KR102519244B1 - 베타-히드록시부티레이트 및 부탄디올의 중쇄 지방산 에스테르 및 이것을 사용하는 조성물 및 이것을 사용하는 방법 - Google Patents

베타-히드록시부티레이트 및 부탄디올의 중쇄 지방산 에스테르 및 이것을 사용하는 조성물 및 이것을 사용하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 양태는 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 (예를 들어, β-히드록시부티레이트의 지방산 에스테르), 부탄디올의 지방산 에스테르, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또한, 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 지방산 에스테르를 갖는 약학 조성물이 제공된다. 또한, 하나 이상의 에스테르를 대상에게 투여함으로써 대상을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 상기 에스테르 중 하나 이상을 함유하는 키트가 기재된다.

Description

베타-히드록시부티레이트 및 부탄디올의 중쇄 지방산 에스테르 및 이것을 사용하는 조성물 및 이것을 사용하는 방법
연방 후원 연구에 관한 성명
본 발명은 미국 국립 보건원에 의해 부여된 허가 번호 R24 DK085610 및 K08 AG048354 에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 일정한 권리를 가진다.
관련 출원에 대한 상호 참조
35 U.S.C. §119(e) 에 따라, 본 출원은 2016 년 6 월 7 일 출원된 미국 가특허 출원 제 62/346,975 호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시 내용은 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다.
케토제닉 식이 (ketogenic diet) 및 케톤체는 간질, 치매 및 노인성 질환과 같은 다양한 인간 장애의 치료에 중요하다. 케톤체는 신체의 에너지 저장고가 고갈될 때, 예컨대 절식할 때 또는 격렬한 운동 동안에, 당에 대한 대체물로서 기능하는, 지방으로부터 생성되는 작은 화합물이다. 케토제닉 식이는 당 또는 다른 탄수화물을 거의 함유하지 않음으로써, 케톤체의 생성을 자극한다. 인간에서의 주요 케톤체는 아세토아세테이트 (AcAc) 및 β-히드록시부티레이트 (BHB) 이다. 케토제닉 식이는 간질에 대한 치료제로서 임상적으로 사용되지만, 이들은 종종 오랜 기간 동안 준수하기가 어렵다. 극도로 높은 지방 함량 (및 낮은 탄수화물 함량) 은 케토제닉 식이의 식품을 싫증나게 할 수 있으며, 때때로 위장 문제, 신장 결석, 고 콜레스테롤 및 다른 부작용을 일으킬 수 있다.
BHB 는, 세포 에너지를 생성하기 위한 통화 (currency) 일 뿐만 아니라, 에너지 생성과는 별도의 몇가지 신호 기능을 갖는 대사성 중간체이다. 에너지 및 신호 기능 중 하나 또는 둘 모두는 인간 질환에 미치는 BHB 의 영향에 중요할 수 있다. 글루코오스가 부족한 시간 동안에, 예를 들어 절식 또는 격렬한 운동 동안에, BHB 는 지방 조직에 저장된 에너지가, 신체 전체의 세포가 이들의 기능을 유지하기 위해서 사용할 수 있는 연료로 바뀌는 통화이다. 지방 조직으로부터 동원된 지방은 간으로 옮겨져, BHB 로 전환된다. BHB 는 혈액 중에서 모든 조직으로 순환한다. 세포에 흡수된 후, BHB 는 미토콘드리아에서 분해되어, ATP 로 추가로 대사되는 아세틸-CoA 를 생성한다. 이것은 BHB 의 정식 "에너지 통화" 기능이다.
또한, BHB 는 몇가지 신호 기능을 가질 수 있다. 이들의 대부분은, 이들이 BHB 분자 자체의 작용이며, 일반적으로 아세틸-CoA 및 ATP 로의 이의 대사의 이차적 효과가 아니라는 점에서, 에너지 통화로서의 이의 기능과 무관하다. 신호 기능은 하기의 것을 포함할 수 있다: 1) 부류 I 및 IIa 히스톤 탈아세틸라아제의 저해로 인한, 히스톤 변형 및 유전자 발현의 변화, 뿐만 아니라, 아세틸화 상태 및 비-히스톤 단백질의 활성의 변화; 2) 아세틸-CoA 로의 대사는 아세틸트랜스퍼라아제 효소에 대한 기질로서 작용하기 위한 아세틸-coA 의 세포 생성을 증가시켜, 탈아세틸라아제 저해와 유사한 히스톤 및 비(非)-히스톤 단백질 아세틸화의 변화를 일으킨다; 3) 리신-아세틸화와 유사한 효과를 가질 수 있는, 리신-β-히드록시부티릴화 형태의 히스톤 및 가능하게는 다른 단백질에 대한 공유 결합; 4) 히드록시카르복실산 수용체 2 (HCAR2) 수용체의 결합 및 활성화로 인한, 지방 조직 대사의 변화; 5) 유리 지방산 수용체 3 (FFAR3) 수용체의 결합 및 저해로 인한, 교감 신경계 활성화 및 전신 대사율의 변화; 및 6) NOD-형 수용체 3 (NLRP3) 인플라마솜 (inflammasome) 의 저해.
본 발명의 양태는 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 (예를 들어, β-히드록시부티레이트의 지방산 에스테르), 부탄디올의 지방산 에스테르, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또한, 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 지방산 에스테르를 갖는 약학 조성물이 제공된다. 또한, 하나 이상의 에스테르를 대상에게 투여함으로써 대상을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 상기 에스테르 중 하나 이상을 함유하는 키트가 기재된다.
도 1a 및 1b 는 각각 특정한 구현예에 따른 β-히드록시부티레이트의 C6-치환된 에스테르의 1H-NMR 및 GC-MS 를 나타낸다.
도 2a 및 2b 는 각각 특정한 구현예에 따른 β-히드록시부티레이트의 C8-치환된 에스테르의 1H-NMR 및 GC-MS 를 나타낸다.
도 3a 및 3b 는 각각 특정한 구현예에 따른 C6-치환된 지방산 β-히드록시에스테르 화합물의 1H-NMR 및 GC-MS 를 나타낸다.
도 4a 및 4b 는 각각 특정한 구현예에 따른 부탄디올의 C6-아실 치환된 에스테르의 1H-NMR 및 GC-MS 를 나타낸다.
도 5a 및 5b 는 각각 특정한 구현예에 따른 부탄디올의 C8-아실 치환된 에스테르의 1H-NMR 및 GC-MS 를 나타낸다.
도 6a-6c 는 야생형 C57BL/6 수컷 마우스에 각각 2 회 투여량으로 복강내 주사에 의해 시험한 바와 같은, 부탄디올 및 β-히드록시부티레이트의 C6 및 C8 에스테르의 생물학적 기능을 나타낸다. 도 6a 는 β-히드록시부티레이트의 C6 및 C8 에스테르의 주사 후 6 시간에 걸친 혈장 농도를 나타낸다. 도 6b 는 부탄디올의 C6 및 C8 에스테르의 주사 후 6 시간에 걸친 혈장 농도를 나타낸다. 도 6c 는 β-히드록시부티레이트의 C6 및 C8 에스테르의 주사 후 4 시간에 걸친 혈장 농도를 나타낸다.
도 7a-7h 는 절식이 아닌 케토제닉 식이가 APPJ20 마우스에서의 간질성 스파이크를 지속적으로 감소시켰음을 입증한다. (도 7a) KD 시작 2 일 후에 기록된 23 시간 EEG 는 대조 식이에 대한 이전의 베이스라인과 비교하여, ~30 % 스파이크 감소를 나타낸다. 하룻밤 절식은 변화를 나타내지 않는다. (도 7b) 23 시간 EEG 기록 동안의 시간별 스파이크 합계. (도 7c) 각각의 마우스의 베이스라인 기록으로 정규화된, 개개의 마우스에서의 스파이크 감소 (채워진 원, P < 0.05; bar = 중앙값). (도 7d) 이동은 모든 식이 조건에서 유사하였으며, (도 7e) 전반적인 정규화된 감마 활성도 유사하였다. (도 7f) 분 당 스파이크 및 이동의 산점도에 대해 95 % CI 를 갖는 가장 적합한 선형 회귀선. APPJ20 은 일반적으로 낮은 스파이크와 높은 탐색 이동을 가지며; KD 에 대해 스파이크는 모든 이동 수준에서 보다 낮다. (도 7g) 분 당 정규화된 감마 활성 및 이동의 산점도에 대해 95 % CI 를 갖는 가장 적합한 선형 회귀선은 KD 에 대해 이동에 의한 감마 활성의 유도율의 변화를 나타내지 않는다. (도 7h) 전반적인 평균 감마 파워는 KD 에 대해 변화하지 않는다. 2-원 비교를 위한 T-시험 및 다중 비교를 위한 Tukey 의 보정을 수반하는 ANOVA 를 통한 P 값. 조건 당 N = 9-12 마리의 마우스; A, B, D, E 에 대한 데이터는 고품질 데이터로 모든 조건을 완료한 N = 7 을 나타낸다.
도 8a-8h 는 KD 에 의한 간질성 스파이크의 감소가 수 개월 동안 지속되며, 오픈 필드에 대한 습관화에서의 인지 개선과 관련이 있다는 것을 나타낸다. (도 8a) 실험 타임라인. (도 8b) 7 회의 50 분 EEG 에서, KD 에 대한 APPJ20 은 대조 식이에 대한 마우스와 비교하여, ~40 % 감소된 스파이크를 가졌다. (도 8c) 50 min 기록 기간에 걸친 평균 스파이크/min; 탐색 활동이 기록의 후반에 늦어짐에 따라, 대조 식이에 대한 마우스의 스파이크는 증가한다. (도 8d) 분 당 스파이크 및 이동의 산점도에 대해 95 % CI 를 갖는 가장 적합한 선형 회귀선은, KD 에 대해 스파이크가 모든 이동 수준에서 보다 낮다는 것을 나타낸다. (도 8e) 53 일 및 72 일에 습관화 후 오픈 필드 동안의 전체 이동 (빔 브레이크) 은, 탐색이 KD 에 대한 APP 와 NTG 대조 사이에 유사하다는 것을 나타낸다. (도 8f-8h) 전체 이동 (도 8f), 사육 (도 8g) 및 중심 이동 (도 8h) 은 KD 에 대한 APP 와 NTG 대조 사이에 모두 유사하며, 성공적인 습관화를 나타낸다. 2-원 비교를 위한 T-시험 및 다중 비교를 위한 Tukey 의 보정을 수반하는 ANOVA 를 통한 P 값. 군 당 N = 4-6.
도 9a-9h 는 장기간 케토제닉 식이가 인지를 개선시킬 뿐만 아니라, 수컷에서 생존율을 개선시키는 것을 입증한다. (도 9a) 2 개월령부터 시작되는 KD 또는 대조 식이에 대한 APPJ20 및 NTG 마우스의 체중 변화. (도 9b) 혈장 BHB 수준은 연구 시작으로부터 약 2 주 마다 실시된 6 회 오전 측정의 평균이다. (도 9c, 9d) 각각 KD 대 대조 식이에 대한 APPJ20 수컷 및 암컷의 생존 곡선. NTG 마우스 중에서 사망은 없다. (도 9e-9h) 식이 시작 3 개월 후에 수행된 모리스 수중 미로 (Morris Water Maze). 프로브 시험은 최종 숨겨진-플랫폼 트레이닝 24 시간 후에 수행되었으며; 역 트레이닝은 초기 프로브 시험 24 시간 후에 시작되었다. KD 에 대한 APP 마우스는 초기 및 역 트레이닝 모두에서 개선된 학습을 나타냈으며 (도 9e, 9g), 그러나 프로브 시험에서 차이는 없었다 (도 9f, 9h). 2-원 비교를 위한 T-시험 및 다중 비교를 위한 Tukey 의 보정을 수반하는 ANOVA 를 통한 P 값. 연구 시작시 유전자형-식이 군 당 N = 21-26; 수중 미로에 대해 군 당 N = 11-14.
도 10a-10f 는 BHB 로 대사되는 본원에 기재된 화합물이 간질성 스파이크를 즉시 감소시킨다는 것을 입증한다. (도 10a) BHB 에 에스테르-연결된 중쇄 지방산을 갖는 예시적인 케토제닉 화합물의 개략도. (도 10b-10f) 마우스 군에 C6-BHB 및 생리 식염수 모두를 다른 날에 주사하고, 각각의 주사 전 및 후의 EEG 를 기록하였다. (도 10b) C6-BHB 의 주사는, 주사 후 대략 70-80 분 (EEG 후) 에 측정된 혈액 BHB 수준을 증가시켰다. (도 10c) C6-BHB 의 주사는 주사전 베이스라인 및 식염수의 주사 모두에 비해서, 스파이크를 감소시킨다. (도 10d) 50 분 EEG 기록에 걸친 평균 스파이크의 플롯은 KD 와 유사하게, C6-BHB 주사 후에 일관된 감소를 나타낸다. (도 10e) C6-BHB 후의 스파이크 감소의 분석은, 식염수 후에 비해, 개개의 마우스 수준에서, 대부분의 마우스에 대해 유의한 감소를 나타낸다 (채워진 원, P < 0.05; bar = 중앙값). (도 10f) C6-BHB 와 식염수 주사 사이의 스파이크의 차이는, 마우스가 휴식을 취했을 때 (및 감마 활성이 가장 낮을 때), KD 와 유사하게, 가장 두드러졌다. 2-원 비교를 위한 T-시험 및 다중 비교를 위한 Tukey 의 보정을 수반하는 ANOVA 를 통한 P 값. N = 22, 분석은 고품질 데이터로 모든 조건을 완료한 17 마리의 마우스로 제한되었다.
도 11 은 상이한 농도의 β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르를 함유하는 식품의 시간 경과에 따른 섭취를 나타낸다.
도 12 는 상이한 양의 β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르를 함유하는 식품을 섭취한 후, 시간 경과에 따른 마우스의 체중 감량을 나타낸다.
도 13 은 상이한 양의 β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르를 함유하는 식품을 섭취하면서, 시간 경과에 따른 마우스의 혈당량을 나타낸다.
도 14 는 상이한 양의 β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르를 갖는 식품을 마우스에 섭취시킨 후, 시간 경과에 따른 β-히드록시부티레이트의 혈액 농도를 나타낸다.
도 15 는 상이한 부탄디올 및 β-히드록시부티레이트의 에스테르를 함유하는 식품의 시간 경과에 따른 섭취를 나타낸다.
도 16 은 상이한 부탄디올 및 β-히드록시부티레이트의 에스테르가 보충된 식품 조성물을 섭취하였을 때, 시간 경과에 따른 마우스의 중량 변화를 나타낸다.
도 17 은 상이한 부탄디올 및 β-히드록시부티레이트의 에스테르가 보충된 식품을 섭취하면서, 시간 경과에 따른 마우스의 혈당량을 나타낸다.
도 18 은 상이한 부탄디올 및 β-히드록시부티레이트의 에스테르를 함유하는 식품을 마우스에 섭취시킨 후, 시간 경과에 따른 β-히드록시부티레이트의 혈액 농도를 나타낸다.
도 19 는 대조 식품을 소비한 마우스 및 β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르가 보충된 식품을 소비한 마우스의 혈장 β-히드록시부티레이트, 혈당 및 칼로리 섭취의 비교를 나타낸다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료", "치료하는" 등은, 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 의미한다. 상기 효과는 병상, 질환, 병리학적 과정 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있으며, 및/또는 병상, 질환, 병리학적 과정 및/또는 병상, 질환 또는 병리학적 과정에 기인하는 악영향에 대한 부분적인 또는 완전한 치료의 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "치료" 는, 예를 들어, 포유류, 특히 인간에서의 병상, 질환 또는 병리학적 과정의 임의의 치료를 포함하며, 하기의 것을 포함한다: (a) 병상, 질환 또는 병리학적 과정에 걸릴 수 있지만, 이것을 갖는 것으로 아직은 진단되지 않은 대상에서 발생하는 병상, 질환 또는 병리학적 과정을 예방하는 것; (b) 병상 또는 질환을 저해하는 것, 즉, 이의 진전을 억제하는 것; 및 (c) 병상, 질환 또는 병리학적 과정을 완화시키는 것, 즉, 병상, 질환 또는 병리학적 과정의 퇴보를 야기하는 것.
본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "개체", "대상", "호스트" 및 "환자" 는, 비제한적으로, 쥐과 (래트, 마우스), 비-인간 영장류, 인간, 개과, 고양이과, 유제류 (예를 들어, 말, 소, 양, 돼지, 염소) 등을 포함하는, 포유류를 의미한다.
"치료적 유효량" 또는 "효과적인 양" 은, 질환을 치료하기 위해 포유류 또는 다른 대상에게 투여할 때, 이러한 질환의 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물 또는 세포, 질환 및 이의 중증도, 및 치료하고자 하는 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
용어 "동시 투여" 및 "조합" 은, 특정한 시간 제한 없이 2 종 이상의 치료제를 동시에, 함께 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 하나의 구현예에 있어서, 치료제는 세포내에 또는 대상의 신체내에 동시에 존재하거나, 또는 이들의 생물학적 또는 치료 효과를 동시에 발휘한다. 하나의 구현예에 있어서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투여 형태이다. 다른 구현예에 있어서, 치료제는 별개의 조성물 또는 단위 투여 형태이다. 특정한 구현예에 있어서, 제 1 치료제는 제 2 치료제의 투여 전 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 전) 에, 동시에, 또는 이후 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 후) 에 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "약학 조성물" 은 대상, 예컨대 포유류, 특히 인간에게 투여하기에 적합한 조성물을 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로, "약학 조성물" 은 무균이며, 대상 내에서 바람직하지 않은 반응을 유도할 수 있는 오염 물질을 함유하지 않는다 (예를 들어, 약학 조성물에서의 화합물은 약학적 등급이다). 약학 조성물은 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 기관내 등을 포함하는 다수의 상이한 투여 경로를 통해, 이를 필요로 하는 대상 또는 환자에게 투여하기 위해 설계될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 조성물은 디메틸술폭시드 (DMSO) 이외의 침투 증진제를 사용하여, 경피 경로로 투여하는데 적합하다. 다른 구현예에 있어서, 약학 조성물은 경피 투여 이외의 경로로 투여하는데 적합하다. 약학 조성물은 일부 구현예에 있어서, 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 DMSO 이외의 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 유도체" 는 이의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함한다. 이러한 유도체는, 이러한 유도체화를 위한 공지의 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 화합물은 실질적인 독성 효과없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있으며, 약학적으로 활성이거나 또는 프로드러그이다.
상기 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 약학적으로 허용 가능하고, 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 하기의 것을 포함한다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되는 산 부가 염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3 차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기 산으로 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위되는 경우에 형성되는 염.
"활성제" 는, 약리학적 작용을 나타내고, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 병상/질병 (예를 들어, 알츠하이머 병) 을 치료, 예방 또는 호전시킬 수 있는 화학 물질 또는 화합물을 의미한다. 관심의 활성제의 예는 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 (예를 들어, β-히드록시부티레이트의 지방산 에스테르) 및 부탄디올의 지방산 에스테르를 포함한다.
"프로드러그" 는, 활성제를 방출하기 위해 신체내에서 변환을 필요로 하는 활성제의 유도체를 의미한다. 특정한 구현예에 있어서, 변환은 효소적 변환이다. 프로드러그는 종종, 반드시는 아니지만, 활성제로 변환될 때까지 약리학적으로 불활성이다.
선택적인 화학 용어의 정의
특정한 화합물 또는 치환기의 명칭은, 비제한적으로, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001 을 포함하는 화학 문헌에 기재된 바와 같이, 이들의 통상적인 의미로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 포화 분지형 또는 직쇄 1 가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬기는, 비제한적으로, 메틸; 에틸; 프로판-1-일 또는 프로판-2-일과 같은 프로필; 및 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일 또는 2-메틸-프로판-2-일과 같은 부틸을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다.
"알카닐" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 포화 분지형, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 알카닐기는, 비제한적으로, 메타닐; 에타닐; 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일 등과 같은 프로파닐; 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일 등과 같은 부타닐 등을 포함한다.
"알킬렌" 은 통상적으로 1 내지 40 개의 탄소 원자, 보다 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 및 더욱 통상적으로 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"알케닐" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 기는 이중 결합에 대해 시스 또는 트랜스 형태일 수 있다. 전형적인 알케닐기는, 비제한적으로, 에테닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일, 시클로프로프-2-엔-1-일과 같은 프로페닐; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등과 같은 부테닐 등을 포함한다.
"알키닐" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 알키닐기는, 비제한적으로, 에티닐; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로피닐; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부티닐 등을 포함한다.
"아실" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 라디칼 -C(O)R30 (R30 은 본원에서 정의한 바와 같은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 이의 치환된 버젼이다) 을 의미한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐, 피페로닐, 숙시닐 및 말로닐 등을 포함한다.
용어 "아미노아실" 은 기 -C(O)NR21R22 (R21 및 R22 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되고, R21 및 R22 는 임의로 이것에 결합되는 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다) 를 의미한다.
"알콕시" 는 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 라디칼 -OR31 (R31 은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬기를 나타낸다) 을 의미한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 라디칼 -C(O)OR31 (R31 은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬기를 나타낸다) 을 의미한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등을 포함한다.
"아릴" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 방향족 고리 계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1 가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기는, 비제한적으로, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유도되는 기를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 아릴기는 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 아릴기는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸이다.
"아릴알킬" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴기로 대체되는 비-시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴알킬기는, 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 특정한 알킬 부분이 의도되는 경우, 명칭 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용된다. 특정한 구현예에 있어서, 아릴알킬기는 (C7-C30) 아릴알킬이고, 예를 들어, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 (C1-C10) 이며, 아릴 부분은 (C6-C20) 이다. 특정한 구현예에 있어서, 아릴알킬기는 (C7-C20) 아릴알킬이고, 예를 들어, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 (C1-C8) 이며, 아릴 부분은 (C6-C12) 이다.
"아릴아릴" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 2 개 이상의 동일한 또는 동일하지 않은 방향족 고리 계는 단일 결합에 의해 함께 직접 결합되고, 이러한 직접적인 고리 결합의 수는 포함되는 방향족 고리 계의 수보다 하나 적은, 고리 계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1 가 탄화수소기를 의미한다. 전형적인 아릴아릴기는, 비제한적으로, 비페닐, 트리페닐, 페닐-나프틸, 비나프틸, 비페닐-나프틸 등을 포함한다. 아릴아릴기에서의 탄소 원자의 수가 특정되는 경우, 그 수는 각각의 방향족 고리를 구성하는 탄소 원자를 의미한다. 예를 들어, (C5-C14) 아릴아릴은, 각각의 방향족 고리가 5 내지 14 개의 탄소를 포함하는 아릴아릴기, 예를 들어, 비페닐, 트리페닐, 비나프틸, 페닐나프틸 등이다. 특정한 구현예에 있어서, 아릴아릴기의 각각의 방향족 고리 계는 독립적으로 (C5-C14) 방향족이다. 특정한 구현예에 있어서, 아릴아릴기의 각각의 방향족 고리 계는 독립적으로 (C5-C10) 방향족이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 방향족 고리 계는 동일하며, 예를 들어, 비페닐, 트리페닐, 비나프틸, 트리나프틸 등이다.
"시클로알킬" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 특정한 수준의 포화가 의도되는 경우, 명칭 "시클로알카닐" 또는 "시클로알케닐" 이 사용된다. 전형적인 시클로알킬기는, 비제한적으로, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등으로부터 유도되는 기를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 시클로알킬기는 (C3-C10) 시클로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 시클로알킬기는 (C3-C7) 시클로알킬이다.
"시클로헤테로알킬" 또는 "헤테로시클릴" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 관련된 수소 원자) 가 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 탄소 원자를 대체하기 위한 전형적인 헤테로원자는, 비제한적으로, N, P, O, S, Si 등을 포함한다. 특정한 수준의 포화가 의도되는 경우, 명칭 "시클로헤테로알카닐" 또는 "시클로헤테로알케닐" 이 사용된다. 전형적인 시클로헤테로알킬기는, 비제한적으로, 에폭시드, 아지린, 티이란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 등으로부터 유도되는 기를 포함한다.
"헤테로알킬, 헤테로알카닐, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 관련된 수소 원자) 가 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐기를 각각 의미한다. 이들 기에 포함될 수 있는 전형적인 헤테로원자 기는, 비제한적으로, -O-, -S-, -S-S-, -O-S-, -NR37R38-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR39R40, -PR41-, -P(O)2-, -POR42-, -O-P(O)2-, -S-O-, -S-(O)-, -SO2-, -SnR43R44- (R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 R44 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다) 등을 포함한다.
"헤테로아릴" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 헤테로방향족 고리 계의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1 가 헤테로방향족 라디칼을 의미한다. 전형적인 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐, 벤조디옥솔 등으로부터 유도되는 기를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로아릴기는 5 내지 20-원 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로아릴기는 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도되는 것이다.
"헤테로아릴알킬" 은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴기로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 특정한 알킬 부분이 의도되는 경우, 명칭 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐이 사용된다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로아릴알킬기는 6 내지 30-원 헤테로아릴알킬이고, 예를 들어, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 1 내지 10-원이며, 헤테로아릴 부분은 5 내지 20-원 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로아릴알킬기는 6 내지 20-원 헤테로아릴알킬이고, 예를 들어, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 1 내지 8-원이며, 헤테로아릴 부분은 5 내지 12-원 헤테로아릴이다.
"방향족 고리 계" 는 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 공액 π 전자 계를 갖는 불포화 시클릭 또는 폴리시클릭 고리 계를 의미한다. "방향족 고리 계" 의 정의 내에 특별히 포함되는 것은, 하나 이상의 고리가 방향족이고, 하나 이상의 고리가 포화 또는 불포화인 융합 고리 계, 예를 들어, 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등이다. 전형적인 방향족 고리 계는, 비제한적으로, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함한다.
"헤테로방향족 고리 계" 는 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 관련된 수소 원자) 가 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 방향족 고리 계를 의미한다. 탄소 원자를 대체하기 위한 전형적인 헤테로원자는, 비제한적으로, N, P, O, S, Si 등을 포함한다. "헤테로방향족 고리 계" 의 정의 내에 특별히 포함되는 것은, 하나 이상의 고리가 방향족이고, 하나 이상의 고리가 포화 또는 불포화인 융합 고리 계, 예를 들어, 아르신돌, 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐 등이다. 전형적인 헤테로방향족 고리 계는, 비제한적으로, 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등을 포함한다.
"치환된" 은, 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일한 또는 상이한 치환기로 대체된 기를 의미한다. 전형적인 치환기는, 비제한적으로, 알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시), -M, -R60, -O-, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 및 -C(NR62)NR60R61 (M 은 할로겐이고; R60, R61, R62 및 R63 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, 또는 임의로 R60 및 R61 은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; R64 및 R65 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, 또는 임의로 R64 및 R65 는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다) 을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 치환기는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -NR62C(O)NR60R61 을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 치환기는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O- 를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 치환기는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60 , -C(O)O- (R60, R61 및 R62 는 상기에서 정의한 바와 같다) 를 포함한다. 예를 들어, 치환된 기는 메틸렌디옥시 치환기, 또는 할로겐 원자, (1-4C)알킬기 및 (1-4C)알콕시기에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 입체 이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 입체 이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상 이성질체적으로 순수한, 또는 부분 입체 이성질체적으로 순수한) 및 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물을 포함하는, 상기 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체는 본원에서의 화합물의 기재에 포함된다. 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 충분히 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여, 이들의 성분인 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 분해될 수 있다. 상기 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이의 혼합물을 포함하는, 여러 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변 이성질체 형태를 포함한다. 또한, 기재된 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는, 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는, 비제한적으로, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등을 포함한다. 화합물은 비-용매화된 형태, 뿐만 아니라, 수화된 형태를 포함하는, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 수화될 수 있거나 또는 용매화될 수 있다. 특정한 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본원에서 예상되는 용도와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명은 기술하는 특정한 구현예에 한정되지 않으며, 당연히 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 특정한 구현예 만을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되기 때문에, 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해해야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 이 범위의 상한과 하한 사이의, 하한의 단위의 1/10 까지의 각각의 중간 값, 및 이 언급된 범위에서의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값은 본 발명에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 이들 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 작은 범위에 포함될 수 있으며, 또한 언급된 범위에서의 임의의 특별히 배제된 한계에 따라 본 발명에 포함된다. 언급된 범위가 하나 또는 둘 모두의 한계를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위는 또한 본 발명에 포함된다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 동일한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이제 기술된다. 본원에서 언급되는 모든 간행물은, 이들 간행물이 인용되는 것과 관련하여, 방법 및/또는 물질을 개시 및 설명하기 위해서 본원에 참고로 통합된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 "부정 관사" 및 "정관사" 는, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 이와 같이, 이러한 진술은 청구항 요소의 열거 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여, "단독으로", "단지" 등과 같은 배타적인 용어의 사용에 대해 선행하는 기초로서의 역할을 하는 것으로 의도된다.
명료함을 위해, 별도의 구현예와 관련하여 설명되는 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 구현예의 조합으로 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 반대로, 간략화를 위해, 단일 구현예와 관련하여 설명되는 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 본 발명에 속하는 구현예의 모든 조합은 본 발명에 구체적으로 포함되며, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 및 명시적으로 개시된 것처럼, 본원에 개시된다. 또한, 다양한 구현예 및 이의 요소의 모든 하위 조합은 또한 본 발명에 구체적으로 포함되며, 각각의 및 모든 이러한 하위 조합이 개별적으로 및 명시적으로 본원에 개시된 것처럼, 본원에 개시된다.
본원에서 논의되는 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 이들의 개시에 대해서만 제공된다. 본원에서의 어떠한 것도, 본 발명이 이러한 간행물에 선행하는 권리가 없다는 것을 승인하는 것으로 해석되어야 하는 것은 아니다. 또한, 제공되는 간행물의 날짜는 실제 간행물 날짜와 상이할 수 있으며, 이것은 독립적으로 확인할 필요가 있다.
본 발명은 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 (예를 들어, β-히드록시부티레이트의 지방산 에스테르), 부탄디올의 지방산 에스테르, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또한, 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 지방산 에스테르를 갖는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르를 대상에게 투여함으로써 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 본원에 기재된 하나 이상의 부탄디올의 에스테르를, 알츠하이머 병을 갖는 것으로 진단된 대상에게 투여함으로써, 상기 대상에서의 알츠하이머 병을 치료하는 것을 포함한다. 일부 경우에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양은 대상에서의 간질성 활동을 감소시키기에 충분하다. 특정한 경우에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양은 대상에서의 인지를 증가시키기에 충분하다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 본원에 기재된 하나 이상의 부탄디올의 에스테르를 대상에게 투여함으로써, 간질, 파킨슨 병, 심부전, 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 출혈성 쇼크, 수액 소생 후 급성 폐 손상, 급성 신장 손상, 심근 경색, 심근 허혈, 당뇨병, 다형성 아교모세포종, 당뇨병성 신경병증, 전립선암, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, 피부 T 세포 림프종, 다발성 골수종, 말초 T 세포 림프종, HIV, 니만-픽 C 형 질환 (Niemann-Pick Type C disease), 노인성 황반 변성, 통풍, 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증 중 하나 이상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 이의 투여가 대상에서의 케톤체 농도를 증가시키는 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같은 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 (예를 들어, β-히드록시부티레이트의 지방산 에스테르) 및 부탄디올의 지방산 에스테르는, 에스테르 가수 분해를 통해, 대상에서의 케톤체 농도를 증가시키는 β-히드록시부티레이트 또는 부탄디올, 및 대상에 의한 지속적인 케톤체 생성을 제공하는 중쇄 지방산의 보충적인 공급원을 방출한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 투여 후에, β-히드록시부티레이트 및 중쇄 지방산으로 가수 분해되는 β-히드록시부티레이트의 지방산 에스테르를 제공한다. 이들 구현예에 있어서, β-히드록시부티레이트의 방출은 대상에서의 케톤체 농도의 증가를 제공하며, 가수 분해된 중쇄 지방산은 케톤체의 지속적인 생리학적 생성을 위한 기질을 제공한다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 투여 후에, 부탄디올 및 중쇄 지방산으로 가수 분해되는 부탄디올의 지방산 에스테르를 제공한다. 이들 구현예에 있어서, 부탄디올의 방출은 대상에서의 케톤체 생성의 증가를 제공하며, 가수 분해된 중쇄 지방산은 케톤체의 지속적인 생리학적 생성을 위한 추가의 기질을 제공한다.
지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및 부탄디올의 지방산 에스테르
본 방법 (하기에서 보다 상세히 기술됨) 의 실시에 적합한 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및 부탄디올의 지방산 에스테르는 하기에서 기술하는 바와 같은 화학식 I 및 II 의 화합물을 포함한다.
화학식 I 및 II 의 화합물
본 발명의 조성물은 하기에 나타낸 화학식 I 및 II 의 화합물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물 및 방법은 또한 화학식 I 및 II 의 화합물을 고려한다.
이의 조성물 양태 중 하나에 있어서, 본 구현예는 화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112019001929881-pct00001
(식 중,
R1 은 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택되고;
R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 알킬이다).
화학식 I 에 있어서, R1 은 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 수소이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 C1-C3 알킬을 포함한 C1-C6 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 메틸이다.
화학식 I 에 있어서, R2 은 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R2 는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 옥틸 (C8) 이다.
화학식 I 에 있어서, R3 은 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R3 은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 옥틸 (C8) 이다.
특정한 구현예에 따른 화학식 I 에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 및 R3 은 독립적으로 헥실이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 및 R3 은 독립적으로 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 는 헥실이며, R3 은 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 는 옥틸이며, R3 은 헥실이다.
특정한 구현예에 있어서, 관심의 1,3-부탄디올의 지방산 에스테르는 거울상 이성질체적으로 순수하다 (< 95 % ee). 1,3-부탄디올은 알코올 탈하이드로게나아제 및 알데히드 탈하이드로게나아제에 의해 BHB 로 대사되며, 이들 모두는 1' 히드록실기에 대해 작용하고, 3' 기의 키랄성에 특이적이지 않다. 그러므로, 이들 효소에 의해, R-1,3-부탄디올은 R-BHB 로 대사되며, S-1,3-부탄디올은 S-BHB 로 대사된다.
본 출원에 기재된 화합물은 하나 이상의 지방산에 에스테르-연결된 1,3-부탄디올 또는 하나 이상의 지방산에 에스테르-연결된 BHB 를 포함한다. 1,3-부탄디올 및 BHB 부분이 키랄이기 때문에, 이 화합물은 키랄이다. 그러나, 상기에서 기술한 베타-히드록시부티레이트 탈하이드로게나아제의 입체 특이성으로 인해, 지방산 부분은 신체내에서 단지 R-BHB 로만 대사될 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 그러므로, 지방산에 연결된 S-BHB 를 포함하는 화합물은 궁극적으로 S-BHB 의 하나의 단위, 뿐만 아니라, R-BHB 의 몇개의 단위를 생성할 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물의 어느 것도, 신체내에서 완전히 대사되는 경우, S-BHB 를 독점적으로 생성하지 않는다.
특정한 구현예에 있어서, R-BHB 와 S-BHB 사이의 대사의 차이는 인간 질환의 치료에서의 이들의 상대적인 효능에 중요하다. 상기에서 기술한 바와 같이, 단지 R-BHB 만이 아세틸-CoA 및 ATP 로 용이하게 대사되어, BHB 의 "에너지 통화" 기능을 수행할 수 있다. 질환 치료에서의 효능이 BHB 의 이러한 에너지 기능에 기초하는 경우, R-BHB 는 S-BHB 보다 실질적으로 더 효과적일 것이다. 그러나, 일부 경우에 있어서, 일부 인간 질환에서의 BHB 의 효능은 에너지 기능보다는 BHB 의 신호 기능에 의존할 수 있다. 관심의 신호 기능 중 일부는, 비제한적으로, HCAR2 저해, 인플라마솜 저해 및 탈아세틸라아제 효소의 저해를 포함할 수 있다. 이들 구현예에 있어서, S-BHB 가 R-BHB 와 유사한 분자 효과를 갖는 경우, S-BHB 의 보다 느린 대사는 신체에서 보다 긴 작용 기간을 제공할 수 있다.
또다른 조성물 양태에 있어서, 본 구현예는 화학식 Ia 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112019001929881-pct00002
(식 중,
R1 은 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택되고;
R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 알킬이다).
화학식 Ia 에 있어서, R1 은 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 수소이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 C1-C3 알킬을 포함한 C1-C6 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 메틸이다.
화학식 Ia 에 있어서, R2 는 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R2 는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 옥틸 (C8) 이다.
화학식 Ia 에 있어서, R3 은 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R3 은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 옥틸 (C8) 이다.
특정한 구현예에 따른 화학식 Ia 에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 및 R3 은 독립적으로 헥실이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 및 R3 은 독립적으로 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 는 헥실이며, R3 은 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 는 옥틸이며, R3 은 헥실이다.
특정한 구현예에 있어서, 관심의 부탄디올의 지방산 에스테르는 화학식 BDE-1a - BDE-1b 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
Figure 112019001929881-pct00003
.
또다른 조성물 양태에 있어서, 본 구현예는 화학식 Ib 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112019001929881-pct00004
(식 중,
R1 은 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택되고;
R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 알킬이다).
화학식 Ib 에 있어서, R1 은 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 수소이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 C1-C3 알킬을 포함한 C1-C6 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 메틸이다.
화학식 Ib 에 있어서, R2 는 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R2 는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R2 는 옥틸 (C8) 이다.
화학식 Ib 에 있어서, R3 은 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R3 은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 옥틸 (C8) 이다.
특정한 구현예에 따른 화학식 Ib 에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 및 R3 은 독립적으로 헥실이다. 특정한 경우에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 및 R3 은 독립적으로 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 는 헥실이며, R3 은 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R1 은 메틸이고, R2 는 옥틸이며, R3 은 헥실이다.
또다른 조성물 양태에 있어서, 본 구현예는 화학식 II 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112019001929881-pct00005
(식 중,
R4 는 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 알킬이다).
화학식 II 에 있어서, R4 는 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 수소이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 C1-C3 알킬을 포함한 C1-C6 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 메틸이다.
화학식 II 에 있어서, R5 는 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R5 는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 옥틸 (C8) 이다.
화학식 II 에 있어서, R6 은 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R6 은 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R6 은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R6 은 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R6 은 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 옥틸 (C8) 이다.
특정한 구현예에 따른 화학식 II 에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 및 R6 은 독립적으로 헥실이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 및 R6 은 독립적으로 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 는 헥실이며, R6 은 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 는 옥틸이며, R6 은 헥실이다.
특정한 구현예에 있어서, 관심대상인 지방산 β-히드록시에스테르 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하다 (< 95 % ee). R-BHB 는 인간 대사의 정상적인 산물이다. 이 키랄 특이성은 BHB 합성에서의 최종 단계를 촉매화하는 효소인, 베타-히드록시부티레이트 탈하이드로게나아제에 의해 도입된다. 이 효소는 아세토아세테이트의 3' 카르보닐기를 BHB 의 3' 히드록실기로 환원시킨다. 동일한 반응을 역으로 촉매화함으로써, 동일한 효소가 또한 BHB 의 이용에 필요하다. β-히드록시부티레이트 탈하이드로게나아제의 키랄 특이성의 결과로서, 단지 R-BHB 만이 정상적인 대사에 의해 생성되며, 단지 R-BHB 만이 아세틸-CoA 및 ATP 로 용이하게 분해될 수 있다. 절식, 운동, 칼로리 제한, 케토제닉 식이, 및 BHB 의 내생적인 생성을 초래하는 임의의 다른 상태는 단지 R-BHB 만을 생성할 것이다.
S-BHB 자체는 인간 대사의 정상적인 산물이 아니다. 그러나, S-BHB-CoA 는 지방산의 베타-산화의 최종 라운드에서 일시적인 중간체이다. 정상적인 상황하에서, 이것은 미토콘드리아를 떠나거나 또는 혈액에서 순환할 만큼 충분히 오래 지속되어서는 안된다. 라벨화된 R-BHB, S-BHB, 또는 혼합물을 래트 또는 돼지에 주사하는 것을 포함하는 실험은, S-BHB 가 대부분 R-BHB 로 전환되는 것을 발견하였다; 이를 위한 분자 경로는 알려져 있지 않지만, S-BHB 를 아세틸-CoA 로 전환시킨 후, 상기 아세틸-CoA 로부터 R-BHB 를 생성하는 것을 통할 수 있다. S-BHB 의 적어도 일부는, 아마도 이후에 TCA 사이클에서 대사되는 아세틸-CoA 로 대사된 후에, 결국에는 CO2 로 전환된다. S-BHB 는 R-BHB 보다 훨씬 더 서서히 대사될 수 있으며, 따라서 동일한 양의 S-BHB 의 주사는, R-BHB 의 유사한 주사가 R-BHB 의 혈중 농도를 생성하는 것보다 높은 혈중 농도의 S-BHB 를 장시간 동안 초래할 수 있다.
또다른 조성물 양태에 있어서, 본 구현예는 화학식 IIa 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112019001929881-pct00006
(식 중,
R4 는 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 알킬이다).
화학식 IIa 에 있어서, R4 는 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 수소이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 C1-C3 알킬을 포함한 C1-C6 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 메틸이다.
화학식 IIa 에 있어서, R5 는 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R5 는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 옥틸 (C8) 이다.
화학식 IIa 에 있어서, R6 은 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R6 은 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R6 은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R6 은 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R6 은 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 옥틸 (C8) 이다.
특정한 구현예에 따른 화학식 IIa 에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 및 R6 은 독립적으로 헥실이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 및 R6 은 독립적으로 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 는 헥실이며, R6 은 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 는 옥틸이며, R6 은 헥실이다.
특정한 구현예에 있어서, 관심의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물은 화학식 BHE-2a - BHE-2d 의 β-히드록시부티레이트 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
Figure 112019001929881-pct00007
.
또다른 조성물 양태에 있어서, 본 구현예는 화학식 IIa 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112019001929881-pct00008
(식 중,
R4 는 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 알킬이다).
화학식 IIb 에 있어서, R4 는 수소, 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 수소이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 C1-C3 알킬을 포함한 C1-C6 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 메틸이다.
화학식 IIb 에 있어서, R5 는 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R5 는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R5 는 옥틸 (C8) 이다.
화학식 IIb 에 있어서, R6 은 알킬 및 치환된 알킬에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, R6 은 알킬이다. 다른 경우에 있어서, R6 은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R6 은 C6-C8 알킬을 포함한 C4-C30 알킬과 같은 알킬이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 헥실 또는 옥틸 (C6 또는 C8) 이다. 특정한 경우에 있어서, R6 은 헥실 (C6) 이다. 특정한 경우에 있어서, R3 은 옥틸 (C8) 이다.
특정한 구현예에 따른 화학식 IIb 에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 및 R6 은 독립적으로 헥실이다. 특정한 경우에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 및 R6 은 독립적으로 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 는 헥실이며, R6 은 옥틸이다. 다른 경우에 있어서, R4 는 메틸이고, R5 는 옥틸이며, R6 은 헥실이다.
제제, 투여량 및 투여 경로
활성제 (및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제) 와 함께 사용하기에 바람직한 약학적으로 허용 가능한 담체는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 유화액을 포함할 수 있다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트이다. 수성 담체는 물, 알코올 용액/수용액, 유화액 또는 현탁액, 및 식염수 및 완충 매질을 포함하는 미세 입자를 포함한다. 비경구 비히클은 염화 나트륨 용액, 링거 덱스트로오스, 덱스트로오스 및 염화 나트륨, 락테이트화된 링거 또는 고정 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제 (예컨대, 링거 덱스트로오스를 기반으로 하는 것) 등을 포함한다. 활성제 (및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제) 를 포함하는 조성물은 또한 본 발명에 따른 후속적인 재구성 및 사용을 위해, 당업계에 충분히 공지된 수단을 사용하여 동결 건조될 수 있다.
제제
상기 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 상기 부탄디올의 지방산 에스테르는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 갖는 제제로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다. 매우 다양한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 당업계에 공지되어 있으며, 여기에서 상세히 논의할 필요는 없다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. 를 포함하는 다양한 간행물에 충분히 기재되어 있다. 제제의 하기의 설명의 목적을 위해, "활성제" 는 상기에서 기술한 바와 같은 활성제, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 부탄디올의 지방산 에스테르, 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
상기 방법에 있어서, 활성제는 임의의 편리한 프로토콜을 사용하여 호스트에 투여될 수 있다. 따라서, 활성제는 치료적 투여를 위한 다양한 제제에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 활성제는 적절한, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합함으로써 약학 조성물로 제제화될 수 있으며, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예컨대 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 연고제, 용액제, 좌제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸제로 제제화될 수 있다. 예시적인 구현예에 있어서, 활성제는 겔로서, 용액으로서, 또는 질내 투여에 적합한 일부 다른 형태로 제제화된다. 또다른 예시적인 구현예에 있어서, 활성제는 겔로서, 용액으로서, 또는 직장 (예를 들어, 직장내) 투여에 적합한 일부 다른 형태로 제제화된다.
약학적 투여 형태에 있어서, 활성제는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 이것은 또한 단독으로, 또는 다른 약학적 활성 화합물과 적절한 연합으로, 뿐만 아니라, 조합으로 사용될 수 있다. 하기의 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 활성제는 수성 완충제에 제제화된다. 적합한 수성 완충제는, 비제한적으로, 약 5 mM 내지 약 100 mM 의 농도로 변화하는 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 수성 완충제는 등장성 용액을 제공하는 시약을 포함한다. 이러한 시약은, 비제한적으로, 염화 나트륨; 및 당, 예를 들어, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스 등을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 수성 완충제는 폴리소르베이트 20 또는 80 과 같은 비이온성 계면활성제를 추가로 포함한다. 임의로, 제제는 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 방부제는, 비제한적으로, 벤질 알코올, 페놀, 클로로부탄올, 벤잘코늄 클로라이드 등을 포함한다. 많은 경우에 있어서, 제제는 약 4 ℃ 에서 보관된다. 제제는 또한 동결 건조될 수 있으며, 이 경우, 이들은 일반적으로 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스, 만니톨 등과 같은 동결 방지제를 포함한다. 동결 건조된 제제는 주위 온도에서도 장기간에 걸쳐 보관될 수 있다.
경구 제제의 경우, 활성제는 단독으로 또는 적절한 첨가제와 조합으로 사용되어, 예를 들어, 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제와 함께; 결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제와 함께; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 붕괴제와 함께; 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 함께; 및 필요한 경우, 희석제, 완충제, 보습제, 방부제 및 방향제와 함께, 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제를 제조할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 활성제는, 예를 들어 케토제닉 식이의 하나 이상의 성분과 조합하여, 식품 보충제로서 제공될 수 있으며, 및/또는 투여될 수 있다. 예시적인 케토제닉 식이 및 이의 성분은, 예를 들어 미국 특허 제 6,207,856 호 (이의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재되어 있다.
활성제는, 이들을 식물성 오일 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르와 같은 수성 또는 비-수성 용매에; 및 필요한 경우, 용해 보조제, 등장성화제, 현탁제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 통상적인 첨가제와 함께, 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써, 주사용 제제로 제제화될 수 있다.
활성제는 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제제에 사용될 수 있다. 활성제는 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은, 가압된 허용 가능한 추진제로 제제화될 수 있다.
또한, 활성제는 유화 베이스 또는 수용성 베이스와 같은 다양한 베이스와 혼합함으로써 좌제로 제조될 수 있다. 활성제는 좌제를 통해 직장으로 투여될 수 있다. 좌제는 코코아 버터, 카르보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비히클을 포함할 수 있으며, 이들은 신체 온도에서 용융되지만, 실온에서 고화된다.
시럽제, 엘릭시르제 및 현탁액제와 같은 경구 또는 직장 투여를 위한 단위 투여 형태가 제공될 수 있으며, 여기에서 각각의 투여 단위, 예를 들어, 티스푼, 테이블스푼, 정제 또는 좌제는 하나 이상의 활성제를 함유하는 조성물을 소정량으로 함유한다. 유사하게, 주사 또는 정맥내 투여를 위한 단위 투여 형태는 멸균수, 생리 식염수 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 담체 중의 용액으로서 조성물 중에 활성제를 포함할 수 있다.
시럽제, 엘릭시르제, 겔제 및 현탁액제와 같은 질내 또는 직장내 투여를 위한 단위 투여 형태가 제공될 수 있으며, 여기에서 각각의 투여 단위, 예를 들어, 티스푼, 테이블스푼, 정제, 단위 겔 부피 또는 좌제는 하나 이상의 활성제를 함유하는 조성물을 소정량으로 함유한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단위 투여 형태" 는 인간 및 동물 대상에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각각의 단위는 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 비히클과 관련하여 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산되는, 소정량의 활성제를 함유한다. 주어진 활성제에 대한 사양은, 사용되는 특정한 화합물 및 달성되는 효과, 및 호스트에서의 각각의 화합물과 관련된 약력학에 부분적으로 의존할 것이다.
또한, 다른 투여 방식이 본 발명과 함께 사용될 것이다. 예를 들어, 활성제는 좌제 및, 일부 경우에 있어서, 에어로졸제 및 비강내 조성물로 제제화될 수 있다. 좌제의 경우, 비히클 조성물은 통상적인 결합제 및 담체, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 또는 트리글리세리드를 포함할 것이다. 이러한 좌제는 활성 성분을 약 0.5 % 내지 약 25 % (w/w), 예를 들어 약 5 % 내지 약 20 % (w/w), 예를 들어 5 % 내지 15 % (w/w) 의 범위로 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다.
활성제는 주사 가능한 것으로서 투여될 수 있다. 전형적으로, 주사 가능한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조되며; 또한, 주사 전에 액체 비히클 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 유화될 수 있거나, 또는 활성 성분은 리포솜 비히클 내에 캡슐화될 수 있다.
활성제는 일부 구현예에 있어서, 질 전달을 위해 제제화될 것이다. 질내 투여를 위한 상기 제제는 질내 생체 접착성 정제, 질내 생체 접착성 미세 입자, 질내 크림, 질내 로션, 질내 포움, 질내 연고, 질내 페이스트, 질내 용액 또는 질내 겔로서 제제화된 활성제를 포함한다.
활성제는 일부 구현예에 있어서, 직장 전달을 위해 제제화될 수 있다. 직장내 투여를 위한 상기 제제는 직장내 생체 접착성 정제, 직장내 생체 접착성 미세 입자, 직장내 크림, 직장내 로션, 직장내 포움, 직장내 연고, 직장내 페이스트, 직장내 용액 또는 직장내 겔로서 제제화된 활성제를 포함한다.
활성제를 포함하는 상기 제제는 부형제 (예를 들어, 수크로오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 글루코오스, 셀룰로오스, 탈크, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘), 결합제 (예를 들어, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리(에틸렌 글리콜), 수크로오스 또는 전분), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 중탄산 나트륨, 인산 칼슘 또는 칼슘 시트레이트), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 탈크 또는 나트륨 라우릴 술페이트), 방향제 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 방부제 (예를 들어, 나트륨 벤조에이트, 아황산수소 나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 시트르산, 나트륨 시트레이트 또는 아세트산), 현탁제 (예를 들어, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 희석제 (예를 들어, 물) 및 베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜) 중 하나 이상을 포함한다.
활성제를 포함하는 정제는 적합한 필름 형성제, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스로 코팅될 수 있으며, 이것에는 적합한 부형제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디에틸프탈레이트 또는 글리세롤 트리아세테이트와 같은 연화제; 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스 또는 락토오스와 같은 충전제; 수산화 티탄과 같은 착색제 등이 임의로 첨가될 수 있다.
적합한 부형제 비히클은, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등, 및 이의 조합물이다. 또한, 원하는 경우, 비히클은 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제와 같은 미량의 보조 물질을 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태의 실제 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17th edition, 1985 를 참조한다. 투여되는 조성물 또는 제제는, 임의의 경우에 있어서, 치료되는 대상에서 원하는 상태를 달성하는데 적합한 양의 작용제를 함유할 것이다.
비히클, 보조제, 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제는 대중에게 용이하게 이용 가능하다. 또한, pH 조정제 및 완충제, 등장성 조정제, 안정화제, 습윤제 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 보조 물질은 대중에게 용이하게 이용 가능하다.
투여량
사용되는 투여량은 달성하고자 하는 임상적 목표에 따라 달라지지만, 활성제의 적합한 투여량 범위는 약 1 g 내지 약 100 g, 예를 들어, 약 1 g 내지 약 90 g, 약 2.5 g 내지 약 80 g, 약 5.0 g 내지 약 70 mg, 약 7.5 g 내지 약 60 g, 약 10 g 내지 약 50 g, 약 12.5 g 내지 약 40 g, 약 15 g 내지 약 30 g, 또는 5 g 내지 20 g 의 활성제를 단일 투여량으로 투여할 수 있는 것을 제공하는 범위이다.
당업자는 투여량 수준이 특정한 화합물, 증상의 중증도 및 부작용에 대한 대상의 감수성에 따라 달라질 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 주어진 화합물에 대한 바람직한 투여량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해서 용이하게 결정된다.
일부 구현예에 있어서, 단일 투여량의 활성제가 투여된다. 다른 구현예에 있어서, 다중 투여량의 활성제가 투여된다. 다중 투여량이 일정 기간에 걸쳐 투여되는 경우, 활성제는 일정 기간에 걸쳐 1 일 2 회 (qid), 매일 (qd), 격일 (qod), 3 일 마다, 주당 3 회 (tiw) 또는 주당 2 회 (biw) 투여된다. 예를 들어, 활성제는 1 일 내지 약 2 년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 qid, qd, qod, tiw 또는 biw 투여된다. 예를 들어, 활성제는 다양한 요인에 따라, 1 주, 2 주, 1 개월, 2 개월, 6 개월, 1 년 또는 2 년, 또는 그 이상 동안 상기 언급한 것 중 임의의 빈도로 투여된다.
따라서, 하루에 대상에게 투여되는 활성제의 양은 10 g/일 내지 500 g/일, 예컨대 15 g/일 내지 450 g/일, 예컨대 25 g/일 내지 400 g/일, 예컨대 50 g/일 내지 300 g/일, 및 예를 들어 100 g/일 내지 200 g/일의 범위일 수 있다.
2 종의 상이한 활성제가 투여되는 경우, 제 1 활성제 및 제 2 활성제는 별도의 제제로 투여될 수 있다. 제 1 활성제 및 제 2 활성제는 실질적으로 동시에, 또는 서로 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 8 시간, 약 16 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 72 시간, 약 4 일, 약 7 일 또는 약 2 주 내에 투여될 수 있다.
본원에 기재된 특정한 방법, 투여량, 투여 지침, 투여 경로 등이 본 발명의 화합물의 형태로 인해, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 염 형태의 존재로 인해 부적절한 경우, 화합물의 형태는 방법, 투여량, 투여 지침, 투여 경로 등에 따라 선택될 수 있다는 것에 유의해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 염 형태의 존재가 부적절한 경우 (예를 들어, 투여 형태에서 해로운 양의 염의 존재로 인함), 특정한 방법, 투여량, 투여 지침, 투여 경로 등에 의해 제공되는 화합물의 형태는 화합물의 염 형태를 구체적으로 배제할 수 있다.
투여 경로
활성제는 생체내 및 생체외 방법, 뿐만 아니라, 전신 및 국소 투여 경로를 포함하는, 약물 전달에 적합한 임의의 이용 가능한 방법 및 경로를 사용하여 개체에 투여된다.
통상적인 및 약학적으로 허용 가능한 투여 경로는 경구, 비강내, 근육내, 기관내, 경피, 피하, 피내, 국소 적용, 정맥내, 질, 코, 및 다른 비경구 투여 경로를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 활성제는 경구 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 활성제는 질내 투여 경로를 통해 투여된다. 다른 구현예에 있어서, 활성제는 직장내 투여 경로를 통해 투여된다. 투여 경로는 필요에 따라 조합될 수 있거나, 또는 활성제 및/또는 원하는 효과에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다.
활성제는 전신 또는 국소 경로를 포함하는, 통상적인 약물의 전달에 적합한 임의의 이용 가능한 통상적인 방법 및 경로를 사용하여, 호스트에 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의해 고려되는 투여 경로는 장내, 비경구 또는 흡입 경로를 포함하지만, 반드시 이것으로 한정되는 것은 아니다.
흡입 투여 이외의 비경구 투여 경로는 국소, 질, 경피, 피하, 근육내 및 정맥내 경로, 즉, 소화관을 통하는 것 이외의 임의의 투여 경로를 포함하지만, 반드시 이것으로 한정되는 것은 아니다. 비경구 투여는 활성제의 전신 또는 국소 전달을 수행하기 위해서 실시될 수 있다. 전신 전달이 요구되는 경우, 투여는 전형적으로 약학 제제의 침습적 또는 전신 흡수되는 국소 또는 점막 투여를 포함한다.
활성제는 또한 장내 투여에 의해 대상에게 전달될 수 있다. 장내 투여 경로는 경구 및 직장 (예를 들어, 좌약 사용) 전달을 포함하지만, 반드시 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료" 는 호스트를 괴롭히는 병리학적 상태와 관련된 증상의 호전을 의미할 수 있으며, 여기에서 호전은 넓은 의미에서, 매개 변수, 예를 들어 치료되는 병리학적 상태, 예를 들어 비정상적인 간질성 스파이크의 존재와 관련된 증상의 크기의 감소를 적어도 의미하는 것으로 사용된다. 이와 같이, 치료는 또한 병리학적 상태, 또는 적어도 이와 관련된 증상이 완전히 저해되어, 예를 들어 발생이 방지되거나 또는 중지되어, 예를 들어 종료되어, 호스트가 병리학적 상태, 또는 적어도 병리학적 상태를 특징으로 하는 증상으로부터 더이상 고통받지 않는 상황을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 다양한 호스트 (여기에서, 용어 "호스트" 는 본원에서 용어 "대상" 및 "환자" 와 상호 교환적으로 사용된다) 에 투여될 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 대상은 "포유류" 이거나 또는 "포유 동물" 이며, 여기에서 이들 용어는 육식 동물 (예를 들어, 개 및 고양이), 설치류 (예를 들어, 마우스, 기니 피그 및 래트), 및 영장류 (예를 들어, 인간, 침팬지 및 원숭이) 를 포함하는, 분류학상 포유류 내에 있는 유기체를 설명하기 위해서 광범위하게 사용된다. 일부 경우에 있어서, 대상은 인간이다. 인간 대상은 성별 및 임의의 발달 단계 (즉, 신생아, 유아, 소년, 청소년, 성인) 모두일 수 있으며, 특정한 구현예에 있어서, 인간 대상은 소년, 청소년 또는 성인이다. 본 발명은 인간 대상에게 투여될 수 있지만, 상기 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및 부탄디올의 지방산 에스테르는 또한 동물 대상 (즉, "비-인간 대상"), 예컨대, 비제한적으로, 새, 마우스, 래트, 개, 고양이, 가축 및 말에 투여될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
키트, 용기, 장치, 전달 시스템
활성제의 단위 투여량, 예를 들어 경구, 질, 직장, 경피 또는 주사 가능한 투여량 (예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사용) 을 갖는 키트가 제공된다. 이러한 키트에는, 단위 투여량을 함유하는 용기 이외에, 상기 조성물의 사용 및 부수적인 이점을 설명하는 정보 패키지 삽입물이 있을 것이다. 적합한 활성제 및 단위 투여량은 본원에서 상기 기재된 바와 같다.
많은 구현예에 있어서, 상기 키트는 본 방법을 실시하기 위한 지침서 또는 이것을 얻기 위한 수단 (예를 들어, 지침서를 제공하는 웹페이지로 사용자를 안내하는 웹사이트 URL) 을 추가로 포함할 것이며, 이들 지침서는 전형적으로 지지체 상에 인쇄되고, 지지체는 패키지 삽입물, 포장재, 제제 용기 등 중의 하나일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 상기 키트는 환자 순응을 증가시키는 하나 이상의 구성 요소 또는 특징, 예를 들어 환자가 적절한 시간 또는 간격에서 활성제를 섭취하는 것을 기억하는데 도움을 주는 구성 요소 또는 시스템을 포함한다. 이러한 구성 요소는, 비제한적으로, 환자가 적절한 시간 또는 간격에서 활성제를 섭취하는 것을 기억하는데 도움을 주는 달력 시스템을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 전달 시스템은 활성제를 포함하는 제제의 피하, 정맥내 또는 근육내 주사를 제공하는 전달 시스템이다. 다른 구현예에 있어서, 전달 시스템은 질 또는 직장 전달 시스템이다.
일부 구현예에 있어서, 활성제는 경구 투여를 위해 포장된다. 본 발명은 활성제의 1 일 투여 단위를 포함하는 포장 단위를 제공한다. 예를 들어, 포장 단위는 일부 구현예에 있어서, 통상적인 블리스터 팩, 또는 정제, 환제 등을 포함하는 임의의 다른 형태이다. 블리스터 팩은 골판지, 판지, 호일 또는 플라스틱 배킹을 갖는 밀폐된 블리스터 팩 내에 적절한 수의 단위 투여 형태를 함유하며, 적합한 커버로 밀봉될 것이다. 각각의 블리스터 용기는 번호가 매겨지거나, 또는 그렇지 않으면, 예를 들어 1 일부터 시작하는 라벨이 붙을 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 상기 전달 시스템은 주사 장치를 포함한다. 예시적인 비제한적인 약물 전달 장치는 주사 장치, 예컨대 펜 주사기, 및 바늘/시린지 장치를 포함한다. 펜 주사기는 당업계에 충분히 공지되어 있다. 본 방법에서 사용하기에 적합할 수 있는 예시적인 장치는 Becton Dickinson 으로부터의 다양한 펜 주사기 중 임의의 것, 예를 들어, BD™ Pen, BD™ Pen II, BD™ Auto-Injector; Innoject, Inc. 로부터의 펜 주사기; 미국 특허 제 5,728,074 호, 제 6,096,010 호, 제 6,146,361 호, 제 6,248,095 호, 제 6,277,099 호 및 제 6,221,053 호 (이들의 개시 내용은 각각 본원에서 참고로 인용된다) 에서 논의된 의약 전달 펜 장치 중 임의의 것 등이다. 의약 전달 펜은 일회용일 수 있거나, 또는 재사용 및 재충전이 가능할 수 있다.
본 발명은 개체의 질 또는 직장에의 활성제의 질 또는 직장 전달을 위한 전달 시스템을 제공한다. 전달 시스템은 질 또는 직장에의 삽입을 위한 장치를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 전달 시스템은 질 또는 직장에의 제제의 전달을 위한 애플리케이터; 및 활성제를 포함하는 제제를 함유하는 용기를 포함한다. 이들 구현예에 있어서, 용기 (예를 들어, 튜브) 는 애플리케이터에 제제를 전달하는데 적합하다. 다른 구현예에 있어서, 전달 시스템은 질 또는 직장에 삽입되는 장치를 포함하며, 상기 장치는 활성제를 포함한다. 예를 들어, 장치는 활성제를 포함하는 제제로 코팅되거나, 함침되거나, 또는 그렇지 않으면, 상기 제제를 함유한다.
일부 구현예에 있어서, 상기 질 또는 직장 전달 시스템은 상기 제제를 포함하는 탐폰 또는 탐폰-형 장치이다. 약물 전달 탐폰은 당업계에 공지되어 있으며, 임의의 이러한 탐폰은 상기 약물 전달 시스템과 함께 사용될 수 있다. 약물 전달 탐폰은, 예를 들어 미국 특허 제 6,086,909 호 (이의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재되어 있다. 탐폰 또는 탐폰-형 장치가 사용되는 경우, 활성제를 상기 장치에 혼입할 수 있는 다양한 방법이 있다. 예를 들어, 약물은 장치의 선단에 있는 겔-형 생체 접착성 저장소에 혼입될 수 있다. 대안적으로, 약물은 탐폰의 선단에 위치하는 분말 물질의 형태일 수 있다. 약물은 또한, 예를 들어, 약물을 약학적으로 허용 가능한 담체에 용해시키고, 약물 용액을 탐폰 섬유에 흡수시킴으로써, 탐폰의 선단에서 섬유에 흡수될 수 있다. 약물은 또한 탐폰의 선단에 적용되는 코팅 물질에 용해될 수 있다. 대안적으로, 약물은 탐폰의 선단과 관련하여 배치되는 삽입 가능한 좌제에 혼입될 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 약물 전달 장치는 질 또는 직장 링이다. 질 또는 직장 링은 통상적으로, 전달되는 활성제를 함유하는 엘라스토머의 또다른 층이 코팅된 불활성 엘라스토머 링으로 이루어진다. 상기 링은 용이하게 삽입될 수 있고, 원하는 기간 (예를 들어, 최대 7 일) 동안 제위치에 있을 수 있으며, 그 후 사용자에 의해 제거될 수 있다. 상기 링은 임의로 약물을 함유하지 않는, 제 3 의, 외부의, 속도-조절 엘라스토머 층을 포함할 수 있다. 임의로, 제 3 링은 이중 방출 링을 위한 제 2 약물을 함유할 수 있다. 상기 약물은, 전달되는 약물에 대한 저장소로서 작용하기 위한 실리콘 엘라스토머 링을 통해 폴리에틸렌 글리콜에 혼입될 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 상기 질 또는 직장 전달 시스템은 질 또는 직장 스폰지이다. 상기 활성제는 문헌에 기재된 바와 같이, 원통형 약물-비함유 폴리우레탄 스폰지 상에 코팅된 실리콘 매트릭스에 혼입된다.
페사리제, 정제 및 좌제는, 예를 들어 본 발명의 방법을 수행하는데 사용될 수 있는 약물 전달 시스템의 다른 예이다. 이들 시스템은 문헌에 광범위하게 기재되어 있다.
생체 접착성 미세 입자는 본 발명에서 사용하기에 적합한 또다른 약물 전달 시스템을 구성한다. 이러한 시스템은 많은 좌약 제제와 마찬가지로, 질 또는 직장으로부터 스며나오지 않는 다중-상 액체 또는 반-고체 제제이다. 상기 물질은 질 또는 직장의 벽에 달라붙어, 일정 기간에 걸쳐 약물을 방출한다. 이들 시스템 중 다수는 비강용으로 설계되었지만, 또한 질 또는 직장에서 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 4,756,907 호, 이의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용된다). 상기 시스템은 활성제를 갖는 미소 구체; 및 약물의 흡수를 증진시키는 계면활성제를 포함할 수 있다. 미세 입자는 10-100 ㎛ 의 직경을 가지며, 전분, 젤라틴, 알부민, 콜라겐 또는 덱스트란으로부터 제조될 수 있다.
또다른 시스템은 애플리케이터와 함께 사용하기에 적합한 상기 제제를 포함하는 용기 (예를 들어, 튜브) 이다. 활성제는 애플리케이터를 사용하여 질 또는 직장에 적용할 수 있는 크림, 로션, 포움, 페이스트, 연고 및 겔에 혼입된다. 크림, 로션, 포움, 페이스트, 연고 및 겔 형태의 의약품을 제조하는 방법은 문헌에서 확인할 수 있다. 적합한 시스템의 예는 상표명 JERGENS™ (Andrew Jergens Co., Cincinnati, Ohio) 로 판매되는 제품과 같은, 글리세롤, 세라미드, 미네랄 오일, 바셀린, 파라벤, 향료 및 물을 함유하는, 표준 향료 비함유 로션 제제이다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 적합한 비독성의 약학적으로 허용 가능한 시스템은 약학 제제 분야의 당업자에게 명백할 것이며, 그 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, A. R. Gennaro, ed., 1995 에 기재되어 있다. 적합한 담체의 선택은 원하는 특정한 질 또는 직장 투여 형태의 정확한 성질, 예를 들어, 활성 성분이 크림, 로션, 포움, 연고, 페이스트, 용액 또는 겔로 제제화되는 지의 여부, 뿐만 아니라 활성 성분의 정체성에 따라 달라질 것이다. 다른 적합한 전달 장치는 미국 특허 제 6,476,079 호 (이의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 것이다.
치료 방법
본 발명은 또한 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여함으로써 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 부탄디올의 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 부탄디올의 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및 부탄디올의 에스테르 모두를 대상에게 투여하는 경우, 특정한 경우에 있어서, 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 대 부탄디올의 에스테르의 질량비는 10:1 내지 1:1, 예컨대 9:1 내지 1.5:1, 예컨대 8:1 내지 2:1, 예컨대 7:1 내지 2.5:1, 예컨대 6:1 내지 3:1, 및 5:1 내지 4:1 의 범위를 포함한다. 다른 경우에 있어서, 지방산 β-히드록시에스테르 화합물과 부탄디올의 에스테르의 질량비는 1:10 내지 1:1, 예컨대 1:9 내지 1:1, 예컨대 1:8 내지 1:1.5, 예컨대 1:7 내지 1:2, 예컨대 1:6 내지 1:2.5, 및 1:5 내지 1:3 의 범위를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 상기 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르를 대상에게 투여함으로써, 알츠하이머 병, 간질, 파킨슨 병, 심부전, 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 출혈성 쇼크, 수액 소생 후 급성 폐 손상, 급성 신장 손상, 심근 경색, 심근 허혈, 당뇨병, 다형성 아교모세포종, 당뇨병성 신경병증, 전립선암, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, 피부 T 세포 림프종, 다발성 골수종, 말초 T 세포 림프종, HIV, 니만-픽 C 형 질환, 노인성 황반 변성, 통풍, 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증 중 하나 이상을 치료하는 것을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 상기 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르를 대상에게 투여함으로써 알츠하이머 병을 치료하는 것을 포함한다. 일부 경우에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양 (상기 기재된 바와 같음) 은 대상에서의 간질성 활동을 감소시키기에 충분하다. 예를 들어, 본 방법은 간질성 활동을 5 % 이상, 예컨대 10 % 이상, 예컨대 15 % 이상, 예컨대 25 % 이상, 예컨대 40 % 이상, 예컨대 50 % 이상, 예컨대 75 % 이상, 예컨대 90 % 이상, 예컨대 95 % 이상, 예컨대 99 % 이상 감소시키기에, 및 간질성 활동을 99.9 % 이상 감소시키기에 충분한 양의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 부탄디올의 에스테르를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
다른 경우에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양은 대상에서의 인지를 증가시키기에 충분하다. 예를 들어, 본 방법은 대상에서의 인지를 5 % 이상, 예컨대 10 % 이상, 예컨대 15 % 이상, 예컨대 25 % 이상, 예컨대 40 % 이상, 예컨대 50 % 이상, 예컨대 75 % 이상, 예컨대 90 % 이상, 예컨대 95 % 이상, 예컨대 99 % 이상 증가시키기에, 및 예를 들어 대상에서의 인지를 99.9 % 이상 증가시키기에 충분한 양의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 부탄디올의 지방산 에스테르를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또다른 경우에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르는 대상에서의 인지의 쇠퇴 속도를 감소시키기에 충분하다. 예를 들어, 본 방법은 대상에서의 인지의 쇠퇴 속도를 5 % 이상, 예컨대 10 % 이상, 예컨대 15 % 이상, 예컨대 25 % 이상, 예컨대 40 % 이상, 예컨대 50 % 이상, 예컨대 75 % 이상, 예컨대 90 % 이상, 예컨대 95 % 이상, 예컨대 99 % 이상 감소시키기에, 및 예를 들어 대상에서의 인지의 쇠퇴 속도를 99.9 % 이상 감소시키기에 충분한 양의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 부탄디올의 지방산 에스테르를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
대상에서의 인지 수준은 비제한적으로, 몬트리올 인지 평가 (MoCA), 세인트 루이스 대학교 정신 상태 검사 (SLUMS), 간이 정신 상태 검사 (MMSE), 및, 연구 목적으로, 알츠하이머 병 평가 척도, 인지 (ADAS-Cog) 를 포함하는 임의의 편리한 프로토콜에 의해, 뿐만 아니라, 일상 생활 수행 능력 (ADL) 및 수단적 일상 생활 수행 능력 (IADL) 을 포함하는 평가에 의해 평가될 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양은 일상 생활 수행 능력 (ADLs) 및 수단적 일상 생활 수행 능력 (IADL) 에 의한 평가에 의해 결정되는 것과 같은, 대상의 일상 기능을 향상시키기에 충분하다.
다른 구현예에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양은 대상에서의 동요 행동을 감소시키기에 충분하다. 예를 들어, 본 방법은 대상에서의 동요 행동을 5 % 이상, 예컨대 10 % 이상, 예컨대 15 % 이상, 예컨대 25 % 이상, 예컨대 40 % 이상, 예컨대 50 % 이상, 예컨대 75 % 이상, 예컨대 90 % 이상, 예컨대 95 % 이상, 예컨대 99 % 이상 감소시키기에, 및 예를 들어 대상에서의 동요 행동을 99.9 % 이상 감소시키기에 충분한 양의 상기 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 부탄디올의 지방산 에스테르를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 동요 행동은 신경정신학 평가 (NPI) 에 의해 평가되는 것과 같은, 임의의 편리한 프로토콜에 의해 평가될 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양은 대상에서의 섬망을 감소시키기에 충분하다. 예를 들어, 본 방법은 대상에서의 섬망을 5 % 이상, 예컨대 10 % 이상, 예컨대 15 % 이상, 예컨대 25 % 이상, 예컨대 40 % 이상, 예컨대 50 % 이상, 예컨대 75 % 이상, 예컨대 90 % 이상, 예컨대 95 % 이상, 예컨대 99 % 이상 감소시키기에, 및 예를 들어 대상에서의 섬망을 99.9 % 이상 감소시키기에 충분한 양의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 부탄디올의 지방산 에스테르를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 대상에게 투여되는 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르의 양은 대상에 대해 간병인이 경험하는 스트레스를 감소시키기에 충분하다. 예를 들어, 본 방법은 대상에 대해 간병인이 경험하는 스트레스를 5 % 이상, 예컨대 10 % 이상, 예컨대 15 % 이상, 예컨대 25 % 이상, 예컨대 40 % 이상, 예컨대 50 % 이상, 예컨대 75 % 이상, 예컨대 90 % 이상, 예컨대 95 % 이상, 예컨대 99 % 이상 감소시키기에, 및 예를 들어 대상에 대해 간병인이 경험하는 스트레스를 99.9 % 이상 감소시키기에 충분한 양의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 부탄디올의 지방산 에스테르를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 간병인 스트레스는 스트레스 자각 척도 (PSS) 에 의해 평가되는 것과 같은, 임의의 편리한 프로토콜에 의해 평가될 수 있다.
본 방법의 실시에 있어서, 특정한 대상에 대한 프로토콜은, 예를 들어 대상의 연령, 체중, 통증의 중증도, 일반적인 건강, 뿐만 아니라, 투여되는 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 부탄디올의 지방산 에스테르의 특정한 농도에 의해 다양할 수 있다. 구현예에 있어서, 투여 동안에 전달되는 투여량은, 일부 경우에 있어서, 5 ㎎ 내지 800 ㎎ 의 범위로 다양할 수 있다. 이와 같이, 대상의 생리, 뿐만 아니라, 원하는 치료 효과에 따라, 상기 방법에 의해 제공되는 투여량은 5 내지 800 ㎎, 예컨대 10 내지 약 500 ㎎, 예컨대 20 내지 400 ㎎, 예컨대 25 내지 350 ㎎, 예컨대 30 내지 300 ㎎, 예컨대 40 내지 250 ㎎, 및 예를 들어 40 내지 200 ㎎ 의 범위로 다양할 수 있다.
그러므로, 관심의 투여량은 1 일 약 0.1 g/㎏ 내지 25 g/㎏, 예컨대 1 일 0.1 g/㎏ 내지 20 g/㎏, 예컨대 1 일 0.1 g/㎏ 내지 18 g/㎏, 예컨대 1 일 0.1 g/㎏ 내지 15 g/㎏, 예컨대 1 일 0.1 g/㎏ 내지 10 g/㎏, 및 예를 들어 1 일 0.1 g/㎏ 내지 5 g/㎏, 예컨대 1 일 0.5 g/㎏ 내지 10 g/㎏, 예컨대 1 일 0.5 g/㎏ 내지 9 g/㎏, 예컨대 1 일 0.5 g/㎏ 내지 8 g/㎏, 예컨대 1 일 0.5 g/㎏ 내지 5 g/㎏, 예컨대 1 일 0.5 g/㎏ 내지 3 g/㎏, 예컨대 1 일 0.5 g/㎏ 내지 2 g/㎏, 및 예를 들어 1 일 0.5 g/㎏ 내지 1 g/㎏ 의 범위로 다양할 수 있다. 특정한 경우에 있어서, 투여량은 1 일 1 g/㎏ 이다. 다른 구현예에 있어서, 투여량은 1 일 4 회 0.1 내지 6.5 g/㎏ (QID), 예컨대 0.1 내지 5 g/㎏ QID, 예컨대 0.1 g/㎏ 내지 4 g/㎏ QID 의 범위일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 경구 투여량은 1 일 3 회 0.01 g/㎏ 내지 8.5 g/㎏ (TID), 예컨대 0.1 g/㎏ 내지 6 g/㎏ TID, 예컨대 0.1 g/㎏ 내지 5 g/㎏ TID, 및 예를 들어 0.1 g/㎏ 내지 4 g/㎏ TID 의 범위일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 경구 투여량은 1 일 2 회 0.1 g/㎏ 내지 13 g/㎏ (BID), 예컨대 0.1 g/㎏ 내지 12 g/㎏ BID, 예컨대 5 g/㎏ 내지 10 g/㎏ BID, 예를 들어 0.1 g/㎏ 내지 8 g/㎏ BID 의 범위일 수 있다. 투여되는 화합물의 양은 대상의 생리, 대상에 의한 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 및/또는 부탄디올의 지방산 에스테르의 흡수력, 뿐만 아니라, 원하는 치료 효과의 정도에 의존할 것이다. 투여 일정은 비제한적으로, 1 일 5 회, 1 일 4 회, 1 일 3 회, 1 일 2 회, 1 일 1 회, 주 당 3 회, 주 당 2 회, 주 당 1 회, 1 개월 당 2 회, 1 개월 당 1 회, 및 이의 임의의 조합의 투여를 포함할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 방법은 본 방법 및 조성물을 장기간에 걸쳐, 예를 들어 1 개월에 걸쳐, 및 최대 10 년 동안 다중 투여량으로 요구하는 만성 투여를 포함할 수 있다.
다중 투여 간격 치료 요법에서의 투여 간격 사이의 기간은 대상의 생리에 따라, 또는 건강 관리 전문가에 의해 결정되는 치료 요법에 의해 다양할 수 있다. 특정한 경우에 있어서, 다중 투여 치료 요법에서의 투여 간격 사이의 기간은 미리 정해질 수 있거나, 또는 규칙적인 간격으로 따라갈 수 있다. 이와 같이, 투여 간격 사이의 시간은 다양할 수 있으며, 0.5 시간 이상, 예컨대 1 시간 이상, 예컨대 2 시간 이상, 예컨대 4 시간 이상, 예컨대 8 시간 이상, 예컨대 12 시간 이상, 예컨대 16 시간 이상, 예컨대 24 시간 이상, 예컨대 48 시간 이상, 및 예를 들어 72 시간 이상일 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본 방법은 하나 이상의 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 하나 이상의 부탄디올의 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 케토제닉 식이와 조합하여 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 문구 "케토제닉 식이" 는 이의 통상적인 의미에서, 소비, 소화 및 대사 후에, 주요 에너지 공급원으로서 케톤체를 제공하는 식이를 나타내기 위해서, 본원에서 사용된다. 케토제닉 식이에 의해 생리학적으로 제공되는 케톤체는 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트 및 아세톤을 포함한다. 적합한 케토제닉 식이는 Fenton et al., ICAN 2009, 1:338; Neal et al., Lancet Neurology 2008, 7:500; Hartman and Vinning, Epilepsia 2007, 1:31; Kossoff et al., Epilepsia 2009, 50:304 (이의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 것을 비제한적으로 포함할 수 있다. 본 방법의 실시에 있어서, 상기 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 부탄디올의 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 케토제닉 식이 전에, 후에, 또는 함께 투여될 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 본 방법은 상기 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 부탄디올의 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 케토제닉 식이를 시작하기 전에 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 상기 방법은 상기 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 부탄디올의 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 케토제닉 식이의 하나 이상의 간격을 완료한 후에 투여하는 것을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 방법은 상기 지방산 β-히드록시에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 부탄디올의 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 케토제닉 식이와 함께 투여하는 것을 포함한다.
개시 내용의 예시적인 비제한적인 양태
상기 기재된 본 발명의 요지의 구현예를 포함한 양태는 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합하여 유익할 수 있다. 상기의 설명을 제한하지 않으면서, 하기의 번호 1-48 의 개시 내용의 특정한 비-제한적인 양태가 하기에 제공된다. 본 개시 내용을 읽으면 당업자에게 명백한 바와 같이, 개별적인 번호의 양태 각각은 이전 또는 이후의 개별적인 번호의 양태 중 어느 것과 함께 사용될 수 있거나 또는 조합될 수 있다. 이것은 양태의 모든 이러한 조합에 대한 지지를 제공하기 위한 것이며, 하기에 명시적으로 제공되는 양태의 조합으로 제한되지 않는다.
1. 화학식 I 의 화합물:
Figure 112019001929881-pct00009
(식 중,
R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(4-30) 알킬이다).
2. 상기 1. 에 있어서, R1 이 비치환된 C(1-6) 알킬인 화합물.
3. 상기 2. 에 있어서, R1 이 메틸인 화합물.
4. 상기 1. 내지 3. 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 독립적으로 비치환된 C(6-18) 알킬인 화합물.
5. 상기 1. 내지 3. 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 독립적으로 비치환된 C6 알킬인 화합물.
6. 상기 1. 내지 3. 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 독립적으로 비치환된 C8 알킬인 화합물.
7. 상기 1. 에 있어서, 화합물이 화학식 Ia 를 가지는 화합물:
Figure 112019001929881-pct00010
(식 중,
R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(4-30) 알킬이다).
8. 상기 7. 에 있어서, R1 이 비치환된 C(1-6) 알킬인 화합물.
9. 상기 8. 에 있어서, R1 이 메틸인 화합물.
10. 상기 7. 내지 9. 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 독립적으로 비치환된 C(6-18) 알킬인 화합물.
11. 상기 7. 내지 9. 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 독립적으로 비치환된 C6 알킬인 화합물.
12. 상기 7. 내지 9. 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 독립적으로 비치환된 C8 알킬인 화합물.
13. 상기 1. 에 있어서, 화합물이 화학식 Ib 를 가지는 화합물:
Figure 112019001929881-pct00011
(식 중,
R1 은 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R2 및 R3 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(4-30) 알킬이다).
14. 상기 13. 에 있어서, R1 이 비치환된 C(1-6) 알킬인 화합물.
15. 상기 14. 에 있어서, R1 이 메틸인 화합물.
16. 상기 13. 내지 15. 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 독립적으로 비치환된 C(6-18) 알킬인 화합물.
17. 상기 13. 내지 15. 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 독립적으로 비치환된 C6 알킬인 화합물.
18. 상기 13. 내지 15. 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 독립적으로 비치환된 C8 알킬인 화합물.
19. 상기 1. 내지 18. 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
20. 상기 1. 내지 18. 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 상기 19. 에 따른 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
21. 상기 20. 에 있어서, 치료적 유효량이 대상의 뇌에서의 간질성 활동을 감소시키기에 충분한 방법.
22. 상기 1. 내지 18. 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 상기 19. 에 따른 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 병, 간질, 파킨슨 병, 심부전, 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 출혈성 쇼크, 수액 소생 후 급성 폐 손상, 급성 신장 손상, 심근 경색, 심근 허혈, 당뇨병, 다형성 아교모세포종, 당뇨병성 신경병증, 전립선암, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, 피부 T 세포 림프종, 다발성 골수종, 말초 T 세포 림프종, HIV, 니만-픽 C 형 질환, 노인성 황반 변성, 통풍, 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증 중 하나 이상의 치료 방법.
23. 상기 22. 에 있어서, 치료적 유효량이 대상의 뇌에서의 간질성 활동을 감소시키기에 충분한 방법.
24. 상기 1. 내지 18. 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 상기 19. 에 따른 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 뇌에서의 간질성 활동의 감소 방법.
25. 상기 1. 내지 18. 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 식품 보충제.
26. 상기 1. 내지 18. 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 식품 보충제; 및
케토제닉 식이의 하나 이상의 추가의 성분
을 포함하는 조성물.
27. 상기 26. 에 있어서, 화합물이 약 1 % w/w 내지 약 25 % w/w 의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
28. 상기 26. 에 있어서, 화합물이 약 5 % w/w 내지 약 15 % w/w 의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
29. 상기 26. 에 있어서, 화합물이 약 10 % w/w 의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
30. 상기 26. 에 있어서, 케토제닉 식이가 약 2:1 내지 약 10:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 조성물.
31. 상기 30. 에 있어서, 케토제닉 식이가 약 3:1 내지 약 6:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 조성물.
32. 상기 30. 에 있어서, 케토제닉 식이가 약 4:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 조성물.
33. 화학식 II 의 화합물:
Figure 112019001929881-pct00012
(식 중,
R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(4-30) 알킬이다).
34. 상기 33. 에 있어서, R4 가 비치환된 C(1-6) 알킬인 화합물.
35. 상기 34. 에 있어서, R4 가 메틸인 화합물.
36. 상기 33. 내지 35. 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 C(6-18) 알킬인 화합물.
37. 상기 33. 내지 35. 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 C6 알킬인 화합물.
38. 상기 33. 내지 35. 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 C8 알킬인 화합물.
39. 상기 33. 에 있어서, 화합물이 화학식 Ia 를 가지는 화합물:
Figure 112019001929881-pct00013
(식 중,
R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(4-30) 알킬이다).
40. 상기 39. 에 있어서, R4 가 비치환된 C(1-6) 알킬인 화합물.
41. 상기 40. 에 있어서, R4 가 메틸인 화합물.
42. 상기 39. 내지 41. 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 C(6-18) 알킬인 화합물.
43. 상기 39. 내지 41. 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 C6 알킬인 화합물.
44. 상기 39. 내지 41. 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 C8 알킬인 화합물.
45. 상기 33. 에 있어서, 화합물이 화학식 Ib 를 가지는 화합물:
Figure 112019001929881-pct00014
(식 중,
R4 는 H 또는 C(1-6) 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C(4-30) 알킬이다).
46. 상기 45. 에 있어서, R4 가 비치환된 C(1-6) 알킬인 화합물.
47. 상기 46. 에 있어서, R4 가 메틸인 화합물.
48. 상기 45. 내지 47. 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 C(6-18) 알킬인 화합물.
49. 상기 45. 내지 47. 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 C6 알킬인 화합물.
50. 상기 45. 내지 47. 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 C8 알킬인 화합물.
51. 상기 33. 내지 50. 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
52. 상기 33. 내지 50. 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 상기 51. 에 따른 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
53. 상기 52. 에 있어서, 치료적 유효량이 대상의 뇌에서의 간질성 활동을 감소시키기에 충분한 방법.
54. 상기 33. 내지 50. 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 상기 51. 에 따른 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 병, 간질, 파킨슨 병, 심부전, 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 출혈성 쇼크, 수액 소생 후 급성 폐 손상, 급성 신장 손상, 심근 경색, 심근 허혈, 당뇨병, 다형성 아교모세포종, 당뇨병성 신경병증, 전립선암, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, 피부 T 세포 림프종, 다발성 골수종, 말초 T 세포 림프종, HIV, 니만-픽 C 형 질환, 노인성 황반 변성, 통풍, 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증 중 하나 이상의 치료 방법.
55. 상기 54. 에 있어서, 치료적 유효량이 대상의 뇌에서의 간질성 활동을 감소시키기에 충분한 방법.
56. 상기 33. 내지 50. 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 상기 51. 에 따른 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 뇌에서의 간질성 활동의 감소 방법.
57. 상기 33. 내지 50. 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 식품 보충제.
58. 상기 33. 내지 50. 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 식품 보충제; 및
케토제닉 식이의 하나 이상의 성분
을 포함하는 조성물.
59. 상기 58. 에 있어서, 화합물이 약 1 % w/w 내지 약 25 % w/w 의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
60. 상기 58. 에 있어서, 화합물이 약 5 % w/w 내지 약 15 % w/w 의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
61. 상기 58. 에 있어서, 화합물이 약 10 % w/w 의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
62. 상기 58. 에 있어서, 케토제닉 식이가 약 2:1 내지 약 10:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 조성물.
63. 상기 58. 에 있어서, 케토제닉 식이가 약 3:1 내지 약 6:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 조성물.
64. 상기 58. 에 있어서, 케토제닉 식이가 약 4:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 조성물.
실시예
하기의 실시예는 본 발명을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해서 제시되며, 본 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하려는 의도는 아니고, 또한 하기의 실험이 전부이거나 또는 수행된 실험 만을 나타내려는 의도는 아니다. 사용되는 숫자 (예를 들어, 양, 온도 등) 에 대한 정확성을 확보하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다. 표준 약어, 예를 들어, bp, 염기 쌍; kb, 킬로베이스; pl, 피코리터; s 또는 sec, 초; min, 분; h 또는 hr, 시간; aa, 아미노산; kb, 킬로베이스; bp, 염기 쌍; nt, 뉴클레오티드; i.m., 근육내; i.p., 복강내; s.c., 피하 등이 사용될 수 있다.
일반적인 합성 절차
본원에 기재된 케톤 에스테르는 당업자에게 공지된 화학적 합성 프로토콜에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1 8 (John Wiley and Sons, 1971 1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1 17, (Wiley Interscience); Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis," (Pergamon Press, 1991); "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1 45, (Karger, 1991); March, "Advanced Organic Chemistry," (Wiley Interscience), 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," (VCH Publishers, 1989); Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, 1995), Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," (Springer Verlag, 1984); Bodanzsky, "Practice of Peptide Synthesis," (Springer Verlag, 1984) 참조). 또한, 출발 물질은 상업적 공급원으로부터, 또는 충분히 확립된 합성 절차를 통해 수득될 수 있다.
β-히드록시에스테르 화합물
본원에 기재된 β-히드록시에스테르 화합물은 하기에 일반적으로 예시된 합성 경로를 통해 수득될 수 있다:
반응식 1
Figure 112019001929881-pct00015
반응식 1 에 있어서, β-히드록시에스테르 HE-1 의 히드록실기를 약 염기 (예를 들어, 피리딘) 에 의해 탈양성자화시키고, 치환된 아실 클로라이드와 반응시켜, 아실-치환된 β-히드록시에스테르 AHE-1 을 수득한다. R4 는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C(1-6) 알킬일 수 있으며; R5 및 R6 은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C(4-30) 알킬이다.
반응식 2
Figure 112019001929881-pct00016
반응식 2 에 있어서, 나트륨 β-히드록시에스테르 HE-2 를 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드) 중에서 알킬 브로마이드와 반응시켜, 알킬 β-히드록시에스테르 HE-3 을 수득한다. β-히드록시에스테르 KE-3 의 히드록실기를 약 염기 (예를 들어, 피리딘) 에 의해 탈양성자화시키고, 치환된 아실 클로라이드와 반응시켜, 아실-치환된 β-히드록시에스테르 AHE-2 를 수득한다. R4 는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C(1-6) 알킬일 수 있으며; R6 및 R7 은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C(4-30) 알킬이다.
실시예 1 - 아실 치환된 에틸 β-히드록시부티레이트의 합성
반응식 3
Figure 112019001929881-pct00017
반응식 3 에 나타낸 바와 같이, 1 몰 당량의 R-에틸 β-히드록시부티레이트를 피리딘에 0.2 몰의 농도로 용해시켰다. 용액을 질소 분위기 하에 놓고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 2 몰 당량의 치환된 (예를 들어, 헥실, 도 1a-1b 및 옥틸, 도 2a-2b) 아실 클로라이드를, 교반하면서 β-히드록시에스테르 용액에 시린지를 통해 적하하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 분별 깔때기에 공급하고, 1.5 부피의 에틸 아세테이트 (반응 부피 기준) 로 희석시킨 후, 0.5 부피의 염산 용액 (HCl 10 %) 으로 5 회, 이어서 0.5 부피의 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 4 회, 및 염수로 1 회 세정하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 1H NMR (도 1a 및 2a) 및 기체 크로마토그래피 질량 분석 (도 1b 및 2b) 에 의해 분석하였다. 순수한 (> 95 %) 생성물이 관측되었고, 주요 오염 물질은 피리딘이었으며, 이것은 추가 진공 펌핑에 의해 제거하였다.
실시예 2 - 아실 치환된 헥실 β-히드록시부티레이트의 합성
반응식 4
Figure 112019001929881-pct00018
반응식 4 에 나타낸 바와 같이, 나트륨 β-히드록시부티레이트 (1 몰 당량) 를 건조 디메틸포름아미드에 0.2 몰의 농도로 현탁시켰다. 1-브로모헥산 (0.7 몰 당량) 을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 교반하면서 18 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였으며, 그 시간 동안에, 반응 혼합물은 투명하게 되었다. 이어서, 이것을 냉각시키고, 분별 깔때기에 공급하고, 1.5 부피의 에틸 아세테이트 (반응 부피 기준) 로 희석시켰다. 이어서, 이것을 0.5 부피의 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 5 회, 및 염수로 1 회 세정하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 1H NMR 및 GC-MS 에 의해 분석하였다. 순수한 (> 95 %) 생성물이 관측되었고, 주요 오염 물질은 1-브로모헥산이었으며, 이것은 추가로 진공 펌핑에 의해 제거하였다.
이어서, 헥실 β-히드록시부티레이트 생성물을 피리딘에 0.2 몰의 농도로 용해시켰다. 용액을 질소 분위기 하에 놓고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 적절한 아실 클로라이드 (2 몰 당량) 를, 교반하면서 상기 용액에 시린지를 통해 적하하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 공급하고, 1.5 부피의 에틸 아세테이트 (반응 부피 기준) 로 희석시켰다. 그 후, 이것을 0.5 부피의 염산 용액 (10 %) 으로 5 회, 이어서 0.5 부피의 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 4 회, 및 염수로 1 회 세정하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 1H NMR (도 3a) 및 GC-MS (도 3b) 에 의해 분석하였다. 순수한 (> 95 %) 생성물이 관측되었고, 주요 오염 물질은 피리딘이었으며, 이것은 추가로 진공 펌핑에 의해 제거하였다.
1,3-부탄디올 에스테르
본원에 기재된 1,3-부탄디올 에스테르는 하기에 일반적으로 예시된 합성 경로를 통해 수득될 수 있다:
반응식 5
Figure 112019001929881-pct00019
반응식 5 에 있어서, 1,3-부탄디올 BD-1 의 히드록실기를 약 염기 (예를 들어, 피리딘) 에 의해 탈양성자화시키고, 적어도 2 당량의 치환된 아실 클로라이드와 반응시켜, 호모-아실-치환된 1,3-부탄디올 에스테르 BDE-1 을 수득한다. R1 은 H 또는 치환된 또는 비치환된 C(1-6) 알킬일 수 있으며; R2 는 치환된 또는 비치환된 C(4-30) 알킬이다.
반응식 6
Figure 112019001929881-pct00020
반응식 6 에 있어서, 1,3-부탄디올 BD-1 의 각각의 히드록실기를 약 염기 (예를 들어, 피리딘) 에 의해 단계적으로 탈양성자화시키고, 1 당량의 제 1 치환된 아실 클로라이드 및 1 당량의 제 2 치환된 아실 클로라이드와 반응시켜, 헤테로-아실-치환된 1,3-부탄디올 에스테르 BDE-2 를 수득한다. R1 은 H 또는 치환된 또는 비치환된 C(1-6) 알킬일 수 있으며; R2 및 R3 은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C(4-30) 알킬이다.
실시예 3 - 아실 치환된 R-1,3-부탄디올의 합성
반응식 7
Figure 112019001929881-pct00021
반응식 7 에 나타낸 바와 같이, R-1,3-부탄디올 (1 몰 당량) 을 피리딘에 0.2 몰의 농도로 용해시켰다. 용액을 질소 분위기 하에 놓고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 3-3.5 몰 당량의 적절한 아실 클로라이드 (헥실, 도 4a-4b; 옥틸, 도 5a-5b) 를, 교반하면서 상기 용액에 시린지를 통해 적하하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 공급하고, 1.5 부피의 에틸 아세테이트 (반응 부피 기준) 로 희석시켰다. 그 후, 이것을 0.5 부피의 염산 용액 (10 %) 으로 5 회, 이어서 0.5 부피의 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 4 회, 및 염수로 1 회 세정하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 1H NMR (도 4a 및 5a) 및 GC-MS (도 4b 및 5b) 에 의해 분석하였다. 순수한 (> 95 %) 생성물이 관측되었고, 주요 오염 물질은 피리딘이었으며, 이것은 추가로 진공 펌핑에 의해 제거하였다.
실시예 4 - 야생형 C57BL/6 수컷 마우스의 혈중 BHB 수준 상승에서의 생물학적 기능
물질 및 방법
부탄디올의 C6 및 C8 에스테르 및 β-히드록시부티레이트의 C6 및 C8 에스테르를 상기에서 기술한 바와 같이 합성하였으며, Charles River Laboratories 로부터 수득한 야생형 C57BL/6Ncrl 수컷 마우스에서 시험하기 위해 정제하였다. 마우스는 실험 당시에 8 개월령이었다. 부탄디올 및 β-히드록시부티레이트의 C6 및 C8 에스테르의 생물학적 기능을 각각 2 회 투여량, 50 μL 및 100 μL 로 복강내 주사에 의해 시험하였다. 주사는 대략 9 a.m. 에 수행하였으며 (마우스는 7a-7p 명암 주기에서 유지된다), 마우스는 항상 식품 및 물에 접근하였다. 주사된 몰량은 화합물 및 투여량에 따라 0.13-0.41 밀리몰에서 다양하였다. 상기 마우스는 체중이 대략 30 g 이었으며, 따라서 주사된 화합물의 양은 대략 1 g/㎏ 내지 3 g/㎏ 의 범위였다. 비교를 위해, 이들 양은 이론적으로 마우스의 1 일 칼로리 수요 - 인간에서 약 100 칼로리에 해당 - 의 약 1/20 을 공급할 수 있었다. 주사 직전 (베이스라인) 및 주사 후 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간 및 6 시간에, 원위 테일 닉 (distal tail nick) 에 의해 채혈하였다. 대략 40 μL 의 혈액을 리튬-헤파린 마이크로베트 (Sarstedt CB-300LH) 에 수집하고, 이어서 1500 × G 로 4 ℃ 에서 15 min 간 원심 분리하여 혈장을 분리하였다. 비색질 효소 분석법 (colorimetric enzymatic assay) (Stanbio Laboratory 2440-058) 에 의해 혈장 BHB 수준을 결정하였다.
결과
모든 화합물은 혈액 BHB 수준을 증가시켰다 (도 6a-6c). C6-BHB 및 C8-BHB 화합물은 모두 시험된 투여량에서, BHB 수준을 유사한 마우스에서 케토제닉 식이 (0.5-2 mM), 또는 하룻밤 절식후 (1-3 mM) 에 나타난 BHB 수준으로 증가시켰다 (도 6a). 관찰된 유일한 부작용은 보다 높은 투여량의 C6-BHB 에서 경미한 진정 작용이었다. 식품 섭취는 측정되지 않았지만, 6 시간 절식은 혈액 BHB 수준을 유의하게 증가시키지 않았으며 (도 6c), 따라서 상기 화합물에 의해 나타난 증가는 부주의한 절식에 기인하지 않았다. 중요하게는, 혈액 BHB 의 증가는 유사한 몰 투여량의 BHB (도 6c) 또는 BD 단독 (도 6b) 의 주사에 의해 나타난 것보다 높았으며, 이는 상기 화합물의 지방산 및 BHB/BD 성분이 혈액 BHB 수준의 증가시 예상되는 별개의 및 추가의 활성을 가진다는 것을 입증한다. 종합적으로, 이들 데이터는 신규의 BHB/BD-지방산 에스테르 화합물이 일부 경우에 하룻밤 절식 및 몇시간 동안 지속과 유사한 정도로, 혈액 BHB 수준 증가시 예상되는 생물학적 기능을 가진다는 것을 나타낸다.
실시예 5 - 케토제닉 식이는 APPJ20 마우스에서의 간질성 스파이크를 급격히 억제한다
물질 및 방법
1 세령 APPJ20 마우스에서의 간질성 스파이크의 억제를 결정하기 위해서 케토제닉 식이 및 하룻밤 절식을 시험하였다. APPJ20 마우스는 인간에서 알츠하이머 병을 유발하는 몇가지 돌연변이가 있는 인간 APP 유전자를 가진다. 비-형질 전환 유전자 (NTG), 야생형 한배 새끼 (littermate) 와 비교하여, APP 형질 전환 유전자를 갖는 이형 접합 마우스를 연구하였다. 이들 마우스는 조기 및 심한 인지 결함, 뿐만 아니라, 이들의 인지 결함에 영향을 주는 뇌파계 (EEG) 에서의 특징적인 간질성 스파이크를 나타낸다. 유전자 조작에 의한, 또는 항경련약인 레베티라세탐에 의한 간질성 스파이크의 감소는 인지 개선과 관련이 있다. 여기에 기재된 연구는 전부 수컷 및 암컷 마우스를 모두 사용하였으며, 데이터는 마우스가 성별로 구체적으로 계층화된 경우를 제외하고는, 모든 마우스의 요약으로서 제공된다. 구체적으로 언급된 경우를 제외하고는, 결과가 성별로 계층화된 경우에는 차이가 없었다. 마우스 및 이러한 간질성 활동은 Palop et al., Neuron 2007, 55:697-711 에 추가로 기재되어 있다.
3 가지 조건하에서 일련의 23 시간 EEG 기록을 수행하는 마우스의 계통적 코호트 연구를 이 연구에서 사용하였다: 첫째, 정상 대조 식이에 대한 베이스라인; 둘째, 케토제닉 식이 (KD) 시작 후 2 일; 및 셋째, 하룻밤 절식 동안. 마우스를 대조 식이에 대해 베이스라인 EEG 전 8 주 동안, 및 KD 와 절식 EEG 사이 3 주 동안 유지하였다. 대조 식이는 단백질로부터의 10 % 의 칼로리 및 탄수화물로부터의 78 % 의 칼로리를 포함한, AIN-93M 을 기반으로 한다. 케토제닉 식이는 지방으로부터의 90 % 의 칼로리 및 제로 탄수화물을 함유하지만, 그렇지 않으면, 칼로리 기준으로 대조 식이와 일치한다. 식이는 Harlan-Teklad (현재 Envigo) 에 의해 사양에 맞게 맞춤 합성하였다. 칼로리 섭취 및 혈액 BHB 수준은 KD 로의 전환 2 일 내에 안정하였으며, KD 및 절식은 비슷한 1-2 mM 혈중 농도의 BHB 를 나타냈다.
EEG 기록 동안에, 마우스는 대략 홈 케이지 크기의 4 개의 투명한 플라스틱 실린더 중 하나에서 자유롭게 이동하였다. Harmonie Stellate 소프트웨어는 EEG 기록 및 날카로운 파동 스파이크를 자동으로 탐지하는데 사용되었다. 마우스는 또한 EEG 세션 동안에 비디오 녹화되었으며, Noldus Ethovision 소프트웨어는 이동을 정량화하는데 사용되었다. 원시 이동 데이터는 데이터 분석 이전에 반사 또는 다른 잡음을 제거하기 위해 정리되었다. 20-80 Hz 범위에서 EEG 에 의해 기록된 전력으로서 정의되는 감마 활성은 LabChart 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 데이터 분석은 GraphPad Prism 및 맞춤 작성된 Perl 프로그램을 사용하여 수행하였다. EEG, 데이터 기록 및 데이터 분석 방법론은 Verret et al., Cell 2012, 149:708-721 에 추가로 기재되어 있다.
결과
도 7a-7h 는, 절식이 아닌 케토제닉 식이가 APPJ20 마우스에서의 간질성 스파이크를 지속적으로 감소시켰음을 입증한다. 7a 에 나타낸 바와 같이, KD 시작 2 일 후에 기록된 23 시간 EEG 는 대조 식이에 대한 이전의 베이스라인과 비교하여, 2.13 스파이크/min 에서 1.48 스파이크/min 로, ∼30 % 평균 스파이크 감소를 나타냈다. 하룻밤 절식한 마우스는 평균적으로 변화를 나타내지 않았다. 도 7b 는 23 시간 EEG 기록 동안의 시간별 스파이크 합계를 나타내며, 이는 스파이크 억제가 23 시간 기록 동안 일관되었음을 입증한다. 도 7c 는 각각의 마우스의 베이스라인 기록으로 정규화된, 개개의 마우스에서의 스파이크 감소를 나타낸다 (채워진 원, P < 0.05; 막대 = 중앙값). 9 마리의 마우스 중 6 마리는 KD 에 대해 스파이크의 전반적인 감소를 가졌으며, 어느 것도 베이스라인 이상으로 증가하지 않았다. 대조적으로, 절식이 일부 마우스에서는 스파이크를 감소시켰지만, 다른 마우스에서는 스파이크를 악화시켜, 그 결과 평균적으로 변화가 없었다.
실시예 6 - 케토제닉 식이에 의한 스파이크 억제는 인터뉴런 기능과 독립적이다
물질 및 방법
1 세령 APPJ20 마우스에서의 케토제닉 식이에 의한 간질성 스파이크 억제의 기전을 시험하기 위해서, 케토제닉 식이 및 하룻밤 절식을 사용하였다. 일련의 23 시간 EEG 기록을 수행하는 마우스의 계통적 코호트 연구는 상기 실시예 5 에 기재되어 있다. 데이터 획득 및 분석에 대한 방법론은 또한 상기 실시예 5 에 기재되어 있다. 이동 데이터, 감마 파워 데이터 및 스파이크 데이터를 1 분 간격으로 대조하여, 탐색 이동, 저해성 인터뉴런 감마 활성 및 스파이크 사이의 순간 관계를 조사하였다.
결과
탐색 이동은 파브알부민-양성 인터뉴런으로부터의 증가된 저해성 감마 활성을 통한 간질성 스파이크의 억제와 관련이 있다 (Verret et al., Cell 2012, 149:708-721). KD 가 스파이크를 억제할 수 있는 3 가지 가능한 기전은, 탐색 이동의 증가, 주어진 수준의 탐색 이동으로부터의 감마 활성 유도의 과장 또는 베이스라인 감마 활성의 증가를 통한 것일 수 있다. 전반적인 이동은 3 가지 조건 모두에서 유사하였으며 (도 7d), 따라서 증가된 탐색 활동은 KD 로부터의 스파이크 억제를 설명하지 못했다. 상대적인 감마 활성은 또한 3 가지 조건 사이에서 유사하였다 (도 7e). 도 7f 는 분 당 스파이크 및 이동의 산점도에 대해 95 % CI 를 갖는 가장 적합한 선형 회귀선을 제공한다. APPJ20 마우스는 일반적으로 낮은 스파이크와 높은 탐색 이동을 가지며; KD 는 모든 수준의 이동에서 스파이크 억제와 관련이 있었다 (도 7f). 도 7g 는 분 당 정규화된 감마 활성 및 이동의 산점도에 대해 95 % CI 를 갖는 가장 적합한 선형 회귀선을 제공하며, KD 에 대해 이동에 의한 감마 활성의 유도율의 변화를 나타내지 않는다. 즉, 이동에 따른 감마 활성의 증가율은 대조 식이와 KD 사이에서 유사하였다 (도 7g). 마지막으로, 감마 활성의 전반적인 평균 수준은 KD 에 대해 대부분의 마우스에서 변화하지 않았으며, 스파이크의 변화와 관련이 없었다 (도 7h). 종합적으로, KD 는 파브알부민-양성 인터뉴런, 또는 이러한 뉴런 집단에서 감마 활성을 발생시키는 시냅스전 전위의 다운스트림과 독립적으로 작용하는 것으로 보인다.
실시예 7 - 장기간 케토제닉 식이는 스파이크를 감소시키고 인지를 개선시킨다
물질 및 방법
KD 에 대한 간질성 스파이크의 억제의 장기간 지속 가능성 및 스파이크 억제가 인지 개선과 관련이 있는 지의 여부는 다음과 같이 결정하였다. 1 세령 APPJ20 마우스의 군 (이들 마우스는 실시예 5 에 기재되어 있다) 을 대조 식이 또는 KD (식이는 실시예 5 에 기재되어 있다) 에 놓고, 3 개월간 추적하였다. 이들은 이 기간의 후반기에 50 분 EEG 기록 세션을 7 회 수행하였다 (EEG 기록 방법론은 실시예 5 에 기재되어 있다). 또한, 이들은 첫 달에 오픈 필드에 익숙해졌으며, 반면, 습관화 2 주 및 5 주 후에 2 회의 EEG 세션이, 이전 습관화로부터의 오픈 필드와의 친숙성이 탐색 활동을 감소시킬 것인 지를 시험하기 위한 프로브로서 역할을 하였다 (도 8a).
오픈 필드에의 습관화는 시공간 기억 및 인지 기능의 일반적인 시험이다 (Verret et al., Cell 2012, 149:708-721). 마우스는 4 개의 동일한 투명한 플라스틱 챔버 (40 × 40 × 30 ㎝) 중 하나에 위치하며, 이것은 챔버 바닥을 가로지르는 X 및 Y 축에서의 이동을 측정하기 위해 2 개의 배열의 포토빔, 뿐만 아니라, 사육 행동을 감지하기 위해 Z 축에서 상승된 추가의 쌍의 배열의 포토빔을 함유한다. 이 장치는 San Diego Instruments 로부터의 Photobeam Activity 시스템 소프트웨어에 의해 제어된다. 사용자 정의 프로그램은 원시 빔 브레이크 데이터의 처리를 수행한다. 오픈 필드로부터의 이동 데이터는 사용자 정의 프로그램을 사용하여, EEG 로부터의 스파이크 및 감마 파워 데이터와 통합된다. 정상적인 마우스는, 수 일 내지 수 주에 걸쳐 오픈 필드에 반복 노출시 이들의 탐색 활동이 급속히 떨어지는, 빠른 습관화를 나타낸다. APPJ20 마우스는, 수 일 내지 수 주에 걸쳐 오픈 필드에 반복 노출에도 불구하고 탐색 활동이 계속 증가하는, 손상된 습관화를 나타낸다 (Verret et al., Cell 2012, 149:708-721).
결과
도 8a-8h 는 KD 의 결과로서 간질성 스파이크의 감소가 수 개월 동안 지속되며, 오픈 필드에 대한 습관화에서의 인지 개선과 관련이 있다는 것을 나타낸다. 도 8a 는 실험 타임라인을 제공한다. KD 가 KD 의 개시 후 수 일내에 간질성 스파이크를 억제한다는 것을 입증한 결과, 이 효과는 식이에 대해 수 주 내지 수 개월에 걸친 지속 가능성, 및 스파이크 억제가 인지 개선과 관련이 있는 지의 여부를 결정하기 위해서 평가되었다. 도 8b 는 장기간 KD 가 3 개월 기간에 걸쳐 간질성 스파이크를 평균 2.51 스파이크/min 에서 1.53 스파이크/min 로, 40 % 정도 지속적으로 감소시켰음을 나타낸다 (도 8b). 도 8c 및 8d 는 스파이크가 모든 수준의 이동에서 (도 8d) 및 50 분 기록 동안 (도 8c) 지속적으로 억제되었음을 나타내며, 반면, 대조 식이에 대한 마우스는 기록 세션에서의 후반의 낮은 이동 기간에 높은 수준의 스파이크를 나타냈다. 예상대로, KD 에 대한 APPJ20 마우스는 초기 습관화 후에 오픈 필드에의 재노출시 감소된 탐색 활동을 입증하였다. 전반적인 이동 수준은, 오픈 필드 (도 8g) 및 사육 (도 8h) 의 중심 (주변과는 반대로) 을 통한 이동과 같은 보다 구체적인 탐색 이동이었던 것처럼, 비-형질 전환 유전자 (야생형) 대조와 유사하였다 (도 8e 및 8f). 대조적으로, 대조 식이에 대한 APPJ20 형질 전환 유전자 마우스는 과다활동 및 높은 수준의 탐색 이동을 계속 나타냈다 (도 8e-h).
이전의 23 시간 EEG 연구는 대조 식이 및 KD 모두에 대해 동일한 마우스가 기록된 계통적 연구 (실시예 5) 였지만, 이러한 장기간 연구는 필요에 따라 마우스를 별도의 식이 군에서 유지시켰다. APPJ20 마우스 사이의 스파이크 수준의 개별적인 변이가 수 일 내지 수 주에 걸쳐 식이 군 사이에서의 간질성 스파이크의 차이를 설명하지 않았다는 것을 확인하기 위해서, 제 2 의 계통적 연구가 수행되었다. 하나의 마우스 군을 대조 식이에서 KD 로 변경하여, 각각의 식이에 대해 4 개의 50 분 EEG 기록을 수득하였다. 다시, 마우스는 이전에 관찰된 탐색 활동과 스파이크 사이의 관계의 동일한 폐지와 함께, KD 에 대해 50 % 초과로 간질성 스파이크의 유의한 억제를 나타냈다.
실시예 8 - 만성 케토제닉 식이는 비만, 암컷 생존 및 개선된 학습과 관련이 있다
물질 및 방법
만성 케토제닉 식이로부터의 인지 개선, 암컷 생존 및 비만을 1 세령 APPJ20 마우스에서 시험하였다.
이러한 6 개월 연구는 2-개월령 APPJ20 마우스 (마우스는 실시예 5 에 추가로 기재되어 있다) 및 한배 새끼, 비-형질 전환 유전자 (야생형) 대조 마우스로 시작하여 수행되었다. 이 연구는 3 가지 질문에 답하였다: 1) 마우스에 장기간 공급된 KD 가 비만과 같은 불리한 대사 효과를 갖는가?; 2) KD 가 간질성 스파이크를 억제하는 다른 치료에 의해 개선되는, APPJ20 마우스에서 통상적으로 볼 수 있는 초기 사망률을 감소시킬 것인가?; 및 3) KD 에 대한 APPJ20 마우스가 다른 시공간 인지 시험에서 개선을 나타낼 것인가?. 식이 개입은 실시예 5 에 기재되어 있다.
모리스 수중 미로 (Morris Water Maze) 는 일반적인 시공간 기억 시험이다. 미로는 흰색 페인트로 칠해진 불투명한, 물이 채워진 얕은 욕조 (122 ㎝ 직경) 로 이루어진다. 커다란, 고-대비의 시각적 단서가 방의 벽에 놓여 있다. 마우스는 실험이 시작되기 전날, 방 및 수중 풀에 익숙해져 있었다. 실험 프로토콜은 6 일간의 트레이닝 (학습) 시험, 이어서 최종 트레이닝 시험 24 시간 후의 프로브 (기억) 시험으로 이루어졌다. 트레이닝 시험 동안에, 14 × 14 ㎝ 플랫폼은 수면 바로 아래에 잠겼다. 반복된 60 초 시험을 통해, 마우스가 방으로부터 시각적 단서를 사용하여 숨겨진 플랫폼을 찾도록 트레이닝시켰다. 플랫폼 위치는 트레이닝 동안에 일정하게 유지한 반면, 마우스의 진입 지점은 시험 사이에 반-무작위로 변경하였다. 마지막 날에, 프로브 시험을 위해 플랫폼을 제거하였다. 마우스 이동은 Ethovision 비디오 추적 소프트웨어 (Nolus) 로 모니터하였다. 트레이닝 시험에서의 성능은 각각의 시험 동안에 마우스가 얼마나 빨리 플랫폼을 찾는 지에 의해 평가된다. 프로브 시험에서의 성능은 플랫폼이 이전에 배치된, 풀의 올바른 사분면에서 마우스가 수영하는데 소요되는 시간의 비율에 의해 평가된다. 이러한 7 일 실험 프로토콜의 완료 후, 플랫폼의 위치를 변경하였다. 그 후, 마우스는 이러한 새로운 위치에 대해 3 일간의 "역 트레이닝", 이어서 최종 트레이닝 시험 24 시간 후에 플랫폼을 제거하여 프로브 시험을 다시 받았다.
결과
도 9a-9h 는 장기간 케토제닉 식이가 인지를 개선시킬 뿐만 아니라, 수컷에서 생존율을 개선시키는 것을 입증한다. 도 9a 는 2 개월령부터 시작되는 KD 또는 대조 식이에 대한 APPJ20 및 NTG 마우스의 체중 변화를 나타낸다. KD 는 APPJ20 및 NTG 마우스 모두에 대해 실질적으로 비만성이어서, 실질적인 체중 증가를 유발하였다. 도 9b 는 연구 시작으로부터 약 2 주 마다 실시된 6 회 오전 측정의 평균 혈장 BHB 수준을 나타낸다. 양쪽 군 모두, 6 개월 기간에 걸쳐 평균 ∼1 mM 의 혈장 BHB 수준을 생성하였으며, 일반적으로 초기부터 보다 높았다. 이들 수준은 대조 식이에 대한 마우스보다 ∼10 배 더 높았다. 혈당 수준은 모든 군에서 유사하였다. 모든 군에서의 수컷은 암컷보다 무거웠으며, 암컷은 KD 에 대해 다소 높은 BHB 수준을 가졌다.
도 9c 및 9d 는 KD 대 대조 식이에 대한 APPJ20 수컷 및 암컷 마우스의 생존 곡선을 제공한다. NTG 마우스 중에서 사망은 없었다. APPJ20 마우스는 치명적인 발작으로 인한 것으로 생각되는 40 % 의 높은 초기 사망률을 가졌다. 감소된 사망률의 경향이 결정되었고, 성별에 의한 계층화는 수컷 마우스의 보다 심각한 사망률의 유의한 감소에 기인하는 것으로 나타났으며; 이미 높은 암컷 생존은 영향을 받지 않았다 (도 9c 및 9d).
도 9e-9h 는 생존자가 5 개월령 이었던, 식이 시작 3 개월 후에 수행된 모리스 수중 미로 (Morris Water Maze) 시험의 결과를 나타낸다. KD 에 대해 APP 마우스는 수중 미로의 숨겨진-플랫폼 트레이닝 (학습) 단계에서 유의하게 개선된 성능을 나타냈다 (도 9e). 이러한 개선은 플랫폼의 위치가 이동하였을 때에도 일관성을 유지하였다 (역 트레이닝, 도 9g). 그러나, 초기 숨겨진 플랫폼 트레이닝 또는 역 트레이닝 후, 수중 미로의 프로브/기억 단계 동안에 성능의 차이는 없었다 (도 9f 및 9h).
실시예 9 - 케토제닉 화합물은 정상적인 식이에 대한 스파이크를 억제한다
물질 및 방법
부탄디올의 C6 및 C8 에스테르 및 β-히드록시부티레이트의 C6 및 C8 에스테르를 상기에서 기술한 바와 같이 합성하였다. β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르를, 수컷 및 암컷 마우스를 포함하는 1-2 세령 APPJ20 마우스에의 복강내 주사에 의해, APPJ20 마우스에서의 스파이크를 억제하는 효능을 시험하였다. APPJ20 마우스는 실시예 5 에 기재되어 있다.
EEG 는 C6-BHB 또는 동등한 부피의 식염수의 복강내 주사 전 및 후에 APPJ20 마우스로부터 기록되었다. 첫번째 50 min 기록의 완료 후, 주사를 수행하였다. 이어서, 마우스를 이들의 홈 케이지에서 20 분 동안 회복시킨 후, 두번째 50 min EEG 기록를 하였다. 혈장 BHB 수준을 측정하기 위해서 (실시예 4 에 기재된 바와 같이), 두번째 EEG 세션의 완료 직후 혈액을 채취하였다. 실시예 4 로부터의 이전에 시험한 2 회 투여량 중 낮은 것, 대략 1.5 g/㎏ 및 대략 0.2 밀리몰인, 50 μL/30 g 체중을 주사하였다.
EEG 기록 동안에, 마우스는 대략 홈 케이지 크기의 투명한 실린더에서 자유롭게 이동하였다. EEG 의 기록 및 분석 및 이동에 대한 비디오 추적을 위한 방법론은 실시예 5 에 기재되어 있다. 혈액 추출 및 혈장 BHB 측정을 위한 방법론은 실시예 4 에 기재되어 있다.
연구는 주사 사이에 적어도 48 시간을 갖는, C6-BHB 및 정상 식염수 모두를 다른 날에 모든 마우스에 주사한 교차 계획법을 사용하였다. 데이터 분석은 모든 주사 및 EEG 기록을 완료한 마우스로 제한하였다.
결과
도 10a-10f 는 BHB 로 대사되는 본원에 기재된 화합물이 간질성 스파이크를 즉시 감소시킨다는 것을 입증한다. 도 10a 는 BHB 에 에스테르-연결된 중쇄 지방산을 갖는 예시적인 케토제닉 화합물의 개략도를 제공한다. 도 10b 는 C6-BHB 의 주사가 주사 후 대략 70-80 분 (EEG 후) 에 측정된 혈액 BHB 수준을 증가시켰음을 나타낸다. C6-BHB 의 주사는 혈장 BHB 수준을 대략 200 μM 의 중앙값에서 대략 600 μM 의 중앙값으로 증가시켰다. 도 10c 는 C6-BHB 의 주사가 주사전 베이스라인 및 식염수의 주사 모두에 비해서, 스파이크를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 50 분 EEG 기록에 대한 평균 스파이크의 플롯 (도 10d) 은 C6-BHB 주사 후, KD 와 유사한 일관된 감소를 나타낸다. C6-BHB 는 식염수 주사에 비해서, 간질성 스파이크를 1.25 스파이크/min 에서 0.82 스파이크/min 로 대략 35 % 감소시켰다. 개개의 마우스 수준에서 C6-BHB 후의 스파이크 감소의 분석은 식염수 후에 비해서, 대부분의 마우스에 대해 유의한 감소를 나타낸다 (채워진 원, P < 0.05; 막대 = 중앙값) (도 10e). C6-BHB 와 식염수 주사 사이의 스파이크의 차이는 KD (도 10f) 와 비슷하게, 마우스가 쉴 때 (및 감마 활성이 가장 낮을 때) 가장 두드러졌다.
실시예 6-9 의 요약
기능 부전 저해성 인터뉴런으로부터의 정상적인 네트워크 활동의 파괴 및 연관된 간질성 스파이크는 알츠하이머 병 마우스 모델에서의 인지 기능 저하의 병인 발생에 중요하다. 간질성 스파이크를 감소시키는 치료는 이들 모델에서의 인지 기능을 개선시킨다. 케토제닉 식이 및 절식은 알츠하이머 모델에서의 파괴된 네트워크 활동과 기계적으로 관련된 것을 포함하는, 간질의 특정한 형태를 치료하기 위해서 사용되었다. 예를 들어, 나트륨 채널 서브유닛 SCN1A 의 감소된 발현은 APPJ20 마우스에서의 초기 사망, 간질성 스파이크 및 인지 손상에 이르게 하는 주요 기전인 것으로 밝혀졌으며, 정상적인 발현의 회복은 이들 결점을 개선시켰다 (Verret et al., 2012). 통상적인 항경련 의약에 종종 내성이지만, 케토제닉 식이 (KD) 에 반응할 수 있는 Dravet 증후군을 포함하는, SCN1A 에서의 돌연변이로 인한 인간 유전성 발작 장애의 그룹이 있다 (Korff et al., J Child Neurol 2007, 22:185). SCN1A 돌연변이 마우스는 또한 KD 에 반응한다 (Dutton et al., Epilepsia 2011, 52:2050). KD 가 간질성 스파이크를 감소시킴으로써, 알츠하이머 병의 동물 모델에서의 인지 기능을 개선시킬 수 있는 지의 여부를 결정하기 위해서, 연구가 수행되었다.
절식이 아닌, 케토제닉 식이는 APPJ20 알츠하이머 마우스 모델에서의 간질성 스파이크를 지속적으로 감소시켰다. 이러한 스파이크의 감소는 저해성 인터뉴런 기능에 독립적이거나 또는 이의 다운스트림이었다. 스파이크 감소에 대한 효과는 수 개월의 치료를 통해 지속되었다. 장기간 치료는 수중 미로에서의 인지 개선 및 오픈 필드에의 습관화를 초래하였으며, 보다 심각하게 영향을 받은 수컷 APPJ20 마우스에서도 생존을 개선시켰다. 마지막으로, 케톤체 β-히드록시부티레이트로 대사되는 본원에 기재된 화합물에 의한 치료는 간질성 스파이크를 케토제닉 식이와 비슷한 정도로 즉시 감소시켰다. 여기에서, β-히드록시부티레이트의 혈중 농도를 증가시키거나, 또는 β-히드록시부티레이트의 다운스트림 타겟에 대해 작용하는 작용제는 네트워크 기능을 향상시키고, 간질성 활동을 개선시킴으로써 알츠하이머 병의 치료에 제공된다.
실시예 10 - β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르가 보충된 식품을 사용하는 파일롯 섭식 연구
물질 및 방법
β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 상기에서 기술한 바와 같이 합성하였으며, 마우스에서 시험하기 위해 정제하였다. β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 분쇄된 대조 식품 (단백질로부터의 10 % 칼로리) 에 혼합하였으며, 이것은 케토제닉 및 대조 식이를 포함하는 상기 실시예에서 사용된 것과 동일한 대조 식이였다. 식품을 야간 섭식 주기의 시작인 19:00 h 에, 동물 케이지 내의 유리 병에 넣었다. 상이한 농도의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르 (w/w) 를 대조 식이에 혼합하여, 어느 농도가 마우스에서 BHB 수준을 증가시키는데 충분한 지를 결정하였다. n = 4 마리의 마우스/조건 (케이지 당 2 마리의 마우스). 모든 마우스는 12 개월령 C57BL/6 수컷이었다.
결과
도 11 은 상이한 농도의 β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르를 함유하는 식품의 시간 경과에 따른 섭취를 나타낸다. 10 중량% 및 20 중량% 의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 함유하는 식품은 마우스에게 덜 맛있고, 적은 비율로 섭취된 것으로 관찰되었다. 5 중량% 의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르의 혼입은 대조군에 비해서, 처음 12 시간에 걸쳐 마우스가 소비한 식품의 양을 변화시키지 않았다.
도 12 는 상이한 양의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 함유하는 식이를 섭취했을 때, 시간 경과에 따른 마우스의 체중 감량을 나타낸다. 2.5 중량% 및 5 중량% 의 β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르를 함유하는 식이를 섭취한 마우스가 나타낸 체중 감량은, 연구 과정에서 마우스가 정상적인 양의 식품을 섭취하였기 때문에, 절식으로 인한 것은 아니었다.
도 13 은 섭식 연구 과정 동안의 마우스의 혈당량을 나타낸다. 대조 식품 조성물을 섭취하는 마우스 및 상이한 양의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 갖는 식품을 섭취하는 마우스는 혈당증의 정상 범위 (min. = 70 ㎎/dL; max = 180 ㎎/dL) 내의 혈당량을 나타냈다. 10 중량% 및 20 중량% 의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 갖는 식품을 섭취하는 마우스는 처음 12 시간에 걸쳐 혈당 감소를 나타냈다. 관찰은, 이들 마우스가 10 중량% 및 20 중량% 의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 갖는 식품을 처음 12 시간 동안 거의 소비하지 않았음을 나타냈다. 임의의 특정한 이론에 구속하려는 의도는 아니지만, 이러한 절식은 이들 조건에 대해 혈당의 감소를 초래하는 것으로 생각된다.
도 14 는 상이한 양의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 갖는 식품을 마우스에 섭취시킨 후, 시간 경과에 따른 β-히드록시부티레이트의 혈액 농도를 나타낸다. 2.5 중량% 또는 5 중량% 의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 함유하는 식이는 혈액에서의 BHB 수준의 약간의 증가를 초래하였지만, 목표인 500 μM 임계치보다 높은 수준을 제공하기에는 불충분하였다. 10 중량% 또는 20 중량% 의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 포함하는 식이를 섭취한 마우스는 β-히드록시부티레이트 농도의 보다 많은 증가를 나타냈다. 그러나, 임의의 특정한 이론에 구속하려는 의도는 아니지만, 마우스가 식품을 거의 섭취하지 않았기 때문에, BHB 수준의 이러한 증가는 식이에서의 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르의 보다 높은 농도의 결과가 아닐 것으로 생각된다. 오히려, 이러한 증가는 아마도 마우스 절식에 의해 설명된다.
실시예 11 - β-히드록시부티레이트 및 부탄디올의 에스테르가 보충된 식품을 사용하는 파일롯 섭식 연구
물질 및 방법
상이한 β-히드록시부티레이트 및 부탄디올의 에스테르를 상기에서 기술한 바와 같이 합성하였으며, 마우스에서 시험하기 위해 정제하였다. 이 연구에서 마우스의 식이에 보충된 β-히드록시부티레이트 및 부탄디올의 에스테르는 다음과 같았다: 1) 부탄디올의 C8 디에스테르 (C8×2-BD); 2) β-히드록시부티레이트의 C8 모노에스테르 (C8-BHB); 3) β-히드록시부티레이트의 C6 디에스테르 (C6×2-BHB); 4) β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르 (C6-BHB); 및 5) 부탄디올의 C6 디에스테르 (C6×2-BD). 또한, 1,3-부탄디올이 보충된 식품 조성물을 시험하였다. 화합물을 분쇄된 정규 음식물 (단백질로부터의 20 % 칼로리) 에 10 % w/w 로 혼합하여 표준 비바리움 사료로 하였다. 식품을 동물 케이지 내의 유리 병에 넣었다. n = 2 마리의 마우스/조건, 총 18 마리의 마우스. 모든 마우스는 12 개월령 C57BL/6 수컷이었다. 마우스를 개개의 케이지에 넣어 식품 섭취를 보다 정확하게 기록하였다. 72 시간에서 식품을 정규 음식물 (분쇄된 및 유리 병 내) 로 다시 교체하였다.
결과
도 15 는 상기에서 기술한 부탄디올의 에스테르 및 β-히드록시부티레이트의 에스테르를 함유하는 식품의 시간 경과에 따른 섭취를 나타낸다. 대조군은 보충이 없는 정규 음식물 식이였다. 또한, 1,3-부탄디올, β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르에 대한 대조군으로서 작용하는 2-탄소 알킬기 (C6) 에 에스테르-연결된 6-탄소 지방산, 및 β-히드록시부티레이트의 C6 디에스테르에 대한 대조군으로서 작용하는 6-탄소 알킬기 (C6×2) 에 에스테르-연결된 6-탄소 지방산이 보충된 식품을 시험하였다.
화합물에 따라, 마우스는 보충된 음식의 맛/냄새에 적응하고, 정상적인 양을 먹기 시작하기 위해서 2 내지 4 일이 필요하였다.
도 16 은 상이한 부탄디올 및 β-히드록시부티레이트의 에스테르가 보충된 식품 조성물을 섭취했을 때, 시간 경과에 따른 마우스의 체중 감량을 나타낸다. 결과는 유의한 체중 감량을 유발하는 화합물과, 대조군과 유사한 체중 감량을 유발하는 화합물 사이에 명확한 구분을 보여준다. 부탄디올의 C8 디에스테르가 보충된 식이를 섭취한 마우스는 대조군 식품 조성물을 소비하는 것과 대략 동일한 양의 체중이 감량된 반면, β-히드록시부티레이트의 C6 디에스테르, 부탄디올의 C6 디에스테르, β-히드록시부티레이트의 C8 모노에스테르 및 β-히드록시부티레이트의 C6 모노에스테르를 소비하는 마우스는 유의한 체중 감량을 나타냈다. 임의의 특정한 이론에 구속하려는 의도는 아니지만, 이들 결과는 식품 섭취의 차이만으로 설명되지 않는 것으로 생각된다 (예를 들어, C6×2-BD 의 식품 섭취는 정상이었지만, 체중 감량이 여전히 발생하였다). 임의의 특정한 이론에 구속하려는 의도는 아니지만, 대조군 마우스의 체중 감량은, 분쇄된 식품의 질감 및 배치에 적응하는 동안 실험 초기에 보다 적은 식품 섭취, 및 개개의 케이지의 사용으로부터 유래하는 보다 높은 열 손실에 의해 설명될 수 있는 것으로 생각된다.
도 17 은 섭식 연구 과정 동안의 마우스의 혈당량을 나타낸다. 대조 식품 조성물을 섭취하는 마우스 및 상이한 유형의 부탄디올 및 β-히드록시부티레이트의 에스테르를 함유하는 식품을 섭취하는 마우스는 혈당증의 정상 범위 (min. = 70 ㎎/dL; max = 180 ㎎/dL) 를 갖는 혈당량을 나타냈다. 나타낸 저혈당증의 일부는 절식 (C8-BHB) 및 C6) 에 의해 설명될 수 있지만, 다른 것 (C6-BHB) 은 아마도 화합물의 결과일 것이다. 진정 작용은 관찰되지 않았다.
도 18 은 상이한 부탄디올 및 β-히드록시부티레이트의 에스테르를 함유하는 식품을 마우스에 섭취시킨 후, 시간 경과에 따른 β-히드록시부티레이트의 혈액 농도를 나타낸다. 수평의 점선은 목표인 500 μM 임계치를 나타낸다. 결과를 해석할 때, 절식 효과를 고려해야 한다. 예를 들어, C8-BHB 에 대한 높은 BHB 값은 화합물 자체의 결과보다는, 아마도 절식의 결과일 것이다. 낮/밤 패턴은 또한 48 시간 후에 분명해졌으며, 야간 섭식 기간 동안에는 BHB 가 높고, 낮 동안에는 BHB 가 낮다. 임의의 특정한 이론에 구속하려는 의도는 아니지만, 이러한 하루 패턴은 섭식 기간 동안에 체내에서 BHB 로 전환되는 섭취된 화합물과 일치한다고 생각된다.
실시예 12 - β-히드록시부티레이트의 C6 디에스테르가 보충된 식품의 마우스 섭식 연구
물질 및 방법
상기 파일롯 연구의 결과에 기초하여, 식품 섭취가 정상화된 후에도 케토제닉을 유지할 것인지를 확인하기 위해서, 보다 많은 수의 마우스를 사용하여 보다 긴 연구를 위해 β-히드록시부티레이트의 C6 디에스테르가 선택되었다. β-히드록시부티레이트의 C6 디에스테르를 상기에서 기술한 바와 같이 합성하였으며, 마우스에서 시험하기 위해 정제하였다. β-히드록시부티레이트의 C6 디에스테르를 분쇄된 표준 음식 식이 (단백질로부터의 20 % 칼로리) 에 10 % w/w 로 혼합하였으며, 이것을 펠렛으로 재형성하였다. 재펠렛화된 식품은 지면에 대한 식이 질감의 변화로부터 임의의 변동 가능한 영향을 최소화하기 위해서 사용되었다.
펠렛화된 식품은 동물 케이지 내의 유리 병에 넣은 후에 마우스에 의해 소비되었다. 식이 당 4 마리의 마우스를 시험하였으며, 마우스는 개별적으로 케이지 내에 갇혀 있었다. 모든 마우스는 12 개월령 C57BL/6 수컷이었다. 일일 체중 및 칼로리 섭취를 모니터하였으며, 8 일째 밤에 글루코오스 및 β-히드록시부티레이트 수준을 위해 혈액을 채취하였다. β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르가 보충된 식품을 섭취한 마우스는 초기에는 식품을 덜 섭취하였으며, 체중이 감량되었다. 7 일째 밤까지, 안정화된 마우스의 체중 및 24 시간 칼로리 섭취는, 대조 식이와 β-히드록시부티레이트의 C6 에스테르가 보충된 식품을 소비한 마우스 사이에서 비슷하였다. 8 일째 밤에, 양쪽 군의 마우스 모두는 19:00 h 에서 자연 섭식 시간의 시작과 23:00 h 에서 혈액 채취를 시작한 시간 사이의 4 시간 내에 비슷한 칼로리를 소비하였다.
결과
도 19 는 대조 식이를 섭취한 마우스와, 10 % w/w β-히드록시부티레이트의 C6 디에스테르가 보충된 식이를 섭취한 마우스의 혈장 β-히드록시부티레이트, 혈당 및 칼로리 섭취의 비교를 나타낸다. β-히드록시부티레이트의 C6 디에스테르가 보충된 식이를 섭취한 마우스는 정상적인 칼로리 섭취를 가진 정상 식이의 일부로서 보다 높은 β-히드록시부티레이트 혈장 농도를 나타냈으며, 목표인 500 μM 임계치에 도달하였다.
본 발명을 이의 특정한 구현예를 참조하여 설명하였지만, 당업자는 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고서, 다양한 변경이 이루어질 수 있으며, 동등물이 대체될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 방법 단계를 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 맞추기 위해서, 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 여기에 첨부된 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (64)

  1. 화학식:
    Figure 112022136734383-pct00080
    또는
    Figure 112022136734383-pct00081
    의 화합물; 또는
    화학식 II:
    Figure 112022136734383-pct00082
    화학식 II
    (식 중,
    R4 는 H 또는 비치환된 직쇄 C(1-6) 알킬이고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 비치환된 직쇄 C(4-30) 알킬이다) 의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  2. 제 1 항에 있어서, R4 가 비치환된 직쇄 C(1-6) 알킬인 화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 제 2 항에 있어서, R4 가 메틸인 화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. 제 1 항에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 직쇄 C(6-18) 알킬인 화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 제 4 항에 있어서, R5 및 R6 이 독립적으로 비치환된 직쇄 C6 알킬 또는 독립적으로 비치환된 직쇄 C8 알킬인 화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물이 화학식 IIa 의 화합물인:

    Figure 112022136734383-pct00084
    화학식 IIa
    화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  7. 제 1 항에 있어서, 화합물이 화학식 IIb 의 화합물인:
    Figure 112022136734383-pct00085
    화학식 IIb
    화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식:
    Figure 112022136734383-pct00086

    Figure 112022136734383-pct00087

    Figure 112022136734383-pct00088
    또는
    Figure 112022136734383-pct00089
    을 갖는 화합물인
    화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 알츠하이머 병, 간질, 파킨슨 병, 심부전, 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 출혈성 쇼크, 수액 소생 후 급성 폐 손상, 급성 신장 손상, 심근 경색, 심근 허혈, 당뇨병, 다형성 아교모세포종, 당뇨병성 신경병증, 전립선암, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, 피부 T 세포 림프종, 다발성 골수종, 말초 T 세포 림프종, HIV, 니만-픽 C 형 질환, 노인성 황반 변성, 통풍, 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증 중 하나 이상의 치료를 위한, 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 식품 보충제; 및
    케토제닉 식이 (ketogenic diet) 의 하나 이상의 성분
    을 포함하는 식품용 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 화합물이 1% w/w 내지 25% w/w 의 양으로 조성물에 존재하는 식품용 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 화합물이 5% w/w 내지 15% w/w 의 양으로 조성물에 존재하는 식품용 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 화합물이 10% w/w 의 양으로 조성물에 존재하는 식품용 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서, 케토제닉 식이가 2:1 내지 10:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 식품용 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 케토제닉 식이가 3:1 내지 6:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 식품용 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 케토제닉 식이가 4:1 의 지방 대 단백질 및 탄수화물의 질량비를 포함하는 식품용 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 알츠하이머 병, 간질, 파킨슨 병, 심부전, 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 출혈성 쇼크, 수액 소생 후 급성 폐 손상, 급성 신장 손상, 심근 경색, 심근 허혈, 당뇨병, 다형성 아교모세포종, 당뇨병성 신경병증, 전립선암, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, 피부 T 세포 림프종, 다발성 골수종, 말초 T 세포 림프종, HIV, 니만-픽 C 형 질환, 노인성 황반 변성, 통풍, 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증 중 하나 이상의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  18. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 대상의 뇌에서의 증가된 간질성 활동의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 화합물, 및 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
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