。将反应混合物在该温度搅拌24小时，然后小心地用冰和水(600mL)水解，用乙醚(2×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩获得褐色油状物6-异氰基-6-(4-甲苯基-磺酰基)-2，10-二甲基-2，10-二苯基-11-(四氢吡喃-2-基氧基)-十一烷氧基-四氢吡喃(28g)。将此粗制中间体的溶液(28g，41.12mmol)溶于甲醇(500mL)、浓HCl(60mL)和水(120mL)中，加热回流3小时。将反应混合物倾入二氯甲烷(300mL)、冰和水(300g)中。分离出各层，水层用CH2Cl2(3×150mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。所得粗制油状物用快速色谱法(硅胶；己烷，然后用乙酸乙酯/己烷＝1/20，1/10，1/2，1/1)提纯获得浅黄色油状物1，11-二羟基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮(5.3g，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.38-7.30(m，8H)，7.26-7.18(m，2H)，3.62(d，J＝10.5Hz，2H)，3.48(d，J＝10.5Hz，2H)，2.25(m，6H)1.76-1.64(m，2H)，1.58-1.16(m，6H)，1.32(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)211.43，144.84，128.32，126.58，126.03，71.79，43.11，42.89，37.61，21.68，18.12。HRMS(LSIMS，nba)：C25H33O2(MH+-H2O)计算值：365.2481，实测值：365.2482。
5.1.J.合成9-羟基-3-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)- 8，8-二甲基-壬烷-2-酮
Figure A20061015402202421
2，2-双-[5，5-二甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-己基]-丙二酸二乙酯
在氮气氛下，在水浴冷却下的2-(6-溴代-2，2-二甲基-己基氧基)-四氢吡喃(17.6g，60mmol)和丙二酸二乙酯(4.8g，30mmol)的无水DMSO(145ml)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，2.88g，72mmol)。然后加入碘化四正丁铵(2.1g，3.6mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。在水浴冷却下，将水(140mL)小心地加入反应混合物。产物用乙醚(3×60mL)萃取，合并的有机层用水(4×50mL)和盐水(50mL)洗涤。溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩获得油状物2，2-双-[5，5-二甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-己基]-丙二酸二乙酯(17.3g，82.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)4.41(t，J＝3.1Hz，2H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，3.82-3.70(m，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.87(d，J＝9.1Hz，2H)，1.80-1.35(m，16H)，1.30-0.95(m，18H)，0.88-0.74(m，12H)。13C MR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)172.0，99.1，76.6，61.9，60.9，57.6，39.2，34.3，32.3，30.7，25.7，25.0，24.6，24.6，24.3，19.5，14.2。
2，2-双(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸二乙酯
将2，2-双-[5，5-二甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-己基]-丙二酸二乙酯(2.92g，5mmol)的浓盐酸(2.4mL)和水(1.6mL)溶液回流1小时。加入乙醇(8.2mL)，将反应混合物加热回流3小时。反应混合物用水(20mL)稀释，用乙醚(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，再用硫酸钠干燥。浓缩溶液获得2，2-双(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸二乙酯(1.74g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)4.13(q，J＝7.2Hz，4H)，3.25(s，4H)，2.42(s，2H)，1.90-1.75(m，4H)，1.30-1.12(m，18H)，0.84(s，12H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)172.0，71.7，60.9，57.4，38.2，34.9，32.1，24.8，24.0，23.7，14.0。
2，2-双-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸
在搅拌下的KOH(4.83g，75mmol)的水(4.2mL)和乙醇(15ml)溶液中加入2，2-双(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸二乙酯(15g)。将反应混合物加热回流14小时，然后真空浓缩，用氯仿萃取。水层用HCl酸化至pH为1，然后用乙醚(3×50mL)萃取。醚溶液用无水硫酸镁干燥，真空浓缩获得黄色固体2，2-双-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸(7.8g，82.3％)。1H MR(300MHz，CD3OD/TMS)：δ(ppm)4.86(s，4H)，3.22(s，4H)，1.9-1.8(m，4H)，1.36-1.10(m，12H)，0.84(s，12H)。13C NMR(75MHz，CD3OD/TMS)：δ(ppm)176.0，72.0，58.7，39.8，36.0，34.1，26.5，25.5，24.5。Mp.：178-180℃。
8-羟基-2-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-7，7-二甲基-辛酸
用油浴将2，2-双-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸加热至200℃。在此温度保持30分钟直到停止冒泡。获得油状8-羟基-2-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-7，7-二甲基-辛酸(4.04g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)4.88(s，3H)，3.22(s，4H)，2.29(m，1H)，1.70-1.40(m，4H)，1.4-1.1(m，12H)，0.84(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)180.5，72.1，47.1，39.9，36.0，33.8，29.7，25.0，24.6。
9-羟基-3-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-8，8-二甲基-壬烷-2-酮
将8-羟基-2-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)7，7-二甲基-辛酸(1.0g，3.16mmol)溶于THF(40mL)，用冰-水浴冷却。然后立即加入甲基锂(27mL)。在0℃继续反应2小时。反应混合物倾入稀盐酸(5mL浓盐酸的60mL水溶液)。分离出有机层，水层用乙醚(2×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩获得粗制产物(1.0g)。粗制产物用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，然后1∶1)提纯获得9-羟基-3-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-8，8-二甲基-壬烷-2-酮(0.41g，收率41％)和副产物7-(1-羟基-1-甲基乙基)-2，2，12，12-四甲基十三烷-1，13-二醇(0.4g，38％，没有证实)。1H NMR(300 MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)3.46(s，4H)，2.65-2.50(m，1H)，2.28(s，3H)，2.60(br.，2H)，1.82-1.50(m，4H)，1.50-1.25(m，12H)，1.02(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)213.4，71.7，53.2，38.3，34.9，31.6，28.7，28.3，23.8。HRMS(LSIMS，nba)：C19H39O3(MH+)计算值：315.2899，实测值：315.2866。
5.1.k合成双[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)苯基]甲酮
Figure A20061015402202441
3-{3-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯甲酰基]- 苯基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
在-78℃下，将二异丙基氨基化锂溶液(LDA，2.0M的庚烷/THF，乙基苯，42.2mL，84.4mmol)滴加到异丁酸乙酯(9.78g，84.3mmol)的无水THF(30mL)溶液。混合物在-78℃搅拌1小时，然后加入3，3’-双(溴代甲基)二苯甲酮((根据Shultz，D.A.；Fox，M.A.J.Am.Chem.Soc.1989，16，6311，用3-溴代苄基甲醚(Friedman，L.；Shechter，H.J.Org.Chem.1961，26，2522)，10.34 g，28.1mmol制备)，然后加入DMPU(2.7g，17mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，让其升至室温，搅拌30分钟。减压除去THF，残余物用饱和NH4Cl(280mL)稀释。水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)、5％HCl(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩获得油状物3-{3-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯甲酰基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(11.0g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.8-7.2(m，8H)，3.98(q，J＝6.9Hz，4H)，2.83(s，4H)，1.2-0.8(m，18H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)：δ(ppm)：196.5，176.8，138.1，137.2，134.0，131.4，128.1，127.7，60.3，45.7，43.3，24.8，13.9。
3-(3-{2-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫杂环己环-2- 基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸乙酯
3-{3-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯甲酰基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(6.2 g，14mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入1，3-丙烷二硫醇(1.9g，17.5mmol)和三氟化硼乙醚合物(0.52mL)。将溶液在室温下搅拌过夜，加入5％氢氧化钠溶液(17.5mL)。分离出有机层，用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发获得油状物3-(3-{2-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫杂环己环-2-基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸乙酯(6.5g，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.58-6.96(m，.8H)，4.10(q，J＝7.2Hz，4H)，2.85(s，4H)，2.76(t，J＝5.6Hz，4H)，1.98(m，2H)，1.25-1.14(m，18H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)：δ(ppm)：177.2，142.2，138.1，131.1，129.3，127.8，127.3，60.4，46.2，43.5，29.4，24.9，24.5，14.1。
3-(3-{2-[3-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫杂环己环-2-基}-苯 基)-2，2-二甲基-丙-1-醇
在室温下，向LiBH4(0.78g，33mmol)的二氯甲烷(55mL)悬浮液中加入甲醇(1.04g，33mmol)。在加入3-(3-{2-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫杂环己环-2-基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸乙酯(6.5g，12.2mmol)，将反应混合物加热回流6小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)和二氯甲烷(15mL)。分离出各层，水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩获得粗制油状物3-(3-{2-[3-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫杂环己环-2-基}-苯基-2，2-二甲基-丙-1-醇(4.66 g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.6-6.8(m，8H)，3.63(s，4H)，3.16(s，4H)，2.95-2.60(m，4H)，2.0-1.8(m，2H)，1.61(s，2H)，0.75(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)：142.4，139.2，131.7，128.9，128.1，127.0，71.1，44.9，43.7，36.7，29.6，27.3，24.2。
双-[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-苯基]-甲酮
在配置磁力搅拌棒、冷凝器和均压滴液漏斗的三颈瓶中装入氧化铜(II)(0.96g，12mmol)、无水氯化铜(II)(3.2g，24mmol)和丙酮(80mL)。使所得悬浮液在剧烈搅拌下回流，在5分钟内加入3-(3-{2-[3-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫杂环己环-2-基}-苯基)-2，2-二甲基-丙-1-醇(4.44g，10mmol)的丙酮(20mL)和DMF(1.2mL)溶液。回流温度保持90分钟。冷却反应混合物，过滤。将不溶物用二氯甲烷(3×20mL)洗涤，合并的有机溶液用2N碳酸钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩获得粗制双-[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-苯基]-甲酮，将其用二氧化硅色谱法(己烷∶丙酮＝4∶1)提纯获得油状(2.5 g，70.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.68-7.30(m，8H)，3.31(s，4H)，3.03(s，2H)，2.65(s，4H)，0.88(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)：197.4，139.1，137.0，134.6，131.9，127.8，127.6，70.4，44.1，363，23.8。HRMS(LSIMS，gly)：C23H31O3(MH+)计算值：355.2273，实测值：355.2273.
5.1.1.合成3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基丙基)-苯甲酰基]- 苯基}-2，2-二甲基-丙酸
3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基丙基)苯甲酰基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸
分几次向氢氧化钾(1.57g，28mmol)的水(1.5mL)和无水乙醇(5mL)溶液加入3-{3-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯甲酰基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(4.38g，10mmol)。将混合物加热回流3小时，用水浴减压蒸去乙醇。残余物水溶液用氯仿(2×50mL)萃取，然后用冰浴冷却，用盐酸酸化至pH为1。混合物用乙醚(3×50mL)萃取。醚萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩获得固体3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基丙基)苯甲酰基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸(3.88g，100％)。Mp.：46-48℃.1HMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.8-7.2(m，8H)，2.83(s，4H)，1.25(s12H。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)：198.02，184.0，139.2，137.3，134.5，129.5，128.4，128.3，127.6，43.8，24.7。HRMS(LSIMS，gly)：C23H27O5(MH+)计算值：383.1858，实测值：383.1858。
5.1.m.合成2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二甲基酰胺
Figure A20061015402202481
6-[2-(5-乙氧基羰基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫杂环己环 -2-基]-2，2-二甲基-己酸乙酯
在室温、氮气氛下，2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯(1.0g，2.70mmol)和1，3-丙烷二硫醇(361mg，361μL，3.24mmol)的二氯甲烷(20mL；用中性活化氧化铝干燥，Brockmann I)溶液中加入三氟化硼乙醚合物(100μL)。将反应混合物搅拌3小时，用二氯甲烷(100mL)稀释，用5％NaOH溶液(100mL)和水(75mL)萃取。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，然后高真空干燥获得浅黄色油状物6-[2-(5-乙氧基羰基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫杂环己环-2-基]-2，2-二甲基-己酸乙酯(1.0g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：4.11(q，4H，J＝7.1)，2.79(t，4H，J＝5.6)，1.94(m，2H)，1.84(m，4H)，1.54(m，4H)，1.39(m，4H)，1.24(t，6H，J＝7.1)，1.30-1.20(m，4H)，1.16(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：178.08，60.33，53.32，42.27，40.69，38.28，26.14，25.67，25.28，24.71，14.41。HRMS(LSIMS，nba)：C24H45S2O4(MH+)计算值：461.2759，实测值461.2774。
6-[2-(5-羧基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫杂环己环-2-基]-2，2-二甲基-己酸
将6-[2-(5-乙氧基羰基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫杂环己环-2-基]-2，2-二甲基-己酸乙酯(870mg，1.89mmol)和氢氧化钾(85％，750mg，11.33mmol)的乙醇(16mL)和水(4mL)溶液加热回流3小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，用1N HCl(8mL)酸化至pH为4。将乳状液用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的有机相用水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，然后高真空干燥获得粘性微黄色油状物6-[2-(5-羧基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫杂环己环-2-基]-2，2-二甲基-己酸(730mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：2.80(m，4H)，1.94(m，2H)，1.85(m，4H)，1.56(m，4H)，1.41(m，4H)，1.30(M，4H)，1.19(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：185.08，53.36，42.28，40.52，38.27，26.18，25.69，25.23，25.11，24.73。HRMS(LSIMS，nba)：C20H37O4S2(MH+)计算值：405.2133，实测值：405.2115。
2，2-二甲基-6-[2-(5-甲基-5-甲基氨基甲酰基-己基)-[1，3]二硫杂环己环- 2-基]-己酸甲基酰胺
在氮气氛下，6-[2-(5-羧基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫杂环己环-2-基]-2，2-二甲基-己酸(280mg，0.67mmol)和N-羟基丁二酰亚胺(170mg，1.47mmol)的二氯甲烷(5ml；用中性氧化铝干燥，Brockmann I)溶液中加入二环己基碳化二亚胺(305mg，1.47mmol)。搅拌反应混合物，在室温搅拌2小时，过滤除去脲，用二氯甲烷(2mL)洗涤。真空浓缩滤液，高真空干燥获得粗制泡沫状的黄色油状物6-{2-[5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基)-5-甲基-己基]-[1，3]二硫杂环己环-2-基}-2，2-二甲基-己酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(500mg，125％)。在氮气氛下，此粗制中间体(370mg，0.62mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入甲胺的无水THF溶液(5mL，10mmol，2.0M的THF溶液)，使得中间体形成白色沉淀。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)、水(50mL)、1N HCl(50mL)和饱和氯化钠溶液萃取。真空浓缩有机相，残余物用快速色谱法(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯＝50/50，其次25/75，最后0/100)提纯获得无色油状物2，2-二甲基-6-[2-(5-甲基-5-甲基氨基甲酰基-己基)-[1，3]二硫杂环己环-2-基]-己酸甲基酰胺(100mg，37％)。Mp.：104-106℃。1H MR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：5.92(m br，2H)，2.81(d，6H，J＝4.6)，2.78(m，4H)，1.94(m，2H)，1.82(m，4H)，1.52(m，4H)，1.37(m，4H)，1.30-1.14(m，4H)，1.17(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：178.46，53.23，42.10，41.32，38.18，26.56，26.08，25.62，25.56，25.16，24.64.HRMS(LSIMS，nba)：C22H43N2S2O2(MH+)计算值：431.2766，实测值：431.2762。
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二甲基酰胺
将2，2-二甲基-6-[2-(5-甲基-5-甲基氨基甲酰基-己基)-[1，3]二硫杂环己环-2-基]-己酸甲基酰胺(3.30g，7.66mmol)、多聚甲醛(6.9g)和Amberlyst 15(3.85g)的丙酮(100mL)和水(10mL)悬浮液加热回流16小时。减压除去丙酮，将反应混合物过滤，树脂用乙酸乙酯(3×75mL)洗涤。合并的各层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用快速色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯，其次用乙酸乙酯/乙醇＝50/50)提纯获得无色粘性油状物2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二甲基酰胺(2.45g，94％)，静置固化。Mp.：91.5-93.5℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：6.05(d br.，2H，J＝4.6)，2.78(d，6H，J＝4.6)，2.36(t，4H，J＝7.3)，1.58-1.45(m，8H)，1.27-1.12(m，4H)，1.15(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：211.50，178.43，42.56，41.99，41.03，26.52，25.48，24.48，24.20。HRMS(LSIMS，nba)：C19H37N2O3(MH+)计算值：341.2804，实测值：341.2804。
5.1.n.合成2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二苯基酰胺
Figure A20061015402202511
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二苯基酰胺
在室温氮气氛下，在搅拌下的2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸(3.40g，10.9mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入N-甲基-吗啉(2.42g，2.63ml，23.9mmol)和2-氯代-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(4.20g，23.9mmol)。20小时后，加入苯胺(5.08g，5.0ml，54.5mmol)，将反应混合物搅拌26小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用冰冷1NHCl(2×100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，然后高真空干燥获得粗制粘性油状物(4.50g)。将此粗制混合产物用快速色谱法(二氧化硅；氯仿，其次用氯仿/丙酮＝98/2，然后用氯仿/丙酮＝95/5)分离出2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二苯基酰胺和2，2，12-三甲基-7-氧代-12-苯基氨基甲酰基-十三烷酸。2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二苯基酰胺需要再用结晶法(1.0g油状物用约7.5ml己烷/氯仿/乙醇＝10/4/1)提纯获得为白色固体的纯净双酰胺(290mg，6％)。Mp.：113-114℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.52(d，2H，J＝7.5)，7.50(s，2H)，7.27(t，4H，J＝7.5)，7.07(t，2H，J＝7.5)，2.34(t，4H，J＝7.3)，1.64-1.44(m，8H)，1.34-1.14(m，4H)，1.24(s，12H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)：δ(ppm)：211.31，176.08，138.09，128.93，124.28，120.36，42.96，42.84，41.13，25.58，24.53，24.20。HRMS(LSIMS，nba)：C29H40N2O3(MH+)计算值：465.3118，实测值：465.3129。
2，2，12-三甲基-7-氧代-12-苯基氨基甲酰基-十三烷酸
粘性油状物(1.15 g，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.90(m br.，1H)，7.57(s br，1H)，7.51(d，2H，J＝7.9)，7.28(m，2H)，7.08(t，1H，J＝7.3)，2.38(t，2H，J＝7.2)，2.36(t，2H，J＝7.2H)，1.53(m，8H)，1.34-1.20(m，4H)，1.26(s，6H)，1.16(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)：211.54，183.74，176.28，138.02，128.92，124。35，120.46，42.97，42.55，42.53，42.06，41.12，40.21，25.56，25.05，24.55，24.52，24.21，24.17。HRMS(LSIMS，nba)：C23H36NO4(MH+)计算值：390.2644，实测值：390.2650。
5.1.o.合成7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸
Figure A20061015402202521
7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸二乙酯
在氮气氛下，向冰浴冷却下6-溴代-2-甲基-2-苯基-己酸乙基(9.59g，30mmol)的DMSO(50mL，用4_分子筛干燥)溶液中加入对甲苯磺酰基甲基异腈(TosMIC，3.02g，15mmol)、氢化钠(60％w/w于矿物油中，1.44g，36mmo1)和碘化四正丁铵(1.10g，3.0mmol)。加毕，将反应混合物在室温下搅拌96小时，然后冷却至0℃，小心地用水(100mL)水解。产物用二氯甲烷(2×100mL，50mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得油状物(30.0g)。此油状物(30.0g)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入浓HCl(40mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。溶液用水(150mL)稀释，分离出各层。水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩获得油状物(11.2g)。产物用快速色谱法(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯＝91/9)提纯获得澄清油状物7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸二乙酯(5.0g，67％)和纯度较低部分1.17g(16％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)7.40-7.10(m，10H)，4.11(q，J＝7.0Hz，4H)，2.34(t，J＝7.1Hz，4H)，2.10-1.70(m，4H)，1.6-1.4(m，10H)，1.30-1.00(m，10H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：210.7，176.0，143.8，128.2，126.5，125.8，60.6，50.0，42.4，38.9，24.3，24.1，22.6，14.0。HRMS(LSIMS，nba)：C31H42O5(MH+)计算值：495.3110，实测值：495.3106。
7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸
7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸二乙酯(3.93g，7.55mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入KOH(4.0g，85％，60mmol)的水(10mL)溶液。将反应混合物加热回流3小时，然后在室温下保存过夜。减压浓缩溶液。将残余物溶于水(100mL)，用乙醚(2×75mL)洗涤。水层用浓HCl(约12mL)酸化直至pH为1。产物用乙醚(3×75mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩获得油状7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸(3.0g，90％)。1HNMR(300MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：7.40-7.10(m，10H)，2.32(t，J＝7.2Hz，4H)，2.10-1.80(m，4H)，1.6-1.45(m，10H)，1.25-1.10(m，4H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)：δ(ppm)：211.1，182.5，142.8，128.4，126.9，126.0，49.9，42.3，38.7，24.2，24.0，22.3。HRMS(LSIMS，nba)：  C27H35O5(MH+)计算值：439.2484，实测值439.2497。
5.2.雄性Sprague-Dawley大鼠的LDL-胆固醇、HDL-胆固醇 和甘油三酯水平
喂饲混合平衡饲料的雄性Sprague-Dawley大鼠每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20(给药溶媒)经口管饲给予本发明示例性化合物，剂量为100mg/kg，连续给药7天。大鼠每日称重。整个研究中大鼠自由进食啮齿动物混合平衡饲料和饮水。第7次给药后，晚上处死大鼠，应用免疫电泳分析血清以下指标：脂蛋白胆固醇分布、血清甘油三酯、总胆固醇(VLDL、LDL和HDL的总胆固醇)以及HDL胆固醇与VLDL加LDL的胆固醇之比、载脂蛋白A-I、C-II、C-III和E，以及体重增加百分率。
5.3.肥胖型雌性Zucker大鼠的LDL-胆固醇、HDL-胆固醇 和甘油三酯水平
5.3.a.实验A
8周龄肥胖型雌性Zucker大鼠每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20经口管饲给予给药溶媒、化合物A(86mg/kg体重)或曲格列酮(120mg/kg体重)，连续给药7天。曲格列酮购买获得。将压碎片悬浮于给药溶媒。第1次给药前，禁食6小时后取眼眶后血样，同样第7次给药后取眶后血样。
分析血清以下指标：总胆固醇和甘油三酯、脂蛋白胆固醇分布、VLDL和LDL的胆固醇之和(也称为含apo B的脂蛋白胆固醇或非HDL胆固醇)、HDL胆固醇、HDL胆固醇与VLDL加LDL胆固醇之比、血清葡萄糖和非酯化脂肪酸，以及体重增加百分率。
5.3.b.实验B、C、D&E
在许多不同实验中，喂饲混合平衡饲料的10周龄肥胖型雌性Zucker大鼠每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20(给药溶媒)经口管饲给予本发明示例性化合物和曲格列酮，连续给药14天。大鼠每日称重。整个研究中大鼠自由进食啮齿动物混合平衡饲料和饮水。下午禁食6小时后不麻醉下由尾静脉检测血糖。随后还用1周治疗之前和之后从眶后静脉丛(用O2/CO2麻醉)获取的血样制备血清，用于检测脂质和胰岛素。
2周时，禁食6小时后不麻醉下由尾静脉再次检测血糖。不久以后，晚上通过吸入二氧化碳处死大鼠，收集心脏血液血清，检测各种脂质和胰岛素。给药前每日和安乐死时测定体重。治疗前和治疗1周和2周后检测空腹大鼠的血糖和血清胰岛素水平。测定治疗2周后在处死时肝脏重量相对于体重的百分率。
5.4.LDL受体缺陷型小鼠的脂蛋白胆固醇分布
纯合型家族性高胆固醇血症是一种罕见的人类疾病(约1/1,000,000)，其特征为LDL受体缺乏或缺陷，血清LDL胆固醇水平明显升高，动脉粥样硬化发病非常早而且病情严重。人类更常见为杂合型家族性高胆固醇血症，发病率约1/500。杂合型患者也存在LDL水平升高和动脉粥样硬化发病早。
按照Ishibashi等，1993，J.Clin.Invest.92：883-893；Ishibashi等，1994，J.Clin.Invest.93：1885-1893(通过引用结合到本文中)介绍的方法可以研究对小鼠纯合型家族性高胆固醇血症模型的LDL水平的影响。喂饲混合平衡饲料时，LDL受体缺陷型小鼠的LDL胆固醇相对于野生型小鼠升高。当喂饲富含胆固醇的膳食时，这些小鼠出现动脉粥样硬化。
5.5非皂化和皂化脂质在从雄性Sprague-Dawly大鼠分离 的肝细胞中的合成
制备以下组成的缓冲液，洗出缓冲液组成为：149mM氯化钠，9.2mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸钠，1.7mM果糖，0.5mMEGTA，10U/ml肝素，pH7.5；消化缓冲液组成为：6.7mM氯化钾，143mM氯化钠，9.2mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸钠，5mM氯化钙二水合物，1.7mM果糖，0.2％牛血清白蛋白，100U/ml 1型胶原蛋白酶，93U/mL透明质酸酶，160 BAEE/mL胰蛋白酶抑制剂，pH7.5。灌注前使溶液氧合。制备洗涤缓冲液，其组成为：含4.5 g/LD-葡萄糖的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)，2mMGlutMax-1，0.2％BSA，5％胎牛血清(FBS)，12nM胰岛素，1.2μM氢化可的松；制备DMEM+HS溶液，其组成为：DMEM，2mM GlutMax-1，20nM δ-氨基乙酰丙酸，17.4 mM MEM非必需氨基酸，20％EBS，12nM胰岛素和1.2μM氢化可的松。制备DMEM-溶液，其组成为：DMEM，2mM GlutMax-1，20nMδ-氨基乙酰丙酸，17.4mM MEM非必需氨基酸。体重125-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠用标准啮齿动物混合平衡饲料喂饲，自由饮水。在分离细胞前的晚上，选择健康大鼠限量喂食。腹膜内给予苯巴比妥钠50mg/kg麻醉大鼠。腹膜内给予1000IU/kg体重的肝素使血凝块最少化。打开腹腔，手术分离门静脉。血管导管插入门静脉分支的总管位置，连接灌注泵，用于空气、37℃平衡的洗出缓冲液原位灌洗(约30mL/min)。切断髂内动脉平衡压力。切除膈膜caustal区，接近末端腔静脉和主动脉，使用弯钳闭合这两根血管。需要约200mL缓冲液清洗肝脏。消化缓冲液开始进入肝脏后以相同流速循环消化缓冲液约7分钟，当肝脏明显增大并保持不变而且开始渗漏灌注液时，停止灌注。用无菌生理盐水原位冲洗肝脏，从大鼠外科手术取出肝脏放到无菌烧杯中。烧杯中加入额外消化缓冲液，用箔片密封。用无菌钳轻轻振荡肝组织以游离肝细胞。细胞通过孔径为250、106和75μm的预先消毒的不锈钢筛网过滤。细胞用冰冷的洗涤缓冲液稀释，用吸管连续吹打使细胞分散，转移到50mL试管。细胞于50xg离心约4分钟，形成松散集聚的沉淀物。弃上清液，沉淀细胞用冰冷的洗涤缓冲液重悬浮。洗涤步骤重复2次，总共洗涤3次。最后的沉淀物用50mL洗涤缓冲液悬浮并保持在湿冰上。用400μL洗涤缓冲液和500μL0.4％台盼蓝等渗缓冲液一式二份稀释100μL等份细胞悬浮液，检测细胞活力和细胞数。测定血球计数板上若干个视野的细胞浓度。细胞活力(除死细胞以外的活细胞)为85％以上。用DMEM+HS稀释细胞至终浓度，细胞浓度保证在胶原蛋白包被的6-或12-孔板上的细胞接种密度为150,000细胞/cm2。接种细胞后4小时，更换培养基为DMEM-，培养过夜。用DMSO制备30mM的洛伐他汀和示例性化合物溶液。为了获得化合物溶液，涡流混合物并超声处理。
为了评价对照化合物和示例性化合物对皂化和非皂化脂质合成的影响，使单层细胞培养物接触用含14C-醋酸盐的DMEM配制的化合物。所有细胞接触1％DMSO。用14C-醋酸盐于37℃标记代谢4小时。标记后，细胞用1mL PBS洗涤2次，然后用1mL去离子水裂解细胞。从培养皿上刮下细胞，转移至玻璃试管中进行超声处理。加入2.5mL 2∶1氯仿/甲醇混合物，然后加入1.5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)。为了校正随后提取中的提取效率，每个试管中加入3000dpm3H-胆固醇。振摇试管30分钟，使脂质提取入有机相，然后于1000xg离心10分钟，分离有机相和水相。取出下层含总脂质的有机相放入一个新的试管中，有机溶液在氮气下蒸发，重悬浮干燥脂质提取物在1ml含1M氢氧化钾的93％乙醇中，70℃放置2.5小时。反应并冷却后，每支试管中加入2mL己烷和2.5mL水，然后巨烈振摇10分钟。1000xg离心试管10mm，含非皂化脂质的有机层(上层)转移到新的试管中，然后在氮气下蒸发有机溶剂。皂化脂质的水相也转移到一个新的试管中。非皂化脂质提取物干燥后用甲苯悬浮，等份加入闪烁混合物中，然后进行放射性计数。14C计数代表掺入非皂化脂质的14C醋酸用3H计数校正，其代表如上所述加入3H胆固醇的方法的提取效率。为了分离皂化脂质，将1.5mL水相溶液与400μl 1M盐酸混合，然后如下提取脂质：加入2.5mL 2∶1氯仿∶甲醇，1.5ml PBS和1mL水，之后巨烈振摇，分离有机相。用甲苯重悬浮氮气干燥的有机相提取物，使用液体闪烁法检测放射性。报告14C-醋酸盐掺入皂化脂质和非皂化脂质的掺入率。
图5图示用洛伐他汀和本发明示例性化合物处理后的皂化脂质、非皂化脂质的合成率。数据为相对于没有化合物处理(溶媒对照)的百分率。数据为3个检测值的平均值+/-1个标准差。数据表明，本发明示例性化合物有效抑制脂质合成。具体来说，化合物A在30μM时降低大鼠肝细胞皂化脂质和非皂化脂质合成率均为至少97％。化合物B也降低大鼠肝细胞皂化脂质和非皂化脂质均为至少65％。因此，化合物A和B或其药学上可接受的盐有效抑制皂化脂质合成。
5.6.细胞毒性
为了评价细胞毒性，使单层肝细胞接触浓度不断增加至250μM化合物A的DMEM，接触时间为24小时。使对照细胞接触没有受试化合物的相同培养基。所有细胞接触0.1％DMSO。检测细胞毒性，即从肝细胞单层培养物细胞胞质腔释放的乳酸脱氢酶(LDH)，反映了浆膜的损伤。该测定基于Wroblewski和LaDue(1995，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.90：210-213；另见Ukich等，1995，Toxicol.Lett.82/83：107-115，介绍应用肝细胞作为肝毒性模型)的方法，检测组织培养基和细胞匀浆的LDH活性。简而言之，从板中取出全部培养基转移到另一个板中，取出培养基后，粘附细胞用低渗Tris/甘油/EDTA缓冲液(0.1M Tris，20％甘油，1mM EDTA pH 7.3)裂解。用分光光度法检测培养基和细胞的LDH活性，方法是监测丙酮酸还原为乳酸的速率，同时氧化NADH；检测340nm的吸光度变化速率。使用下列方程将细胞毒性表示为比值：(培养基LDH/(培养基LDH+溶解肝细胞LDH))＝R。
5.7.胰岛素敏化作用
可以测试化合物A在没有或存在胰岛素的情况下对3T3-L1细胞从“定向前脂肪细胞”分化为“脂肪细胞”表型的速率的影响。3T3-L1细胞分化为脂肪细胞样表型高度依赖胰岛素。依赖胰岛素的细胞形态和代谢变化包括：脂肪细胞特异性基因表达，葡萄糖摄取和代谢水平明显升高，诱导GLUT4(和GLUT1表达增高)葡萄糖转运蛋白，脂质合成和细胞内脂滴贮藏明显增加。该测定中，分化程度反映脂质合成速率，检测方法是检测2小时内掺入的14C-醋酸盐。因此，化合物刺激次最大胰岛素反应的能力提示胰岛素敏化活性(Kletzein等，1991，Molecular Pharm.41：393-398)。
用地塞米松、异丁基甲基黄嘌呤和胰岛素诱导3T3-L1干细胞分化(Green和Kehinde，1975，Cell 5：19-27)。把细胞接种在含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培养基中，让其生长至融合。然后，给细胞更换为10％胎牛血清，并用0.5mM异丁基甲基黄嘌呤和250nM地塞米松处理，但是没有加入额外的胰岛素，处理时间48小时。这样的处理诱导3T3-L1细胞分化为前脂肪细胞。前脂肪细胞转化为脂肪细胞表型需要去除地塞米松耐而需要存在胰岛素，胰岛素以浓度和时间依赖性方式刺激前脂肪细胞分化为脂肪细胞。最大胰岛素作用出现在约100nM胰岛素时，在4天内几乎使全部(95-100％)前脂肪细胞转化为脂肪细胞。
前脂肪细胞然后用不同浓度受试化合物的5％胎牛血清Dulbecco氏改良Eagle培养基处理4天，含有或没有次最大浓度胰岛素(30nM)。处理4天后，前脂肪细胞用0.1 mCi 14C-醋酸盐/孔脉冲处理2小时。然后用磷酸缓冲盐溶液洗涤细胞，用0.1N氢氧化钠裂解，使用相分离和液体闪烁计数测定掺入脂质的14C-醋酸盐。
5.8.体内测试结果
将化合物A每日给予混合平衡饲料喂饲的雄性Sprague-Dawley大鼠，剂量为100mg/kg，用1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20(给药溶媒)每日上午管饲给药，连续7天。大鼠每日称重。整个研究中大鼠自由进食啮齿动物混合平衡饲料和水。第7次给药后，晚上处死大鼠，检测血清以下指标：脂蛋白胆固醇分布(图2)，血清总胆固醇和血清甘油三酯(图3)。根据脂蛋白胆固醇分布(即图2)和独立测定的总胆固醇值(图3)得出VLDL、LDL和HDL的胆固醇值、以及HDL胆固醇与VLDL加LDL胆固醇之比(图3)。脂蛋白胆固醇分布(图2)表明，与只给予给药溶媒处理大鼠相比，化合物A处理使VLDL胆固醇降低72％(p＜0.0005)，LDL胆固醇降低88％(p＜0.0001)，HDL胆固醇非显著性升高3％。化合物A处理还降低血清总胆固醇30％(p＜0.0005)，降低血清甘油三酯64％(p＜0.0005)(图2)。VLDL加LDL的胆固醇降低和HDL胆固醇略微升高所反映的总胆固醇变化使得HDL与VLDL加LDL胆固醇之比从1.7±0.1(对照)升高至17.0±6.9(化合物A处理)；该比值增加9.9倍(图2)。与处理前体重相比，7天后，与对照组(34.3±0.7％体重增加)相比，化合物A使体重增加减少(30.4±0.6％体重增加)。
9-10周龄雌性肥胖型Zucker大鼠(即fa/fa或苗条蛋白受体缺陷型大鼠)，每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20管饲给予给药溶媒或化合物A(93mg/kg)，连续14天。在开始给药前和给药1周和2周后，禁食6小时后，获取尾静脉血检测葡萄糖(不麻醉)，荻取眶后血样制备血清(麻醉，用于所有其它检测)。
检测血清中的胰岛素、非酯化脂肪酸、β-羟基丁酸酯、总胆固醇和甘油三酯(图5)。检测全血中的葡萄糖(图5)。血清还用于获得脂蛋白胆固醇分布(图4)，用于检测VLDL加LDL胆固醇之和(也称为含apo B的脂蛋白胆固醇或非HDL胆固醇)、HDL胆固醇、HDL胆固醇与VLDL加LDL胆固醇的和之比(图5)。此外，化合物A对14天后的体重增加和处死时肝脏与体重之比的影响见图5。
Zucker大鼠时，化合物A在1周和2周处理后分别增加血清总胆固醇33％和79％。溶媒处理1周和2周后血清总胆固醇变化分别仅为约-10％和10％(图5)。ESP31015处理1周和2周后降低血清甘油三酯60％和62％(图5)。
脂蛋白胆固醇分布表明，化合物A处理使脂蛋白胆固醇分布发生明显改变(图4).具体来说，化合物A处理1周后HDL胆同醇明显升高，处理2周后进一步升高。利用血清总胆固醇值(图5)和脂蛋白胆固醇分布(图4)确定非HDL胆固醇量(即VLDL加LDL胆固醇的和)和HDL胆固醇量(图5)。化合物A处理1周和2周后分别降低非HDL胆固醇58％和27％，明显增高HDL胆固醇2.3倍和3.2倍。当数据表示为HDL/非HDL胆固醇之比时，清楚可见，化合物A处理1周和2周后分别使比值从0.83(处理前)显著升高至2.97和3.45。
葡萄糖耐受不良为代谢性症状，肥胖型雌性Zucker大鼠在约8-12周龄开始出现葡萄糖耐受不良，因此，该大鼠在非常高水平胰岛素的情况下才能维持正常葡萄糖水平。如图5所示，化合物A处理1周和2周后，处理前和处理后的血糖水平相似。化合物A处理2周后糖尿病改善的指标为非酯化脂肪酸从2.51mmol/L降低至0.77mmol/L，同时β-羟基丁酸酯升高。这些数据可能反映，血清非酯化脂肪酸和甘油三酯降低引起的过量脂肪酸在肝细胞的β-氧化增强(图5)。化合物A处理不会引起低血糖状态。
本发明范围不受实施例公开的具体实施方案的限制，实施例仅用于说明本发明的几个方面，而且任何功能等同实施方案属于本发明范畴。实际上，除了以上说明和描述的本发明实施方案之外，本发明的各种变通方案对本领域技术人员而言是显而易见的，而且也包括在后面的权利要求书范围内。

Claims (55)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
其中：
(a)各自存在的Z独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中各自存在的m独立为整数1-9，但是当Z为苯基时，则其相关的m为1；
(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x为2、3或4；
(c)W1和W2独立为L、V、C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n独立为整数0-4；
(d)各自存在的R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，或者当W1和W2中的一个或两者都为C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y时，则R1和R2可以都为H，构成亚甲基；
(e)R3为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；
(f)R4为OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；
(g)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n独立为整数0-4；
(h)V为
Figure A2006101540220003C1
其中：
(i)R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)各自存在的R6独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)各自存在的R7独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
条件是：
(i)如果G为(CH2)x，x为4，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为4并且W1为-CH(CH3)COOH，则W2与W1不相同；
(ii)如果G为CH2-苯基-CH2，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为2并且W1为-C(CH3)2CH(CO2CH2CH3)2，则W2与W1不相同；
(iii)如果G为CH2-苯基-CH2，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为2并且W1为-C(CH3)2CH2(CO2CH2CH3)，则W2与W1不相同；
(iv)如果G为CH2-苯基-CH2，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为1并且W1为-COCH2C(CH3)2CH2CO2H，则W2与W1不相同；
(v)如果G为(CH2)x，x为4，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为2并且W1为-C(苯基)2CH2CO2H，则W2与W1不相同；
(vi)如果G为CH＝CH，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为1并且W1为-C(CH3)2CH2(CO2H)，则W2与W1不相同；
(vii)如果G为苯基，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为1并且W1为-C(苯基)2CO2H，则W2与W1不相同。
2.权利要求1的化合物，其中：
(a)W1和W2独立为L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2；
(b)R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基。
3.权利要求1的化合物，其中W1为L。
4.权利要求1的化合物，其中W1为V。
5.权利要求1的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y。
6.权利要求1的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
7.权利要求1的化合物，其中W1和W2为独立L基团。
8.权利要求7的化合物，其中各自存在的Y独立为OH、COOR5或COOH。
9.一种式Ia化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
Figure A2006101540220005C1
其中：
(a)各自存在的Z独立为CH2或CH＝CH，其中各自存在的m独立为整数1-9；
(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2或CH＝CH，其中x为2、3或4；
(c)W1和W2独立为L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2；
(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；
(e)L为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n独立为整数0-4；
(f)V为
(g)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、
Figure A2006101540220006C1
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)各自存在的R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(iii)各自存在的R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
条件是：
(i)如果x为4，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为4并且W1为-CH(CH3)CO2H，则W2与W1不相同；
(ii)如果x为4，各自存在的Z为CH2，各自存在的m为2并且W1为-C(苯基)2CH2CO2H，则W2与W1不相同。
10.权利要求9的化合物，其中W1为L。
11.权利要求9的化合物，其中W1为V。
12.权利要求9的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
13.权利要求9的化合物，其中W1和W2为独立L基团。
14.权利要求13的化合物，其中各自存在的Y独立为OH、COOR3或COOH。
15.一种式Ib化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
Figure A2006101540220007C1
其中：
(a)各自存在的m独立为整数1-9；
(b)x为2、3或4；
(c)各自存在的n独立为整数0-4；
(d)各自存在的R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；
(e)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、
Figure A2006101540220007C2
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)各自存在的R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；
(iii)各自存在的R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
条件是：
(i)如果x为4，各自存在的m为4并且W1为-CH(CH3)CO2H，则W2与W1不相同；
(ii)如果x为4，存在的m为2并且W1为-C(苯基)2CH2CO2H，则W2与W1不相同。
16.权利要求15的化合物，其中各自存在的Y独立为OH、COOR3或COOH。
17.权利要求16的化合物，其中每个R1或R2为相同或不同的(C1-C6)烷基。
18.一种式Ic化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
其中：
(a)各自存在的m独立为整数1-9；
(b)x为2、3或4；
(c)V为
条件是：
(i)如果x为4，各自存在的m为4并且W1为-CH(CH3)CO2H，则W2与W1不相同；
(ii)如果x为4，各自存在的m为2并且W1为-C(苯基)2CH2CO2H，则W2与W1不相同。
19.权利要求1的化合物，所述化合物为5-[2-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇或4-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸。
20.一种式II化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
其中：
(a)R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；或者R1、R2和它们两者连接的碳一起构成(C3-C7)环烷基；
(b)n为整数1-5；
(c)各自存在的m独立为整数0-4；
(d)各自存在的W1和W2独立为CH2OH、COOH、CHO、OC(O)R3、C(O)OR3、SO3H、
Figure A2006101540220011C1
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)各自存在的R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
Figure A2006101540220012C1
(iii)各自存在的R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
(iv)各自存在的n独立为整数0-4。
21.一种式IIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
其中：
(a)R1和R2为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
其中：
(i)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
(b)R3和R4为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；
(c)R5和R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6)芳氧基、CN或NO2、N(R5)2，其中R5为H、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；
(d)各自存在的m独立为整数1-5；
(e)各自存在的n独立为整数0-4；
(f)C*1和C*2各自表示独立的手性碳中心，其中各中心可以独立为R构型或S构型。
22.权利要求21的化合物，其中C*1立体化学构型R的手性碳中心。
23.权利要求21的化合物，其中C*1为立体化学构型S的手性中心。
24.权利要求21的化合物，其中C*2为立体化学构型R的手性碳中心。
25.权利要求21的化合物，其中C*2为立体化学构型S的手性中心。
26.一种式III化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
其中：
(a)各自存在的Z独立为CH2、CH＝CH或苯基，其中各自存在的m独立为整数1-5，但是当Z为苯基时，则其相关的m为1；
(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x为整数1-4；
(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为整数0-4；
Figure A2006101540220014C2
(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，或者R1和R2都为H；
(e)各自存在的R6和R7独立为H、(C1-C6)烷基，或者R6和R7一起构成羰基；
(f)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、
Figure A2006101540220015C1
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)各自存在的R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)各自存在的R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
(f)各自存在的p独立为0或1，其中虚线表示任选存在一个或多个附加的碳-碳键，当其存在时构成一个或多个碳-碳双键。
27.权利要求26的化合物，其中W1和W2为独立的C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为独立的整数0-4，各自存在的Y独立为OH、COOR4或COOH。
28.权利要求26的化合物，其中p为0。
29.权利要求26的化合物，其中p为1。
30.权利要求26的化合物，其中各自存在的R6和R7为氢。
31.一种式IIIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物：
Figure A2006101540220016C1
其中：
(a)各自存在的m独立为整数1-5；
(b)x为整数1-4；
(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n为整数0-4，
(d)各自存在的R1或R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；
(e)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、
Figure A2006101540220017C2
其中：
(i)R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，
(ii)各自存在的R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，
(iii)各自存在的R5独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；
(f)各自存在的p独立为0或1。
32.权利要求31的化合物，其中W1和W2为独立的C(R1)(R2)-(CH2)-Y，各自存在的Y独立为-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOR3或-(CH2)nCOOH。
33.权利要求31的化合物，其中p为0。
34.权利要求31的化合物，其中p为1。
35.选自以下的化合物或其药学上盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或所述异构体的混合物：
I-1  5-羟基-1-[4-(5-羟基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-5-甲基-己-2-酮；
I-2  6-羟基-1-[4-(6-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-己基)-苯基]-5，5-二甲基-己-2-酮；
I-3   6-[4-(5-羧基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸；
I-4   6-[4-(5，5-二甲基-2，6-二氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己醛；
I-5   6-[4-(5-甲氧基羰基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸甲酯；
I-6   2，2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-苯氧基羰基-己基)-苯基]-5-氧代-己酸苯酯；
I-7   6-[4-(5-苄氧基羰基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸苄酯；
I-8   2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-磺基-己基)-苯基]-5-氧代-己烷-2-磺酸；
I-9   磷酸单-{1，1-二甲基-5-[4-(5-甲基-2-氧代-5-膦酰氧基-己基)-苯基]-4-氧代-戊基}酯；
I-10  4-羟基-1-[4-(4-羟基-4-甲基-戊酰基)-苯基]-4-甲基-戊-1-酮；
I-11  5-羟基-1-[4-(5-羟基-4，4-二甲基-戊酰基)-苯基]-4，4-二甲基-戊-1-酮；
I-12  5-[4-(4-羧基-4-甲基-戊酰基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸；
I-13  5-[4-(4，4-二甲基-5-氧代-戊酰基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊醛；
I-14  5-[4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊酰基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸甲酯；
I-15  2，2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-苯氧基羰基-己基)-苯基]-5-氧代-己酸苯酯；
I-16  5-[4-(4-苄氧基羰基-4-甲基-戊酰基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸苄酯；
I-17   2-甲基-5-[4-(4-甲基-4-磺基-戊酰基)-苯基]-5-氧代-戊烷-2-磺酸；
I-18   磷酸单-{1，1-二甲基-4-[4-(4-甲基-4-膦酰氧基-戊酰基)-苯基]-4-氧代-丁基}酯；
Ib-1   2，12-二羟基-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-2   1，13-二羟基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-3   2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸；
Ib-4   2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二醛；
Ib-5   2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二甲酯；
Ib-6   2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二苯酯；
Ib-7   2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二苄酯；
Ib-8   2，12-二甲基-5，9-二氧代-十三烷-2，12-二磺酸；
Ib-9   磷酸单-(1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-11-膦酰氧基-十二烷基)酯；
Ib-10  2，12-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-11  2，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-12  2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二氰基酰亚胺(dicyanimide)；
Ib-13  氨基磷酸单-[11-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]酯；
Ib-14  2，12-二甲基-2，12-双-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十三烷-5，9-二酮；
Ib-15  2，12-二甲基-2，12-双-四唑-1-基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-16  2，12-二甲基-2，12-双-(1H-四唑-5-基)-十三烷-5，9-二酮；
Ib-17  2，12-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-18  2，12-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-19  2，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-20  2，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-21  1-乙基-3-[11-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-22  2，12-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-23  2，12-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-24  2，12-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-25  1，15-二羟基-3，3，13，13-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-26  3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸；
Ib-27  3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二醛；
Ib-28  3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二甲酯；
Ib-29  2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十四烷二酸二苯酯；
Ib-30  3，3，13，13-四甲基-6，10，14-三氧代-16-苯基-十六酸苄酯；
Ib-31  2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷-1，13-二磺酸；
Ib-32  磷酸单-(2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-13-膦酰氧基-十三烷基)酯；
Ib-33  1，13-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-34  1，13-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-35  3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二氰基酰亚胺；
Ib-36  氨基磷酸单-[13-(氨基-羟基-磷酰氧基)-2，2，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十三烷基]酯；
Ib-37  氨基磷酸单-[11-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]酯；
Ib-38  2，2，12，12-四甲基-1，13-双-四唑-1-基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-39  1，13-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-40  1，13-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-41  1，13-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-42  1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-13-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-43  1，3-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-44  1，13-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-45  1-乙基-3-[13-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-46  1，13-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-47  1，13-双-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-48  1，13-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-49  1，13-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；
Ib-50  2，11-二羟基-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-51  1，12-二羟基-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-52  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸；
Ib-53  2，11-二甲基-5，8-二氧代-十二烷-2，11-二磺酸；
Ib-54  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二醛；
Ib-55  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二甲酯；
Ib-56  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苯酯；
Ib-57  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苄酯；
Ib-58  磷酸单-(1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-10-膦酰氧基-十一烷基)酯；
Ib-59  2，14-二羟基-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-60  1，15-二羟基-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-61  2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸；
Ib-62  2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二醛；
Ib-63  2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二甲酯；
Ib-64  2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十六烷二酸二苯酯；
Ib-65  2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十六烷二酸二苄酯；
Ib-66  2，14-二甲基-6，10-二氧代-十五烷-2，14-二磺酸；
Ib-67  磷酸单-(1，1，13-三甲基-5，9-二氧代-13-膦酰氧基-十四烷基)酯；
Ib-68  2，14-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-69  2，14-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-70  2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二氰基酰亚胺；
Ib-71  氨基磷酸单-[13-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，13-三甲基-5，9-二氧代-十四烷基]酯；
Ib-72  2，14-二甲基-2，14-双-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十五烷-6，10-二酮；
Ib-73  2，14-二甲基-2，14-双-四唑-1-基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-74  2，14-二甲基-2，14-双-(1H-四唑-5-基)-十五烷-6，10-二酮；
Ib-75  2，14-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-76  2，14-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-77  2，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-78  2-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，14-二甲基-14-(5-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-十五烷-6，10-二酮；
Ib-79  2，14-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-80  2，14-双-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-81  2，14-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-82  2，14-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-83  1，14-二羟基-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-84  3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸；
Ib-85  3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二醛；
Ib-86  3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二甲酯；
Ib-87  3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二苯酯；
Ib-88  3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二苄酯；
Ib-89  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷-1，12-二磺酸；
Ib-90  磷酸单-(2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-12-膦酰氧基-十二烷基)酯；
Ib-91  1，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-92   1，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二硫酮；
Ib-93   3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二氰基酰亚胺；
Ib-94   氨基磷酸单-[12-(氨基-羟基-磷酰氧基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]酯；
Ib-95   2，2，11，11-四甲基-1，12-双-(氨基羟基磷酰氧基)-十二烷-5，8-二酮；
Ib-96   2，2，11，11-四甲基-1，12-双-(1H-四唑-5-基)-十二烷-5，8-二酮；
Ib-97   1，12-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-98   1，12-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-99   1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-12-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-100  1，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-101  1，12-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-102  1-乙基-3-[12-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-103  1-乙基-3-[12-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-104  1，12-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-105  1，12-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-106  1，16-二羟基-4，4，13，13-四甲基-十六烷-7，10-二酮；
Ib-107  4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸；
Ib-108  4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二醛；
Ib-109  4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二甲酯；
Ib-110  4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二苯酯；
Ib-111  4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二苄酯；
Ib-112  3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷-1，14-二磺酸；
Ib-113  磷酸单-(3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-14-膦酰氧基-十四烷基)酯；
Ib-114  1，14-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-115  1，14-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-116  4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二氰基酰亚胺；
Ib-117  氨基磷酸单-[14-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]酯；
Ib-118  3，3，12，12-四甲基-1，14-双-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十四烷-6，9-二酮；
Ib-119  1，12-二羟基-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-120  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸；
Ib-121  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二醛；
Ib-122  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二甲酯；
Ib-123  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苯酯；
Ib-124  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苄酯；
Ib-125  2，11-二甲基-5，8-二氧代-十二烷-2，11-二磺酸；
Ib-126  磷酸单-(1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-10-膦酰氧基-十一烷基)酯；
Ib-127  2，11-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-128  2，11-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-129  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二氰基酰亚胺；
Ib-130  氨基磷酸单-[10-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-十一烷基]酯；
Ib-131  2，2，11，11-四甲基-1，12-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十二烷-5，8-二酮；
Ib-132  3，3，12，12-四甲基-1，14-双-四唑-1-基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-133  3，3，12，12-四甲基-1，14-双-(1H-四唑-5-基)-十四烷-6，9-二酮；
Ib-134  1，14-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-135  1，14-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-136  1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-14-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-137  1，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-138  1，14-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-139  1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-140  1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-141  1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二硫酮；
Ib-142  1，14-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-143  1，14-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；
Ib-144  1，17-二羟基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-7，11-二酮；
Ib-145  3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二醛；
Ib-146  3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二甲酯；
Ib-147  1，17-二羟基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-7，11-二酮；
Ib-148  3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二苯酯；
Ib-149  3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二苄酯；
Ib-150  2，11-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-151  2，11-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-152  2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二氰基酰胺；
Ib-153  氨基磷酸单-[10-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-十一烷基]酯；
Ib-154  2，11-二甲基-2，11-双-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十二烷-5，8-二酮；
Ib-155  2，11-二甲基-2，11-双-四唑-1-基-十二烷-5，8-二酮；
Ib-156  2，11-二甲基-2，11-双-(1H-四唑-5-基)-十二烷-5，8-二酮；
Ib-157  2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷-1，15-二磺酸；
Ib-158  磷酸单-(2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-15-膦酰氧基-十五烷基)酯；
Ib-159  1，15-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-160  1，15-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-161  3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二氰基酰胺；
Ib-162  氨基磷酸单-[16-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4，4，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十六烷基]酯；
Ib-163  2，2，14，14-四甲基-1，15-双-(氨基-羟基-磷酰氧基)-十五烷-6，10-二酮；
Ib-164  2，2，14，14-四甲基-1，15-双-四唑-1-基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-165  2，2，14，14-四甲基-1，15-双-(1H-四唑-5-基)-十五烷-6，10-二酮；
Ib-166  1，15-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-167  1，15-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-168  1-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-15-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-169  1，15-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-170  1，15-双-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-171  1，15-双-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-172  1-乙基-3-[15-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；
Ib-173  1，15-双-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-174  1，15-双-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ib-175  1，15-双-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；
Ic-1    1，9-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-壬烷-3，7-二酮；
Ic-2    1，9-双-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-壬烷-3，7-二酮；
Ic-3    1，9-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-壬烷-3，7-二酮；
Ic-4    1，9-双-(5-氧代-四氢呋喃-2-基)-壬烷-3，7-二酮；
Ic-5   1，9-双-(5-氧代-四氢呋喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮；
Ic-6   1，9-双-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮；
Ic-7   {2-[9-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-3，7-二氧代-壬基]-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-4-基}-乙酸；
Ic-8   1，9-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-壬烷-3，7-二酮；
Ic-9   1，9-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮；
Ic-10  1，9-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-壬烷-3，7-二酮；
Ic-11  1，9-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮；
Ic-12  1，11-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-十一烷-4，8-二酮；
Ic-13  1，11-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-十一烷-4，8-二酮；
Ic-14  1，11-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-十一烷-4，8-二酮；
Ic-15  1，11-双-(5-氧代-四氢呋喃-2-基)-十一烷-4，8-二酮；
Ic-16  1，11-双-(5-氧代-四氢呋喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮；
Ic-17  1，11-双-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮；
Ic-18  {2-[11-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-4，8-二氧代-十一烷基]-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-4-基}-乙酸；
Ic-19  1，11-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-十一烷-4，8-二酮；
Ic-20  1，11-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮；
Ic-21  1，11-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-十一烷-4，8-二酮；
Ic-22  1，11-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮；
Ic-23  1，8-双-(四氢吡喃-2-基氧基)-辛烷-3，6-二酮；
Ic-24  1，8-双-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-辛烷-3，6-二酮；
Ic-25  1，8-双-(2-氧代-氧杂环丁烷-3-基)-辛烷-3，6-二酮；
Ic-26  1，8-双-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-辛烷-3，6-二酮；
Ic-27  1，8-双-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮；
Ic-28  1，8-双-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮；
Ic-29  {2-[8-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-3，6-二氧代-辛基]-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙酸；
Ic-30  1，8-双-(6-氧代-四氢吡喃-2-基)-辛烷-3，6-二酮；
Ic-31  1，8-双-(6-氧代-四氢吡喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮；
Ic-32  1，8-双-(2-氧代-四氢吡喃-4-基)-辛烷-3，6-二酮；
Ic-33  1，8-双-(2-氧代-四氢吡喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮；
II-1   1，13-二羟基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮；
II-2   13-羟基-2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷酸；
II-3   2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸；
II-4   1，11-二羟基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮；
II-5   11-羟基-2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷酸；
II-6   2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷二酸；
II-7   1，15-二羟基-2，2，14，14-四甲基-十五烷-8-酮；
II-8   15-羟基-2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷酸；
II-9   2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二酸；
II-10  2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二醛；
II-11  2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二甲酯；
II-12  2，2，12，12-四甲基-1，13-二苯基-十三烷-1，7，13-三酮；
II-13  3，3，13，13-四甲基-1，15-二苯基-十五烷-2，8，14-三酮；
II-14  2，12-二甲基-7-氧代-十三烷-2，12-二磺酸；
II-15  磷酸单-(1，1，11-三甲基-6-氧代-11-膦酰氧基-十二烷基)酯；
II-16  2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二醛；
II-17  2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二酸二甲酯；
II-18  2，2，14，14-四甲基-1，15-二苯基-十五烷-1，8，15-三酮；
II-19  3，3，15，15-四甲基-1，17-二苯基-十七烷-2，9，16-三酮；
II-20  2，14-二甲基-8-氧代-十五烷-2，14-二磺酸；
II-21  磷酸单-(1，1，13-三甲基-7-氧代-13-膦酰氧基-十四烷基)酯；
II-22  1，15-二羟基-3，3，13，13-四甲基-十五烷-8-酮；
II-23  15-羟基-3，3，13，13-四甲基-8-氧代-十五烷酸；
II-24  1，13-二羟基-3，3，11，11-四甲基-十三烷-7-酮；
II-25  1，13-二羟基-3，3，11，11-四甲基-十三烷-7-酮；
II-26  13-羟基-3，3，11，11-四甲基-7-氧代-十三烷酸；
II-27  3，3，11，11-四甲基-7-氧代-十三烷二酸；
II-28  1，17-二羟基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-9-酮；
II-29  17-羟基-3，3，15，15-四甲基-9-氧代-十七烷酸；
II-30  3，3，15，15-四甲基-9-氧代-十七烷二酸；
II-31  1，17-二羟基-4，4，14，14-四甲基-十七烷-9-酮；
II-32  17-羟基-4，4，14，14-四甲基-9-氧代-十七烷酸；
II-33  4，4，14，14-四甲基-十七烷-9-氧代-1，17-二羧酸；
II-34  1，15-二羟基-4，4，14，14-四甲基-十五烷-8-酮；
II-35  15-羟基-4，4，12，12-四甲基-8-氧代-十五烷酸；
II-36  4，4，12，12-四甲基-8-氧代-十五烷二酸；
II-37  1，19-二羟基-4，4，16，16-四甲基-十九烷-10-酮；
II-38  19-羟基-4，4，16，16-四甲基-10-氧代-十九烷酸；
II-39  4，4，16，16-四甲基-10-氧代-十九烷二酸；
II-40  2，10-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，10-二甲基-十一烷-6-酮；
II-41  2，10-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，10-二甲基-十一烷-6-酮；
II-42  2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷二酸二氰基酰胺；
II-43  氨基磷酸单-[9-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]酯；
II-44  氨基磷酸单-[9-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]酯；
II-45  2，12-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；
II-46  2，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；
II-47  2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二氰基酰胺；
II-48  氨基磷酸单-[1 1-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]酯；
II-49  氨基磷酸单-[11(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]酯；
II-50  2，12-二甲基-2，12-双-四唑-1-基-十三烷-7-酮；
II-51  2，12-二甲基-2，12-双-(1H-四唑-5-基)-十三烷-7-酮；
II-52  2，12-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；
II-53  2，12-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；
II-54  4-[11-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-氧杂环丁烷-2-酮；
II-55  3-[11-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-氧杂环丁烷-2-酮；
II-56  5-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮；
II-57  3-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮；
II-58  4-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮；
II-59  2，12-二甲基-2，12-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-十三烷-7-酮；
II-60  {2-[9-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙酸；
IIa-1  1，15-二羟基-2，14-二甲基-2，14-二苯基-十五烷-8-酮；
IIa-2  15-羟基-2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷酸；
IIa-3  2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二酸；
IIa-4  1，13-二羟基-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷-7-酮；
IIa-5  13-羟基-2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二苯基-十三烷酸；
IIa-6  2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二苯基-十三烷二酸；
IIa-7   1，11-二羟基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮；
IIa-8   11-羟基-2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷酸；
IIa-9   2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸；
IIa-10  2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二醛；
IIa-11  2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二酸二甲酯；
IIa-12  2，14-二甲基-1，2，14，15-四苯基-十五烷-1，8，15-三酮；
IIa-13  3，15-二甲基-1，3，15，17-四苯基-十七烷-2，9，16-三酮；
IIa-14  8-氧代-2，14-二苯基-十五烷-2，14-二磺酸；
IIa-15  磷酸单-(1-甲基-7-氧代-1，13-二苯基-13-膦酰氧基-十四烷基)酯；
IIa-16  1，17-二羟基-3，15-二甲基-3，15-二苯基-十七烷-9-酮；
IIa-17  17-羟基-3，15-二甲基-9-氧代-3，15-二苯基-十七烷酸；
IIa-18  3，15-二甲基-9-氧代-3，15-二苯基-十七烷二酸；
IIa-19  1，15-二羟基-3，13-二甲基-3，13-二苯基-十五烷-8-酮；
IIa-20  15-羟基-3，13-二甲基-8-氧代-3，13-二苯基-十五烷酸；
IIa-21  3，13-二甲基-8-氧代-3，13-二苯基-十五烷二酸；
IIa-22  1，13-二羟基-3，11-二甲基-3，11-二苯基-十三烷-7-酮；
IIa-23  13-羟基-3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷酸；
IIa-24  3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷二酸；
IIa-25  13-羟基-3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷酸；
IIa-26  3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷二酸；
IIa-27  1，19-二羟基-4，16-二甲基-4，16-二苯基-十九烷-10-酮；
IIa-28  19-羟基-4，16-二甲基-10-氧代-4，16-二苯基-十九烷酸；
IIa-29  4，16-二甲基-10-氧代-4，16-二苯基-十九烷二酸；
IIa-30  1，17-二羟基-4，14-二甲基-4，14-二苯基-十七烷-9-酮；
IIa-31  17-羟基-4，14-二甲基-9-氧代-4，14-二苯基-十七烷酸；
IIa-32  4，14-二甲基-9-氧代-4，14-二苯基-十七烷二酸；
IIa-33  1，15-二羟基-4，12-二甲基-4，12-二苯基-十五烷-8-酮；
IIa-34  15-羟基-4，12-二甲基-8-氧代-4，12-二苯基-十五烷酸；
IIa-35  4，12-二甲基-8-氧代-4，12-二苯基-十五烷二酸；
IIa-36  2，12-双-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，1 2-二苯基-十三烷-7-酮；
IIa-37  2，12-双-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2，1 2-二苯基-十三烷-7-酮；
IIa-38  2，12-二甲基-2，12-二苯基-7-氧代-十三烷二酸二氰基酰胺；
IIa-39  氨基磷酸单-(氨基-羟基-磷酰氧基)-1-甲基-6-氧代-1，11-二苯基-十二烷基]酯；
IIa-40  氨基磷酸单-[11(氨基-羟基-磷酰氧基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]酯；
IIa-41  2，12-二苯基-2，12-双-四唑-1-基-十三烷-7-酮；
IIa-42  2，12-二苯基-2，12-双-(1H-四唑-5-基)-十三烷-7-酮；
IIa-43  2，12-双-(3-羟基-异_唑-5-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮；
IIa-44  2，12-双-(3-羟基-异_唑-4-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮；
IIa-45  2，12-二苯基-2，12-双-(四氢-吡喃-2-基氧基)-十三烷-7-酮；
IIa-46  5-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮；
IIa-47  4-[11-(4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-氧杂环丁烷-2-酮；
IIa-48  4-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮；
IIa-49  3-[11-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氢-呋喃-2-酮；
IIa-50  {2-[11-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，11-二苯基-十二烷基]-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙酸；
III-1   5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-2   5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-3   5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-4   5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-5   5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
111-6   5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-7   6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-8   6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-9   6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-10  6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-11  6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-12  6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-13  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-14  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-15  6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-16  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-17  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-18  6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-19  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-20  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-21  6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-22  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-23  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-24  5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-25  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-26  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-27  5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-28  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-29  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-30  5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-31  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-32  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-33  6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-34  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-35  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-36  6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-37  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-38  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-39  5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-40  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-41  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-42  5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-43  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-44  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-45  6-(6-{2-[6-(6-羧基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-46  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-47  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-48  6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-49  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-50  6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-51  6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-52  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-53  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-54  5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-55  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-环己-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-56  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-57  5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-58  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-59  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-60  5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-环己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-61  5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-62  5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-63  5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-64  6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-65  6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-66  6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-67  6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-68  6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-69  6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-70  6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-71  6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-72  6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-73  5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-74  5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-75  5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-76  5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-77  5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-78  5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-79  6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-80  6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-81  6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-82  6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
III-83  6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-84  6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
III-85  5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
III-86   5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
III-87   5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-环戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-1   5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
IIIa-2   5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-3   5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-4   6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
IIIa-5   6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
IIIa-6   6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
IIIa-7   6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；
IIIa-8   6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
IIIa-9   6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；
IIIa-10  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
IIIa-11  5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-12  5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-环己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-13  5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；
IIIa-14  5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；
IIIa-15  5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-环戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-环戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸。
36.一种药用组合物，所述组合物包括权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物和药学上可接受溶媒、赋形剂或稀释剂。
37.一种药用组合物，所述组合物包括以下化合物：6-(5，5-二甲基-6-羟基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己-1-醇或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物和药学上可接受溶媒、赋形剂或稀释剂。
38.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者心血管疾病的药物中的用途。
39.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者异常脂血症的药物中的用途。
40.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者异常脂蛋白血症的药物中的用途。
41.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者葡萄糖代谢疾病的药物中的用途。
42.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者阿耳茨海默氏病的药物中的用途。
43.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者X综合征或代谢综合征的药物中的用途。
44.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者败血症的药物中的用途。
45.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者血栓形成性疾病的药物中用途。
46.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者过氧化物酶体增殖物激活的受体相关性疾病的药物中的用途。
47.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者肥胖的药物中的用途。
48.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者胰腺炎的药物中的用途。
49.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者高血压的药物中的用途。
50.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者肾脏疾病的药物中的用途。
51.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者癌症的药物中的用途。
52.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者炎症的药物中的用途。
53.权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在制备用于治疗或预防患者阳萎的药物中的用途。
54.一种降低家畜肉的脂肪含量的方法，所述方法包括给予需要这种降低作用的家畜治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
55.一种降低家禽蛋的胆固醇含量的方法，所述方法包括给予家禽治疗有效量的权利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023078333A1 (zh) * 2021-11-03 2023-05-11 上海拓界生物医药科技有限公司 一种取代的苯丙酸衍生物及其用途一种取代的苯丙酸衍生物及其用途

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
JP2004524045A (ja) * 2001-05-01 2004-08-12 カミル，ゲルハルト 醸造への流動層技術の応用
MXPA04009831A (es) * 2002-04-10 2004-12-07 Esperion Therapeutics Inc Imitaciones de la coenzima-a de acilo, composiciones de las mismas y metodos de manejo del colesterol y usos relacionados.
US20040148013A1 (en) * 2002-04-18 2004-07-29 Epstein Stephen E Stent-based delivery statins to prevent restenosis
US20040048910A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-11 Bove Susan Elizabeth Method of treating osteoarthritis
MX349134B (es) 2003-01-23 2017-07-12 Esperion Therapeutics Inc Compuestos de hidroxilo y composiciones para el manejo del colesterol y usos relacionados.
WO2005068412A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-28 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
SG173373A1 (en) 2005-04-29 2011-08-29 The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
WO2008021088A2 (en) 2006-08-08 2008-02-21 The Regents Of The University Of Californina Salicylanilides enhance oral delivery of therapeutic peptides
IL181577A0 (en) * 2007-02-26 2007-07-04 Jacob Bar Tana Combination therapy composition and methods for the treatment of cardiovascular disorders and immune-related disorders
AU2008296487A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 The Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
AU2008296478B9 (en) 2007-08-28 2015-03-19 The Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
US8815508B2 (en) * 2008-08-12 2014-08-26 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Method of identifying disease risk factors
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
CA2733931A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Burnham Institute For Medical Research Composition and methods for the design and development of metallo-enzyme inhibitors
US20130137628A1 (en) 2010-05-11 2013-05-30 Esperion Therapeutics, Inc. Dimeric Oxidation-Resistant Apolipoprotein A1 Variants
CA2812109A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
EA201691399A1 (ru) 2011-01-10 2016-10-31 Зинфандел Фармасьютикалз, Инк. Способы и готовые лекарственные формы для лечения болезни альцгеймера
DE102011078416A1 (de) * 2011-06-30 2013-01-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Photolabile Duftspeicherstoffe
BR112016025470A2 (pt) 2014-05-02 2017-08-15 Cerenis Therapeutics Holding S A ?hdl terapêutico?
BR112017001860A2 (pt) 2014-07-31 2018-02-27 Uab Research Foundation peptídeo sintético, composição farmacêutica, métodos, regime de dosagem, e, anticorpo monoclonal
EP3267989A4 (en) 2015-03-13 2018-11-07 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and ezetimibe and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
KR101772440B1 (ko) 2015-08-31 2017-08-30 한국식품연구원 4-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)-3-사이클로-헥센-1-카복스알데하이드를 포함하는 신생혈관형성 촉진용 조성물
GB201522302D0 (en) * 2015-12-17 2016-02-03 Mars Inc Food product for regulating lipid metabolites
CN107118098B (zh) * 2016-02-25 2020-07-14 中国科学院上海药物研究所 一类脂肪酸类化合物、其制备方法及其用途
CN113227061A (zh) * 2018-12-31 2021-08-06 印度鲁宾有限公司 贝派地酸的新盐和多晶型物
BR112021025964A2 (pt) 2019-06-21 2022-05-24 Esperion Therapeutics Inc Formas de sal de ácido bempedoico e métodos para uso das mesmas
WO2021021563A1 (en) 2019-07-26 2021-02-04 Espervita Therapeutics, Inc. Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids useful for the prevention or treatment of disease
WO2021252607A1 (en) * 2020-06-12 2021-12-16 Novomer, Inc. Beta-propiolactone compounds and ring opened beta-propiolactone compounds and uses for same
US11730712B2 (en) 2021-01-25 2023-08-22 Espervita Therapeutics, Inc. Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids and derivatives thereof, and their use for the prevention or treatment of disease
WO2022159808A2 (en) * 2021-01-25 2022-07-28 Espervita Therapeutics, Inc. Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids and derivatives thereof, and their use for the prevention or treatment of disease

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3441605A (en) 1965-02-17 1969-04-29 Wallace & Tiernan Inc Diketo-dicarboxylic acids and salts and preparation thereof by alkaline oxidation
US3773946A (en) 1969-09-02 1973-11-20 Parke Davis & Co Triglyceride-lowering compositions and methods
US3930024A (en) 1969-09-02 1975-12-30 Parke Davis & Co Pharmaceutical compositions and methods
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5639033A (en) 1979-09-04 1981-04-14 Kao Corp Alpha-mono(methyl-branched alkyl glyceryl ether and skin cosmetic containing the same
IL64542A0 (en) 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
IT1164254B (it) 1983-05-30 1987-04-08 Luso Farmaco Inst 3-(3-idrossibutossi)-1-butanolo e suo metodo di preparazione
JPS60136512A (ja) 1983-12-26 1985-07-20 Eisai Co Ltd 脂質代謝改善剤
DE3423166A1 (de) 1984-06-22 1986-01-02 Epis S.A., Zug Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JP2999579B2 (ja) 1990-07-18 2000-01-17 武田薬品工業株式会社 Ｄｎａおよびその用途
US5254589A (en) 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
IL109431A (en) 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
US5420339A (en) 1993-11-22 1995-05-30 Warner-Lambert Company Alpha-aryl or heteroaryl-substituted amide ester ACAT inhibitors
US5504073A (en) 1994-07-01 1996-04-02 Warner-Lambert Company PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption
US5578639A (en) 1994-07-01 1996-11-26 Warner-Lambert Company PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption
US5648387A (en) 1995-03-24 1997-07-15 Warner-Lambert Company Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases
PL186714B1 (pl) 1995-11-02 2004-02-27 Warner Lambert Co Kompozycja farmaceutyczna do regulowania stężenialipidów do ssaka
US5807846A (en) 1996-11-14 1998-09-15 Warner-Lambert Company Phosphonamide ACAT inhibitors
IL119971A (en) 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
US6093744A (en) 1997-04-21 2000-07-25 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents
IL121165A0 (en) 1997-06-26 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof
JP5095050B2 (ja) 1999-04-28 2012-12-12 ジョージタウン ユニバーシティー 代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンド、及び、ＮＡＡＬＡＤａｓｅの阻害剤
CA2395191A1 (en) 1999-12-23 2001-06-28 Tedman Ehlers Chalcone and its analogs as agents for the inhibition of angiogenesis and related disease states

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023078333A1 (zh) * 2021-11-03 2023-05-11 上海拓界生物医药科技有限公司 一种取代的苯丙酸衍生物及其用途一种取代的苯丙酸衍生物及其用途

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