CN109477993A - β-羟基丁酸酯和丁二醇的中链脂肪酸酯和组合物及其使用方法 - Google Patents

β-羟基丁酸酯和丁二醇的中链脂肪酸酯和组合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开的各方面包括脂肪酸β‑羟基酯化合物(例如，β‑羟基丁酸酯的脂肪酸酯)、丁二醇的脂肪酸酯及其药学上可接受的盐。还提供了具有一种或多种脂肪酸β‑羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇的脂肪酸酯的药物组合物。还提供了通过向受试者施用一种或多种酯来治疗受试者的方法。还描述了含有一种或多种主题酯的试剂盒。

Description

β-羟基丁酸酯和丁二醇的中链脂肪酸酯和组合物及其使用 方法
关于联邦资助研究的声明
本发明是在国立卫生研究院授予的批准号R24 DK085610和K08 AG048354的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2016年6月7日提交的美国临时专利申请No.62/346,975的申请日的优先权，将其公开内容以其整体通过参考并入本文。
介绍
生酮饮食和酮体对于治疗包括癫痫、痴呆和衰老性疾病在内的多种人类疾病是有意义的。酮体是由脂肪产生的小化合物，当身体的能量储备耗尽时，例如在禁食或剧烈运动时，它可以替代糖。生酮饮食通过含有极少量的糖或其他碳水化合物来刺激酮体的产生。人体中的主要酮体是乙酰乙酸(AcAc)和β-羟基丁酸酯(BHB)。生酮饮食在临床上用作癫痫的治疗，但它们通常难以长时间坚持。极高的脂肪含量(和低碳水化合物含量)可使生酮饮食的食物难吃，有时会引起胃肠道问题、肾结石、高胆固醇和其他副作用。
BHB是代谢中间体，其是产生细胞能量的货币，但也具有与能量产生分开的若干信号传导功能。能量和信号传导功能中的任何一个或两个对于BHB对人类疾病的影响可能是重要的。在葡萄糖稀少的时期，例如在禁食或剧烈运动期间，BHB是储存在脂肪组织中的能量转化为燃料的货币，其可以被全身细胞用于维持其功能。从脂肪组织动员的脂肪被输送到肝脏并转化为BHB。BHB在血液中循环至所有组织。在被细胞吸收后，BHB在线粒体中分解，产生乙酰辅酶A，其进一步代谢成ATP。这是BHB的规范“能源货币”功能。
此外，BHB可能具有多种信号传导功能。其中大多数与其作为能量货币的功能无关，因为它们是BHB分子本身的作用，并且通常不是其代谢为乙酰辅酶A和ATP的次要作用。信号传导功能可以包括：1)抑制I类和IIa组蛋白脱乙酰酶，导致组蛋白修饰和基因表达的变化，以及乙酰化状态和非组蛋白的蛋白活性的变化；2)代谢为乙酰辅酶A导致乙酰辅酶A的细胞产生增加，乙酰辅酶A作为乙酰转移酶的底物，导致组蛋白和非组蛋白的蛋白乙酰化的类似变化，如脱乙酰酶抑制；3)以赖氨酸-β-羟基丁酰化形式与组蛋白和可能的其他蛋白质的共价连接，其可能具有与赖氨酸-乙酰化相似的作用；4)羟基羧酸受体2(HCAR2)受体的结合和活化，导致脂肪组织代谢的改变；5)游离脂肪酸受体3(FFAR3)受体的结合和抑制，导致交感神经系统激活和全身代谢率的变化；6)NOD样受体3(NLRP3)炎性体的抑制。
发明内容
本公开的各方面包括脂肪酸β-羟基酯化合物(例如，β-羟基丁酸酯的脂肪酸酯)、丁二醇的脂肪酸酯及其药学上可接受的盐。还提供了具有一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或丁二醇的一种或多种脂肪酸酯的药物组合物。还提供了通过向受试者施用一种或多种酯来治疗受试者的方法。还描述了含有一种或多种主题酯的试剂盒。
附图说明
图1a和1b分别描绘了根据某些实施方式的β-羟基丁酸酯的C6取代酯的1H-NMR和GC-MS。
图2a和2b分别描绘了根据某些实施方式的β-羟基丁酸酯的C8取代酯的1H-NMR和GC-MS。
图3a和3b分别描绘了根据某些实施方式的C6取代的脂肪酸β-羟基酯化合物的1H-NMR和GC-MS。
图4a和4b分别描绘了根据某些实施方式的丁二醇的C6酰基取代酯的1H-NMR和GC-MS。
图5a和5b分别描绘了根据某些实施方式的丁二醇的C8酰基取代酯的1H-NMR和GC-MS。
图6a-6c描绘了丁二醇和β-羟基丁酸酯的C6和C8酯的生物学功能，所述生物学功能通过以每种两个剂量腹腔内注射到野生型C57BL/6雄性小鼠中所测试。图6a描绘了注射β-羟基丁酸酯的C6和C8酯后6小时内的血浆浓度。图6b描绘了注射丁二醇的C6和C8酯后6小时内的血浆浓度。图6c描绘了注射β-羟基丁酸酯的C6和C8酯后4小时内的血浆浓度。
图7a-7h证明了生酮饮食(但不禁食)持续减少APPJ20小鼠中的癫痫样峰。(图7a)在开始KD后2天记录的23小时EEG显示与对照饮食的先前基线相比约30％的峰减少。过夜禁食显示没有变化。(图7b)23小时EEG记录期间的每小时峰总数。(图7c)个体小鼠中的峰减少，其以每只小鼠的基线记录标准化(实心圆圈，P<0.05；条形＝中位数)。(图7d)在所有饮食条件下运动相似，如图7e所示，整体标准化γ活性。(图7f)每分钟峰和运动的散点图的具有95％CI的最佳拟合线性回归线。APPJ20通常具有较低的峰，具有较高的探索运动；KD时，峰在所有运动水平都较低。(图7g)每分钟标准化γ活性和移动的散点图的具有95％CI的最佳拟合线性回归线，其显示在KD时通过运动诱导γ活性的速率没有变化。(图7h)总体平均γ功率在KD时不变。P值通过t检验进行双向比较，而ANOVA采用Tukey校正进行多重比较。每种条件N＝9-12只小鼠；A、B、D、E的数据显示N＝7，其以高质量数据完成了所有条件。
图8a-8h描绘了KD导致的癫痫样峰的减少持续数月，并且与适应于开放场的认知改善相关。(图8a)实验时间线。(图8b)在7个50分钟的EEG中，与对照饮食的小鼠相比，KD的APPJ20具有约40％的峰减少。(图8c)50分钟记录期间的平均峰/分钟；随着探索活动在记录后期逐渐消退，对照饮食的小鼠的峰上升。(图8d)每分钟峰和运动的散点图的具有95％CI的最佳拟合线性回归线，其显示在所有运动水平上KD峰都较低。(图8e)第53天和第72天在开放场适应后期间的总运动(束断裂)显示KD时的APP和NTG对照之间的探索是相似的。(图8f-h)总运动(图8f)，后部(图8g)和中心运动(图8h)在KD的APP和NTG对照之间都是相似的，表明成功的适应性。P值通过用于双向比较的t检验和用于多重比较的Tukey校正的ANOVA。N＝4-6/组。
图9a-9h证明长期生酮饮食改善雄性认知以及改善生存。(图9a)在2月龄时开始，对于KD或对照饮食的APPJ20和NTG小鼠的体重变化。(图9b)血浆BHB水平是从研究开始大约每两周进行的六次早晨测量的平均值。(图9c，9d)分别为APPJ20雄性和雌性在KD与对照饮食时的生存曲线。NTG小鼠中没有死亡。(图9e-9h)饮食开始后三个月进行Morris水迷宫。在最后的隐藏平台培训后24小时进行探测试验；初始探测试验后24小时开始进行反向训练。KD时的APP小鼠在初始和反向训练中均显示出改善的学习(图9e，9g)，但在探测试验中没有差异(图9f，9h)。P值获自用于双向比较的t检验和用于多重比较的Tukey校正的ANOVA。在研究开始时，每个基因型饮食组N＝21-26；对于水迷宫，N＝11-14/组。
图10a-10f证明本文所述的代谢为BHB的化合物立即减少癫痫样峰。(图10a)具有与BHB连接的中链脂肪酸酯的生酮化合物实例的示意图。(图10b-10f)在不同的天给小鼠组注射C6-BHB和生理盐水，每次注射前、后记录EEG。(图10b)在注射后约70分钟至80分钟(EEG后)测量，注射C6-BHB增加血液BHB水平。(图10c)与注射前基线和注射盐水相比，注射C6-BHB减少了峰。(图10d)50分钟EEG记录的平均峰的曲线显示C6-BHB注射后的一致减少，其与KD相似。(图10e)C6-BHB后峰减少的分析，与注射盐水后相比，对于大部分小鼠在个体小鼠水平上显示显著减少(实心圆，P<0.05；条＝中位数)。(图10f)当小鼠静息(和γ活性最低)时，C6-BHB和盐水注射之间的峰值差异最明显，其类似于KD。P值获自用于双向比较的t检验和用于多重比较的Tukey校正的ANOVA。N＝22，分析限于具有高质量数据的完成所有条件的17只小鼠。
图11描绘了含有不同浓度的β-羟基丁酸酯的C6酯的食物随时间的摄入。
图12描绘了在摄取含有不同量的β-羟基丁酸酯的C6酯的食物后小鼠随时间的体重减轻。
图13描绘了在给小鼠喂食含有不同量的β-羟基丁酸酯的C6酯的食物时小鼠随时间的血糖水平。
图14描绘了在给小鼠喂食具有不同量的β-羟基丁酸酯的C6酯的食物后，β-羟基丁酸酯随时间的血液浓度。
图15描绘了含有丁二醇和β-羟基丁酸酯的不同酯的食物随时间的摄入。
图16描绘了当喂食补充有丁二醇和β-羟基丁酸酯的不同酯的食物组合物时，小鼠随时间的重量变化。
图17描绘了当喂食补充有丁二醇和β-羟基丁酸酯的不同酯的食物时，小鼠的血糖水平随时间的变化。
图18描绘了在给小鼠喂食含有丁二醇和β-羟基丁酸酯的不同酯的食物后，β-羟基丁酸酯的血液浓度随时间的变化。
图19描绘了消耗对照食物的小鼠和消耗补充有β-羟基丁酸酯的C6酯的食物的小鼠的血浆β-羟基丁酸酯、血糖和热量摄入的比较。
定义
如本文所用，术语“治疗”和“治疗中”等是指获得所需的药理学和/或生理学效果。就完全或部分预防病症、疾病、病理过程或其症状而言，该效果可以是预防性的，以及/或者就部分或完全治愈病症、疾病、病理过程和/或可归因为病症、疾病或病理过程的副作用而言可以是治疗性的。如本文所用，“治疗”例如包括哺乳动物，特别是人中的病症、疾病或病理过程的任何治疗，并且包括：(a)预防受试者中发生病症、疾病或病理过程，该受试者可能易患病症、疾病或病理过程，但尚未被诊断为患有此病症、疾病或病理过程；(b)抑制病症或疾病，即遏制其发展；(c)缓解病症、疾病或病理过程，即引起病症、疾病或病理过程消退。
本文可互换使用的术语“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”是指哺乳动物，其包括但不限于鼠类(大鼠、小鼠)、非人灵长类动物、人类、犬科动物、猫科动物、有蹄类动物(如马、牛、绵羊、猪、山羊)等。
“治疗有效量”或“有效量”是指当施用于哺乳动物或其他受试者用于治疗疾病时足以实现对疾病的所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物或细胞，疾病及其严重程度和待治疗受试者的年龄、体重等而变化。
术语“共同施用”和“与......组合”包括在没有特定时间限制之内同时、并行或依次施用两种以上治疗剂。在一个实施方式中，所述试剂同时存在于细胞或受试者体内或同时发挥其生物学或治疗效果。在一个实施方式中，治疗剂在同一组合物或单位剂型中。在其他实施方式中，治疗剂在分开的组合物或单位剂型中。在某些实施方式中，可以在施用第二治疗剂之前(例如，几分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用第一试剂。
如本文所用，“药物组合物”意在包括适合施用于受试者(例如哺乳动物，尤其是人)的组合物。通常，“药物组合物”是无菌的，并且不含能够在受试者体内引起不希望的反应的污染物(例如，药物组合物中的化合物是药物级的)。药物组合物可被设计用于通过许多不同的施用途径施用于有需要的受试者或患者，包括口服、含服、直肠、胃肠外、腹腔内、皮内和气管内等。在一些实施方式中，该组合物适于使用除二甲基亚砜(DMSO)之外的渗透增强剂通过透皮途径施用。在其他实施方式中，药物组合物适于通过除透皮施用之外的途径施用。在一些实施方式中，药物组合物包括主题化合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂是除DMSO外的赋形剂。
如本文所用，本发明化合物的“药学上可接受的衍生物”包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。本领域技术人员可以使用用于这种衍生化的已知方法容易地制备这些衍生物。所产生的化合物可以施用于动物或人类而没有实质的毒性作用，并且是药学活性物或是前药。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的盐，所述金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱的配位物，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“活性剂”是指发挥药理学作用并且能够治疗、预防或改善如本文所述的一种或多种病症/疾病(例如阿尔茨海默氏病)的化学物质或化合物。感兴趣的活性剂的实例包括脂肪酸β-羟基酯化合物(例如，β-羟基丁酸酯的脂肪酸酯)和丁二醇的脂肪酸酯。
“前药”是指活性剂的衍生物，其需要在体内转化以释放活性剂。在某些实施方式中，转化是酶促转化。前药经常(尽管不是必需的)在药理学上无活性，直至转化为活性剂。
选择化学术语的定义
某些化合物或取代基的命名以其常规意义使用，例如化学文献中所述，其包括但不限于Loudon，Organic Chemistry，第四版，New York：Oxford University Press，2002，第360-361页，1084-1085页；Smith和March，March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第五版，Wiley-Interscience,2001。
如本文所用，术语“链烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烷烃的单个碳原子上除去一个氢原子衍生的饱和支链或直链一价烃基。典型的链烷基包括但不限于甲基；乙基；丙基，如丙-1-基或丙-2-基；和丁基，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。在某些实施方式中，链烷基包含1-20个碳原子。在其他实施方式中，链烷基包含1至10个碳原子。在其他实施方式中，链烷基包含1至6个碳原子，如1至4个碳原子。
“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从烷烃的单个碳原子上除去一个氢原子衍生的饱和支链、直链或环状烷基。典型的烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基，如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)，2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等；等等。
“亚烷基”是指支化或非支化的饱和烃链，通常具有1至40个碳原子，更通常1至10个碳原子，甚至更通常1至6个碳原子。该术语通过以下基团示例：如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、丙烯异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状烃基，其通过从烯烃的单个碳原子上除去一个氢原子而得到。该基团可以是关于双键的顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；等等。
“炔基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链或环状烃基，其通过从炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子而得到。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
“酰基”本身或作为另一取代基的一部分是指基-C(O)R30，其中如本文所定义的R30是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基，及其取代形式。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基、胡椒基、琥珀酰基和丙二酰基等。
术语“氨酰基”是指基团-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立地选自氢、烷基、具有取代基的烷基、烯基、具有取代基的烯基、炔基、具有取代基的炔基、芳基、具有取代基的芳基、环烷基、具有取代基的环烷基、环烯基、具有取代基的环烯基、杂芳基、具有取代基的杂芳基、杂环基和具有取代基的杂环基，并且可选地，其中R21和R22与结合在其上的氮连接在一起形成杂环或具有取代基的杂环基，并且其中烷基、具有取代基的烷基、烯基、具有取代基的烯基、炔基、具有取代基的炔基、环烷基、具有取代基的环烷基、环烯基、具有取代基的环烯基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基、具有取代基的杂芳基、杂环基和具有取代基的杂环基如本文所定义。
“烷氧基”本身或作为另一取代基的一部分是指残基-OR31，其中R31表示如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
“烷氧基羰基”本身或作为另一取代基的一部分是指残基-C(O)OR31，其中R31代表如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、环己氧基羰基等。
“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从芳环系统的单个碳原子上除去一个氢原子衍生的单价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自以下基团的芳基：醋蒽烯、苊、醋亚菲、蒽、薁(azulene)、苯、(chrysene)、晕苯(coronene)、荧蒽、芴、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、己烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、艾氏剂(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、戊芬(pentaphene)、苝(perylene)、迫苯并萘(phenalene)、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲(triphenylene)、联三萘等。在某些实施方式中，芳基包含6至20个碳原子。在某些实施方式中，芳基包含6至12个碳原子。芳基的实例是苯基和萘基。
“芳烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指无环烷基，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烯-1-基等。当意图使用特定的烷基部分时，使用命名的芳烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在某些实施方式中，芳烷基是(C7-C30)芳烷基，例如芳烷基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)，芳基部分是(C6-C20)。在某些实施方式中，芳烷基是(C7-C20)芳烷基，例如芳烷基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C8)，芳基部分是(C6-C12)。
“芳基芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从环系统的单个碳原子上除去一个氢原子衍生的一价烃基，所述环系统中两个以上相同或不同的芳环系统通过单键直接连接在一起，其中这种直接环连结的数量比所涉及的芳环系统的数量少一个。典型的芳基芳基包括但不限于联苯基、三苯基、苯基-萘基、联萘基、联苯-萘基等。当指定芳基芳基中的碳原子数时，数字指包含每个芳环的碳原子。例如，(C5-C14)芳基芳基是每个芳环包含5至14个碳的芳基芳基，例如联苯基、三联苯基、联萘基、苯基萘基等。在某些实施方式中，芳基芳基的每个芳环系统是独立地为(C5-C14)芳香族。在某些实施方式中，芳基芳基的每个芳环系统独立地是(C5-C14)芳香族。在某些实施方式中，每个芳环系统是相同的，例如联苯基、三苯基、联萘基、三萘基等。
“环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和或不饱和的环状烷基。在意指特定饱和水平的情况下，使用命名法“环烷基”或“环烯基”。典型的环烷基包括但不限于衍生自以下的基团：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。在某些实施方式中，环烷基是(C3-C10)环烷基。在某些实施方式中，环烷基是(C3-C7)环烷基。
“环杂烷基”或“杂环基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替代的饱和或不饱和的环状烷基。用于取代碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。当意指特定饱和水平时，使用术语“环杂烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烷基包括但不限于衍生自以下的基团：环氧化物、氮丙啶、硫杂丙环、咪唑啉啶、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。
“杂链烷基、杂烷基、杂烯基和杂炔基”本身或作为另一取代基的一部分分别指其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团替代的链烷基、烷基、烯基和炔基。可包括在这些基团中的典型杂原子基团包括但不限于-O-，-S-，-S-S-，-O-S-，-NR37R38-，.＝N-N＝，-N＝N-，-N＝N-NR39R40，-PR41-，-P(O)2-，-POR42-，-O-P(O)2-，-S-O-，-S-(O)-，-SO2-，-SnR43R44-等，其中R37，R38，R39，R40，R41，R42，R43和R44独立地为氢、烷基、具有取代基的烷基、芳基、具有取代基的芳基、芳烷基、具有取代基的芳烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、环杂烷基、具有取代基的环杂烷基、杂烷基、具有取代基的杂烷基、杂芳基、具有取代基的杂芳基、杂芳烷基或具有取代基的杂芳烷基。
“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从杂芳环系统的单个原子上除去一个氢原子而衍生的单价杂芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、邻二氮菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡呤环、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽、苯并二氧杂环戊烯等。在某些实施方式中，杂芳基是5-20元杂芳基。在某些实施方式中，杂芳基是5-10元杂芳基。在某些实施方式中，杂芳基是衍生自以下的基团：噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪。
“杂芳烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂芳基替代的无环烷基。当意指特定的烷基部分时，使用命名法杂芳烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在某些实施方式中，杂芳烷基是6-30元杂芳烷基，例如杂芳烷基的烷基、烯基或炔基部分是1-10元的，且杂芳基部分是5-20元杂芳基。在某些实施方式中，杂芳烷基是6-20元杂芳烷基，例如杂芳烷基的烷基、烯基或炔基部分是1-8元的，且杂芳基部分是5-12元杂芳基。
“芳环系统”本身或作为另一取代基的一部分是指具有共轭π电子系统的不饱和环状或多环系统。“芳环系统”的定义中特别包括稠环系统，其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，例如芴、茚满、茚、迫苯并萘(phenalene)等。典型的芳环系统包括但不限于醋蒽烯、苊、醋亚菲、蒽、薁、苯、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘基、并八苯、辛芬、艾氏剂、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、迫苯并萘、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。
“杂芳环系统”本身或作为另一取代基的一部分是指其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替代的芳环系统。用于取代碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。“杂芳环系统”的定义中特别包括稠环系统，其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，例如，砷杂茚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色烷、色烯、吲哚、二氢吲哚、氧杂蒽等。典型的杂芳环系统包括但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、邻二氮菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡呤环、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等。
“具有取代基的”是指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基替代的基团。典型的取代基包括但不限于亚烷二氧基(如亚甲二氧基)、-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O)2O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M是卤素；R60、R61、R62和R63独立地为氢、烷基、具有取代基的烷基、烷氧基、具有取代基的烷氧基、环烷基、具有取代基的环烷基、环杂烷基、具有取代基的环杂烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，或可选地，R60和R61与它们所键合的氮原子一起形成环杂烷基或具有取代基的环杂烷基环；并且R64和R65独立地为氢、烷基、具有取代基的烷基、芳基、环烷基、具有取代基的环烷基、环杂烷基、具有取代基的环杂烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，或可选地，R64和R65与它们所键合的氮原子一起形成环杂烷基或具有取代基的环杂烷基环。在某些实施方式中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O)2O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61。在某些实施方式中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-。在某些实施方式中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62以上所定义的。例如，具有取代基的基团可带有亚甲二氧基取代基或一个、两个或三个选自卤素原子、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基。
本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，包括纯立体异构形式(例如，几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)及对映异构体和立体异构体混合物的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体包括在本文化合物的描述中。可以使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术将对映体异构体和立体异构体混合物拆分成它们的组分对映体或立体异构体。所述化合物还可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。所述化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子质量不同于自然界中常规发现的原子质量。可掺入本文公开的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，化合物可以是水合的或溶剂化的。某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本文考虑的用途是等效的，并且旨在落入本公开的范围内。
在进一步描述本发明之前，应当理解的是，本发明不限于所描述的特定实施方式，因此当然其是可以改变的。还应当理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不是限制性的，因为本发明的范围仅受所附权利要求的限制。
在提供一系列值的情况下，应当理解的是，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限之间的每个中间值，至下限单位的十分之一，以及在所述范围内的任何其他所述或中间值，包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，受所述范围内任何明确排除的限制。在所述范围包括一个或两个限制的情况下，排除那些包括的限制中的一个或两个的范围也包括在本发明中。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可用于本发明的实践或测试，但现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过参考并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。
必须注意，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。因此，本声明旨在作为使用与权利要求元素的叙述相关的“单独”、“仅”等专用术语或使用“否定”限制的先行基础。
应当理解的是，为了清楚起见，在单独的实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反的是，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何适合的子组合提供。本发明具体包括与本发明有关的实施方式的所有组合，并且在本文中公开，就好像每个和每种组合被单独和明确地公开一样。此外，各种实施方式及其元素的所有子组合也被本发明具体包含，并且在本文中公开，就好像每个和每种这样的子组合被单独和明确地公开一样。
提供本文讨论的出版物仅仅是为了它们在本申请的提交日之前的公开内容。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权先于此类出版物。此外，提供的出版日期可能与实际出版日期不同，可能需要单独确认。
具体实施方式
本公开提供了脂肪酸β-羟基酯化合物(例如，β-羟基丁酸酯的脂肪酸酯)、丁二醇的脂肪酸酯和其药学上可接受的盐。还提供了具有一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或丁二醇的一种或多种脂肪酸酯的药物组合物。
本公开还提供了通过向受试者施用一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯来治疗受试者的方法。在某些实施方式中，所述方法包括通过向受试者施用一种或多种本文所述的脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种本文所述的丁二醇酯来治疗被诊断患有阿尔茨海默氏病的受试者中的阿尔茨海默氏病。在某些情况下，施用于受试者的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯的量足以降低受试者的癫痫样活动。在某些情况下，施用于受试者的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯的量足以增加受试者的认知。
本公开进一步提供了通过向受试者施用本文所述的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或本文所述的一种或多种丁二醇酯来治疗一种或多种以下疾病的方法：癫痫、帕金森氏病、心衰、创伤性脑损伤、卒中、失血性休克、液体复苏后急性肺损伤、急性肾损伤、心肌梗塞、心肌缺血、糖尿病、多形性成胶质细胞瘤、糖尿病神经病变、前列腺癌、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、外周T细胞淋巴瘤、HIV、Niemann-PickC型疾病、年龄相关性黄斑变性、痛风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和多发性硬化症。
本公开还提供了化合物，施用所述化合物提供了受试者中酮体浓度的增加。如本文所述的脂肪酸β-羟基酯化合物(例如，β-羟基丁酸酯的脂肪酸酯)和丁二醇的脂肪酸酯通过酯水解释放β-羟基丁酸酯或丁二醇，其增加受试者体内的酮体浓度和中链脂肪酸的补充来源，中链脂肪酸提供受试者持续的酮体产生。在某些实施方式中，本公开提供了β-羟基丁酸酯的脂肪酸酯，在施用后，其水解为β-羟基丁酸酯和中链脂肪酸。在这些实施方式中，β-羟基丁酸酯的释放提供了受试者体内酮体浓度的增加，并且水解的中链脂肪酸为酮体的持续生理产生提供了底物。在其他实施方式中，本公开提供了丁二醇的脂肪酸酯，其在施用后水解为丁二醇和中链脂肪酸。在这些实施方式中，丁二醇的释放提供了受试者体内酮体产生的增加，并且水解的中链脂肪酸为酮体的持续生理产生提供了额外的底物。
脂肪酸β-羟基酯化合物和丁二醇的脂肪酸酯
适用于实施本发明方法的脂肪酸β-羟基酯化合物和丁二醇的脂肪酸酯(下面更详细地描述)包括如下所述的式I和II的化合物。
式I和II的化合物
本发明的组合物包括如下所示的式I和II的化合物。本公开的药物组合物和方法也涵盖式I和II的化合物。
在其组合物的其中一方面中，本发明的实施方式提供了式I的化合物：
其中
R1选自氢、烷基和具有取代基的烷基；并且
R2和R3独立地是不具有取代基的或具有取代基的烷基；
及其盐、溶剂化物或水合物。
在式I中，R1选自氢、烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R1是氢。在其他情况下，R1是烷基。在其他情况下，R1是具有取代基的烷基。在某些情况下，R1是烷基，诸如C1-C6烷基，包括C1-C3烷基。在某些情况下，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些情况下，R1是甲基。
在式I中，R2选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R2是烷基。在其他情况下，R2是具有取代基的烷基。在某些情况下，R2是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R2是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R2是己基(C6)。在某些情况下，R2是辛基(C8)。
在式I中，R3选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R3是烷基。在其他情况下，R3是具有取代基的烷基。在某些情况下，R3是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R3是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R3是己基(C6)。在某些情况下，R3是辛基(C8)。
在根据某些实施方式的式I中，R1是甲基且R2和R3独立地是己基。在某些情况下，R1是甲基且R2和R3独立地是辛基。在其他情况下，R1是甲基且R2是己基且R3是辛基。在其他情况下，R1是甲基且R2是辛基且R3是己基。
在某些实施方式中，感兴趣的1,3-丁二醇的脂肪酸酯是对映体纯的(<95％ee)。1,3-丁二醇通过醇脱氢酶和醛脱氢酶代谢为BHB，这二种酶均作用于1'羟基，并且对3'基团的手性没有特异性。因此，通过这些酶R-1,3-丁二醇被代谢为R-BHB，并且S-1,3-丁二醇被这些酶代谢为S-BHB。
本申请中描述的化合物包括与一种或多种脂肪酸连接的1,3-丁二醇酯或与一种或多种脂肪酸连接的BHB酯。该化合物是手性的，因为1,3-丁二醇和BHB部分是手性的。然而，重要的是，要注意由于上述β-羟基丁酸酯脱氢酶的立体特异性，脂肪酸部分仅能在体内代谢为R-BHB。因此，包含与脂肪酸连接的S-BHB的化合物最终将产生一个单位的S-BHB，但也产生几个单位的R-BHB。在某些实施方式中，当在体内完全代谢时，本文所述的化合物均不产生S-BHB。
在某些实施方式中，R-BHB和S-BHB之间的代谢差异对于它们在治疗人类疾病中的相对功效是重要的。如上所述，只有R-BHB可以容易地代谢成乙酰辅酶A和ATP，从而实现BHB的“能量货币”功能。如果治疗疾病的功效是基于BHB的这种能量功能，那么R-BHB将比S-BHB实质上更有效。然而，在某些情况下，BHB在某些人类疾病中的功效可能依赖于BHB的信号传导功能，而不是能量功能。所关注的几种信号传导功能可包括但不限于HCAR2抑制、炎性体抑制和脱乙酰酶的抑制。在这些实施方式中，其中S-BHB具有与R-BHB类似的分子效应，那么S-BHB的较慢代谢可在体内提供更长的作用持续时间。
在另一组合物方面，本发明的实施方式提供了式Ia的化合物：
其中
R1选自氢、烷基和具有取代基的烷基；并且
R2和R3独立地是不具有取代基的或具有取代基的烷基；
及其盐、溶剂化物或水合物。
在式Ia中，R1选自氢、烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R1是氢。在其他情况下，R1是烷基。在其他情况下，R1是具有取代基的烷基。在某些情况下，R1是烷基，诸如C1-C6烷基，包括C1-C3烷基。在某些情况下，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些情况下，R1是甲基。
在式Ia中，R2选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R2是烷基。在其他情况下，R2是具有取代基的烷基。在某些情况下，R2是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R2是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R2是己基(C6)。在某些情况下，R2是辛基(C8)。
在式Ia中，R3选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R3是烷基。在其他情况下，R3是具有取代基的烷基。在某些情况下，R3是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R3是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R3是己基(C6)。在某些情况下，R3是辛基(C8)。
在根据某些实施方式的式Ia中，R1是甲基且R2和R3独立地是己基。在某些情况下，R1是甲基且R2和R3独立地是辛基。在其他情况下，R1是甲基且R2是己基且R3是辛基。在其他情况下，R1是甲基且R2是辛基且R3是己基。
在某些实施方式中，感兴趣的丁二醇的脂肪酸酯包括式BDE-1a至BDE-1b的化合物：
及其盐、溶剂化物或水合物。
在另一组合物方面，本发明的实施方式提供了式Ib的化合物：
其中
R1选自氢、烷基和具有取代基的烷基；并且
R2和R3独立地是不具有取代基的或具有取代基的烷基。
及其盐、溶剂化物或水合物。
在式Ib中，R1选自氢、烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R1是氢。在其他情况下，R1是烷基。在其他情况下，R1是具有取代基的烷基。在某些情况下，R1是烷基，诸如C1-C6烷基，包括C1-C3烷基。在某些情况下，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些情况下，R1是甲基。
在式Ib中，R2选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R2是烷基。在其他情况下，R2是具有取代基的烷基。在某些情况下，R2是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R2是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R2是己基(C6)。在某些情况下，R2是辛基(C8)。
在式Ib中，R3选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R3是烷基。在其他情况下，R3是具有取代基的烷基。在某些情况下，R3是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R3是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R3是己基(C6)。在某些情况下，R3是辛基(C8)。
在根据某些实施方式的式Ib中，R1是甲基且R2和R3独立地是己基。在某些情况下，R1是甲基且R2和R3独立地是辛基。在其他情况下，R1是甲基且R2是己基且R3是辛基。在其他情况下，R1是甲基且R2是辛基且R3是己基。
在另一组合物方面，本发明的实施方式提供了式II的化合物：
其中
R4选自氢、烷基和具有取代基的烷基；并且
R5和R6独立地是不具有取代基的或具有取代基的烷基；
及其盐、溶剂化物或水合物。
在式II中，R4选自氢、烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R4是氢。在其他情况下，R4是烷基。在其他情况下，R4是具有取代基的烷基。在某些情况下，R4是烷基，诸如C1-C6烷基，包括C1-C3烷基。在某些情况下，R4是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些情况下，R4是甲基。
在式II中，R5选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R5是烷基。在其他情况下，R5是具有取代基的烷基。在某些情况下，R5是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R5是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R5是己基(C6)。在某些情况下，R5是辛基(C8)。
在式II中，R6选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R6是烷基。在其他情况下，R6是具有取代基的烷基。在某些情况下，R6是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R3是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R6是己基(C6)。在某些情况下，R3是辛基(C8)。
在据某些实施方式的式II中，R4是甲基且R5和R6独立地是己基。在某些情况下，R4是甲基且R5和R6独立地是辛基。在其他情况下，R4是甲基且R5是己基且R6是辛基。在其他情况下，R4是甲基且R5是辛基且R6是己基。
在某些实施方式中，感兴趣的脂肪酸β-羟基酯化合物是对映体纯的(<95％ee)。R-BHB是人类新陈代谢的正常产物。这种手性特异性由催化BHB合成的最终步骤的酶(β-羟基丁酸酯脱氢酶)引入。该酶将乙酰乙酸的3'羰基还原为BHB的3'羟基。通过反向催化相同的反应，也需要相同的酶来利用BHB。由于β-羟基丁酸酯脱氢酶的手性特异性，只有R-BHB通过正常代谢产生，并且只有R-BHB可以容易地分解成乙酰辅酶A和ATP。禁食、运动、热量限制、生酮饮食以及导致BHB内源性产生的任何其他状态将仅产生R-BHB。
S-BHB本身不是人类新陈代谢的正常产物。然而，S-BHB-辅酶A是脂肪酸的最后一轮β-氧化的瞬时中间体。在正常情况下，它不应该持续很长以足够离开线粒体或在血液中循环。涉及将标记的R-BHB、S-BHB或混合物输注到大鼠或猪中的实验发现S-BHB主要转化为R-BHB；对此的分子途径是未知的，但可以通过将S-BHB转化为乙酰辅酶A，然后从该乙酰辅酶A产生R-BHB。至少某些S-BHB最终转化为CO2，这可能是在代谢成乙酰辅酶A后，乙酰辅酶A然后在TCA循环中代谢。S-BHB的代谢可能比R-BHB慢得多，因此输注相同量的S-BHB可能导致较长时间的S-BHB血液水平较高，该时间长于会产生血液中的R-BHB水平的R-BHB的类似输注。
在另一组合物方面，本发明的实施方式提供了式IIa的化合物：
其中
R4选自氢、烷基和具有取代基的烷基；并且
R5和R6独立地是不具有取代基的或具有取代基的烷基；
及其盐、溶剂化物或水合物。
在式IIa中，R4选自氢、烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R4是氢。在其他情况下，R4是烷基。在其他情况下，R4是具有取代基的烷基。在某些情况下，R4是烷基，诸如C1-C6烷基，包括C1-C3烷基。在某些情况下，R4是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些情况下，R4是甲基。
在式IIa中，R5选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R5是烷基。在其他情况下，R5是具有取代基的烷基。在某些情况下，R5是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R5是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R5是己基(C6)。在某些情况下，R5是辛基(C8)。
在式IIa中，R6选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R6是烷基。在其他情况下，R6是具有取代基的烷基。在某些情况下，R6是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R3是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R6是己基(C6)。在某些情况下，R3是辛基(C8)。
在根据某些实施方式的式IIa中，R4是甲基且R5和R6独立地是己基。在某些情况下，R4是甲基且R5和R6独立地是辛基。在其他情况下，R4是甲基且R5是己基且R6是辛基。在其他情况下，R4是甲基且R5是辛基且R6是己基。
在某些实施方式中，感兴趣的脂肪酸β-羟基酯化合物包括式BHE-2a至BHE-2d的β-羟基丁酸酯化合物：
及其盐、溶剂化物或水合物。
在另一组合物方面，本发明的实施方式提供了式IIa的化合物：
其中
R4选自氢、烷基和具有取代基的烷基；并且
R5和R6独立地是不具有取代基的或具有取代基的烷基；
及其盐、溶剂化物或水合物。
在式IIb中，R4选自氢、烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R4是氢。在其他情况下，R4是烷基。在其他情况下，R4是具有取代基的烷基。在某些情况下，R4是烷基，诸如C1-C6烷基，包括C1-C3烷基。在某些情况下，R4是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些情况下，R4是甲基。
在式IIb中，R5选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R5是烷基。在其他情况下，R5是具有取代基的烷基。在某些情况下，R5是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R5是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R5是己基(C6)。在某些情况下，R5是辛基(C8)。
在式IIb中，R6选自烷基和具有取代基的烷基。在某些情况下，R6是烷基。在其他情况下，R6是具有取代基的烷基。在某些情况下，R6是烷基，诸如C4-C30烷基，包括C6-C8烷基。在某些情况下，R3是己基或辛基(C6或C8)。在某些情况下，R6是己基(C6)。在某些情况下，R3是辛基(C8)。
在根据某些实施方式的式IIb中，R4是甲基且R5和R6独立地是己基。在某些情况下，R4是甲基且R5和R6独立地是辛基。在其他情况下，R4是甲基且R5是己基且R6是辛基。在其他情况下，R4是甲基且R5是辛基且R6是己基。
制剂、剂量和施用途径
优选与活性剂(和可选地，一种或多种另外的治疗剂)一起使用的药学上可接受的载体可包括无菌的水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，和可注射的有机酯，如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液和微粒，其包括盐水和缓冲介质。肠胃外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏液或固定油。静脉内载体包括液体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏葡萄糖的补充剂)等。包含活性剂(和可选地，一种或多种另外的治疗剂)的组合物也可以使用本领域熟知的方法冻干，用于随后的重构和根据本发明的用途。
制剂
主题脂肪酸β-羟基酯化合物和/或主题丁二醇的脂肪酸酯可以在具有药学上可接受的赋形剂的制剂中施用给有需要的个体。多种药学上可接受的赋形剂是本领域已知的，不需要在本文中详细讨论。药学上可接受的赋形剂已在各种出版物中充分描述，其例如包括A.Gennaro(2000)"Remington:The Science and Practice of Pharmacy"，第20版，Lippincott，Williams，&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(1999)H.C.Ansel等编，第7版，Lippincott，Williams，&Wilkins；和Handbook ofPharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等编，第3版.Amer.Pharmaceutical Assoc。出于以下制剂描述的目的，“活性剂”包括如上所述的活性剂，例如，如本文所述的脂肪酸β-羟基酯化合物或丁二醇的脂肪酸酯，和可选地，一种或多种另外的治疗剂。
在主题方法中，可以使用任何方便的方案将活性剂施用于宿主。因此，可以将活性剂掺入各种制剂中用于治疗性施用。例如，活性剂可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。在示例性实施方式中，将活性剂配制成适于阴道内施用的凝胶、溶液或某些其他形式。在另一示例性实施方式中，将活性剂配制成适于直肠(例如，直肠内)施用的凝胶、溶液或某些其他形式。
在药物剂型中，活性剂可以以其药学上可接受的盐的形式施用，或者它也可以单独使用或以适当的组合使用，以及与其他药学活性化合物组合使用。以下方法和赋形剂仅是示例性的，决不是限制性的。
在某些实施方式中，将活性物配制在水性缓冲液中。适合的水性缓冲液包括但不限于乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液，其强度在约5mM～约100mM之间变化。在某些实施方式，水性缓冲液包括提供等渗溶液的试剂。这些试剂包括但不限于氯化钠；和糖，例如甘露醇、葡萄糖、蔗糖等。在某些实施方式中，水性缓冲液还包含非离子型表面活性剂，如聚山梨醇酯20或80。可选地，所述制剂可进一步包含防腐剂。适合的防腐剂包括但不限于苄醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵等。在许多情况下，制剂储存在约4℃。制剂也可以是冻干的，在这种情况下，它们通常包括冷冻保护剂，如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇等。冻干制剂可以长时间储存，甚至在环境温度下也可以长时间储存。
对于口服制剂，活性剂可单独使用或与适当的添加剂组合使用，以制备片剂、粉剂、颗粒或胶囊剂，例如与常规添加剂，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉组合；与粘合剂，如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶组合；与崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠组合；与润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁组合；如果需要，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合。
本文所述的活性剂可以作为食品补充剂提供和/或施用，例如与生酮饮食的一种或多种组分组合。示例性生酮饮食及其组分例如描述于美国专利No.6,207,856中，将其公开内容通过参考并入本文。
通过将活性剂溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂中，例如植物油或其他类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇，可将活性剂配制成注射用制剂；并且如果需要，可用常规添加剂，如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
活性剂可用于气溶胶制剂中以通过吸入施用。可以将活性剂配制在加压的可接受的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。
此外，可以通过与诸如乳化基质或水溶性基质等各种基质混合，将活性剂制成栓剂。活性剂可通过栓剂直肠施用。栓剂可包括诸如可可脂、碳蜡和聚乙二醇等载体，其在体温下熔化，但在室温下固化。
可以提供用于口服或直肠施用的单位剂型，例如糖浆、酏剂和悬浮液，其中每个剂量单位(例如，一茶匙、大汤匙、片剂或栓剂)包含预定量的含有一种或多种活性剂的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可以包含组合物中的活性剂作为无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液。
可以提供用于阴道内或直肠内施用的单位剂型，例如糖浆、酏剂、凝胶和悬浮液，其中每个剂量单位(例如，一茶匙、一汤匙、片剂、单位凝胶体积或栓剂)包含预定量的含有一种或多种活性剂的组合物。
如本文所用，术语“单位剂型”是指适合作为人和动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性剂，计算出其量足以产生与药学上可接受的稀释剂、载体或载体相关的所需效果。给定活性剂的规格将部分取决于所用的具体化合物和要达到的效果，以及与宿主中每种化合物相关的药效学。
其他施用方式也可用于本发明。例如，活性剂可以配制成栓剂，并且在某些情况下，配制成气溶胶和鼻内组合物。对于栓剂，载体组合物将包括传统的粘合剂和载体，如聚亚烷基二醇或甘油三酯。这种栓剂可以由含有活性成分的混合物形成，所述活性成分的含量范围为约0.5％～约25％(w/w)，例如约5％～约20％，包括5％～15％。
活性剂可以作为注射剂施用。通常，将可注射组合物制备成液体溶液或悬浮液；也可以制备适于在注射前溶解或悬浮在液体载体中的固体形式。所述制剂也可以乳化或将活性成分包封在脂质体载体中。
在某些实施方式中，活性剂将配制用于阴道递送。用于阴道内施用的主题制剂包含配制成阴道内生物粘附片剂、阴道内生物粘附微粒、阴道内乳膏、阴道内洗剂、阴道内泡沫剂、阴道内软膏、阴道内糊剂、阴道内溶液或阴道内凝胶的活性剂。
在某些实施方式中，活性剂将配制用于直肠递送。用于直肠内施用的主题制剂包含配制成直肠内生物粘附片剂、直肠内生物粘附微粒、直肠内乳膏、直肠内洗剂、直肠内泡沫剂、直肠内软膏、直肠内糊剂、直肠内溶液或直肠内凝胶的活性剂。
包含活性剂的主题制剂包括以下制剂中的一种或多种：赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)，粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚(乙二醇)、蔗糖或淀粉)，崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)，润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或十二烷基硫酸钠)，调味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)，防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)，稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)，悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)，分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)，稀释剂(例如，水)和基础蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
包含活性剂的片剂可以用适合的成膜剂包衣，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或乙基纤维素，可以可选地向其中加入适合的赋形剂，例如软化剂，如甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯或甘油三乙酸酯；填料，如蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖或乳糖；着色剂，如氢氧化钛；等等。
适合的赋形剂载体例如是水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等，以及它们的组合。此外，如果需要，载体可含有少量辅助物质，如润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。制备这种剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的，或者是显而易见的。例如参见，Remington'sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第17版，1985。待施用的组合物或制剂在任何情况下都含有足以在正在接受治疗的受试者中达到所需状态的一定量的试剂。
药学上可接受的赋形剂，诸如载体、佐剂、载体或稀释剂，容易为公众所用。此外，药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等，容易为公众所用。
剂量
尽管使用的剂量将根据要实现的临床目标而变化，但活性剂的适合剂量范围为提供至多约1g～约100g，例如，约1g～约90g，约2.5g～约80g，约5.0g～约70mg，约7.5g～约60g，约10g～约50g，约12.5g～约40g，约15g～约30g，或5g～20g的可以以单剂量施用的活性剂。
本领域技术人员将容易理解，剂量水平可以根据具体化合物、症状的严重程度和受试者对副作用的易感性而变化。本领域技术人员可通过各种方法容易地确定给定化合物的优选剂量。
在某些实施方式中，施用单剂量的活性剂。在其他实施方式中，施用多剂量的活性剂。如果在一段时间内施用多剂量，则活性剂的施用为在一段时间内每日两次(qid)、每日(qd)、隔日(qod)、每三日、三次/周(tiw)或两次/周(biw)施用。例如，在一天至约2年以上的时间内施用活性剂qid、qd、qod、tiw或biw。例如，取决于各种因素，以任何上述频率施用活性剂一周、两周、一个月、两个月、六个月、一年或两年以上。
因此，每日施用于受试者的活性剂的量可以是10克/日～500克/日，诸如15克/日～450克/日，诸如25克/日～400克/日，诸如50克/日～300克/日并且包括100克/日～200克/日。
当施用两种不同的活性剂时，第一活性剂和第二活性剂可以以分开的制剂施用。第一活性剂和第二活性剂可以基本上同时施用，或彼此在约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约8小时、约16小时、约24小时、约36小时、约72小时、约4天、约7天或约2周内施用。
应当注意的是，由于本公开化合物的形式，例如由于存在本公开化合物的盐形式，本文所述的特定、方法、剂量、给药方案、施用途径等将是不适合的。因此，可以选择化合物的形式用于方法、剂量、给药方案、施用途径等。例如，其中本公开化合物的盐形式的存在不适合(例如，由于剂型中存在有害量的盐)，为特定方法、剂量、给药方案、施用途径等提供的化合物的形式可以特别排除化合物的盐形式。
施用途径
使用适合于药物递送的任何可用方法和途径将活性剂施用于个体，包括体内和离体方法，以及全身和局部施用途径。
传统的和药学上可接受的施用途径包括口服、鼻内、肌肉内、气管内、经皮、皮下、皮内、局部应用、静脉内、阴道、鼻腔和其他肠胃外施用途径。在某些实施方式中，活性剂是口服施用的。在某些实施方式中，活性剂通过阴道内施用途径施用。在其他实施方式中，活性剂通过直肠内施用途径施用。如果需要，可以组合施用途径，或根据试剂和/或所需效果调节施用途径。该组合物可以以单剂量或多剂量施用。
可以使用适合于递送常规药物的任何可用的常规方法和途径将活性剂施用于宿主，其包括全身或局部途径。通常，本发明考虑的施用途径包括但不必限于肠内、肠胃外或吸入途径。
除吸入施用之外的肠胃外施用途径包括但不必限于局部、阴道、经皮、皮下、肌内和静脉内途径，即除通过消化道外的任何施用途径。可以进行肠胃外施用以实现试剂的全身或局部递送。在需要全身递送的情况下，施用通常涉及药物制剂的侵入性或系统性吸收的局部或粘膜施用。
还可以通过肠内施用将活性剂递送至受试者。肠内施用途径包括但不必限于口服和直肠(例如，使用栓剂)递送。
如本文所用的术语“治疗”可以指与困扰宿主的病理状况相关的症状的改善，其中改善在广义上用于指至少参数大小的减小，例如，与所治疗的病理状况相关的症状，例如异常癫痫样峰的存在。因此，治疗还包括病理状况或至少与其相关的症状被完全抑制的情况，例如，防止发生或停止，例如终止，使得宿主不再患有病理状况，或至少不再患有表征病理状况的症状。
本文所述的化合物和组合物可以施用于多种宿主(其中术语“宿主”在本文中可与术语“受试者”和“患者”互换使用)。在某些实施方式中，受试者是“哺乳动物”或“哺乳类的”，其中这些术语广泛用于描述哺乳纲内的生物，其包括食肉动物(例如，狗和猫)、啮齿目动物(例如，小鼠、豚鼠和大鼠)和灵长类动物(例如，人类、黑猩猩和猴)。在某些情况下，受试者是人类。人类受试者可以是任何性别以及在发育的任何阶段(即，新生儿、婴儿、少年、青少年、成人)，其中在某些实施方式中，人类受试者是少年、青少年或成年人。虽然本公开可以施用于人类受试者，但应当理解的是，主题脂肪酸β-羟基酯化合物和丁二醇的脂肪酸酯也可以施用于动物受试者(即，“非人类受试者”)，诸如但不限于鸟类、小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马。
试剂盒、容器、装置、递送系统
提供具有单位剂量的活性剂的试剂盒，例如，口服、阴道、直肠、经皮或可注射剂量(例如，用于肌肉内、静脉内或皮下注射)。在这样的试剂盒中，除了含有单位剂量的容器外，还将具有信息包装说明书，其描述了主题组合物的用途和伴随的益处。适合的活性剂和单位剂量如上文所述。
在很多实施方式中，主题试剂盒还将包括用于实施主题方法的说明书或用于获得该主题方法的说明书的装置(例如，将用户引导到提供说明书网页的网站URL)，其中这些说明书通常印刷在基板上，其可以是以下一种或多种：包装说明书、包装、制剂容器等。
在某些实施方式中，主题试剂盒包括增加患者依从性的一种或多种组分或特征，例如，帮助患者记住在适当的时间或间隔服用活性剂的组分或系统。这些组分包括但不限于帮助患者记住在适当的时间或间隔服用活性剂的日历系统。
在某些实施方式中，递送系统是提供用于包含活性剂的制剂的皮下、静脉内或肌内注射的递送系统。在其他实施方式中，递送系统是阴道或直肠递送系统。
在某些实施方式中，包装活性剂用于口服施用。本发明提供一种包装单元，其包含每日剂量单位的活性剂。例如，在某些实施方式中，包装单元是常规的泡罩包装或包括片剂、丸剂等的任何其他形式。泡罩包装将在具有硬纸板、纸板、箔或塑料背板的密封泡罩包装中包含适当数量的单位剂型，并封装在适合的盖子中。每个泡罩容器可以编号或以其他方式标记，例如从第1天开始。
在某些实施方式中，主题递送系统包括注射装置。示例性的非限制性药物输送装置包括注射装置，例如笔式注射器、和针/注射器装置。笔式注射器在本领域中是众所周知的。可适用于本发明方法的示例性装置是来自Becton Dickinson的各种笔式注射器中的任何一种，例如BDTM笔，BDTM笔II，BDTM自动注射器；Innoject，Inc.的笔式注射器；美国专利No.5,728,074、6,096,010、6,146,361、6,248,095、6,277,099和6,221,053中讨论了任何药物输送笔装置；将其各自的公开内容通过参考并入本文；等。药物递送笔可以是一次性的，或可重复使用和可再填充的。
本发明提供了用于将活性剂阴道或直肠递送至个体的阴道或直肠的递送系统。递送系统包括用于插入阴道或直肠的装置。在某些实施方式中，递送系统包括用于将制剂递送至阴道或直肠中的施用器；和含有包含活性剂的制剂的容器。在这些实施方式中，容器(例如，管)适于将制剂递送至施用器中。在其他实施方式中，递送系统包括插入阴道或直肠的装置，该装置包括活性剂。例如，该装置涂有、浸渍有或含有包含活性剂的制剂。
在某些实施方式中，阴道或直肠递送系统是包含主题制剂的棉条或棉条状装置。药物递送棉条在本领域中是已知的，并且任何这样的棉条可以与主题药物递送系统结合使用。药物递送棉条例如描述于美国专利No.6,086,909，将其公开内容通过参考并入本文。如果使用棉条或棉条状装置，则有许多方法可以将活性剂掺入装置中。例如，药物可以掺入装置尖端的凝胶状生物粘附储库中。作为另一种选择，药物可以是位于棉条尖端的粉末材料的形式。药物也可以被吸收到棉条尖端的纤维中，例如，通过将药物溶解在药学上可接受的载体中并将药物溶液吸收到棉条纤维中。药物也可以溶解在涂层材料中，涂层材料涂在棉条的尖端上。作为另一种选择，可以将药物掺入可插入的栓剂中，该栓剂与棉条的尖端相关联地放置。
在其他实施方式中，药物递送装置是阴道或直肠环。阴道或直肠环通常由惰性弹性体环组成，所述惰性弹性体环由另一层含有待递送的活性剂的弹性体涂覆。所述环可以轻易被插入，留在适当位置一段所需的时间(例如，长达7天)，然后由使用者移除。可选地，所述环可包括不含药物的第三外部速率控制弹性体层。可选地，第三环可含有用于双释放环的第二药物。所述药物可以在整个硅氧烷弹性体环中掺入聚乙二醇中，作为待输送药物的储库。
在其他实施方式中，主题阴道或直肠递送系统是阴道或直肠海绵。如文献中所述，将活性剂掺入硅氧烷基质中，该硅氧烷基质涂覆在圆柱形无药物聚氨酯海绵上。
阴道栓剂、片剂和栓剂是药物递送系统的其他实例，其例如可用于实施本公开的方法。这些系统已在文献中广泛描述。
生物粘附微粒构成适用于本发明的另一种药物递送系统。该系统是多相液体或半固体制剂，与许多栓剂制剂一样，其不会从阴道或直肠渗出。这些物质粘附在阴道或直肠壁上并在一段时间内释放出药物。许多这些系统设计用于鼻腔使用，但也可用于阴道或直肠(例如美国专利No.4,756,907，将其公开内容通过参考并入本文)。该系统可包括含有活性剂的微球；和用于增强药物摄取的表面活性剂。微粒的直径为10μm～100μm，可以由淀粉、明胶、白蛋白、胶原蛋白或葡聚糖制备。
另一系统是包含适于以施用器使用的主题制剂的容器(例如，管)。将活性剂掺入乳膏、洗剂、泡沫剂、糊剂、软膏和凝胶中，其可以使用施用器施用于阴道或直肠。在整个文献中可以找到制备乳膏、洗剂、泡沫剂、糊剂、软膏和凝胶形式的药物的方法。适合体系的实例是标准无香料洗剂制剂，其含有甘油、神经酰胺、矿物油、凡士林、对羟基苯甲酸酯、香料和水，例如以商标JERGENSTM(Andrew Jergens Co.，Cincinnati，Ohio)出售的产品。用于本发明组合物的适合无毒的药学上可接受的系统对于药物制剂领域的技术人员是显而易见的，并且实例描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版，AR Gennaro编，1995中。适合的载体的选择将取决于所需的特定阴道或直肠剂型的确切性质，例如，是否将活性成分配制成乳膏、洗剂、泡沫剂、软膏、糊剂、溶液或凝胶，以及有效成分的特性。其他适合的递送装置如美国专利No.6,476,079中所描述，将其公开内容通过参考并入本文。
治疗方法
本公开还提供了通过向受试者施用一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯或其药学上可接受的盐来治疗受试者的方法。在某些实施方式中，方法包括向受试者施用一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方式中，方法包括向受试者施用一种或多种丁二醇酯或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，方法包括向受试者施用一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种丁二醇酯或其药学上可接受的盐的组合。其中脂肪酸β-羟基酯化合物和丁二醇酯均施用于受试者，在某些情况下，脂肪酸β-羟基酯化合物与丁二醇酯的质量比范围为10:1～1:1，诸如9:1～1.5:1，诸如8:1～2:1，诸如7:1～2.5:1，诸如6:1～3:1并且包括5:1～4:1。在其他情况下，脂肪酸β-羟基酯化合物与丁二醇酯的质量比范围为1:10～1:1，诸如1:9～1:1，诸如1:8～1:1.5，诸如1:7～1:2，诸如1:6～1:2.5并且包括1:5～1:3。
在某些实施方式中，所述方法包括通过向受试者施用本文所述的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯来治疗一种或多种以下疾病：阿尔茨海默氏病、癫痫、帕金森氏病、心衰、创伤性脑损伤、卒中、失血性休克、液体复苏后急性肺损伤、急性肾损伤、心肌梗塞、心肌缺血、糖尿病、多形性成胶质细胞瘤、糖尿病神经病变、前列腺癌、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、外周T细胞淋巴瘤、HIV、Niemann-Pick C型疾病、年龄相关性黄斑变性、痛风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和多发性硬化症。
在某些实施方式中，方法包括通过向受试者施用本文所述的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯来治疗阿尔茨海默氏病。在某些情况下，施用于受试者的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯的量(如上所述)足以减少受试者的癫痫样活动。例如，所述主题方法可以包括施用一定量的主题脂肪酸β-羟基酯化合物或丁二醇酯，所述量足以使癫痫样活动减少5％以上，诸如10％以上，诸如15％以上，诸如25％以上，诸如40％以上，诸如50％以上，诸如75％以上，诸如90％以上，诸如95％以上，诸如99％以上并且包括减少癫痫样活动99.9％以上。
在其他情况下，施用于受试者的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯的量足以增加受试者的认知。例如，所述主题方法可以包括施用一定量的主题脂肪酸β-羟基酯化合物或丁二醇的脂肪酸酯，足以使受试者的认知增加5％以上，诸如10％以上，诸如15％以上，诸如25％以上，诸如40％以上，诸如50％以上，诸如75％以上，诸如90％以上，诸如95％以上，诸如99％以上并且包括增加受试者认知99.9％以上。
在其他情况下，施用于受试者的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯的量足以降低受试者中认知的下降速率。例如，所述主题方法可以包括施用一定量的主题脂肪酸β-羟基酯化合物或丁二醇的脂肪酸酯，所述量足以使受试者中认知的下降速率降低5％以上，诸如10％以上，诸如15％以上，诸如25％以上，诸如40％以上，诸如50％以上，诸如75％以上，诸如90％以上，诸如95％以上，诸如99％以上并且包括降低受试者中认知的下降速率99.9％以上。
可以通过任何方便的方案评估受试者中的认知水平，其包括但不限于蒙特利尔认知评估(MoCA)、圣路易斯大学精神状态检查(SLUMS)、简易精神状态检查(MMSE)，以及用于研究目的，阿尔茨海默氏病评估量表、认知(ADAS-Cog)，以及包括日常生活活动(ADL)和工具性日常生活活动(IADL)在内的评估。
在某些实施方式中，施用于受试者的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯的量足以改善受试者的日常功能，例如通过日常生活活动(ADL)和工具性日常生活活动(IADL)的评估来确定。
在其他实施方式中，施用于受试者的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯的量足以减少受试者中的激越行为。例如，主题方法可以包括施用一定量的主题脂肪酸β-羟基酯化合物或丁二醇的脂肪酸酯，足以使受试者中的激越行为减少5％以上，诸如10％以上，诸如15％以上，诸如25％以上，诸如40％以上，诸如50％以上，诸如75％以上，诸如90％以上，诸如95％以上，诸如99％以上并且包括在受试者中减少受试者的激越行为99.9％以上。可以通过任何方便的方案评估激越行为，例如通过神经精神量表(NPI)评估。
在其他实施方式中，施用于受试者的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯的量足以减少受试者中的谵妄。例如，主题方法可包括施用一定量的主题脂肪酸β-羟基酯化合物或丁二醇的脂肪酸酯，足以使受试者中的谵妄减少5％以上，诸如10％以上，诸如15％以上，诸如25％以上，诸如40％以上，诸如50％以上，诸如75％以上，诸如90％以上，诸如95％以上，诸如99％以上，并且包括在受试者中减少受试者中的谵妄99.9％以上。
在其他实施方式中，施用于受试者的一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物和/或一种或多种丁二醇酯的量足以减轻护理人员经历的受试者的压力。例如，主题方法可以包括给予一定量的主题脂肪酸β-羟基酯化合物或丁二醇的脂肪酸酯，足以将护理者所经历的压力减少5％以上，诸如10％以上，诸如15％以上，诸如25％以上，诸如40％以上，诸如50％以上，诸如75％以上，诸如90％以上，诸如95％以上，诸如99％以上，并且包括在受试者中使护理人员对受试者所经历的压力减少99.9％以上。护理人员的压力可以通过任何方便的方案评估，例如通过感知压力量表(PSS)评估。
在实施主题方法时，特定受试者的方案可以变化，例如根据年龄、体重、疼痛的严重程度、受试者的一般健康状况，以及施用的肪酸β-羟基酯化合物和/或丁二醇的脂肪酸酯的具体浓度而变化。在实施方式中，施用期间递送的剂量在某些情况下可以变化，其范围为5mg～800mg。因此，取决于受试者的生理学以及期望的治疗效果，主题方法提供的剂量范围可以是5mg～800mg，诸如10mg～约500mg，诸如20mg～400mg，诸如25mg～350mg，诸如30mg～300mg，诸如40mg～250mg和包括40mg～200mg。
因此，剂量兴趣可以变化，其范围为约0.1g/kg～25g/kg/日，诸如0.1g/kg～20g/kg/日，诸如0.1g/kg～18g/kg/日，诸如0.1g/kg～15g/kg/日，诸如0.1g/kg～10g/kg/日，包括0.1g/kg～5g/kg/日，诸如0.5g/kg～10g/kg/日，诸如0.5g/kg～9g/kg/日，诸如0.5g/kg～8g/kg/日，诸如0.5g/kg～5g/kg/日，诸如0.5g/kg～3g/kg/日，诸如0.5g/kg～2g/kg/日并包括0.5g/kg～1g/kg/日。在某些情况下，剂量是1g/kg/日。在其他实施方式中，剂量范围可以为0.1g/kg～6.5g/kg四次/日(QID)，诸如0.1～5g/kg QID，诸如0.1g/kg～4g/kg QID。在其他实施方式中，口服剂量范围可以是0.01g/kg～8.5g/kg三次/日(TID)，诸如0.1g/kg～6g/kg TID，诸如0.1g/kg～5g/kg TID，包括0.1g/kg～4g/kg TID。在其他实施方式中，口服剂量范围可以是0.1g/kg～13g/kg两次/日(BID)，诸如0.1g/kg～12g/kg BID，诸如5g/kg～10g/kg BID，包括0.1g/kg～8g/kg BID。施用的化合物的量将取决于受试者的生理学，受试者的脂肪酸β-羟基酯化合物和/或丁二醇的脂肪酸酯的吸收性，以及所需治疗效果的大小。给药方案可以包括但不限于施用五次/日，四次/日，三次/日，两次/日，一次/日，三次/周，两次/周，一次/周，两次/月，一次/月，和它们的任意组合。
在某些实施方式中，所述主题方法可以包括长期施用，其需要在长期内以多剂量施用主题方法和组合物，例如超过一个月和长达10年。
多剂量间隔治疗方案中剂量间隔之间的持续时间可以根据受试者的生理学或由医疗保健专业人员确定的治疗方案而变化。在某些情况下，多剂量治疗方案中剂量间隔之间的持续时间可以是预定的并且以规则的间隔进行。因此，给药间隔之间的时间可以变化，并且可以为0.5小时以上，诸如1小时以上，诸如2小时以上，诸如4小时以上，诸如8小时以上，诸如12小时以上，诸如16小时以上，诸如24小时以上，诸如48小时以上并且包括72小时以上。
在某些实施方式中，所述主题方法包括向受试者施用一种或多种脂肪酸β-羟基酯化合物或其药学上可接受的盐和/或一种或多种丁二醇酯或其药学上可接受的盐与生酮饮食的组合。本文中的短语“生酮饮食”以其常规意义用于指饮食，其在消费、消化和代谢后提供酮体作为主要能量来源。生酮饮食生理上提供的酮体包括乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸酯和丙酮。适合的生酮饮食可以包括但不限于以下描述：Fenton等,ICAN2009,1:338；Neal等,Lancet Neurology 2008,7:500；Hartman和Vinning,Epilepsia2007,1:31；Kossoff等,Epilepsia 2009,50:304，将其公开内容通过参考并入本文。在实施主题方法时，主题脂肪酸β-羟基酯化合物或其药学上可接受的盐和/或丁二醇酯或其药学上可接受的盐可以在生酮饮食之前，之后或与其一起施用。在某些实施方式中，主题方法包括在开始生酮饮食之前施用主题脂肪酸β-羟基酯化合物或其药学上可接受的盐和/或丁二醇酯或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，在其他实施方式中，方法包括在完成生酮饮食的一个或多个间隔后施用主题脂肪酸β-羟基酯化合物或其药学上可接受的盐和/或丁二醇酯或其药学上可接受的盐。在其他实施方式中，方法包括与生酮饮食一起施用主题脂肪酸β-羟基酯化合物或其药学上可接受的盐和/或丁二醇酯或其药学上可接受的盐。
本公开的示例性非限制方面
上述本主题的各方面(包括实施方式)单独或与一个或多个其他方面或实施方式一起组合可以是有益的。在不限制前述描述的情况下，下面提供了编号1-48的本公开的某些非限制性方面。对于本领域技术人员在阅读本公开内容时将显而易见的是，每个单独编号的方面可以与前面或后面的任何单独编号的方面一起使用或组合。这旨在为所有这些方面的组合提供支持，并且不限于下面明确提供的方面的组合。
1.式I的化合物：
其中，
R1是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R2和R3独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
2.如1所述的化合物，其中，R1是不具有取代基的C(1-6)烷基。
3.如2所述的化合物，其中，R1是甲基。
4.如1～3中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
5.如1～3中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C6烷基。
6.如1～3中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C8烷基。
7.如1所述的化合物，其中，所述化合物是式Ia的化合物：
其中，
R1是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R2和R3独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
8.如7所述的化合物，其中，R1是不具有取代基的C(1-6)烷基。
9.如8所述的化合物，其中，R1是甲基。
10.如7～9中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
11.如7～9中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C6烷基.
12.如7～9中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C8烷基。
13.如1所述的化合物，其中，所述化合物是式Ib的化合物：
其中，
R1是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R2和R3独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
14.如13所述的化合物，其中，R1是不具有取代基的C(1-6)烷基。
15.如14所述的化合物，其中，R1是甲基。
16.如13～15中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
17.如13～15中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C6烷基。
18.如13～15中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C8烷基。
19.一种组合物，所述组合物包含1～18中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
20.一种方法，这种方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的1～18中任一项所述的化合物或如19所述的组合物。
21.如20所述的方法，其中，所述治疗有效量足以减少受试者脑中的癫痫样活动。
22.一种治疗以下一种或多种疾病的方法：阿尔茨海默氏病、癫痫、帕金森病、心衰、创伤性脑损伤、卒中、失血性休克、液体复苏后急性肺损伤、急性肾损伤、心肌梗塞、心肌缺血、糖尿病、多形性成胶质细胞瘤、糖尿病神经病变、前列腺癌、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、外周T细胞淋巴瘤、HIV、Niemann-Pick C型疾病、年龄相关性黄斑变性、痛风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和多发性硬化症，所述方法包括：
向受试者施用治疗有效量的1～18中任一项所述的化合物或如19所述的组合物。
23.如22所述的方法，其中，所述治疗有效量是足以减少受试者脑中的癫痫样活动。
24.一种减少受试者脑中的癫痫样活动的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的1～18中任一项所述的化合物或如19所述的组合物。
25.一种食品补充剂，所述食品补充剂包含1～18中任一项所述的化合物。
26.一种组合物，所述组合物包含：
包含1～18中任一项所述的化合物的食品补充剂；和
生酮饮食的一种或多种其他组分。
27.如26所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约1％w/w～约25％w/w。
28.如26所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约5％w/w～约15％w/w。
29.如26所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约10％w/w。
30.如26所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约2:1～约10:1。
31.如30所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约3:1～约6:1。
32.如30所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约4:1。
33.式II的化合物：
其中，
R4是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R5和R6独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
34.如33所述的化合物，其中，R4是不具有取代基的C(1-6)烷基。
35.如34所述的化合物，其中，R4是甲基。
36.如33～35中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
37.如33～35中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C6烷基。
38.如33～35中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C8烷基。
39.如33所述的化合物，其中，所述化合物是式Ia的化合物：
其中，
R4是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R5和R6独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
40.如39所述的化合物，其中，R4是不具有取代基的C(1-6)烷基。
41.如40所述的化合物，其中，R4是甲基。
42.如39～41中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
43.如39～41中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C6烷基。
44.如39～41中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C8烷基。
45.如33所述的化合物，其中，所述化合物是式Ib的化合物：
其中，
R4是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R5和R6独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
46.如45所述的化合物，其中，R4是不具有取代基的C(1-6)烷基。
47.如46所述的化合物，其中，R4是甲基。
48.如45～47中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
49.如45～47中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C6烷基。
50.如45～47中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C8烷基。
51.一种组合物，所述组合物包含33～50中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
52.一种方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的33～50中任一项所述的化合物或如51所述的组合物。
53.如52所述的方法，其中，所述治疗有效量足以减少受试者脑中的癫痫样活动。
54.一种用于治疗以下一种或多种疾病的方法：阿尔茨海默氏病、癫痫、帕金森氏病、心衰、创伤性脑损伤、卒中、失血性休克、液体复苏后急性肺损伤、急性肾损伤、心肌梗塞、心肌缺血、糖尿病、多形性成胶质细胞瘤、糖尿病神经病变、前列腺癌、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、外周T细胞淋巴瘤、HIV、Niemann-Pick C型疾病、年龄相关性黄斑变性、痛风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和多发性硬化症，所述方法包括：
向受试者施用治疗有效量的33～50中任一项所述的化合物或如51所述的组合物。
55.如54所述的方法，其中，所述治疗有效量是足以减少受试者脑中的癫痫样活动。
56.一种减少受试者脑中的癫痫样活动的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的33～50中任一项所述的化合物或如51所述的组合物。
57.一种食品补充剂，所述食品补充剂包含33～50中任一项所述的化合物。
58.一种组合物，所述组合物包含：
包含33～50中任一项所述的化合物的食品补充剂；和
生酮饮食的一种或多种组分。
59.如58所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约1％w/w～约25％w/w。
60.如58所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约5％w/w～约15％w/w。
61.如58所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约10％w/w。
62.如58所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约2:1～约10:1。
63.如58所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约3:1～约6:1。
64.如58所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约4:1。
实施例
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和描述，并且不旨在限制本发明的发明人认为其发明的范围，也不旨在表示以下实验是全部或唯一进行的实验。已经努力确保关于所使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。可以使用标准缩写，例如bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；kb，千碱基；bp，碱基对；nt，核苷酸；i.m.，肌肉内(地)；i.p.，腹腔内(地)；s.c.，皮下(地)；等。
一般合成程序
本文所述的酮酯可通过本领域技术人员已知的化学合成方案制备(例如参见，Green等.，“Protective Groups in Organic Chemistry,”(Wiley，第二版.1991)；Harrison等.，“Compendium of Synthetic Organic Methods,”第18卷(John Wiley和Sons，1971 1996)；Beilstein Handbook of Organic Chemistry,”Beilstein Instituteof Organic Chemistry，Frankfurt，德国；Feiser等.，“Reagents for OrganicSynthesis,”第117卷，(Wiley Interscience)；Trost等.，“Comprehensive OrganicSynthesis,”(Pergamon Press，1991)；“Theilheimer’s Synthetic Methods of OrganicChemistry,”第145卷，(Karger，1991)；March，“Advanced Organic Chemistry,”(WileyInterscience)，1991；Larock“Comprehensive Organic Transformations,”(VCHPublishers，1989)；Paquette，“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,”(John Wiley&Sons，1995)，Bodanzsky，“Principles of Peptide Synthesis,”(SpringerVerlag，1984)；Bodanzsky，“Practice of Peptide Synthesis,”(Springer Verlag,1984)。此外，起始材料可以从商业来源获得或通过公认的合成方法获得。
β-羟基酯化合物
本文所述的β-羟基酯化合物可通过合成路线获得，一般如下文所示：
方案1
在方案1中，将β-羟基酯HE-1的羟基用弱碱(例如，吡啶)去质子化并与带取代基的酰氯反应，得到酰基取代的β-羟基酯AHE-1。R4可以是H或具有取代基或不具有取代基的C(1-6)烷基；R5和R6独立地是具有取代基或不具有取代基的C(4-30)烷基。
方案2
在方案2中，β-羟基酯HE-2钠在极性非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中与烷基溴反应，得到烷基β-羟基酯HE-3。用弱碱(例如，吡啶)使β-羟基酯KE-3的羟基去质子化并与具有取代基的酰氯反应得到酰基取代的β-噻吩氧基酯AHE-2。R4可以是H或具有取代基或不具有取代基的C(1-6)烷基；R6和R7独立地是具有取代基或不具有取代基的C(4-30)烷基。
实施例1–酰基取代的乙基β-羟基丁酸酯的合成
方案3
如方案3中所述，将1摩尔当量的R-乙基β-羟基丁酸酯溶解在吡啶中至0.2摩尔的浓度。将溶液置于氮气氛下并冷却至0℃。在搅拌下通过注射器将具有取代基(例如，己基，图1a-1b，和辛基，图2a-2b)的酰氯以2摩尔当量滴加到β-羟基酯溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将反应装入分液漏斗中并用1.5体积的乙酸乙酯稀释(基于反应体积)，然后用0.5体积的盐酸溶液(HCl 10％)洗涤5次，然后用0.5体积的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤4次并用盐水洗涤一次。然后用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂。通过1H NMR(图1a和2a)和气相色谱质谱(图1b和2b)分析粗产物。观察到纯(>95％)产物，主要污染物是吡啶，其通过进一步真空泵送除去。
实施例2–酰基取代的己基β-羟基丁酸酯的合成
方案4
如方案4所示，将β-羟基丁酸钠(1摩尔当量)悬浮在干燥的二甲基甲酰胺中至0.2摩尔浓度。加入1-溴己烷(0.7摩尔当量)，将反应容器密封并在搅拌下加热至60℃持续18小时，在此期间反应混合物变澄清。然后将其冷却并装入分液漏斗中并用1.5体积的乙酸乙酯稀释(基于反应体积)。然后用0.5体积的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤五次，用盐水洗涤一次。然后用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤，并通过旋转蒸发除去溶剂。通过1H NMR和GC-MS分析粗产物。观察到纯的(>95％)产物，主要污染物是1-溴己烷，其通过进一步的真空泵送除去。
然后将己基β-羟基丁酸酯产物溶于吡啶中至0.2摩尔浓度。将溶液置于氮气氛下并在0℃冷却。在搅拌下通过注射器将适当的酰氯(2摩尔当量)滴加到溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物装入分液漏斗中并用1.5体积的乙酸乙酯稀释(基于反应体积)。然后用0.5体积的盐酸溶液(10％)洗涤五次，然后用0.5体积的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤四次，并用盐水洗涤一次。然后用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤，并通过旋转蒸发除去溶剂。通过1H NMR(图3a)和GC-MS(图3b)分析粗产物。观察到纯的(>95％)产物，主要污染物是吡啶，其通过进一步真空泵送除去。
1,3-丁二醇酯
本文所述的1,3-丁二醇酯可通如下文一般示出的合成路线获得：
方案5
在方案5中，1,3-丁二醇BD-1的羟基用弱碱(例如，吡啶)去质子化并与至少2当量的具有取代基的酰氯反应，得到均-酰基取代的1,3-丁二醇酯BDE-1。R1可以是H或具有取代基或不具有取代基的C(1-6)烷基；R2是具有取代基或不具有取代基的C(4-30)烷基。
方案6
在方案6中，1,3-丁二醇BD-1的每个羟基分步骤地用弱碱(例如，吡啶)去质子化并与1当量的第一具有取代基的酰氯和1当量的第二具有取代基的酰氯反应得到杂-酰基取代的1,3-丁二醇酯BDE-2。R1可以是H或具有取代基或不具有取代基的C(1-6)烷基；R2和R3独立地是具有取代基或不具有取代基的C(4-30)烷基。
实施例3–酰基取代的R-1,3-丁二醇的合成
方案7
如方案7中所述，将R-1,3-丁二醇(1摩尔当量)溶解在吡啶中至0.2摩尔浓度。将溶液置于氮气氛下并在0℃冷却。在搅拌下通过注射器将3至3.5摩尔当量的适当酰氯(己基，图4a-4b；辛基，图5a-5b)逐滴加入溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物装入分液漏斗中并用1.5体积(基于反应体积)的乙酸乙酯稀释。然后用0.5体积的盐酸溶液(10％)洗涤五次，然后用0.5体积的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤四次，并用盐水洗涤一次。然后用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤，并通过旋转蒸发除去溶剂。通过1H NMR(图4a和5a)和GC-MS(图4b和5b)分析粗产物。观察到纯的(>95％)产物，主要污染物是吡啶，其通过进一步真空泵送除去。
实施例4–提高野生型C57BL/6雄性小鼠血液中BHB水平的生物学功能
材料和方法
如上所述合成丁二醇的C6和C8酯以及β-羟基丁酸酯的C6和C8酯，并纯化用于在获自Charles River Laboratories的野生型C57BL/6Ncrl雄性小鼠中进行测试。小鼠在实验时为8月龄。通过腹腔内注射以50μL和100μL两种剂量测试丁二醇和β-羟基丁酸酯的C6和C8酯的生物学功能。大约在9am进行注射(小鼠保持7a-7p光-暗循环)并且小鼠始终能够获得食物和水。注入的摩尔量为0.13至0.41毫摩尔，取决于化合物和剂量。受试小鼠重约30克，因此注射的化合物的量约为1g/kg～3g/kg。相比之下，这些量理论上可以提供小鼠每日热量需求的约1/20-相当于人类的大约100卡路里。在注射前(基线)和注射后30分钟、1小时、2小时、4小时和6小时，通过远端尾部切口抽血。将大约40μL的血液收集到锂-肝素微量滴定管(Sarstedt CB-300LH)中，随后在4℃以1500×G离心15分钟以分离血浆。通过比色酶测定法(Stanbio Laboratory 2440-058)测定血浆BHB水平。
结果
所有化合物均增加血液BHB水平(图6a-6c)。在两种测试剂量下，C6-BHB和C8-BHB化合物均将BHB提高至生酮饮食上可见的水平(0.5mM～2mM)，或在类似小鼠过夜禁食后的BHB水平(1mM～3mM)(图6a)。观察到的唯一副作用是在较高剂量的C6-BHB下的轻度镇静。未测量食物摄入量，但6小时禁食并未显著增加血液BHB水平(图6c)，因此通过化合物可见的增加不是由于无意的禁食。重要的是，血液BHB的增加高于通过注射相似摩尔剂量的BHB(图6c)或单独的BD(图6b)所见的增加，表明该化合物的脂肪酸和BHB/BD组分具有预期增加血液BHB水平的单独和附加活性。总之，这些数据表明，新型BHB/BD-脂肪酸酯化合物具有增加血液BHB水平的预期生物学功能，在某些情况下具有与过夜禁食和持续数小时相似的程度。
实施例5–生酮饮食快速抑制APPJ20小鼠中的癫痫样峰
材料和方法
测试生酮饮食和过夜禁食以确定对一岁龄APPJ20小鼠中癫痫样峰的抑制。APPJ20小鼠携带人APP基因，其具有引起人类阿尔茨海默氏病的几种突变。与非转基因(NTG)野生型同窝仔畜相比，研究了携带APP转基因的杂合小鼠。这些小鼠表现出早期和严重的认知缺陷，以及脑电图(EEG)中导致其认知缺陷的特征性癫痫样峰。通过遗传操作或抗癫痫药物左乙拉西坦导致的癫痫样峰的减少与认知改善相关。这里描述的研究均使用雄性和雌性小鼠，数据显示为所有小鼠的总结，除非小鼠按性别特异性区分。除非特别指出，否则结果按性别区分时没有差异。小鼠和这种癫痫样活动在Palop等.，Neuron 2007，55：697-711中进一步描述。
在该研究中使用在三种条件下进行连续23小时EEG记录的纵向队列小鼠：首先，正常对照饮食的基线；第二，开始生酮饮食(KD)后两天；第三，过夜禁食期间。在基线EEG之前将小鼠维持对照饮食八周，并且在KD和禁食EEG之间维持三周。对照饮食基于AIN-93M，包括来自蛋白质的10％卡路里和来自碳水化合物的78％卡路里。生酮饮食含有90％来自脂肪的卡路里和零碳水化合物，但在每卡路里基础上与对照饮食相匹配。通过Harlan-Teklad(现为Envigo)根据规格定制合成饮食。热量摄入和血液BHB水平在转换为KD后两天内保持稳定，并且KD和禁食产生相似的1mM～2mM BHB血液水平。
在EEG记录期间，小鼠在四个与家笼尺寸相同的透明塑料圆筒中的一个中自由移动。Harmonie Stellate软件用于EEG记录和自动检测尖波峰。在EEG期间还对小鼠进行了视频记录，并使用Noldus Ethovision软件量化运动。在数据分析之前，清除原始移动数据以消除反射或其他伪影。γ活性，定义为EEG在20Hz～80Hz范围内记录的功率，使用LabChart软件量化。使用GraphPad Prism和定制编写的Perl程序进行数据分析。在Verret等，Cell2012，149：708-721中进一步描述了EEG，数据记录和数据分析方法。
结果
图7a-7h证明了生酮饮食(但不禁食)持续减少APPJ20小鼠中的癫痫样峰。如图7a所示，在开始KD后2天记录的23小时EEG显示与对照饮食的先前基线相比平均峰减少约30％，从2.13个尖峰/分钟到1.48个尖峰/分钟。过夜禁食的小鼠平均来说没有显示变化。图7b显示了23小时EEG记录期间的每小时峰总数，表明在整个23小时记录中峰抑制是一致的。图7c显示个体小鼠的峰减少，标准化为每只小鼠的基线记录(实心圆，P<0.05；条＝中位数)。9只小鼠中有6只小鼠在KD时峰总体减少，没有一只增加超过基线。相比之下，虽然禁食减少了某些小鼠的峰，但在其他小鼠中却增加了峰，导致平均没有变化。
实施例6-生酮饮食的峰抑制与中间神经元功能无关
材料和方法
使用生酮饮食和过夜禁食来测试在一岁龄的APPJ20小鼠中通过生酮饮食抑制癫痫样峰的机制。进行连续23小时EEG记录的纵向队列小鼠在上述实施例5中描述。数据采集和分析的方法也在上述实施例5中描述。运动数据、γ功率数据和峰数据以一分钟的间隔进行整理，以探索探索性运动、抑制性中间神经元γ活性和尖峰之间的瞬时关系。
结果
通过来自小清蛋白阳性中间神经元的抑制性γ活性的增加，探索性运动与抑制癫痫样峰相关(Verret等，Cell 2012，149：708-721)。KD可能抑制尖峰的三种可能机制可以是通过增加探索性运动，从给定水平的探索运动中夸大γ活性的诱导，或增加基线γ活性。在所有三种情况下总体运动相似(图7d)，因此增加的探索活动并未解释KD的峰抑制。三种条件之间的相对γ活性也相似(图7e)。图7f提供了每分钟峰和运动散点图的具有95％CI的最佳拟合线性回归线。APPJ20小鼠通常拥有具有较高的探索运动较低的峰；KD与所有运动水平的峰抑制相关(图7f)。图7g提供了每分钟标准化γ活性和运动散点图的具有95％CI的最佳拟合线性回归线。其显示通过KD上的运动诱导γ活性的速率没有变化。换句话说，对照饮食与KD之间的γ活性随运动的增加率相似(图7g)。最后，对于KD上的大多数小鼠，γ活性的总体平均水平没有变化，并且与峰值的变化无关(图7h)。总而言之，KD似乎独立于小清蛋白阳性中间神经元，或在该神经元群体中产生γ活性的突触前电位的下游起作用。
实施例7-长期生酮饮食减少峰并改善认知
材料和方法
抑制KD的癫痫样峰的长期持续性以及峰抑制是否与认知改善相关的确定如下。将一岁龄的APPJ20小鼠组(这些小鼠在实施例5中描述)置于对照饮食或KD(饮食描述于实施例5)中并随后进行三个月。他们在这段时间的后半段接受了7次50分钟的EEG记录阶段(EEG记录方法在实施例5中描述)。此外，他们在第一个月对开放场进行了适应，而适应后两周和五周的两次EEG阶段作为探测器来测试是否熟悉先前适应的开放场会减少探索活动(图8a)。
对开放场的适应是视觉空间记忆和认知功能的常见测试(Verret等.，Cell 2012，149：708-721)。将小鼠置于四个相同的透明塑料室(40cm×40cm×30cm)中的一个中，其包含两个光束阵列，用于测量穿过室底板的X和Y轴的移动；以及在Z轴上升高的另一对阵列用于检测饲养行为。该装置由San Diego Instruments的Photobeam Activity System软件控制。定制程序执行原始光束中断数据的处理。来自开放场的运动数据与来自EEG的峰和γ功率数据使用定制程序集成。正常小鼠表现出快速适应，因为他们的探索活动在数天至数周反复暴露于开放场后迅速下降。APPJ20小鼠显示出受损的适应性，因为尽管在数天至数周内反复暴露于开放场，但探索活性仍然保持升高(Verret等.，Cell 2012，149：708-721)。
结果
图8a-8h显示由于KD导致的癫痫样峰的减少持续数月并且与适应于开放场的认知改善相关。图8a提供了实验时间线。已证明KD在开始KD后的几天内抑制癫痫样峰，评估该效应以确定饮食数周至数月的可持续性，以及峰抑制是否与认知改善相关。图8b显示，长期KD在三个月内持续减少癫痫样峰约40％，从平均2.51个峰/分钟至1.53个峰/分钟(图8b)。图8c和8d显示在所有运动水平(图8d)和整个50分钟记录(图8c)中持续抑制峰，而在对照饮食中的小鼠在记录期后的低运动期间显示出更高水平的峰。如预测的那样，KD的APPJ20小鼠在早期适应后再次暴露于开放场时表现出降低的探索活性。总体运动水平与非转基因(野生型)对照相似(图8e和8f)，更具体的探索性运动，例如通过开放场的中心(相对于周边)的运动(图8g)和后方(图8h)。与此相反，对照饮食的APPJ20转基因小鼠继续表现出活动过度和高水平的探索性运动(图8e-h)。
先前的23小时EEG研究是纵向的(实施例5)，在对照饮食和KD上记录相同的小鼠，但是必要时这种长期研究将小鼠保持在不同的饮食组中。为了证实APPJ20小鼠之间的峰水平的个体差异不能解释饮食组之间昼间节律峰值在数天到数周之间的差异，进行了第二次纵向研究。将一组小鼠从对照饮食交替至KD，在每种饮食上获得四次50分钟的EEG记录。同样，小鼠在KD时显示出癫痫样峰的显著抑制，超过50％，同样消除了之前看到的探索活动和峰之间的关系。
实施例8-慢性生酮饮食与肥胖、雄性存活和改善学习相关
材料和方法
在一岁龄的APPJ20小鼠中测试了来自慢性生酮饮食的认知改善、雄性存活和肥胖。
用2个月龄的APPJ20小鼠(小鼠在实施例5中进一步描述)和同窝出生仔畜非转基因(野生型)对照小鼠开始进行这项为期6个月的研究。该研究回答了三个问题：1)长期喂养小鼠的KD是否具有不良代谢作用，如肥胖；2)KD是否会降低APPJ20小鼠常见的早期死亡率，其他抑制癫痫样峰的治疗可以改善这种死亡率；3)KD上的APPJ20小鼠在其他视觉空间认知测试中会有改善吗？饮食干预在实施例5中描述。
Morris水迷宫是一种常见的视觉空间记忆测试。迷宫由一个里面装满水的粉末白漆造成不透明的浅水浴盆(直径122cm)组成。房间的墙壁上摆放着大型高对比度视觉线索。在实验开始前一天，小鼠适应于房间和水池。实验方案包括六天的训练(学习)试验，然后在最终训练试验后24小时进行探索(记忆)试验。在训练试验期间，将14cm×14cm的平台浸没在水面下方。重复的60秒试验训练小鼠使用房间的视觉提示找到隐藏的平台。在训练期间平台位置保持恒定，而小鼠的进入点在试验之间半随机地改变。在最后一天，该平台被移除以进行探针试验。用Ethovision视频跟踪软件(Nolus)监测小鼠移动。通过每次试验期间小鼠定位平台的速度来评估训练试验中的表现。探索试验中的表现通过小鼠在游泳池的正确象限中游泳的时间比例来评估，其中平台之前已被定位。完成这个为期7天的实验方案后，平台的位置发生了变化。然后小鼠对该新位置进行3天的“反向训练”，然后再进行探索试验，在最终训练试验后24小时移除平台。
结果
图9a-9h表明，长期生酮饮食改善了认知以及雄性生存。图9a显示开始于2个月龄的APPJ20和NTG小鼠时在KD或对照饮食后的体重变化。对于APPJ20和NTG小鼠，KD基本上是致肥胖的，导致显著的体重增加。图9b显示了从研究开始大约每两周进行的六次早晨测量的平均血浆BHB水平。两组均在6个月内产生平均约1mM的血浆BHB水平，其通常在早期较高。这些水平比对照饮食的小鼠高约10倍。所有组的血浆葡萄糖水平相似。所有组的雄性都比雌性重，而雌性在KD时具有略高的BHB水平。
图9c和9d提供APPJ20雄性和雌性小鼠在KD与对照饮食时的存活曲线。NTG小鼠中没有死亡。APPJ20小鼠的早期死亡率高达40％，被认为是致命的癫痫发作。确定了降低死亡率的趋势，按性别区分显示这是由于雄性小鼠更高死亡率的显著减少；已经很高的雌性生存率没有受到影响(图9c和9d)。
图9e-9h显示了当幸存者为5月龄时，在饮食开始三个月后进行的Morris水迷宫测试的结果。KD时的APP小鼠在水迷宫的隐藏平台训练(学习)阶段显示出显著改善的表现(图9e)。当移动平台的位置时，这种改善保持一致(反向训练，图9g)。然而，在初始隐藏平台训练之后或在反向训练之后，在水迷宫的探测/记忆阶段期间性能没有差异(图9f和9h)。
实施例9-生酮化合物抑制正常饮食的峰
材料和方法
如上所述合成丁二醇的C6和C8酯和β-羟基丁酸酯的C6和C8酯。通过腹腔内注射1至2岁龄的APPJ20小鼠(包括雄性和雌性小鼠)，测试β-羟基丁酸酯的C6酯抑制APPJ20小鼠的峰的功效。APPJ20小鼠描述于实施例5中。
在腹腔内注射C6-BHB或等体积盐水之前和之后，记录APPJ20小鼠的EEG。完成第一次50分钟记录后，进行注射。然后使小鼠在其家笼中恢复20分钟，接着进行第二次50分钟的EEG记录。在完成第二次EEG阶段后立即抽血以测量血浆BHB水平(如实施例4中所述)。注射来自实施例4的两个先前测试的剂量中的较低剂量，每30g体重50μL，其为约1.5g/kg和约0.2毫摩尔。
在EEG记录期间，小鼠在约家笼大小的透明圆筒中自由移动。在实施例5中描述了用于记录和分析EEG和用于运动的视频跟踪的方法。在实施例4中描述了用于抽血和血浆BHB测量的方法。
该研究使用交叉设计，其中所有小鼠在不同日期注射C6-BHB和生理盐水，注射之间至少48小时。数据分析仅限于完成所有注射和EEG记录的小鼠。
结果
图10a-10f证明，本文所述的代谢为BHB的化合物可立即减少癫痫样峰。图10a提供了具有与BHB连接的中链脂肪酸酯的实例生酮化合物的示意图。图10b显示在注射后约70分钟至80分钟(在EEG之后)测量，C6-BHB的注射增加了血液BHB水平。注射C6-BHB使血浆BHB水平从约200μM的中值增加至约600μM的中值。图10c显示与注射前基线和注射盐水相比，注射C6-BHB减少峰。50分钟EEG记录的平均峰值图(图10d)显示C6-BHB注射后的一致性减少，其类似于KD。与盐水注射相比，C6-BHB使癫痫样峰减少约35％，从1.25个峰/分钟减少到0.82个峰/分钟。C6-BHB后的峰减少分析，与盐水后相比，在个体小鼠水平显示大多数小鼠有显著减少(实心圆，P<0.05；条＝中位数)(图10e)。当小鼠静止时(和γ活性最低)，C6-BHB和盐水注射之间的峰值差异最明显，类似于KD(图10f)。
实施例6-9结果的总结
正常网络活动的破坏以及功能失调的抑制性中间神经元的相关癫痫样峰对于阿尔茨海默氏病小鼠模型中认知衰退的发病机理是重要的。减少癫痫样峰的治疗可以提高这些模型的认知能力。生酮饮食和禁食已被用于治疗某些形式的癫痫，包括那些在阿尔茨海默氏病模型中与网络活动中断有关的机制。例如，发现钠通道亚基SCN1A的表达降低是导致APPJ20小鼠的早期死亡、癫痫样峰和认知障碍的关键机制，并且恢复正常表达改善了这些缺陷(Verret等，2012)。由于SCN1A突变导致一组人类遗传性癫痫发作，包括Dravet综合症，这些疾病通常用常规抗癫痫药物是难治疗的，但对生酮饮食(KD)有反应(Korff等.，JChild Neurol 2007，22：185)。SCN1A突变小鼠也对KD有反应(Dutton等.，Epilepsia 2011，52：2050)。进行研究以确定KD是否可以减少癫痫样峰，从而改善阿尔茨海默氏病小鼠模型中的认知。
生物饮食(但非禁食)持续减少APPJ20阿尔茨海默氏病小鼠模型中的癫痫样峰。这种峰的减少是独立的或抑制性中间神经元功能的下游。在几个月的治疗中，对峰减少的影响是持续的。长期治疗导致水迷宫中的认知改善和开放场的适应性，并且在影响更严重的雄性APPJ20小鼠中也改善了存活。最后，用本文所述的代谢成酮体β-羟基丁酸酯的化合物治疗立即将癫痫样峰降低至与生酮饮食相似的程度。本文提供了通过改善网络功能和改善癫痫样活性来增加β-羟基丁酸酯的血液水平或作用于β-羟基丁酸酯的下游靶标的试剂来治疗阿尔茨海默氏病。
实施例10–使用补充有β-羟基丁酸酯的C6酯的食物的试验性饲养研究
材料和方法
如上所述合成β-羟基丁酸酯的C6单酯，并纯化用于在小鼠中测试。将β-羟基丁酸酯的C6单酯混合到研磨的对照食物(10％卡路里来自蛋白质)中，与上述实施例中使用的相同的对照饮食涉及生酮和对照饮食。在夜间喂食周期开始时，食物被放置在动物笼内的玻璃罐中19：00h。将不同浓度的β-羟基丁酸酯的C6单酯(w/w)混合到对照饮食中以确定哪种浓度足以提高小鼠中的BHB水平。n＝4只小鼠/病症(2只小鼠/笼)。所有小鼠均为12月龄的C57BL/6雄性。
结果
图11描绘了含有不同浓度的β-羟基丁酸酯的C6酯的食物随时间的摄入。观察到含有10重量％和20重量％的β-羟基丁酸酯的C6单酯的食物对小鼠不太可口，并且以较低的速率摄取。相对于对照，加入5重量％的β-羟基丁酸酯的C6单酯不会改变小鼠在最初12小时内食用的食物量。
图12描绘了当喂食含有不同量的β-羟基丁酸酯的C6单酯的饮食时小鼠随时间的体重减轻。喂食含有2.5重量％和5重量％的β-羟基丁酸酯的C6酯的饮食的小鼠表现出的体重减轻不归因于禁食，因为在研究过程中小鼠摄取了正常量的食物。
图13描绘了在喂养研究过程中小鼠的血糖水平。摄取对照食物组合物的小鼠和摄取具有不同量的β-羟基丁酸酯的C6单酯的食物的小鼠表现出血糖水平在正常血糖范围内(最小＝70mg/dL；最大＝180mg/dL)。摄取具有10重量％和20重量％的β-羟基丁酸酯的C6单酯的食物的小鼠在最初的12小时内表现出降低的血糖。观察结果表明，在最初的12小时内，这些小鼠消耗少量具有10重量％和20重量％的β-羟基丁酸酯的C6单酯的食物。不希望受任何特定理论的束缚，据信这种禁食导致这些病症的血糖降低。
图14描绘了在给小鼠喂食具有不同量的β-羟基丁酸酯的C6单酯的食物后，β-羟基丁酸酯的血液浓度随时间的变化。含有2.5重量％或5重量％的β-羟基丁酸酯的C6单酯的饮食导致血液中BHB水平略微增加，但不足以提供高于目标500μM阈值的水平。喂养含有10重量％或20重量％的β-羟基丁酸酯的C6单酯的饮食的小鼠表现出β-羟基丁酸酯浓度的更大增加。然而，不受任何特定理论的束缚，据信BHB水平的这种增加可能不是饮食中较高浓度的β-羟基丁酸酯的C6单酯的结果，因为小鼠吃很少的食物。相反，这种增加可能是由禁食的小鼠解释的。
实施例11–使用补充有β-羟基丁酸酯的酯和丁二醇酯的食物的试验性饲养研究
材料和方法
如上所述合成β-羟基丁酸酯和丁二醇的不同的酯，并纯化用于在小鼠中测试。在该研究中补充到小鼠饮食中的β-羟基丁酸酯的酯和丁二醇酯如下：1)丁二醇的C8二酯(C8x2-BD)；2)β-羟基丁酸酯的C8单酯(C8-BHB)；3)β-羟基丁酸酯的C6二酯(C6x2-BHB)；4)β-羟基丁酸酯的C6单酯(C6-BHB)；和5)丁二醇的C6二酯(C6x2-BD)。还测试了补充有1,3-丁二醇的食物组合物。将化合物以10％w/w在研磨的正常食物(20％卡路里来自蛋白质)中混合以匹配标准的动物饲料。食物在动物笼内的玻璃罐中提供。n＝2只小鼠/病症，共18只小鼠。所有小鼠均为12月龄的C57BL/6雄性。将小鼠置于单独的笼子中以更精确地记录食物摄入。在72小时(研磨的和玻璃罐中)将食物切换回正常食物。
结果
图15描绘了含有以上列出的丁二醇酯和β-羟基丁酸酯的食物随时间的摄入。对照是正常食物，没有补充剂。还测试了补充有如下的食物：1,3-丁二醇，与2-碳烷基(C6)连接的6-碳脂肪酸酯，其作为β-羟基丁酸酯的C6单酯的对照，及与6-碳烷基(C6x2)连接的6-碳脂肪酸酯，其作为β-羟基丁酸酯的C6二酯的对照。
取决于化合物，小鼠需要2至4天以适应补充食物的味道/气味并开始食用正常量。
图16描绘了当补充有丁二醇和β-羟基丁酸酯的不同酯的食物组合物时，小鼠体重随时间的减轻。结果显示，导致显著重量损失的化合物明显不同于引起与对照相似重量损失的化合物。喂食补充有丁二醇的C8二酯的饮食的小鼠损失与消耗对照食物组合物的饮食的小鼠大约相同的重量，而消耗β-羟基丁酸酯的C6二酯、丁二醇的C6二酯、β-羟基丁酸酯的C8单酯和β-羟基丁酸酯的C6单酯的小鼠表现出显著的重量损失。不希望受任何特定理论的束缚，据信这些结果不仅仅通过食物摄入的差异来解释(例如，C6x2-BD的食物摄入是正常的，但仍然导致体重损失)。不受任何特定理论的束缚，据信对照小鼠的重量损失可以通过以下来解释：在实验开始时较低的食物摄入，同时适应于研磨食物的质地和放置，并且使用单个笼子导致更高的热量损失。
图17描绘了在喂养研究过程中小鼠的血糖水平。摄取对照食物组合物的小鼠和摄取含有不同类型的丁二醇和β-羟基丁酸酯的酯的食物的小鼠表现出具有正常血糖范围的血糖水平(最小＝70mg/dL；最大＝180mg/dL)。某些表现出的低血糖症可以通过禁食(C8-BHB)和C6)来解释，但是其他(C6-BHB)可能是所述化合物的结果。没有观察到镇静作用。
图18描绘了在给小鼠喂食含有丁二醇和β-羟基丁酸酯的不同的酯的食物后，β-羟基丁酸酯的血液浓度随时间的变化。水平虚线显示目标500μM阈值。在解释结果时，应考虑禁食效果。例如，C8-BHB的高BHB值可能是禁食而不是化合物本身的结果。48小时后日/夜模式也变得明显，夜间喂食期间BHB较高，白天BHB较低。不希望受任何特定理论的束缚，据信这种昼夜模式与在饲养期间在体内转化为BHB的摄入化合物一致。
实施例12–补充有β-羟基丁酸酯的C6二酯的食物的小鼠饲养研究
材料和方法
基于上述试验研究的结果，选择β-羟基丁酸酯的C6二酯进行更长时间的研究，其中使用更多数量的小鼠以观察即使在食物摄入正常化后它是否仍然是生酮的。如上所述合成β-羟基丁酸酯的C6二酯并纯化用于小鼠测试。将β-羟基丁酸酯的C6二酯以10％w/w混合到研磨的标准食物(20％卡路里来自蛋白质)中，将其重新形成颗粒。再造粒的食物用于最大限度地减少饮食质地变为研磨的任何可变影响。
在放入动物笼中的玻璃罐中后，小鼠食用造粒的食物。每种饮食测试四只小鼠，将小鼠单独笼养。所有小鼠均为12月龄的C57BL/6雄性。监测每日体重和热量摄入，并在第八晚抽取血液中的葡萄糖和β-羟基丁酸酯水平。用补充有β-羟基丁酸酯的C6酯的食物喂养的小鼠最初吃的食物较少且体重减轻。到第7晚，小鼠的体重稳定并且24小时热量摄入在对照饮食和补充有β-羟基丁酸酯的C6酯的消耗食物的小鼠之间相似，所述食物。在第八晚，两组小鼠在自然喂食时间19:00h开始和从23:00h开始抽血的时间之间的四小时内消耗相似的卡路里。
结果
图19描绘了喂食对照饮食的小鼠与喂食补充有10％w/w的β-羟基丁酸酯的C6二酯的饮食的小鼠的血浆β-羟基丁酸酯、血糖和热量摄入的比较。喂食补充有β-羟基丁酸酯的C6二酯的饮食的小鼠表现出更高的β-羟基丁酸酯的血浆浓度，即使作为具有正常热量摄入的正常饮食的一部分，也达到了500μM的目标阈值。
虽然已经参考本发明的特定实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解的是，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变并且可以替换等同物。另外，可以进行许多修改以使特定情况、材料、物质组成、过程、过程步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这些修改都在所附权利要求的范围内。

Claims (64)

1.式I的化合物：
其中，
R1是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R2和R3独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是不具有取代基的C(1-6)烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是甲基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
5.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C6烷基。
6.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C8烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式Ia的化合物：
其中，
R1是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R2和R3独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，R1是不具有取代基的C(1-6)烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，R1是甲基。
10.如权利要求7～9中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
11.如权利要求7～9中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C6烷基。
12.如权利要求7～9中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C8烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式Ib的化合物：
其中，
R1是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R2和R3独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中，R1是不具有取代基的C(1-6)烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，R1是甲基。
16.如权利要求13～15中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
17.如权利要求13～15中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C6烷基。
18.如权利要求13～15中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地是不具有取代基的C8烷基。
19.一种组合物，所述组合物包含权利要求1～18中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
20.一种方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1～18中任一项所述的化合物或权利要求19所述的组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述治疗有效量足以减少受试者脑中的癫痫样活动。
22.一种治疗以下一种或多种疾病的方法：阿尔茨海默氏病、癫痫、帕金森病、心衰、创伤性脑损伤、卒中、失血性休克、液体复苏后急性肺损伤、急性肾损伤、心肌梗塞、心肌缺血、糖尿病、多形性成胶质细胞瘤、糖尿病神经病变、前列腺癌、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、外周T细胞淋巴瘤、HIV、Niemann-Pick C型疾病、年龄相关性黄斑变性、痛风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和多发性硬化症，所述方法包括：
向受试者施用治疗有效量的权利要求1～18中任一项所述的化合物或权利要求19所述的组合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述治疗有效量足以减少受试者脑中的癫痫样活动。
24.一种减少受试者脑中的癫痫样活动的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1～18中任一项所述的化合物或权利要求19所述的组合物。
25.一种食品补充剂，所述食品补充剂包含权利要求1～18中任一项所述的化合物。
26.一种组合物，所述组合物包含：
包含权利要求1～18中任一项所述的化合物的食品补充剂；和
生酮饮食的一种或多种其他组分。
27.如权利要求26所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约1％w/w～约25％w/w。
28.如权利要求26所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约5％w/w～约15％w/w。
29.如权利要求26所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约10％w/w。
30.如权利要求26所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约2:1～约10:1。
31.如权利要求30所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约3:1～约6:1。
32.如权利要求30所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约4:1。
33.式II的化合物：
其中，
R4是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R5和R6独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
34.如权利要求33所述的化合物，其中，R4是不具有取代基的C(1-6)烷基。
35.如权利要求34所述的化合物，其中，R4是甲基。
36.如权利要求33～35中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
37.如权利要求33～35中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C6烷基。
38.如权利要求33～35中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C8烷基。
39.如权利要求33所述的化合物，其中，所述化合物是式Ia的化合物：
其中，
R4是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R5和R6独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
40.如权利要求39所述的化合物，其中，R4是不具有取代基的C(1-6)烷基。
41.如权利要求40所述的化合物，其中，R4是甲基。
42.如权利要求39～41中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
43.如权利要求39～41中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C6烷基。
44.如权利要求39～41中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C8烷基。
45.如权利要求33所述的化合物，其中，所述化合物是式Ib的化合物：
其中，
R4是H或C(1-6)烷基或具有取代基的烷基；并且
R5和R6独立地是不具有取代基的或具有取代基的C(4-30)烷基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中，R4是不具有取代基的C(1-6)烷基。
47.如权利要求46所述的化合物，其中，R4是甲基。
48.如权利要求45～47中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C(6-18)烷基。
49.如权利要求45～47中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C6烷基。
50.如权利要求45～47中任一项所述的化合物，其中，R5和R6独立地是不具有取代基的C8烷基。
51.一种组合物，所述组合物包含权利要求33～50中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
52.一种方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求33～50中任一项所述的化合物或权利要求51所述的组合物。
53.如权利要求52所述的方法，其中，所述治疗有效量足以减少受试者脑中的癫痫样活动。
54.一种治疗以下一种或多种疾病的方法：阿尔茨海默氏病、癫痫、帕金森氏病、心衰、创伤性脑损伤、卒中、失血性休克、液体复苏后急性肺损伤、急性肾损伤、心肌梗塞、心肌缺血、糖尿病、多形性成胶质细胞瘤、糖尿病神经病变、前列腺癌、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、外周T细胞淋巴瘤、HIV、Niemann-Pick C型疾病、年龄相关性黄斑变性、痛风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和多发性硬化症，所述方法包括：
向受试者施用治疗有效量的权利要求33～50中任一项所述的化合物或权利要求51所述的组合物。
55.如权利要求54所述的方法，其中，所述治疗有效量足以减少受试者脑中的癫痫样活动。
56.一种减少受试者脑中的癫痫样活动的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的权利要求33～50中任一项所述的化合物或权利要求51所述的组合物。
57.一种食品补充剂，所述食品补充剂包含权利要求33～50中任一项所述的化合物。
58.一种组合物，所述组合物包含：
包含权利要求33～50中任一项所述的化合物的食品补充剂；和
生酮饮食的一种或多种组分。
59.如权利要求58所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约1％w/w～约25％w/w。
60.如权利要求58所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约5％w/w～约15％w/w。
61.如权利要求58所述的组合物，其中，所述化合物在所述组合物中的存在量为约10％w/w。
62.如权利要求58所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约2:1～约10:1。
63.如权利要求58所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约3:1～约6:1。
64.如权利要求58所述的组合物，其中，所述生酮饮食包含的脂肪与蛋白质及碳水化合物的质量比为约4:1。
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