MXPA04009832A - Imitaciones de la coenzima-a de acilo, composiciones de las mismas y metodos de manejo del colesterol y usos relacionados. - Google Patents

Imitaciones de la coenzima-a de acilo, composiciones de las mismas y metodos de manejo del colesterol y usos relacionados.

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MXPA04009832A
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treating
therapeutically
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MXPA04009832A
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Daniela Oniciu Carmen
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Esperion Therapeutics Inc
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    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Abstract

La invencion se refiere a nuevas imitaciones de la coenzima-A de acilo, las composiciones que comprenden compuestos de cetona, y los metodos utiles para el tratamiento y la prevencion de padecimientos circulatorios, dislipidemias y padecimientos del metabolismo de la glucosa, que comprenden administrar una composicion que comprende un compuesto de cetona. Las imitaciones de la coenzima-A de acilo, las composiciones y los metodos de la invencion son tambien utiles para el tratamiento y la prevencion de la enfermedad de Alzheimer, el Sindrome X, los padecimientos relacionados con el receptor activado del proliferador de peroxisoma, septicemia, padecimientos tromboticos, obesidad, pancreatitis, hipertension, padecimientos renales, cancer, inflamacion, infeccion bacteriana e impotencia. En ciertas modalidades, las imitaciones de la coenzima-A de acilo, las composiciones y los metodos de la invencion son utiles en la terapia de combinacion con otros agentes terapeuticos, tales como los agentes hipocolesterolemicos e hipoglucemicos.

Description

IMITACIONES DE LA COENZIMA-A DE ACILO, COMPOSICIONES DE LAS MISMAS, Y MÉTODOS DE MANEJO DEL COLESTEROL Y USOS RELACIONADOS 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a imitaciones de la Coenzima-A de acilo; las composiciones que comprenden una imitación de la coenzima-? de acilo; y los métodos para prevenir una enfermedad o trastorno, tal como enfermedades cardiovasculares, dislipidemia , dislipoproteinemia, un trastorno del metabolismo de la glucosa, la Enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, un trastorno asociado con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, hipertensión, enfermedad renal, cáncer, inflamación, infección bacteriana e impotencia, que comprende la administ ación de una imitación de la coenzima-A de acilo. 2.ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado que la obesidad, la hiperlipidemia y la diabetes juegan un papel casual en las enfermedades cardiovasculares ateroescleroticas, las cuales son responsables actualmente de una . porción considerable de morbilidad en la sociedad occidental. Además, una enfermedad humana llamada "Síndrome X" o "Síndrome Metabólico", se manifiesta por el metabolismo defectuoso de la glucosa (resistencia a la insulina) , presión sanguínea elevada (hipertensión) , e imbalance de lípidos en la sangre (dislipidemia) . Ver Reaven, 1993, Annu. Rev. Med. 44:121-131.
La evidencia que vincula el colesterol del suero elevado con las enfermedades coronarias es abrumadora. El colesterol circulante es transportado por las lipoproteínas del plasma, las cuales son partículas de composición de lípidos y proteínas complejas que transportan los lípidos en la sangre. La lipoproteína de baja densidad (LDL) y la lipoproteína de alta densidad (HDL) son las principales proteínas transportadoras de colesterol. Se cree que la LDL es la responsable de la entrega del colesterol desde el hígado, donde se sintetiza u obtiene de las fuentes alimenticias, a los tejidos extrahepaticos en el cuerpo. El término "trasporte invertido de colesterol" describe el transporte de colesterol desde los tejidos extrahepaticos al hígado, donde es catabolizado y eliminado. Se cree que las partículas de HDL del plasma juegan un papel principal en el proceso de transporte invertido, actuando como depuradores del colesterol del tejido. El HDL es responsable también de la remoción de los lípidos no del colesterol, el colesterol oxidado y otros productos oxidados del flujo sanguíneo. La ateroesclerosis , por ejemplo, es una enfermedad lentamente progresiva caracterizada por la acumulación de colesterol dentro de la pared arterial. La evidencia convincente soporta la creencia de que los lipidos depositados en las lesiones ateroescleroticas se derivan principalmente de las lipoproteinas que contienen apolipoproteina B (apo-B) del plasma, las cuales incluyen quilomicrones , CLDL, IDL, y LDL. La lipoproteina que contiene apo B y en particular LDL, se ha vuelto popularmente conocida como el colesterol "malo". En contraste, los niveles de suero de HDL se correlacionan inversamente con la enfermedad cardiaca coronaria. Actualmente, los niveles altos de suero de HDL se consideran como un factor de riesgo negativo. Se ha hecho la hipótesis de que los altos niveles de HDL del plasma no sólo son protectores contra la enfermedad coronaria del corazón, sino que en realidad pueden inducir la regresión de las placas ateroescleroticas (por ejemplo, ver Badimon et al., 1992, Circulation 8_6: (Suppl. 111) 86-94; Dansky y Fisher, 1999 Circulation 100 : 1762-3) . Por lo tanto, la HDL se ha vuelto popularmente conocida como el colesterol "bueno". 2.1 Síntesis de Ácidos Grasos El primer paso en la síntesis de ácidos grasos es la carboxilación de la coenzima A de acetilo (CoA) a coA de malonilo, un proceso catalizado por la enzima coA de acetilo-carboxilasa. La coA de malonilo, así como la coA de acetilo, se enlazan con una proteína portadora de acilo (ACP) , produciendo malonilo-ACP y acetilo-ACP, respectivamente. La malonilo-ACP y acetilo-ACP se condensan para formar acetoactilo-ACP y, siguiendo una serie de reacciones, se forma butrilo-ACP. El alargamiento del ácido graso procede mediante la adición secuencial de subunidades de malonilo-coA (mediante condensación de malonilo-ACP) a butrilo-ACP, y se cataliza por un sistema de enzimas conocido como ácido graso sintasa, el cual en las células eucarióticas es parte de un complejo multienzimático . Ver de manera general Stryer, 1988, Biochemistry W.H. Freeman & Co . , Nueva York, en el capitulo 20. Las ácido graso sintasas, también conocidas como ácido graso ligasas, se clasifican en base a la longitud de la cadena de carbonos del ácido graso al cual conjugan la coA de acetilo (en forma de una malonilo-ACP) . La acetato-CoA ligasa (EC 6.2.1.1, también conocida como la CoA de acetilo-sintetasa y CoA de acilo graso de cadena corta-sintetasa ) activa los ácidos grasos de C2-C4, la butirato-CoA ligasa (EC 6.2.1.2, también conocida como la CoA de acilo de cadena mediana-sintetasa y la CoA de propionoil-sintetasa ) activan los de C4-C12 mientras que la CoA de ácido graso de cadena larga-ligasa (EC 6.2.1.3, también conocida como la coA palmitoil-sintetasa y la CoA de acilo de cadena larga-sintetasa) activa los ácido grasos de cadena larga C10-C22.
Las nuevas síntesis de ácidos grasos están siendo identificadas activamente. Por ejemplo, Steinberg et al., han identificado recientemente una ligasa de ácidos grasos de cadena muy larga homologa a la proteína "goma de mascar" de Drosophila (Steinberg et al., 2000, J. Biol . Chem. 275:35162-69), y Fujino et al., han identificado dos ligasas de ácidos grasos de cadena media llamadas MACS1 y Sa (Fujino et al., 2001, J. Biol. Chem. 276:35961-66) . 2.2 Transporte de Colesterol El sistema de transporte de grasa puede ser dividido en dos trayectorias, una exógena para el colesterol y los triglicéridos absorbidos desde el intestino y un endógena para el colesterol y los triglicéridos que entran al flujo sanguíneo desde el hígado y otros tejidos no hepáticos. En la vía exógena, las grasas alimenticias son empacadas en partículas de lipoproteínas llamadas quilomicrones , las cuales entran al flujo sanguíneo y entregan sus triglicéridos al tejido adiposo para el almacenamiento y al músculo para la oxidación para suministrar energía. El resto de los quilomicrones, los cuales contienen colesterolil ésteres, se retiran de la circulación por un receptor específico sólo encontrado en las células del hígado. Este colesterol se vuelve disponible otra vez para el metabolismo celular o para reciclaje a los tejidos extrahepaticos como lipoproteínas del plasma . En la vía endógena, el hígado secreta en el flujo sanguíneo partículas de lipoproteínas , grandes, de muy baja densidad (VLDL) , el núcleo de las VDLD consiste principalmente de triglicéridos sintetizados en el hígado, con una pegueña cantidad de colesterolil ésteres ya sea sintetizados en el hígado o reciclados a partir de los quilomicrones . Dos proteínas predominantes se despliegan en la superficie de las VLDL, la apolipoproteína B-100 (apo B-100) y la apolipoproteína E (apo E) , aunque están presentes otras apolipoproteínas , tales como la apolipoproteína CIII (apo CIII) y la apolipoproteína CII (apo CII) . Cuando una VLDL alcanza las capilaridades del tejido adiposo o de los músculos, sus triglicéridos son extraídos. Esto resulta en la formación de un nuevo tipo de partículas llamadas lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) o remanentes de VLDL, reducidas en tamaño y enriquecidas en colesterolil ésteres con relación a una VLDL, pero que retienen sus dos apoproteínas . En los seres humanos, aproximadamente la mitad de las partículas IDL se retiran de la circulación rápidamente, de manera general en un lapso de dos a seis horas de su formación. Este se debe a que las partículas IDL se enlazan estrechamente a las células del hígado, las cuales extraen en colesterol IDL para fabricar nuevos VLDL y ácidos biliares. Las IDL no absorbidas por el hígado se catabolizan por la lipasa hepática, una enzima enlazada al proteoglicano en las células del hígado. La apo E se disocia de la IDL cuando se transforma a LDL. La apo B-100 es la única proteína del LDL. Primero, el hígado asimila y degrada el colesterol circulante a ácidos biliares, los cuales son los productos finales del metabolismo del colesterol. La asimilación de las partículas que contienen colesterol está mediada por los receptores de LDL, los cuales están presentes en altas concentraciones en los hepatocitos. El receptor de LDL enlaza tanto a la apo E y la apo B-100 y es responsable de enlazar y remover tanto la IDL como la LDL de la circulación. Además, los receptores remanentes son responsables de limpiar los quilomicrones y los remanentes de VLDL (es decir, IDL) . Sin embargo, la afinidad de la apo E por el receptor de LDL es mayor que la de la apo B-100. Como resultado, las partículas de LDL tienen un intervalo mucho mayor de vida circulante que las partículas de LDL; la LDL circula durante un promedio de dos y medio días antes de enlazarse a los receptores de LDL en el hígado y otros tejidos. Altos niveles de suero de LDL, el colesterol "malo", están asociados positivamente con la enfermedad coronaria del corazón. Por ejemplo, en la ateroesclerosis , el colesterol derivado de la LDL circulante se acumula en las paredes de las arterias. Esta acumulación forma placas voluminosas que inhiben el flujo de sangre hasta que eventualmente se forma un coágulo, obstruyendo una arteria y causando un ataque cardiaco o apoplejía. Finalmente, la cantidad de colesterol intracelular liberado desde la LDL controla el metabolismo celular del colesterol. La acumulación de colesterol celular derivado de la VLDL y la LDL controla tres procesos, primero, reduce la habilidad de las células para fabricar su propio colesterol deteniendo la síntesis de HMGCoA reductasa, una enzima clave en la vía biosintética del colesterol. Segundo, el colesterol derivado de la LDL entrante promueve el almacenamiento del colesterol mediante la acción de la ACAT, la enzima celular que convierte el colesterol en colesterolil ésteres que se depositan en gotitas de almacenamiento. Tercero, la acumulación de colesterol dentro de las células activa un mecanismo de alimentación que inhibe la síntesis celular de nuevos receptores de LDL. Las células, por lo tanto ajustan sus complementos de receptores de LDL de modo que es introducido el colesterol suficiente para satisfacer sus necesidades metabólicas, sin sobrecargarse (para una revisión, ver Brown & Goldstein, En, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8va Ed. , Goodman & Gilman, Pergaman Press, NY, 1990, C. 36, pp. 874-896) .
Los altos niveles de lipoproteinas que contienen apo B puede ser atrapados en el espacio subendotelial de una arteria y experimentan oxidación. La lipoproteina oxidada es reconocida por los receptores de depuradores en los macrófagos. El enlace de la lipoproteina oxidada a los receptores de depuradores puede enriquecer los macrófagos con colesterol y colesterolil esteres independientemente del receptor de LDL. Los macrófagos pueden producir también colesterolil por la acción de la ACAT . La LDL pude formar complejos con una glicoproteína de alto peso molecular llamada apolipoproteína (a ) , también conocida como apo (a), a través de un puente de disulfuro. El complejo LDL-apo ( a ) se conoce como la Lipoproteina ( a ) o Lp(a) . Los niveles elevados de Lp(a) son per udiciales, habiendo sido asociados con la ateroesclerosis, la enfermedad coronaria del corazón, el infarto al miocardio, apoplejía, infarto al cerebro, y restenosis que sigue a la angioplastia . 2.3 Trasporte Invertido del Colesterol Las células periféricas (no hepáticas) obtienen su colesterol predominantemente de una combinación de síntesis local y asimilación del esterol desarrollado a partir de la VLDL y la LDL. Las células que expresan receptores de depuradores, tales como los macrófagos y las células musculares lisas, pueden obtener también el colesterol a partir de las lipoproteíñas que contienen apo B oxidada. En contraste, el trasporte invertido de colesterol (RCT) es la vía mediante la cual el colesterol de las células periféricas puede ser regresado al hígado para reciclaje a los tejidos extrahepaticos, el almacenamiento hepático, o la excreción en el intestino en la bilis. La vía de RCT representa el único medio para eliminar el colesterol desde la mayoría de los tejidos extrahepaticos y es crucial para el mantenimiento de la estructura y la función de la mayoría de las células en el cuerpo. La enzima en la sangre involucrada en la vía de RCT, lecitina : colesterol aciltranferasa (CLAT), convierte el colesterol derivado de las células a colesterolil ésteres, los cuales son secuestrados en la HDL destinada a la remoción. La CLAT se produce principalmente en el hígado y circula en el plasma asociado con la fracción de HDL. La proteína de transferencia del colesterol éster (CEPT) y otras proteínas de transferencia de lípidos, la proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP) , contribuye a remodelar adicionalmente la población de HDL circulante (ver por ejemplo Bruce et al., 1998, Annu. Rev. Nutr. 18:297-330). La PLTP suministra la lecitina a la HDL, y la CEPT puede mover el colesterolil éster fabricado por CLAT a otras lipoproteínas , particularmente las lipoproteínas que contienen apoB, tales como VLDL. Los triglicéridos de HDL pueden ser catabolizados por la triglicérido lipasa hepática extracelular , y el colesterol de lipoproteíñas se remueve por el hígado vía varios mecanismos. Cada partícula de HDL contiene al menos una molécula, y usualmente dos a cuatro moléculas, de apolipoproteína (apo-A-I) . La apo A-I se sintetiza por el hígado y el intestino delgado como preproapolipoproteína la cual se secreta como una proteína que es escindida rápidamente para generar un polipétido maduro que tiene 243 residuos de aminoácidos. La apo A-I consiste principalmente de un segmento de repetición de 22 aminoácidos, separado con residuos de prolina de rompimiento de hélice. La apo A-I forma tres tipos de estructuras estables con los lípidos : comple j os pequeños, pobres en lípidos conocidos como pre-beta-1 HDL; partículas discoidales aplanadas, conocidas como pre-beta-2 HDL, las cuales contienen solamente lípidos polares (por ejemplo, fosfolípidos y colesterol); y partículas esféricas que contienen tanto lípidos polares y no polares, conocidas como HDL esférica o madura (HDL3 y HDL2) . La mayoría de la HDL en la población circulante contiene tanto apo A-I y apo A-II, una segunda proteína HDL principal. Esta fracción que contiene apo A-I y apo A-II se conoce aquí como la fracción AI/AII/-HDL de HDL. Pero la fracción de HDL que contiene solamente apo A-I, conocida aquí como la fracción AI-HDL, parece ser más efectiva en el RCT. Ciertos estudios epidemiológicos apoyan la hipótesis de que la fracción AI-HDL es ant iarterogénica (Parra et al., 1992, Arterioscler . Trhomb. 12:701-707; Decossin et al., 1997, Eur. J. Clin. Invest. 27:299-307) . Aunque el mecanismo para la transferencia de colesterol desde la superficie células es desconocido, se cree que el complejo pobre en lipidos, pre-beta-1 HDL, es el aceptor preferido para el colesterol transferido desde el tejido periférico involucrado en RCT. El colesterol recién transferido al pre-beta-1 HDL desde la superficie celular aparece rápidamente en el pre-beta-2 HDL discoidal. La PLTP puede incrementar la velocidad de formación de discos (Lagrost et al., 1996, J. Biol. Chem. 271 : 19058-19065) , se carece de datos que indiquen el papel de la PLTP en el RCT. La CLAT reacciona preferencialmente con la HDL discoidal y esférica, transfiriendo el grupo 2-acilo de la lecitina o la fosfatidiletanolamina al residuo de hidroxilo libre de los alcoholes grasos, particularmente el colesterol, para generar colesterolil ésteres (retenidos en la HDL) y lisolecitina . La reacción de la CLAT requiere una apolipoproteina tal como la apo A-I o la apo A-IV como un activador. La apoA-I es uno de los cofactores naturales para CLAT. La conversión de colesterol a su éster secuestrado por HDL previene el reingreso del colesterol en las células, resultando en la remoción final del colesterol celular. Los colesterolil ésteres en las partículas de HDL naturales de la fracción AI-HDL son removidos por el hígado y procesado en la bilis más efectivamente que aquellos derivados de la fracción AI/AII-HDL. Esto puede ser debido, en parte, al enlace más efectivo de la AI-HDL a la membrana de los hepatocitos. Varios receptores del receptor de HDL han sido identificados, los mejor caracterizados de los cuales es el receptor de depuradores clase B, tipo I (SR-BI) (Acton et al., 1996, Science 271 : 518-520) . El SR-BI se expresa más abundantemente en los tejidos esteroidogenicos (ver, the adrenals) , y en el hígado (Lanshulz et al., 1996, J. Clin. Invest. 98 : 984-995; Rigotti et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:33545-33549) . Otros receptores de HDL propuestos incluyen el HB1 y el HB2 (Hidaka y Fidge, 1992, Biochem J. 15:161-7; Murata et al., 1998, J. Atherosclerosis and Thrombosis _ :112-7) . En tanto que existe un consenso de que la CEPT está involucrada en el metabolismo de los lípidos derivados de VLDL y LDL, su papel en el RCT permanece controversial . Sin embargo, los cambios en la actividad de la CEPT o sus aceptores, VLDL y LDL juegan un papel en la "remodelación" de la población de HDL. Por ejemplo, en la ausencia de CEPT, la HDL se convierte en partículas grandes que son removidas de manera escasa de la circulación (para revisiones sobre RCT y des, ver Fielding & Fielding, 1995, J. Lipid Res. 36:211-228; Barrans et al., 1996, Biochem. Biophys . Acta. 1300:73-85; Hirano et al., 1997, Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol. 17:1053-1059). 2.4 Transporte Invertido de Otros Lipidos La HDL no está involucrada únicamente en el transporte invertido del colesterol, sino que juega también un papel en el transporte invertido de otros lipidos, es decir, el transporte de lipidos desde las células, órganos, y tejidos al hígado para el catabolismo y la excreción. Tales lipidos incluyen la esfingomielina, lipidos oxidados, y lisofosfatidilcolina . Por ejemplo, Robins y Fasulo (1997, J. Clin. Invest. 9_9: 380-384 ) han mostrado que la HDL estimula el transporte del esterol de plantas por el hígado en las secreciones biliares. 2.5 Via del Receptor Activado por el Proliferador de Peroxisomas Las peroxisomas son organelos de membrana simple involucrados en la ß-oxidacion de un número de substratos en células eucarióticas , tales como los ácidos grasos de cadena larga, los ácidos grasos de cadena muy larga, saturados e insaturados, y los ácidos dicarboxílieos de cadena larga. Una clase estructuralmente diversa de compuestos llamados proliferadotes de peroxisomas ha sido caracterizada como terapéuticos anti-colesterolémicos . Cuando se administran a roedores de prueba, los proliferadores de peroxisomas producen como respuesta incrementos dramáticos en el tamaño y el número de peroxisomas hepáticas y renales, asi como incrementos concomitantes en la capacidad de las peroxisomas para metabolizar ácidos grasos vía la expresión incrementada de las enzimas requeridas para el ciclo de ß-oxidacion (Lazarow y Fujiki, 1985, Ann. Rev. Cell Biol . 1:489-530; Vamecq y Draye, 1989, Essays Biochem. 24^:1115-225; y Nelali et al., 1988, Cáncer Res. 48^:5316-5324) . Los químicos incluidos en este grupo son de la clase del fibrato de los fármacos hipolipodermicos , herbicidas, y plastificantes de ftalato (Reddy y Lalwani, 1983, Crit . Rev. Toxicol. 12:1-58) . La proliferación de peroxisomas puede ser producida como respuesta a factores alimenticios o fisiológicos tales como una dieta alta en grasas y Climatación al frío. El entendimiento sobre el mecanismo por medio del cual los proliferadotes de peroxisomas ejercen sus efectos pleyotropicos fue proporcionado por la identificación de un miembro de la superfamilia de los receptores de la hormona nuclear activado por estos químicos (Isseman y Green, 1990, Nature, 347:645-650) . Se demostró subsecuentemente que este receptor, llamado receptor a activado por el proliferador de peroxisomas (PPARa), se activa por una variedad de ácidos grasos de cadena media y larga. El PPARa activa la transcripción enlazando los elementos de la secuencia de ADN, llamados elementos de respuesta al proliferador de peroxisomas (PPRE) en forma de un heterodimero con el receptor retinoide X (RXR) . El RXR se activa por el ácido 9-cis retinoico (ver Kliewer et al., 1992, Nature 358 : 771-774; Gearing et al., 1993, Proc. Nati. Acad. Sci . EUA 90:1440-1444, Keller et al., 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 90:2160-2164; Hermán et al., 1992, Cell 68:397-406, y Levin et al., 1992, Nature 355:359-361) . Desde el descubrimiento de los PPARa, han sido identificadas isoformas de PPAR, por ejemplo, PPARP, PPARY y PPARs, los cuales tienen funciones similares y se regulan de manera similar. Los PPREs han sido identificados en los mejoradores de un número de genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo ce lípidos. Estas proteínas incluyen las tres enzimas requeridas para la ß-oxidación peroximal de los ácidos grasos; la apolipoproteína A-I; la deshidrogenasa de CoA-acilo de cadena media, una enzima clave en la ß-oxidacion mitocondrial; y aP2, una proteína de enlace de lípidos expresada exclusivamente en los adipocitos (revisado en Keller y Whali, 1993, TEM, _4:291-296; ver también Staels y Au erx, 1998, Atherosclerosis 137 Suppl : S19-23) . La naturaleza de los genes objetivo de los PPAR acoplada con la activación de los PPARs por los ácidos grasos y los fármacos hipolipidemicos sugiere un papel fisiológico para las PPARs en la homeostasis de lipidos. Se reportó que la pioglitazona , un compuesto antidiabético de la clase de la tiazolidinodiona, estimula la expresión de un gen quimérico que contiene el mejorador/promotor de la proteína de enlace de lipidos aP2 corriente arriba del gene reportero de la cloramfenicol acetil transferasa (Harris y Kletzien, 1994, Mol. Pharmacol. 45 : 439-445) . El análisis de eliminación llevó a la identificación de una región de aproximadamente 30 bp responsable de la sensibilidad a la pioglitazona. En un estudio independiente, se mostró que este fragmento de 30 bp contiene un PPRE (Tontonoz et al., 1994, Nucleic Acids Res. 22:5628-5634) . Tomados juntos, estos estudios sugieren la posibilidad de que la expresión del gen modula las tiazolidinodionas al nivel de la transcripción a través de interacciones con un PPAR y refuerza el concepto de la interrelación del metabolismo de la glucosa y los lipidos. 2.6 Terapias Actuales para el Manejo del Colesterol En las pasadas dos décadas más o menos, la segregación de los compuestos colesterolemicos en reguladores de HDL y LDL y el reconocimiento de la deseabilidad de disminuir los niveles sanguíneos de estos ha llevado al desarrollo de un número de fármacos. Sin embargo, muchos de estos fármacos tienen efectos colaterales indeseables y/o están contraindicados en ciertos pacientes, particularmente cuando se administran en combinación con otros fármacos. Las resinas de enlace bilis-ácido son una clase de fármacos que interrumpen el reciclaje de los ácidos biliares desde el intestino al hígado. Ejemplos de resinas de enlace bilis-ácidos son la colestiramina (QUESTRAN LIGHT, Bristol-Myers Squibb) y el clorhidrato de colestipol (COLESTID, Pharmacia & Upjohn Company) . Cuando se toman oralmente, estas resinas cargadas positivamente se enlazan a los ácidos biliares cargados negativamente en el intestino. Ya que las resinas no pueden ser absorbidas desde el intestino, estas son excretadas, llevando los ácidos biliares con ellas. El uso de tales resinas, sin embargo, en le mejor de los casos, solamente baja los niveles del colesterol del suero en aproximadamente 20%. Además, su uso se asocia con efectos colaterales gastrointestinales, incluyendo constipación y ciertas deficiencias vitamínicas. Además, como las resinas se enlazan a los fármacos, otras medicaciones orales deben ser tomadas al menos una hora después o cuatro a seis horas después de la ingestión de la reina, complicando los regímenes de los fármacos de los pacientes cardiacos.
Las estatinas son inhibidores de la síntesis del colesterol. Algunas veces, las estatinas se usan en terapias de combinación con las resinas de enlace bilis-ácido. La lovastatina (MEVACOLR, Merck & Co . , Inc.), un producto natural derivado de una cepa de Aspergillus; pravastatina (PRAVACHOL, Bristol-Myers Squibb Co . ) ; y atorvastatina (LIPITOR, Warner Lambert) bloquean la síntesis del colesterol inhibiendo la HMGCoA, la enzima clave involucrada en la vía biosintética del colesterol. La lovastatina reduce significativamente el colesterol del suero y los niveles de suero de LDL. Esta también detiene la progresión de la ateroesclerosis de las coronarias. Sin embargo, los niveles de HDL del suero se incrementan sólo ligeramente enseguida de la administración de la lovastatina. El mecanismo de efecto de disminución de LDL puede involucrar tanto la reducción de la concentración de VLDL y la inducción de la expresión celular del receptor de LDL, llevando a la producción reducida y/o el catabolismo reducido de LDL. Los efectos colaterales, incluyendo disfunción del hígado y los ríñones se asocian con el uso de estos fármacos. La niacina, también conocida como ácido nicotínico, es un complejo de vitamina B soluble en agua usado como un suplemento alimenticio y agente antihiperlipidemico . La niacina disminuye la producción de VLDL y es efectiva en disminuir la LDL. Se usa en combinación con las resinas de enlace bilis-ácido. La niacina puede incrementar la HDL cuando se administra a dosis terapéuticamente efectivas; sin embargo, su utilidad se limita por los efectos colaterales serios. Los fibratos son una clase de fármacos de disminución de lipidos usados para tratar varias formas de hiperlipidemia , triglicéridos del suero elevados, las cuales pueden ser asociadas también con la hipercolesterolemia. Los fibratos parecen reducir la fracción de VLDL e incrementan de manera modesta la HDL; sin embargo, el efecto de estos fármacos sobre el colesterol del suero es variable. En los Estados Unidos, los fibratos han sido aprobados par usarse como fármacos antilipidemicos , pero no han recibido la aprobación como agentes hipercolesterolémicos . Por ejemplo, el clofibrato (ATROMID-S, Wyeth-Ayerst Laboratories) es un agente antilipidemico que actúa para bajar los triglicéridos del suero reduciendo la fracción de VLDL. Aunque a la ATROMID-S puede reducir los niveles de colesterol del suero en ciertas subpoblaciones de pacientes, la respuesta bioquímica al fármaco es variable, y no es siempre posible predecir cuales pacientes obtendrán resultados favorables. ATROMID-S no ha mostrado ser efectiva para la prevención de la enfermedad coronaria del corazón. El fármaco relacionado químicamente y farmacológicamente, gemfibrozil (LOPID, Parke-Davis) , es un agente de regulación de lipidos el cual disminuye moderadamente los triglicéridos del suero el colesterol de VLDL. LOPID también incrementa el colesterol de HDL, particularmente las subfracciones HDL2 y HDL3, asi como ambas fracciones AI/AII-HDL. Sin embrago, la respuesta de los lipidos al LOPID es heterogénea, especialmente entre diferentes poblaciones de pacientes. Además, en tanto que la prevención de la enfermedad coronaria del corazón fue observada en pacientes mujeres entre las edades de 40 y 55 sin historia de síntomas de enfermedad coronaria de corazón existente, no es claro en que extensión estos descubrimientos pueden ser extrapolados a otras poblaciones de pacientes (por ejemplo, mujeres, hombres viejos y jóvenes). En realidad, no fue observada eficacia en pacientes con enfermedad coronaria del corazón establecida. Efectos colaterales serios se asocian con el uso de los fibratos, incluyendo toxicidad; malignidades, particularmente malignidades de cáncer gastrointestinal; enfermedades de la vesícula biliar; y una incidencia creciente en mortalidad no coronaria. Estos fármacos no están indicados para el tratamiento de pacientes con altos niveles de LDL o bajos niveles de HDL como su única anormalidad de lipidos. La terapia de reemplazo de estrógenos orales puede ser considerada para a la hipercolesterolemia moderada en mujeres después e la menopausia. Sin embargo, los incrementos en la HDL pueden ser acompañados con un incremento en los triglicéridos . El tratamiento de estrógenos, por lo tanto, se limita a una población de pacientes especifica, las mujeres después de la menopausia, y se asocia con efectos colaterales serios, incluyendo inducción de neoplasmas malignos; enfermedad de la vesícula biliar; enfermedad tromboembólica; adenoma hepático; presión sanguínea elevada; intolerancia a la glucosa; e hipercalcemia . Los ácidos carboxílicos de cadena larga, particularmente los ácidos a, ?-dicarboxilicos de cadena larga con patrones de substitución distintivos, y sus derivados simples y sales, han sido descritos para tratar la aterosclerosis , la obesidad y la diabetes (Ver, por ejemplo, Bisgaider et al., 1998, J. Lipid Res. 3_9:17-30, y las referencias citadas allí; Publicación de la Patente Internacional WO 98/30530; Patente Norteamericana No. 4,689,344; Publicación de la Patente Internacional WO 99/00116; y Patente Norteamericana No. 5,756,344) . Sin embargo, algunos de estos compuestos, por ejemplo, los ácidos a, ?-dicarboxilicos substituidos en sus carbonos a, a' (Patente Norteamericana No. 3,773,946, en tanto que tienen actividades de disminución de triglicéridos del suero y colesterol del suero, no tiene valor para el tratamiento de la obesidad y la hipercolesterolemia (Patente Norteamericana No. 4,689,344) .
La Patente Norteamericana No. 4,689,344 describe ácidos , ?-alcanodioicos ß, ß, ß' , ß' -tetrasubstituidos que están substituidos opcionalmente en sus posiciones , , ',a', y asevera que estos son útiles para tratar la obesidad, la hiperlipidemia, y la diabetes. De acuerdo a esta referencia, tanto los triglicéridos y el colesterol son disminuidos significativamente por los compuestos tales como el ácido 3, 3, 14 , 14-tetrametilhexadecano-l , 16-dioico . La Patente Norteamericana No. 4,689,344 describe además que los ß, ß, ß' , ' -tetrametil-alcanodioles de la Patente Norteamericana No. 3,930,024 también no son útiles para tratar la hipercolesterolemia o la obesidad. Otros compuestos se describen en la Patente Norteamericana No. 4,711,896. En la Patente Norteamericana No. 5,756,544, se describe que los dialcano éteres terminados con ácidos a, ?-dicarboxilicos tienen actividad para disminuir ciertos lipidos del plasma, incluyendo Lp(a), los triglicéridos, el Colesterol de VLDL, y el colesterol de LDL, en animales, y elevar otros, tales como el colesterol de HDL. Los compuestos se establecen también para incrementar la sensibilidad a la insulina. En la Patente Norteamericana No. 4,613,593, los fosfatos de dolicol, un poliprenol aislado de hígados de cerdo, se establece para ser útil en regenerar el tejido del hígado, y para tratar la hiperuricuria , hiperlipidemia, diabetes, y las enfermedades hepáticas en general . La Patente Norteamericana No. 4,287,200 describe derivados de azolidinodiona con propiedades antidiabéticas, hipolipidemicas , y antihipertensivas . Sin embargo, estas administraciones de estos compuestos a pacientes pueden producir efectos colaterales tales como depresión de la médula ósea, y citotoxicidad tanto para el hígado y cardiaca. Además, los compuestos descritos por la Patente Norteamericana No. 4,287,200 estimulan la ganancia de peso en pacientes obesos. Es claro que ninguno de los fármacos para manejo del colesterol disponibles comercialmente tiene una utilidad general para regular los niveles de lipidos, lipoproteínas , insulina y glucosa en la sangre. Por lo tanto, los compuestos que tienen una o más de estas utilidades son claramente necesarios. Además, existe una clara necesidad para desarrollar fármacos seguros que sean eficaces en disminuir el colesterol del suero, incrementar los niveles de suero de HDL, prevenir la enfermedad coronaria del corazón, y/o tratar la enfermedad existente tal como la aterosclerosis, la obesidad, diabetes, y otras enfermedades que son afectadas por el metabolismo de lipidos y/o los niveles de lipidos. Existe también una necesidad clara para desarrollar fármacos que pueden ser usados con otros regímenes de tratamiento que alteran los lipidos, en una manera sinergista. Existe aun otra necesidad para proporcionar agentes terapéuticos útiles cuya solubilidad y Balance Hidrófilo/Lipófilo (HLB) pueda ser fácilmente variado. La cita o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es una admisión de que tal referencia esté disponible como la técnica previa a la presente invención. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I: y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Z1 y Z2 son independientemente -OH, -OP03H, -OP206H2, -OPO3- (nucleótido) , -OP205 (H) - (nucleótido) ; R1 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, o fenilo ; R2 y R son independientemente metilo o fenilo; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y1 y Y2 son independientemente -CH2, X es O, S, Se, C(O), C(H)F, CF2, S (O) , NH, O-P (O) (OH) -O, NH-C(0)-NH o NH-C(S)-NH. Otra modalidad abarca compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de la fórmula I en donde Z1 y Z2 son independientemente OP03- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido ) .
Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos de la fórmula I pero con la provisión de que cuando: X es O; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH2-; y P^-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OP03- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de fórmula I pero con la provisión de que cuando: X es O; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH2-; y F^-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 son independientemente -OPO3- (nucleótido) o -OP2O6 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos de fórmula I con la provisión de que cuando: X es C (0) , S o S (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H)- (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos aceptables farmacéuticamente de la fórmula I pero con la provisión de que cuando : X es C (0) , S, o S (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o -OP206(H)-(nucleótido) . En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o las sales solvatos, hidratos, clatratos o profármacos aceptables farmacéuticamente del mismo, en donde: Z1 y Z2 son independientemente -OH, -OPO3H, -OP206H2, OPO3- (nucleótido) , -OP206 (H) - (nucleótido) ; R1 y R2 se toman juntos para formar un > anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, metilo, o fenilo; R4 es metilo o fenilo; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y1 e Y2 son independientemente -CH2, X es O, S, Se, C(O), C(H)F, CF2, S(O), NH, O-P (O) (OH) -O, NH-C(0)-NH o NH-C(S)-NH. Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos de la fórmula I en donde Z1 y Z2 son independientemente OPO3- (nucleótido) u -OP206 (H) - (nucleótido) . En una modalidad, los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la fórmula I, pero con la condición de que cuando: X es 0; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH2-; R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R3 y R4 son independientemente metilo o fenilo, Entonces al menos uno de Z1 y Z2 es-0PC>3 - ( nucleótido ) u -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos aceptables farmacéuticamente de la fórmula I con la condición de que cuando : X es 0; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH2-; R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R3 y R4 son independientemente metilo o fenilo, Entonces Z1 y Z2 son independientemente -0P03- (nucleótido ) u -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es C (O) , S o S (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y F^-R4 son independientemente metilo o fenilo, Entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos aceptables farmacéuticamente de la fórmula I pero con la provisión de que cuando: X es C (0) , S o S (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 son independientemente -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I: o las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Z1 y Z2 son independientemente -OH, -OP03H, -OP206H2, -OPO3- (nucleótido) , -OP206 (H) - (nucleótido) ; R1 y R2 se toman, juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y1 e Y2 son independientemente -CH2, X es O, S, Se, C (O) , C(H)F, CF2, S(O), NH, O-P (O) (OH) -O, NH-C(0)-NH o NH-C(S)-NH. Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, ' o profármacos aceptables farmacéuticamente de la fórmula I, en donde Z1 y Z2 son independientemente OPO3- (nucleótido ) o -OP205 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la provisión de que cuando : X es O; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH2-; R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de la fórmula I, pero con la provisión de que cuando : X es 0; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH.2-; R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces Z1 y Z2 son independientemente -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la provisión de que cuando; X es C (0) , S, o S (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R^R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3 (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la provisión de que cuando : X es C (0) , S, o S (0) ; n y m son 1- ; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 son -OPO3- (nucleótido) o -OP206(H)-(nucleótido) . En otra modalidad, los compuestos de la invención pueden ser coadministrados con un segundo o ' un tercer agente activo como se describe en la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/393, 184, la descripción completa de la cual se incorpora aquí como referencia. Los compuestos de la fórmula I y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos son imitaciones de la coenzima-A de acilo. Los compuestos particulares de la fórmula I se usan para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares, dislipidemias , dislipoproteinemias, trastornos del metabolismo de la glucosa, la Enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, trastornos asociados con la PPAR, septicemia, trastornos trombóticos, obesidad, pancreatitis, hipertensión, enfermedades renales, cáncer, inflamación, infecciones bacterianas e impotencia. Los compuestos particulares de la fórmula I y las sales, solvatos, hidratos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para incrementar el nivel de colesterol de HDL de un paciente, bajar el nivel de colesterol de LDL de un paciente, bajar el nivel de colesterol de VDLD de un paciente, bajar el nivel de triglicéridos de un paciente, bajar el nivel de insulina de un paciente, bajar el nivel de glucosa de un paciente, incrementar el nivel corporal de cetona de un paciente, inhibir la síntesis de ácidos grasos en un paciente, e inhibir la síntesis de colesterol en un paciente. Una modalidad adicional de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I o una sal solvato, hidrato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención son útiles para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares, dislipoproteinemias , trastornos del metabolismo de la glucosa, Enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, trastornos asociados con PPAR, septicemia, trastornos trombóticos, obesidad, pancreatitis, hipertensión, enfermedades renales, cáncer, inflamación, infecciones bacterianas e impotencia. Las composiciones de la invención son útiles para incrementar el nivel de colesterol de HDL de un paciente, bajar el nivel de colesterol de LDL de un paciente, bajar el nivel de colesterol de VLDL de un paciente, bajar el nivel de trigl icéridos de un paciente, bajar el nivel de insulina de un paciente, bajar el nivel de glucosa de un paciente, incrementar el nivel corporal de cetona de un paciente, inhibir la síntesis de ácidos grasos en un paciente, e inhibir la síntesis de colesterol en un paciente. Una modalidad adicional de la invención proporciona los métodos para tratar o prevenir una condición, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la condición es enfermedades cardiovasculares, dislipidemias, dislipoproteinemias, trastornos del metabolismo de la glucosa, Enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, trastornos asociados con PPAR, septicemia, trastornos trombóticos, obesidad, pancreatitis, hipertensión, trastornos renales, cáncer, inflamación, infecciones bacterianas, o impotencia. Otra modalidad de la invención proporciona métodos para incrementar el nivel de colesterol de HDL de un paciente, bajar el nivel de colesterol de LDL de un paciente, bajar del nivel de colesterol de VLDL de un paciente, bajar el nivel de triglicéridos de un paciente, bajar el nivel de insulina de un paciente, bajar el nivel de glucosa de un paciente, incrementar el nivel corporal de cetona de un paciente, inhibir la síntesis de ácidos grasos en un paciente, o inhibir la síntesis de colesterol en un paciente que comprenden, administrar a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos. Otra modalidad de la invención abarca un método para obtener una imitación de la coenzima A de acilo, que comprende determinar si un compuesto de prueba se enlaza a, o inhibe la actividad de una ácido graso ligasa, en donde un compuesto de prueba que se enlaza a o inhibe la actividad de una ácido graso ligasa es una imitación de la coenzima A de acilo. Un método particular para obtener una imitación de la coenzima A de acilo, comprende comparar el enlace de un compuesto de prueba a una ácido graso de cadena corta ligasa contra el enlace de un compuesto de prueba a una ácido graso de cadena larga ligasa, en donde un compuesto de prueba que se enlaza preferencialmente a la ácido graso de cadena corta ligasa es una imitación de la coenzima A de acilo. Aun otra modalidad de la invención abarca un método para obtener una imitación de la coenzima A de acilo, que comprende : a. poner en contacto un ácido graso de cadena corta ligasa con un compuesto de prueba; b. poner en contacto una ácido graso de cadena larga ligasa con el compuesto de prueba; y c. determinar si el compuesto de prueba se enlaza selectivamente a o inhibe la actividad de la ácido graso de cadena corta ligasa. Otra modalidad abarca un método para obtener una imitación de la coenzima A de acilo que comprende comparar la inhibición de una ácido graso de cadena corta ligasa por un compuesto de prueba contra la inhibición de la actividad de una ácido graso de cadena larga ligasa por el compuesto de prueba, en donde un compuesto de prueba que inhibe preferencialmente la ácido graso de cadena corta ligasa es una imitación de la coenzima A de acilo. Otra modalidad abarca un método para obtener los compuesto que se enlazan a y/o inhiben una enzima que cataliza la formación de, o el metabolismo de las moléculas de la coenzima A de acilo. Una modalidad preferida abarca un método para obtener los compuestos que son inhibidores de la coenzima A de acilo de cadena corta ligasas. Este método comprende las etapas de (1) anclar una estructura tridimensional de un compuesto de prueba con una estructura tridimensional de un sitio de enlace del substrato de una coenzima A de acilo de cadena corta ligasa y determinar un primer valor de la energía de enlace para esta interacción; y (2) anclar la estructura tridimensional del compuesto de prueba con una estructura tridimensional de un sitio de enlace del substrato de una ligasa de coenzima A de acilo de cadena larga y determinar un segundo valor de la energía de enlace para esta interacción. Este método puede comprender además de erminar la relación del primer valor de la energía de enlace al segundo valor de la energía de enlace.
Otra modalidad abarca un método para obtener imitaciones de la coenzima A de acilo que son inhibidores selectivos de las ligasas de coenzima A de acilo de cadena corta en las cuales una estructura tridimensional de un compuesto de prueba se ancla con una estructura tridimensional de un sitio de enlace de la estructura consenso derivada de un conjunto de ligasas de coenzima A de acilo de cadena corta y determinar un primer valor de la energía de enlace para esta interacción. La estructura tridimensional del compuesto de prueba se ancla también con una estructura tridimensional de un sitio de enlace del substrato consenso derivado de un conjunto de ligasas de coenzima A de acilo de cadena larga y se determina un segundo valor de la energía de enlace. Este método puede comprender además el paso de determinar la relación del primer valor de energía de enlace al segundo valor de energía de enlace. % Otra modalidad abarca un método para obtener los compuestos que son imitaciones de la coenzima A de acilo que son inhibidores selectivos de las enzimas que metabolizan la coenzima A de acilo de cadena corta. Este método comprende anclar una estructura tridimensional de un compuesto de prueba con una estructura tridimensional de un sitio de enlace del substrato de una enzima metabolizante de la coenzima A de acilo de cadena corta y determinar un primer valor de la energía de enlace para esta interacción. Además, este método comprende anclar la estructura tridimensional del compuesto de prueba con una estructura tridimensional de un sitio de enlace de substrato de una enzima metabolizante de la coenzima A de acilo de cadena larga y determinar un segundo valor de la energía de enlace para esta interacción. Este método comprende además determinar la relación del primer valor de energía de enlace al segundo valor de energía de enlace. Si esta relación es mayor que uno, se considera que el compuesto de prueba es un inhibidor selectivo de la ligasa de coenzima A de acilo de cadena corta probada. En las modalidades preferidas, la relación es al menos 2, al menos 10, al menos 100. Otra modalidad abarca un método para obtener compuestos que son imitaciones de la coenzima A de acilo que son inhibidores selectivos de las enzimas metabolizantes de la coenzima A de acilo de cadena corta en los cuales una estructura tridimensional de un compuesto de prueba se ancla con una estructura tridimensional de un sitio de enlace del substrato consenso derivado de un conjunto de enzimas metabolizantes de la coenzima A de acilo de cadena corta y determinar un primer valor de la energía de enlace para el mismo. Este método comprende además un paso de anclar la estructura tridimensional del compuesto de prueba con una estructura tridimensional de un sitio de enlace del substrato consenso derivado de un conjunto de enzimas metabolizantes de la coenzima A de acilo de cadena larga y determinar un segundo valor de la energía de enlace para esta interacción. El método puede comprender también, determinar la relación del primer valor de energía de enlace al segundo valor de la energía de enlace . También abarcado por la invención está ' un método para tratar o prevenir una condición en un paciente que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo identificado de acuerdo a los métodos descritos aquí para obtener imitaciones de la coenzima A de acilo que sin inhibidores selectivos de la coenzima A de acilo de cadena corta ligasas y para obtener imitaciones de la coenzima A de acilo que son inhibidores selectivos de las enzimas metabolizantes de la coenzima A de acilo de cadena corta. En ciertos aspectos de esta invención, la condición a ser tratada o prevenida es la enfermedad cardiovascular, dis lipidemia , dislipoproteinemia , trastorno del metabolismo de la glucosa, enfermedad de Alzheimer, Síndrome X o el Síndrome Metabólico, septicemia, trastorno trombótico, trastorno asociado con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas, obesidad, hipertensión, pancreatitis, enfermedad renal, cáncer, inflamación, infecciones bacterianas, o impotencia. Los pacientes preferidos son humanos. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Varios aspectos de la invención pueden ser entendidos con referencia a las figuras descritas abajo (para el compuesto A ver los compuestos preferidos, el compuesto 1 es el compuesto de referencia bis ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil ) éter , y el compuesto 2 es la sal de maleato' de rosiglitazona) : FIG. 1A-1D. La FIG. 1A muestra- el efecto sobre el peso corporal de ratas Sprague-Dawley Machos del tratamiento con los Compuestos A, 1, o 2 durante dos semanas. La FIG. IB muestra el cambio porcentual en el peso corporal de ratas de Zucker hembras, obesas, del tratamiento con los Compuestos A, 1, o 2 durante dos semanas. La FIG. 1C muestra el efecto sobre el peso del hígado de ratas de Zucker hembras, obesas, del tratamiento con los Compuestos A, 1 o 2 durante dos semanas. La FIG. ID muestra el efecto sobre la relación peso del hígado:peso corporal de ratas de Zucker hembras, obesas, del tratamiento con los Compuestos A, 1 o 2 durante dos semanas. FIG. 2A-2B. La FIG. 2A muestra los niveles de glucosa del suero de ratas de Zucker hembras, obesas, enseguida de dos semanas de tratamiento con los Compuestos A, 1, o 2. La FIG. 2B muestra los niveles de insulina del suero de ratas de Zucker hembras, obesas, enseguida de dos semanas de tratamiento con los Compuestos A, 1 o 2. FIG. 3A-3C. La FIG. 3A muestra los niveles de ácidos grasos no esterificados de ratas de Zucker hembras, obesas, enseguida de dos semanas de tratamiento con los compuestos A, 1, o 2. La FIG. 3B muestra los niveles de ß-hidroxi butirato de ratas de Zucker hembras, obesas, enseguida de dos semanas de tratamiento con los Compuestos A, 1 o 2. La FIG. 3C muestra los niveles de triglicéridos de ratas de Zucker hembras Obesas enseguida de dos semanas de tratamiento con los Compuestos A, 1 o 2. FIGS. 4A-4C. La FIG. 4A muestra el efecto del tratamiento de ratas de Zucker hembras Obesas por dos semanas con los compuestos A, 1 o 2 sobre el colesterol total del suero total. La FIG. 4B muestra el efecto del tratamiento de ratas de Zucker hembras, obesas, por dos semanas con los Compuestos A, 1 o 2 sobre la lipoproteina de baja y muy baja densidad. La FIG. 4C muestra el efecto del tratamiento de ratas de Zucker hembras Obesas por dos semanas con los Compuestos A, 1 o 2 sobre la lipoproteina de alta densidad. FIG. 5. La FIG. 5A muestra la velocidad de síntesis de lípidos totales en los hepatocitos primarios de ratas tras el tratamiento con 3 µ? del Compuesto A, 10 µ? del Compuesto A, 10 µ? del Compuesto 1. La FIG. 5B muestra las relaciones de síntesis de lípidos a proteínas en los hepatocitos primarios de ratas bajo las mismas condiciones. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 5.1. Definiciones y Abreviaciones Apo(a): apolipoproteína (a ) Apo A-I: apolipoproteína A-I Apo B: apolipoproteína B Apo E: apolipoproteína E FH: hipercolesterolemia familiar FCH: Hiperlipidemia familiar combinada GDM: Diabetes mellitus gestacional HDL: Lipoproteina de alta densidad IDL: Lipoproteina de densidad intermedia IDDM: Diabetes mellitus dependiente de insulina LDH: Lactato deshidrogenasa LDL: Lipoproteina de baja densidad Lp(a): Lipoproteina (a) MODY: Diabetes de los jóvenes que inicia en la madurez NIDDM: Diabetes mellitus no dependiente de insulina PPAR: Receptor activado por el proliferador de peroxisomas RXR: Receptor de retinoide X VLDL: Lipoproteina de muy baja densidad Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros , tales como enantiómeros , diastereómeros , o isómeros geométricos tales como isómeros de dobles enlaces. De acuerdo a la invención, las estructuras químicas representadas aquí, y por lo tanto los compuestos de la invención, abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros de los compuestos correspondientes, es decir, tanto la forma estereomericamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantiomericamente pura, o diastereomericamente pura) y las mezclas enantiomericas y estereoisoméricas . Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "terapéuticamente efectivo" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para causar una mejora de una enfermedad o trastorno, o al menos un síntoma discernible del mismo. "Terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para resultar en una mejora de al menos un parámetro físico mesurable no necesariamente discernible 'por el' paciente. En aun otra modalidad, el término "terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato, o profármaco del mismo para inhibir la progresión de una enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o ambos. En aun otra modalidad, el término "terapéuticamente efectivo" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo que resulta en el retardo de la aparición de una enfermedad o trastorno.
En ciertas modalidades, los compuestos y composiciones de la invención se administran a un animal, preferiblemente un humano, come una medida representativa contra tales enfermedades. Como se usa aquí, el término "profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo que causa una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno dado. En un modo preferido, las composiciones de la presente invención se administran como una medida preventiva a un animal, preferiblemente un humano, que tiene una predisposición genética al colesterol, dislipidemia , o los trastornos relacionados incluyendo pero no limitados a, enfermedades cardiovasculares; arterosclerosis , apoplejía, enfermedad vascular periférica; dislipidemia; dislipoproteinemia; restenosis; un trastorno del metabolismo de . la glucosa; Enfermedad de Alzheimer; Síndrome X; un trastorno asociado con el receptor activado por el proliferador de peroxisoraas; septicemia; un trastorno trombótico; obesidad; pancreatitis; hipertensión; enfermedad renal; cáncer; inflamación; enfermedades inflamatorias de los músculos, tales como polimialgia reumática, polimiositis, y fibrositis; impotencia; enfermedades gastrointestinales; síndrome del intestino irritable; enfermedades infamatorias de los intestinos; trastornos inflamatorios, tales como asma, vasculitis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, (RA) , lupus sistémico eritematoso (SLE) , esclerosis múltiple (MS) , y hepatitis crónica autoinmune; impotencia; artritis, tales como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, y osteoartritis ; osteoporosis , reumatismo de los tejidos suaves, tales como tendonitis; bursitis; enfermedades autoinmunes tales como lupus sistémico y eritematoso; esclerodermia ; espondilitis anquilosante; gota; pseudogota; diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) ; choque séptico; enfermedad ovárica poliquística ; hiperlipidemias , tales como hipercolesterolemia familiar (FH) , hiperlipidemia combinada familiar (FCH); deficiencias de lipoproteina lipasa, tales como hipertrigl iceridemia, hipoalfalipoproteinemia , e hipercolesterolemia; anormalidades de 1 ipoproteinas asociadas con la diabetes; anormalidades de lipoproteinas asociadas con la obesidad; y anormalidades de lipoproteinas asociadas con la Enfermedad de Alzheimer. Los Ejemplos de tales predisposiciones genética^ incluyen pero no se limitan a el alelo e4 de la apolipoproteina E, el cual incrementa la probabilidad de la enfermedad de Alzheimer, una pérdida de la función o mutación nula en la región o el promotor que codifica el gen de la lipoproteina lipasa (por ejemplo, mutaciones en las regiones codificantes que resultan en las substituciones D9N y N291S; para una revisión de las mutaciones genéticas en el gen de la lipoproteina lipasa que incrementan en riesgo de enfermedades cardiovasculares, dislipidemias y dislipoproteinemias , ver Hayden y Ma , 1992, Mol. Cell Biochem. 113:171-176) ; y la hiperlipidemia combinada familiar e hipercolesterolemia familiar. En otro método de la invención, los compuestos o las composiciones de la invención se administran como una medida preventiva a un paciente que tiene una predisposición no genética para el colesterol, una dislipidemia o los trastornos relacionados. Los ejemplos de tales predisposiciones no genéticas incluyen pero no se limitan a cirugía de derivación cardiaca y angioplastia coronaria transluminal percutánea, las cuales llevan frecuentemente a restenosis, una forma acelerada de aterosclerosis; diabetes en mujeres, la cual lleva frecuentemente a la enfermedad ovárica poliquística ; y enfermedades cardiovasculares, las cuales llevan frecuentemente a la impotencia. Por consiguiente, las composiciones de la invención pueden ser usadas para la prevención de una enfermedad o trastorno y tratar concurrentemente otra (por ejemplo, la prevención de la enfermedad ovárica poliquística mientras se trata la diabetes; la prevención de la impotencia mientras se trata una enfermedad cardiovascular) . Sin estar limitados por la teoría, se cree que la pantetina o un derivado de la misma son efectivos cuando se administran a un paciente durante más de treinta días. Por consiguiente, la invención abarca los métodos para tratar, prevenir, o manejar un trastorno del colesterol, dislipidemia o los trastornos relacionados, el cual comprende administrar durante al menos treinta días a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención o manejo una cantidad efectiva de pantetina, o un derivado de la misma, y un segundo agente activo o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, profármaco farmacéuticamente efectivo o un metabolito farmacéuticamente efectivo de los mismos. Un compuesto de la invención se considera ópticamente activo o enantiomericamente puro (es decir, substancialmente la forma R o substancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto es aproximadamente 90% ee (exceso enantiomerico ) o mayor, preferiblemente, igual a o mayor que 951 ee con respecto a un centro quiral particular. Un compuesto de la invención se considera estar en la forma enantiomericamente enriquecida cuando el compuesto tiene un exceso enantiomerico mayor que aproximadamente 80% ee con respecto a un centro quiral particular. Un compuesto de la invención se considera diastereomericamente puro con respecto a múltiples cetros quirales cuando el compuesto es aproximadamente 90% de (exceso diastereomerico) o mayor, preferiblemente, igual a o mayor que 95% de con respecto a un centro quiral particular. Un compuesto de la invención se considera estar en la forma diastereomericamente enriquecida cuando el compuesto tiene un exceso diastereomerico mayor que aproximadamente 80% de con respecto a un centro quiral particular. Como se usa aquí, una mezcla racémica significa aproximadamente 50% de un enantiómero y aproximadamente 50% de su enantiómero correspondiente con relación a todos los centros quirales en la molécula. Por lo tanto, la invención abarca todas los compuestos de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos enantioméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, diastereoméricamente enriquecidos, y las mezclas racémicas. Las mezclas enantioméricas y diastereoméricas pueden ser resueltas en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes mediante los métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gases en fase quiral, cromatografía de líquidos de alta resolución en fase quiral, cristalizar el compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalizar el compuesto en un solvente quiral. Los enantiómeros y diastereómeros pueden ser obtenidos también de intermediarios, reactivos, y catalizadores diastereoméricamente o enantioméricamente puros mediante los métodos sintéticos asimétricos bien conocidos. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente pura" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está substancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará substancialmente libre del enantio ero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará substancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más que aproximadamente el 80% en peso del estereoisómero del compuesto y menos que el 20% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más que aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, aun más preferiblemente mayor que aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menor que aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y más*preferiblemente mayor que aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente el 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.
Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "enantioméricamente puro" significa una composición o compuesto estereoméricamente puro. Las mezclas enantioméricas o diastereoméricas pueden ser resueltas en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes mediante los métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gases en fase quiral, cromatografía de' líquidos de alta resolución en fase quiral, cristalizar el compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalizar el compuesto en un solvente quiral. Los enantiómeros y diastereómeros pueden ser obtenidos de los intermediarios, reactivos, y catalizadores diastereoméricamente o enantioméricamente puros mediante los métodos sintéticos asimétricos bien conocidos. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "mezcla racémica" significa aproximadamente 50% de un enantiómero y aproximadamente 50% de si enantiómero correspondiente con relación a todos los centros quirales en la molécula. Por lo tanto, la invención abarca todos los compuestos de la Fórmula I «enantioméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, diastereoméricamente enriquecidos, y las mezclas racémicas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención se definen aquí por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando un compuesto se conoce tanto por una estructura química y un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Como se usa aquí, y a menos que se indique de otra manera, el término "segundo agente activo" se refiere a un compuesto o una mezcla de compuesto que se combinan y/o administran con los compuestos de la invención. Ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a estatinas, fibratos, glitazonas, biguanidas, compuestos de control dislipidemico, péptidos pequeños de la invención, y las sales, solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "tercer agente activo" se refiere a un compuesto o mezcla de compuestos que se combinan y/o administran con los compuestos de la invención y un segundo agente activo. Los terceros agentes activos específicos reducen un trastorno tal como, pero no limitados a, hepatotoxicidad, miopatías, cataratas, o rabdomiolisis . Los ejemplos de terceros agentes activos incluyen, pero no se limitan a, resinas de enlace de ácido a bilis; niacina; hormonas y las sales solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos.
Cuando se administran a un paciente, por ejemplo, un animal para uso veterinario o para le mejora del ganado, o a un humano para el uso clínico, los compuestos de la invención se administran en forma aislada o como la forma aislada en una composición farmacéutica. Como se usa aquí "aislada" significa que los compuestos de la invención están separados de otros componentes ya sea de (a) una fuente natural, tal como una planta o células, preferiblemente cultivos bacterianos, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética. Preferiblemente, los compuestos de la invención se purifican vía las técnicas convencionales. Como se usa aquí, "purificado" significa que cuando se aislan, el aislado contiene al menos 95%, preferiblemente al menos 98%, de un sólo compuesto de éter de la invención en peso del aislado. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o Estatal o listado en la Phar acopeia de los Estados Unidos u otra Pharmacopeia reconocida usada en animales, y más particularmente en humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, auxiliar, excipiente, o portador con el cual se administra un compuesto de la invención. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como aceites, incluyendo aquellas del petróleo, animales, vegetales o de origen sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y las similares. Los vehículos farmacéuticos pueden ser solución salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y los similares. Además, pueden ser usados agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Cuando se administran a un paciente, los compuestos y composiciones de la invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables son preferiblemente estériles. El agua es un vehículo preferido cuando el compuesto de la invención se administra de manera intravenosa. Las soluciones salinas las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol pueden ser empleadas también como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectajples . Los vehículos farmacéuticos adecuados pueden incluir excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estereato de sodio, monoestereato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicol de propileno, agua, etanol, y los similares. Las presentes composiciones, si se desea, pueden contener también cantidades menores de agentes humidificantes y emulsificantes , o agentes amortiguadores de pH. Como se usa aquí y a menos que* se indique de otra manera, el término "sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) " incluyen pero no se limita a, las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invención. Los compuestos que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios, ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden ser usados para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo pero no limitados a sulfúrico, cítrico, maléico, acético, oxálico, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, sales de 1 , 1 ' -metilen-bis- ( 2-hidroxi-3-naftoato ) ) . Los compuestos de la invención que incluyen una porción de amino pueden formar también sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados arriba. Los compuestos de la invención que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio, y fierro. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "solvato farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente enlazado mediante fuerzas intermoleculares no covalentes . Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para la administración a humanos en cantidades en trazas. El término solvato incluye los hidratos y significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua enlazada mediante fuerzas intermoleculares no covalentes e incluye un monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y los similares. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "profármaco farmacéuticamente aceptable" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de otra manera bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profármacos incluyen pero no se limitan a, los compuestos que comprenden radicales biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen los compuestos que comprenden radicales NO, NO2, 0N0, y ONO2 - Los profármacos pueden ser preparados típicamente usando los métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172, 178, 949 982 (Manfred E. Wolf ed., 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaar ed., Elsevier, Nueva York 1985) . Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable" , "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable, "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureida, o fosfato, respectivamente, de un compuesto que, ya sea: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir sobre ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como asimilación, duración de la acción, o inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquil inferior ésteres, cicloalquil inferior ésteres (tales como acetoximetil , acetoxietil, aminocarboniloxi-metil , pivaloiloximetil, y pivaloiloxietil ésteres), los lactonil ésteres (tales como el ftalidil y tioftalidil ésteres) alcoxiaciloxilalquil inferior ésteres (tales como metoxicarboniloxi-metil, etoxicarboniloxietil e isopropoxicarboniloxietil ésteres), alcoxialquil ésteres, colin ésteres, y acilamino alquil ésteres (tales como acetamidometil ésteres). Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquil inferior amidas, a amino ácidos aminas, alcoxiacil amidas, y alquilaminoalquil-carbonil amidas. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilaminas inferiores, etilendiaminas substituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas , aminas heterocíclicas y heteroaromáticas , y aminas de poliéter. Como se usa aquí a menos que se indique de otra manera, el término "hidrato farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua enlazada mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "clatrato farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo en la forma de un vértice cristalino que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen moléculas huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapadas dentro de las mismas.
Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "metabolismo de lípidos alterados" indica un cambio observable (medible) en al menos un aspecto del metabolismo de lípidos, incluyendo pero no limitados al contenido total de lípidos en la sangre, el colesterol de HDL de la sangre, colesterol de LDL de la sangre, colesterol de VLDL de la sangre, Lp(a) de la sangre, apo A-I de la sangre, apo E de la sangre y ácidos grasos no esterificados de la sangre. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "metabolismo de la glucosa alterado" indica un cambio observable (medible) en al menos un aspecto del metabolismo de la glucosa, incluyendo pero no limitados al contenido total de glucosa de la sangre, insulina de la sangre, la relación de glucosa de la sangre a insulina de la sangre, sensibilidad a la insulina, y consumo de oxígeno. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, los términos "grupo alquilo" y "alquilo de (Ci-Cs) " significan una cadena de hidrocarburo saturada, monovalente, no ramificada o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo de (Ci-Ce) , tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-meti l-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo., 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, y grupos alquilos más largos, tales como heptilo y octilo. Un grupo alquilo puede estar no substituido o substituido con uno o más substituyentes adecuados. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "grupo alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo monovalente, no ramificada o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces en la misma. Los dobles enlaces de un grupo alquenilo pueden ser no conjugados o conjugados a otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos alquenilo de (C2-C6) , tales como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4- (2-metil-3-buten) -pentenilo . Un grupo alquenilo puede estar no substituido o substituido con uno o dos substituyentes. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "grupo alquinilo" significa una cadena de hidrocarburo monovalente, no ramificado o ramificado que tiene uno más triples enlaces en la misma. Los triples enlaces de un grupo alquinilo pueden estar no conjugados o conjugados a otros grupos insaturados. Los grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan" a, grupos alquinilo de (C2-C6) , tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-l-butinilo, 4-propil-2-pentinilo y 4-butil-2-hexinilo . Un grupo alquinilo puede estar no substituido o substituido con uno o dos substituyentes adecuados . Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, los términos "grupo arilo" y "arílo de (C6-Cii) " significan un radical monociclico o policiclico aromático que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antacenilo, fluorenilo, indenilo, uzulenilo, y naftilo, asi como los radicales carbociclicas fusionadas a benzo tales como 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo . Un grupo arilo puede estar no substituido o substituido con uno o dos substituyentes adecuados. Preferiblemente, el grupo arilo es un anillo monociclico, en donde el anillo comprende 6 átomos de carbono, conocidos aquí como "arilo de (C^) " . Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "grupo heteroarilo" significa un anillo aromático, monociclico o policiclico que comprende átomos de carbono, átomos de hidrógeno, y uno o más heteroátomos , preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilos incluyen, pero no se limitan a piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3)- y ( 1 , 2 , 4 ) -triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tiofenilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, fenilo, isoxazolilo, y oxazolilo. Un grupo heteroarilo puede estar no substituido o substituido con uno o dos substituyentes adecuados. Preferiblemente, un grupo heteroarilo es un anillo monociclico, en donde el anillo comprende 2 a 5 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos , conocido aquí como "heteroarilo de (C2-C5)". Como se usa aquí a menos que se indique de otra manera, el término "grupo cicloalquilo" significa un anillo saturado, monociclico o policiclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y que no tiene enlaces múltiples carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a grupos cicloalquilo de (C3-C7) , tales como ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, y los terpenos cíclicos y bicíclicos, saturados. Un grupo cicloalquilo puede estar no substituido o substituido por uno o dos substituyentes adecuados. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es un anillo monociclico o bicíclico. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "grupo heterocicloalquilo" significa un anillo monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, y que no tienen instauración. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, t iomorfolino, y piranilo. Un grupo heterocicloalquilo puede estar no substituido o substituido con uno o dos substituyentes adecuados. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico, más preferiblemente, un anillo monocíclico, en donde el anillo comprende 3 a 6 átomos de carbono y desde 1 a 3 heteroátomos, conocidos aquí como heterocicloalquilo de {Ci~Cs) . Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "radical heterocíclico" o "anillo heterocíclico" significa un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "grupo alcoxi" significa un ¦ grupo -O-alquilo, en donde el alquilo es como se define arriba. Un grupo alcoxi puede estar no substituido o substituido con uno dos substituyentes adecuados. Preferiblemente, la cadena de alquilo de un grupo alcoxi es desde 1 a 6 átomos de carbono de longitud, mencionado aquí como "alcoxi de (Ci-C6) "- Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "grupo ariloxi" significa un grupo -O-arilo, en donde el arilo es como se define arriba. Un grupo ariloxi puede estar no substituido o substituido con uno o dos substituyentes adecuados . Preferiblemente, el anillo de arilo de un grupo ariloxi es un anillo monocíclico , en donde al anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado aquí como "ariloxi de (C6) ". Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "bencilo" significa -CH2-fenilo. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "fenilo" significa -C6H5. Un grupo fenilo puede estar no substituido o substituido con uno o dos substituyentes adecuados. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término grupo "hidrocarbilo" significa un grupo monovalente seleccionado a partir de alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C2-Ce) ; y alquilo de (C2-C8) , opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes adecuados. Preferiblemente, la cadena de hidrocarburo de un grupo hidrocarbilo es desde 1 a 6 átomos de carbono de longitud, designada aquí omo "hidrocarbilo de (Ci-c6) ". Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término grupo "carbonilo" es un grupo divalente de la fórmula -C(0)-. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término grupo "alcoxicarbonilo" significa un grupo monovalente de la fórmula -C (O) -alcoxi . Prefe iblemente, la cadena de hidrocarburo de un grupo alcoxicarbonilo es desde 1 a 8 átomos de carbono de longitud, designada aquí como un grupo "alcoxicarbonilo inferior". Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término grupo "carbamoilo" „ significa el radical -C(0)N(R' )2, en donde R' se elige a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y arilo. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Correspondientemente, el significado de los términos "halo" y "Hal" abarca flúor, cloro, bromo, e yodo. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "substituyente adecuado" signi-fica un grupo que no nulifica la utilidad sintética o farmacéutica de los compuestos de la invención o los intermediarios útiles para prepararlos. Los ejemplos de substituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a: alquilo de (Ci-C8) ; alquenilo de (Ci-C8) ; alquinilo de (Ci-C8) ; arilo de (C6) ; heteroarilo de (C2-C5) ; cicloalquilo de (C3-C7);- al'coxi de (Ci-C8) ; ariloxi de (C6) ; -CN; -OH; oxo; halo, -C02H; -NH2; -NH (alquilo de (Ci-C8) ) ; -N (alquilo de Ci-C8))2; -NH(arilo de (C6) ) ; -N(arilo de (C6))2 -CHO; -CO-alquilo de (Ci-C8)); -CO(arilo de (C6) ) ; -C02 (alquilo de (Ci~C8) ) ; y -C02(arilo de (C6) ) . Una persona con experiencia en la técnica puede elegir fácilmente un substituyente adecuado en base a la estabilidad y la actividad sintética farmacológica del compuesto de la in-vención. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "nucleótido" significa un grupo que tiene un azúcar aribosa o desoxirribosa unida a una base de purina o pirimidina y a uno o más grupos fosfato. Los ejemplos de nucleótidos incluyen, pero no se limitan a, adenina, guanina, citosina, tiamina, uracilo, y los análogos de tio y tiotrifosfato de las mismas. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término ligasa de "Coenzima A de acilo de cadena corta" o "Coenzima A de acilo de cadena corta"-ligasa se refiere a una enzima que cataliza la condensación de un ácido carboxilico de C2-C8 y la coenzima A para formar un producto de la coenzima A de acilo de cadena corta. De manera similar, la frase "coenzima A de acilo de cadena media"-ligasa se refiere a una enzima que cataliza la condensación de un ácido carboxilico de Cio_Ci6 y una coenzima A para formar un producto de la coenzima A de acilo de cadena corta. Por consiguiente, la frase "coenzima A de acilo de cadena larga"-ligasa se refiere a una enzima que cataliza la condensación de un ácido carboxilico que comprende una cadena de carbono de más de 16 átomos de carbono y la coenzima A para formar un producto de la coenzima A de acilo de cadena larga. Como se usa aquí, y a menos que se indique de otra manera, las frases enzima metaboli zante de la "coenzima A de acilo de cadena larga", enzima metabolizante de la "coenzima A de acilo de cadena media", y enzima metabolizante de la "coenzima A de acilo de cadena larga" se refieren a las enzimas que usan moléculas de la coenzima A de cadena corta, cadena media, cadena larga como substratos, respectivamente. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "anclar" se refiere a un método asistido por computadora para determinar y evaluar las interacciones energéticamente favorables entre una molécula biológica y un ligando que interactúa con esa macromolécula biológica. Como se usa aquí, el término ligando barca tanto los substratos naturales así como los inhibidores no substrato de la actividad biológica de la macromoiécula biológica a la cual se enlaza. 5.2. Compuestos ¾le Fórmula I En una modalidad, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I: co y las sales, farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Z1 y Z2 son independientemente -OH, -OPO3H, -0P206H2, -OPO3- (nucleótido) , -OP2Oe (H) - ( nucleót;ido ) ; R1 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, o fenilo; R2 y R4 son independientemente metilo o fenilo; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y1 e Y2 son independientemente -CH2, X es O, S, Se, C(O), C(H)F, CF2/ S (O) , NH, N(OH), O-P (O) (OH) -O, NH-C(0)-NH o NH-C(S)-NH. Otra modalidad abarca l,os compuestos y las sales, farmacéuticamente aceptables de la fórmula I en donde Z1 y Z2 son independientemente OPO3- ( nucleót ido ) u -0P206(H)-(nucleótido) .
Otra modalidad aba-rea los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la provisión de que cuando: X es O; n y m son 3 ; Y1 e Y2 son -CH2-; y R^R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) u -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I pero con la condición de que cuando: X es O; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH2-; y Rx-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 son independientemente -OPO3- (nucleótido) u -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es C (O) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y F^-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) u -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es C (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R"-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H)-(nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables .de la fórmula I pero con la condición de que cuando: ¦ X es S; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R^R4 son independientemente metilo o fenilo, Entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) .. Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es S; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R2-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 son independientemente -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es S (O) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R2-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es --OPO3 (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es S (O) ; n y m son 1-4; YL e Y2 son -CH2~; y R-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 son -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H)-(nucleótido) .
En otra modalidad preferida, Y" e Y2 son En otra modalidad preferida, Y1 e Y2 son -CH2 y n y m son 5 o 6. En aun otra modalidad preferida, Z1 y Z2 son lo mismo, R1 y R2 son lo mismo, R2 y R4 son lo miso, Y" e Y2 son lo mismo y n y m son lo mismo. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Z1 y Z2 son independientemente -OH, -OP03H, -OP206H2, OP03-(nucleótido) , -OP206 (H) - (nucleótido) ; R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 carbonos; R es hidrógeno, metilo, o fenilo; R4 es metilo o fenilo; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y1 e Y2 son independientemente -CH2, X es O, S, Se, C(O), C(H)F, CF2, S(0),. NH, O-P (O) (OH) -O, NH-C(0)-NH o NH-C(S)-NH. Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I en donde Z1 y Z2 son independientemente OP03- (nucleótido) u -0P206 (H) - (nucleótido) .
Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I pero con la condición de que cuando: 4 X es O; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH2-; y P^-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 son -OP03- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I pero con la condición de que cuando: X es O; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 son -0P03- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . „ Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I pero con la condición de que cuando: X es C (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2~; y R-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 son -OP03- (nucleótido) o -0P206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I pero con la condición de que cuando: X es C (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 es -0P03- ( nucleótido) o -OP205(H)-(nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es S; * n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es S; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 son independientemente -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es S (0) ; n y m son 1-4 ; Y1 e Y2 son -CH2-;*y Rx-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3 (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es S (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 son -0P03- (nucleótido) o -0P20s(H)-(nucleótido) . En otra modalidad preferida, Y1 e Y2 son En una modalidad preferida, Y1 e Y2 son -CH2, y n y m son 5 o 6. » En otra modalidad,' la invención se refiere a los compuestos de fórmula I: R! R2 R? K o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Z1 y Z2 son independientemente -OH, OP03H, -OP206H2, -OPO3- (nucleótido) , -OP2O6 (H) - (nucleótido) ; R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 carbonos; R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 carbonos ; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y1 e Y2 son independientemente -CH2, X es O, S, Se, C(0), C(H)F, CF2, ' S (O) , NH, O-P (O) (OH) -0, NH-C(0)-NH o NH-C(S)-NH. Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I en donde Z1 y Z2 son independientemente OPO3- (nucleótido) u -OP2O6 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I pero con la condición de que cuando: X es 0; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH2-; y RJ-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 son -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I pero con la condición de que cuando: X es 0; n y m son 3; Y1 e Y2 son -CH2-; y R:-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 son independientemente -OPO3- ( nucleótido ) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I pero con la condición de que cuando: X es C (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o - OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I pero con la condición de que cuando: X es C (O) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H)-(nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las ' sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la provisión de que cuando: X es S; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y P^-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales, farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es S; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y RL-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z; y Z' es -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H)- (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es S (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R^R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3 (nucleótido ) o -OP206 (H) - (nucleótido) . Otra modalidad abarca los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I pero con la condición de que cuando: X es S (0) ; n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y Rx-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) o -OP206 (H)-(nucleótido) . En otra modalidad preferida, Y" e Y2 son < y En otra modalidad preferida, Y1 e Y2 son -CH2 y n y m 5 o 6. En aun otra modalidad preferida, Z1 y Z2 son lo mismo, y R2 se toman juntos, R3 y R4 se toman juntos, Y1 e Y2 son mismo y n y m son lo mismo. Compuestos Ilustrativos de Fórmula I Los compuestos ilustrativos de fórmula I incluyen pero no se limitan a: Mono- [ 6- ( 5 , 5-dimetil-6-fosfonooxi-hexiloxi ) -2 , 2-dimet hexil]éster del ácido fosfórico COMPUESTO A Mono- [6- (5, 5-dimetil-6-fosfonooxi-heptiloxi ) -2, 2-dimet hexil]éster del ácido fosfórico COMPUESTO B.
Mono- [7, 7-dimetil-7-fosfonooxi-octiloxi ) -2, 2-dimetil- octiljéster del ácido fosfórico COMPUESTO C Mono- [8- (7-oxo-13-fosfonooxi-tridecil) éster del ácido fosfórico COMPUESTO D Mono- (2, 2, 12, 12-tetrametil-8-oxo-13-fosfonooxi-tridecil ) éster del ácido fosfórico COMPUESTO E Mono (2,2,14, 1 -tet ametil-9-oxo-15-fosfonooxi-pentadecil ) éster del ácido fosfórico COMPUESTO F 2,2,12, 12-Tetrametil-7-acetiltridecano-l, 13-diol COMPUESTO G Clorhidrato de bis (5, 5-dimetil-6-6-hidroxi-hexil ) amina COMPUESTO H [Hidroxi- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetil-hexil ) -amino] -2, 2-dimet hexan-l-ol COMPUESTO I ( 6-hidroxi-5, 5-dimetil-hexil ) -amida del ácido 7-Hidroxi- dimetil-heptanoico COMPUESTO J 6-hidroxi-5, 5-dimetil-hexil éster del ácido 7-hidroxi-6, 6- dimetil-heptanoico COMPUESTO K Bis- (5, 5-dimetil-6-hidroxi-hexil) -éster del ácido fosfórico COMPUESTO L (5, 5-dimetil-6-hidroxihexil ) -O- (5, 5-dimetil- hidroxi ) carbamato. COMPUESTO M 7-Fluoro-2 , 2 , 12 , 12-tetramet il-tridecano-1 , 13-diol COMPUESTO N Hidroxi-3- (7-hidroxi-6, 6-dimetil-heptil ) -9, 9-dimetil-decan- 2-ona COMPUESTO O (7-Hidroxi-6, 6-dimetil-heptilamino) -2, 2-dimetil-heptan-l-ol COMPUESTO P - (7-Hidroxi-6, 6-dimetil-heptilamino) -2 , 2-dimetil-heptan-l-ol COMPUESTO Q (7-hidroxi-6, 6-dimetil-heptil) -amida del ácido 8-Hidroxi-7 , 7- dimeti1-octanoico COMPUESTO R 7-Hidroxi-6, 6-dimetil-heptil éster del ácido 8-hidroxi dimetil octanoico COMPUESTO S Bis- ( 7-hidroxi-6, 6-dimetil-heptil ) éster del ácido fosfórico COMPUESTO T 6-Hidroxi-5, 5-dimetil-hexil éster del ácido (7-hidroxi-6, 6- dimetil-heptil ) carbamico COMPUESTO U -hidroxi-6, 6-dimetil-*heptil éster del ácido ( 6-hidroxi-5 , 5- dimetil-hexil ) -carbamico COMPUESTO V i-Fluoro-2 , 2,14, 14-tetrametil-pentadecano-l , 15-diol COMPUESTO W -hidroximetil-ciclopropii) —3 — [ — ( 1-hidroximetil ciclopropil) -butil] -heptan-2-ona COMPUESTO AG ( 1- { 4 - [ 4 - ( l-Hidroximetil-ciclopropil ) -but ilamino] -but i 1 } ciclopropil) -metanol COMPUESTO AH [ 1- ( 4- { hidroxi- [ 4- ( 1-hidroximetil-ciclopropil ) -butil-amino ] butil ) ciclopropil ] -metanol COMPUESTO AI [4- ( l-hidroximetil-clclopropil) -butil] -amida del ácido 5-(l- hidroximetil-ciclopropil ) -pentanoico COMPUESTO AJ 4- (1-hidroximetil-ciclopropil) -butil éster del ácido 5-(l- hidroximetil-ciclopropil ) -pentanoico COMPUESTO AK Bis- [4- (1-hidroximetil-ciclopropil) -butil] éster del ácido fosfórico COMPUESTO AL - (1-hidroximetil-ciclopropil) -butil éster del ácido [4-(l- hidroximetil-ciclopropil ) butil ] -carbamico COMPUESTO AM {l-[5-Fluoro-9-( 1-hidroximetil-ciclopropil ) -nonil ] ciclopropil } -metanol COMPUESTO AN 8- ( 1-hidroximetil-ciclopropil) -3- [5- ( 1-hidroximetil- ciclopropil) -pentil] -octan-2-ona COMPUESTO AO ( 1- { 5- [5- ( 1-hidroximet il-ciclopropil ) -pentilamino] -pent il } ciclopropi 1 ) -metanol COMPUESTO AP ( 1- { 5- [ 5- ( 1-hidroximeti1-ciclopropi1 ) -pentilamino] -pentil } ciclopropil ) -metanol COMPUESTO AQ [5- (1-hidroximetil-ciclopropil) -pen.til-amida del ácido 6-(l hidroximetil-ciclopropil ) -hexanoico COMPUESTO AR 5- ( 1-Hidroximeti 1-ciclopropil ) -pentil éster del ácido hidroximetil-ciclopropil ) -hexanoico COMPUESTO AS Bis- [ 5- ( 1-hidroximetil-ciclopropil) -pentil ] éster del ácido fosfórico COMPUESTO AT - ( 1-hidroximetil-ciclopropil ) -butil éster del ácido [5-(l- hidroximetil-ciclopropil ) -pentil] -carbámico COMPUESTO AU - ( 1-hidroximetil-ciclopropil) -pentil éster del ácido [4-(l- hidroximetil-ciclopropil ) -butil] -carbámico COMPUESTO AV {l-[6-fluoro-ll- (1-hidroximetil-ciclopropil ) -undecil ] - ciclopropil } -metanol COMPUESTO AW Ácido 7-acetil-2, 2, 12, 12-tetrametil-tridecanodioico COMPUESTO BG Ácido 6- ( 5-Carboxi-5-metil-hexilámino ) -2, 2-dimet il-hexanoico COMPUESTO BH Ácido 6- [ ( 5-carboxi-5-metil-hexil ) -hidroxi-amino] -2, 2-dimetil- hexanoico COMPUESTO BI Ácido 6- ( 6-carboxi-6-meti1-heptanoilamino) -2 , 2-dimetil- hexanoico COMPUESTO BJ 7- (5-carboxi-5-metil-hexil) éster -del ácido 2,2-dimetil- heptanodioico COMPUESTO BK Ácido 6- [ (5-Carboxi-5.-metil-hexiloxi) -hidroxi-fosforiloxi ] 2 , 2-dimetil-hexanoico COMPUESTO BL Ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxicarbonilamino) -2, 2-dimetil- hexanoico COMPUESTO BM Ácido 7-Fluoro-2,2,12, 12-tetrametil-tridecanodioico COMPUESTO BN Ácido 8-acetil-2,2,14, 1 -tetrametil-pentadecanodio ' COMPUESTO BO Ácido 7- ( 6-carboxi-6-metil-heptilamino) -2, 2-dimetil-heptanoico COMPUESTO BP Ácido 7- ( 6-carboxi-6-metil-heptilamino) -2 , 2-dimetil-heptanoico . COMPUESTO BQ Ácido 7- ( 7-carboxi-7 -meti1-octanoilamino) -2 , 2-dimetil- heptanoico COMPUESTO BR ( 6-carboxi-6-metil-heptil ) éster del ácido 2,2-dimetil- octanodioico COMPUESTO BS Ácido 7- [ ( 6-carboxi-6-metil-heptiloxi ) -hidroxi-fosforiloxi ] - 2, 2-dimetil-heptanoico COMPUESTO BT Ácido 7- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxicarbonilamino ) -2, 2-dimetil- heptanoico COMPUESTO BU Ácido 7- ( 5-carboxi-5-metil-hexilcarbamoiloxi ) -2, 2-dimetil- heptanoico COMPUESTO BV Ácido 8-fluoro-2r2, 14, 14-tetrametil-pentadecanodioico COMPUESTO BW -carboxi-ciclopropil) -3- [4- ( 1-carboxi-ciclopropil ) -buti heptan-2-ona COMPUESTO CG Ácido [ 1- { - [ - ( 1-carboxi-cicloprópil ) -butilamino] -butil } ¦ ciclopropanoico COMPUESTO CH Ácido 1- (4-{hidroxi- [4- ( 1-carboxi-cicl.opropil ) -butil] -amino} butil) -ciclopropanoico COMPUESTO CI [4- (1-carboxi-ciclopropil) -butil] -amida del ácido 5-(l- carboxi-ciclopropil ) -pentanoico COMPUESTO CJ 4- ( 1-carboxi-ciclopropil) -butil éster' del ácido 5- ( 1 -carboxi- ciclopropil) -pentanoico COMPUESTO CK Bis- [ 4- ( 1-carboxi-ciclopropil ) -butil J éster del ácido fosfórico COMPUESTO CL 4- (1-carboxi-ciclopropil) -butil éste.r del ácido [ 4- ( 1-carboxi- ciclopropil) -butil] carbamico ° COMPUESTO CM Ácido { 1- [ 5-fluoro-9- ( 1-carboxi-ciclopropil ) -nonil ] - ciclopropanoico COMPUESTO CN -carboxi-ciclopropil ) -3- [5- (1-carboxi-ciclopropil ) pentil] -octan-2-ona COMPUESTO CO Acido (l-{ 5- [5- ( 1-carboxi-ciclopropil ) -pentilamino] -pentil} ciclopropanoico COMPUESTO CP Ácido ( 1- { 5- [ 5- ( 1-carboxi-ciclopropil ) -pentilamino] -pentil } ciclopropanoico COMPUESTO CQ [5- ( l-hidroximetil-ciclopropil ) -pentil] amida del ácido 6-(l carboxi-ciclopropil) -hexanoico COMPUESTO CR ( 1-carboxi-ciclopropil) -pentil éster del ácido 6- ( 1-carboxi- ciclopropil) -hexanoico COMPUESTO CS Bis- [5- (1-carboxi-ciclopropil) -pentil] éster del ácido fosfórico COMPUESTO CT ( 1-carboxi-ciclopropil) -butil éster d l ácido [ 5- ( 1-carboxi- ciclopropil) -pentil] -carbámico COMPUESTO CU 5- ( 1-carboxi-ciclopropil ) -pentil éster del ácido [4-(l- carboxi-ciclopropil) -butil] -carbámico COMPUESTO CV Ácido {l-[6-fluoro-ll- ( 1-carboxi-ciclopropil ) -undecil ] - ciclopropanoico COMPUESTO CW 5.4 Síntesis de. los Compuestos de Fórmula I Los compuestos de la invención pueden ser obtenidos vía la metodología sintética ilustrada en los Esquemas de Reacción 1-14. Los materiales iniciales útiles para preparar los compuestos de la invención y los intermediarios de los mismos están disponibles comercialmente o pueden ser preparados mediante los métodos sintéticos bien conocidos. Los derivados de fósforo del tipo I de esta invención se preparar como se describe en el Esquema de Reacción 1, iniciando a partir de los compuestos del tipo V. Los alcoholes del tipo V se preparan mediante los métodos ya descritos en las Solicitudes de Patentes Norteamericanas Nos. 09/540,738, 09/976,899, 09/976,898, 09/976,867 y 09/976,938 las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad, y „ en Larock Címprehensive Organic Transíormations; Wiley-VCH : ueva York, 1999, incorporado aquí como referencia. Cuando Y1 e Y2 contienen grupos hidroxilo, estos tienen Esquema 1 Un método general de dos pasos es la reacción de los alcoholes V con N, -diisopropil-dibencilfosforamidita en presencia de tetrazol, seguido por oxidación con MCPBA. En un procedimiento típico, el ^alcohol V en un solvente halogenado, preferiblemente diclorometano, se trata con fosforamidita en presencia de tetrazol por un periodo de una a diez horas, a temperaturas que varían entre -20 a 50°C. El fosfito de bencilo así obtenido, MCPBA se agrega gota a gota a -78 °C, después la mezcla de reacción se agita por 2 a 8 horas adicionales. El fosfato de bencilo se somete al tratamiento usual, y después se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice. El producto purificado experimenta hidrogenólisis en condiciones básicas (preferiblemente carbonato o bicarbonato de sodio) en presencia de paladio como un catalizador, usando como solvente mezclas de alcoholes y agua en varias proporciones, para producir la sal de sodio del derivado de ácido fosfórico. Los alcoholes usados en las mezclas son, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, n-butanol, t-butanol, preferiblemente t-butanol. El fosfato de monoalquilo libre se prepara mediante el tratamiento dé la sal de sodio con una solución diluida enfriada con hielo de ácido mineral. Los difosfatos de monoalquilo (pirofosfatos ) I' y los trifosfatos I' ' se preparan como se describe en el Esquema 2 a partir de fosfato dihidrógenos de monoalquilo ' I mediante el tratamiento con ácido fosfórico y DCC.
Esquema 2 etc.
En un procedimiento típico, 1 mmol de fosfato dihidrógeno de monoalquilo y 800 mg de ácido fosfórico al 85% se disuelven en una mezcla de 2 mL de agua y 6 mL de piridina, y se agregan 4 g de diciclohexil-carbodiimida . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 5 horas y se agregan 2 g adicionales de diciclohexil-carbodiimida y 2 mi de piridina. Después de 12 horas de agitación vigorosa, se agregan 1 g de diciclohexil-carbodiimida, 1 mi de piridina y 0.1 mi de agua. Después de 26 horas, la diciclohexilurea pregipitada se filtra y se lava con 10 mi de agua. El filtrado se extrae repetidamente con dietil éter y el éter se remueve de la capa acuosa restante in vacuo. Las sales de mercurio (II) de los ácidos mono-, piro- y trifosforicos se precipitan con el reactivo de Lohmann. Estos se resuspenden en agua y se descomponen con ácido sulfúrico a 0°C. La solución se neutraliza con solución de hidróxido de sodio a pH=6 cuando el ácido pirofosfórico sé separa mediante cromatografía en papel o mediante intercambio de iones a través de los métodos conocidos. Se aisla como una sal de bario evaporando el filtrando neutralizado a 0 a 5°C y tratamiento con exceso de acetato de bario. Una separación del ácido pirofosforico del ácido trifosforico puede hacerse también precipitando la sal de bario del ácido trifosforico a pH=3.8. El filtrado se ajusta entonces a pH=8.5, lo cual lleva a la precipitación de la sal de bario del ácido pirofosforico . · Otra preparación de los di- y tri-fosfatos se describe en el Esquema 3. Los ésteres-monoamidas del ácido fosfórico y los monoésteres de ácido fosfórico se hacen reaccionar en piridina en condiciones básicas para dar- los difosfatos como sales (A.
R. Todd et al., J. Chem. Soc. 1957, 1497) . Los disfosfatos de monoalquilo se preparan también haciendo reaccionar el fosfato dihidrógeno de monoalquilo con N-butil carbamil fosfato de trietilamonio, diimidazolil carbodiimida, o fosfato de litio, los métodos están revisados extensamente en Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp . 143-210 y 872-879) . Los trifosfatos de monoalquilo I'' se preparan también mediante el tratamiento de los dif.osfatos I' con un equivalente de ácido fosfórico, o haciendo reaccionar los alcoholes I correspondientes con salicil fosforocloridita y pirofosfato, seguido por la escisión del aducto asi obtenido con yodo en piridina (J. Ludwig, J. Org. Chem. 1989, 54, 631). En un experimento típico, la fosforocloridita se trata con el alcohol V en un solvente anhidro, tal como piridina, DMF, dioxano o mezclas de los solventes de estos, preferiblemente piridina/dioxano, y la mezcla bien agitada se hace reaccionar posteriormente con una solución amortiguadora de pirofosfato de amonio en DMF y tri-n-butil amina, para producir un intermediario que se oxida con yodo al 1% en piridina/agua para proporcionar el trifosfato. El producto se aisla de la mezcla de reacción mediante los métodos bien conocidos descritos en el procedimiento de- referencia.
Esquema 3 Los monofosfatos de fórmula I se acoplan con los nucleótidos (disponibles comercialmente, por ejemplo de Sigma-Aldrich, o se preparan haciendo reaccionar un ribonucleótido con una base purinica o pirimidinica mediante los métodos bien descritos en la literatura) para dar conjugados de nucleótidos de los compuestos del tipo I. La reacción se lleva a cabo mediante los métodos bien descritos en la literatura, como sigue: (i) tratar el fosfato y el nucleótido en presencia de una amina en una reacción de múltiples pasos como se describe por Givens, R.S. et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6259-6262; Bhattacharya, ?.?. et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1129-1136; (ii) tratar el fosfato y el nucleótido con 1,1'-carbonildiimidazol en un amortiguador de amonio como se describe por Hampton, A. et al. "J. Med. Chem. 1982, 25, 801-805; Hong, C.I. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 2038-2044; Hong, C.I. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1380-1386; (iii) tratar el nucleótido con una morfolin-4-il amida del éster fosfórico de la fórmula I en presencia de tetrazol como se describe en Peng, Z-H. et al. Org. Lett. 2002, 4, 161-164; Ichikawa, Y. et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 2943-2946; Adelhost, K. et al. Carbohydrates Res. 1993, 242, 69-76; (iv) tratar un p-tolil éster de un derivado de ácido trifosfórico de los compuestos I con un nucleótido en un amortiguador de amonio, como se describe en Noort, D. et al., Recl . Trav. Chim. Pays-Bas 1991, 110, 53-56. En un procedimiento típico, la 3' -O-metilguanosina se fosforila con POCl3/PO (Me) 3 a temperaturas entre -10 y 5°C, seguido por el tratamiento con Mel para dar selectivamente la sal de piridinio N7-metilada. Entonces, la sal de tributilamonio de 3'-0-Mem7GMP se fosforiló después a GDP dimetilatada con ortofosfato de tributilamonio en dimetilformamida en presencia de carbonildiimidazol. El morfolidato activado del fosfato de tipo I se agrega en presencia de tetrazol en DMSO y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 72 horas a una semana, hasta que la reacción se considera completa. El conjugado de nucleótidos puede ser separado mediante los métodos usuales, preferiblemente mediante Cromatografía DEAE-Sephadex A 25 e intercambio de contraiones. El Esquema 4 ilustra la síntesis de los compuestos de fórmula I cuando se acoplan con los nucleótidos . Esquema 4 El Esquema 5 ilustra la síntesis de las aminas XII a partir de los aldehidos XIV vía la imina XV (ver Wang et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7364, Tunaka et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 2390, Smith y March, Advanced Organic Chemistry: Ractions, Mechanisms and Structures, 5ta Ed.; Wiley: Nueva York, 2001; p 1203, y las referencias citadas allí, y los métodos referenciados en Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2da Ed., iley: Nueva York 1999, p. 835) . Un procedimiento típico, una mezcla del aldehido y el formiato u oxalato de amonio se calienta a temperatura mayoras que 120°C, preferiblemente a 140°C, hasta que no se destila más agua. Después, la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a más de 150°C, preferiblemente 180-200°C, por 2 a 10 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se trata con HCl a la temperatura ambiente o mayor por 2 a 6 horas, y las impurezas orgánicas se extraen con un solvente orgánico tal como dietil éter, t-butil metil éter, benceno, tolueno, hexano, preferiblemente tolueno. Acto seguido, la capa acuosa se hace alcalina con una solución acuosa de hidróxido de sodio y la amina se extrae en un solvente orgánico y se purifica mediante' los métodos comúnmente usados en el campo. Las aminas XII se preparan también a partir de un haluro XVI (X-Hal) y dibencilamina . En ' un procedimiento típico, el haluro XVI se trata con dibencilamina pura a temperaturas en el rango de 100 a 150°C, preferiblemente 130°C, o en diglima en presencia de carbonato de potasio a temperaturas en el rango de 120 a 180°C, preferiblemente a 140°C, hasta que ya no observan cambios en el material inicial mediante un método analítico tal como pero no limitados a Cromatografía de Líquidos de* Alta Presión o Cromatografía en Capa Fina. Cuando la reacción ; está completa, la amina se convierte a un clorhidrato y se precipita como clorhidrato en un solvente seco tal como 2-propanol. El derivado de dibencilamina XVII se trata con Pd/C al 10% y formiato de amonio en metanol a reflujo por 2 a 24 horas, después filtración a través de Celita; la evaporación del solvente da la amina XII cruda, la .cual se purifica mediante los métodos usuales (Purchase et al. J. Org . Chem. 1991, 56, 457-459). Esquema 5 El Esquema 5 también ilustra la preparación de las aminas de fórmula XII mediante la síntesis de Gabriel iniciando a partir de derivados de halo XVI (para referencias generales ver Gibson et al. Angew. Chem. 1968, 80, 968, Macholan. L. Coll. Czech. Chem. Comm. 1974, 39, 653-661 Smith y March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 5ta Ed; iley: Nueva York, 2001; p 513, y las referencias citadas allí) . Para una síntesis de Gabriel mejorada, ver también Sheenan et al. J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2786-2788. En un procedimiento típico, el bromuro XVI (X=Br) la ftalimida de potasio en DMF se mantienen a la temperatura ambiente o se calientan a 90°C por 0.5 a 4 horas, se extraen en un solvente, o se precipitan mediante la adición de agua y se recristalizan . La ftalimida de fórmula XVIII así obtenida se trata en metanol con solución acuosa al 85% de hidrato de hidrazina durante 15 min a una hora. La adición de agua y la remoción del metanol se sigue por la adición de HC1 y calentamiento bajo reflujo por 1 hora, la remoción de la ftalidrazina cristalina mediante enfriamiento a 0°C, después se elabora la amina XII a partir del filtrado. En un procedimiento alternativo, la ftalimida de potasio y carbonato de potasio en presencia de cantidades catalíticas de cloruro de benciltrietilamonio en acetona se someten a reflujo por 40 min, después el bromuro de la fórmula XVI se agrega gota a gota por 4 hr a reflujo. Cuando la reacción está completa, la mezcla se somete a separación y purificación mediante los métodos bien conocidos, tales como cromatografía o recristalización. Como una referencia ver Sasse et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 649-702 y Khan J. Org. Chem. 1996, 61, 8063-8068. Las reacciones descritas arriba se monitorean todas mediante un método analítico tal como HPLC, tic o RMN . Las alquilftalimidas de fórmula XVIII se preparan también iniciando a partir de un alcohol y ftalimida en condiciones de Mitsunobu (Mitsunobu et al. J. Amer. Chem. Soc. 1972, 94, 679-680) . En un procedimiento típico, un alcohol de fórmula XVI (X=OH) se trata con ftalimida en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en' THF seco a 0°C, después la mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, la ftalimida se separa y se purifica en la manera usual. Subsecuentemente, la ftalimida en etanol se trata con hidrato de hidrazina a reflujo por 15 min, y después' la suspensión se enfría, se acidifica, y filtra. La amina de fórmula XII se recupera del filtrado como un clorhidrato o como una base libre mediante los métodos de separación usuales. La síntesis del clorhidrato (H) de 6- ( 5 , 5-dimetil-6-hidroxi-hexilamino) -2 , 2-dimetil-hexan-l-ol se muestra en el Esquema 6. La secuencia inicia con una reacción catalizada de transferencia de fase entre el bloque de construcción clave XIX [Brown, G.R. et al J. Med. Chem. 1995, 38, 1615] y la p-toluensulfonamida [Isele, G. et al. Synthesis 1981, 455-457] para dar el intermediario de amina XX2 con muy buen rendimiento (96% calculado para el producto crudo) . Como ambos grupos protectores de THP y Ts son escindibles por ácido fuertes, es posible la desprotección de paso de XX a la amina H deseada con HBr al 30% en ácido acético con fenol como el depurador a temperatura ambiente [Naskell, B.E. et al. J. Org. Chem. 1976, 41, 159-160; Bergeron, R.J. et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1475-1494] . También, podría ser usado HBr acuoso al 48% y fenol [Compagnone, R.S.. et al. J. Org. Chem. 1986, 51, 1713-1710] a la temperatura de reflujo. Esquema 6: síntesis del clorhidrato (H) de 6- ( 5 , 5-dimetil-6- hidroxi-hexilamino) -2, 2-dimetil-hexan-l-ol H XXI Una secuencia de desprotección de dos pasos usualmente da mayores rendimientos. En el primer paso, la protección de tosilamida se removió usando naftalenida de sodio en dimetoxietano a -78°C [Bergeron, R.J. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 224-235] para proporcionar el producto crudo XXI, el cual se desprotege subsecuentemente mediante tratamiento con HC1 concentrado en metanol . El compuesto H objetivo se obtiene finalmente como un vidrio rojizo, con un rendimiento del 40% calculado sobre los dos pasos. ' La síntesis del bis ( 5 , 5-dimetil-6-hidroxi-hexil ) éster (L) del ácido fosfórico puede ser llevada a cabo usando dos diferentes estrategias (Esquema 7) . El Bromuro XXI se hace reaccionar con fosfato de tetrametilamonio en analogía al método diseñado para la síntesis de los fosfatos de dialquilo mezclados [Baumman, R.A. Synthesis 1974, 870-872] .
Esquema 7 : Síntesis de bis ( 5 , 5-dimetil-6-hidroxi-hexil ) éster del ácido fosfórico (65) xxii xxra Una segunda estrategia parte del alcohol XXII (preparado a partir de XIX mediante hidrólisis con K2C03 en agua/DMSO) . Este compuesto se hizo reaccionar con derivados de ácido fosfórico adecuados, tales como la reacción de XXI con ácido fosfórico, trietilamina, y tricloroacetonitrilo como agente de condensación a 90°C [Methoden der Organischen Chemie (Houben- eyl), Ed. XII/2, 1964, 232]. La síntesis de XXII puede ser lograda mediante el tratamiento del alcohol XXII con oxicloruro de fósforo y trietilamina en dietil éter [Moss, R. A. et al. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3275-3278]. La protección de THP en XXIII se remueve subsecuentemente (metanol-HCl concentrado a reflujo) para proporcionar el fosfato de alquilo L (9% calculado a partir del alcohol XIX) como un aceite viscoso. La preparación del 6- [hidroxi- ( 6-hidroxi-5 ,5-dimetil-hexil ) -amino] -2 , 2-dimetil-hexan-l-ol se muestra en el Esquema 8. Esquema 8: Síntesis de 6- [ hidroxi- ( 6-hidroxi-5 , 5-dimetil- hexil) -amino] -2, 2-dimetil-hexan-l-ol p-toluensulfonamida La tosilamida XXIV se prepara calentando una mezcla de bromuro, p-toluensulfonamida, hidróxido de sodio, y yoduro de tetra-n-butilamonio en una mezcla de tolueno/agua por 20 h a 80°C [Isele, G. et al. Synthesis 1981, 455-457] . El producto puede ser usado sin purificación posterior, o purificado mediante métodos cromatográf cos . El compuesto XXIV se hace reaccionar entonces con naftalenuro de sodio en dimetoxietano anhidro a -78 °C para remover el grupo tosilo. El intermediario protegido por THP se hidroliza subsecuentemente con HC1 concentrado en metanol a reflujo por 2 h [Bergeron, R.J. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 224-235] para dar la amina libre XXV, la cual se convierte posteriormente al intermediario de N-benzoilo XXVI mediante la reacción con peróxido de benzoilo y fosfato hidrógeno de sodio en t-butilmetil éter a 45°C por 20 h [Biloski, A.J. et al. Synthesis 1983, 537-538] . La purificación mediante cromatografía en columna, (sílice, hexanos/acetato de etilo = 3:1 a 1:1) da XXVI, el cual se trata con hidruro de litio aluminio en MTBE anhidro a ta por 2 horas [Beckett, A.H. et al. Tetrahedron 1973, '29, 4189-4193] para dar el producto crudo I en una mezcla con alcohol bencílico (Ca. 27%) . Este producto crudo se cristalizó (a partir de heptano/MTBE/CH2Cl2 = 30/30/15 mi) para dar el compuesto de cohidroxilamina I como un sólido blanco. 5.5 Usos Terapéuticos de los Compuestos de la Invención De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o una imitación de la coenzima A de acilo identificada mediante un método descrito aquí (colectivamente, "los compuestos de la invención") son útiles para la administración a un paciente, preferiblemente un humano, con o en riesgo de enfermedad cardiovascular, una dislipidemia, una dislipoproteinemia, un trastorno del metabolismo de la glucosa, Enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, un trastorno asociado con PPAR, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, hipertensión, una enfermedad renal, cáncer, inflamación, infección bacteriana o impotencia. En una modalidad, "tratamiento" o "tratar" se refieren a una mejoría de una enfermedad o trastorno, o al menos un síntoma discernible de los mismos. En otra modalidad "tratamiento" o "tratar" se refiere a retardar la aparición de una enfermedad o trastorno o inhibir la progresión de los mismos, ya sea físicamente, por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, estabilización de un parámetro físico, o ambas. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención o las composiciones de la invención se administran a un paciente, preferiblemente un humano, como medida preventiva contra tales enfermedades. Como se usa aquí, "prevención" o "prevenir" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno dado. En un modo preferido de la modalidad, las composiciones de la presente invención se administran como medida preventiva a un paciente, preferiblemente un humano que tiene una predisposición genética para una enfermedad cardiovascular, una dislipidemia, una dislipoproteinemia, un trastorno del metabolismo de la glucosa, Enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, un trastorno asociado con PPAR, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, hipertensión, una enfermedad renal, cáncer, inflamación, infección bacteriana o impotencia. Los ejemplos de tales predisposiciones genéticas incluyen pero no se limitan al alelo e4 de la apolipoproteína E, la cual incrementa la probabilidad de Enfermedad de Alzheimer; una pérdida de la función o la mutación nula en la región que codifica el gen de la lipoprotéína lipasa o el promotor (por ejemplo, mutaciones en las regiones codificantes que resultan en las substituciones D9N y N291S; para, una revisión de las mutaciones genéticas en el gen de la lipoprotéína lipasa que incrementan el riesgo de enfermedades cardiovasculares, dislipidemias y dislipoproteinemias , ver Hayden y Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113:171-176) ; e hiperlipidemia combinada familiar e hipercolesterolemia familiar. En otro modo preferido de la modalidad, los compuestos de la invención o las composiciones de la invención se administran como una medida preventiva a un paciente que tiene una predisposición no genética para una enfermedad cardiovascular, una dislipidemia-, una dislipoproteinemia, un trastorno del metabolismo de la glucosa, Enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, un ^trastorno asociado con ¦ PPAR, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, hipertensión, una enfermedad renal, cáncer, inflamación, infección bacterial o impotencia. Ejemplos de tales predisposiciones no genéticas incluyen pero no se limitan a cirugía de derivación cardiaca y angioplastia coronaria transluminal percutánea, las cuales llevan frecuentemente a restenosis, una forma acelerada de aterosclerosis, diabetes en mujeres, la cual lleva frecuentemente a enfermedad ovárica poliquística; y enfermedades cardiovasculares, las cuales llevan frecuentemente a impotencia. Por consiguiente, las composiciones de la invención pueden ser usadas para la prevención de una enfermedad o trastorno y tratar concurrentemente otro (por ejemplo, la prevención de la enfermedad ovárica poliquística mientras se trata la diabetes; prevención de la impotencia mientras que se trata una enfermedad cardiovascular) . 5.5.1. Tratamiento o Prevención de Enfermedades Cardiovasculares La presente invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de -un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, el término "enfermedades cardiovasculares" se refiere a las enfermedades de corazón y el sistema circulatorio. Estas enfermedades se asocian frecuentemente con las dislipoproteinemias y/o las dislipidemias. Las enfermedades cardiovasculares las cuales las composiciones de la presente invención son útiles para prevenir o tratar incluyen pero no se limitan a arteriesclerosis ; aterosclerosis ; apoplejía; isquemia, disfunciones endoteliales, en particular aquellas disfunciones que afectan la elasticidad de los vasos sanguíneos; enfermedad vascular periférica; enfermedad coronaria del corazón; infarto al miocardio; infarto cerebral y" restenosis . 5.5.2. Tratamiento o Prevención de^Dislipidemias La presente invención proporciona métodos para el tratamiento prevención de una dislipidemia que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable . Como se usa aquí, el término "dislipidemias" se refiere a trastornos que llevan a o. se manifiestan por niveles aberrantes de lípidos circulantes. En la extensión en que esos niveles de lipidos en la sangre son demasiado altos, las composiciones de la invención se administrar a un paciente para restaurar los niveles normales. Los niveles normales de lipidos se reportan en los tratados médicos conocidos por aquellas personas con experiencia en la técnica. Por ejemplo, los niveles sanguíneos recomendados de LDL, HDL, triglicéridos libres y otros parámetros que se relacionan al metabolismo de lipidos pueden ser encontrados en el sitio de red de la American Heart Association y de la Nacional Colesterol Education Program of the Nacional Heart, Lung and Blood Institute (http: / /www . americanheart . org/colesterol/about_level . html y http : //www . nhlbi . nih . gov/health/public/Herat /chol/hbc_what . htm 1, respectivamente) . En la actualidad, el nivel recomendado de colesterol de HDL en la sangre es superior a 35 mg/dL; el nivel recomendado de LDL en la sangre es inferior a 130 mg/dL; la relación recomendada de colesterol LDL:HDL en la sangre es inferior a 5:1, idealmente 3.5:1; y el nivel recomendado de triglicéridos libres en la sangre es menor que 200 mg/dL. Las dislipidemias las cuales las composiciones de la presente invención son útiles para prevenir o tratar, incluyen pero no se limitan a hiperlipidemia y niveles sanguíneos bajos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) . En ciertas modalidades, la hiperlipidemia para la prevención o tratamiento por los compuestos de la presente invención es la hipercolesterolemia familiar; la hiperlipidemia combinada familiar; niveles o actividad reducidos o deficientes de lipoproteina lipasa, incluyendo reducciones o deficiencias que resultan de mutaciones de la lipoproteina lipasa ; hipertrigliceridemia ; hipercolesterolemia; niveles sanguíneos altos de cuerpos de cetona (por ejemplo, ácido ß-?? butírico) ; niveles sanguíneos altos de colesterol de Lp(a); niveles sanguíneos altos de colesterol de lipoproteina de baja densidad (LDL) ; niveles sanguíneos altos de colesterol de lipoproteina de muy baja densidad (VLDL) y niveles sanguíneos altos de ácidos grasos no esterificados . La presente invención proporciona además los métodos para alterar el metabolismo de lípidós en un paciente, por ejemplo, reducir el LDL en la sangre de un paciente, reducir los triglicéridos libres en la sangre de un paciente, incrementar la relación de HDL a LDL en la sangre de un paciente, e inhibir la síntesis de ácidos grasos saponificados y/o no saponificados, dichos métodos comprenden administrar a al paciente un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para i alterar el metabolismo de lípidos. 5.5.3. Tratamiento o Prevención de Dislipoproteinemias La presente invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de una dislipoproteinemia que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de4 la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, el término "dislipoproteinemias" se refiere a los trastornos que llevan a, o se manifiestan por niveles aberrantes de lipoproteínas circulantes. En la extensión en que los niveles de lipoproteínas en la sangre son demasiado altos, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restaurar los niveles normales. Por el contrario, en la extensión en que los niveles de lipoproteínas en la sangre son demasiado bajos, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restaurar los niveles normales. Los niveles normales de lipoproteínas se reportan en los tratados médicos conocidos por aquellas personas experimentadas en la técnica. Las dislipoproteinemias' las cuales las composiciones de la presente invención son útiles para prevenir o tratar incluyen, pero no se limitan a niveles sanguíneos altos de LDL; niveles sanguíneos altos de apolipoproteína B (apo B) ; niveles sanguíneos altos de Lp(a); niveles sanguíneos altos de apo(a); niveles sanguíneos altos de VLDL; niveles sanguíneos bajos de HDL; niveles o actividad reducidos o deficientes de lipoproteína lipasa, incluyendo reducciones o deficiencias que resultan de mutaciones de la lipoproteína lipasa; hipoalfalipoproteinemia; anormalidades de lipoproteína asociadas con la diabetes; anormalidades de la lipoproteína asociadas con la obesidad; anormalidad de lipoproteínas asociadas con la Enfermedad de Alzheimer; e hiperlipidemia combinada familiar. La presente invención proporciona además métodos para reducir los niveles de apo C-II- en la sangre de un paciente; reducir los niveles de apo C-III en la sangre de un paciente; elevar los niveles de las proteínas asociadas con la HDL, incluyendo pero no limitadas a apo A-I, apo A-II, apo A-IV y apo E en la sangre de un paciente; elevar los niveles de apo E en la sangre de un paciente, y promover la limpieza de triglicéridos de la sangre de un paciente, dichos métodos comprenden administrar , al .paciente un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para acarrear dicha reducción, elevación o promoción, respectivamente. 5.5.4. Tratamiento o Prevención de Trastornos Del Metabolismo de la Glucosa La presente invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de un trastorno del metabolismo de la glucosa, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, el término "trastornos del metabolismo de la glucosa" se refiere a los trastornos que llevan a o se manifiestan por el almacenamiento o utilización aberrante e la glucosa. En la extensión en que los índices del metabolismo de la glucosa (es decir, insulina en la sangre, glucosa en la sangre) son demasiado altos, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restaurar los niveles normales. Por el contrario, en la extensión en que los índices del metabolismo de la glucosa son demasiado bajos, las composiciones de la invención se administran a un paciente para restaurar los niveles normales. Los índices normales del metabolismo de la glucosa se reportan en los tratados médicos conocidos por aquellas personas con experiencia en la técnica. Los trastornos del metabolismo de la glucosa los cuales las composiciones de la presente invención son útiles para prevenir o tratar, incluyen pero no se limitan a tolerancia deteriorada a la glucosa; resistencia a la insulina; cáncer de pecho, colon o próstata relacionados con la resistencia a la insulina; diabetes, incluyendo pero no ' limitada a diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) , diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), diabetes mellitus gestacional (GDM) , y diabetes de ataque en la madurez de los jóvenes (MODY) ; pancreatitis; hipertensión; enfermedad ovárica poliquistica; y niveles altos de insulina y/o glucosa en la sangre . La presente invención proporciona además métodos para alterar el metabolismo de la glucosa en un paciente, por ejemplo, para incrementar la sensibilidad a la insulina y/o el consumo de oxigeno de un paciente, dichos métodos que comprenden administrar al paciente un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para alterar el metabolismo de la glucosa. 5.5.5. Tratamiento o Prevención de los Trastornos Asociados con PPAR La presente invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con PPAR, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de ' un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, "tratamiento o prevención de los trastornos asociados con PPAR" abarca el tratamiento o prevención de artritis; esclerosis múltiple; psoriasis; enfermedades inflamatorias de los intestinos; cáncer de pecho; colon o próstata; niveles bajos de HDL de la sangre; niveles bajos de apo E en fluidos sanguíneo, linfático y cerebro espinal; bajos niveles de apo A-I en los fluidos sanguíneo, linfático y cerebro espinal; altos niveles de VLDL en la sangre; altos niveles de LDL en la sangre; altos niveles de triglicéridoe en la sangre; altos niveles de apo B en la sangre; altos niveles de apo C-III en la sangre y relación reducida de la actividad post-heparina hepática lipasa a lipoproteína lipasa. La HDL puede ser elevada en el fluido linfático y/o cerebral. 5.5.6. Tratamiento o Prevención de Enfermedades Renales La presente invención proporciona además métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad renal, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.. .Las enfermedades renales que pueden ser tratadas por los compuestos de la presente invención incluyen enfermedades granulares (incluyendo pero no limitadas a glomerulonefritis aguda o crónica, glomerulonefritis rápidamente progresiva, síndrome nefrotico, glomerulonefritis proliferativa focal, lesiones glomerulares asociadas con la enfermedades sistémicas, tales como lupus sistémico eritematoso, síndrome de Goodpasture, mieloma múltiple, diabetes, neoplasia, enfermedad de las célula falciformes , y enfermedades inflamatorias crónicas), enfermedades tubulares (incluyendo pero no limitadas a necrosis tubular aguda y falTa renal aguda, enfermedad renal poliquística, riñon con médula espogiforme, enfermedad quística medular, diabetes nefrogénica, y acidosis tubular renal) , enfermedades tubointersticiales (incluyendo pero no limitadas a pielonefritis, nefritis tubulointersticial inducida por fármacos o toxinas, nefropatia hipercalcémica , y nefropatia hipocalcémica (falla renal aguda y rápidamente progresiva, falla renal crónica, nefrolitiasis , o tumores (incluyendo pero no limitados a carcinoma de células renales y nefroblastoma) . En una modalidad más preferida, las enfermedades renales que son tratadas por los compuestos de la presente invención son las enfermedades vasculares, incluyendo pero no limitadas a hipertensión, nefrosclerosis, anemia hemolítica microgiangiopática , enfermedad renal ateroembólica, necrosis cortical difusa, e infartos renales. 5.5.7. Prevención y Tratamiento de los Cánceres La presente invención proporciona los métodos para el tratamiento o prevención de cáncer, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los canceres que pueden ser tratados o prevenidos administrando los compuestos o las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, sarcomas y carcinomas humanos, por ejemplo, fibrosarcoma, mixosa coma , liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma . osteogénico, cordoma, angiosarcoma , endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma , sinovioma, mesotelioma, tumores de Swing, leyomiosarcoma, rabdomiosarcoma , carcinoma de colon, cáncer pancreático, , cáncer de pecho, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de las células escamosas, carcinoma de las células básales, adenocarcinoma, carcinoma de las células sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogenico, carcinoma de las células renales, hematoma, carcinoma del ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer cervical, tumores de los testículos, carcinoma pulmonar, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de la vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitóma, meduloblastoma , craniofaringioma, ependimona, · pinealoma, hemagioblastoma , neuroma acústico, oligodendroglioma , meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma ; leucemias, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocitica, mielomonocitica, monocítica y eritroleucemia ) ; leucemia crónica (leucemia mielocitica crónica (granulocítica) y leucemia linfocítica crónica) ; y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin) , mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, y enfermedad de la cadena pesada. En una modalidad más preferida, los canceres que son tratados o prevenidos administrando los compuestos de la presente invención son los canceres relacionados con la resistencia a la insulina o el síndrome X, incluyendo pero no limitados a cáncer de pecho, próstata y colon. 5.5.8. Tratamiento o Prevención de Otras Enfermedades La presente invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de la Enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, septicemia, trastornos trombóticos, obesidad, pancreatitis, hipertensión, inflamación, infecciones bacterianas, esclerosis múltiple, impotencia y esclerosis múltiple, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, "Tratamiento o prevención de la Enfermedad de Alzheimer" abarca el tratamiento o prevención de las anormalidades de lipoproteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Como se usa aquí, "tratamiento o prevención del Síndrome X o el Síndrome Metabólico" abarca el tratamiento o prevención de los síntomas de los mismos, incluyendo pero no limitados a tolerancia deteriorada a la glucosa, hipertensión y dislipidemia/dislipoproteinemia . Como se usa aquí, "tratamiento o prevención de la 'i septicemia" abarca el tratamiento o prevención del choque séptico. Como se usa aquí, "tratamiento o prevención de los trastornos trombóticos" abarca el tratamiento o prevención de los niveles altos de fibrinogenos y la promoción de la fibrinólisis . Además de tratar o prevenir la obesidad, las composiciones de la invención pueden ser administradas a un individuo para promover la reducción de peso del individuo. 5.6. Usos Quirúrgicos Las enfermedades cardiovasculares tales como la aterosclerosis requieren frecuentemente procedimientos quirúrgicos tales como angiqplastía . La angioplastía está acompañada frecuentemente por la colocación de una estructura metálica en forma de tubo de refuerzo conocida como un "stent o injerto tubular" en una arteria coronaria dañada. Para las condiciones más serias, puede ser requerida una cirugía a corazón abierto tales como una cirugía de derivación cardiaca. Estos procedimientos quirúrgicos implican usar dispositivos quirúrgicos invasivos y/o implantes, y están asociados con un alto riesgo de restenosis y trombosis. Por consiguiente, los compuestos y las composiciones de la invención pueden ser usados como revestimientos sobre los dispositivos quirúrgicos (por ejemplo, catéteres) e implantes (por ejemplo, stents o injertos tubulares) para reducir^ el riesgo de restenosis y trombosis asociado con los procedimientos invasivos usados en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. 5.7 Usos Veterinarios y en el Ganado Una composición de la invención puede ser administrada a un animal no humano para un uso veterinario para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno discutido aquí. En una modalidad específica, el animal no humano es una mascota doméstica. En otra modalidad específica, el animal no humano es un animal de ganado. En una modalidad preferida, el animal no humano es un mamífero, más preferiblemente, una vaca, caballo, oveja, cerdo, gato, perro, ratón, rata, conejo, o cobayos. En otra modalidad preferida, el animal no humano es una especie de aves de corral, más preferiblemente un pollo, pavo, pato, ganso, o codorniz.
Además de los usos veterinarios., los compuestos y las composiciones de la invención pueden ser usados para reducir el contenido de grasa del ganado para producir carnes magras. Alternativamente, los compuestos y las composiciones de la invención pueden ser usados paira reducir el contenido de colesterol de los huevos, administrando los compuestos de la invención a una hembra de pollo, codorniz, o pato. Para usos en animales no humanos, los compuestos y las composiciones de la invención pueden ser administrados vía el alimento de los animales u oralmente como una composición empapada. 5.8 Administración y Composiciones Terapéuticas/Profilácticas Debido a la actividad de los compuestos y las composiciones de la invención, estos son muy útiles en la medicina veterinaria y humana. Como se describe arriba, los compuestos y las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares, dislipidemias, dislipoproteinemias, trastornos del metabolismo de la glucosa, Enfermedad de Alzheimer, Síndrome X, trastornos asociados con PPAR, septicemia, trastornos trombóticos, obesidad, pancreatitis, hipertensión, enfermedades renales, cáncer, inflamación, infecciones bacterianas e impotencia. La invención proporciona métodos para el tratamiento y la profilaxis mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención. El paciente es un animal, incluyendo pero no limitados a un animal tales como una vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cerdo de guinea, etc., y es más. preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano. Los compuestos y las composiciones de la invención, se administran preferiblemente de manera oral. Los compuestos y las composiciones de la invención pueden ser administrados también mediante cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, mediante infusión intravenosa o inyección de bolo, mediante absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, la mucosa oral, la mucosa rectal e intestinal, etc.) y pueden ser administrados junto con otro agente activo biológico. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y pueden ser usados para administrar un compuesto de la 'invención. En ciertas modalidades, más de un compuesto de la invención se administra a un paciente. Los métodos de administración incluyen pero no se limitan a intradérmico, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral , intravaginal , transdermal, rectalmente, por inhalación, o tópicamente, particularmente a las orejas, nariz ojos o piel. El modo preferido de administración se deja a la discreción del medico, y dependerá en parte del sitio de la condición médica. En la mayoría de los casos, administración resultara en la liberación de los compuestos de la invención en la corriente sanguínea . En modalidades específicas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos de la invención de manera local al área en necesidad del tratamiento. Esto puede ser logrado, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante la infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunción con un aposito después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, dicho implante es de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras. En una modalidad, la administración puede ser mediante inyección directa en el sitio (o el sitio primero mencionado) de un tejido de placa aterosclerot ca . En ciertas modalidades, por ejemplo, para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, puede ser deseable introducir uno o más compuestos de la ^invención en el sistema nervioso central mediante cualquier ruta adecuada, incluyendo inyección intraventricular, intratecal y epidural. La inyección intraventricular puede ser facilitada mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, unido á un recipiente, tal como un recipiente de Ommaya. La administración pulmonar se puede emplear, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente que forma aerosol, o via percusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser formulados como supositorios, con los aglutinantes y vehículos tradicionales tales como triglicéridos . En otra modalidad, los compuestos y las composiciones de la invención pueden ser administrados en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treta et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, pp- 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; ver de manera general ibid). En aun otra modalidad, los compuestos y composiciones de la invención pueden ser administrados en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, una bomba se puede usar (ver Langer, supra; Seftoh, 1987, CRC Crit . Ref. biomed. Eng. 1_4:201; Buchwald et al., 19.80, Surgery 8_8 : 507 Saudek et al., 1989, N. Engl . J. med. 321:574) . En otra modalidad, pueden ser usados materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J. acromol. Sci. Rev. Macromol . Chem. 2_3:61; ver también Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25 : 351 ; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71 : 105) . En aún otra modalidad, un sistema de liberación controlada puede ser colocado en proximidad del área objetivo a ser tratada, por ejemplo, el hígado, requiriendo por lo tanto solo una fracción de la dosis sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol . 2, pp. 115-138(1984)) . Otros sistemas de liberación controlada discutidos en la revisión por Langer, 1990, Science 249:1527-1533) pueden ser usados. Las presentes composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, opcioOnalmente más de un compuesto de la invención, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad de un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente.
En una modalidad especifica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del cjobierno Federal o Estatal o listada en la Pharmacopeia de los Estados Unidos u otra Pharmacopeia reconocida de manera general para usarse en animales, y más particularmente en humanos. El término "vehículo" s refiere a un diluyente, auxiliar, o portador con el cual se administra un compuesto de la invención. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellas de origen petrolero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y las similares. Los vehículos farmacéuticos pueden ser solución salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y los similares. Además^ pueden ser usados agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Cuando se administran a un paciente, los compuestos y composiciones de la invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables son preferiblemente estériles. El agua es un vehículo preferido cuando el compuesto de la invención se administra de manera .intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol pueden ser empleadas también como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estereato, de sodio, monoestereato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propileno, glicol, agua; etanol, y los similares. Las presentes composiciones, .si se desea, pueden contener también cantidades menores de agentes humidificantes o emulsionantes, o agentes amortiguadores de pH. Las presentes composiciones pueden tomar forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pelotillas, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, atomizadores, suspensión, o cualquier otra forma adecuada para usarse.. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,698,155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describe en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. En una modalidad preferida, los compuestos y composiciones de la invención se formulan de acuerdo con los procedimientos rutinarios como '- una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa a seres humanos. Típicamente, los compuestos y las composiciones de la invención para administración intravenosa son soluciones en amortiguador acuoso, isotónico, estéril, cuando es necesario, las composiciones pueden incluir también un agente solubilizante . Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaina para aliviar el dolcur en el sitio de la inyección. De manera general, los ingredientes se suministran ya sea por separado o mezclados juntos en forma de dosificaciones unitarias, . por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolleta o bolsa indicando la cantidad de agente activo. Cuando el compuesto de la invención deberá ser administrado mediante infusión intravenosa, puede ser distribuido, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o solución salina grado farmacéutico, estéril. Cuando el compuesto de la invención se administra mediante inyección, una ampolleta de agua estéril o solución salina para inyección puede ser proporcionada de modo que los ingredientes puedan ser mezclados antes de la administración. * Los compuestos y .composiciones de la invención para administración oral pueden- estar en forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires. Los compuestos y las composiciones de la invención para administración oral pueden ser formulados también en alimentos y mezclas alimenticias. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartame, o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite de gualteria, o cereza; agentes colorantes; ' y agentes preservativos, para proporcionar una preparación farmacéuticamente aceptable. Además, cuando están en forma de tabletas o pildoras, las composiciones pueden estar revestidas " para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando por consiguiente una acción sostenida durante un periodo prolongado de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto conductor osmóticamente activo son también adecuadas 'para administrar oralmente los compuestos y las composiciones de la invención. En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que rodea la cápsula es absorbido por el compuesto conductor, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero que se opone los perfiles espigados de las formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso de tiempo tal como monoestereato de gllcerol o estereato de glicerol puede ser usado también. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio^ sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales vehículos son preferiblemente de grado farmacéutico. La cantidad de un compuesto de la invención que será efectiva en el tratamiento o prevención de un trastorno o condición particular descrita aquí, dependerá de la naturaleza de 1 trastorno o la condición, y puede ser determinada mediante las técnicas clínicas ^estándar. Además, pueden ser empleados opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimos. La dosis precisa a ser empleada en las composiciones dependerá también de la ruta de administración y -la seriedad de la enfermedad o trastorno, y sería decidida de acuerdo al juicio del medico y las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, los rangos de dosificación adecuados para administración oral son generalmente de aproximadamente 0.001 miligramos a 200 miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal. En las modalidades preferidas, específicas de la invención, la dosis oral es de 0.01 miligramos a 70 miligramos por kilogramos ' de peso corporal, más preferiblemente 0.1 miligramos á 50 miligramos por kilogramo de peso corporal, más preferiblemente 0.5 miligramos a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal, y aun más preferiblemente 1 miligramo a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal. En una modalidad más preferida, la dosis oral es de 5 miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal. Las cantidades de dosificación descritas aquí se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto de la invención, las dosificaciones preferidas corresponden a i la cantidad total de lqs . compuestos de la invención administrados. Las composiciones orales preferiblemente contienen 10% a 95% en peso del ingrediente activo. Los rangos de . dosificación adecuados para la administración intravenosa (i.v.) son de 0.01 miligramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, 0.1 miligramos a 35 miligramos por kilogramo de peso corporal, y 1 miligramo a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal. Los rangos de dosificación adecuados para administración intranasal son de manera general aproximadamente de 0.01 pg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Los supositorios contienen de manera general 0.01 miligramos a 50 " miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal y comprenden el ingrediente activo en el rango de 0.5% a 10% en peso. Las dosis recomendadas para administración intradérmico, intramuscular, intraperitoneal , subcutánea, epidural, sublingual, intercerebral, intravaginal , transdérmico, o la administración por inhalación están en el rango de 0.001 miligramos a 200 miligramos por kilogramo de peso corporal. Las dosis adecuadas de los compuestos de la invención para administración tópica e.stán en el rango de 0.001 miligramos a 1 miligramo, dependiendo del área a la cual se administra el compuesto. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas de las curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba in vitro o modelos animales. Tales modelos animales y sistemas son bien conocidos en la técnica. La invención proporciona también paquetes o equipos farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes llenados con uno o más compuestos de la invención. Opcionalmente, asociada con tal (es) recipiente (_s ) puede haber una notificación en la forma prescrita por un agencia gubernamental que regula la- fabricación, uso o venta de los productos farmacéuticos o biológicos, la cual notificación refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para administración humana. En una cierta modalidad, el equipo contiene más de un compuesto de la invención. En otra modalidad. El equipo comprende un compuesto de la invención y otro compuesto que media con los lipidos, incluyendo pero no limitados a estatina, tiazolidinodiona, o un fibrato. Los compuestos de la invención se analizan preferiblemente in vitro e in vivo, con respecto a la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de usarse en humanos. Por ejemplo, los análisis in vitro pueden ser usados para determinar si la administración de un compuesto específico de la invención o una combinación de compuestos de la invención se prefiere para disminuir la síntesis de ácidos grasos. También puede ser demostrado que los compuestos y las composiciones de la invención son efectivos y seguros usando sistemas de modelos animales. Otros métodos serán bien conocidos por los artesanos experimentados y están dentro del ámbito de la invención. 5.9. Terapia de Combinación En ciertas modalidades de la presente invención, los compuestos y composiciones de la invención pueden ser usados en terapias de combinación con al menos otro agente terapéutico. El compuesto de' la invención y el agente terapéutico puede actuar aditivamente o, más preferiblemente, sinergísticamente . En una modalidad preferida, un compuesto o una composición que comprendé un compuesto de la invención se administra concurrentemente con la administración de otro agente terapéutico, el cual puede ser parte de la misma composición que el compuesto de la invención o una composición diferente. En otra modalidad, un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención se administra antes o después de la administración de otro agente terapéutico. Como muchos de los trastornos para los cuales son útiles para tratar los compuestos y las composiciones de la invención son trastornos crónicos, en una modalidad la terapia de combinación involucra alternar entre administrar un compuesto o una composición que comprende un compuesto de la invención y una composición que comprende otra agente terapéutico, por ejemplo, para minimizar la toxicidad asociada con un fármaco particular. La duración de la administración de cada fármaco o agente terapéutico puede ser, por ejemplo, un mes, tres meses, seis meses, o un año. En ciertas modalidades, cuando una composición de la invención se administra concurrentemente con otro agente terapéutico que produce potencialmente efectos colaterales adversos incluyendo pero no limitado a toxicidad, el agente terapéutico puede ser administrado ventajosamente a una dosis que cae debajo del umbral al cual se produce el efecto colateral adverso. Las presentes composiciones pueden ser administradas junto con una estatina. Las estatinas para usarse en combinación con los compuestos y las composiciones de la invención incluyen pero no se limitan a atorvastatina , parvastatina , fluvastatina, lovastatina, simvastatina, y cerivastatina . Las presentes composiciones pueden ser administradas junto con un agonista de PPAR, por ejemplo una tiazolidinodiona o un fibrato. Las tiazolidinodionas para usarse en combinación con los compuestos y las composiciones de la invención incluyen pero no se limitan a 5- ( ( 4- ( 2-metil-2-piridinilamino )etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinodiona, troglitazona , pioglitazona, ciglitazona, WAY-120,744, englitazona, AD 5075, darglitazona, y rodiglitazona . Los fibratos para usarse en combinación con los compuestos y las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a genfibrozil, fenofibrato, clofibrato, o ciprofibrato . Como se menciona previamente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un fibrato o tiazolidinodiona frecuentemente tiene efectos colaterales tóxicos. Por consiguiente, en una modalidad preferida de la presente invención, cuando una composición de la invención se administra en combinación con un agonista de PPAR, la dosificación del agonista de PPAR esta debajo de aquella la cual es acompañada por efectos colaterales tóxicos.
Las presentes composiciones pueden ser administradas también junto con una resina de enlace bilis-ácido. Las resinas de enlace bilis-ácido para usarse en combinación con los compuestos y las composiciones de la invención incluyen pero no se limitan a colestiramiea y clorhidrato de colestipol. Las presentes composiciones pueden ser administradas también junto con niacina o ácido nicotinico. Las presentes composiciones pueden ser administradas también junto con un agonista de RXR. Los agonista de RXR para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen pero no se limitan a LG 100268, LGD 1069, ácido 9-cis retinoico, ácido 2- ( 1- ( 3 , 5, 5, 8 , 8-pentametil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-2-naftil) -ciclopropil) -piridin-5-carboxílico, o ácido 4- ( (3, 5, 5, 8, 8-pentametil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-2-naftil) 2-carbonil ) -benzoico . Las preséntes composiciones pueden ser administradas también junto con un fárma-co antiobesidad. Los fármacos antiobesidad para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen pero no se limitan a agonistas del receptor ß-adrenérgico, preferiblemente agonistas del receptor ß-3, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, bupropion, f,uoxetine, y fentermina. Las presentes composiciones también pueden ser administradas junto con una hormona. Las hormonas para usarse- en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a hormona tiroides, estrógenos e insulina. Las insulinas preferidas incluyen pero no se limitan a insulina inyectable, insulina transdérmica, insulina inhalada, o cualquier combinación de las mismas. Como una alternativa a la insulina, puede ser usado un derivado de insulina, secretagogo, sensibilizador o imitación. Los secretagogos para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen pero no se limitan a forskolina, dubutril cAMP o isobutilmetilxantina (IBMX). Las presentes composiciones pueden ser administradas también junto con una tirofostina o un análogo de las mismas. Las tirofostinas para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen pero no se limitan a tirofostina 51.
Las presentes composiciones también pueden ser administradas junto con fármacos a base de sulfonilurea . Los fármacos a base de sulfonilurea para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, glisoxepida, gliburida, acetohexamida, clorpropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida, y tolciclamida . Las presentes composiciones también pueden ser administradas junto con una biguanida. Las biguanidas para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a metformina, fenformina., y buformina. Las presentes composiciones pueden ser administradas también junto con un 'inhibidor de a-glucosidasa . Los inhibidores de a-glucosidasa para usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen pero no se limitan a acarbosa y miglitol. Las presentes composiciones también pueden ser administradas junto con una agonista de apo A-I. En una modalidad, el agonista de apo A-I es la forma Milano de apo A-I (apo A-IM) . En un modo preferido de la modalidad, la apo A-IM para administración en conjunción con los compuestos de la invención se produce por el método de la Patente Norteamericana No. 5,72*1,114 por Abrahamsen. En una modalidad más preferida, el agonista de apo A-I es un agonista de péptido. En un modo preferido de la modalidad, el agonista de péptido de A-I para administración en conjunción con los compuestos de la invención, es un péptido de la Patente Norteamericana No. 6,004,925 o 6,037,323 por Dasseux. Las presentes composiciones pueden ser administradas también junto con apolipoproteina E (apo E) . En un modo preferido de la modalidad, la apoE para administración en conjunción con los compuestos de la invención se produce mediante el método de la Patente Norteamericana No. 5,834,596 por Ageland. En aun otras modalidades, las presentes composiciones pueden ser administradas junto con un fármaco de elevación de HDL; un mejorador de HDL; o un regulador de la apolipoproteina A-I, la apolipoproteina A-IV y/o genes de apolipoproteina. 5.10. Terapias de Combinación con Fármacos Cardiovasculares Las presentes composiciones pueden ser administradas con un fármaco cardiovascular conocido. Los fármacos cardiovasculares para usarse en combinación con los compuestos de la invención para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a fármacos periféricos antiadrenérgicos , fármacos antihipertensivos que actúan centralmente (por ejemplo, metildopa, metildopa HC1) , vasodilatadores directos antihipertensivos (por ejemplo, diazoxida, hidralazina HC1), fármacos que afectan el sistema renin-angiotensina, vasodilatadores periféricos, fentolamina, fármacos antianginales, glicósidos cardiacos, inodilatadores (por ejemplo, amrinona, milrinona, enoximona, fenoximona, imazodan, sulmazol) , fármacos antidisritmicos, bloqueadores de la entrada de calcio, ranitina,' bosetan, y rezulin. 5.11 Terapias de Combinación para el Tratamiento del Cáncer Las presentes composiciones pueden ser administradas junto con el tratamiento con irradiación o uno o más agentes quimioterapéuticos . Para el tratamiento de irradiación, la irradiación puede ser de rayos gamma o rayos X. Para una visión general de la terapia de irradiación, ver Hellman, Capitulo 12: Principies of Radiation Therapy Cáncer, en: Priciples and Practice of Oncology, DeVita et al., eds . , 2da Ed., J.B. Lippencott Company, Filadelfia. Los agentes quimioterapéuticos útiles incluyen metotrexato, --taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas , cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposidas , carapatecinas , bleomicina , doxorubicina, idarubicina, daunorubicina , dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona , asparaginasa, vinblastina, vincristina, vinorelbina, y docetaxol. En una modalidad especifica, una composición de la invención comprende además uno o más agentes quimioterapéuticos y/o se administra concurrentemente con terapia de radiación. En otra modalidad especifica, la quimioterapia o terapia de radiación se administra antes de o después de la administración de una composición presente, preferiblemente al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, más preferiblemente varios meses (por ejemplo, hasta tres meses) después de la administración de una composición de la invención. 5.12 Procedimientos de Anclaje o Acoplamiento para la identificación de Inhibidores» Sin Substrato de las Ligasas de la Coenzima A de Acilo y las Enzimas Metabolizantes de la Coenzima A de Acilo La presente invención se dirige, en parte, h¾cia la obtención de compuestos útiles para la prevención y el tratamiento de las condiciones descritas arriba. Más específicamente, la presente invención se dirige hacia la obtención de imitaciones de la coenzima A de acilo que son inhibidores selectivos, no substratos de la coenzima A de acilo ligasas y las enzimas metabolizantes de la coenzima A de acilo. La identificación de tales inhibidores se lleva cabo usando métodos asistidos por computadora incluyendo, pero no limitados a, procedimientos de anclaje y el desarrollo y el uso de modelos farmacóforos . En ciertas modalidades, las proteínas metabolizantes o de enlace de la coenzima A de acilo son las coenzima A de acilo ligasas. Las acil CoA ligasas ejemplares incluyen, pero no se limitan a acetato-coA ligasa (EC 6.2.1.1), butirato-coA ligasa (EC 6.2.1.2), ácido graso de cadena larga-coA ligasa (EC 6.2.1.3), succinato-coA ligasa (formador de GDP) (EC 6.2.1.4), succinato-coA ligasa (formador de ADP) (EC 6.2.1.5), glutarato-coA ligasa (EC 6.2.1.6), colato-coA ligasa (EC 6.2.1.7), oxalato-coA ligasa (EC 6.2.1.8), malato-coA ligasa (EC 6.2.1.9), ácido-coA ligasa (Formador de GDP) (EC 6.2.1.10), biotin-coA ligasa (EC 6.2.1.11), -coumarato-coA ligasa (EC 6.2.1.12), acetato-coA igasa (formador de ADP) (EC 6.2.1.13), 6-carboxihexanoato-coA ligasa (EC 6.2.1.14), araquidonato-coA ligasa (EC 6.2.1.15), acetoacetato-coA ligasa (EC 6.2.1.16), propionato-cpA .ligasa (EC 6.2.1.17), citrato-coA ligasa (EC 6.2.1.18), componente de luciferina de ácido graso de cadena larga ligasa (EC 6.2.1.19), proteína portadora de ácido de ácido graso de cadena larga ligasa (EC 6.2.1.20), [citrato (pro-3S) -liasa] ligasa (EC 6.2.1.22), dicarboxilato-coA ligasa (EC 6.2.1.23), fitanato-coA ligasa (EC 6.2.1.24), benzoato-coA ligasa (EC 6.2.1.25), O-succinilbenzoato-coA ligasa (EC 6.2.1.26), 4 -hidroxibenzoato-coA ligasa (EC 6.2.1.27), 3-alfa, 7-alfa-dihidroxi-5-beta-colestanato-coA ligasa (EC 6.2.1.28), 3-alfa, 7-alfa, 12-alfa-trihidroxi-5-beta-colestanato-coA ligasa (EC 6.2.1.29), fenilacetato-coA ligasa (EC 6.2.1.30), 2-furoato-coA ligasa (EC 6.2.1.31), antranilato-coA ligasa (EC . 6.2.1.32), 4 -clorobenzoato-coA ligasa (EC 6.2.1.33), y trans-feruloil-coA sintasa (EC 6.2.1.34) . Los métodos para aislar y/o determinar el enlace a y/o medir la actividad de un coenzima A de acilo ligasa se describen en Aas y Bremer, 1968, Biochim Biophys Acta 164 (2) : 157-66; Barth et al., 1971, Biochim Biophys Acta 248 (1) : 24-33; Groot, 1975, Biochim Biophys Acta 380 ( 1 ) : 12-20 ; Scholte et al., 1971, Biochim Biophys Acta 231 (3) : 479-86; Scholte y Groot, 1975, Biochim Biophys Acta 409 (3) : 283-96; Scaife y Tichivangana, 1980, Biochim Biophys Acta. 619(2) : 445- 50; Man y Brosnan, 1984, .Int J Biochem. 1984 ; 16 (12) : 1341-3; Patel y Walt, 1987, J Biol Chem. 262 ( 15) : 7132-4 ; Philipp y Parsons, 1979, J Biol Chem. 254 (21) : 19785-90; Vanden Heuvel et al., 1991, Biochem Pharmacol . 42.(2) : 295-302; Youssef et al., 1994, Toxicol Lett. 74(1) :15-21; y Vessey et al., 1999, Biochim Biophys Acta 1428 (2-3) : 455-62. En otras modalidades, las proteínas que metabolizan o enlazan la coenzima A de acilo son las enzimas o proteínas involucradas en las reacciones que utilizan las proteínas portadoras de acilo (ACP) . Las ACPs ejemplares incluyen, pero no se limitan a [proteína portadora de acilo] acetiltransferasa (EC 2.3.1.38), [proteína portadora de acilo] maloniltransferasa (EC 2.3.1.39), [proteína portadora de acilo] fosfodiesterasa (EC 3.1.4.14); enoil- [proteína portadora de acilo] reductasa (NADF) (EC 1.3.1.10), holo-[proteína portadora de acilo] sintasa (EC 2.7.8.7), 3-oxoacil-enzima [proteína portadora de acilo] , 3-oxoacil- [proteína portadora de acilo] reductasa (EC 1.1.1.100), o 3-oxoacil-[proteína portadora de acilo] sintasa (EC 2.3.1.41) . En aun otras modalidades, las proteínas que se enlazan o que metabolizan la coenzima A de acilo son las enzimas o proteínas involucradas en las reacciones que utilizan la Coenzima A. Las enzimas o proteínas ejemplares involucradas en las reacciones que utilizan la Coenzima A incluyen, pero no se limitan a, acetato-coA ligasa (EC 6.2.1.1), acetoacetil-coA hidrolasa (EC 3.1.2.11), acetoacetil-coA: acetato coA transferasa (EC 2.8.3.8), acetil-coA acetiltransferasa [tiolasa] (EC 2.3.1.9), acetil-coA aciltransferasa (EC 2.3.1.16), acetil-»coA carboxilasa (EC 6.4.1.2), [acetil-coA carboxilasa] fosfatasa (EC 3.1.3.4), acetil-coA ligasa (EC 6.2.1.1), acil-coA aciltransferasa (EC 2.3.1.16), acil-coA deshidrogenasa (EC 1.3.99.3), acil-coA deshidrogenasa (NADP+) (EC 1.3.1.8), butiril-coA deshidrogenasa (EC 1.3.99.2), colato-coA ligasa (EC 6.2.1.7), desfosfo-coA cinasa (EC. 2.7:1.24), enoil-coA hidratasa (EC 4.2.1.17), formil-coA hidrolasa (EC 3.1.2.10), glucan-1 , 4-a-glucosidasa [glucoAmilasa] (EC 3.2.1.3), glutaril-coA deshidrogenasa (EC 1.3.99.7), glutaril-coA ligasa (EC 6.2.1.6), 3-hidroxiacil-coA deshidrogenasa (EC 1.1.1.35), 3-hidroxibutiril-coA deshidratasa (EC 4.2.1.55), 3--hidroxibutiril-coA deshidrogenasa (EC 1.1.1.157), 3-hidroxiisobutiril-coA hidrolasa (EC 3.1.2.4), hidroximetilglutaril-coA liasa (EC 4.1.3.4), hidroximetilglutaril-coA reductasa (EC 1.1.1.88), hidroximetilglutaril-coA reductasa (NADPH) (EC 1.1.1.34), [hidroximetilglutaril-coA reductasa (NADPH) ] cinasa (EC 2.7.1.109), [hidroximetilglutaril-coA reductasa (NADPH) ] fosfatasa (EC 3.1.3.47), hidroximetilglutaril-coA sintasa (EC 4.1.3.5), lactoil-coA deshidratasa (EC 4.2.1.54), malonato-coA transferasa (EC 2.8.3.3) , malonil-coA descarboxilasa (EC 4.1.1.9), metilcrotonil-coA carboxilasa (EC 6.4.1.4), metilglutaconil-coA hidratasa (EC 4.2.1.18), metilmalonil-coA carboxiltransferasa (EC 2.1.3.1), metilmalonil-coA descarboxilasa (EC 4.1.1.41), metilmalonil-coA epimerasa (EC 5.1.99.1), metilmalonil-coA mutasa (EC 5.4.99.2), oxalato-coA transferasa (EC 2.8.3.2), oxalil-coA descarboxilasa (EC 4.1.1.8), 3-oxoácido-coA transferasa (EC 2.8.3.5), 3-oxoadipato coA-transferasa (EC 2.8.3.6), palmitoil-coA-enzima palmitoiltransferasa , propionato-coA ligasa (EC 6.2.1.17), propionil-coA carboxilasa' (EC 6.4.1.3), succinato-coA ligasa (formadora de ADP) (EC 6.2.1.5), · succinato-coA ligasa (formadora de GDP) (EC 6.2.1.4), o succinato-propionato coA transferasa . En aun otras modalidades, las proteínas que metabolizan o se enlazan a la coenzima A de acilo son las enzimas o proteínas involucradas en las reacciones que resultan en la biosíntesis o degradación de coA. Las enzimas o proteínas ejemplares involucradas en las reacciones que resultan en la biosíntesis o degradación de la CoA incluyen, pero no se limitan a, pantotenatocinasa (EC 2.7.1.33), pantotenato-B-alanina ligasa (EC 6.3e.2.1), fosfopantotenato-cisteina ligasa (EC 6.3.2.5), panteteina cinasa (EC 2.7.1.34), pantoteina-fosfato adenililtransferasa (EC 2.7.7.3), 2-deshidropantoato reductasa (EC 1.1.1.169), pantotenasa (EC 3.5.1.22), pantotenoilcisteina descarboxilasa (EC 4.1.1.30), fosfopantotenato-cisteina ligasa (EC 6.3.2.5), fosfopantotenoilcisteina descarboxilasa (EC 4.1.1.36) . En aun otras modalidades, las proteínas que metabolizan o que se enlazan a la coenzima A de acilo son las enzimas o proteínas involucradas en el "derivado de mevalonato", como se describe en Edmond y Popjak, 1974, J. Biol. Chem. 249:66-71. En modalidades especificas, la presente invención se dirige hacia la obtención de imitaciones de la coenzima A de acilo que son inhibidores selectivos, no substrato de la coenzima A de acilo de cadena corta ligasas y de las enzimas metabolizantes de la coenzima A de acilo de cadena corta. Los procedimientos de anclaje involucran ínter alia, la determinación y evaluación asistidas pof computadora de la interacción entre una macromolécula biológica y un ligando. En ciertas modalidades, la macromolécula biológica es una enzima u el ligando puede ser un substrato, o un inhibidor no substrato, de esa enzima. Los inhibidores no substrato pueden ser, pero no se lijnitan a, análogos estructurales o imitaciones moleculares, en su totalidad o en parte, de un substrato o enzima natural. Por consiguiente los procedimientos de anclaje se usan en la presente invención tanto cualitativamente y cuantitativamente para la identificación de inhibidores putativos de, por ejemplo, las ligasas de coenzimas A de acilo de cadena corta o de las enzimas que metabolizan la coenzima A de · acilo de cadena corta. Tales procedimientos de anclaje se usan también para evaluar el enlace de esos inhibidores putativos identificados para las ligasas de coerizimas A de acilo de cadena corta y las enzimas metabolizantes de la coenzima A de acilo cadena larga.
La comparación de la fuerza de enlace relativa de los inhibidores putativos, identificados para cada clase de enzima que se enlaza a la coenzima A de acilo proporciona una indicación de la especificidad y la selectividad del inhibidor . Los procedimientos de anclaje de la presente invención emplean herramientas de computación para la identificación y evaluación de las interacciones de enlace energéticamente favorables entre una macromolécula biológica y un ligando que han sido mostradas para ser útil para el diseño de fármacos en base a la estructura, tales como aquellas descritas en la Patente Norteamericana No. 5,866,343, 6,341,256 Bl, y 6,365,626, Bl, cada una de las cuales se incorpora por este motivo aquí como referencia ¾n su totalidad. Los enfoques o modalidades de anclaje útiles en los diferentes aspectos de la presente invención caen dentro de dos categorías principales, es decir, los métodos cualitativos y cuantitativos. Los métodos cualitativos están restringidos sobre todo a cálculos en base a la forma, complementariedad, y consisten en encontrar el mejor ajuste entre dos formas, lo cual puede llevarse a cabo, en un enfoque no limitante, usando el programa de computadora llamado "Dock", como describe B.K. Shoichet et al., (Shichet et al., Protein Engineering, 7:723-732, 1993, el cual se incorpora aquí por este motivo en su totalidad) . Los métodos cualitativos útiles en los métodos de docking de la presente invención se basan principalmente en cálculos energéticos diseñados para determinar la energía global mínima de la interacción de enlace del ligando con la proteína objetivo. Una descripción no limitante de un método útil en este aspecto de la invención se proporciona por Kollman (Kollman, Chem. Rev. 93:2395-2 17, 1993, el cual se incorpora por este motivo como referencia en su totalidad) . Además, los métodos de anclaje de la presente invención comprenden además métodos híbridos en los cuales e calcula una energía de interacción para el enlace de una proteína objetivo y un fragmento individual de un ligando putativo; los datos resultantes se ensamblan entonces en ¦ base a criterios de forma, complementariedad para formar nuevas moléculas del ligando. Este aspecto de la presente invención usas, en un ejemplo no limitante, el enfoque descrito por P. A. Goodford (Goodford, J. ed. Chem. 28: 849-857, 1985, el cual se incorpora por este motivo como referencia es su totalidad) . Usando los métodos de anclaje de la presente invención, el movimiento intermolecular entra las macromoléculas biológicas y los ligandos se simulan calculando las fuerzas intermoleculares para evaluar las interacciones de "anclaje" preferidas entre las moléculas. De acuerdo a estos métodos, la energía de la interacción entre las dos moléculas se calcula para definir, como las mejoras interacciones en el sitio de enlace, aquellas las cuales tienen la energía potencial mínima o más favorable. Es decir, es posible clasificar una serie de ligandos putativos con respecto a su habilidad relativa para enlazarse a las macromolégulas biológicas. Además, en consecuencia, es posible también comparar la fuerza de las interacciones de un ligando dado con dos diferentes macromoléculas biológicas, por ejemplo, una ligasa de coenzima A de acilo de cadena corta y una ligasa de coenzima A de acilo de cadena larga. Debería notarse que la exactitud predictiva de cualquiera de tales métodos esta limitada por la resolución o precisión del modelo. En la mayoría de los cálculos de tales interacciones de enlace, las estructuras moleculares son mapeadas en un sistema de referencia. Este mapeado se lleva acabo ya sea con o sin una función de transferencia, por ejemplo una función 1/r en el caso de la descripción del potencial electroestático . El cálculo de la interacción entre las dos macromoléculas biológicas y el ligando, tales como calcular la energía potencial entre las dos moléculas, se lleva a cabo para cada posición relativa de las dos moléculas, es decir, cada posición translacional y cada orientación rotacional relativa entre las dos moléculas. En una modalidad preferida, en consecuencia, los métodos de anclaje de la presente invención hacen uso de la correlación entre un sistema de referencia potencial, el cual representa una molécula, y un sistema de referencia de interacción, el cual representa la segunda molécula, para obtener , para cada rotación relativa, seleccionada entre las dos moléculas, una energía potencia que representa una energía de enlace de las dos moléculas para las posiciones translacionales relativas en el espacio entre las dos moléculas. Por lo tanto, usando un sólo cálculo de correlación complejo para cada rotación relativa entre las dos moléculas, los sistemas de referencia resultantes pueden ser explorados para obtener la interacción de enlace energéticamente más favorables entre las dos moléculas. Más específicamente, usando una resolución del sistema.de referencia en el rango de 0.25 Á-0.45 Á, este enfoque proporciona resultados cuantitativos muy aceptables para determinar la energía de enlace molecular para todas las posiciones translacionales en el espacio entre dos moléculas. Por lo tanto, en una modalidad de la presente invención, se emplean métodos de anclaje que proporcionan un valor cuantitativo para una interacción de enlace energéticamente favorable entre dos moléculas, es decir, una macromolécula biológica y un ligando. En una modalidad específica de la presente invención, la macromolécula biológica está involucrada e la síntesis y/o el metabolismo de un compuesto de la coenzima a de acilo en tanto que el ligando es una imitación de la coenzima A de acilo que se enlaza a y/o inhibe la enzima. Uno de tales métodos comprende los pasos de: a) obtener datos estructurales de energía potencial para cada sitio de átomo en las moléculas; b) seleccionar una resolución de referencia correspondiente a un tamaño de referencia muestreado, substancialmente más pequeño que una distancia promedio entre los átomos « enlazados en las moléculas, c) seleccionar un rango de rotaciones relativas entre las dos moléculas; d) mapear una pluralidad de componentes del campo de energía potencial de una de las moléculas en uno correspondiente de una pluralidad de sistemas de referencia de componentes del campo de energía que tienen la resolución con una molécula a una rotación y posición predeterminadas, en donde cada punto del sistema de referencia de los sistemas de referencia componentes tiene un valor de energía potencial interpolado de los datos estructurales de energía potencial; e) mapear una pluralidad de . componentes del campo de interacciones de otra de las moléculas sobre una correspondiente de una pluralidad de sistemas de referencia del componente de interacción que tiene la resolución con la otra molécula a una rotación y posición predeterminadas, el componente de interacción que corresponde a los coeficientes de un campo de fuerza entre las moléculas, en donde cada punto del sistema de referencia d los sistemas de referencia componentes tiene un valor de interacción interpolado de los datos estructurales de energía potencial; f) calcular una correlación entre cada sistema de referencia de componentes del campo de energía potencia y cada sistema de referencia de componentes del campo de interacción para obtener un sistema de referencia de los valores de energía de enlace molecular que representan una energía de enlace de las dos moléculas en la rotación relativa para las posiciones translacionales relativas en el espacio entre las moléculas; g) determinar al menos un máximo de los valores de energía de enlace y registrar las posiciones translacionales relativas para los valores de energía de enlace máximos; h) girar al menos una de las moléculas de acuerdo a cada rotación relativa en el rango, repetir el paso de mapeado para al menos una de las moléculas v y repetir subsecuentemente los pasos (f) y (g) de calculo y determinación para cada rotación relativa; e i) seleccionar una energéticamente favorable de las rotaciones relativas en el rango y las posiciones translacionales relativas en base a los valores de energía de enlace máximos para generar el valor de posición para el sitio de enlace energéticamente favorable entre las dos moléculas. Por lo tanto, de acuerdo a este método, solamente una molécula, por ejemplo, la macromolécula biológica, necesita ser girada con relación a la otra, por ejemplo, el ligando el cual es el inhibidor putativo de la actividad bioquímica de la macromolécula biológica. Consecuentemente, el mapa de una de las moléculas puede ser usado repetidamente mientras que el mapa de la segunda molécula puede ser recalculado para cada nueva posición rotacional. Es decir, el mapa de la macromolécula objetivo puede ser usado repetidamente, mientras que para se varía para cada*- ligando/inhibidor putativo. Como los componentes de campo de interacción- son más fáciles de mapear, se prefiere que sólo los sistemas de referencia de componentes de interacción sea=n remapeados para cada nueva rotación. También preferiblemente, la transformada preferida para llevar a cabo la correlación es la transformada discreta de Fourier. Preferiblemente, los componentes del campo de energía potencial consisten del potencial electroestático el cual se basa en la ley de Coloumb y varía como una función de 1/r, un segundo componente para el primer término de Van der Waals A, el cual varía como una función de 1/r12 y un tercer componente para el segundo término de Van der Waals B, el cual varía como una función de 1/r5. El resultado de la. correlación para cada componente del campo debe ser isumado con los resultados de los otros componentes para obtener una energía de enlace total de las dos moléculas para la rotación relativa dada y para cada posición translacional dada en el espacio proporcionada dentro del sistema de referencia. , Los métodos de anclaje de la presente invención se dirigen hacia obtener y evaluar las interacciones entre los ligando, los cuales son inhibidores no substratos, y macromoléculas biológicas, las cuales son proteínas, y más específicamente, con ligasa de coenzima A de acilo de cadena larga, enzimas metabolizantes de la coenzima A de acilo de cadena corta, y enzimas metabolizantes de la coenzima A de acilo de cadena larga. .La energía potencial del sistema que consiste de la proteína y el ligando se calcula determinando el campo de energía potencial* creado por la proteína y después calculando las energía potencial que resulta de la contribución de cada átomo en el ligando para una posición particular en el espacio dentro del campo de energía potencia de la proteína. La energía potencial se calcula usando tres términos básicos. El primer término es el potencial electroestát ico . Este resulta de. una carga electrostática en un átomo particular dentro del ligando que interactúa con el potencial de campo creado por la molécula. Tales potenciales son mayores en las moléeulas - polares o iónicas. El segundo y el tercer términos de energía- potencial se originan de los potenciales de Van der Waals, los cuales son generalmente los 6-12 potenciales de Lennard Jones. La combinación de los tres términos de energía potencial se usa para proporcionar un mínimo de energía potencial (máxima energía de enlace) como una distancia radial particular. Los términos de potencial pueden ser extendidos por un término explícito para la interacción del enlace- de hidrógeno, usando, como un ejemplo no limitante, los métodos y enfoques descritos en la Patente norteamericana No. 5, 642, 292, y 6,308,145 Bl, cada una de las cuales se incorpora por este' motivo como referencia en su totalidad . Para la proteína elegida y el ligando/inhibidor putativo elegidos, los datos que se refieren a la carga estática en los sitios de átomos en las moléculas así como los coeficientes para las fuerzas de Van der Waals se obtienen de bases de datos existentes. 'Tales datos estructurales de energía potencial se determinan originalmente de manera v empírica y/o mediante cálculos por modelos teóricos. Enseguida, se selecciona una resolución de sistema de referencia que correspondé a un tamaño de sistema de referencia muestreado substancialmente más pequeño que una distancia promedio entre los átomos en las moléculas. Un tamaño de sistema de referencia muestreado de 0.4 Á proporciona, en la mayoría de los casos, una resolución suficientemente alta para obtener buenos resultados para los pares proteína ligando. Una resolución del sistema de referencia de 0.25Á, en tanto que es computacionalmente más intensivo, proporciona resultados substancialmente más exactos . Una vez que se selecciona la resolución del sistema de referencia, cada componente del campo de energía potencial de una de las moléculas, en la modalidad preferida la proteína, se mapea sobre un sistema de referencia del componente de campo de energía. Esto involucra típicamente calcular para cada punto del sistema de referencia el campo de energía potencial creado por cada sitio de átomo en la proteína, y sumando todos los potenciales para obtener el potencial de campo. Como este paso de mapeado sólo puede ser llevado a cabo una vez para cada proteina ob etivo, el efecto de cada sitio de átomo en la proteína puede ser tomado en cuenta y todo el tiempo de cálculo requerido puede ser tomado. Para átomos muy cerca de un punto del sistema de referencia, donde pueden resultar errores de cálculo de la selección fuera del rango de números en una computadora, se toma un valor alto arbitrario para su contribución al campo de potencial. Las coordenadas espaciales relativas de cada sitio de átomo para la proteína y para el ligando se conocen de los datos estructurales obtenidos de las bases de datos existentes, o de datos estructurales predichos.
Los ligandos, los cuales pueden ser inhibidores sin substratos de las enzimas indicadas arriba, son de manera general moléculas mucho más pequeñas y por lo tanto más fáciles de mapear sobre el sistema de referencia. Los componentes del campo de energía potencial o se mapean sobre el sistema de referencia ¦ pero en lugar de ello los componentes del campo de interacción se mapean sobre el sistema de referencia. Los componentes del campo de interacción se relacionan con las cantidades de carga en el caso del potencial electroestático y los coeficientes de Van der Waals en el caso de- los potenciales de Van der Waals. Para cada sitio de átomo, los coeficientes asociados con los mismos se mapean sobre los puntos del sistema de referencia que rodean cada sitio de átomo en el espacio virtual. El método de interpolaron para tal mapeado puede ser trilineal o una distribución Gaussiana. El cálculo de los valores para el sistema de referencia del campo de interacción que se refiere al ligando involucra llevar a cabo una serie de cálculos simples con respecto a cada sitio de átomo en el ligando. Los sistemas de referencia del componente de interacción se construyen para la orientación rotacional particular del ligando dentro del espacio del sistema de referencia calculando los componentes del campo de interacción para todos los sitios de átomos en el ligando.
Como los sistemas de referencia de energía potencial y los sistemas de referencia .del campo de interacción correspondientes tienen la misma resolución del sistema de referencia y tamaño del sistema de referencia, puede ser calculada una correlación entre los dos sistemas de referencia. En una modalidad preferida, la transformada discreta de Fourier usando un método de transformada rápida de Fourier se aplica a cada sistema de referencia. Los dos sistemas de referencia transformados se multiplican entonces usando la multiplicación elemento por elemento para obtener un producto de sistemas de referencia intermedio, y después el producto de sistemas de referencia intermedio se somete a una transformación rápida de Fourier invertida para obtener un sistema de referencia que representa una energía de enlace para cada punto en el sis.tema de referencia para cada componente por cada posición translacional en el espacio entre la proteína y el ligando. Sumando los sistemas de referencia componentes resultantes para las energías de enlace, se obtiene el sistema de referencia de energía de enlace total. El sistema de referencia -de energía de enlace se explora para determinar un valor energía de enlace máximo para la rotación particular del ligando. Como puede ser apreciado también, si sucede que un sitio de átomo cae directamente en un punto del sistema de referencia como resultado de la rotación virtual, no se compromete la exactitud del computacional . Por esta razón, se prefiere además girar la molécula cuyos componentes del campo de interacción están siendo calculados y mapeados sobre el sistema de referencia en lugar de girar la molécula cuyos componentes del campo de energía potencial están siendo mapeados. El método descrito hasta ahora se lleva a cabo para cada rotación relativa concebible entre la proteína y el ligando. Ya que, en muchos casos, los ligandos/inhibidores putativos de la presente invención son análogos estructurales o imitaciones moleculares, en su totalidad o en parte, de la coenzima A, y la interacción entre la enzima y la coenzima A puede haber sido caracterizada previamente, no todas las posibles orientaciones necesitan ser examinadas. Ya que, de manera general, sólo una pequeña parte de la proteína se ajustará a una conformación diferentes sobre el ligando entrante, los componentes de energía potencial se mapean preferiblemente en dos partes. Primero se mapea el sistema de referencia del campo de energía potencial para la parte más larga de la proteína lo cual no cambia la conformación, y este primer sistema de referencia se almacena y se reutiliza cada vez. Para calcular el si-stema de referencia del campo de energía potencial total para cada conformación de la proteína, se calcula el sistema de referencia de energía potencial para la segunda parte de la proteina, la cual ha asumido una conformación diferente. El sistema de referencia del campo de energía potencia de la primera parte se suma con el sistema de referencia de energía potencial de la segunda parte .para obtener el sistema de referencia del campo de energía potencial total para la proteína en el estado conformacional . Se prefiere este método para mapear los sistemas de referencia de energía potencial ya que el tiempo de cálculo requerido para mapear los componentes de energía potencial sobre los sistemas de referencia es significativo para las moléculas más grandes. En una modalidad, los métodos de anclaje o acoplamiento de la presente invención se aplicat usando, como el componente macromolecular biológico de la invención, una ligasa de coenzima A de acilo de cadena corta, tal como pero no limitada a la coenzima A de acilo de cadena corta sintetasa o butirato- « CoA ligasa. En otra modalidad, el componente macromolecular biológico de la interacción, es una enzima metaboli zante de la coenzima A de acilo de cadena corta seleccionada a partir del grupo que consiste de aceto acetil-CoA tiolasa, HMG-CoA sintasa, y HMG-CoA reductasa. En cada una de estas modalidades, los inhibidores putativos los cuales son ligandos identificados en virtud de la energía de enlace calculada de sus interacción con la macromolécula biológica examinada, se anclan usando los mismos métodos a una o más coenzima A de acilo de cadena larga' ligasas y/o una o más enzimas metabolizantes de la coenzima A de acilo de cadena larga, tales como, pero no limitadas a aquellas seleccionadas a partir del grupo que consiste de acilo graso CoA sintetasa y palmitoil CoA sintetasa acilo de cadena larga-CoA oxidasa, enoil de cadena larga-CoA hidratasa, e hidroacilo de cadena larga CoA deshidrogenasa . En otra modalidad de la presente invención, la cual es particularmente útil para propósitos de selección para obtener inhibidores no substratos útiles para el tratamiento de las condiciones descritas arriba, una estructura tridimensional de consenso se construye para cada una de las siguientes enzimas: (A) coenzima A de acilo de cadena corta-ligasa , (b) coenzima A de acilo de cadena larga-ligasa, fe) coenzima .A de acilo de cadena larga-ligasa, y, (d) una enzima metabolizante de la coenzima A de acilo de cadena larga. La construcción de tales estructuras de consenso se facilita por la existencia de estructuras cristalinas disponibles públicamente para las enzimas representativas. Además, como estas estructuras incluyen complejos de la enzima y el substrato, las alteraciones conformacionales que resultan del enlace del substrato, asi como los delineamientos del sitio de enlace del substrato, y los residuos de aminoácidos involucrados y/o críticos para ese enlace, pueden ser inferidos por aquellas personas experimentadas en la técnica, ver por ejemplo, las estructuras distribuidas por la Protein Data Bank (http://rutgers.rcsb.org/pdb) y descritas por Berman et al., (Berman et al. 2000 Nucleic Acids Research 2_8 ( 1 ) : 235-42 ) . Por ejemplo, tal estructura de consenso puede ser construida sobreponiendo las coordenadas de cada una de las estructuras cristalinas que están públicamente disponibles usando el programa de computadora Insightl ((1996), Molecular Simulations, Inc., San Diego, Calif.) para proporcionar la mejor comparación estructural global, en la cual cada una de « las secuencias de aminoácidos se alinean en base a la sobreposición de sus estructuras. Tal alineación de secuencias • da cabida a tales características como ciclos en una proteína los cuales difieren de las otras secuencias proteínicas. La sobreposición estructural se lleva a cabo usando el modulo Homología del programa InsightlI ((1996) , Molecular Simulations, Inc., San Diego, Calif.) y, en un ejemplo no limitante, una computadora Silicon Graphics INDIG02 (Silicon Graphics Inc.s Mountain View, Calif.) . La alineación de secuencias puede ser ajustada manualmente y el perfil de variación de las secuencias puede ser proporcionado para cada secuencia de aminoácido de entrada. El perfil de variación de las secuencias puede ser usado entonces para comparar la estructura de consenso así determinada con cada nueva proteína a ser examinada. En este procedimiento, la secuencia de una proteina objetivo se lee en el programa y se alinea manualmente con las prot.eínas conocidas en base al perfil de variación de las secuencias descrito previamente. Un conjunto de coordenadas tridimensionales puede ser asignado entonces a una proteina objetivo usando el modulo de Homología del programa InsightlI ((1996), Molecular Simulations, Inc. San Diego Calif.) . Las coordenadas para las regiones de ciclo resultantes, por ejemplo, en una proteína objetivo, nueva, resultante de una inserción en un número de aminoácidos, pueden ser generadas automáticamente por el programa informático y ajustadas manualmente para proporcionar una geometría más ideal usando el programa CHAIN (Sack, J.S. (1988) J. Mol. Graphics 6, 244-245) . Finalmente, el modelo molecular derivado para la nueva proteína objetivo se somete a minimización de energía usando el programa Xplor (Brunger, A.T. (1992), Nueva Haven, Ct.) de modo que cualquier tensión esférica introducida durante el proceso de construcción del modelo es aliviada. Tal modelo puede ser clasificado entonces con respecto a los contactos esféricos desfavorables y si es necesario tales cadenas laterales fueron remodeladas ya sea usando una base de datos de bibliotecas de rotámeros o rotando manualmente las cadenas laterales respectivas. Una estructura molecular construida de esta manera puede ser usada entonces en los procedimientos de anclaje descritos arriba para obtener los inhibidores deseados. Si la estructura tridimensional de un ligando no se conoce, una persona puede usar uno o más programas de computadora, incluyendo pero no limitado a, CATALYST (Molecular Simulations, Inc., San Diego, California) para predecir la estructura tridimensional del compuesto. Los conformadores tridimensionales se generan a partir e una estructura inicial usando un programa de computo bien conocido en la técnica, al como, pero no limitado a, the Best of Fast Conformational Analyses (Molecular Simulations, Inc., San Diego, California) . Además, cuando el ligando o el inhibidor putativo es un análogo, estructural o imitación molecular de todo o parte del substrato natural de la enzima objetivo, la estructura tridimensional de ese substrato puede ser usado para predecir la estructura tridimensional del ligando objetivo. Esto es particularmente útil cuando la estructura tridimensional del substrato natural ha sido establecida por cristalografía de rayos X de un complejo enzima substrato. En una modalidad, · el análisis de tal se lleva a cabo usando el modulo de Anclaje dentro del programa INSIGHTII y usando el paquete integrado de programas Affinity para anclar automáticamente un ligando a la macromolécula biológica es decir, la enzima. Como se señala arriba, se generan los átomos de hidrógeno en el ligando y al enzima y se asignan los potenciales tanto a la enzima y el ligando antes del inicio del procedimiento de anclaje. El método de anclaje en el programa Insight utiliza el campo de fuerza CBF y una estrategia de búsqueda Monte Cario para investigar y evaluar las estructuras de anclaje. En tanto que las coordenadas para el volumen del receptor se mantienen fijas, una región definida del sitio del enlace del substrato se permite relajarse, permitiendo por ello que la proteína se ajuste al enlace de diferentes inhibidores. Una ubicación de enlace se define dentro de una distancia de ' 5 Á desde el inhibir, permitiendo a los residuos dentro de esta distancia moverse y/o rotar a las posiciones % energéticamente favorables para adaptársela ligando. Se define un montaje que consiste de la molécula receptora e inhibidora y el anclaje llevado a cabo usando el modo de anclaje fijo. Los cálculos que aproximan las interacciones hidrofóbícas e hidrofílicas se usan para determinar las diez mejoras, posiciones de anclaje de cada sitio de enlace del substrato de la enzima ligando. Las varias posiciones de ancladas del ligando se evalúan cualitativamente usando Ludi (Bohm, H.J. (1992) J. Comput . Aided Mol. Des. 6(6) : 593-606; y Bohm, H.J. (1994) J. Comput. Aided Mol. Des. 8(3):243-56) en INSIGHTII el cual puede ser usado para estimar una constante de enlace (Kj.) para cada compuesto, para clasificar sus capacidades de enlace relativas y predecir la inhibición de la enzima objetivo examinada. Las tendencias de Ki para los ligandos se camparan con la tendencia de los ligandos/inhibidores determinada^ experimentalmente para elucidar las relaciones actividad-estructura (SAR) que determinan la potencia de los ligandos/inhibidores analizados.
En otro aspecto de la presente invención, la estructura tridimensional de la enzima objetivo, y más particularmente, el sitio de enlace del substrato de esa enzima se infieren comparando la secuencia de aminoácido de esa proteina objetivo con un homólogo para el cual ha sido determinada una estructura cristalina. En aun otro aspecto de la presente invención, la estructura tridimensional de la enzima objetivo, y más particularmente, el sitio de enlace del substrato de esa enzima, se determina determinando la estructura usando cristalografía de rayos X, RMN, o una combinación de tales métodos, que son bien conocidos en la técnica. 5.13. Modelos Farmacóforos y Uso de los Mismos Para la Identificación de Inhibidores no .Substratos de las Coenzima A de Acilo de Cadena Corta-Ligasas y las Enzimas Metabolizantes de la Coenzima A de Acilo de Cadena Corta. En aun otro aspecto de la presente invención, la estructura de la enzima objetivo no se determina 'a priori. En lugar de ello, los compuestos deseados, los cuales son inhibidores no substrato de las coenzima A de acilo de cadena corta-ligasas o enzimas metabolizantes " de la Coenzima A de acilo de cadena corta pero no son inhibidores de las coenzimas A de acilo-ligasas de cadena larga y/o las enzimas que metabolizan la Coenzima A de acilo de cadena larga, se identifican construyendo uno o más modelos farmacóforos y después usando esos modelos para investigar las bases de datos de estructuras tridimensionales para los compuestos que corresponden al farmacóforo. Los compuestos identificados de esta manera pueden ser usados entonces en los métodos de anclaje descritos arriba, o como compuestos líderes para el diseño y síntesis de inhibidores que pueden ser probados en sistemas de modelos animales.^, extractos de tejidos, o en sistemas de análisis in vitro usando enzimas purificadas, como se describe aquí. Los métodos útiles para la construcción y el uso de un modelo de farmacóforo para la identificación de ligandos/inhibidores que se enlazan a moléculas biológicas objetivos se describen en la Patente Norteamericana No. 6, 365,626 Bl, la cual se incorpora por este motivo como referencia en su totalidad. Los modelos de farmacóforos se usan para describir los compuestos sobre la base de características químicas compartidas entre los inhibidores identificados que se infiere son criticas para las interacciones de enlace entre el ligando/inhibidor y las subestructuras químicas dentro de 1 sitio de enlace del substrato de la proteína (por ejemplo, ver Tomioka et al., (1994) J. Comput . Aided. Mol. Des. 8(4) :347-66; Greene et al., (1994) J. Chem. Inf. Comput. Sci . 34 : 1297-1308) . Por consiguiente, los compuestos útiles en los métodos de la presente invención ara la prevención y el tratamiento de las condiciones descritas aquí se identifican en ciertas modalidades usando métodos asistidos por computadora que potencialmente detectan imitaciones de CoA que son inhibidores selectivos de las enzimas que forman yo metabolizan los compuestos de CoA de acilo de cadena corta. Tales métodos pueden comprenden acceder una base de datos de los compuestos la cual contiene información estructural con respecto a los compuestos en la base de datos y comparar los compuestos en la base de datos con un farmacóforo para obtener los compuestos que tienen las características comunes a una colección de imitaciones de la coenzima A de acilo conocidos que son inhibidores selectivos de la formación y/o el metabolismo de la coenzima A de acilo de cadena corta. Tales comparaciones estructures pueden ser llevadas a cabo usando los programas de computo descritos arriba, usando de manera general los parámetros por defecto suministrados por el fabricante. Tales parámetros, sin embargo, pueden ser modificados cuando se desee. El número de aciertos a ser encontrados en una base de datos dada puede ser influenciado por la naturaleza del farmacóforo o la estructura de consulta usada, el programa de computo empleado, y las restricciones aplicadas a las búsquedas llevadas a cabo por ese programa de computo . Los métodos asistidos por computadora usados en combinación con los farmacóforos descritos arriba proporcionan a aquellas personas experimentadas en la técnica con una herramienta para obtener compuestos que pueden ser evaluados entonces con respecto a su actividad, ya sea in vivo o in vitro, usando los sistemas de análisis descritos aquí. Por ejemplo, aquellas personas experimentadas en la técnica pueden usar farmacóforos en conjunción con un programa informático computacional, tal como CATALYST (Molecular Simulations, Inc. San Diego California) , para investigar las bases de datos de compuestos existentes con respecto a los compuestos que se ajustan a un farmacóforo derivado y que tienen la actividad inhibidora deseada. El grado de ajuste de una estructura de compuesto experimental a un farmacóforo se calcula usando los métodos asistidos por computadora para determinar si el compuesto posee las características químicas del farmacóforo y si las características pueden adoptar el arreglo tridimensional necesario para satisfacer el modelo. La salida de computadora proporciona información con respecto a esas características del farmacóforo que son satisfechas por un compuesto experimental. Un compuesto "satisface" el farmacóforo si tiene las características del farmacóforo. Los programas de computadora útiles para investigar bases de datos de compuestos químicos útiles en los métodos de la presente invención incluyen ISIS (MDL Information Systems, Inc., San Leandro CA) , CIVIL (Tripos, Inc., St. Louis, MO) , INSIGHT II (Pharmacopeia, Inc., Princeton, NJ) , y MOE (Chemical Computing Group, INC., Montreal, Québec, Canadá). Ejemplos de bases de datos de compuestos químicos que pueden ser investigadas usando tales programas informáticos de reconocimiento de estructuras incluyen, pero no se limitan a las bases de datos BioByte asterFile (ByoByte Corp., Claremont, CA) , NCI (Laboratory of Medicinal Chemistry, Nacional Cáncer Institute, NIH, Frederick, MD) , Derwent (Derwent Information, Londres, UK) y Maybridge (Maybridge pie, Tevillett, Tintagel, Cornwall, UK) , las cuales están disponibles de Pharmacopeia, Inc., Princeton, NJ) . Las búsquedas asistidas por programas informáticos de bases de datos con respecto a los compuestos de la presente invención pueden ser llevadas a cabo usando una amplia variedad de estaciones de trabajo informáticas o sistemas informáticos de propósito general. 5.14. Métodos Biológicos para Identificar Imitaciones de la Coenzima A de Acilo La presente invención proporciona análisis biológicos para obtener e identificar imitaciones de la Coenzima A de acilo que son útiles para tratar o prevenir una condición de la invención.
Coenzima A de acilo Sin estar sujetos por ninguna teoría, los presentes inventores creen que las imitaciones de la coenzima A de acilo que se enlazan y/o inhiben la actividad de las proteínas que se enlazan y/o metabolizan la coenzima A de acilo son útiles para tratar o prevenir las enfermedades de la invención. Como se usa aquí, la frase "imitación de la coenzima A de acilo" también incluye los compuestos que son imitaciones y análogos de la coenzima A así como análogos de porciones de la coenzima A, tales como pero no limitadas a la porción de ácido pantoténico de la coenzima a, incluyendo, pero no limitados a derivados fosforilados de ácido pantoténico y análogos de los mismos . Los métodos para medir el enlace o inhibición de las proteínas que metabolizan o se enlazan a la coenzima A de acilo por una imitación de la coenzima a de acilo son bien conocidos en la técnica. En ciertas modalidades, dicho enlace o inhibición se miden mediante cromatografía de líquidos a alta presión, cromatografía en capa fina, espectrometría de masas. Los análisis pueden ser llevados a cabo en extractos celulares que contienen las proteínas que metabolizan o se enlazan a la coenzima A de acilo o en proteínas que metabolizan o se enlazan a la coenzima A de acilo purificadas, por ejemplo, expresadas recombinantemente . En una modalidad preferida, las imitaciones de la coenzima A de acilo son inhibidores competitivos de la coenzima a de acilo, y son más preferiblemente inhibidores competitivos de la coenzima A de acetilo. Para determinar si una imitación de la coenzima A es un inhibidor competitivos de la coenzima A, el enlace de la imitación a una ácido graso ligasa se determina a dos concentraciones diferentes de la coenzima A de acilo. Los compuestos cuyo enlace a la ligasa es reducido a concentraciones mayores de la coenzima A de acilo con inhibidores competitivos de la coenzima A de acilo. En otras modalidades, las imitaciones de la coenzima A de acilo son inhibidores no competitivos de la coenzima a de acilo, preferiblemente de la coenzima A de acetilo. En aun otras modalidades, las imitaciones de la coenzima A de acilo son inhibidores alostéricos de la coenzima a de acilo, preferiblemente de la coenzima A de acetilo. Los compuestos de prueba que pueden ser usados en los presentes métodos incluyen cualquier compuesto de cualquier fuente, incluyendo, pero no limitados a bibliotecas de compuestos. Los compuestos pueden ser analizados individualmente o en análisis de formato múltiple. En ciertas modalidades, las proteínas que metabolizan o se enlazan a la coenzima A de acilo son las coenzimas A de acilo o ácido graso ligasas. Las acilo CoA ligasas ejemplares incluyen, pero no se limitan a acetato-CoA ligasa (EC 6.2.1.1), butirato-CoA ligasa (EC 6.2.1.2), ácido graso de cadena larga-CoA ligasa (EC 6.2.1.3), succinato-CoA ligasa (formadora de GDP) (EC 6.2.1.4), succinato-CoA ligasa (formadora de ADP) (EC 6.2.1.5), glutarato-CoA ligasa (EC 6.2.1.6), colato-CoA ligasa (EC 6.2.1.7), oxalato-CoA ligasa (EC 6.2.1.8), malato-CoA ligasa (EC 6.2.1.9), ácido-CoA ligasa (formadora de GDP) (EC 6.2.1.10), biotin-CoA ligasa (EC 6.2.1.11), 4-coumarato-CoA ligasa (EC 6.2.1.12), acetato-CoA ligasa (formadora de ADP) (EC 6.2.1.13), 6-carboxihexanoato-CoA ligasa (EC 6.2.1.14), araquidonato-CoA ligasa (EC 6.2.1.15), acetoacetato-CoA ligasa (EC 6.2.1.16), propionato-CoA ligasa (EC 6.2.1.17), citrato-CoA ligasa (EC 6.2.1.18), componente de luciferina de ácido graso de cadena larga-ligasa (EC 6.2.1.19), proteína portadora de acilo de ácido graso de cadena larga-ligasa (EC 6.2.1.20), (citrato (pro-3S ) -liasa] ligasa (EC 6.2.1.22), dicarboxilato-CoA ligasa (EC 6.2.1.23), fitanato-CoA ligasa (EC 6.2.1.24), benzoato-CoA ligasa (EC 6.2.1.25), O-succinilbenzoato-CoA ligasa (EC 6.2.1.26), 4-hidroxibenzoato-CoA ligasa (EC 6.2.1.27), 3-alfa, 7-alfa-dihidroxi-5-beta-colestanato-CoA ligasa (EC 6.2.1.28), 3-alfa, 7-alfa, 12-alfa-trihidroxi-S-beta-colestanato-CoA ligasa (EC 6.2.1.29), fenilacetato-CoA ligasa (EC 6.2.1.30), 2-furoato-CoA ligasa (EC 6.2.1.31), antranilato-CoA ligasa (EC 6.2.1.32), 4-clorobenzoato-CoA ligasa (EC 6.2.1.33), y trans-feruloil-CoA sintasa (EC 6.2.1.34) . Los métodos de aislamiento y/o determinar el enlace a y/o medir la actividad de un coenzima A de acilo ligasa se describen en Aas y Bremer, 1968, Biochim Biophys Acta 164 (2 ) : 157 -66 ; Barth et al., 1971, Biochim Biophys Acta 248 (1) : 24-33; Groot, 1975, Biochim Biophys Acta 380 (1) : 12-20; Scholte et al, 1971, Biochim Biophys Acta 231 (3) : 479-86; Scholte y Groot, 1975, Biochim Biophys Acta 409 (3 ) : 283-96; Scaife y Tichivangana, 1980, Biochim Biophys Acta. 619 ( 2 ): 445-50; Man y Brosnan, 1984, Int J Biochem. 198 ; 16 ( 12) : 1341-3; Patel y Walt, 1987, J Biol Chem. 262 (15) : 7132-4; Philipp y Parsons, 1979, J Biol Chem. 254 (21) : 19785-90; Vanden Heuvel et al., 1991, Biochem Pharmacol. 42 (2) : 295-302; Youssef et al., 1994, Toxicol Lett. 74(1): 15-21; y Vessey et al., 1999, Biochim Biophys Acta 1428 (2-3) : 455-62. En ciertas modalidades especificas, las ácido graso ligasas son ácido graso ligasas de cadena corta, en tales modalidades, las imitaciones de la coenzima A de acilo preferidas se enlazan preferencialmente a o inhiben la actividad de una ácido graso ligasa de cadena corta con relación a una ácido graso ligasa de cadena larga. El enlace preferencial por las imitaciones de la coenzima A de acilo a una ácido graso de cadena corta ligasa con relación a una ácido graso de cadena larga ligasa significa que la coenzima A de acilo se enlaza a la ácido graso de cadena corta ligasa con una afinidad al menos 3 veces mayor, más preferiblemente con una afinidad al menos 5 veces mayor, y más preferiblemente con una afinidad al menos 10 veces mayor que a la ácido graso de cadena larga ligasa. La inhibición preferencial de una ácido graso ligasa de cadena corta con relación a una ácido graso de cadena larga ligasa por las imitaciones de la coenzima A de acilo significa que una cantidad particular o concentración de la coenzima a de acilo inhibe la actividad de la ácido graso de cadena corta ligasa en un grado de al menos 50% más, más preferiblemente al menos 70% más, y aun más preferiblemente al menos 90% más que lo que inhibe la actividad de la ácido graso de cadena larga ligasa. Por lo tanto, si una imitación de la coenzima A de acilo inhibe la actividad de una ácido graso de cadena larga ligasa en 40% a una concentración dada, entonces se dice que la imitación de la coenzima A de acilo inhibe la actividad de la ácido graso de cadena corta ligasa en un grado de al menos 50% más que lo que inhibe la actividad de la ácido graso de cadena larga-ligasa si lo hace asi en 60% { 40%+ ( 50%x40% ) ) . Como se usa aquí, ácido graso de cadena corta ligasa es una enzima que cataliza la adición de la coenzima A las moléculas de la coenzima A de acilo en las cuales el grupo acilo comprende menos que ocho a diez átomos de carbono. Además, como se usa aqui, una ácido graso de cadena larga ligasa es una enzima que cataliza la adición de las moléculas de la coenzima A de acilo en las cuales el grupo acilo comprende más que doce a dieciséis átomos de carbono. En una modalidad, una muestra biológica conocida o sospechosa de tener actividad de ácido graso ligasa, más preferiblemente actividad de ácido graso de cadena corta y de cadena larga ligasas, se pone en contacto con el compuesto de prueba y se mide la producción de la actividad de la ligasa (es decir, la medición de la síntesis de la coenzima A de acilo), o el enlace de la ligasa por el compuesto de prueba.
En una modalidad, la muestra biológica es un extracto de hígado, por ejemplo, un extracto de carne de hígado de carne (ver ahler et al., 1953, J. Biol. Chem. 204:453-468), o un extracto de tejido adiposo. En otra modalidad, la muestra biológica es un extracto de mitocondrias , un extracto del retículo endoplásmico, liso, un extracto de microsomas, o un extracto de peroxisomas. En otras modalidades, las proteínas que metabolizan o que se enlazan a la coenzima A de acilo son las enzimas o proteínas involucradas en las reacciones que utilizan las proteínas portadoras de acilo (ACP) . Las ACPs ejemplares incluyen pero no se limitan a, [proteína portadora de acilo] acetiltransferasa (EC 2.3.1.38), [proteína portadora de acilo] maloniltransferasa (EC 2.3.1.39), [proteína portadora de acilo] fosfodiesterasa (EC 3.1.4.14); enoi 1- [proteína portadora de acilo] reductasa (NADF) (EC 1.3.1.10), holo-[proteína portadora de acilo] sintasa (EC 2.7.8.7), 3-oxoacil-enzima [proteína portadora de acilo], 3-oxoacil- [proteína portadora de acilo] reductasa (EC 1.1.1.100), o 3-oxoacil-[proteína portadora de acilo] sintasa (EC 2.3.1.41) . En aun otras modalidades, las proteínas que metabolizan o que se enlazan a la coenzima A de acilo son las enzimas o proteínas involucradas en reacciones que utilizan la Coenzima A. Las enzimas o proteínas involucradas en reacciones que utilizan la Coenzima A incluyen, pero no se limitan a, acetato-coA ligasa (EC 6.2.1.1), acetoacetil-coA hidrolasa (EC 3.1.2.11), acetoacetil-coA : acetato coA transferasa (EC 2.8.3.8), acetil-coA acetiltransferasa [tiolasa] (EC 2.3.1.9), acetil-coA aciltransferasa (EC 2.3.1.16), acetil-coA carboxilasa (EC 6.4.1.2), [acetil-coA carboxilasa] fosfatasa (EC 3.1.3.4), acetil-coA ligasa (EC 6.2.1.1), acil-coA aciltransferasa (EC 2.3.1.16), acil-coA deshidrogenasa (EC 1.3.99.3), acil-coA deshidrogenasa (NADP+) (EC 1.3.1.8), butiril-coA deshidrogenasa (EC 1.3.99.2), colato-coA ligasa (EC 6.2.1.7), desfosfo-coA cinasa (EC 2.7.1.24), enoil-coA hidratasa (EC 4.2.1.17), formil-coA hidrolasa (EC 3.1.2.10), glucan-1 , -a-glucosidasa [glucoAmilasa] (EC 3.2.1.3), glutaril-coA deshidrogenasa (EC 1.3.99.7), glutaril-coA ligasa (EC 6.2.1.6), 3-hidroxiacil-coA deshidrogenasa (EC 1.1.1.35), 3-hidroxibutiril-coA deshidratasa (EC 4.2.1.55), 3— hidroxibutiril-coA deshidrogenasa (EC 1.1.1.157), 3-hidroxiisobut iril-coA hidrolasa (EC 3.1.2.4), hidroximetilglutaril-coA liasa (EC 4.1.3.4), hidroximetilglutaril-coA reductasa (EC 1.1.1.88), hidroximetilglutaril-coA reductasa (NADPH) (EC 1.1.1.34), [hidroximetilglutaril-coA reductasa (NADPH) ] cinasa (EC 2.7.1.109), [hidroximetilglutaril-coA reductasa (nadph) ] fosfatasa (EC 3.1.3.47), hidroximetilglutaril-coA sintasa (EC 4.1.3.5), lactoil-coA deshidratasa (EC 4.2.1.54), malonato-coA transferasa (EC 2.8.3.3), malonil-coA descarboxilasa (EC 4.1.1.9), metilcrotonil-coA carboxilasa (EC 6.4.1.4), metilglutaconil-coA hidratase (EC 4.2.1.18), metilmalonil-coA carboxiltransferasa (EC 2.1.3.1), metilmalonil-coA descarboxilasa (EC 4.1.1.41), metilmalonil-coA epimerasa (EC 5.1.99.1), metilmalonil-coA mutasa (EC 5.4.99.2), oxalato-coA transferasa (EC 2.8.3.2), oxalil-coA descarboxilasa (EC 4.1.1.8), 3-oxoácido-coA transferasa (EC 2.8.3.5), 3-oxoadipato-coA transferasa (EC 2.8.3.6), palmitoil-coA-enzima palmitoiltransferasa, propionato-coA ligasa (EC 6.2.1.17), propionil-coA carboxilasa (EC 6.4.1.3), succinato-coA ligasa (Formadora de ADP) (EC 6.2.1.5), succinato-coA ligasa (Formadora de GDP) (EC 6.2.1.4), o succinato-propionato coA transferasa. En aun otras modalidades, las proteínas que metabolizan o se enlazan a la coenzima A de acilo son las enzimas o proteínas involucradas en reacciones que resultan en la biosíntesis o degradación de CoA. Las enzimas o proteínas ejemplares involucradas en las reacciones que resultan en la biosíntesis o degradación de coA incluyen, pero no se limitan a, pantotenatocinasa (EC 2.7.1.33), pantotenato-B-alanina ligasa (EC 6.3.2.1), fosfopantotenato-cisteina ligasa (EC 6.3.2.5), panteteina cinasa (EC 2.7.1.34), panteteina-fosfato adenililtransferasa (EC 2.7.7.3), 2-deshidropantoato reductasa (EC 1.1.1.169), pantotenasa (EC 3.5.1.22), pantotenoilcisteina descarboxilasa (EC 4.1.1.30), fosfopantotenato-cisteina ligasa (EC 6.3.2.5), fosfopantatonoilcisteina descarboxilasa (EC 4.1.1.36) . En aun otras modalidades, las proteínas que metabolizan o que se enlazan a la coenzima A de acilo son las enzimas o proteínas involucradas en el "derivado de mevalonate" como se describe en Edmond y Popjak, 1974, J. Biol. Chem. 249:66-71. La presente invención será entendida adicionalmente por referencias a los siguientes ejemplos no limitantes. Los siguientes ejemplos de proporcionan para propósitos ilustrativos solamente y no deberán ser considerados como limitando el ámbito de la invención en ninguna manera. 6. Ejemplos 6.1. Experimental EJEMPLO 1: 9-Hidroxi-3- (6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -8 , 8- dimetilnonan-2-ona (Compuesto G) Dietil éster del ácido 2 , 2-bis [5 , 5-dimetil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi) -hexil] -malónico. Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2 - ( 6-bromo-2 , 2-dimeti lhexil ) -tetrahidropirano (Patente Norteamericana 6,459,003 Bl) ; 17.6 g, 60 mmol) y malonato de dietilo (4.8 g, 30 ramol) en DMSO anhidro (145 mL) se agrego hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2.88 g, 72 mmol) bajo enfriamiento con un baño de agua. Se agregó cloruro de tetrabutilamonio (2.1 g, 3.6 mmol) y la mezcla se agitó por 16 h a temperatura ambiente. Se agregó cuidadosamente agua (140 mL) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con un baño de agua. El producto se extrajo con dietil éter (3 x 60 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (4 x 50 mL) y salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron un vacuo para dar el dietil éster del ácido 2, 2-bis- [5, 5-dimetil-6-( tetrahidropiran-2-iloxi ) -hexil ] - malónico (17.3 g, 82%) como un aceite. XH RMN (300 MHz, CDC13/T S) : d (ppm) : 4.41 (t, J= 3.1 Hz, 2 H) , 4.01 (q, J= 7.0 Hz, 4 H) , 3.82-3.70 (m, 2 H) , 3.50-3.30 (m, 4 H) , 2.87 (d, J= 9.1 Hz, 2 H) , 1.80-1.35 (m, 16 H), 1.30-0.95 (m, 18 H) , 0.88- 0.74 (m, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 172.0, 99.1, 76.6, 61.9, 60.9, 57.6, 39.2, 34.3, 32.3, 30.7, 25.7, 25.0, 24.6, 24.6, 24.3, 19.5, 14.2.
Dietil éster del ácido 2 , 2-bis- (6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -malónico. Una solución de dietil éster del ácido 2, 2-bis- [5, 5-dimetil-6- ( tetrahidropiran-2-iloxi ) -hexil] -malónico (2.92 g, 5 mmol) en HC1 concentrado, acuoso (2.4 mL) y agua (1.6 mL) se calentó a reflujo por 1 h. Se agregó etanol (8.2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con dietil éter (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para dar el dietil éster de ácido 2 , 2-bis- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil ) -malónico (1.74 g, 84%) como un aceite. ? R N(300 MHz, CDC13/TMS) : d (ppm) : 4.13 (q, J =7.2 Hz, 4 H) , 3.25 (s, 4 H) , 2.42 (s, 2 H) , 1.90-1.75 (m, 4 H) , 1.30-1.12 (m, 18 H) , 0.84 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS ) : d (ppm) : 172.0, 71.7, 60.9, 57.4, 38.2, 34.9, 32.1, 24.8, 24.0, 23.7, 14.0. HRMS ( FAB , gly) : Cale, para C23H4506 (MH+) : 417.3216, encontrado: 417.3210. Ácido 2 , 2-bis- ( 6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -malónico . A una solución agitada de hidróxido de potasio (85%, 4.83 g, 75 mmol) en agua (4.2 mL) y etanol (15 mL) se agregó dietil éter del ácido 2, 2-bis- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil) -malónico) (15 g, 36.0 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 14 h. El etanol se removió bajo presión reducida y la solución acuosa restante se extrajo con cloroformo (2 x 50 mL) . La capa acuosa se acidificó con HCl hasta pH 1 y se extrajo con dietil éter (3 x 50 mL) . La solución de éter se secó sobre MgSO, y se concentró in vacuo a 80 °C para dar el ácido 2, 2-bis (-6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil) -malónico (7.8 g, 82%) como un sólido amarillo. Pf 178-180°C. XH RMN (300 MHz, CD3OD/TMS) : d (ppm) : 4.86 (s, 4 H) , 3.22 (s, 4 H) , 1.9-1.8 (m, 4 H), 1.36-1.10 (m, 12 H) , 0.84 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz , CD3OD/TMS) : d (ppm) : 176.0, 72.0, 58.7, 39.8, 36.0, 34.1, 26.5, 25.5, 24.5. HR S (LSIMS, gly) : Cale, para C19H3706 (MH+) : 361.2590, encontrado: 361.2582. Ácido 8-hidroxi-2- (6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -7 , 7-dimetiloctanoico . Usando un baño de aceite, el ácido 2,2-bis- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil ) -malónico (4.69 g, 13.0 mmol) se calentó a 200°C por 30 min, dando el ácido 8 -hidroxi-2- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil) -7 , 7-dimetiloctanoico (4.04 g, 98%) como un aceite. ?? RMN (300 Hz, CD3OD/TMS) : d (ppm) : 4.88 (s, 3 H) , 3.22 (s, 4 H) , 2.29 (m, 1 H) , 1.70-1.40 (m, 4 H) , 1.4-1.1 (m, 12 H ) , 0.84 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, CD3OD/TMS ) : d (ppm) : 180.5, 72.1, 47.1, 39.9, 36.0, 33.8, 29.7, 25.0, 24.6. HRMS (FAB, gly) : Cale. para Ci8H3704 (MH+) : 317.2692, encontrado: 317.2689. 9-Hidroxi-3- (6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -8 , 8-dimetil-nonan-2-ona. Una solución de ácido 8-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil) -7 , 7-dimetiloctanoico (1.0 g, 3.16 mmol) en THF (40 mL) se enfrió en un baño de hielo y se agregó metil litio (1.4M en dietil éter, 27 mL, 37.8 mmol) . La reacción se mantuvo por 2 h a 0°C, después se vertió en ácido clorhídrico diluido (5 mL de ácido clorhídrico concentrado/60 mL de agua) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto crudo (|.0 g) se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo = 80/20, después 50/50) para dar 9-hidroxi-3- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil) -8, 8-dimetilnonan-2-ona . (0.41 g, 41%) como un aceite, junto con 7- (hidroxi-1-metiletil) -2, 2, 12, 12-tetrametiltridecano-l, 13-diol 80.4 g, 38 %, no se dan los datos aquí) . 1h RMN (300 MHz, CDC13/TMS) : d (ppm) : 3.26 (s, 4 H) , 2.45-2.30 (m, 1 H) , 2.08 (s, 3 H) , 1.86 (br, 2 H) . 1.62-1.30 (m, 4 H) , 1.30 - 1.05 (m, 12 H) , 0.82 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 213.4, 71.7, 53.2, 38.3, 34.9, 31.6, 28.7, 28.3, 23.8. HRMS (LSIMS. gly) : Cale. para Ci9H3903 (MH+) : 315.2899, encontrado: 315.2866. HPLC (Al1tima C8, 250 mm x 4.6 rnm, 5 µp?, velocidad de flujo 1.0 mL/min, acetonitrilo/agua = 50/50, Detección por IR, tiempo de retención 13.68 min) : 90.45 %. EJEMPLO 2 : 6- (6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexilamino) -2 ,2- dimetilhexan-l-ol (Compuesto H) Clorhidrato de 6- (6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexilamino) -2 , 2-dimetilhexan-l-ol . Una mezcla de 2- ( 6-bromo-2 , 2-dimetilhexiloxi ) -tetrahidropirano (Patente Norteamericana No. 6,459,003 Bl; 15.2 g, 51.8 mmol), p-toluensul fonamida (4.43 g, 25.9 mmol) hidróxido de sodio (2.60 g, 64.75 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (480 mg, 1.30 mmol), benceno (175 mL) , y agua (50 mL) , se agitó vigorosamente y se calentó a 70°C bajo una atmósfera de N2. Se agregó yoduro de tetrabutilamonio adicional (400 mg, 1.08 mol) después de 20 h y se continuó la agitación a 80°C. Después de un tiempo de reacción total de 44 h, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, las capas se separaron, y la capa orgánica se extrajo con agua (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó in vacuo para proporcionar N, N-bis- [ 5, 5-dimetil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi ) -hexil] -4-benceno-sulfonamida (14.5 g) como un aceite incoloro, viscoso. Bajo una atmósfera de N2, dimetiloxietano (75 mL) se agregó a una mezcla de sodio (2.15 g, 93.9 mmol) y naftalina (14.8 g, 115.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 2 h a la temperatura ambiente para dar una solución verde oscuro de naftalenuro de sodio. Una porción de esta solución (ca. 40 mL) se agregó gota a gota a una solución de bis- ( 5 , 5-dimetil-6-tetrahidropiraniloxihexil ) -p-toluensulfonamida (7.0 g, 11.7 mmol) en dimetoxietano anhidro (200 mL) a -78°C hasta que persistió la solución de color verdoso. Después de 15 min adicionales, la mezcla de reacción se hidrolizó con solución de NaHC03 saturada (20 mL) y se calentó a la temperatura ambiente. Se agregó carbonato de potasio (100 g) y la mezcla de reacción se agitó por 1.5 h. Los sólidos se retiraron mediante filtración y se lavaron con 6- (6-Hidroxi-5 , 5-dimetilhexilamino) -2 , 2-dimetilhexan-l-ol . Clorhidrato de 6- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetil-hexilamino) -2 , 2-dimetilhexan-l-ol (7.68 g, 24.78 mmol) se extrajo con solución acuosa de NaOH al 10% (100 mL) y diclorometano (80 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 80 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCl saturada (50 mL) , se secaron sobre Na2SC>4, se concentraron in vacuo, y se secaron al alto vacio para dar 6- ( 6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexilamino) -2 , 2-dimetilhexan-l-ol (5.55 g, 82%) como un aceite naranja, viscoso. H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS ) : d (ppm) : 3.27 (s, 4 H), 3.1-2.4 (br, OH, NH) , 2.60 (t, 4 H, J = 7.1 Hz) , 1.48 (m, 4. H) , 1.25 (m, 8 H) , 0.85 (s. 12 H) . 13C RMN(75 MHz, CDCI3/TMS): d (ppm): 71.15, 49.62, 38.05, 35.13, 30.35, 24.29, 21.36. HRMS (LSIMS, gly) : Cale, para Ci6H36 02 (MH+) : 274.2746, encontrado: 274.2746. EJEMPLO 3 : 6- [Hidroxi- (6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -amino] -2,2- dimetilhexan-l-ol (compuesto I) 6- [Benzoiloxi- (6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -amino] -2,2-dime-bilhexan-l-ol . Bajo una atmósfera de Ar, a una suspensión agitada de 6- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexilamino ) -2, 2-dimetilhexan-l-ol (2.62 g, 9.58 mmol) y fosfato hidrógeno de disodio (6.95 g, 48.93 mmol) en metil ter-butil éter (MTBE, 50 mL) se agregó gota a gota durante 45 min una solución de peróxido de benzoilo (2.55 g, 10.54 mmol) en MTBE (90 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 45°C por 17 h, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con MTBE (100 mL) , y se extrajo con solución al 10% se carbonato de sodio (2 x 100 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó a través de sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, hexanos/acetato de etilo = 50/50) para dar 6- [benzoiloxi- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil) -amino] -2 , 2-dimetilhexan-l-ol (2.24 g, 59%) como un aceite ligeramente amarillento, viscoso. 1H RMN. (300 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 8.01 (m, 2 H) , 7.97 (m, 1 H) , 7.44 (m, 2 H) , 3.29 (s, 4 H) , 2.98 (t, 4 H, J= 7.3 Hz), 2.62 (s, 2 H), 1.56 (m, 4 H) , 1.42-1.16 (m, 8 H) , 0.83 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm): 165.92, 133.17, 129.56, 129.17, 128.51, 71.20, 59.33, 37.97, 35.04, 27.46, 24.20, 21.28. HRMS (LSIMS, gly) : Cale, para C23H40NO4 (MH+) : 394.2957, encontrado: 394.2954. 6- [Hidroxi- (6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -antino] -2,2-dimetilhexan-l-ol . Bajo una atmósfera de Ar, a una solución de 6- [benzoiloxi- ( 6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil ) -amino ] -2 , 2-dimetilhexan-l-ol (2.0 g, 5.08 mmol) en metanol anhidro (20 naL) se agregó una solución de metoxuro de sodio en metanol anhidro (0.5 M, 20.4 mL, 10.16 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 4 h, se diluyó con solución de NH4CI (200 mL) , y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl (100 mL) , se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo, y se secaron a alto vacio para dar el producto crudo (1.6 g) . Este residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, hexanos/acetato de etilo=25/75) para dar 6- [hidroxi- ( 6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil ) -amino] -2, 2-dimetilhexan-l-ol (710 mg, 48%) como un sólidos blanco. La cristalización a partir de metil ter-butil éter/hexanos (10 mL, 50/50) a -5°C proporcionó al producto (620 mg, 42%) en forma de cristales blancos. Pf 73°C. 1H RMN (300 MHz , CDCI3/TMS) : d (ppm) : 3.30 (s, 4 H) , 2.67 (t, 4 H, J= 7.1 Hz), 1.58 (m, 4 H) , 1.27 (m, 4 H) , 0.85 (s, 12 H) . 13C RMN. (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm): 71.59, 60.57, 38.31, 35.21, 27.85, 24.29, 21.68. HRMS (LSIMS, gly) : Cale, para C16H36N03 (MH+) : 290.2695, encontrado: 290.2676. EJEMPLO 4 : (6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -amida del ácido 7- hidroxi-6 , 6-dimetilheptanoico (Compuesto J) 2- [5 , 5-Dimetil-6- ( tetrahidropiran-2-iloxi) -hexil] -isoindol-1 , 3-diona ¦ Bajo una atmósfera de N2, ftalimida de potasio (49.1 g, 265 mmol) se agregó a una solución agitada de 2- ( 6-bromo'-2 , 2-dimetilhexiloxi ) -tetrahidropirano ( Patente Norteamericana 4, 459, 003 Bl; 70.7 g, 241 mmol) en DMF (150 mL, secado a través de tamices moleculares de 4Á) a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 80-95°C por 3 h. la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 mL) , y se extrajo con dietil éter (2 x 250 mL, 1 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl (100 mL) , se secaron a través de MgS04, se concentraron in vacuo, y se secaron en alto vacio para proporcionar 2- [5, 5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi) -hexil] isoindol-1, 3-diona (78.4 g, 90% %) como un aceite amarillento. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d (ppm) : 7.84 (dd, 2 H, J= 5.4, 3.1 Hz), 7.71 (dd, 2 H, J= 5.4, 3.1 Hz), 4.53 (t, 1 H, J= 2.9 Hz), 3.81 (m, 1 H) , 3.68 (t, 2 H, J= 7.3 Hz), 3.48 (m, 1 H) , 3.46 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 2.97 (d, 1 H, J=9.2 Hz), 2.97 (d, 1 H, J= 9.2) , 1.90-1.42 (m, 9 H) , 1.31 (m, 3 H) , 0.89 (s, 3 H) , 0.88 (5, 3 H) . 13C RMN (75 MHz , CDCI3/TMS) : d (ppm) : 168.42, 133.89, 132.26, 123.18, 99.09, 76.45, 61.88, 38.95, 38.13, 34.25, 30.70, 29.59, 25.65, 24.60, 21.44, 19.48. HRMS (LSIMS, gly) : Cale. para Ci6H22 03 (MH+ - DHP) : 276.1600, encontrado: 276.1597. 5 , 5-Dimetil-6- ( etrahidropiran-2-iloxi) -hexilamida . Una solución de hidrato de hidracina en agua (85% p/p, 17.3 g, 294 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 2- [5 , 5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi) -hexil] -isoindol-1, 3-diona (78.0 g, 217 mmol) en etanol (400 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 h, después se enfrió a la temperatura ambiente. El precipitado se removió mediante filtración y se lavó con etanol (2 x 100 mL) . El filtrado se concentró a un volumen de ca. 100 mL. El precipitado adicional se filtró y se lavó con dietil éter (4 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl (3 x 75 mL) , se secaron a través de MgSC , se concentraron in vacuo, y se secaron en alto vacio para dar 5 , 5-dimetil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi) -hexilamina (29.0 g, 58%) como un aceite amarillento. XH RMN (300 MHz, CDC13/TMS) : d (ppm) : 4.58 (s, 2 H, OH), 4.54 (t, 1 H, J= 3.5 Hz) , 3.82 (m, 1 H) , 3.49 (m, 4 H), 3.46 (d, 1 H, J= 9.1 Hz), 2.98 (d, 1 H, J= 9.1 Hz), 2.78 (t, 2 H, J= 7.3 Hz) , 1.94-1.44 (m, 8 H), 1.40-1.20 (m, 4 H), 0.89 (s, 6 H) . 13C RMN (75 MHz , CDC13/TMS) : d (ppm) : 99.08, 76.34, 61.89, 41.18, 38.91, 34.15, 32.29, 30.63, 25.53, 24.49, 21.17, 19.44. HRMS (LSIMS, nba) : Cale, para C13H28 O2 (MH+) : 230.2120, encontrado: 230.2123. 6, 6-Dimetil-7- (tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanonitrilo .
Bajo una atmósfera de N2, cianuro de sodio seco (2.1 g, 42.9 mmol) se agregó a DMSO (100 inL) y la mezcla se calentó a 90°C. Una solución de 2- (bromo-2 , 2-dimetilhexiloxi ) -tetrahidropirano (10.0 g, 34.1 mmol) en DMSO (50 mL) se agregó gota a gota. La mezcla se calentó a 105 °C por 1 h y se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 mL) y se extrajo con CHC13 (3 x 200 mL) . Los extractos se lavaron con salmuera (4 x 200 mL) y se secaron a través de CaCl2. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 6, 6-dimetil-7- (tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanonitrilo (7.5 g, 88%) como un liquido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 4.45 (s, 1 H) , 3.79 (m, 1 H) , 3.45 (m, 1 H) , 3.42 (d, 1 H, J= 9.0 Hz) , 2.94 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 2.30 (t, J=: 6.0 Hz, 2 H) , 1.85 - 1.15 (m, 12 H) , 0.82 (s, 6 H) . 13C RMN (75 MHz , CDCI3/TMS) : d (ppm) : 120.6, 99.9, 77.0, 62.8, 39.1, 34.9, 31.4, 27.0, 26.3, 25.3, 25.2, 23.9, 20.2, 17.8. HRMS (LSIMS, nba) : Cale, para C14H26NO2 ( H+) 240.1964, encontrado: 240.1941. 6, 6-Dimetil-7- (tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanoico . Una solución de 6, 6-dimetil-7- (tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanonitrilo (8.0 g, 33.5 mmol) e hidruro de sodio (4.80 g, 120 mmol) en etanol (80 mL) y agua (80 mL) se calentó a reflujo por 24 h. La mezcla de reacción se concentró a un volumen de ca. 80 mL, y se extrajo con CH2C12 (300 mL) . Se agregaron agua (500 mL) y CH2CI2 (500 mL) adicionales para una mejor separación de las capas. La capa acuosa se acidificó con HC1 acuoso 1N (100 mL) a pH 1 y se extrajo con CH2C12 (2 x 400 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron a través de gS04, se concentraron a alto vacio para proporcionar 6, 6-dimetil-7- (tetrahidropiran-2-iloxi ) -heptanoico (8.0 g, 74%) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm): 9.75 (m br, 1 H) , 4.55 (m br, 1 H) , 3.85 (m, 1 H) , 3.50 (m, 1 H) , 3.45 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 2.95 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 2.35 (t, J= 6.0 Hz, 2 H) , 1.90-1.45 (m, 8 H) , 1.30 (m, 4 H) , 0.90 (s, 6 H) . 13C R N (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 179.74, 99.17, 76.56, 61.94, 39.01, 34.30, 30.74, 25.74, 25.66, 24.70, 23.64, 19.47. HRMS (LSI S, gly) : Cale, para C14H27O4 { MH+) : 259.1909, encontrado: 259.1898. 2 , 5-Dioxopirrolidinil éster del ácido 6 , 6-Dimetil-7-( etrahidropiran-2-iloxi) -heptanoico . Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de ácido 6, 6-dimetil-7-( tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanoico (3.0 g, 11.170 mmol) en CH2CI2 (500 mL) se agregó N-hidroxisuccinimida (1.34 g, 11.70 mmol) y DCC (2.40 g, 1.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4 h. La diciclohexilurea (DCU) formada se filtró y la solución se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en dietil éter (100 mL) y el sólido insoluole (DCU) se removió mediante filtración. El filtrado se concentró in vacuo y se secó a alto vacio para proporcionar 2 , 5-dioxopirrolidinil éster del ácido 6, 6-dimetil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanoico (3.19 g, 75%) como un aceite amarillento pálido. XH RMN (300 MHz, CDC13/TMS) : d (ppm) : 4.50 (m, 1 H) , 3.75 (m, 1 H) , 3.35 (m, 2 H) , 2.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.70 (s, 4 H) , 2.57 (t, J = 6.0, 2 H) , 1.80-1.05 (m, 12 H) , 0.90 (s, 6 H) . 1JC RMN (75 MHz, CDCI3/TMS ) : d (ppm) : 169.6, 169.1, 99.5, 76.8, 62.3, 39.1, 34.6, 31.4, 31.0, 25.9, 24.9, 24.8, 23.7, 19.8. HRMS (LSIMS) : Cale, para Ci8H30O6N (MH+) : 356.2073, encontrado: 356.2101. [5 , 5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi) -hexil] amida del ácido 6 , 6-dime ,il-7- (tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanoico. A una solución de 5, 5-dimetil-6- ( tetrahidropiran-2-iloxi ) hexilamina (1.0 g, 4.37 mmol) en CH2C12 (600 mL) se agregó gota a gota una solución de 2 , 5-dioxopirrolidinil éster del ácido 6, 6-dimetil-7- ( tetrahidropiranil-2-iloxi ) -heptanoico (1.55 g, 4.37 mmol) en CH2C12 (200 mL) . La mezcla de reacción se agitó por 48 horas a la temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en dietil éter y la solución se filtró para remover la DCU residual del paso previo. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos=l/2 ) para proporcionar [ 5 , 5-dimetil-6- (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -hexil ] -amida del ácido 6, 6-dimetil-7- (tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanoico (1.56 g, 76%) como un aceite incoloro. 1ti RMN (300 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 5.50 (s, 1 H) , 4.50 (s, 2 H) , 3.75 (m, 2 H) , 3.40 (m, 4 H) , 3.15 (m, 2 H) , 2.95 (d, J=9 Hz, 2 H) , 2.12 (t, J= 7 Hz, 2 H) , 1.90-1.10 (m, 24 H), 0.85 (s, 12 H) . 13C RMN(75 MHz, CDC13/TMS): d (ppm) : 173.17, 99.27, 99.20, 76.50, 76.43, 62.12, 62.01, 39.44, 38.97, 38.85, 36.85, 34.20, 30.72, 30.52, 26.83, 25.60, 24.54, 23.70, 21.29, 19.60, 19.53. HRMS (LSIMS): Cale, para C27H5205N (MH+) : 470.3845, encontrado: 470.3839. (6-Hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -amida del ácido 7-hidroxi-6 , 6-dimetilheptanoico . A una solución de [5, 5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi ) -hexil ] -amida del ácido 6,6-dimetil-7- (tetrahidropiran-2-iloxi) . heptanoico (1.41 g, 3.0 mmol) en metanol (50 mL) se agregó HC1 acuoso (9 mL, 375) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 h, se enrió a temperatura ambiente se diluyó con agua (50 mL) y se concentró a un volumen de ca . 60 mL. La solución se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 ( 3 x 100 mL) y salmuera (50 mL) , se secaron a través de MgSO^, y se concentraron in vacuo. El aceite residual se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos = ½, seguido por cloruro de metileno/metanol = 10/1) para proporcionar la (6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil) -amida del ácido 7-hidroxi-6, 6-dimetilheptanoico (0.77 g, 85%) como un aceite amarillento. H RMN (300 MHz , CDCI3/T S ) : d ( pm) : 6.05 (m, 1 H) , 3.28 (s, 4 H) , 3.25 (m, 2 H) , 2.58 (br, 2 H) , 2.19 (t, J= 7.0 Hz, 2 H) , 1.61 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H) , 1.25 (m, 8 H) , 0.85 (s, 12 H) . 1 C RMN (75 MHz , CDCI3/TMS ) : d (ppm) : 173.80, 71.35, 71.15, 39.10, 37.99, 37.82, 36.60, 35.17, 30.55, 26.69, 24.40, 24.30, 23.41, 20.80. HR S (LSIMS, gly) : Cale, para C17H36N03 (MH+) : 302.2695, encontrado: 302.2723. HPLC (Alltima C8, 250 mm x 4.6 mm, 5 µ??, velocidad de flujo 1.0 mL/min, acetonitrilo/agua 10/90, detección por IR, tiempo de retención 1.95 min) : 97.0 g, o . EJEMPLO 5 : 6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil éster del ácido 7- hidroxi-6, 6-dimetilheptanoico (Compuesto K) . 5 , 5-dimetil-6- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -hexil éster del ácido 6 , 6-dimetil-7- (tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanoico . Una mezcla de 5, 5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi) -hexan-l-ol (Patente Norteamericana No. 6,459,003 B2; 8.1 g, 35.2 mmol) , ácido 6, 6-dimetil-7- (tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanoico (10.0 g, 38.8 mmol), DCC 8.8 g, 42.7 mmol) y DMAP (1.1 g, 9.0 mmol) en CH2C12 (600 mL) bajo, una atmósfera de N2 se agitó a la temperatura ambiente por 18 h. La diciclohexil urea precipitada se removió mediante filtración. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo = 5/1) dando 5, 5-dimetil-6- ( tetrahidropiran-2-iloxi ) -hexil éster del ácido 6, 6-dimetil-7- ( tetrahidropiran-2-iloxi ) -heptanoico (11.0 g, 66%) como un aceite. 1H R N (300 :MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 4.50 (s, 2 H) , 4.08 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.75 (m, 2 H), 3.40 (m, 4 H) , 2.95 (m, 2 H) , 2.25 (1, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.90-1.10 (m, 24 H) , 0.85 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm): 174.46, 99.64, 77.00, 64.90, 62.43, 39.57, 35.46, 34.96, 31.21, 30.10, 26.93, 25.99, 24.26, 24.12, 20.94, 19.99. HPLC (Alltima C8, 250 mm x 4.6 mm, acetonitrilo/amortiguador de HOAc-TEA (4 mL/L HOAc, 8 mL/L TEA) 60/40, velocidad de flujo 1.0 mL/mi, detección por UV, tiempo de retención 12.75 min) : 56.68 %. e-Hidroxi-5, 5-dimetilhexil éster del ácido 7-hidroxi-6 , 6-dimetilheptanoico . Una solución de 5, 5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi) -hexil éster del ácido 6, 6-dimetil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi) -heptanoico (10.0 g, 21.28 mmol) en ácido acético/THF/agua (4/2/1, 437.5 mL) se calentó a 45°C por 4 h. La solución se concentró in vacuo. Se agregó dietil éter (300 itiL) al producto crudo y los sólidos (diciclohexil urea) se removieron mediante filtración. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía instatánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos=l/2 ) para proporcionar 6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil éster del ácido 7-hidroxi-6, 6-dimetilheptanoico (2.5 g, 39%) como un aceite. *H RMN (300 MHz , CDCI3/TMS) : d (ppm) :. 4.08 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) , 3.29 (s, 4 H) , 2.29 (m, 2 H) , 1.61 (m, 4 H) , 1.26 (m, 8 H ) , 0.87 (s, 6 H) , 0.86 (s, 6 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 174.22, 71.71, 64.39, 38.26, 35.10, 34.40, 29.62, 25.92, 23.98, 23.50, 20.38. HRMS (LSIMS, gly) : Cale, para C17H3504 (MH+) : 303.2535, encontrado: 303.2528. HPLC (Alltima C8, 250 rain x 4.6 mm; 5 µ, metanol/agua 50/50, velocidad de flujo 1.0 mL/min, tiempo de retención 9.70 min, Detección por IR) : 97.6 %. EJEMPLO 6 : 6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil éster el ácido 7- hidroxi-6, 6-dimetilheptanoico (Compuesto L) Bis- [5 , 5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi) -hexil] -éster del ácido fosfórico . Oxicloruro de fósforo (4.06 g, 2.5 mL, 26.48 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 5-5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi) -hexan-l-ol (Patente Norteamericana 6,459,003 Bl; 12.2 g; 52.96 mmol) y trietilamina (5.36 g, 7.4 mmol) en dietil éter anhidro (200 mL) a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. la mezcla de reacción se agitó por 17 h. Las sales de amonio se removieron mediante filtración y se lavaron con dietil éter (100 mL) . El filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite amarillento (15.0 g) . A una solución de este aceite en agua (100 mL) y acetonitrilo (100 mL) se agregó KHC03 (13.3 g, 133 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 3.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 mL) y se extrajo con dietil éter (250 mL) . La capa acuosa se acidificó con HC1 concentrado (7 mL) a pH 1 y después se extrajo con dietil éter (2 x 250 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl (100 mL) , se secaron a través de MgSC , se concentraron in vacuo, y se secaron al alto vacio para dar el bis [ 5, 5-dimetil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi ) -hexil] -éster del ácido fosfórico crudo (4.1 g, 7.84 mmol, ca. 30%) como un aceite viscoso, el cual se uso para el siguiente paso sin purificación posterior. XH RMN (300 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 4.54 (t, 2 H, J = 3.3 Hz), 4.02 (m, 4 H) , 3.82 (m, 2 H) , 3.50 (m, 2 H) , 3.45 (d, :2 H, J= 9.2 Hz), 2.98 (d, 2 H, J= 9.2 Hz), 1.92-1.20 (m, 24 H) , 0.89 (s, 6 H), 0.88 (s, 6 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 99.33; 76.64, 67.76 (J = 6 Hz) , 62.14, 39.00, 34.40, 31.28 (J= 7 Hz), 30.82, 25.72, 24.67, 20.10, 19.61.
Bis- (5 , 5-dimetil-6-hidroxihexil) -éster del ácido fosfórico . Una solución de bis [5, 5-dimetil-6- (tetrahidroxipiran-2-iloxi) -hexil] -éster del ácido fosfórico (4.0 g, 7.65 mmol) en metanol (100 mL) y HC1 conc (10 mL) se calentó a reflujo por 2 h. La solución se diluyó con agua (200 mL) y se concentró bajo presión reducida a un volumen de caracterizada porque 100 mL . Esta fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con solución saturada de NaHC03 (2 x 50 mL) . Las capas acuosas combinadas se acidificaron con HC1 conc (10 mL) a pH 1 y se extrajeron con CH2C12 (3 x 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo, y se secaron en alto vacio para dar el bis (5,5-dimetil-6-hidroxihexil) -éster del ácido fosfórico ((1.73 g, 4.88 mmol, 9% a través de tres pasos) como un aceite viscoso. 1ti RMN (300 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 6.18 (m br, 3 H) , 4.05 (m, 4 H), 3.33 (s, 4 H) , 1.48-1.22 (m, 8 H) , 0.87 (s, 12 H) . 13C RMN (75:MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 71.15, 67.29 (J=6 Hz), 37.70, 35.14, 30.94 (J=7 Hz), 24.38, 19.76. HRMS (LSIMS, gly) : Cale, para Ci6H36P06 ( H+) : 355.2250, encontrado: 355.2245. EJEMPLO 7 : 6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil éster del ácido (6- hidroxi-5 , 5-dimetilhexil) -carbámico (Compuesto M) 5 , 5-dimetil-6- (tetra-hidroxipiran-2-iloxi) -hexil éster del ácido [5,5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi) -hexil] -carbámico . A una solución de 5-5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi ) -hexan-l-ol (Patente norteamericana No. 6,459,003 Bl 4.0 g, 17.4 mmol) y 1, lr -carbonidiimidazol (3.52 g, 21.7 mmol) en CH2C12 anhidro (200 mL) se agregó 4-dimetilaminopiridina (0.42 g, 3.5 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. LA mezcla de reacción se agitó por 2 h a la temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillento (5 g) . Unas porción de este aceite crudo (2.7 g) se disolvió en CH3CN anhidro (169 mL) y 5, 5-dimetil-6-( tetrahidropiran-2-iloxi ) -hexilamina (8.25 g, 36.15 mmol) en CH3CN anhidro (20 mL) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó por 24 h a la temperatura ambiente. La solución se lavó con ácido cítrico acuoso al 15% (2 x 75 mL) y HC1 acuoso al 1% (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar 5, 5-dimetil-6- ( tetra-hidropiran-2-iloxi ) -hexil éster del ácido [5, 5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi) -hexil] -carbámico (3.05 g, 67%) como un aceite. XH RMN (300 MHz , CDCI3/TMS) : d (ppm) : 4.75 (s, 1 H) , 4.48 (m, 2 H) , 3.99 (t, J= 6.6 Hz, 2 H), 3.77 (m, 2 H) , 3.42 (m, 4H) , 3.11 (m, 2 H) , 2.94 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 1.78-1.46 (m, 16 H) , 1.22 (m, 8 H), 0.83 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 156.94, 99.38, 99.16, 76.63, 76.45, 64.98, 62.28, 62.05, 40.98, 39.17, 38.90, 34.39, 30.85, 30.14, 25.72, 24.79, 24.68, 21.18, 20.51, 19.71, 19.60. HRMS (LSIMS, nba) : Cale, para C27H52 O6 (MH+) : 486.3795, encontrado: 486.3775. 6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil éster del ácido (6-hidroxi- 5 , 5-dimetilhexil) -carbámico . Una solución de 5, 5-dimetil-6- (tetrahidroxipiran-2-iloxi) -hexil éster del ácido [5,5-dimetil-6- (tetrahidropiran-2-iloxi) -hexil] -carbámico (7.35 g, 15 mmol) en ácido acético/THF/agua (236 mL/118 mL/59 mL) se calentó a 45°C por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (200 g) y se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de NaHCC (2 x 100 mL) y salmuera (150 mL) , se secaron a través de MgSC>4, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos, después acetato de etilo/hexanos = 1/10, 1/2, y 1/1), dando 6-hidroxi-5 , 5-dimetilhexil éster del ácido ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexil ) -carbamico (3.65 g, 76%) como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDC13/ TMS) : d (ppm) : 4.95 (br, 1 H) , 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.25 (s, 4 H) , 3.15 (m, 2 H) , 2.17 (br,2 H) , 1.53 (m, 2 H) , 1.41 (m, 2 H) , 1.21 (m, 8 H) , 0.81 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 157.29, 71.61, 71.40, 64.83, 40.71, 38.22, 37.99, 35.19, 30.97, 30.07, 24.21, 24.12, 20.92, 20.31. HRMS (LSIMS, gly) : Cale, para C17H36 04 (MH+) : 318.2644, encontrado: 318.2663. HPLC (C-18, 250 mm x 4.6 rom, acetonitrilo/agua 60/40, velocidad de flujo 1.0 mL/min, detección por IR, tiempo de retención 4.23 min) : 99.0 %. EJEMPLO 8 : Sal de tetraamonio de mono- [6- (5 , 5-dimetil-6- osfonooxihexiloxi) -2 ,2-dimetilhexil] éster del ácido fosfórico (Compuesto A) 13- (difenil-fosforiloxi) -2 , 2 , 12 , 12-tetrametil-7-oxo-tridecanil éster difenil éster del ácido fosfórico. Baj atmósfera inerte, a una solución agitada de 6- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilhexiloxi) -2, 2-dimetilhexan-l-ol (5.38 g, 18.7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0.11 g, 0.9 mmol) en piridina (60 mL) a 0°C se agregó gota a gota una solución de clorofosfato de difenilo (19.32 g, 38.0 mmol) en diclorometano, mientras se mantenía la temperatura entre 0 y 10°C. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 20 h, después se vertió en una mezcla de HC1 2N (400 mL) , hielo (100 g) y diclorometano (140 mL) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCC>3 (100 mL) y solución saturada de NaCl (100 mL) , se secaron a través de MgS04, y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite incoloro (14.0 g) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; hexanos/acetato de etilo=3/l) para dar 13-(difenil-fosforiloxi) -2, 2-12, 12-tetrametil-7-oxa-tridecani 1 éster difenil éster del ácido fosfórico (11.9 g, 87%) como un aceite incoloro. ¾ RMN (300 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 7.33 (t, 8 H, J = 6.9 Hz), 7.24-7.15 (m, 12 H) , 3.92 (d, 4 H, J= 4.8 Hz), 3.34 (t, 4 H, J= 6.6 Hz), 1.51-1.46 (m, 4 H) , 1.26-1.24 (m, 8 H) , 0.89 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 150.8 (d, J= 6.9 Hz), 129.9, 125.5, 120.2 (d, J= 5.0 Hz), 77.1 (d, J= 7.5 Hz), 70.9, 38.4, 34.8 (d, J= 8.0 Hz) , 30.6, 23.9, 20.5. HRMS (LSIMS, nba) : Cale. para C40H53OP2 (MH+) : 739.3164, encontrado: 739.3210.
Sal de te raamonio del mono- [6- (5 , 5-dimetil-6-fos onooxihexiloxi) -2,2-dimetilhexil éster de ácido fosfórico .
Un matraz de tres cuellos de 5 L equipado con agitador mecánico, condensador de hielo seco y adaptador para salida de argón se cargó con THF (650 mL) y amoniaco líquido (2.2 L) se condensó a -60°C. Alambre de litio (6 x cm, 49 mg/cm, 170 mmol) se disolvió bajo agitación y se formó una solución azul profundo. A esta solución se agregó gota a gota una solución de 13- (difenil-fosforiloxi ) -2, 2, 12, 12-tetrametil-7-oxatridecanil éster difenil éster del ácido fosfórico (62 g, 82 mmol) en THF (150 mL) . Después de la decoloración, se detuvo la adición y se agregó más alambre de litio [4 cm x 40, 49 mg/cm, 1130 mmol; total 84 cm, 49 mg/cm, 1300 mmol) en 10 porciones hasta que fue restablecido el color azul. La adición de 13- (difenilfosforiloxi ) -2, 2-12, 12-tetrametil-7-oxatridecanoil éster difenil éster del ácido fosfórico se continuó. La mezcla se agito a 670°C por 1 h y a -50°C por 5 h, resultando en una solución de color azul profundo. La mezcla se apago lentamente con 2-propanol (100 mL) y se le permitió calentarse a 20 °C durante toda la noche, en tanto que se evaporó gradualmente el amoniaco. El amoniaco restante y parte del THF se removieron a vacio y el residuo se disolvió en agua con hielo (600 mL) . La solución acuosa se sometió a cromatografía en columna de intercambio iónico (Amberlyst 36 (húmeda) , 1000 mL) . La columna se eluyó con agua desionizada (3400 mL) . Las fracciones ácidas (pH 3-5) se recolectaron y liofilizaron para dar mono- [ 6- ( 5 , 5-dimetil-6-fosfonooxihexiloxi) -2, 2-dimetilhexil éster del ácido fosfórico (38 g) como un aceite café pálido. Este material (38 g) se diluyó en agua (100 mL) y se agregó hidróxido de amonio acuoso (28%, 80 mL) . La solución de filtró y se liofilizó para dar sal de tetraamonio de mono- [ 6- ( 5 , 5-dimetil-6-fosfonooxihexiloxi ) 2 , 2-dimetilhexil éster del ácido fosfórico (35.8 g, 86%) como un sólido blancuzco. Pf 185-186 °C. XH RMN (300 MHz , D20, HDO =4.81 ppm) : d (ppm) : 3.41 (t, 4 H, J= 6.3 Hz), 3.34 (d, 4 Hf J= 3.6 Hz) , 1.47-1.42 (m, 4 H) , 1.16-1.13 (m, 8 H) , 0.76 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, D20/CD3OD, 5% v/v, CD3OD = 49.15 ppm) : d (ppm) : 74.3 (d, J= 5.3 Hz), 71.8, 39.4, 35.0 (d, J= 7.4 Hz), 30.9, 24.6, 21.1. HRMS (LSIMS, gly) : Cale, para C16H37O9P2 (MH+) : 435.1912, encontrado: 435.1947. EJEMPLO 9 : sal de diamonio de mono- (2 , 2 , 12 , 12-tetrametil-7- ???-13-fosfonooxitridecil) éster del ácido fosfórico (Compuesto D) 2 ,2 , 12 , 12-Tetrametil-l , 13-bis- (dibenciloxifosforilo- xi) -tridecan-7-ona . Bajo una atmósfera de N2, un matraz de tres cuellos equipado con agitador mecánico, termómetro, embudo de goteo y adaptador de entrada de N2 se cargó con 1 , 13-dihidroxi-2, 2, 12, 12-tetrametiltridecan-7-ona (83.90 g, 292 mmol), 1,2,4-triazol (155 g, 2.24 mol), clorhidrato de 4-dimetilaminopiridina (2.2 g, 13.9 mmol) y acetonitrilo (500 mL) . Una solución de diisopropilfosforomidita de dibencilo (376.5 g, 1.09 mmol) en acetonitrilo (250 mL) se agregó gota a gota a 25°C, resultando en una reacción ligeramente exotérmica. La mezcla se agitó a 20°C por 16 h. Se agregó agua (14.2 g, 0.79 mol) en una porción y la solución se agitó a 20°C por 5 h. después de la adición de cloruro de metileno (350 mL) , la solución de reacción se agitó a 20°C por 30 min y se enfrió a -40°C. Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 245 g, 1.09 mmol) en 60 porciones, manteniendo la temperatura interna por debajo de -25°C. La mezcla se agitó por 16 h y se le permitió calentarse a 20°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (2.25 L) y cloruro de metileno (1.45 L) . La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (500 mL) . Las capas lotes: Lote 1: El material inicial (49.5 g, 61.4 mmol) se disolvió en 2-propanol (200 mL) en una botella de Parr de 500 mL. A la solución se agregó catalizador de 10% Pd-C (8.5 g) y la mezcla se agitó a 20°C bajo 3.515-4.921 kg/cm2 (50-70 psi) de atmósfera de hidrógeno en un aparato de Parr por 26 h. El catalizador se removió mediante filtración a través de un embudo fijado y se lavó con metanol (50 mL) . Lote 2: El material inicial (45.0 g, 55.8 mmol) en 2-propanol (170 mL) se hidrogenó con 5% Pd-C (5.8 g) a 20 °C bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.515-4.921 kg/cm2 (50-70 psi) por 44 h. El catalizador se removió mediante filtración y se lavó con metanol (50 mL) . Los filtrados de ambos lotes se combinaron y se concentraron a una temperatura inferior a 50°C bajo presión reducida para dar el mono- (2 , 2 , 12 , 12-tetrametil-7-oxo-l 3-fosfonooxitridecil) éster del ácido fosfórico (66.7 g) como un aceite incoloro viscoso. Este aceite se disolvió en agua (200 mL) y se agregó solución acuosa de hidróxido de amonio al 28-30% (120 mL) . La emulsión formada se extrajo con dietil éter (2 x 200 mL) para dar una solución acuosa clara. La solución se liofilizó, dando la sal de diamonio de mono- (2 , 2 , 12 , 12 , -tetrametil-7-oxo-13-fosfonooxit ridecil ) éster del ácido fosfórico (56.1 g, 98%) como un sólido blanco. Pf 191-193 °C. XH RMN (300 MHz, D20, HDO = 4.80 ppm) : d (ppm) : 3.43 (d, 4 H, J= 4.3 Hz), 2.55 (t, 4 H, J= 7.4 Hz) , 1.52-1.49 (m, 4 H) , 1.22-1.20 (m, 8 H) , 0.84 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, D20/CD3OD, 10% v/v, CD3OD = 49.10 ppm) : d (ppm) : 218.3, 74.3 (d, J= 5.5 Hz) , 43.6, 39.5, 35.0 (d, J= 8.0 Hz) , 25.7, 24.6, 24.2. HRMS (ESI-FT-ICR) : Cale. para CnH3609P2 a (MNa+) : 469.1727, encontrado: 469.1802. EJEMPLO 10: Sal de diamonio del mono- (2 , 2 , 14 , 14-tetrametil-8- ???-15-fosfonooxi-pentadecil) éster del ácido fosfórico (Compuesto E) 2,2,14, 14-tetrametil-l , 15-bis- (dibenciloxifosforiloxi) - pentadecan-8-ona . Bajo una atmósfera de N2, un matraz de tres cuellos de 2L secado en un horno, equipado con agitador mecánico, termómetro, embudo de goteo y adaptador para entrada de 2 se cargó con 1 , 15-dihidroxi-2 , 2 , 14 , 14- tetrametilpentadecan-8-ona (86.1 g, 274 mmol) , 1 , 2 , 4-triazol (155 g, 2.24 mol), clorhidrato de 4-dimetilaminopiridina (2.3 g, 14.5 mmol) y acetonitrilo (450 mL) . Una solución de diisopropilfosforamidita de dibencilo (380 g, 1.1 mmol) en acetonitrilo (450 mL) se agregó gota a gota a 25°C. La mezcla se agitó por 46 h y se agregó agua (14.2 g, 0.79 mol) en una porción. La solución se agitó a 20 °C por 5 h. se agregó cloruro de metileno (350 mL) y la solución se agitó por 30 min, después se enfrió a -40°C. Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 247 g, 1.1 mol) en 24 porciones, manteniendo la temperatura por debajo de -25°C. la mezcla se agitó por 16 h, se le permitió calentarse a 20°C y se vertió en agua (3.0 L) y cloruro de metileno (2.45 L) . La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaS204 0.5 M (2.0 L) , solución saturada de Na2CC>3 (2.0 L), y solución acuosa saturada de NaCl (2 x 2 L) , se secaron a través de MgS04, y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite incoloro (384 g) . El producto crudo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (3.7 kg, malla 230-400) usando hexanos/acetato de etilo (4:1, 3:1, después 2:1 como eluyente, dando 2, 2 , 1 , 14-tetrametil-l , 15-bis- (dibenciloxifosforiloxi) -pentadecan-8-ona (127.4 g, 56%) como un aceite incoloro. XH RMN (300 MHz, CDC13/TMS) : d (ppm) : 7.36-7.29 (m, 20 H) , 5.06-5.02 (m, 8 H) , 3.66 (d, 4 H, J = 4.6 Hz), 2.34 (t, 4 H, J = 7.3 Hz), 1.55-1.51 (m, 4 H) , 1.20-1.19 (m, 12 H) , 0.84 (s, 12 H) . 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d (ppm) : 210.7, 135.7 (d, J= 6.7 Hz) , 128.3, 128.2, 127.6, 75.3 (d, J= 6.6 Hz), 68.9 (d, J= 5.4 Hz), 42.4, 38.0, 34.2 (d, J= 7.8 Hz) , 29.7, 23.5, 23.4, 23.2. HRMS (ESI) : Cale, para C47H6509P2 (MH+) : 835.4104, encontrado 835.4195. HPLC (Alltech Al1tima C3, 5 m, 250 mm x 4.6 mm, acetonitrilo/agua 70/30, velocidad de flujo 1 mL/min, tiempo de retención 32.6 min, detección por UV) : 97.6 Sal de diamonio de mono (-2 , 2 , 14 , 14-tetrametil-8-oxo-15- fosfonooxipentadecil) éster del ácido fosfórico. La hidrogenación de la 2 , 2 , 14 , 14 -tetramet il-1 , 15- (dibenciloxifosforiloxi ) -pentadecan-8-ona se llevó a cabo en dos lotes: Lote 1: El material inicial (55.0 g, 66.0 mmol) se disolvió en 2-propanol (170 mL) en una botella de Parr de 500 inL. A la solución se agregó catalizador de 5% Pd-C (8.11 g) y la mezcla se agitó a 20°C bajo una atmósfera de hidrógeno a 50-70 psi por 26 h usando un aparato de Parr. El catalizador se removió mediante filtración a través de un embudo fijado, y se lavó con metanol (50 mL) . Lote 2: A una solución del material inicial (50.5 g, 60 mmol) en 2-propanol (1.70 mL) se agregó catalizador de 5% Pd-C (8.07 g) y la mezcla se agitó a 20°C bajo hidrógeno a 3.515-4.921 kg/cm2 (50-70 psi) por 20 h. el catalizador se removió mediante filtración y se lavó con metanol (50 mL) . Los filtrados de ambos lotes se combinaron y se concentraron a una temperatura menor a 50°C bajo presión reducida para dar el mono- (2, 2, 14, 14-tetrametil-8-oxo-15-fosfonooxipentadecil) éster del ácido fosfórico (61.0 g, 99%) como un aceite incoloro viscoso. Este aceite se disolvió en agua (350 mL) y se agregó solución de hidróxido de amonio al 30 % (130 mL) , causando una reacción ligeramente exotérmica. La emulsión formada se agitó por 2 h y se extrajo con dietil éter (2 x 100 mL) para dar una solución acuosa clara. La solución acuosa se liofilizó, dando la sal de diamonio de mono (2,2-14, 14 -tetrametil-8 -???-15-fosfonooxi-pentadecil ) éster del ácido fosfórico (59.5 g, 93%) como un sólido blanco. Pf 187-189°C. 1ti RMN (300 :MHz, D20, HDO = 4.80 ppm) : d (ppm) : 3.38 (d, 4 H, J = 3.8 Hz), 2.47 (t, 4 H, J = 7.1 Hz), 1.51-1.47 (m, 4 H) , 1.19 (m, 12 H) , 0.80 (s, 12 H) . 13C RMN (75 Hz, D20/CD3OD, 90/10 v/v, CD3OD = 49.15 ppm) : d (ppm) : 217.7, 74.2 (d, J= 5.2 Hz) , 43.5, 39.6, 34.9 (d, J= 7.8 Hz) , 30.8, 24.8, 24.5, 24.2. HRMS (LSIMS, gly) : Cale, para C19H4i09P2 (MH+) : 475.2226, encontrado: 475.2225. HPLC: 98.2 % puro. 6.2. Ejemplo: Efectos de un Compuesto Ilustrativo de la Via sobre Ratas de Zucker Hembras Obesas En un número de experimentos diferentes, mono- [6-5,5-dimetil-6- ( fosfonooxihexiloxi ) -2, 2-dimetilhexil ] éster del ácido fosfórico (de aquí en adelante, "Compuesto A"), un compuesto ilustrativo de la invención, o uno de los dos compuestos de referencia (bis (6-Hidroxi-5, 5-dimetilhexil) éter; de aquí en adelante, "Compuesto 1", o sal de (5- { 4- [2- (metil-piridin-2-il-amino) -etoxi] -bencil } -tiazolidin-2 , -diona ) ) de maleato de rosiglitazona ; de aquí en adelante "Compuesto 2" se administraron diariamente a ratas de Zucker, hembras, obesas, alimentadas, de 11-13 semanas de edad, por 14 días en la mañana mediante cebadura oral en etanol al 20%/polietilenglicol-200 al 80% (vehículo de dosificación) ("EP") . Los compuestos A y 2 se administraron a dosis de 100 mg/kg de peso corporal, en tanto que el Compuesto 1 se administró a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal. El vehículo de dosificación se administró a los animales de control en experimentos paralelos. El peso corporal se determinó diariamente antes de la dosificación. Se determinó la glucosa sanguínea después de un ayuno de 6 horas en la tarde sin anestesia a partir de una vena de la cola. También se preparó suero a partir de una muestra de sangre obtenida subsecuentemente a partir del plexo venoso orbital (con anestesia de O2/CO2) antes de y después de una semana de tratamiento y las determinaciones de lípidos usados e insulina. A las dos semanas, se determino otra vez la glucosa sanguínea después de un ayuno de 6 horas sin anestesia a partir de una vena de la cola. Poco después, los animales fueron sacrificados por inhalación de C02 en la tarde y el suero de la sangre cardiaca se recolectó y se evaluó con respecto a varios lipidos e insulina. De manera general, el Compuesto A mejoró la relación de contenido de Colesterol no HDL a colesterol de HDL con relación tanto a los animales de control y los animales tratados con un compuesto de referencia. Adicionalmente, el Compuesto A redujo de manera general el contenido de triglicéridos en el suero y no causo incrementos del peso corporal observados con los animales tratados con el compuesto de referencia. Los datos que se refieren al Compuesto A se representan gráficamente en las FIGS. 1-4. Enseguida del tratamiento con el Compuesto A o el Compuesto 1, se incremento el peso del hígado a cuerpo, en tanto que se redujo ligeramente en los animales tratados con el Compuesto 2. La FIG. 1A muestra el peso promedio de los animales experimentales y a FIG. IB muestra la ganancia por ciento de peso semanal en las ratas de Zucker durante el tratamiento. Las ratas de control ganaron casi 8% por ciento de su peso inicial después de dos semanas, respectivamente. Con el tratamiento del Compuesto A, los animales de prueba ganaron sólo 1% de si peso inicial, similar a la ganancia de peso observada en los animales tratados con el Compuesto 1 (1.5%). En contraste, El tratamiento del Compuesto 2 causó una ganancia de peso incrementado (mayor que 15%) . El peso del hígado y la relación peso de hígado a corporal se determinó después de dos semanas de tratamiento en el momento del sacrificio (FIGS. 1C y ID, respectivamente) . Los niveles de glucosa sanguínea (FIG. 2A) e insulina del suero (FIG. 2B) se determinaron a partir de ratas en ayunas justo antes de y enseguida del tratamiento. La glucosa sanguínea se mantuvo a niveles ligeramente elevados para las ratas de Zucker, obesas, de 10-12 semanas de edad durante el tratamiento, en tanto que el tratamiento con los compuestos 1 y 2 resultó en una reducción de los niveles de glucosa. Con relación a los valores antes de tratamiento, la insulina del suero se elevó ligeramente en los animales tratados con el Compuesto A. Para los compuestos de referencia 1 y 2, los niveles de insulina del suero se incrementaron y redujeron, respectivamente, enseguida de dos semanas de tratamiento. El tratamiento con el Compuesto A redujo los niveles de suero de triglicéridos dañinos (FIG. 3C) , redujo los niveles de suero de ácidos grasos no esterificados dañinos (FIG. 3A) , y elevó los niveles del ß-hidroxi butirato benéfico (FIG. 3B) . Para el Compuesto 1, el colesterol total se elevó sólo modestamente (FIG. 4A) . La elevación en el colesterol del suero observada con el Compuesto A se reflejo en gran medida por una marcada elevación en el colesterol de HDL . Después del tratamiento de dos semanas con el Compuesto A, el colesterol de HDL se elevó 9 veces (FIG. 4C) , una elevación mayor que la observada con cualquier compuesto de referencia. Los datos de la FIG.1-FIG.4 se resumen en la Tabla 1 de abaj o : Tabla 1 Los efectos terapéuticos adicionales de los compuestos ilustrativos de la invención se muestran en la Tabla 2. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención, como se ilustran mediante el Compuesto A y los mencionados en la Tabla 2, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para mejorar la relación de colesterol sin HDL: sin HDL en la sangre, reducir los triglicéridos del suero, y/o elevar el colesterol de HDL, sin el efecto colateral adverso de promover la ganancia de peso en un paciente a quien se administra el compuesto.
Tabla 2- Ejemplos de efectos del tratamiento oral diario de ratas de Zucker hembras , obesas , con los compuestos de la invención durante catorce días (n es el número de animales por experimento) 6.3. Ejemplo: Efecto de un Compuesto Ilustrativo de la Invención sobre la Síntesis de Lipidos Totales en Hepatocitos Aislados de Ratas Sprague-Dawley Machos Una rata Sprague-Dawley se anestesio mediante la administración de pentabarbitol de sodio mediante inyección intraperitoneal a 80 mg/kg. Se llevó a cabo la perfusión in situ del hígado como sigue. Se abrió el abdomen del animal, se canuló la vena portal, y se inundó el hígado con solución de WOSH (NaCl 149 mM, Na HEPES 9.2 mM, fructosa 1.7 nM, EGTA 0.5 mM, rojo de fenol 0.029 mM, heparina lOU/mL, pH 7.5) a una velocidad de flujo de 30 mL/min por 6 minutos. Pare digerir el hígado, se inundó solución DSC (KC1 6.7 mM, NaCl 143 mM, HEPES 9.2 mM, CaCl2-2H20 5 mM, Fructuosa 1.7 mM, rojo de Fenol 0.029 mM, BSA al 0.2%, 100 U/mL de colagenasa Tipo 1, 160 BAEE/mL de inhibidor de tripsina, pH 7.5) a través del hígado a una velocidad de flujo de 30 mL/min por 6 minutos a una temperatura de 37°C. Después de la digestión, las células de dispersaron en una solución de DMEM+ ( DMEM conteniendo GlutMax-1 20 mM, BSA al 0.2%, FBS al 5%, insulina 12 nM, hidrocortisona 1.2 µ?) para detener el proceso de digestión. La suspensión de células cruda se filtró a través de tres capas de malla de acero inoxidable con tamaños de poro de 250, 106, y 75 µ?? respectivamente. Las células filtradas se sometieron a centrifugación a 50 x g por dos minutos y se desecho el sobrenadante. La pelotilla de células resultante se resuspendió en DMEM y se sometió a centrifugación otra vez. La pelotilla de células final se resuspendió en solución DMEM+HS (DMEM conteniendo GlutMax-1 2 mM, ácido delta-aminolevulinico 20 mM, aminoácidos no esenciales de MEM 17.4 mM, 20% FBS, insulina 12 nM, hidrocortisona 1.2 µ?) y se colocaron en placas para formar cultivos monocapa a una densidad de 100 x 103 células/cm2 sobre platos de cultivo revestidos con colágeno. Cuatro oreas después de la colocación en placas, el medio de cambió a DMEM+ (DMEM conteniendo GlutMax-1 2 mM, ácido delta-aminolevulinico 20 nM, aminoácidos no esenciales de MEM 17.4 mM, 10% FBS, insulina 12 mM, hidrocortisona 1.2 µ?) y permaneció sobre las células durante toda la noche. Para evaluar el efecto de un compuesto ilustrativo de la invención sobre las velocidades de síntesis de lipidos totales, los cultivos monocapa se expusieron a 1, 3, 10, 30, 100 o 300 µ? del Compuesto A o 10 µ? del Compuesto 1 en DMEM+ conteniendo 1 µ??/p??-. de 14C-acetato, D-glucosa, hepes, glutamina, leucina, alanina, lactato, piruvato, aminoácidos no esenciales, BSA, y gentamicina. Las células de control se expusieron al mismo medio careciendo de lovastatina o los compuestos de prueba. Todas las células se expusieron a 0.1% DMSO. El etiquetado metabólico con 14C-acetato continuó por 4 hr a 37°C. Después del etiquetado, las células se lavaron dos veces con 1 mL de PBS seguido por la adición de (Microscent E) centelleante y se contaron en un Topcount®. La FIG. 5A muestra la síntesis total de lípidos enseguida del tratamiento con los Compuestos A y B. Los datos se representan como un por ciento de tratamiento sin el compuesto (control de Vehículo) . Los datos se representan como el promedio de tres mediciones ± una desviación estándar. Los datos indican que el compuesto ilustrativo de la invención es útil para la inhibición de la síntesis de lípidos. En particular, el Compuesto A a 3 a 10 µ? redujo las velocidades de la síntesis total de lípidos en al menos 97% en las células hepatocitos de ratas. El compuesto 1 también redujo la síntesis de lípidos totales en al menos 65% en las células hepatocitos de ratas. La FIG. 5B muestra la relación de síntesis de lípidos a proteínas en hepatocitos primarios de ratas enseguida del tratamiento con los Compuestos A y ¡ . Los datos se representan como la relación de la producción por hora de pmol de lípidos :mg de proteínas. Los datos se representan como el promedio de tres mediciones ± una desviación estándar. Los datos confirman los descubrimientos de la FIG. 5A de que los compuestos ilustrativos de la invención son útiles para la inhibición de la síntesis de lípidos.
La Tabla 3 presenta los valores de IC5o que indican la inhibición de la síntesis de lípidos en hepatocitos primarios para los compuestos de la invención Tabla 2- Ejemplos de ICS0 Por consiguiente, los compuestos de la presente invención, en los cuales el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es ilustrativo, son útiles para reducir la síntesis de lípidos en un paciente.
La presente invención no deberá estar limitada por las modalidades especificas descritas en los ejemplos, los cuales se destinan como ilustraciones de unos pocos aspectos de la invención y algunas modalidades las cuales son funcionalmente equivalentes están dentro del ámbito de esta invención. En realidad, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas aquí se volverán aparentes para aquellas personas experimentadas en la técnica y se destinan para caer dentro de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I: y las sales, solvatos, hidratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Z1 y Z2 son independientemente -OH, -OPO3H, -OP206H2, -OPO3-(nucleótido) , -OP206 (H) -nucleótido; R1 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo o fenilo; R2 y R4 son independientemente metilo o fenilo; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y1 e Y2 son independientemente -CH2, X es O, S, Se, C (O) , C(H)F, CF2, S (O) , NH, O-P (O) (OH) -O, NH-C(0)-NH o NH-C(S)-NH, con la condición de que cuando: X es O y n y m son 3: o X es C (O), S o S(O) y n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; y R1-R4 son independientemente metilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OPO3- (nucleótido) u OP0206 (H) - (nucleótido) . 2. Un compuesto de fórmula I: o las sales, solvatos, hidratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Z1 y Z2 son independientemente -OH, -OPO3H, -OP206H2, -OPO3-(nucleótido), -OP206 (H) -nucleótido; R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 carbonos; R3 es hidrógeno, metilo, o fenilo; R4 es metilo o fenilo; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y1 e Y2 son independientemente -CH2, X es 0, S, Se, C(O), C(H)F, CF2, S(O), NH, O-P (O) (OH) -O, NH-C(0)-NH o NH-C(S)-NH, con la condición de que cuando: X es O y n y m son 3; o X es C(O), S o S(O) y n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 carbonos; y R3 y R4 son independientemente etilo o fenilo, entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OP03- (nucleótido o -OP206 (H) - (nucleótido) . 3. Un compuesto de fórmula I: o las sales, solvatos, hidratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Z1 y Z2 son independientemente -OH, -OP03H, -OP2G6H2, -OP03- (nucleótido) , -OP206 (H) -nucleótido; R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 carbonos; R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 carbonos; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; Y1 e Y2 son independientemente -CH2, X es O, S, Se, C(O), C(H)F, CF2, S (O) , NH, O-P (O) (OH) -O, NH-C(0)-NH o NH-C(S)-NH, con la condión de que cuando: X es O y n y m son 3; o X es C(0), S o S(0) y n y m son 1-4; Y1 e Y2 son -CH2-; R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 carbonos; y R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 carbonos; entonces al menos uno de Z1 y Z2 es -OP03- (nucleótido o -OP206 (H) - (nucleótido) . 4. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable. 5. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 2 y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable. 6. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 3 y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable. 7. Un método para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, dislipoproteinemia , un trastorno del metabolismo de la glucosa, hipertensión, o impotencia en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 8. Un método para tratar o prevenir la Enfermedad de Alzheimer,. el Síndrome X,. trastornos asociados con el receptor activado del proliferador de peroxisoma, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, enfermedad renal, cáncer, inflamación, o infecciones bacterianas en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento prevención una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 9. Un método para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, dislipoproteinemia, un trastorno del metabolismo de la glucosa, hipertensión, o impotencia en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 2. 10. Un método para tratar o prevenir la Enfermedad de Alzheimer, el Síndrome X, trastornos asociados con el receptor activado del proliferador de peroxisoma, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, enfermedad renal, cáncer, inflamación, o infecciones bacterianas en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento prevención una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 2. 11. Un método para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares, dislipidemia , dislipoproteinemia , un trastorno del metabolismo de la glucosa, hipertensión, o impotencia en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 3. 12. Un método para tratar o prevenir la Enfermedad de Alzheimer, el Síndrome X, trastornos asociados con el receptor activado del proliferador de peroxisoma, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, enfermedad renal, cáncer, inflamación, o infecciones bacterianas en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento prevención una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 3. 13. Un método para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 14. Un método para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 2. 15. Un método para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 3. 16. Un método para tratar o prevenir la dislipidemia en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 17. Un método para tratar o prevenir la dislipidemia en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 2. 18. Un método para tratar o prevenir la dislipidemia en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 3. 19. Un método para tratar o prevenir la hipertensión en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 20. Un método para tratar o prevenir la hipertensión en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una . cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 2. 21. Un método para tratar o prevenir la hipertensión en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 3. 22. Un método para tratar o prevenir el cáncer en un paciente, caracterizado . porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 23. Un método para tratar o prevenir el cáncer en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 2. 2 . Un método para tratar o prevenir el cáncer en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 3. 25. Un método para tratar o prevenir la inflamación en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 26. Un método para tratar o prevenir la inflamación en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 2. 27. Un método para tratar o prevenir la inflamación en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 3. 28. Un método para tratar o prevenir la impotencia en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 29. Un método para tratar o prevenir la impotencia en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 2. 30. Un método para tratar o prevenir la impotencia en un paciente, caracterizado porque, comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 3. . 31. Una forma de dosificación unitaria individual caracterizada porque, comprende un compuesto de la reivindicación 1, en una cantidad desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 200 mg . 32. La forma de dosificación de la reivindicación 31, caracterizada porque, la cantidad es desde aproximadamente 0.025 mg a aproximadamente 150 mg. 33. La forma de dosificación de la reivindicación 32, caracterizada porque, la cantidad es desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 100 mg. 34. La forma de dosificación de la reivindicación 31, la cual se caracteriza porque se fórmula para administración oral . 35. La forma de dosificación de la reivindicación 34, la cual se caracteriza porque es un sólido. 36. La forma de dosificación de la reivindicación 31, la cual se caracteriza porque se fórmula para administración parenteral . 37. La forma de dosificación de la reivindicación 36, caracterizada porque, la forma de dosificación es una solución estéril . 38. La forma de dosificación de la reivindicación 31, caracterizada porque, la forma de dosificación es adecuada para la administración mucosa o transdérmica . 39. Una forma de dosificación unitaria individual, caracterizada porque, comprende un compuesto de la reivindicación 2 en una cantidad desde aproximadamente 0.001 mg a 200 mg. 40. La forma de dosificación de la reivindicación 39, caracterizada porque, la cantidad es desde aproximadamente 0.025 mg a aproximadamente 150 mg . 41. La forma de dosificación de la reivindicación 39, caracterizada porque, la cantidad es desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 100 mg. 42. La forma de dosificación de la reivindicación 39, la cual se caracteriza porque se fórmula para administración oral. 43. La forma de dosificación de la reivindicación 42, la cual se caracteriza porque es un sólido. 44. La forma de dosificación de la reivindicación 39, la cual se caracteriza porque se fórmula para administración parenteral. 45. La forma de dosificación de la reivindicación 44, caracterizada porque, la forma de dosificación es una solución estéril . 46. La forma de dosificación de la reivindicación 39, caracterizada porque, la forma de dosificación es adecuada para la administración mucosa o transdérmica . 47. Una forma de dosificación unitaria individual, caracterizada porque, comprende un compuesto de la reivindicación 3 en una cantidad desde aproximadamente 0.001 mg a 200 mg. 48. La forma de dosificación de la reivindicación 47, caracterizada porque, la cantidad es desde aproximadamente 0.025 mg a aproximadamente 150 mg. 49. La forma de dosificación de la reivindicación 47, caracterizada porque, la cantidad es desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 100 mg. 50. La forma de dosificación de la rei indicación 47, la cual se caracteriza porque se fórmula para administración oral. 51. La forma de dosificación de la reivindicación 50, la cual se caracteriza porque es un sólido. 52. La forma de dosificación de la reivindicación 47, la cual se caracteriza porque se fórmula para administración parenteral . 53. La forma de dosificación de la reivindicación 52, caracterizada porque, la forma de dosificación es una solución estéril . 54. La forma de dosificación de la reivindicación 47, caracterizada porque, la forma de dosificación es adecuada para la administración mucosa o transdérmica . 55. Un método para identificar un compuesto para tratar o prevenir una condición en un paciente, caracterizado porque, comprende : a) acoplar o anclar una estructura tridimensional de un compuesto de prueba con una estructura tridimensional de un sitio del enlace del substrato de una coenzima A de acilo de cadena corta ligasa y determinar un primer valor de la energía de enlace para el mismo; b) acoplar la estructura tridimensional del compuesto de prueba con una estructura tridimensional de un sitio del enlace del substrato de una coenzima A de acilo de cadena larga-ligasa y determinar un segundo valor de la energía de enlace para el mismo; y c) determinar tanto la relación del primer valor de la energía de enlace y el segundo valor de la energía enlace. 56. El método de la reivindicación 55, caracterizado porque, la coenzima A de acilo de cadena corta-ligasa es una coenzima A de acilo de cadena corta-sintetasa c butirato-CoA ligasa. 57. El método de la reivindicación 55, caracterizado porque, la coenzima A de acilo de cadena larga-ligasa se selecciona a partir del grupo que consiste de la acilo graso CoA sintetasa y palmitoil CoA sintetasa. 58. El método de la reivindicación 55, caracterizado porque, la relación es al menos 2 . 59. El método de la reivindicación 55, caracterizado porque, la relación es al menos 10. 60. El método de la reivindicación 55, caracterizado porque, la relación es al menos 100. 61. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque, la cantidad del compuesto de la reivindicación 1 es desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal. 62. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque, la cantidad del compuesto de la reivindicación 1 es desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal. 63. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque, la cantidad del compuesto de la reivindicación 1 es desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal. 64. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque, la cantidad del compuesto de la reivindicación 1 es desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal. 65. El método de la reivindicación 11, caracterizado porque, la cantidad del compuesto de la reivindicación 1 es desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal. 66. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque, la cantidad del compuesto de la reivindicación 1 es desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal.
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