BR112018075102B1 - Composto, composições e usos relacionados - Google Patents

Abstract

Aspectos da presente revelação incluem compostos de β-hidroxiéster de ácido graxo (por exemplo, ésteres de ácido graxo de β-hidroxibutirato), ésteres de ácido graxo de butanodiol, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Também são fornecidas composições farmacêuticas que possuem um ou mais compostos de β-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de ácido graxo de butanodiol. Também são fornecidos métodos para o tratamento de um indivíduo por administração de um ou mais ésteres ao indivíduo. Também são descritos kits que contêm um ou mais dos ésteres em questão.

Description

DECLARAÇÃO EM RELAÇÃO À PESQUISA COM FINANCIAMENTO FEDERAL

[0001]Essa invenção foi feita com apoio governamental sob as Concessões Nos R24 DK085610 e K08 AG048354 concedidas pelo “National Institutes of Health”. O governo possui certos direitos na invenção.

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

[0002]De acordo com 35 U.S.C. §119(e), esse pedido reivindica prioridade para a data de depósito do Pedido de Patente U.S. Provisório N° 62/346.975, depositado em 7 de junho de 2016, cuja revelação é incorporada nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.

INTRODUÇÃO

[0003]Dietas cetogênicas e corpos cetônicos são de interesse para o tratamento de diversos distúrbios humanos, incluindo epilepsia, demência e doenças do envelhecimento. Corpos cetônicos são pequenos compostos criados a partir de gordura que servem como um substituto para o açúcar quando os estoques de energia do corpo estão esgotados, por exemplo, no jejum ou durante exercício extenuante. Dietas cetogênicas estimulam a produção de corpos cetônicos por conterem muito pouco açúcar ou outros carboidratos. Os corpos cetônicos primários em humanos são acetoacetato (AcAc) e β- hidroxibutirato (BHB). Dietas cetogênicas são usadas clinicamente como uma terapia para epilepsia, mas elas são frequentemente de difícil adesão por períodos de tempo longos. O teor de gordura extremamente alto (e o teor de carboidrato baixo) pode tornar os alimentos de uma dieta cetogênica desagradáveis, e algumas vezes causam problemas gastrintestinais, litíases renais, colesterol elevado e outros efeitos colaterais.

[0004]BHB é um intermediário metabólico que é um meio de troca para a geração de energia celular, mas também possui várias funções de sinalização separadas da produção de energia. As funções de energia e de sinalização, uma delas ou ambas, podem ser importantes para os efeitos do BHB sobre doença humana. Durante tempos de escassez de glicose, por exemplo, durante o jejum ou exercício extenuante, BHB é o meio de troca pelo qual a energia armazenada no tecido adiposo é transformada em combustível que pode ser usado pelas células por todo o corpo para sustentar suas funções. A gordura mobilizada do tecido adiposo é transportada até o fígado e convertida em BHB. BHB circula no sangue até todos os tecidos. Após ser absorvido em uma célula, BHB é degradado nas mitocôndrias para gerar acetil-CoA, que é ainda metabolizada em ATP. Essa é a função canônica de “meio de troca de energia” do BHB.

[0005]Além disso, BHB pode ter várias funções de sinalização. A maioria delas é independente de sua função como um meio de troca de energia, na medida em que são ações da molécula de BHB propriamente dita, e geralmente não são efeitos secundários de seu metabolismo em acetil-CoA e ATP. As funções de sinalização podem incluir: 1) inibição de desacetilases-histona da classe I e IIa, com alterações resultantes em modificações e expressão gênica de histona, bem como alterações no estado de acetilação e atividade de proteínas não-histona; 2) o metabolismo em acetil-CoA resulta em produção celular aumentada de acetil-CoA para servir como substrato para enzimas acetiltransferases, resultando em alterações similares na acetilação de proteína histona e não-histona como inibição de desacetilase; 3) adesão covalente à histonas e possivelmente outras proteínas na forma de e-hidroxibutirilação de lisina, o que pode ter efeitos similares à acetilação de lisina; 4) ligação e ativação do receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 (HCAR2) com alterações resultantes no metabolismo do tecido adiposo; 5) ligação e inibição do receptor de ácido graxo livre 3 (FFAR3) com alterações resultantes na ativação do sistema nervoso simpático e na taxa metabólica de todo o corpo; e 6) inibição do inflamassoma do receptor NOD-like 3 (NLRP3).

SUMÁRIO

[0006]Aspectos da presente revelação incluem compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo (por exemplo, ésteres de ácido graxo de β-hidroxibutirato), ésteres de ácido graxo de butanodiol, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Também são fornecidas composições farmacêuticas que possuem um ou mais compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de ácido graxo de butanodiol. Também são fornecidos métodos para o tratamento de um indivíduo por administração de um ou mais ésteres ao indivíduo. Também são descritos kits que contêm um ou mais dos ésteres em questão.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0007]As Figuras 1a e 1b retratam o 1H-RMN e GC-MS, respectivamente, de um éster de β-hidroxibutirato C6- substituído de acordo com certas modalidades.

[0008]As Figuras 2a e 2b retratam o 1H-RMN e GC-MS, respectivamente, de um éster de β-hidroxibutirato C8- substituído de acordo com certas modalidades.

[0009]As Figuras 3a e 3b retratam o 1H-RMN e GC-MS, respectivamente, de um composto de e-hidroxiéster de ácido graxo C6-substituído de acordo com certas modalidades.

[0010]As Figuras 4a e 4b retratam o 1H-RMN e GC-MS, respectivamente, de um éster de butanodiol C6-acil substituído de acordo com certas modalidades.

[0011]As Figuras 5a e 5b retratam o 1H-RMN e GC-MS, respectivamente, de um éster de butanodiol C8-acil substituído de acordo com certas modalidades.

[0012]As Figuras 6a-6c retratam a função biológica de ésteres C6 e C8 de butanodiol e β-hidroxibutirato, como testada por injeção intraperitoneal em camundongos C57BL/6 machos do tipo selvagem em duas doses cada. A Figura 6a retrata a concentração plasmática ao longo de 6 horas após injeção de ésteres C6 e C8 de β-hidroxibutirato. A Figura 6b retrata a concentração plasmática ao longo de 6 horas após injeção de ésteres C6 e C8 de butanodiol. A Figura 6c retrata a concentração plasmática ao longo de 4 horas após injeção de ésteres C6 e C8 de β-hidroxibutirato.

[0013]As Figuras 7a-7h demonstram que a dieta cetogênica, mas não o jejum, reduziu consistentemente espículas epileptiformes em camundongos APPJ20. (Fig. 7a) EEG de 23 horas registrado 2 dias após início da dieta cetogênica (KD) mostra redução de espículas de aproximadamente 30%, comparado com o nível de base prévio em dieta de controle. Jejum de um dia para o outro não mostra alterações. (Fig. 7b) Totais de espículas de hora em hora durante registros de EEG de 23 horas. (Fig. 7c) Reduções de espículas em camundongos individuais, normalizadas para cada registro no nível de base do camundongo (círculos preenchidos, P<0,05; barra = mediana). (Fig. 7d) A movimentação foi similar em todas as condições de dieta, bem como foi similar a (Fig. 7e) atividade gama normalizada global. (Fig. 7f) Retas de regressão linear de melhor ajuste com CI de 95% para gráficos de dispersão de espículas e movimentação por minuto. APPJ20 normalmente possuem espículas menores com movimentação exploratória maior; as espículas na KD são menores em todos os níveis de movimentação. (Fig. 7g) Retas de regressão linear de melhor ajuste com CI de 95% para gráficos de dispersão de atividade gama e movimentação normalizada por minuto que mostram ausência de alteração na taxa de indução de atividade gama por movimentação em KD. (Fig. 7h) A atividade gama média global está inalterada em KD. Valores P por meio do teste-T para comparações de duas vias e ANOVA com correção de Tukey para comparações múltiplas. N=9-12 camundongos por condição; dados para A, B, D, E mostram N=7 que completaram todas as condições com dados de alta qualidade.

[0014]As Figuras 8a-8h retratam que a redução nas espículas epileptiformes por KD continua por meses, e está associada com melhora cognitiva na habituação ao campo aberto. (Fig. 8a) Evolução temporal experimental. (Fig. 8b) Em sete EEGs de 50 minutos, APPJ20 em KD tiveram espículas reduzidas em aproximadamente 40%, comparados com camundongos em dieta de controle. (Fig. 8c) Espículas médias/min ao longo do período de registro 50 min; as espículas para camundongos em dieta de controle aumentam à medida que a atividade exploratória diminui mais tarde nos registros. (Fig. 8d) Retas de regressão linear de melhor ajuste com CI de 95% para gráficos de dispersão de espículas e movimentação por minuto mostram que espículas na KD são menores em todos os níveis de movimentação. (Fig. 8e) Movimentação total (quebras de feixe) durante pós-habituação a campos abertos no Dia 53 e 72 mostrando que a exploração é similar entre APP em KD e controle de NTG. (Figs. 8f-h) Movimentação total (Fig. 8f), elevações (Fig. 8g) e movimentações para o centro (Fig. 8h) são todas similares entre APP em KD e controle de NTG, mostrando habituação bem-sucedida. Valores P por meio do teste-T para comparações de duas vias e ANOVA com correção de Tukey para comparações múltiplas. N=4-6 por grupo.

[0015]As Figuras 9a-9h demonstram que a dieta cetogênica por longo prazo aumenta a cognição, bem como, em machos, a sobrevida. (Fig. 9a) A alteração nos pesos corporais para camundongos APPJ20 e NTG em KD ou dieta de controle começou em 2 meses de idade. (Fig. 9b) Os níveis plasmáticos de BHB são a média de seis medições pela manhã feitas aproximadamente a cada duas semanas do início do estudo. (Figs. 9c, 9d) Curvas de sobrevida para machos e fêmeas APPJ20, respectivamente, em KD vs. dieta de controle. Não houve mortes entre camundongos NTG. (Figs. 9e-9h) Labirinto aquático de Morris realizado três meses após o início de dietas. Experimentos de sondagem foram feitos 24 horas após o treinamento de plataforma escondida final; o treinamento reverso começou 24 horas após o experimento de sondagem inicial. Camundongos APP em KD mostraram aprendizado aumentado no treinamento tanto inicial quanto reverso (Figs. 9e, 9g), mas nenhuma diferença em experimentos de sondagem (Figs. 9f, 9h). Valores P por meio do teste-T para comparações de duas vias e ANOVA com correção de Tukey para comparações múltiplas. N=21-26 por grupo de genótipo-dieta no início do estudo; N=11-14 por grupo para o labirinto aquático.

[0016]As Figuras 10a-10f demonstram que compostos descritos nesse relatório descritivo que são metabolizados em BHB reduzem imediatamente espículas epileptiformes. (Fig. 10a) Representação esquemática compostos cetogênicos exemplares que possuem um éster de ácido graxo de cadeia média ligado a BHB. (Figs. 10b-10f) Grupo de camundongos foi injetado com C6-BHB e solução salina normal em dias diferentes, com EEGs registrados antes e depois de cada injeção. (Fig. 10b) A injeção de C6-BHB aumentou os níveis sanguíneos de BHB, medidos aproximadamente 70-80 minutos após injeção (após EEG). (Fig. 10c) A injeção de C6-BHB reduz espículas, comparada com níveis de base pré-injeção e injeção de solução salina. (Fig. 10d) O gráfico de espículas médias ao longo do registro de EEG de 50 minutos mostra redução consistente após injeção de C6-BHB, similar à KD. (Fig. 10e) Análise da redução de espículas após C6-BHB, comparada com após solução salina, no nível de camundongo individual mostra reduções significantes para a maioria dos camundongos (círculos preenchidos, P<0,05; barra = mediana). (Fig. 10f) A diferença nas espículas entre injeção de C6-BHB e de solução salina foi mais pronunciada quando os camundongos estavam em repouso (e atividade gama é a menor), similar à KD. Valores P por meio do teste-T para comparações de duas vias e ANOVA com correção de Tukey para comparações múltiplas. N=22, análise limitada aos 17 camundongos que completaram todas as condições com dados de alta qualidade.

[0017]A Figura 11 retrata a ingestão ao longo do tempo de alimento contendo concentrações diferentes de ésteres C6 de β-hidroxibutirato.

[0018]A Figura 12 retrata a perda de peso por camundongos ao longo do tempo após ingestão de alimento contendo quantidades diferentes de ésteres C6 de β-hidroxibutirato.

[0019]A Figura 13 retrata os níveis de glicemia de camundongos ao longo do tempo durante alimentação com alimento contendo quantidades diferentes de ésteres C6 de β- hidroxibutirato.

[0020]A Figura 14 retrata a concentração sanguínea de β- hidroxibutirato ao longo do tempo após alimentação dos camundongos com alimentos que possuem uma quantidade diferente de ésteres C6 de β-hidroxibutirato.

[0021]A Figura 15 retrata a ingestão ao longo do tempo de alimento contendo os diferentes ésteres de butanodiol e β-hidroxibutirato.

[0022]A Figura 16 retrata a alteração no peso por camundongos ao longo do tempo quando alimentados com composições alimentícias suplementadas com os diferentes ésteres de butanodiol e β-hidroxibutirato.

[0023]A Figura 17 retrata os níveis de glicemia de camundongos ao longo do tempo durante alimentação com alimento suplementado com diferentes ésteres de butanodiol e β-hidroxibutirato.

[0024]A Figura 18 retrata a concentração sanguínea de β- hidroxibutirato ao longo do tempo após alimentação dos camundongos com alimento contendo diferentes ésteres de butanodiol e β-hidroxibutirato.

[0025]A Figura 19 retrata uma comparação do β- hidroxibutirato plasmático, glicemia e ingestão calórica de camundongos que consumiram o alimento de controle e camundongos que consumiram alimento suplementado com ésteres C6 de β-hidroxibutirato.

DEFINIÇÕES

[0026]Como usados nesse relatório descritivo, os termos “tratamento”, “que trata” e semelhantes se referem à obtenção de um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito pode ser profilático, em termos de evitar completamente ou parcialmente uma condição, doença, processo patológico ou sintoma deste, e/ou pode ser terapêutico, em termos de uma cura parcial ou completa para uma condição, doença, processo patológico e/ou efeito adverso atribuível à condição, doença ou processo patológico. “Tratamento”, como usado nesse relatório descritivo, inclui, por exemplo, qualquer tratamento de uma condição, doença ou processo patológico em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) prevenção da ocorrência da condição, doença ou processo patológico em um indivíduo que pode estar predisposto à condição, doença ou processo patológico, mas ainda não foi diagnosticado como a tendo; (b) inibição da condição ou doença, ou seja, interrupção de seu desenvolvimento; e (c) alívio da condição, doença, ou processo patológico, ou seja, causar a regressão da condição, doença ou processo patológico.

[0027]Os termos “indivíduo”, “pessoa”, “hospedeiro” e “paciente”, usados nesse relatório descritivo de forma intercambiável, se referem a um mamífero incluindo, sem limitação, murídeos (ratos, camundongos), primatas não humanos, humanos, caninos, felinos, ungulados (por exemplo, equinos, bovinos, ovinos, suínos, caprinos) etc.

[0028]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” se refere à quantidade de um composto que, quando administrada a um mamífero ou a outro indivíduo para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar esse tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” irá variar dependendo do composto ou da célula, da doença e sua severidade e da idade, peso etc., do indivíduo a ser tratado.

[0029]Os termos “coadministração” e “em combinação com” incluem a administração de dois ou mais agentes terapêuticos simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos. Em uma modalidade, os agentes estão presentes na célula ou no corpo do indivíduo ao mesmo tempo ou exercem seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Em uma modalidade, os agentes terapêuticos estão na mesma composição ou forma de dosagem unitária. Em outras modalidades, os agentes terapêuticos estão em composições ou formas de dosagem unitária separadas. Em certas modalidades, um primeiro agente pode ser administrado antes (por exemplo, minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente ou subsequente (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas depois) à administração de um segundo agente terapêutico.

[0030]Como usado nesse relatório descritivo, o termo “composição farmacêutica” visa englobar uma composição adequada à administração a um indivíduo, por exemplo, um mamífero, especialmente um humano. Em geral, uma “composição farmacêutica” é estéril e é livre de contaminantes que são capazes de despertar uma resposta indesejável dentro do indivíduo (por exemplo, o(s) composto(s) na composição farmacêutica é(são) de grau farmacêutico). Composições farmacêuticas podem ser projetadas para administração a indivíduos ou pacientes necessitados por meio de diversas vias de administração diferentes, incluindo administração oral, bucal, retal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, intratraqueal e semelhantes. Em algumas modalidades, a composição é adequada à administração por uma via transdérmica, usando um intensificador de penetração diferente de dimetilsulfóxido (DMSO). Em outras modalidades, as composições farmacêuticas são adequadas à administração por uma via diferente da administração transdérmica. Uma composição farmacêutica incluirá, em algumas modalidades, um composto individual e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, um excipiente farmaceuticamente aceitável é diferente de DMSO.

[0031]Como usado nesse relatório descritivo, o termo “derivados farmaceuticamente aceitáveis” de um composto da invenção incluem sais, ésteres, enol éteres, enol ésteres, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Esses derivados podem ser prontamente preparados por aqueles habilitados nessa técnica com o uso de métodos conhecidos para essa derivatização. Os compostos produzidos podem ser administrados aos animais ou humanos sem efeitos tóxicos substanciais e são farmaceuticamente ativos ou são pró- fármacos.

[0032]Um “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto parental. Esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido glicoheptônico, ácido 4,4'- metilenobis-(3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parental é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e semelhantes.

[0033]O termo “agente ativo” se refere a uma substância ou composto químico que exerce uma ação farmacológica e é capaz de tratar, evitar ou melhorar uma ou mais condições/enfermidades (por exemplo, doença de Alzheimer), como descrito nesse relatório descritivo. Exemplos de agentes ativos de interesse incluem compostos de β- hidroxiéster de ácido graxo (por exemplo, ésteres de ácido graxo de β-hidroxibutirato) e ésteres de ácido graxo de butanodiol.

[0034]“Pró-fármaco” se refere a um derivado de um agente ativo que exige uma transformação dentro do corpo para liberar o agente ativo. Em certas modalidades, a transformação é uma transformação enzimática. Pró-fármacos são frequentemente, embora não necessariamente, farmacologicamente inativos até serem convertidos no agente ativo.

DEFINIÇÃO DE TERMINOLOGIA QUÍMICA SELECIONADA

[0035]A nomenclatura de certos compostos ou substituintes é usada em seu sentido convencional, como descrito na literatura química incluindo, sem limitação, Loudon, “Organic Chemistry”, Quarta Edição, Nova York: Oxford University Press, 2002, páginas 360-361, 1.084-1.085; Smith e March, “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, Quinta Edição, Wiley- Interscience, 2001.

[0036]Como usado nesse relatório descritivo, o termo “alquil”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia ramificada ou linear derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano parental. Grupos alquil típicos incluem, sem limitação, metil; etil, propis como, por exemplo, propan-1-il ou propan-2-il; e butis como, por exemplo, butan-1-il, butan-2-il, 2-metil-propan-1-il ou 2-metil-propan-2-il. Em algumas modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 20 átomos de carbono. Em outras modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 10 átomos de carbono. Ainda em outras modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono.

[0037]“Alcanil”, por ele próprio ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquil saturado de cadeia ramificada, linear ou cíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano. Grupos alcanil típicos incluem, sem limitação, metanil; etanil; propanis como, por exemplo, propan-1-il, propan-2-il (isopropil), ciclopropan-1-il etc.; butanis como, por exemplo, butan-1-il, butan-2-il (sec-butil), 2- metil-propan-1-il (isobutil), 2-metil-propan-2-il (t- butil), ciclobutan-1-il etc.; e semelhantes.

[0038]“Alquileno” se refere a uma cadeia hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada, que normalmente possui de 1 a 40 átomos de carbono, mais normalmente 1 a 10 átomos de carbono, e ainda mais normalmente, 1 a 6 átomos de carbono. Esse termo é exemplificado por grupos como, por exemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), os isômeros de propileno (por exemplo, -CH2CH2CH2- e -CH(CH3)CH2-) e semelhantes.

[0039]“Alquenil”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquil insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclico que possui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alceno. O grupo pode estar na conformação cis ou trans em torno da ligação dupla (ou ligações duplas). Grupos alquenil típicos incluem, sem limitação, etenil; propenis como, por exemplo, prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alil), prop-2-en-2-il, cicloprop-1-en-1-il; cicloprop-2- en-1-il; butenis como, por exemplo, but-1-en-1-il, but-1-en- 2-il, 2-metil-prop-1-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-1-il, buta-1,3-dien-2-il, ciclobut-1-en-1-il, ciclobut-1-en-3-il, ciclobuta-1,3-dien-1-il etc.; e semelhantes.

[0040]“Alquinil”, por ele próprio ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquil insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclico que possui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcino. Grupos alquinil típicos incluem, sem limitação, etinil; propinis como, por exemplo, prop-1-in-1-il, prop-2- in-1-il etc.; butinis como, por exemplo, but-1-in-1-il, but- 1-in-3-il, but-3-in-1-il etc.; e semelhantes.

[0041]“Acil”, por ele próprio ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical -C(O)R30, em que R30 é hidrogênio, alquil, cicloalquil, cicloheteroalquil, aril, arilalquil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, como definidos nesse relatório descritivo e versões substituídas destes. Exemplos representativos incluem, sem limitação, formil, acetil, ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil, benzilcarbonil, piperonil, succinil e malonil e semelhantes.

[0042]O termo “aminoacil” se refere ao grupo -C(O)NR21R22, em que R21 e R22 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R21 e R22 são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a ele ligado para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como definidos nesse relatório descritivo.

[0043]“Alcóxi”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical -OR31 em que R31 representa um grupo alquil ou cicloalquil, como definidos nesse relatório descritivo. Exemplos representativos incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclohexilóxi e semelhantes.

[0044]“Alcoxicarbonil”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical -C(O)OR31, em que R31 representa um grupo alquil ou cicloalquil, como definidos nesse relatório descritivo. Exemplos representativos incluem, sem limitação, metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, ciclohexiloxicarbonil e semelhantes.

[0045]“Aril”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático. Grupos aril típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4- dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e semelhantes. Em certas modalidades, um grupo aril compreende de 6 de 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, um grupo aril compreende de 6 de 12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo aril são fenil e naftil.

[0046]“Arilalquil”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo aril. Grupos arilalquil típicos incluem, sem limitação, benzil, 2-feniletan-1-il, 2- fenileten-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, 2- naftileten-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1-il e semelhantes. Quando porções alquil específicas são desejadas, a nomenclatura arilalcanil, arilalquenil e/ou arilalquinil é usada. Em certas modalidades, um grupo arilalquil é (C7-C30) arilalquil, por exemplo, a porção alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (C1-C10) e a porção aril é (C6-C20). Em certas modalidades, um grupo arilalquil é (C7-C20) arilalquil, por exemplo, a porção alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (C1-C8) e a porção aril é (C6-C12).

[0047]“Arilaril”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um grupo hidrocarboneto monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel no qual dois ou mais sistemas de anel aromático idênticos ou não idênticos são unidos diretamente juntos por uma ligação simples, em que o número dessas junções de anel diretas é um menor do que o número de sistemas de anel aromático envolvidos. Grupos arilaril típicos incluem, sem limitação, bifenil, trifenil, fenil-naftil, binaftil, bifenil-naftil e semelhantes. Quando o número de átomos de carbono em um grupo arilaril é especificado, os números se referem aos átomos de carbono que compreendem cada anel aromático. Por exemplo, (C5-C14) arilaril é um grupo arilaril no qual cada anel aromático compreende de 5 a 14 carbonos, por exemplo, bifenil, trifenil, binaftil, fenilnaftil etc. Em certas modalidades, cada sistema de anel aromático de um grupo arilaril é independentemente um (C5-C14) aromático. Em certas modalidades, cada sistema de anel aromático de um grupo arilaril é independentemente um (C5-C10) aromático. Em certas modalidades, cada sistema de anel aromático é idêntico, por exemplo, bifenil, trifenil, binaftil, trinaftil etc.

[0048]“Cicloalquil”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquil cíclico saturado ou insaturado. Quando um nível de saturação específico é desejado, a nomenclatura “cicloalcanil” ou “cicloalquenil” é usada. Grupos cicloalquil típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano e semelhantes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é (C3-C10) cicloalquil. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é (C3-C7) cicloalquil.

[0049]“Cicloheteroalquil” ou “heterociclil”, por ele próprio ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquil cíclico saturado ou insaturado no qual um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com o mesmo heteroátomo ou com um heteroátomo diferente. Heteroátomos típicos para substituir o átomo (ou átomos) de carbono incluem, sem limitação, N, P, O, S, Si etc. Quando um nível de saturação específico é desejado, a nomenclatura “cicloheteroalcanil” ou “cicloheteroalquenil” é usada. Grupos cicloheteroalquil típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina e semelhantes.

[0050]“Heteroalquil, Heteroalcanil, Heteroalquenil e Heteroalquinil”, por eles próprios ou como parte de outro substituinte, se referem aos grupos alquil, alcanil, alquenil e alquinil, respectivamente, nos quais um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com os mesmos grupos heteroatômicos ou com grupos heteroatômicos diferentes. Grupos heteroatômicos típicos que podem ser incluídos nesses grupos incluem, sem limitação, -O-, -S-, - S-S-, -O-S-, -NR37R38-, .=N-N=, -N=N-, -N=N-NR39R40, -PR41-, - P(O)2-, -POR42-, -O-P(O)2-, -S-O-, -S-(O)-, -SO2-, -SnR43R44- e semelhantes, em que R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 e R44 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído.

[0051]“Heteroaril”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático. Grupos heteroaril típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, pirimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, benzodioxol e semelhantes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 5-20 membros. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 5-10 membros. Em certas modalidades, grupos heteroaril são aqueles derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol e pirazina.

[0052]“Heteroarilalquil”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo heteroaril. Quando porções alquil específicas são desejadas, a nomenclatura heteroarilalcanil, heteroarilalquenil e/ou heteroarilalquinil é usada. Em certas modalidades, o grupo heteroarilalquil é um heteroarilalquil de 6-30 membros, por exemplo, a porção alcanil, alquenil ou alquinil do heteroarilalquil é de 1-10 membros e a porção heteroaril é um heteroaril de 5-20 membros. Em certas modalidades, o grupo heteroarilalquil é heteroarilalquil de 6-20 membros, por exemplo, a porção alcanil, alquenil ou alquinil do heteroarilalquil é de 1-8 membros e a porção heteroaril é um heteroaril de 5-12 membros.

[0053]O termo “sistema de anel aromático”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um sistema de anel cíclico ou policíclico insaturado que possui um sistema conjugado de π elétrons. Especificamente incluídos dentro da definição de “sistema de anel aromático” estão sistemas de anel fundidos nos quais um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados como, por exemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno etc. Sistemas de anel aromático típicos incluem, sem limitação, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s- indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e semelhantes.

[0054]O termo “sistema de anel heteroaromático”, por ele próprio, ou como parte de outro substituinte, se refere a um sistema de anel aromático no qual um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com o mesmo heteroátomo ou com um heteroátomo diferente. Heteroátomos típicos para substituir os átomos de carbono incluem, sem limitação, N, P, O, S, Si etc. Especificamente incluídos dentro da definição de “sistemas de anel heteroaromático” estão sistemas de anel fundidos nos quais um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados como, por exemplo, arsindol, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno etc. Sistemas de anel heteroaromático típicos incluem, sem limitação, arsindol, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, pirimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno e semelhantes.

[0055]O termo “substituído” se refere a um grupo no qual um ou mais átomos de hidrogênio são independentemente substituídos com o(s) mesmo(s) substituinte(s) ou com substituinte(s) diferente(s). Substituintes típicos incluem, sem limitação, alquilenodioxi (por exemplo, metilenodioxi), -M, -R60, -O-, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C( S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61,-C(O)O-, -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60 R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 e -C(NR62)NR60R61, em que M é halogênio; R60, R61, R62 e R63 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído ou, opcionalmente, R60 e R61, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão unidos, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído; e R64 e R65 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído ou, opcionalmente, R64 e R65, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão unidos, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído. Em certas modalidades, substituintes incluem -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61,=NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2,=N2, -N3, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61 ,-C(O)O-, -NR62C(O)NR60R61. Em certas modalidades, substituintes incluem -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -P(O)(O R60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-. Em certas modalidades, substituintes incluem -M, -R60,=O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, - S(O)2R60, -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60 ,-C(O)O-, em que R60, R61 e R62 são como definidos acima. Por exemplo, um grupo substituído pode abrigar um substituinte metilenodioxi ou um, dois ou três substituintes selecionados de um átomo halogênio, um grupo (C1-4)alquil e um grupo (C1-4)alcóxi.

[0056]Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, podem existir como estereoisômeros, por exemplo, isômeros de ligação dupla (ou seja, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereômeros. Consequentemente, todos os enantiômeros e estereoisômeros possíveis dos compostos, incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas estão incluídos na descrição dos compostos desse relatório descritivo. Misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas em seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes com o uso de metodologias de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Os compostos também podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol, a forma cetona e misturas destas. Consequentemente, as estruturas químicas retratadas nesse relatório descritivo englobam todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos ilustrados. Os compostos descritos também incluem compostos marcados isotopicamente nos quais um ou mais átomos possuem uma massa atômica diferente da massa atômica convencionalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos revelados nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O etc. Os compostos podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, os compostos podem ser hidratados ou solvatados. Certos compostos podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contempladas nesse relatório descritivo e visam ser incluídas no escopo da presente revelação.

[0057]Antes que a presente invenção seja adicionalmente descrita, deve ser subentendido que essa invenção não está limitada às modalidades particulares descritas, na medida em que estas podem, evidentemente, variar. Também deve ser subentendido que a terminologia usada nesse relatório descritivo tem a finalidade apenas de descrever modalidades particulares, e não visa ser limitante, já que o escopo da presente invenção só será limitado pelas reivindicações em anexo.

[0058]Quando uma faixa de valores é fornecida, subentende-se que cada valor intermediário, até o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto determine claramente de modo diferente, entre o limite superior e inferior daquela faixa e qualquer outro valor estabelecido ou intermediária na faixa estabelecida, está englobado dentro da invenção. Os limites superiores e inferiores dessas faixas menores podem ser independentemente incluídos nas faixas menores, e também estão englobados dentro da invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na faixa estabelecida. Quando a faixa estabelecida inclui um ou ambos os limites, faixas que excluem um ou ambos daqueles limites incluídos também estão incluídas na invenção.

[0059]A menos definido de modo diferente, todos os termos técnicos e científicos usados nesse relatório descritivo possuem os mesmos significados comumente subentendidos por aqueles habilitados na técnica à qual essa invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos nesse relatório descritivo também possam ser usados na prática ou testagem da presente invenção, os métodos e materiais preferidos serão agora descritos. Todas as publicações aqui mencionadas são incorporadas nesse relatório descritivo por referência para revelar e descrever os métodos e/ou materiais em conexão com os quais as publicações são citadas.

[0060]Deve ser observado que, como usadas nesse relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem os referentes no plural, a menos que o contexto determine claramente de modo diferente. Dessa forma, essa afirmação visa servir como base antecedente para uso dessa terminologia exclusiva como “exclusivamente”, “apenas” e semelhantes em conexão com a citação de elementos da reivindicação, ou uso de uma limitação “negativa”.

[0061]Deve ser observado que certas características da invenção, que são, por clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção, que são, por concisão, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das modalidades que pertencem à invenção são especificamente englobadas pela presente invenção e são reveladas nesse relatório descritivo exatamente como se cada e todas as combinações fossem individualmente e explicitamente reveladas. Além disso, todas as subcombinações das várias modalidades e elementos destas também são especificamente englobadas pela presente invenção e são reveladas nesse relatório descritivo exatamente como se cada e todas essas subcombinações fossem individualmente e explicitamente reveladas nesse relatório descritivo.

[0062]As publicações discutidas nesse relatório descritivo são fornecidas exclusivamente quanto à sua revelação antes da data de depósito do presente pedido. Nada nesse relatório descritivo deve ser considerado como uma admissão de que a presente invenção não esteja intitulada a antedatar tal publicação. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas de publicação reais, que podem ter que ser confirmadas independentemente.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0063]A presente revelação fornece compostos de β- hidroxiéster de ácido graxo (por exemplo, ésteres de ácido graxo de β-hidroxibutirato), ésteres de ácido graxo de butanodiol, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Também são fornecidas composições farmacêuticas que possuem um ou mais compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de ácido graxo de butanodiol.

[0064]A presente revelação ainda fornece métodos para o tratamento de um indivíduo por administração de um ou mais compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol ao indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem o tratamento de doença de Alzheimer em um indivíduo diagnosticado como tendo doença de Alzheimer por administração ao indivíduo de um ou mais compostos de β- hidroxiéster de ácido graxo descritos nesse relatório descritivo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol descritos nesse relatório descritivo. Em alguns casos, a quantidade dos (um ou mais) compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou dos (um ou mais) ésteres de butanodiol administrada ao indivíduo é suficiente para reduzir a atividade epileptiforme no indivíduo. Em certos casos, a quantidade dos (um ou mais) compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou dos (um ou mais) ésteres de butanodiol administrada ao indivíduo é suficiente para aumentar a cognição no indivíduo.

[0065]A presente revelação ainda fornece métodos para o tratamento de um ou mais de epilepsia, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, lesão cerebral traumática, acidente vascular encefálico, choque hemorrágico, lesão pulmonar aguda após ressuscitação volêmica, lesão renal aguda, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, diabetes, glioblastoma multiforme, neuropatia diabética, câncer de próstata, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, linfoma de célula T cutâneo, mieloma múltiplo, linfoma de célula T periférico, HIV, doença de Niemann-Pick Tipo C, degeneração macular relacionada à idade, gota, aterosclerose, artrite reumatoide e esclerose múltipla por administração de um ou mais dos compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo descritos nesse relatório descritivo e/ou um ou mais dos ésteres de butanodiol descritos nesse relatório descritivo ao indivíduo.

[0066]A presente revelação também fornece compostos cuja administração fornece concentração aumentada de corpo cetônico em um indivíduo. Os compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo (por exemplo, ésteres de ácido graxo de β- hidroxibutirato) e ésteres de ácido graxo de butanodiol como descritos nesse relatório descritivo liberam, por meio de hidrólise de éster, β-hidroxibutirato ou butanodiol que aumentam a concentração de corpo cetônico no indivíduo e uma fonte suplementar de ácidos graxos de cadeia média que fornecem a produção sustentada de corpo cetônico pelo indivíduo. Em algumas modalidades, a presente revelação fornece ésteres de ácido graxo de β-hidroxibutirato que hidrolisam, após administração, em β-hidroxibutirato e ácidos graxos de cadeia média. Nessas modalidades, a liberação de β-hidroxibutirato fornece um aumento na concentração de corpo cetônico no indivíduo e os ácidos graxos de cadeia média hidrolisados fornecem um substrato para produção fisiológica sustentada de corpos cetônicos. Em outras modalidades, a presente revelação fornece ésteres de ácido graxo de butanodiol que hidrolisam, após administração, em butanodiol e ácidos graxos de cadeia média. Nessas modalidades, a liberação de butanodiol fornece um aumento na produção de corpo cetônico no indivíduo e os ácidos graxos de cadeia média hidrolisados fornecem um substrato adicional para a produção fisiológica sustentada de corpos cetônicos.

Compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e ésteres de ácido graxo de butanodiol

[0067]Compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e ésteres de ácido graxo de butanodiol adequados para a prática dos presentes métodos (descritos em mais detalhes abaixo) incluem um composto de Fórmulas I e II, como descrito abaixo.

Compostos de Fórmulas I e II

[0068]As composições da presente revelação incluem compostos de fórmulas I e II, mostradas abaixo. As composições farmacêuticas e os métodos da presente revelação também contemplam compostos de fórmulas I e II.

[0069]Em um de seus aspectos da composição, as presentes modalidades fornecem um composto de fórmula I: em que: R1 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído; e R2 e R3 são independentemente alquil não substituído ou substituído; e sais, solvatos ou hidratos deste.

[0070]Na fórmula I, R1 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído. Em certos casos, R1 é hidrogênio. Em outros casos, R1 é alquil. Em outros casos, R1 é alquil substituído. Em certos casos, R1 é alquil, por exemplo, C1-C6 alquil, incluindo C1-C3 alquil. Em certos casos, R1 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certos casos, R1 é metil.

[0071]Na fórmula I, R2 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R2 é alquil. Em outros casos, R2 é alquil substituído. Em certos casos, R2 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R2 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R2 é hexil (C6). Em certos casos, R2 é octil (C8).

[0072]Na fórmula I, R3 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R3 é alquil. Em outros casos, R3 é alquil substituído. Em certos casos, R3 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R3 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R3 é hexil (C6). Em certos casos, R3 é octil (C8).

[0073]Na fórmula I de acordo com certas modalidades, R1 é metil e R2 e R3 são independentemente hexil. Em certos casos, R1 é metil e R2 e R3 são independentemente octil. Em outros casos, R1 é metil e R2 é hexil e R3 octil. Em outros casos R1 é metil e R2 é octil e R3 é hexil.

[0074]Em certas modalidades, os ésteres de ácido graxo de 1,3-butanodiol de interesse são enantiomericamente puros (<95% ee). 1,3-Butanodiol é metabolizado em BHB por álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase, ambas atuam no grupo 1’ hidroxil e não são específicas para a quiralidade do grupo 3’. Portanto, R-1,3-butanodiol é metabolizado em R-BHB, e S- 1,3-butanodiol é metabolizado em S-BHB por essas enzimas.

[0075]Os compostos descritos nesse pedido incluem éster de 1,3-butanodiol ligado a um ou mais ácidos graxos ou éster de BHB ligado a um ou mais ácidos graxos. Os compostos são quirais, pois as porções 1,3-butanodiol e BHB são quirais. No entanto, é importante observar que a porção ácido graxo só pode ser metabolizada em R-BHB no corpo, em função da estereoespecificidade da beta-hidroxibutirato desidrogenase descrita acima. Portanto, um composto que inclui S-BHB ligado a um ácido graxo irá gerar por fim uma unidade de S-BHB, mas também várias unidades de R-BHB. Em certas modalidades, nenhum dos compostos descritos nesse relatório descritivo gera exclusivamente S-BHB quando totalmente metabolizado no corpo.

[0076]Em certas modalidades, as diferenças no metabolismo entre R-BHB e S-BHB são importantes para sua eficácia relativa no tratamento de doenças humanas. Como descrito acima, somente R-BHB pode ser prontamente metabolizado em acetil-CoA e ATP, preenchendo a função de “meio de troca de energia” de BHB. Se a eficácia no tratamento de uma doença se baseia nessa função de energia de BHB, então R-BHB será substancialmente mais eficaz do que S-BHB. No entanto, em alguns casos, a eficácia de BHB em algumas doenças humanas pode se basear nas funções de sinalização de BHB, e não na função de energia. Várias das funções de sinalização de interesse podem incluir, sem limitação, inibição de HCAR2, inibição de inflamassoma e inibição de enzimas desacetilases. Nessas modalidades, nas quais S-BHB possui um efeito molecular similar ao R-BHB, então o metabolismo mais lento de S-BHB pode fornecer uma duração de ação mais longa no corpo.

[0077]Em outro aspecto da composição, as presentes modalidades fornecem um composto de fórmula Ia: em que: R1 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído; e R2 e R3 são independentemente alquil não substituído ou substituído; e sais, solvatos ou hidratos deste.

[0078]Na fórmula Ia, R1 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído. Em certos casos, R1 é hidrogênio. Em outros casos, R1 é alquil. Em outros casos, R1 é alquil substituído. Em certos casos, R1 é alquil, por exemplo, C1-C6 alquil, incluindo C1-C3 alquil. Em certos casos, R1 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certos casos, R1 é metil.

[0079]Na fórmula Ia, R2 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R2 é alquil. Em outros casos, R2 é alquil substituído. Em certos casos, R2 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R2 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R2 é hexil (C6). Em certos casos, R2 é octil (C8).

[0080]Na fórmula Ia, R3 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R3 é alquil. Em outros casos, R3 é alquil substituído. Em certos casos, R3 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R3 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R3 é hexil (C6). Em certos casos, R3 é octil (C8).

[0081]Na fórmula Ia, de acordo com certas modalidades, R1 é metil e R2 e R3 são independentemente hexil. Em certos casos, R1 é metil e R2 e R3 são independentemente octil. Em outros casos, R1 é metil e R2 é hexil e R3 octil. Em outros casos R1 é metil e R2 é octil e R3 é hexil.

[0082]Em certas modalidades, ésteres de ácido graxo de butanodiol de interesse incluem um composto de fórmulas BDE- 1a - BDE-1b: e sais, solvatos ou hidratos deste.

[0083]Em outro aspecto da composição, as presentes modalidades fornecem um composto de fórmula Ib: em que: R1 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído; e R2 e R3 são independentemente alquil não substituído ou substituído. e sais, solvatos ou hidratos deste.

[0084]Na fórmula Ib, R1 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído. Em certos casos, R1 é hidrogênio. Em outros casos, R1 é alquil. Em outros casos, R1 é alquil substituído. Em certos casos, R1 é alquil, por exemplo, C1-C6 alquil, incluindo C1-C3 alquil. Em certos casos, R1 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certos casos, R1 é metil.

[0085]Na fórmula Ib, R2 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R2 é alquil. Em outros casos, R2 é alquil substituído. Em certos casos, R2 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R2 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R2 é hexil (C6). Em certos casos, R2 é octil (C8).

[0086]Na fórmula Ib, R3 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R3 é alquil. Em outros casos, R3 é alquil substituído. Em certos casos, R3 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R3 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R3 é hexil (C6). Em certos casos, R3 é octil (C8).

[0087]Na fórmula Ib de acordo com certas modalidades, R1 é metil e R2 e R3 são independentemente hexil. Em certos casos, R1 é metil e R2 e R3 são independentemente octil. Em outros casos, R1 é metil e R2 é hexil e R3 octil. Em outros casos R1 é metil e R2 é octil e R3 é hexil.

[0088]Em outro aspecto da composição, as presentes modalidades fornecem um composto de fórmula II: em que: R4 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído; e R5 e R6 são independentemente alquil não substituído ou substituído; e sais, solvatos ou hidratos deste.

[0089]Na fórmula II, R4 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído. Em certos casos, R4 é hidrogênio. Em outros casos, R4 é alquil. Em outros casos, R4 é alquil substituído. Em certos casos, R4 é alquil, por exemplo, C1-C6 alquil, incluindo C1-C3 alquil. Em certos casos, R4 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certos casos, R4 é metil.

[0090]Na fórmula II, R5 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R5 é alquil. Em outros casos, R5 é alquil substituído. Em certos casos, R5 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R5 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R5 é hexil (C6). Em certos casos, R5 é octil (C8).

[0091]Na fórmula II, R6 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R6 é alquil. Em outros casos, R6 é alquil substituído. Em certos casos, R6 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R3 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R6 é hexil (C6). Em certos casos, R3 é octil (C8).

[0092]Na fórmula II, de acordo com certas modalidades, R4 é metil e R5 e R6 são independentemente hexil. Em certos casos, R4 é metil e R5 e R6 são independentemente octil. Em outros casos, R4 é metil e R5 é hexil e R6 octil. Em outros casos R4 é metil e R5 é octil e R6 é hexil.

[0093]Em certas modalidades, os compostos de β- hidroxiéster de ácido graxo de interesse são enantiomericamente puros (<95% ee). R-BHB é o produto normal do metabolismo humano. Essa especificidade quiral é introduzida pela enzima que catalisa a etapa final na síntese de BHB, beta-hidroxibutirato desidrogenase. Essa enzima reduz o grupo carbonil 3’ de acetoacetato no grupo hidroxil 3’ de BHB. A mesma enzima também é necessária para a utilização de BHB, por catalização da mesma reação em reverso. Como resultado da especificidade quiral de β- hidroxibutirato desidrogenase, somente R-BHB é produzido pelo metabolismo normal, e somente R-BHB pode ser prontamente degradado em acetil-CoA e ATP. O jejum, exercício, restrição calórica, dieta cetogênica, e qualquer outro estado que resulte na produção endógena de BHB produzirão somente R- BHB.

[0094]O S-BHB propriamente dito não é um produto normal do metabolismo humano. No entanto, S-BHB-CoA é um intermediário transitório na rodada final de beta-oxidação de ácidos graxos. Sob circunstâncias normais, ele não deve persistir por tempo suficiente para deixar a mitocôndria ou circular no sangue. Experimentos que envolvem infusões de R- BHB marcado, S-BHB, ou misturas, em ratos ou porcos verificaram que S-BHB é convertido principalmente em R-BHB; a via molecular para isso é desconhecida, mas pode ser por meio da conversão de S-BHB em acetil-CoA, e depois produção de R-BHB a partir daquela acetil-CoA. Pelo menos uma parte do S-BHB é eventualmente convertida em CO2, presumivelmente após ser metabolizada em acetil-CoA, que é então metabolizada no ciclo de TCA. S-BHB pode ser metabolizado bem mais lentamente do que R-BHB, de modo que a infusão da mesma quantidade de S-BHB pode resultar em níveis sanguíneos maiores de S-BHB por um tempo mais longo, do que uma infusão similar de R-BHB geraria níveis sanguíneos de R-BHB.

[0095]Em outro aspecto da composição, as presentes modalidades fornecem um composto de fórmula IIa: em que: R4 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído; e R5 e R6 são independentemente alquil não substituído ou substituído; e sais, solvatos ou hidratos deste.

[0096]Na fórmula IIa, R4 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído. Em certos casos, R4 é hidrogênio. Em outros casos, R4 é alquil. Em outros casos, R4 é alquil substituído. Em certos casos, R4 é alquil, por exemplo, C1-C6 alquil, incluindo C1-C3 alquil. Em certos casos, R4 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certos casos, R4 é metil.

[0097]Na fórmula IIa, R5 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R5 é alquil. Em outros casos, R5 é alquil substituído. Em certos casos, R5 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R5 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R5 é hexil (C6). Em certos casos, R5 é octil (C8).

[0098]Na fórmula IIa, R6 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R6 é alquil. Em outros casos, R6 é alquil substituído. Em certos casos, R6 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R3 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R6 é hexil (C6). Em certos casos, R3 é octil (C8).

[0099]Na fórmula IIa, de acordo com certas modalidades, R4 é metil e R5 e R6 são independentemente hexil. Em certos casos, R4 é metil e R5 e R6 são independentemente octil. Em outros casos, R4 é metil e R5 é hexil e R6 octil. Em outros casos R4 é metil e R5 é octil e R6 é hexil.

[0100]Em certas modalidades, compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo de interesse incluem um composto de β- hidroxibutirato de fórmulas BHE-2a - BHE-2d:e sais, solvatos ou hidratos deste.

[0101]Em outro aspecto da composição, as presents modalidades fornecem um composto de fórmula IIb: em que: R4 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído; e R5 e R6 são independentemente alquil não substituído ou substituído; e sais, solvatos ou hidratos deste.

[0102]Na fórmula IIb, R4 é selecionado de hidrogênio, alquil e alquil substituído. Em certos casos, R4 é hidrogênio. Em outros casos, R4 é alquil. Em outros casos, R4 é alquil substituído. Em certos casos, R4 é alquil, por exemplo, C1-C6 alquil, incluindo C1-C3 alquil. Em certos casos, R4 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certos casos, R4 é metil.

[0103]Na fórmula IIb, R5 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R5 é alquil. Em outros casos, R5 é alquil substituído. Em certos casos, R5 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R5 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R5 é hexil (C6). Em certos casos, R5 é octil (C8).

[0104]Na fórmula IIb, R6 é selecionado de alquil e alquil substituído. Em certos casos, R6 é alquil. Em outros casos, R6 é alquil substituído. Em certos casos, R6 é alquil, por exemplo, C4-C30 alquil, incluindo C6-C8 alquil. Em certos casos, R3 é hexil ou octil (C6 ou C8). Em certos casos, R6 é hexil (C6). Em certos casos, R3 é octil (C8).

[0105]Na fórmula IIb, de acordo com certas modalidades, R4 é metil e R5 e R6 são independentemente hexil. Em certos casos, R4 é metil e R5 e R6 são independentemente octil. Em outros casos, R4 é metil e R5 é hexil e R6 octil. Em outros casos R4 é metil e R5 é octil e R6 é hexil.

FORMULAÇÕES, DOSAGENS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

[0106]Carreadores farmaceuticamente aceitáveis preferidos para uso com agentes ativos (e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais) podem incluir soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas estéreis. Exemplos de solventes não aquosos são propileno glicol, polietilenoglicol, óleos vegetais como, por exemplo, azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis como, por exemplo, oleato de etila. Carreadores aquosos incluem água, soluções, emulsões ou suspensões alcoólicas/aquosas e micropartículas, incluindo solução salina e meios tamponados. Veículos parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, Ringer lactato ou óleos fixos. Veículos intravenosos incluem reabastecedores de fluido e nutrientes, reabastecedores de eletrólitos (por exemplo, aqueles baseados em dextrose de Ringer) e semelhantes. Uma composição que compreende um agente ativo (e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais) também pode ser liofilizada usando meios bem conhecidos na técnica, para reconstituição e uso subsequentes de acordo com a invenção.

Formulações

[0107]Os compostos individuais de β-hidroxiéster de ácido graxo e/ou os ésteres de ácido graxo de butanodiol em questão podem ser administrados a um indivíduo necessitado em uma formulação com um excipiente (ou excipientes) farmaceuticamente aceitável. Uma ampla variedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis é conhecida na técnica e não precisa ser discutida em detalhe nesse relatório descritivo. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis foram amplamente descritos em diversas publicações incluindo, por exemplo, A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 20a Edição, Lippincott, Williams & Wilkins; “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems” (1999) H.C. Ansel e cols., eds 7a Edição, Lippincott, Williams & Wilkins; e “Handbook of Pharmaceutical Excipients” (2000) A.H. Kibbe e cols., eds., 3a Edição, “Amer. Pharmaceutical Assoc.”. Para os objetivos da descrição de formulações seguinte, “agente ativo” inclui um agente ativo como descrito acima, por exemplo, um composto de e-hidroxiéster de ácido graxo ou um éster de ácido graxo a butanodiol como descrito nesse relatório descritivo e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0108]Em um presente método, um agente ativo pode ser administrado ao hospedeiro usando qualquer protocolo conveniente. Dessa forma, um agente ativo pode ser incorporado em diversas formulações para administração terapêutica. Por exemplo, um agente ativo pode ser formulado em composições farmacêuticas por combinação com carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis apropriados, e pode ser formulado em preparações em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes e aerossóis. Em uma modalidade exemplar, um agente ativo é formulado como um gel, como uma solução, ou em alguma outra forma adequada à administração intravaginal. Em uma modalidade exemplar adicional, um agente ativo é formulado como um gel, como uma solução, ou em alguma outra forma adequada à administração retal (por exemplo, intrarretal).

[0109]Em formas de dosagem farmacêuticas, um agente ativo pode ser administrado na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou ele também pode ser usado isoladamente ou em associação apropriada, bem como em combinação, com outros compostos farmaceuticamente ativos. Os métodos e excipientes seguintes são meramente exemplares e não são de modo algum limitantes.

[0110]Em algumas modalidades, um agente ativo é formulado em um tampão aquoso. Tampões aquosos adequados incluem, sem limitação, tampões de acetato, succinato, citrato e fosfato, que variam em potências de cerca de 5 mM até cerca de 100 mM. Em algumas modalidades, o tampão aquoso inclui reagentes que fornecem uma solução isotônica. Esses reagentes incluem, sem limitação, cloreto de sódio; e açúcares, por exemplo, manitol, dextrose, sacarose e semelhantes. Em algumas modalidades, o tampão aquoso ainda inclui um tensoativo não iônico como, por exemplo, polissorbato 20 ou 80. Opcionalmente, as formulações podem ainda incluir um conservante. Conservantes adequados incluem, sem limitação, um álcool benzílico, fenol, clorobutanol, cloreto de benzalcônio e semelhantes. Em muitos casos, a formulação é armazenada em torno de cerca de 4°C. As formulações também podem ser liofilizadas, quando então elas geralmente incluem crioprotetores como, por exemplo, sacarose, trealose, lactose, maltose, manitol e semelhantes. Formulações liofilizadas podem ser armazenadas ao longo de períodos de tempo estendidos, até mesmo em temperaturas ambientes.

[0111]Para preparações orais, um agente ativo pode ser usado isoladamente ou em combinação com aditivos apropriados para a produção de comprimidos, pós, grânulos ou cápsulas, por exemplo, com aditivos convencionais, por exemplo, lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com aglutinantes, por exemplo, celulose cristalina, derivados de celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegrantes, por exemplo, amido de milho, amido de batata ou carboximetilcelulose sódica; com lubrificantes, por exemplo, talco ou estearato de magnésio; e, se desejado, com diluentes, agentes de tamponamento, agentes umectantes, conservantes e agentes flavorizantes.

[0112]Um agente ativo como descrito nesse relatório descritivo pode ser fornecido e/ou administrado como um suplemento alimentar, por exemplo, em combinação com um ou mais componentes de uma dieta cetogênica. Dietas cetogênicas exemplares e componentes destas são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 6,207,856, cuja revelação é incorporada por referência nesse relatório descritivo.

[0113]Um agente ativo pode ser formulado em preparações para injeção por sua dissolução, suspensão ou emulsificação em um solvente aquoso ou não aquoso, por exemplo, óleos vegetais ou outros óleos similares, glicerídeos de ácido alifático sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores ou propileno glicol; e, se desejado, com aditivos convencionais como, por exemplo, solubilizantes, agentes isotônicos, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, estabilizantes e conservantes.

[0114]Um agente ativo pode ser utilizado em uma formulação em aerossol a ser administrada por meio de inalação. Um agente ativo pode ser formulado em propelentes pressurizados aceitáveis como, por exemplo, diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e semelhantes.

[0115]Além disso, um agente ativo pode ser feito em supositórios por mistura com diversas bases como, por exemplo, bases emulsificantes ou bases hidrossolúveis. Um agente ativo pode ser administrado por via retal por meio de um supositório. O supositório pode incluir veículos como, por exemplo, manteiga de cacau, carbowaxes e polietilenoglicóis, que derretem em temperatura corporal, embora sejam solidificados em temperatura ambiente.

[0116]Podem ser fornecidas formas de dosagem unitária para administração oral ou retal como, por exemplo, xaropes, elixires e suspensões, nas quais cada unidade de dosagem, por exemplo, colher de chá, colher de sopa, comprimido ou supositório, contém uma quantidade predeterminada da composição que contém um ou mais agentes ativos. Similarmente, as formas de dosagem unitária para injeção ou administração intravenosa podem compreender o agente (ou agentes) ativo em uma composição como uma solução em água estéril, solução salina normal ou outro carreador farmaceuticamente aceitável.

[0117]Podem ser fornecidas formas de dosagem unitária para administração intravaginal ou intrarretal como, por exemplo, xaropes, elixires, géis e suspensões, nas quais cada unidade de dosagem, por exemplo, colher de chá, colher de sopa, comprimido, volume unitário de gel ou supositório, contém uma quantidade predeterminada da composição que contém um ou mais agentes ativos.

[0118]O termo “forma de dosagem unitária”, como usado nesse relatório descritivo, se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e animais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de um agente ativo, calculada em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado em associação com um diluente, carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável. As especificações para certo agente ativo dependerão, em parte, do composto particular empregado e do efeito a ser obtido, e da farmacodinâmica associada com cada composto no hospedeiro.

[0119]Outros modos de administração também terão utilidade com a presente invenção. Por exemplo, um agente ativo pode ser formulado em supositórios e, em alguns casos, composições em aerossol e intranasais. Para supositórios, a composição do veículo incluirá aglutinantes e carreadores tradicionais como, por exemplo, polialquilenoglicóis, ou triglicerídeos. Esses supositórios podem ser formados por misturas que contêm o ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,5% até cerca de 25% (p/p), por exemplo, cerca de 5% até cerca de 20%, incluindo de 5% até 15%.

[0120]Um agente ativo pode ser administrado como um injetável. Tipicamente, composições injetáveis são preparadas como soluções ou suspensões líquidas; formas sólidas adequadas para solução, ou suspensão, em veículos líquidos antes da injeção também podem ser preparadas. A preparação também pode ser emulsificada ou o ingrediente ativo encapsulado em veículos de lipossomos.

[0121]Um agente ativo, em algumas modalidades, será formulado para liberação vaginal. Uma formulação da invenção para administração intravaginal compreende um agente ativo formulado como um comprimido bioadesivo intravaginal, micropartícula bioadesiva intravaginal, creme intravaginal, loção intravaginal, espuma intravaginal, pomada intravaginal, pasta intravaginal, solução intravaginal ou gel intravaginal.

[0122]Um agente ativo, em algumas modalidades, será formulado para liberação retal. Uma formulação da invenção para administração intrarretal compreende um agente ativo formulado como um comprimido bioadesivo intrarretal, micropartícula bioadesiva intrarretal, creme intrarretal, loção intrarretal, espuma intrarretal, pomada intrarretal, pasta intrarretal, solução intrarretal ou gel intrarretal.

[0123]Uma formulação da invenção que compreende um agente ativo inclui um ou mais de um excipiente (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio), um aglutinante (por exemplo, celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol), sacarose ou amido), um desintegrante (por exemplo, amido, carboximetilcelulose, hidroxipropil amido, hidroxipropilcelulose substituída, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio ou citrato de cálcio), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, ácido silícico leve anidro, talco ou laurilsulfato de sódio), um agente flavorizante (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina ou pó de laranja), um conservante (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno ou propilparabeno), um estabilizante (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido acético), um agente de suspensão (por exemplo, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou estearato de alumínio), um agente dispersante (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), um diluente (por exemplo, água), e cera de base (por exemplo, manteiga de cacau, vaselina branca ou polietilenoglicol).

[0124]Comprimidos que compreendem um agente ativo podem ser revestidos com um agente formador de película adequado, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou etilcelulose, ao qual um excipiente adequado pode opcionalmente ser adicionado, por exemplo, um amaciante como, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, dietilftalato ou triacetato de glicerol; um enchimento como, por exemplo, sacarose, sorbitol, xilitol, glicose ou lactose; um corante como, por exemplo, hidróxido de titânio; e semelhantes.

[0125]Veículos excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol ou semelhantes, e combinações destes. Além disso, se desejado, o veículo pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares como, por exemplo, agentes umectantes ou emulsificantes ou agentes de tamponamento do pH. Os métodos reais de preparação dessas formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes para aqueles habilitados na técnica. Veja, por exemplo, “Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17a Edição, 1985. A composição ou formulação a ser administrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade do agente adequada para obter o estado desejado no indivíduo que está sendo tratado.

[0126]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, veículos, adjuvantes, carreadores ou diluentes, estão prontamente disponíveis ao público. Além disso, substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, agentes de ajuste do pH e de tamponamento, agentes de ajuste da tonicidade, estabilizantes, agentes umectantes e semelhantes, estão prontamente disponíveis ao público.

Dosagens

[0127]Embora a dosagem usada irá variar dependendo dos objetivos clínicos a serem alcançados, uma faixa de dosagem adequada de um agente ativo é aquela que fornece até cerca de 1 g até cerca de 100 g, por exemplo, de cerca de 1 g até cerca de 90 g, de cerca de 2,5 g até cerca de 80 g, de cerca de 5,0 g até cerca de 70 mg, de cerca de 7,5 g até cerca de 60 g, de cerca de 10 g até cerca de 50 g, de cerca de 12,5 g até cerca de 40 g, de cerca de 15 g até cerca de 30 g, ou de 5 g até 20 g de um agente ativo podem ser administrados em uma única dose.

[0128]Aqueles habilitados na técnica observarão prontamente que os níveis de dose podem variar em função do composto específico, da severidade dos sintomas e da suscetibilidade do indivíduo aos efeitos colaterais. Dosagens preferidas para certo composto são prontamente determináveis por aqueles habilitados na técnica por vários meios.

[0129]Em algumas modalidades, uma dose única de um agente ativo é administrada. Em outras modalidades, múltiplas doses de um agente ativo são administradas. Quando múltiplas doses são administradas ao longo de um período de tempo, um agente ativo é administrado duas vezes ao dia (qid), diariamente (qd), em dias alternados (qod), a cada três dia, três vezes por semana (tiw), ou duas vezes por semana (biw) ao longo de um período de tempo. Por exemplo, um agente ativo é administrado qid, qd, qod, tiw, ou biw ao longo de um período de um dia até cerca de 2 anos ou mais. Por exemplo, um agente ativo é administrado em qualquer uma das frequências mencionadas anteriormente por uma semana, duas semanas, um mês, dois meses, seis meses, um ano ou dois anos, ou mais, dependendo de vários fatores.

[0130]Consequentemente, a quantidade de agente ativo administrada ao indivíduo por dia pode variar de 10 gramas/dia até 500 gramas/dia, por exemplo, de 15 gramas/dia até 450 gramas/dia, por exemplo, de 25 gramas/dia até 400 gramas/dia, por exemplo, de 50 gramas/dia até 300 gramas/dia e incluindo de 100 gramas/dia até 200 gramas/dia.

[0131]Quando dois agentes ativos diferentes são administrados, um primeiro agente ativo e um segundo agente ativo podem ser administrados em formulações separadas. Um primeiro agente ativo e um segundo agente ativo podem ser administrados substancialmente simultaneamente, ou dentro de cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 8 horas, cerca de 16 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cerca de 72 horas, cerca de 4 dias, cerca de 7 dias ou cerca de 2 semanas um do outro.

[0132]Deve ser observado que quando um método, dosagem, regime de dosagem, via de administração particulares etc. descritos nesse relatório descritivo forem inadequados em função da forma de um composto da presente revelação, por exemplo, em função da presença de uma forma de sal de um composto da presente revelação, a forma do composto pode ser selecionada para o método, dosagem, regime de dosagem, via de administração etc, consequentemente. Por exemplo, quando a presença de uma forma de sal de um composto da presente revelação for inadequada (por exemplo, em função da presença de uma quantidade prejudicial de sal em uma forma de dosagem), a forma do composto fornecida para o método, dosagem, dosagem regime, via de administração particulares etc., pode especificamente excluir uma forma de sal do composto.

Vias de administração

[0133]Um agente ativo é administrado a um indivíduo usando qualquer método disponível e via adequada para liberação do fármaco, incluindo métodos in vivo e ex vivo, bem como vias de administração sistêmicas e localizadas.

[0134]Vias de administração convencionais e farmaceuticamente aceitáveis incluem as vias oral, intranasal, intramuscular, intratraqueal, transdérmica, subcutânea, intradérmica, aplicação tópica, intravenosa, vaginal, nasal, e outras vias de administração parenterais. Em algumas modalidades, um agente ativo é administrado oralmente. Em algumas modalidades, um agente ativo é administrado por meio de uma via de administração intravaginal. Em outras modalidades, um agente ativo é administrado por meio de uma via de administração intrarretal. As vias de administração podem ser combinadas, se desejado, ou ajustadas dependendo do agente e/ou do efeito desejado. A composição pode ser administrada em uma dose única ou em múltiplas doses.

[0135]Um agente ativo pode ser administrado a um hospedeiro com o uso de quaisquer métodos convencionais disponíveis e vias adequadas para liberação de fármacos convencionais, incluindo vias sistêmicas ou localizadas. Em geral, as vias de administração contempladas pela invenção incluem, sem limitação, vias enterais, parenterais ou por inalação.

[0136]As vias de administração parenterais diferentes da administração por inalação incluem, sem limitação, a via tópica, vaginal, transdérmica, subcutânea, intramuscular e intravenosa, ou seja, qualquer via de administração que não seja através do canal alimentar. A administração parenteral pode ser realizada para efetuar a liberação sistêmica ou local do agente. Quando a liberação sistêmica é desejada, a administração tipicamente envolve a administração tópica ou mucosa invasiva ou absorvida sistemicamente de preparações farmacêuticas.

[0137]Um agente ativo também pode ser liberado ao indivíduo por administração enteral. As vias de administração enterais incluem, sem limitação, liberação oral e retal (por exemplo, usando um supositório).

[0138]O termo “tratamento”, como usado nesse relatório descritivo, pode se referir a uma melhora dos sintomas associados à condição patológica que aflige o hospedeiro, em que o termo “melhora” é usado em um sentido amplo para se referir a pelo menos uma redução na magnitude de um parâmetro, por exemplo, sintoma, associado à condição patológica que está sendo tratada, por exemplo, a presença de espículas epileptiformes anormais. Dessa forma, tratamento também inclui situações nas quais a condição patológica, ou pelo menos os sintomas a ela associados, é completamente inibida, por exemplo, sua ocorrência é evitada, ou interrompida, por exemplo, terminada, de modo que o hospedeiro não sofra mais da condição patológica, ou pelo menos dos sintomas que caracterizam a condição patológica.

[0139]Os compostos e composições descritos nesse relatório descritivo podem ser administrados a diversos hospedeiros (em que o termo “hospedeiro” é usado nesse relatório descritivo de forma intercambiável com os termos “indivíduo” e “paciente”). Em certas modalidades, o indivíduo é um “mamífero” ou é “de mamífero”, em que esses termos são usados de forma ampla para descrever organismos que estão dentro da classe Mammalia, incluindo as ordens de carnívoros (por exemplo, cães e gatos), roedores (por exemplo, camundongos, porquinhos-da-índia e ratos), e primatas (por exemplo, humanos, chimpanzés e macacos). Em alguns casos, os indivíduos são humanos. Indivíduos humanos podem ser de ambos os sexos e em qualquer estágio do desenvolvimento (ou seja, neonatos, bebê, jovem, adolescente, adulto), em que, em certas modalidades, o indivíduo humano é um jovem, adolescente ou adulto. Embora a presente revelação possa ser administrada a um indivíduo humano, deve ser subentendido que os compostos individuais de e-hidroxiéster de ácido graxo e ésteres de ácido graxo de butanodiol também podem ser administrados a indivíduos animais (ou seja, em “indivíduos não humanos”) como, por exemplo, sem limitação, pássaros, camundongos, ratos, cães, gatos, animais de criação e cavalos.

Kits, recipientes, dispositivos, sistemas de liberação

[0140]Kits com doses unitárias do agente ativo, por exemplo, em doses orais, vaginais, retais, transdérmicas ou injetáveis (por exemplo, para injeção intramuscular, intravenosa ou subcutânea), são fornecidos. Nesses kits, além dos recipientes que contêm as doses unitárias, haverá uma bula informativa da embalagem que descreve o uso e benefícios associados das presentes composições. Agentes ativos e doses unitárias adequados são aqueles descritos nesse relatório descritivo acima.

[0141]Em muitas modalidades, um kit da presente invenção ainda incluirá instruções para a prática dos presentes métodos ou meios para sua obtenção (por exemplo, um endereço da Internet que dirige o usuário a uma página da Internet que fornece as instruções), em que essas instruções são tipicamente impressas em um substrato, cujo substrato pode ser um ou mais de: uma bula, a embalagem, recipientes da formulação e semelhantes.

[0142]Em algumas modalidades, um kit da presente invenção inclui um ou mais componentes ou características que aumentam a aceitação do paciente, por exemplo, um componente ou sistema para ajudar o paciente a se lembrar de tomar o agente ativo no tempo ou intervalo apropriado. Esses componentes incluem, sem limitação, um sistema de calendário para ajudar o paciente a se lembrar de tomar o agente ativo no tempo ou intervalo apropriado.

[0143]Em algumas modalidades, o sistema de liberação é um sistema de liberação que permite a injeção de uma formulação que compreende um agente ativo por via subcutânea, intravenosa ou intramuscular. Em outras modalidades, o sistema de liberação é um sistema de liberação vaginal ou retal.

[0144]Em algumas modalidades, um agente ativo é embalado para administração oral. A presente invenção fornece uma unidade de embalagem que compreende unidades de dosagem diárias de um agente ativo. Por exemplo, a unidade de embalagem é, em algumas modalidades, uma cartela de comprimidos convencional ou qualquer outra forma que inclui comprimidos, pílulas e semelhantes. A cartela de comprimidos conterá o número apropriado de formas de dosagem unitária, em uma cartela de comprimidos lacrada com um forro de papelão, cartão, folha metálica ou plástico, e contida em uma cobertura adequada. Cada bolha plástica pode ser numerada ou de algum outro modo rotulado, por exemplo, começando com o dia 1.

[0145]Em algumas modalidades, um sistema de liberação da presente invenção compreende um dispositivo de injeção. Dispositivos de liberação de fármacos exemplares, não limitantes, incluem dispositivos de injeções, tais como injetores de caneta, e dispositivos de agulha/seringa. Injetores de caneta são bem conhecidos na técnica. Dispositivos exemplares que podem ser adaptados para uso nos presentes métodos são qualquer um entre diversos injetores de caneta de Becton Dickinson, por exemplo, BD™ Pen, BD™ Pen II, BD™ Auto-Injector; um injetor de caneta de Innoject, Inc.; qualquer um dos dispositivos de caneta de liberação de medicação discutidos nas Patentes U.S. Nos 5.728.074, 6.096.010, 6.146.361, 6.248.095, 6.277.099 e 6.221.053; cujas revelações são incorporadas por referência nesse relatório descritivo; e semelhantes. A caneta de liberação de medicação pode ser descartável, ou reutilizável e recarregável.

[0146]A presente invenção fornece um sistema de liberação para liberação vaginal ou retal de um agente ativo à vagina ou reto de um indivíduo. O sistema de liberação compreende um dispositivo para inserção na vagina ou reto. Em algumas modalidades, o sistema de liberação compreende um aplicador para liberação de uma formulação na vagina ou reto; e um recipiente que contém uma formulação que compreende um agente ativo. Nessas modalidades, o recipiente (por exemplo, um tubo) é adaptado para liberação de uma formulação no aplicador. Em outras modalidades, o sistema de liberação compreende um dispositivo que é inserido na vagina ou reto, cujo dispositivo inclui um agente ativo. Por exemplo, o dispositivo é revestido, impregnado ou de algum outro modo contém uma formulação que compreende o agente ativo.

[0147]Em algumas modalidades, o sistema de liberação vaginal ou retal é um absorvente vaginal ou dispositivo do tipo absorvente vaginal que compreende uma formulação da invenção. Absorventes vaginais de liberação de fármacos são conhecidos na técnica, e qualquer um desses absorventes vaginais pode ser usado em conjunto com um sistema de liberação de fármacos da presente invenção. Absorventes vaginais de liberação de fármacos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 6.086.909, cuja revelação é incorporada por referência nesse relatório descritivo. Se um absorvente vaginal ou dispositivo do tipo absorvente vaginal é usado, há vários métodos pelos quais um agente ativo pode ser incorporado no dispositivo. Por exemplo, o fármaco pode ser incorporado em um reservatório bioadesivo do tipo gel na ponta do dispositivo. Alternativamente, o fármaco pode estar na forma de um material em pó posicionado na ponta do absorvente vaginal. O fármaco também pode estar absorvido em fibras na ponta do absorvente vaginal, por exemplo, por dissolução do fármaco em um carreador farmaceuticamente aceitável e absorção da solução do fármaco nas fibras do absorvente vaginal. O fármaco também pode estar dissolvido em um material de revestimento que é aplicado na ponta do absorvente vaginal. Alternativamente, o fármaco pode ser incorporado em um supositório inserível que é colocado em associação com a ponta do absorvente vaginal.

[0148]Em outras modalidades, o dispositivo de liberação de fármacos é um anel vaginal ou retal. Anéis vaginais ou retais normalmente consistem em um anel de elastômero inerte revestido por outra camada de elastômero que contém um agente ativo a ser liberado. Os anéis podem ser facilmente inseridos, deixados no lugar pelo período de tempo desejado (por exemplo, até 7 dias), e depois removidos pelo usuário. O anel pode opcionalmente incluir uma terceira camada de elastômero, externa, de controle de liberação, que não contém fármaco. Opcionalmente, o terceiro anel pode conter um segundo fármaco para um anel de liberação dupla. O fármaco pode ser incorporado em polietilenoglicol por todo o anel de elastômero de silicone para atuar como um reservatório para o fármaco a ser liberado.

[0149]Em outras modalidades, um sistema de liberação vaginal ou retal da presente invenção é uma esponja vaginal ou retal. O agente ativo é incorporado em uma matriz de silicone que é revestida sobre uma esponja de poliuretano cilíndrica sem fármaco, como descrito na literatura.

[0150]Pessários, comprimidos e supositórios são outros exemplos de sistemas de liberação de fármacos que podem ser usados, por exemplo, na realização de um método da presente revelação. Esses sistemas foram descritos intensamente na literatura.

[0151]Micropartículas bioadesivas constituem ainda outro sistema de liberação de fármacos adequado para uso na presente invenção. Esse sistema é uma preparação multifase líquida ou semissólida que não penetra na vagina ou no reto como fazem muitas formulações de supositórios. As substâncias aderem à parede da vagina ou do reto e liberam o fármaco ao longo de um período de tempo. Muitos desses sistemas foram projetados para uso nasal, mas também podem ser usados na vagina ou no reto (por exemplo, a Patente U.S. N° 4.756.907, cuja revelação é incorporada por referência nesse relatório descritivo). O sistema pode compreender microesferas com um agente ativo; e um tensoativo para aumento da captação do fármaco. As micropartículas possuem um diâmetro de 10-100 μm e podem ser preparadas a partir de amido, gelatina, albumina, colágeno ou dextrano.

[0152]Outro sistema é um recipiente que compreende uma formulação da invenção (por exemplo, um tubo) que é adaptado para uso com um aplicador. O agente ativo é incorporado em cremes, loções, espumas, pastas, pomadas e géis que podem ser aplicados à vagina ou ao reto usando um aplicador. Processos para a preparação de produtos farmacêuticos em formatos de creme, loção, espuma, pasta, pomada e gel podem ser encontrados por toda a literatura. Um exemplo de um sistema adequado é uma formulação de loção padronizada livre de fragrância que contém glicerol, ceramidas, óleo mineral, vaselina, parabenos, fragrância e água como, por exemplo, o produto vendido sob o nome comercial JERGENS™ (Andrew Jergens Co., Cincinnati, Ohio). Sistemas farmaceuticamente aceitáveis atóxicos adequados para uso nas composições da presente invenção serão evidentes para aqueles habilitados na técnica de formulações farmacêuticas, e exemplos são descritos em “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 19a Edição, A.R. Gennaro, ed., 1995. A escolha de carreadores adequados dependerá da natureza exata da forma de dosagem vaginal ou retal particular desejada, por exemplo, se o ingrediente (ou ingredientes) ativo deve ser formulado em um creme, loção, espuma, pomada, pasta, solução ou gel, bem como da identidade do ingrediente (ou ingredientes) ativo. Outros dispositivos de liberação adequados são aqueles descritos na Patente U.S. N° 6.476.079, cuja revelação é incorporada por referência nesse relatório descritivo.

MÉTODOS DE TRATAMENTO

[0153]A presente revelação também fornece métodos para o tratamento de um indivíduo por administração de um ou mais compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol ao indivíduo, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Em algumas modalidades, os métodos incluem a administração de um ou mais compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo ou sal farmaceuticamente aceitável destes ao indivíduo. Em outras modalidades, os métodos incluem a administração de um ou mais ésteres de butanodiol ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ao indivíduo. Em certas modalidades, os métodos incluem a administração de uma combinação de um ou mais compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e um ou mais ésteres de butanodiol ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ao indivíduo. Quando tanto um composto de e-hidroxiéster de ácido graxo quanto um éster de butanodiol são administrados ao indivíduo, em certos casos, a proporção de massa de composto de e-hidroxiéster de ácido graxo para éster de butanodiol varia de 10:1 a 1:1, por exemplo, de 9:1 a 1,5:1, por exemplo, de 8:1 a 2:1, por exemplo, de 7:1 a 2,5:1, por exemplo, de 6:1 a 3:1 e incluindo de 5:1 a 4:1. Em outros casos, a proporção de massa de composto de e-hidroxiéster de ácido graxo para éster de butanodiol varia de 1:10 a 1:1, por exemplo, de 1:9 a 1:1, por exemplo, de 1:8 a 1:1.5, por exemplo, de 1:7 a 1:2, por exemplo, de 1:6 a 1:2,5 e incluindo de 1:5 a 1:3.

[0154]Em algumas modalidades, os métodos incluem o tratamento de um ou mais de doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, lesão cerebral traumática, acidente vascular encefálico, choque hemorrágico, lesão pulmonar aguda após ressuscitação volêmica, lesão renal aguda, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, diabetes, glioblastoma multiforme, neuropatia diabética, câncer de próstata, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, linfoma de célula T cutâneo, mieloma múltiplo, linfoma de célula T periférico, HIV, doença de Niemann-Pick Tipo C, degeneração macular relacionada à idade, gota, aterosclerose, artrite reumatoide e esclerose múltipla por administração de um ou mais dos compostos de β-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais dos ésteres de butanodiol descritos nesse relatório descritivo a um indivíduo.

[0155]Em certas modalidades, os métodos incluem o tratamento de doença de Alzheimer por administração ao indivíduo de um ou mais dos compostos de β-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol descritos nesse relatório descritivo. Em alguns casos, a quantidade (como descrita acima) dos um ou mais compostos de β- hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol administrada ao indivíduo é suficiente para reduzir a atividade epileptiforme no indivíduo. Por exemplo, os presentes métodos podem incluir a administração de uma quantidade dos compostos individuais de β-hidroxiéster de ácido graxo ou ésteres de butanodiol suficiente para reduzir a atividade epileptiforme por 5% ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais, por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais, por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais, e incluindo a redução da atividade epileptiforme por 99,9% ou mais.

[0156]Em outros casos, a quantidade dos um ou mais compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol administrada ao indivíduo é suficiente para aumentar a cognição no indivíduo. Por exemplo, os presentes métodos podem incluir a administração de uma quantidade dos compostos individuais de e-hidroxiéster de ácido graxo ou ésteres de ácido graxo de butanodiol suficiente para aumentar a cognição no indivíduo por 5% ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais, por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais, por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais, e incluindo o aumento da cognição no indivíduo por 99,9% ou mais.

[0157]Ainda em outros casos, a quantidade dos (um ou mais) compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol administrada ao indivíduo é suficiente para reduzir a taxa de declínio da cognição no indivíduo. Por exemplo, os presentes métodos podem incluir a administração de uma quantidade dos compostos individuais de e-hidroxiéster de ácido graxo ou ésteres de ácido graxo de butanodiol suficiente para diminuir a taxa de declínio da cognição no indivíduo por 5% ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais, por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais, por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais, e incluindo a redução da taxa de declínio na cognição no indivíduo por 99,9% ou mais.

[0158]O nível de cognição em um indivíduo pode ser avaliado por qualquer protocolo conveniente incluindo, sem limitação, o “Montreal Cognitive Assessment” (M°CA), “St. Louis University Mental State Exam” (SLUMS), “Mini Mental State Exam” (MMSE) e, para fins de pesquisa, a “Alzheimer’s Disease Assessment Scale, Cognition” (ADAS-Cog), bem como avaliações que incluem “Activities of Daily Living” (ADLs) e “Instrumental Activities of Daily Living” (IADLs).

[0159]Em certas modalidades, a quantidade dos (um ou mais) compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol administrada ao indivíduo é suficiente para melhorar a função diária de um indivíduo, como determinado por avaliações por “Activities of Daily Living” (ADLs) e “Instrumental Activities of Daily Living” (IADLs).

[0160]Em outras modalidades, a quantidade dos (um ou mais) compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol administrada ao indivíduo é suficiente para reduzir comportamentos agitados no indivíduo. Por exemplo, os presentes métodos podem incluir a administração de uma quantidade dos compostos individuais de e-hidroxiéster de ácido graxo ou ésteres de ácido graxo de butanodiol suficiente para reduzir comportamentos agitados no indivíduo por 5% ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais, por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais, por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais, e incluindo a redução de comportamentos agitados no indivíduo por 99,9% ou mais. O comportamento agitado pode ser avaliado por qualquer protocolo conveniente, por exemplo, como avaliado pelo “Neuropsychiatric Inventory” (NPI).

[0161]Ainda em outras modalidades, a quantidade dos (um ou mais) compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol administrada ao indivíduo é suficiente para reduzir delírio no indivíduo. Por exemplo, os presentes métodos podem incluir a administração de uma quantidade dos compostos individuais de β-hidroxiéster de ácido graxo ou ésteres de ácido graxo de butanodiol suficiente para reduzir delírio no indivíduo por 5% ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais, por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais, por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais e, incluindo a redução de delírio no indivíduo por 99,9% ou mais.

[0162]Ainda em outras modalidades, a quantidade dos (um ou mais) compostos de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou um ou mais ésteres de butanodiol administrada ao indivíduo é suficiente para reduzir o estresse vivenciado por um profissional de saúde ao indivíduo. Por exemplo, os presentes métodos podem incluir a administração de uma quantidade dos compostos individuais de e-hidroxiéster de ácido graxo ou ésteres de ácido graxo de butanodiol suficiente para reduzir o estresse vivenciado por um profissional de saúde ao indivíduo por 5% ou mais, por exemplo, 10% ou mais, por exemplo, 15% ou mais, por exemplo, 25% ou mais, por exemplo, 40% ou mais, por exemplo, 50% ou mais, por exemplo, 75% ou mais, por exemplo, 90% ou mais, por exemplo, 95% ou mais, por exemplo, 99% ou mais, e incluindo a redução do estresse vivenciado por um profissional de saúde ao indivíduo no indivíduo por 99,9% ou mais. Os estresses de um profissional de saúde podem ser avaliados por qualquer protocolo conveniente, por exemplo, como avaliado pela “Perceived Stress Scale” (PSS).

[0163]Na prática dos presentes métodos, os protocolos para indivíduos específicos podem variar como, por exemplo, por idade, peso, severidade da dor, pela saúde geral do indivíduo, bem como pela concentração particular do composto de e-hidroxiéster de ácido graxo e/ou éster de ácido graxo de butanodiol que está sendo administrado. Em modalidades, a dosagem liberada durante a administração pode variar, em alguns casos, variando de 5 mg a 800 mg. Dessa forma, dependendo da fisiologia do indivíduo, bem como do efeito terapêutico desejado, a dosagem fornecida pelos presentes métodos pode variar, de 5 a 800 mg, por exemplo, 10 até cerca de 500 mg, por exemplo, 20 até 400 mg, por exemplo, 25 até 350 mg, por exemplo, 30 até 300 mg, por exemplo, 40 até 250 mg e incluindo 40 até 200 mg.

[0164]Portanto, a dosagem de interesse pode variar, variando de cerca de 0,1 g/kg até 25 g/kg por dia, por exemplo, de 0,1 g/kg até 20 g/kg por dia, por exemplo, 0,1 g/kg até 18 g/kg por dia, por exemplo, 0,1 g/kg até 15 g/kg por dia, por exemplo, 0,1 g/kg até 10 g/kg por dia, e incluindo 0,1 g/kg até 5 g/kg por dia, por exemplo, de 0,5 g/kg até 10 g/kg por dia, por exemplo, de 0,5 g/kg até 9 g/kg por dia, por exemplo, de 0,5 g/kg até 8 g/kg por dia, por exemplo, de 0,5 g/kg até 5 g/kg por dia, por exemplo, de 0,5 g/kg até 3 g/kg por dia, por exemplo, de 0,5 g/kg até 2 g/kg por dia, e incluindo de 0,5 g/kg até 1 g/kg por dia. Em certos casos, a dosagem é de 1 g/kg por dia. Em outras modalidades, a dosagem pode variar de 0,1 até 6,5 g/kg quatro vezes por dia (QID), por exemplo, 0,1 até 5 g/kg QID, por exemplo, 0,1 g/kg até 4 g/kg QID. Em outras modalidades, a dosagem oral pode variar de 0,01 g/kg até 8,5 g/kg três vezes por dia (TID), por exemplo, 0,1 g/kg até 6 g/kg TID, por exemplo, 0,1 g/kg até 5 g/kg TID, e incluindo de 0,1 g/kg até 4 g/kg TID. Ainda em outras modalidades, a dosagem oral pode variar de 0,1 g/kg até 13 g/kg duas vezes por dia (BID), por exemplo, 0,1 g/kg até 12 g/kg BID, por exemplo, 5 g/kg até 10 g/kg BID, incluindo 0,1 g/kg até 8 g/kg BID. A quantidade de composto administrada dependerá da fisiologia do indivíduo, da capacidade de absorção do composto de β- hidroxiéster de ácido graxo e/ou éster de ácido graxo de butanodiol pelo indivíduo, bem como da magnitude do efeito terapêutico desejado. As posologias de dosagem podem incluir, sem limitação, administração cinco vezes por dia, quatro vezes por dia, três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, três vezes por semana, duas vezes por semana, uma vez por semana, duas vezes por mês, uma vez por mês, e qualquer combinação destas.

[0165]Em algumas modalidades, os presentes métodos podem incluir administração crônica que exige os presentes métodos e composições em múltiplas doses ao longo de um período estendido, por exemplo, ao longo de um mês e por até 10 anos.

[0166]A duração entre os intervalos de dosagem em um regime de tratamento de intervalo de dosagem múltipla pode variar, dependendo da fisiologia do indivíduo ou pelo regime de tratamento, como determinado por um profissional de saúde. Em certos casos, a duração entre os intervalos de dosagem em um regime de tratamento de dosagem múltipla pode ser predeterminada e segue em intervalos regulares. Dessa forma, o tempo entre intervalos de dosagem pode variar e pode ser de 0,5 hora ou mais, por exemplo, 1 hora ou mais, por exemplo, 2 horas ou mais, por exemplo, 4 horas ou mais, por exemplo, 8 horas ou mais, por exemplo, 12 horas ou mais, por exemplo, 16 horas ou mais, por exemplo, 24 horas ou mais, por exemplo, 48 horas ou mais, e incluindo 72 horas ou mais.

[0167]Em certas modalidades, os presentes métodos incluem a administração de um ou mais compostos de β- hidroxiéster de ácido graxo ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e/ou um ou mais ésteres de butanodiol ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ao indivíduo em combinação com uma dieta cetogênica. A frase “dieta cetogênica” é usada nesse relatório descritivo em seu sentido convencional para se referir a uma dieta que fornece, após consumo, digestão e metabolismo, corpos cetônicos como a fonte de energia principal. Corpos cetônicos fornecidos fisiologicamente pela dieta cetogênica incluem acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona. Dietas cetogênicas adequadas podem incluir, sem limitação, aquelas descritas em Fenton e cols., ICAN 2009, 1: 338; Neal e cols., Lancet Neurology 2008, 7: 500; Hartman e Vinning, Epilepsia 2007, 1: 31; Kossoff e cols., Epilepsia 2009, 50: 304, cujas revelações são incorporadas nesse relatório descritivo por referência. Na prática dos presentes métodos, os compostos individuais de e-hidroxiéster de ácido graxo ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e/ou ésteres de butanodiol ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser administrados antes, depois ou em conjunto com a dieta cetogênica. Em certas modalidades, os presentes métodos incluem a administração dos compostos individuais de e-hidroxiéster de ácido graxo ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e/ou ésteres de butanodiol ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes antes do início da dieta cetogênica. Em outras modalidades, os métodos incluem a administração dos compostos individuais de e-hidroxiéster de ácido graxo ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e/ou ésteres de butanodiol ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes após o término de um ou mais intervalos de uma dieta cetogênica. Ainda em outras modalidades, métodos incluem a administração dos compostos individuais de e-hidroxiéster de ácido graxo ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e/ou ésteres de butanodiol ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes em conjunto com a dieta cetogênica.

ASPECTOS EXEMPLARES NÃO LIMITANTES DA REVELAÇÃO

[0168]Aspectos, incluindo modalidades, da presente matéria em questão descrita acima podem ser benéficos isoladamente ou em combinação, com um ou mais outros aspectos ou modalidades. Sem limitação da descrição apresentada anteriormente, certos aspectos não limitantes da revelação numerados de 1-48 são fornecidos abaixo. Como será evidente para aqueles habilitados na técnica mediante leitura dessa revelação, cada um dos aspectos numerados individualmente pode ser usado ou combinado com qualquer um dos aspectos numerados individualmente precedentes ou seguintes. Isso visa fornecer suporte para todas essas combinações de aspectos e não está limitado às combinações de aspectos explicitamente fornecidos abaixo. 1. Um composto de fórmula I: em que: R1 é H ou C(1-6) alquil ou alquil substituído; e R2 e R3 são independentemente C(4-30) alquil não substituído ou substituído. 2. O composto de acordo com 1, em que R1 é um C(1-6) alquil não substituído. 3. O composto de acordo com 2, em que R1 é metil. 4. O composto de acordo com qualquer um de 1-3, em que R2 e R3 são independentemente C(6-18) alquil não substituído. 5. O composto de acordo com qualquer um de 1-3, em que R2 e R3 são independentemente C6 alquil não substituído. 6. O composto de acordo com qualquer um de 1-3, em que R2 e R3 são independentemente C8 alquil não substituído. 7. Um composto de acordo com 1, em que o composto é de fórmula Ia: em que: R1 é H ou C(1-6) alquil ou alquil substituído; e R2 e R3 são independentemente C(4-30) alquil não substituído ou substituído. 8. O composto de acordo com 7, em que R1 é um C(1-6) alquil não substituído. 9. O composto de acordo com 8, em que R1 é metil. 10. O composto de acordo com qualquer um de 7-9, em que R2 e R3 são independentemente C(6-18) alquil não substituído. 11. O composto de acordo com qualquer um de 7-9, em que R2 e R3 são independentemente C6 alquil não substituído. 12. O composto de acordo com qualquer um de 7-9, em que R2 e R3 são independentemente C8 alquil não substituído. 13. Um composto de acordo com 1, em que o composto é de fórmula Ib: em que: R1 é H ou C(1-6) alquil ou alquil substituído; e R2 e R3 são independentemente C(4-30) alquil não substituído ou substituído. 14. O composto de acordo com 13, em que R1 é um C(1-6) alquil não substituído. 15. O composto de acordo com 14, em que R1 é metil. 16. O composto de acordo com qualquer um de 13-15, em que R2 e R3 são independentemente C(6-18) alquil não substituído. 17. O composto de acordo com qualquer um de 13-15, em que R2 e R3 são independentemente C6 alquil não substituído. 18. O composto de acordo com qualquer um de 13-15, em que R2 e R3 são independentemente C8 alquil não substituído. 19. Uma composição que compreende um composto de acordo com qualquer um de 1-18 e um carreador farmaceuticamente aceitável. 20. Um método que compreende a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um de 1-18 ou uma composição de acordo com 19. 21. O método de acordo com 20, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a atividade epileptiforme no cérebro do indivíduo. 22. Um método para o tratamento de um ou mais de doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, lesão cerebral traumática, acidente vascular encefálico, choque hemorrágico, lesão pulmonar aguda após ressuscitação volêmica, lesão renal aguda, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, diabetes, glioblastoma multiforme, neuropatia diabética, câncer de próstata, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, linfoma de célula T cutâneo, mieloma múltiplo, linfoma de célula T periférico, HIV, doença de Niemann-Pick Tipo C, degeneração macular relacionada à idade, gota, aterosclerose, artrite reumatoide e esclerose múltipla, que compreende: a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um de 1-18 ou uma composição de acordo com 19. 23. O método de acordo com 22, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a atividade epileptiforme no cérebro do indivíduo. 24. Um método de redução da atividade epileptiforme no cérebro de um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um de 1-18 ou uma composição de acordo com 19. 25. Um suplemento alimentar que compreende um composto de acordo com qualquer um de 1-18. 26. Uma composição que compreende: um suplemento alimentar que compreende um composto de acordo com qualquer um de 1-18; e um ou mais componentes adicionais de uma dieta cetogênica. 27. A composição de acordo com 26, em que o composto está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% p/p até cerca de 25% p/p. 28. A composição de acordo com 26, em que o composto está presente na composição em uma quantidade de cerca de 5% p/p até cerca de 15% p/p. 29. A composição de acordo com 26, em que o composto está presente na composição em uma quantidade de cerca de 10% p/p. 30. A composição de acordo com 26, em que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 2:1 até cerca de 10:1. 31. A composição de acordo com 30, em que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 3:1 até cerca de 6:1. 32. A composição de acordo com 30, em que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 4:1. 33. Um composto de fórmula II: em que: R4 é H ou C(1-6) alquil ou alquil substituído; e R5 e R6 são independentemente C(4-30) alquil não substituído ou substituído. 34. O composto de acordo com 33, em que R4 é um C(1-6) alquil não substituído. 35. O composto de acordo com 34, em que R4 é metil. 36. O composto de acordo com qualquer um de 33-35, em que R5 e R6 são independentemente C(6-18) alquil não substituído. 37. O composto de acordo com qualquer um de 33-35, em que R5 e R6 são independentemente C6 alquil não substituído. 38. O composto de acordo com qualquer um de 33-35, em que R5 e R6 são independentemente C8 alquil não substituído. 39. Um composto de acordo com 33, em que o composto é de fórmula IIa: em que: R4 é H ou C(1-6) alquil ou alquil substituído; e R5 e R6 são independentemente C(4-30) alquil não substituído ou substituído. 40. O composto de acordo com 39, em que R4 é um C(1-6) alquil não substituído. 41. O composto de acordo com 40, em que R4 é metil. 42. O composto de acordo com qualquer um de 39-41, em que R5 e R6 são independentemente C(6-18) alquil não substituído. 43. O composto de acordo com qualquer um de 39-41, em que R5 e R6 são independentemente C6 alquil não substituído. 44. O composto de acordo com qualquer um de 39-41, em que R5 e R6 são independentemente C8 alquil não substituído. 45. Um composto de acordo com 33, em que o composto é de fórmula IIb: em que: R4 é H ou C(1-6) alquil ou alquil substituído; e R5 e R6 são independentemente C(4-30) alquil não substituído ou substituído. 46. O composto de acordo com 45, em que R4 é um C(1-6) alquil não substituído. 47. O composto de acordo com 46, em que R4 é metil. 48. O composto de acordo com qualquer um de 45-47, em que R5 e R6 são independentemente C(6-18) alquil não substituído. 49. O composto de acordo com qualquer um de 45-47, em que R5 e R6 são independentemente C6 alquil não substituído. 50. O composto de acordo com qualquer um de 45-47, em que R5 e R6 são independentemente C8 alquil não substituído. 51. Uma composição que compreende um composto de acordo com qualquer um de 33-50 e um carreador farmaceuticamente aceitável. 52. Um método que compreende a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um de 33-50 ou uma composição de acordo com 51. 53. O método de acordo com 52, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a atividade epileptiforme no cérebro do indivíduo. 54. Um método para o tratamento de um ou mais de doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, lesão cerebral traumática, acidente vascular encefálico, choque hemorrágico, lesão pulmonar aguda após ressuscitação volêmica, lesão renal aguda, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, diabetes, glioblastoma multiforme, neuropatia diabética, câncer de próstata, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, linfoma de célula T cutâneo, mieloma múltiplo, linfoma de célula T periférico, HIV, doença de Niemann-Pick Tipo C, degeneração macular relacionada à idade, gota, aterosclerose, artrite reumatoide e esclerose múltipla, que compreende: a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um de 33-50 ou uma composição de acordo com 51. 55. O método de acordo com 54, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a atividade epileptiforme no cérebro do indivíduo. 56. Um método de redução da atividade epileptiforme no cérebro de um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um de 33-50 ou uma composição de acordo com 51. 57. Um suplemento alimentar que compreende um composto de acordo com qualquer um de 33-50. 58. Uma composição que compreende: um suplemento alimentar que compreende um composto de acordo com qualquer um de 33-50; e um ou mais componentes de uma dieta cetogênica. 59. A composição de acordo com 58, em que o composto está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% p/p até cerca de 25% p/p. 60. A composição de acordo com 58, em que o composto está presente na composição em uma quantidade de cerca de 5% p/p até cerca de 15% p/p. 61. A composição de acordo com 58, em que o composto está presente na composição em uma quantidade de cerca de 10% p/p. 62. A composição de acordo com 58, em que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 2:1 até cerca de 10:1. 63. A composição de acordo com 58, em que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 3:1 até cerca de 6:1. 64. A composição de acordo com 58, em que a dieta cetogênica compreende uma proporção por massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 4:1.

EXEMPLOS

[0169]Os exemplos seguintes são apresentados de modo a fornecer àqueles habilitados na técnica uma revelação e descrição completas de como fazer e usar a presente invenção, e não visam limitar o escopo daquilo que os inventores consideram sua invenção, nem visam representar que os experimentos abaixo são todos ou os únicos experimentos realizados. Foram feitos esforços para assegurar a precisão com relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperaturas etc.), mas alguns erros e desvios experimentais devem ser considerados. A menos que indicado de modo contrário, partes são partes em peso, peso molecular é peso molecular ponderal médio, temperatura está em graus Celsius, e pressão é a pressão atmosférica ou ao seu redor. Abreviações padronizadas podem ser usadas, por exemplo, bp, par (ou pares) de bases; kb, quilobase (s); pl, picolitro (s); s ou sec, segundo (s); min, minuto (s); h, hora (s); aa, aminoácido (s); kb, quilobase (s); bp, par (ou pares) de bases; nt, nucleotídeo (s); i.m., intramuscular; i.p., intraperitoneal; s.c., subcutânea; e semelhantes.

Procedimentos sintéticos gerais

[0170]Os ésteres de cetona descritos nesse relatório descritivo podem ser preparados por protocolos de síntese química conhecidos por aqueles habilitados na técnica (veja, por exemplo, Green e cols., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2a Edição, 1991); Harrison e cols., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley e Sons, 1971-1996); “Beilstein Handbook of Organic Chemistry”, “Beilstein Institute of Organic Chemistry”, Frankfurt, Alemnaha; Feiser e cols., “Reagents for Organic Synthesis”, Volumes 1-17, (Wiley Interscience); Trost e cols., “Comprehensive Organic Synthesis” (Pergamon Press, 1991); “Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry”, Volumes 1-45, (Karger, 1991); March, “Advanced Organic Chemistry”, (Wiley Interscience), 1991; Larock “Comprehensive Organic Transformations”, (VCH Publishers, 1989); Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis”, (John Wiley & Sons, 1995), Bodanzsky, “Principles of Peptide Synthesis”, (Springer Verlag, 1984); Bodanzsky, “Practice of Peptide Synthesis”, (Springer Verlag, 1984). Além disso, materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais ou por meio de procedimentos sintéticos bem estabelecidos.

Compostos de e-hidroxiésteres

[0171]Os compostos de β-hidroxiéster descritos nesse relatório descritivo podem ser obtidos por meio de vias sintéticas como genericamente ilustrado abaixo: Esquema 1

[0172]No Esquema 1, o grupo hidroxil de β-hidroxiéster HE-1 é desprotonado com uma base fraca (por exemplo, piridina) e reagido com um cloreto de acila substituído para gerar β-hidroxiéster acil-substituído AHE-1. R4 pode ser H ou um C(1-6) alquil substituído ou não substituído; R5 e R6 são independentemente C(4-30) alquil substituído ou não substituído.Esquema 2

[0173]No Esquema 2, e-hidroxiéster de sódio HE-2 é reagido em um solvente aprótico polar (por exemplo, dimetilformamida) com um brometo de alquila para gerar alquil e-hidroxiéster HE-3. A desprotonação do grupo hidroxil de β- hidroxiéster KE-3 com uma base fraca (por exemplo, piridina) e reação com um cloreto de acila substituído gera e- hidroxiéster acil-substituído AHE-2. R4 pode ser H ou um C(1- 6) alquil substituído ou não substituído; R6 e R7 são independentemente C(4-30) alquil substituído ou não substituído.EXEMPLO 1 - Síntese de etil β-hidroxibutirato acil-substituído Esquema 3

[0174]Como retratado no Esquema 3, um equivalente molar de R-etil e-hidroxibutirato é dissolvido em piridina até uma concentração de 0,2 molar. A solução é colocada sob atmosfera de nitrogênio e resfriada até 0°C. Um cloreto de acila substituído (por exemplo, hexil, Figuras 1a-1b e octil, Figuras 2a-2b) a 2 equivalentes molares é adicionado gota- a-gota por meio de seringa à solução de e-hidroxiéster durante agitação. Foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi então carregada em um funil separador e diluída com 1,5 volume de acetato de etila (com base no volume da reação) e foi então lavada 5 vezes com 0,5 volume de solução de ácido clorídrico (HCl 10%) de depois 4 vezes com 0,5 volume de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com salmoura. A camada de acetato de etila foi então seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido por evaporação rotatória. O produto bruto foi analisado por 1H-RMN (Figs. 1a e 2a) e cromatografia a gás-espectrometria de massa (Figs. 1b e 2b). O produto puro (>95%) foi observado, com o contaminante principal sendo piridina, que foi removida por bombeamento a vácuo adicional.EXEMPLO 2 - Síntese de hexil β-hidroxibutirato acil- substituído Esquema 4

[0175]Como retratado no Esquema 4, β-hidroxibutirato de sódio (1 equivalente molar) foi suspenso em dimetilformamida seca até uma concentração de 0,2 molar. 1-Bromohexano (0,7 equivalente molar) foi adicionado, o vaso da reação foi lacrado e aquecido até 60°C com agitação por 18 horas, e durante esse tempo a mistura de reação ficou transparente. Ela foi então resfriada e carregada em um funil separador e diluída com 1,5 volume de acetato de etila (com base no volume da reação). Ela foi então lavada cinco vezes com 0,5 volume de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com salmoura. A camada de acetato de etila foi então seca com sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente removido por evaporação rotatória. O produto bruto foi analisado por 1H-RMN e GC-MS. Produto puro (>95%) foi observado, com o contaminante principal sendo 1-bromohexano, que foi removido por bombeamento a vácuo adicional.

[0176]O produto de hexil β-hidroxibutirato foi então dissolvido em piridina até uma concentração de 0,2 molar. A solução foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a 0°C. O cloreto de acila apropriado (2 equivalentes molares) foi adicionado gota-a-gota por meio de seringa à solução com agitação. Foi então permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi então carregada em um funil separador e diluída com 1,5 volume de acetato de etila (com base no volume da reação). Ela foi então lavada cinco vezes com 0,5 volume de uma solução de ácido clorídrico (10%), e depois quatro vezes com 0,5 volume de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com salmoura. A camada de acetato de etila foi então seca com sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente removido por evaporação rotatória. O produto bruto foi analisado por 1H-RMN (Fig. 3a) e GC-MS (Fig. 3b). Produto puro (>95%) foi observado, com o contaminante principal sendo piridina, que foi removida por bombeamento a vácuo adicional.

Ésteres de 1,3-butanodiol

[0177]Os ésteres de 1,3-butanodiol descritos nesse relatório descritivo podem ser obtidos por meio de vias sintéticas como genericamente ilustrado abaixo: Esquema 5

[0178]No Esquema 5, os grupos hidroxila de 1,3- butanodiol BD-1 são desprotonados com uma base fraca (por exemplo, piridina) e reagidos com pelo menos 2 equivalentes de um cloreto de acila substituído para gerar éster de 1,3- butanodiol homo-acil-substituído BDE-1. R1 pode ser H ou um C(1-6) alquil substituído ou não substituído; R2 é C(4-30) alquil substituído ou não substituído.Esquema 6

[0179]No Esquema 6, cada grupo hidroxil de 1,3- butanodiol BD-1 é desprotonado em etapas com uma base fraca (por exemplo, piridina) e reagido com 1 equivalente de um primeiro cloreto de acila substituído e 1 equivalente de um segundo cloreto de acila substituído para gerar éster de 1,3-butanodiol hetero-acil-substituído BDE-2. R1 pode ser H ou um C(1-6) alquil substituído ou não substituído; R2 e R3 são independentemente C(4-30) alquil substituído ou não substituído.EXEMPLO 3 - Síntese de R-1,3-butanodiol acil-substituído Esquema 7

[0180]Como retratado no Esquema 7, R-1,3-butanodiol (1 equivalente molar) foi dissolvido em piridina até uma concentração de 0,2 molar. A solução foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a 0°C. 3-3,5 equivalentes molares do cloreto de acila apropriado (hexil, Figuras 4a- 4b; octil, Figuras 5a-5b) foram adicionados gota-a-gota por meio de seringa à solução com agitação. Foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi então carregada em um funil separador e diluída com 1,5 volume de acetato de etila (com base no volume da reação). Ela foi então lavada cinco vezes com 0,5 volume de uma solução de ácido clorídrico (10%), e depois quatro vezes com 0,5 volume de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com salmoura. A camada de acetato de etila foi então seca com sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente removido por evaporação rotatória. O produto bruto foi analisado por 1H-RMN (Figs. 4a e 5a) e GC-MS (Figs. 4b e 5b). Produto puro (>95%) foi observado, com o contaminante principal sendo piridina, que foi removida por bombeamento a vácuo adicional.

EXEMPLO 4 - Função biológica em níveis crescentes de BHB no sangue de camundongos C57BL/6 machos do tipo selvage MATERIAIS E MÉTODOS

[0181]Ésteres C6 e C8 de butanodiol e ésteres C6 e C8 de β-hidroxibutirato foram sintetizados como descrito acima e purificados para testagem em camundongos C57BL/6Ncrl machos do tipo selvagem obtidos de Charles River Laboratories. Os camundongos tinham 8 meses de idade no momento do experimento. A função biológica de ésteres C6 e C8 de butanodiol e β-hidroxibutirato foi testada por injeção intraperitoneal em duas doses cada, 50 μl e 100 μl. A injeção foi realizada aproximadamente às 9 da manhã (os camundongos são mantidos em um ciclo de claro-escuro de 7 da manhã - 7 da noite) e os camundongos tiveram acesso a alimento e água todas as vezes. A quantidade molar injetada variou de 0,130,41 milimol, dependendo do composto e da dose. Os camundongos em questão pesavam aproximadamente 30 gramas e, portanto, a quantidade de composto injetada variou aproximadamente de 1 g/kg até 3 g/kg. Para comparação, essas quantidades podiam teoricamente fornecer cerca de 1/20 das necessidades calóricas diárias de um camundongo - equivalente em humanos a em torno de 100 calorias. Sangue foi retirado por corte da cauda distal imediatamente antes da injeção (nível de base) e em 30 min, 1 hora, 2 horas, 4 horas e 6 horas após injeção. Aproximadamente 40 μl de sangue foram coletados em Microvettes com lítio-heparina (Sarstedt CB-300LH) e subsequentemente centrifugados por 15 min a 1.500 x G a 4°C para separar o plasma. Os níveis plasmáticos de BHB foram determinados por um ensaio enzimático colorimétrico (Stanbio Laboratory 2440-058).

RESULTADOS

[0182]Todos os compostos aumentaram os níveis sanguíneos de BHB (Figs. 6a-6c). Os compostos C6-BHB e C8-BHB, em ambas as doses testadas, aumentaram os níveis de BHB até aqueles observados em uma dieta cetogênica (0,5-2 mM), ou após um jejum de um dia para o outro (1-3 mM) em camundongos similares (Fig. 6a). O único efeito colateral observado foi uma leve sedação na dose maior de C6-BHB. A ingestão de alimentos não foi medida, mas um jejum de 6 horas não aumenta significantemente os níveis sanguíneos de BHB (Figura 6c) e, portanto, o aumento observado com os compostos não foi causado por jejum inadvertido. Com destaque, o aumento de BHB no sangue foi maior do que aquele observado por injeção de uma dose molar similar de BHB (Fig. 6c) ou BD isoladamente (Fig. 6b), demonstrando que os componentes de ácido graxo e BHB/BD do composto têm as atividades separadas e aditivas esperadas no aumento dos níveis sanguíneos de BHB. Em conjunto, esses dados mostram que os novos compostos de BHB/BD-éster de ácido graxo possuem a função biológica esperada de aumento dos níveis sanguíneos de BHB, em alguns casos até a extensão similar de um jejum de um dia para o outro e que dura por várias horas.

EXEMPLO 5 - A dieta cetogênica suprime agudamente espículas epileptiformes em camundongos APPJ20 MATERIAIS E MÉTODOS

[0183]A dieta cetogênica e o jejum de um dia para o outro foram testados para determinar a supressão de espículas epileptiformes em camundongos APPJ20 de um ano de idade. Camundongos APPJ20 carregam um gene de APP humano com várias mutações que causam doença de Alzheimer em humanos. Camundongos heterozigotos que carregam o transgene de APP foram estudados, em comparação com camundongos da mesma ninhada do tipo selvagem, não transgênicos (NTG). Esses camundongos exibem déficits cognitivos precoces e severos, bem como espículas epileptiformes características em eletroencefalogramas (EEG) que contribuem para seus déficits cognitivos. Reduções nas espículas epileptiformes por manipulação genética ou pelo fármaco antiepilético levetiracetam estão associadas com melhora cognitiva. Todos os estudos aqui descritos usaram camundongos machos e fêmeas, e os dados são apresentados como o resumo de todos os camundongos, exceto quando os camundongos são especificamente estratificados por sexo. Não houve nenhuma diferença quando os resultados foram estratificados por sexo, exceto quando especificamente observado. Os camundongos e essa atividade epileptiforme são adicionalmente descritos em Palop e cols., Neuron 2007, 55: 697-711.

[0184]Um coorte longitudinal de camundongos submetidos a registros de EEG de 23 horas seriais sob três condições foi usado nesse estudo: primeiro, nível de base em uma dieta normal de controle; segundo, dois dias após o início de uma dieta cetogênica (KD); e terceiro, durante um jejum de um dia para o outro. Os camundongos foram mantidos na dieta de controle por oito semanas antes do EEG no nível de base, e por três semanas em EEGs entre KD e jejum. A dieta de controle se baseia em AIN-93M, incluindo 10% de calorias de proteína e 78% de calorias de carboidratos. A dieta cetogênica contém 90% de calorias de gordura, e zero carboidratos, mas, fora isso, combina com a dieta de controle em termos de calorias. As dietas foram sintetizadas de forma customizada de acordo com as especificações por Harlan-Teklad (agora Envigo). A ingestão calórica e os níveis sanguíneos de BHB estavam estáveis dentro de dois dias de mudança para KD, e aquela KD e jejum produziram níveis sanguíneos similares de 1-2 mM de BHB.

[0185]Durante os registros de EEG, os camundongos se movimentaram livremente em um de quatro cilindros plásticos transparentes com um tamanho aproximado de uma gaiola doméstica. O software Harmonie Stellate foi usado para registro de EEG e para detectar automaticamente espículas de onda aguda. Os camundongos também foram gravados em vídeo durante as sessões de EEG, e o software Noldus Ethovision foi usado para quantificar a movimentação. Dados brutos de movimentação foram depurados para eliminar reflexão ou outros artefatos antes da análise de dados. A atividade gama, definida como potência registrada pelo EEG na faixa de 2080 Hz, foi quantificada usando o software LabChart. A análise dos dados foi realizada usando os programas GraphPad Prism e Perl escrito de forma customizada. A metodologia do EEG, registro de dados e análise de dados é adicionalmente descrita em Verret e cols., Cell 2012, 149: 708-721.

RESULTADOS

[0186]AS Figuras 7a-7h demonstram que uma dieta cetogênica, mas não o jejum, reduziu consistentemente espículas epileptiformes em camundongos APPJ20. Como mostrado em 7a, o EEG de 23 horas registrado 2 dias após início da KD mostrou aproximadamente 30% de redução média de espículas comparado com o nível de base prévio em uma dieta de controle, de 2,13 espículas/min para 1,48 espículas/min. Camundongos em jejum de um dia para o outro não mostraram alteração na média. A Figura 7b mostra os totais de espículas de hora em hora durante registros de EEG de 23 horas, demonstrando que a supressão de espículas foi consistente por todo os registros de 23 horas. A Figura 7c mostra reduções de espículas em camundongos individuais, normalizadas para cada registro no nível de base do camundongo (círculos preenchidos, P<0,05; barra = mediana). Seis de nove camundongos tiveram uma redução global nas espículas em KD, com nenhum aumentado em relação ao nível de base. Em contraste, embora o jejum tenha reduzido as espículas em alguns camundongos, ele as exacerbou em outros, resultando em ausência de alteração na média.

EXEMPLO 6 - A supressão de espículas por dieta cetogênica é independente da função interneurônios MATERIAIS E MÉTODOS

[0187]A dieta cetogênica e o jejum de um dia para o outro foram usados para testar o mecanismo da supressão de espícula epileptiforme pela dieta cetogênica em camundongos APPJ20 de um ano de idade. O coorte longitudinal de camundongos submetidos a registros de EEG de 23 horas seriais foi descrito no Exemplo 5 acima. A metodologia para aquisição e análise de dados também foi descrita no Exemplo 5 acima. Dados de movimentação, dados da atividade gama e dados de espícula foram coletados em intervalos de um minuto para explorar os relacionamentos instantâneos entre movimentação exploratória, atividade gama inibidora interneurônios e espículas.

RESULTADOS

[0188]A movimentação exploratória está associada com supressão de espículas epileptiformes por meio de atividade gama inibidora aumentada de interneurônios parvalbumina- positivos (Verret e cols., Cell 2012, 149: 708-721). Três mecanismos possíveis pelos quais a KD pode suprimir espículas poderiam ser por meio de movimentação exploratória aumentada, exagero da indução na atividade gama a partir de certo nível de movimentação exploratória, ou aumento na atividade gama do nível de base. A movimentação global foi similar em todas as três condições (Fig. 7d) e, portanto, a atividade exploratória aumentada não explicava a supressão de espículas por KD. A atividade gama relativa também foi similar entre as três condições (Fig. 7e). A Fig. 7f fornece retas de regressão linear de melhor ajuste com CI de 95% para gráficos de dispersão de espículas e movimentação por minuto. Camundongos APPJ20 normalmente possuem espículas menores com movimentação exploratória maior; a KD foi associada com supressão de espículas em todos os níveis de movimentação (Fig. 7f). A Fig. 7g fornece retas de regressão linear de melhor ajuste com CI de 95% para gráficos de dispersão de atividade gama e movimentação normalizada por minuto que mostram ausência de alteração na taxa de indução de atividade gama por movimentação em KD. Em outras palavras, a taxa de aumento da atividade gama com movimentação foi similar entre dieta de controle e KD (Fig. 7g). Finalmente, o nível médio de atividade gama global estava inalterado para a maioria dos camundongos em KD, e não estava associado com alteração nas espículas (Fig. 7h). Em conjunto, KD parece ser atuante independentemente de interneurônios parvalbumina-positivos, ou a jusante dos potenciais pré- sinápticos que geram atividade gama nessa população neuronal.

EXEMPLO 7 - A dieta cetogênica por longo prazo reduz espículas e melhora a cognição MATERIAIS E MÉTODOS

[0189]A sustentabilidade a longo prazo da supressão de espículas epileptiformes em KD e se a supressão de espículas estava associada com melhora cognitiva foram determinados da seguinte forma. Grupos de camundongos APPJ20 de um ano de idade (esses camundongos são descritos no Exemplo 5) foram colocados em dieta de controle ou KD (as dietas são descritas no Exemplo 5) e acompanhados por três meses. Eles foram submetidos a sete sessões de registro de EEG de 50 min na última metade desse período (a metodologia de registro de EEG é descrita no Exemplo 5). Além disso, eles foram submetidos à habituação ao campo aberto no primeiro mês, enquanto duas das de sessões de EEG duas semanas e cinco semanas após habituação serviram como sondagens para testar se a familiaridade com o campo aberto da habituação prévia reduziria a atividade exploratória (Fig. 8a).

[0190]A habituação ao campo aberto é um teste comum de memória visoespacial e função cognitiva (Verret e cols., Cell 2012, 149: 708-721). Os camundongos são colocados em uma de quatro câmaras de plástico transparente idênticas (40 x 40 x 30 cm) que contém dois arranjos de feixes de fótons para medição da movimentação nos eixos X e Y através do piso da câmara; bem como um par adicional de arranjos elevado no eixo Z para detecção do comportamento de elevação. O aparelho é controlado pelo software “Photobeam Activity System” de San Diego Instruments. Um programa customizado realiza o processamento dos dados brutos de quebra de feixe. Os dados de movimentação pelo campo aberto são integrados com dados de espículas e de atividade gama de EEGs usando programas customizados. Camundongos normais exibem habituação rápida, na medida em que sua atividade exploratória cai rapidamente após exposição repetida ao campo aberto ao longo de dias a semanas. Camundongos APPJ20 exibem habituação prejudicada, na medida em que a atividade exploratória permanece elevada, apesar da exposição repetida ao campo aberto ao longo de dias a semanas (Verret e cols., Cell 2012, 149: 708-721).

RESULTADOS

[0191]As Figuras 8a-8h mostram que a redução nas espículas epileptiformes, como resultado da KD, continua por meses e está associada com melhora cognitiva na habituação ao campo aberto. A Figura 8a fornece a evolução temporal experimental. Tendo demonstrado que KD suprime espículas epileptiformes nos dias seguintes ao início da KD, esse efeito foi avaliado para determinar a sustentabilidade ao longo de semanas a meses na dieta, e se a supressão de espículas estava associada com melhora cognitiva. A Figura 8b mostra que KD por longo prazo reduziu consistentemente espículas epileptiformes ao longo de um período de três meses por cerca de 40%, de uma média de 2,51 espículas/min para 1,53 (Fig. 8b). As Figuras 8c e 8d mostram que as espículas foram consistentemente suprimidas em todos os níveis de movimentação (Fig. 8d) e por todos os registros de 50 minutos (Fig. 8c), enquanto camundongos na dieta de controle mostraram níveis maiores de espículas em períodos de baixa movimentação mais tarde nas sessões de registro. Como previsto, camundongos APPJ20 em KD demonstraram atividade exploratória reduzida após reexposição ao campo aberto após habituação inicial. Os níveis de movimentação global foram similares aos controles não transgênicos (do tipo selvagem) (Figs. 8e e 8f), bem como as movimentações exploratórias foram mais específicas, por exemplo, movimentações através do centro (ao contrário da periferia) do campo aberto (Fig. 8g) e elevações (Fig. 8h). Camundongos APPJ20 transgênicos na dieta de controle, em contraste, continuaram a exibir hiperatividade e níveis elevados de movimentações exploratórias (Figs 8e-h).

[0192]O estudo de EEG de 23 horas prévio foi longitudinal (Exemplo 5), com os mesmos camundongos registrados tanto em dieta de controle quanto na KD, mas esse estudo de prazo mais longo por necessidade manteve os camundongos em grupos de dieta separados. A fim de confirmar que a variação individual nos níveis de espículas entre camundongos APPJ20 não explicava a diferença nas espículas epileptiformes entre grupos de dieta ao longo de dias a semanas, um segundo estudo longitudinal foi realizado. Um grupo de camundongos foi alternado da dieta de controle para KD, obtendo quatro registros de EEG de 50 minutos em cada dieta. Novamente, os camundongos mostraram supressão significante de espículas epileptiformes enquanto em KD, por mais de 50%, com a mesma abolição do relacionamento entre atividade exploratória e espículas observada previamente.

EXEMPLO 8 - A dieta cetogênica crônica está associada com obesidade, sobrevida de machos e aumento do aprendizado MATERIAIS E MÉTODOS

[0193]Melhoras cognitivas, sobrevida de machos e obesidade pela dieta cetogênica crônica foram testadas em camundongos APPJ20 de um ano de idade.

[0194]Esse estudo de seis meses foi realizado começando com camundongos APPJ20 de 2 meses de idade (os camundongos são adicionalmente descritos no Exemplo 5) e camundongos de controle da mesma ninhada, não transgênicos (do tipo selvagem). O estudo respondeu a três questões: 1) A KD alimentada por longo prazo aos camundongos possui efeitos metabólicos adversos como, por exemplo, obesidade?; 2) A KD reduziria a mortalidade precoce comumente observada em camundongos APPJ20, que é melhorada por outros tratamentos que suprimem espículas epileptiformes?; e 3) Camundongos APPJ20 em KD exibiriam melhoras em outros testes cognitivos visoespaciais? As intervenções na dieta são descritas no Exemplo 5.

[0195]O labirinto aquático de Morris é um teste da memória visoespacial comum. O labirinto consiste em uma banheira rasa (122 cm de diâmetro) preenchida com água tornada opaca com tinta branca em pó. Pistas visuais grandes, de alto contraste, são colocadas nas paredes da sala. Os camundongos foram habituados à sala e à piscina de água no dia anterior ao início do experimento. O protocolo experimental consistiu em seis dias de experimentos de treinamento (aprendizado), seguidos por um experimento de sondagem (memória) 24 horas após o experimento de treinamento final. Durante os experimentos de treinamento, uma plataforma de 14 x 14 cm foi submersa imediatamente abaixo da superfície da água. Experimentos de 60 segundos repetidos treinaram os camundongos para localizar a plataforma escondida usando pistas visuais da sala. A localização da plataforma foi mantida constante durante o treinamento, enquanto o ponto de entrada do camundongo era mudado semialeatoriamente entre experimentos. No dia final, a plataforma foi removida para o experimento de sondagem. A movimentação do camundongo foi monitorada com software de rastreamento de vídeo Ethovision (Nolus). O desempenho nos experimentos de treinamento é avaliado por quão rapidamente os camundongos localizam a plataforma durante cada experimento. O desempenho no experimento de sondagem é avaliado pela proporção do tempo que os camundongos gastam nadando no quadrante correto da piscina, onde a plataforma foi localizada previamente. Após o término desse protocolo experimental de 7 dias, a localização da plataforma foi alterada. Os camundongos então foram submetidos a 3 dias de “treinamento reverso” a essa nova localização, seguido novamente por um experimento de sondagem com a plataforma removida 24 horas após o experimento de treinamento final.

RESULTADOS

[0196]As Figuras 9a-9h demonstram que a dieta cetogênica a longo prazo melhora a cognição e também, em machos, a sobrevida. A Figura 9a mostra a alteração nos pesos corporais para camundongos APPJ20 e NTG em KD ou dieta de controle, iniciada aos 2 meses de idade. A KD substancialmente gerou obesidade tanto para camundongos APPJ20 quanto para camundongos NTG, causando ganho de peso substancial. A Figura 9b mostra os níveis plasmáticos médios de BHB de seis medições pela manhã feitas aproximadamente a cada duas semanas do início do estudo. Ambos os grupos geraram níveis plasmáticos de BHB com média de aproximadamente 1 mM ao longo do período de seis meses, geralmente maior no início. Esses níveis eram aproximadamente 10 vezes maiores do que camundongos na dieta de controle. Os níveis de glicemia foram similares em todos os grupos. Machos em todos os grupos eram mais pesados do que fêmeas, e fêmeas tiveram níveis um pouco maiores de BHB em KD.

[0197]As Figuras 9c e 9d fornecem curvas de sobrevida para camundongos APPJ20 machos e fêmeas em KD vs. dieta de controle. Não houve mortes entre camundongos NTG. Camundongos APPJ20 possuem uma mortalidade precoce tão alta quanto 40% que supostamente é causada por convulsões fatais. Uma tendência em direção à mortalidade reduzida foi determinada, e a estratificação por sexo revelou que é causada por uma redução significante na mortalidade mais severa de camundongos machos; a sobrevida de fêmeas, já elevada, não foi afetada (Figs. 9c e 9d).

[0198]As Figuras 9e-9h mostram os resultados do teste do labirinto aquático de Morris realizado três meses após o início das dietas, quando os sobreviventes tinham 5 meses de idade. Camundongos APP em KD mostraram desempenho significantemente melhor na fase de treinamento da plataforma escondida (aprendizado) do labirinto aquático (Fig. 9e). Essa melhora permaneceu consistente quando a localização da plataforma foi movida (treinamento reverso, Fig. 9g). No entanto, não houve nenhuma diferença no desempenho durante a fase de sondagem/memória do labirinto aquático, após treinamento inicial de plataforma escondida ou após treinamento reverso (Figs. 9f e 9h).

EXEMPLO 9 - Compostos cetogênicos suprimem espículas em dieta normal MATERIAIS E MÉTODOS

[0199]Ésteres C6 e C8 de butanodiol e ésteres C6 e C8 de β-hidroxibutirato foram sintetizados como descrito acima. O Éster C6 de β-hidroxibutirato foi testado quanto à eficácia na supressão de espículas em camundongos APPJ20 por injeção intraperitoneal em camundongos APPJ20 com 1-2 anos de idade, incluindo camundongos machos e fêmeas. Os camundongos APPJ20 foram descritos no Exemplo 5.

[0200]Foram registrados EEGs de camundongos APPJ20 antes e depois de injeção intraperitoneal de C6-BHB, ou um volume equivalente de solução salina. Após o término do primeiro registro de 50 min, a injeção foi realizada. Foi então permitido que os camundongos se recuperassem por 20 minutos em sua gaiola doméstica, seguidos pelo segundo registro de EEG de 50 min. Sangue foi retirado imediatamente após o término da segunda sessão de EEG a fim de medir os níveis plasmáticos de BHB (como descrito no Exemplo 4). A menor das duas doses previamente testadas do Exemplo 4 foi injetada, 50 μl por 30 g de peso corporal, que é aproximadamente 1,5 g/kg e aproximadamente 0,2 milimol.

[0201]Durante os registros de EEG, os camundongos se movimentaram livremente em um cilindro transparente com um tamanho aproximado de uma gaiola doméstica. A metodologia para o registro e análise de EEGs e rastreamento por vídeo para movimentação foi descrita no Exemplo 5. A metodologia para retiradas de sangue e medição de BHB no plasma foi descrita no Exemplo 4.

[0202]O estudo usou um design cruzado no qual todos os camundongos foram injetados tanto com C6-BHB quanto com solução salina normal em dias diferentes, com pelo menos 48 horas entre injeções. A análise dos dados foi limitada aos camundongos que completaram todas as injeções e registros de EEG.

RESULTADOS

[0203]As Figuras 10a-10f demonstram que compostos descritos nesse relatório descritivo que são metabolizados a BHB reduzem imediatamente espículas epileptiformes. A Figura 10a fornece uma representação esquemática de compostos cetogênicos exemplares que possuem um éster de ácido graxo de cadeia média ligado a BHB. A Figura 10b mostra que a injeção de C6-BHB aumentou os níveis sanguíneos de BHB, medidos aproximadamente 70-80 minutos após a injeção (após EEG). A injeção de C6-BHB aumentou os níveis plasmáticos de BHB de uma mediana de aproximadamente 200 μM para uma mediana de aproximadamente 6 00 μM. A Figura 10c mostra que a injeção de C6-BHB reduz espículas, comparado com níveis de base pré-injeção e injeção de solução salina. Um gráfico de espículas médias ao longo do registro de EEG de 50 minutos (Figura 10d) mostra redução consistente após injeção de C6-BHB, similar à KD. C6-BHB reduziu espículas epileptiformes por aproximadamente 35%, comparado com a injeção de solução salina, de 1,25 espículas/min para 0,82 espículas/min. Análise da redução de espículas após C6-BHB, comparada com após solução salina, no nível de camundongo individual mostra reduções significantes para a maioria dos camundongos (círculos preenchidos, P<0,05; barra = mediana) (Figura 10e). A diferença em espículas entre a injeção de C6-BHB e de solução salina foi mais pronunciada quando os camundongos estavam em repouso (e atividade gama é a menor), similar à KD (Figura 10f).

Resumo de resultados dos EXEMPLOS 6-9

[0204]A ruptura da atividade de rede normal e espículas epileptiformes associadas de interneurônios inibidores disfuncionais são importantes para a patogênese do declínio cognitivo em modelos em camundongo de doença de Alzheimer. Tratamentos que reduzem espículas epileptiformes melhoram a cognição nesses modelos. A dieta cetogênica e o jejum foram usados para tratar certas formas de epilepsia, incluindo aquelas mecanisticamente relacionadas à atividade de rede rompida em modelos de Alzheimer. Por exemplo, foi verificado que a expressão reduzida da subunidade do canal de sódio SCN1A é um mecanismo crucial que leva à mortalidade precoce, espículas epileptiformes e déficit cognitivo em camundongos APPJ20, e a restauração da expressão normal melhorou esses déficits (Verret e cols., 2012). Há um grupo de distúrbios de convulsão genéticos humanos causados por mutações em SCN1A, incluindo síndrome de Dravet, que são frequentemente refratários às medicações antiepiléticas convencionais, mas podem responder a uma dieta cetogênica (KD) (Korff e cols., J. Child Neurol. 2007, 22: 185). Camundongos mutantes para SCN1A também respondem à KD (Dutton e cols., Epilepsia 2011, 52: 2.050). Foram feitos estudos para determinar se a KD poderia reduzir espículas epileptiformes e, dessa forma, melhorar a cognição em um modelo em camundongo de doença de Alzheimer.

[0205]A dieta cetogênica, mas não o jejum, reduziu consistentemente espículas epileptiformes no modelo em camundongo de Alzheimer APPJ20. Essa redução nas espículas foi independente ou a jusante da função de interneurônios inibidores. O efeito sobre a redução de espículas foi sustentado ao longo de vários meses de tratamento. O tratamento de longo prazo resultou em melhora cognitiva no labirinto aquático e na habituação ao campo aberto e, nos camundongos APPJ20 machos mais severamente afetados, também aumentou a sobrevida. Finalmente, o tratamento com compostos descritos nesse relatório descritivo que são metabolizados no corpo cetônico β-hidroxibutirato reduziu imediatamente espículas epileptiformes em um grau similar à dieta cetogênica. Agentes que aumentam os níveis sanguíneos de β- hidroxibutirato ou atuam em alvos a jusante de β- hidroxibutirato são fornecidos nesse relatório descritivo no tratamento de doença de Alzheimer por meio do aumento da função de rede e melhora da atividade epileptiforme.

EXEMPLO 10 - Estudo de alimentação-piloto com o uso de alimento suplementado com Éster C6 de β-hidroxibutirato MATERIAIS E MÉTODOS

[0206]Monoéster C6 de β-hidroxibutirato foi sintetizado como descrito acima e purificado para testagem em camundongos. O monoéster C6 de β-hidroxibutirato foi misturado em alimento de controle triturado (10% de calorias de proteína), a mesma dieta de controle usada nos exemplos acima que envolvem dieta cetogênica e de controle. O alimento foi colocado em uma jarra de vidro dentro da gaiola do animal no início do ciclo de alimentação noturno, 19:00 h. Concentrações diferentes do monoéster C6 de β- hidroxibutirato (p/p) foram misturadas na dieta de controle para determinar qual concentração era suficiente para elevar os níveis de BHB nos camundongos. n = 4 camundongos/condição (2 camundongos por gaiola). Todos os camundongos eram machos C57BL/6 com 12 meses de idade.

RESULTADOS

[0207]A Figura 11 retrata a ingestão ao longo do tempo de alimento contendo concentrações diferentes de ésteres C6 de β-hidroxibutirato. Foi observado que alimentos contendo 10% e 20% em peso de monoéster C6 de β-hidroxibutirato eram menos palatáveis para os camundongos e foram ingeridos em uma taxa menor. A incorporação de 5% em peso do monoéster C6 de β-hidroxibutirato não alterou a quantidade de alimento consumida por camundongos ao longo das primeiras 12 horas em relação ao controle.

[0208]A Figura 12 retrata a perda de peso pelos camundongos ao longo do tempo, enquanto alimentados com uma dieta contendo quantidades diferentes do monoéster C6 de β- hidroxibutirato. A perda de peso exibida por camundongos alimentados com uma dieta contendo 2,5% e 5% em peso dos ésteres C6 de β-hidroxibutirato não foi atribuída ao jejum, já que uma quantidade normal de alimento foi ingerida pelos camundongos ao longo do estudo.

[0209]A Figura 13 retrata os níveis de glicemia dos camundongos durante ao longo da duração do estudo de alimentação. Camundongos que ingerem a composição alimentícia de controle e aqueles que ingerem alimento com quantidades diferentes do monoéster C6 de β-hidroxibutirato exibiram níveis de glicemia dentro da faixa normal de glicemia (min. = 70 mg/dl; max = 180 mg/dl). Camundongos que ingerem alimento que possui 10% e 20% em peso do monoéster C6 de β-hidroxibutirato exibiram glicemia decrescente ao longo das primeiras 12 horas. Observações indicaram que esses camundongos consumiram pouco alimento que possui 10% e 20% em peso do monoéster C6 de β-hidroxibutirato durante as primeiras 12 horas. Sem se prender a uma teoria em particular, acredita-se que esse jejum resultou na diminuição da glicemia para essas condições.

[0210]A Figura 14 retrata a concentração sanguínea de β- hidroxibutirato ao longo do tempo após alimentação dos camundongos com alimento que possui quantidades diferentes do monoéster C6 de β-hidroxibutirato. Uma dieta contendo 2,5% em peso ou 5% em peso do monoéster C6 de β- hidroxibutirato resultou em um ligeiro aumento no nível de BHB no sangue, mas foi insuficiente para fornecer um nível maior do que o limiar de 500 μM visado. Camundongos alimentados com uma dieta que inclui 10% ou 20% em peso do monoéster C6 de β-hidroxibutirato exibiram um aumento maior na concentração de β-hidroxibutirato. No entanto, sem se prender a uma teoria em particular, acredita-se que esse aumento no nível de BHB provavelmente não resultava da concentração maior do monoéster C6 de β-hidroxibutirato na dieta, na medida em que os camundongos comeram muito pouco do alimento. Ao contrário, esse aumento é provavelmente explicado pelo jejum dos camundongos.

EXEMPLO 11 - Estudo de alimentação-piloto usando alimento suplementado com ésteres de β-hidroxibutirato e butanodiol MATERIAIS E MÉTODOS

[0211]Diferentes ésteres de β-hidroxibutirato e butanodiol foram sintetizados como descrito acima e purificados para testagem em camundongos. Os ésteres de β- hidroxibutirato e butanodiol que foram suplementados na dieta dos camundongos nesse estudo foram os seguintes: 1) diésteres C8 de butanodiol (C8x2-BD); 2) monoésteres C8 de β-hidroxibutirato (C8-BHB); 3) diésteres C6 de β- hidroxibutirato (C6x2-BHB); 4) monoésteres C6 de β- hidroxibutirato (C6-BHB); e 5) diésteres C6 de butanodiol (C6x2-BD). Composições de alimentos suplementados com 1,3- butanodiol também foram testadas. Os compostos foram misturados a 10% p/p na ração triturada normal (20% de calorias de proteína) para combinar com a alimentação de viveiro padronizada. O alimento foi fornecido em uma jarra de vidro dentro da gaiola do animal. n = 2 camundongos/condição, 18 camundongos no total. Todos os camundongos eram machos C57BL/6 com 12 meses de idade. Os camundongos foram colocados em gaiolas individuais para registrar a ingestão de alimento mais precisamente. A alimentação foi trocada de volta para ração normal em 72 horas (triturada e em uma jarra de vidro).

RESULTADOS

[0212]A Figura 15 retrata a ingestão ao longo do tempo de alimento contendo os ésteres de butanodiol e ésteres de β-hidroxibutirato listados acima. O controle foi uma dieta de ração normal sem suplemento. Alimento suplementado com 1,3-butanodiol, um éster de ácido graxo de 6 carbonos ligado a um grupo alquil de 2 carbonos (C6) que serviu como um controle para o monoéster C6 de β-hidroxibutirato e um éster de ácido graxo de 6 carbonos ligado a um grupo alquil de 6 carbonos (C6x2) que serviu como um controle para o C6 diéster de β-hidroxibutirato, também foi testado.

[0213]Dependendo do composto, os camundongos precisaram de 2 a 4 dias para se adaptar ao gosto/cheiro da ração suplementada e começaram a comer quantidades normais.

[0214]A Figura 16 retrata a perda de peso nos camundongos ao longo do tempo quando alimentados com composições alimentícias suplementadas com os diferentes ésteres de butanodiol e β-hidroxibutirato. Os resultados mostram uma distinção nítida entre compostos que causam perda de peso significante e aqueles que causam perda de peso similar ao controle. Camundongos alimentados com uma dieta suplementada com diésteres C8 de butanodiol perderam aproximadamente a mesma quantidade de peso que aqueles que consomem a composição alimentícia de controle, enquanto camundongos que consomem diésteres C6 de β-hidroxibutirato, diésteres C6 de butanodiol, monoésteres C8 de β-hidroxibutirato e monoéster C6es de β-hidroxibutirato exibiram perda de peso significante. Sem se prender a uma teoria em particular, acredita-se que esses resultados não sejam exclusivamente explicados por diferenças na ingestão de alimento (por exemplo, a ingestão de alimento de C6x2-BD foi normal, mas ainda houve perda de peso). Sem se prender a uma teoria em particular, acredita-se que a perda de peso dos camundongos de controle possa ser explicada pela ingestão menor de alimento no começo do experimento, enquanto os camundongos se adaptavam à textura e colocação de alimento triturado, e à perda de calor maior resultante do uso de gaiolas individuais.

[0215]A Figura 17 retrata os níveis de glicemia dos camundongos ao longo da duração do estudo de alimentação. Camundongos que ingerem a composição alimentícia de controle e aqueles que ingerem alimento contendo os diferentes tipos de ésteres de butanodiol e β-hidroxibutirato exibiram níveis de glicemia com a faixa normal de glicemia (min. = 70 mg/dl; max = 180 mg/dl). Algumas das hipoglicemias exibidas podem ser explicadas pelo jejum (C8-BHB) e C6, mas outras (C6-BHB) são provavelmente o resultado do composto. Nenhuma sedação foi observada.

[0216]A Figura 18 retrata a concentração sanguínea de β- hidroxibutirato ao longo do tempo após alimentação dos camundongos com alimento contendo os diferentes ésteres de butanodiol e β-hidroxibutirato. A linha pontilhada horizontal mostra o limiar de 500 μM visado. Na interpretação dos resultados, o efeito do jejum deve ser levado em conta. Por exemplo, o valor maior de BHB para C8-BHB é provavelmente um resultado do jejum, e não um resultado do composto propriamente dito. Um padrão de dia/noite também fica evidente após 48 horas, com BHB elevado durante o período de alimentação noturno, e BHB menor durante o dia. Sem se prender a uma teoria em particular, acredita-se que esse padrão diurno seja consistente com os compostos ingeridos sendo convertidos no corpo em BHB durante o período de alimentação.

EXEMPLO 12 - Estudo de alimentação de camundongos com alimento suplementado com Diésteres C6 de β-hidroxibutirato MATERIAIS E MÉTODOS

[0217]Com base nos resultados dos estudos-piloto acima, os diésteres C6 de β-hidroxibutirato foram selecionados para um estudo mais longo com um número maior de camundongos para ver se permaneceriam cetogênicos mesmo após ingestão de alimento normalizado. Diésteres C6 de β-hidroxibutirato foram sintetizados como descrito acima e purificados para testagem em camundongos. Os diésteres C6 de β- hidroxibutirato foram misturados a 10% p/p em dieta de ração padronizada triturada (20% de calorias de proteína), que foi reformada em pelotas. O alimento novamente empelotado foi usado para minimizar quaisquer efeitos variáveis de uma alteração na textura da dieta para triturada.

[0218]O alimento empelotado foi consumido pelos camundongos após ser colocado em uma jarra de vidro na gaiola do animal. Quatro camundongos por dieta foram testados, com os camundongos engaiolados individualmente. Todos os camundongos eram machos C57BL/6 com 12 meses de idade. O peso e a ingestão calórica diários foram monitorados e sangue foi coletado para os níveis de glicose e β-hidroxibutirato na oitava noite. Camundongos alimentados com alimento suplementado com ésteres C6 de β-hidroxibutirato inicialmente comeram menos alimento e perderam peso. Pela 7a noite, os pesos dos camundongos estabilizaram e a ingestão calórica em 24 horas era similar entre os camundongos em dieta de controle e os camundongos que consumiram alimento suplementado com ésteres C6 de β-hidroxibutirato. Na 8a noite, ambos os grupos de camundongos consumiram calorias similares nas quatro horas entre o início do tempo de alimentação natural às 19:00 h e o tempo em que o sangue foi coletado começando às 23:00 h.

RESULTADOS

[0219]A Figura 19 retrata uma comparação do β- hidroxibutirato plasmático, glicemia e ingestão calórica de camundongos alimentados com a dieta de controle e camundongos alimentados com uma dieta suplementada com 10% p/p de diésteres C6 de β-hidroxibutirato. Os camundongos alimentados com a dieta suplementada com diésteres C6 de β- hidroxibutirato exibiram concentrações plasmáticas de β- hidroxibutirato maiores, embora como parte de uma dieta normal com ingestão calórica normal, e atingiram o limiar de 500 μM visado.

[0220]Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência às suas modalidades específicas, deve ser subentendido por aqueles habilitados na técnica que várias alterações podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos, sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação, material, composição de matéria, processo, etapa ou etapas de processo particulares, ao objetivo, espírito e escopo da presente invenção. Todas essas modificações visam ser incluídas dentro do escopo das reivindicações em anexo.

Claims (43)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: um suplemento alimentar compreendendo o composto de Fórmula I: em que R1 é C(1-6) alquil não substituído; R2 e R3 são independentemente C(4-30) alquil não substituído; e um ou mais componentes de uma dieta cetogênica.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Ri é metil.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que R2 e R3 são independentemente C(6-18) alquil não substituído.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que R2 e R3 são independentemente C6 alquil não substituído.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R2 e R3 são independentemente C8 alquil não substituído.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é o composto de fórmula Ia:

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que Ri é C(1-6) alquil não substituído.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que Ri é metil.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que R2 e R3 são independentemente C(6-i8) alquil não substituído.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que R2 e R3 são independentemente C6 alquil não substituído.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que R2 e R3 são independentemente C8 alquil não substituído.

12. Composição, de acordo com a reivindicação i, caracterizada pelo fato de que o composto é o composto de fórmula Ib:

13. Composição, de acordo com a reivindicação i2, caracterizada pelo fato de que Ri é C(1-6) alquil não substituído.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que Ri é metil.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que R2 e R3 são independentemente C(6-18) alquil não substituído.

16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que R2 e R3 são independentemente C6 alquil não substituído.

17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que R2 e R3 são independentemente C8 alquil não substituído.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto tem a fórmula:

19. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o composto tem a fórmula:

20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o composto está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1%, em peso, a cerca de 25%, em peso.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o composto está presente na composição em uma quantidade de cerca de 10%, em peso.

22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a dieta cetogênica compreende uma proporção de massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 2:1 a cerca de 10:1.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que dieta cetogênica compreende uma proporção de massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 4:1.

24. Formulação, caracterizada pelo fato de que compreende: um composto de Fórmula I: em que R1 é C(1-6) alquil não substituído; R2 e R3 são independentemente C(4-30) alquil não substituído; e um carreador farmaceuticamente aceitável.

25. Formulação, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o composto tem a fórmula:

26. Formulação, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizada pelo fato de que o referido carreador farmaceuticamente aceitável compreende uma preparação oral.

27. Formulação, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o referido carreador farmaceuticamente aceitável compreende um agente flavorizante e/ou um conservante.

28. Uso de um composto de fórmula I: em que R1 é C(1-6) alquil não substituído; R2 e R3 são independentemente C(4-30) alquil não substituído; o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o tratamento de atividade epileptiforme elevada no cérebro de um indivíduo.

29. Uso de um composto de fórmula I: em que R1 é C(1-6) alquil não substituído; R2 e R3 são independentemente C(4-30) alquil não substituído; o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o tratamento de uma ou mais de doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, choque hemorrágico, lesão pulmonar aguda após ressuscitação volêmica, lesão renal aguda, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, diabetes, glioblastoma multiforme, neuropatia diabética, câncer de próstata, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, linfoma de células T cutâneo, mieloma múltiplo, linfoma de células T periférico, HIV, doença de Niemann-Pick Tipo C, degeneração macular relacionada à idade, gota, aterosclerose, artrite reumatóide e esclerose múltipla.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato que o composto tem a fórmula:

31. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: ou sais, solvatos ou hidratos do mesmo, em que: R4 é H ou C(1-6) alquil não substituído e não ramificado; e R5 e R6 são independentemente C(4-30) alquil não substituído e não ramificado.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R4 é um C(1-6) alquil não substituído e não ramificado.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independentemente C(6-18) alquil não substituído e não ramificado.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independentemente C6 alquil não substituído e não ramificado ou independentemente C8 alquil não substituído e não ramificado.

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizado pelo fato de que é de fórmula IIa:

37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizado pelo fato de que é de fórmula IIb:

38. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:

39. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 38, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

40. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um suplemento alimentar compreendendo um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 38, e um ou mais componentes de uma dieta cetogênica.

41. Composição, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o composto está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1%, em peso, a cerca de 25%, em peso.

42. Composição, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que a dieta cetogênica compreende uma proporção de massa de gordura para proteína e carboidratos de cerca de 2:1 a cerca de 10:1.

43. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 38, caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para: o tratamento de uma ou mais de doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Parkinson, insuficiência cardíaca, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, choque hemorrágico, lesão pulmonar aguda após ressuscitação volêmica, lesão renal aguda, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, diabetes, glioblastoma multiforme, neuropatia diabética, câncer de próstata, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, linfoma de células T cutâneo, mieloma múltiplo, linfoma de células T periférico, HIV, doença de Niemann-Pick Tipo C, degeneração macular relacionada à idade, gota, aterosclerose, artrite reumatóide e esclerose múltipla, ou o tratamento de atividade epileptiforme elevada no cérebro de um indivíduo.