DE69636783T2 - Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zur regelung der lipidkonzentration - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Behandlung von Patienten mit ischämischen Syndromen oder mit einem Risiko zur Entwicklung derselben mit Dosen eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors zur Senkung des gesamten Cholesterins und von LDL-Cholesterin ist bekannt. Dies erfolgt zur Wiederherstellung endogener, von vaskulärem Endothel abhängiger Aktivitäten, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, vasodilatatorische Reaktionen, die den Gefäßtonus und den Blutfluss modulieren, Antiadhäsionseigenschaften der Blutgefäßwand und Antikoagulation von Blutplättchen umfassen (internationale Veröffentlichung WO 95/13063).
  • Es gibt aufgrund von Tiermodellen Anzeichen, dass Verbindungen, die das Enzym Acyl-Coenzym A-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) hemmen, wirksame antiatherosklerotische Mittel sind (Curr. Med. Chem., 1994, 1: 204-225). Es ist bekannt, dass, wenn die Hauptmenge von Cholesterin in Plasma auf Apolipoprotein B enthaltenden Lipoproteinen, wie Low-Density-Lipoproteinen (LDL-C) und Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL-C), getragen wird, das Risiko einer Koronoararterienerkrankung beim Menschen erhöht ist (Circulation, 1990; 81: 1721-1733). Umgekehrt schützen hohe Cholesterinmengen, die in High-Density-Lipoproteinen (HDL-C) getragen werden, vor einer Koronoararterienerkrankung (Am. J. Med., 1977; 62: 707-714). Daher ergibt ein Arzneimittel, das die Spiegel von atherogenem LDL-C und VLDL-C verringert und die Spiegel von schützendem HDL-C erhöht, ein weniger atherogenes Lipoproteinprofil und daher eine vorteilhafte Wirkung auf eine atherosklerotische Erkrankung und deren Komplikationen. Diese vorteilhafte Wirkung wurde beim Menschen in der Helsinki Heart Study mit dem Lipid regulator Gemfibrozil, der LDL-C verringerte, HDL-C erhöhte und das Auftreten einer Koronararterienerkrankung verringerte, belegt (N. Engl. J. Med., 1987; 317: 1237-1245).
  • Atherosklerose, 95, 1992, Seite 137-146, lehrt, dass die humane Hepatomzelllinie HepG2 mit 25-OH-Cholesterin, einem wirksamen Inhibitor von HMG-CoA-Reduktase, kultiviert wurde, um die Wirkung des Oxysterols auf die apo-E-Synthese und -Sekretion zu untersuchen. Die Behandlung von Zellen mit Oxysterol (2,5 μM) führte zu einer Hemmung der HMG-CoA-Reduktaseaktivität von mehr als 90% und einer dreifachen Verringerung von deren verwandtem mRNA-Spiegel. Jedoch waren apo-E-mRNA-Spiegel und -Sekretion nach 24 h Arzneistoffbehandlung nicht beeinflusst. Diese Arzneistoffbehandlung war mit einer Verringerung des zellulären Spiegels von sowohl freiem als auch verestertem Cholesterin um 50% bzw. 40% verbunden. Die Exposition von HepG2-Zellen mit einem ACAT-Inhibitor, der Verbindung (58-035) von Sandoz, während 24 h mit einer Konzentration von 5 μg/ml führte zu einer Erhöhung um 30% und Verringerung um 70% der intrazellulären Spiegel von freiem bzw. verestertem Cholesterin. Unter diesem Arzneistoffbehandlungsprotokoll war der Spiegel von apo-E-mRNA um etwa 70% erhöht, während der HMG-CoA-Reduktase-mRNA-Spiegel um 35% verringert war. Wenn die Zellen einer Kombination von dem ACAT-Inhibitor und 25-OH-Cholesterin ausgesetzt wurden, wurden die zellulären Spiegel von freiem und verestertem Cholesterin um 30% bzw. 80% verringert. Diese Arzneistoffkombination hatte keine Wirkung auf apo-E-mRNA; jedoch war der Spiegel von HMG-CoA-Reduktase-mRNA um das 3,5-fache verringert. Zusammengenommen legten die Daten nahe, dass eine Verringerung der intrazellulären Spiegel von entweder freiem oder verestertem Cholesterin keine Wirkung auf den apo-E-mRNA-Spiegel hatte. Im Gegensatz dazu war ein kleines Inkrement des zellulären Gehalts von freiem Cholesterin mit einer signifikanten Induktion des apo-E-mRNA-Spiegels verbunden.
  • Ferner verursachte 25-OH-Cholesterin eine signifikante Neuverteilung (50%) von apo-E aus der HDL-Fraktion in den infranatanten Bereich von d > 1,21 g/ml.
  • Die WO-A-94/14433 offenbart Verfahren zur Verringerung von Plasmacholesterinspiegeln und zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose, die die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Kombination von einem Cholesterinbiosyntheseinhibitor und einem β-Lactam-Cholesterin-Absorptionsinhibitor umfassen, sowie bei diesen Verfahren verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen und Kits.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Wir zeigten nun, dass eine Kombination eines ACAT-Inhibitors und HMG-CoA-Reduktaseinhibitors gemäß Anspruch 1 bei Verabreichung in einem Gericht/einer Fettnahrung zu einer größeren Verringerung von apo B enthaltendem Lipoprotein als entweder allein führt und dass eine Normalisierung des Plasma-Lipoproteinprofils erreicht werden kann. Dies bedeutet, dass die Kombinationsbehandlung zu einem Plasma-Lipoproteinprofil führt, das mit einem vermindertem Risiko einer Koronararterienerkrankung verbunden ist.
  • Wir zeigten auch, dass eine Kombination von ACAT-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren gemäß Anspruch 1 die Anreicherung von Cholesterylestern (CE) von zuvor existierenden atherosklerotischen Läsionen in gleichem Ausmaß wie der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor allein verringert, dass jedoch der histologische Charakter der atherosklerotischen Läsionen weniger kompliziert ist. Dies bedeutet, dass die Läsionen weniger zur Induktion eines Myokardinfarkts tendieren.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das neue Behandlungsverfahren dieser Erfindung und die neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen die Verabreichung eines ACAT-Inhibitors und HMG-CoA-Reduktaseinhibitors gemäß Anspruch 1 an einen Patienten mit einem Risiko zur Entwicklung von Atherosklerose oder einen Patienten, bei dem die Krankheit diagnostiziert wurde, wobei diese endogene vaskuläre endothelabhängige Aktivitäten, die eine Verbesserung des normalen Dilatationsvermögens des Endothels umfassen, wiederherstellen. Dieses Verfahren kann zur Induktion von Vasodilatation zur Modulation von Gefäßtonus und Blutfluss verwendet werden. Weitere Verbesserungen für von vaskulärem Endothel abhängige Aktivitäten umfassen eine Verringerung der Adhäsionseigenschaften der Blutgefäßwände und eine Verringerung der Blutplättchkoagulation. Geeignete Subjekte für das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen die Individuen, die derzeit Symptome einer Atherosklerose zeigen, und diejenigen, bei denen ein Risiko zur Entwicklung verschiedener akuter ischämischer Syndrome besteht, wobei diese Individuen mit hohem Blutdruck, Diabetes oder Hyperlipidämie und Individuen, die rauchen, umfassen.
  • Die verschiedenen akuten ischämischen Syndrome, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen: Angina pectoris, koronare Herzerkrankung (CAD), Hypertonie, zerebrovaskuläre Ereignisse, transistorische ischämische Attacken, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, chronische hypoxische Lungenerkrankung, Lungenhypertonie, Nierenhypertonie, chronische Nierenerkrankung, mikrovaskuläre Diabeteskomplikationen und Gefäßverschlusskomplikationen von Sichelzellanämie.
  • Ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor zur Verwendung bei dem neuen Verfahren kann aus Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Rivastatin, vorzugsweise Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin, noch besser Atorvastatin gewählt werden.
  • Es ist bekannt, dass HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren als Antihypercholesterinämika wirken. Sie verringern die hepatische Cholesterinbiosynthese durch Hemmen des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, das die frühe, geschwindigkeitsbestimmende Stufe bei der Biosynthese von Cholesterin, die Umwandlung von Hydroxymethylglutarat in Mevalonat, katalysiert. Bekannte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren umfassen Atorvastatin, MEVACOR® (Lovastatin), ZOCOR® (Simvastatin), PRAVACHOL® (Pravastatin), LESCOL® (Fluvastatin) und Rivastatin.
  • Figure 00060001
  • Die Dosen eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors, die zur Verwendung in dieser Erfindung betrachtet werden, betragen etwa 5 bis 80 mg pro Tag, die vorzugsweise in Einzel- oder geteilten Dosen gegeben werden.
  • Vorzugsweise wird der Patient während der Behandlung mit den HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren auf eine vorausschauende lipidsenkende Diät gesetzt.
  • Eine lipidsenkende Therapie mit HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren normalisiert die Gefäßfunktion bei Patienten mit Hypercholesterinämie und/oder einer Koronararterienerkrankung ohne das Erfordernis einer signifikanten Regression der atherosklerotischen Läsionen. Die Koronarmikrozirkulation, die bei Vorhandensein von Hypercholesterinämie und einer atherosklerotischen Erkrankung signifikant beeinträchtigte endothelabhängige dilatatorische Reaktionen zeigt, jedoch üblicherweise atheromfrei ist, zeigt wahrscheinlich eine deutliche Verbesserung, was die Fähigkeit einer lipidsenkenden Therapie zum Stoppen der Progression und/oder Fördern einer Regression von Atherosklerose in epikardialen Arterien bei Menschen belegt.
  • Atorvastatin ist in dem US-Patent 5 273 995 offenbart. Verwandte Verbindungen sind in US-Patent 4 681 893 offenbart.
  • Lovastatin und verwandte Verbindungen sind in US-Patent 4 231 938 offenbart; Simvastatin und verwandte Verbindungen sind in US-Patent 4 450 171 und US-Patent 4 346 227 offenbart; Pravastatin und verwandte Verbindungen sind in US-Patent 4 346 227 offenbart und Fluvastatin und verwandte Verbindungen sind in US-Patent 4 739 073 offenbart; Rivastatin und verwandte Verbindungen sind in US-Patent 5 177 080 und 5 006 530 offenbart.
  • Verbindungen, die das Enzym Acyl-Coenzym A-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) wirksam hemmen, verhindern die Darmabsorption von Nahrungscholesterin in den Blutstrom oder die Reabsorption von Cholesterin, das zuvor in den Darm durch die eigene regulatorische Wirkung des Körpers freigesetzt wurde. Die ACAT hemmenden Verbindungen ergeben eine Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose. Derartige Verbindungen umfassen beispielsweise eine Verbindung der Formel I
    Figure 00080001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin:
    X und Y aus Sauerstoff, Schwefel und (CR'R'')n ausgewählt sind, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R' und R'' jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Cycloalkyl, Phenyl, das optional substituiert ist, stehen oder R' und R'' zusammen ein Spirocycloalkyl oder Carbonyl bilden;
    mit dem Vorbehalt, dass mindestens ein Rest von X und Y (CR'R'')n ist, und mit dem weiteren Vorbehalt, dass, wenn X und Y beide (CR'R'')n sind und R' und R'' Wasserstoff sind und n 1 ist, R1 und R2 Aryl sind;
    R für Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus
    • (a) Phenyl oder Phenoxy, die jeweils unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus Phenyl, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die gerade oder verzweigt ist, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die gerade oder verzweigt ist, Phenoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -COOH, -COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerade oder verzweigt ist, -(CH2)pNR3R4, worin p 0 oder 1 ist und jeder Rest von R3 und R4 aus Wasserstoff oder einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, ausgewählt sind;
    • (b) 1- oder 2-Naphthyl, das unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus Phenyl, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die gerade oder verzweigt ist, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die gerade oder verzweigt ist, Hydroxy, Phenoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -COOH, -COO-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerade oder verzweigt ist, -(CH2)pNR3R4, worin p, R3 und R4 die oben definierten Bedeutungen aufweisen, ausgewählt sind;
    • (c) Arylalkyl;
    • (d) einer geraden oder verzweigten Alkylkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, und die gesättigt ist oder 1 bis 3 Doppelbindungen enthält; oder
    • (e) einer Adamantyl- oder Cycloalkylgruppe, worin die Cycloalkyleinheit 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; ausgewählt sind,
    mit den Vorbehalten:
    • (i) wenn X (CH2)n ist, Y Sauerstoff ist und R1 ein substituiertes Phenyl ist, dann R2 für ein substituiertes Phenyl steht;
    • (ii) wenn Y Sauerstoff ist, X (CH2)n ist, R2 Phenyl oder Naphthyl ist, dann R1 keine gerade oder verzweigte Alkylkette ist; und
    • (iii) die im Folgenden angegebenen Verbindungen ausgeschlossen sind:
      Figure 00100001
  • Der ACAT-Inhibitor zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kann aus [[2,4,6-Tris(methylethyl)-phenyl]acetylsufaminsäure-2,6-bis[(1-methylethyl)phenylester], 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]sulfonyl]carbamat-mononatriumsalz, N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-phenyl-malonamidsäure-dodecylester; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-phenyl-acetamid; 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid und N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[[1-[4-(dimethylamino)phenyl]-cyclopentyl]-methyl]harnstoffmonohydrochlorid ausgewählt sein.
  • Die Dosen eines ACAT-Inhibitors, die zur Verwendung in dieser Erfindung betrachtet werden, betragen etwa 50 bis 1500 mg pro Tag, wobei sie vorzugsweise in Einzel- oder geteilten Dosen gegeben werden.
  • Ein besonders günstiger ACAT-Inhibitor ist 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat gemäß der Offenbarung in der US-Patent anmeldung 08/223 932, eingereicht am 13. April 1994, die hierdurch als Bezug aufgenommen ist.
  • Weitere ACAT-Inhibitoren sind 2,6-Bis-(1-methylethyl)phenyl-[[2,6-bis(1-methylethyl)phenoxy]-sulfonyl]carbamat-mononatriumsalz, und ähnliche Verbindungen sind in US-Patent 5 245 068 offenbart; N-(2,6-Diisopropylphenyl)-2-phenyl-malonamidsäuredodecylester, und ähnliche Verbindungen sind in US-Patent 5 420 339 offenbart; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-phenyl-acetamid; und ähnliche Verbindungen sind in US-Patent 5 366 987 und der Teilanmeldung 5 441 975 offenbart; N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[[1-[4-(dimethylamino)phenyl]cyclopentyl]methyl]harnstoffmonohydrochlorid gemäß der Offenbarung in US-Patent 5 015 644 und 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid und ähnliche Verbindungen gemäß der Offenbarung in US-Patent 4 716 175.
  • Die lipidmodifizierende und antiatherosklerotische Wirkung von 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat, Atorvastatin, und die Kombination von beiden Verbindungen wurde in einem Kaninchenmodell der Atherosklerose, wobei die Kombination von Hypercholesterinämie und chronischer Endotheldenudation der Arteria iliaca femoralis eine Läsionsentwicklung fördert, festgestellt.
  • Das Atherosklerosemodell besteht aus einer Läsionsinduktionsphase von 15 Wochen und einer anschließenden achtwöchigen Arzneistoffinterventionsphase. Ein Hauptmerkmal des Protokolls besteht darin, dass nach einer Diät mit 0,5% Cholesterin (C), 3% Erdnussöl (PNO), 3% Kokosöl (CNO) Plasma-Cholesterinspiegel durch Zufuhr einer Diät von 0% C, 3% PNO, 3% CNO vor einer Arzneistoffverabreichung normalisiert werden. Die Tiere werden auf der Basis ihrer mittleren Plasma-Gesamtcholesterinspiegel randomisiert und erhalten die Diät von 0% C, 3% PNO, 3% CNO entweder allein oder mit einem Gehalt an N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-phenyl-acetamid mit 10 mg/kg, Atorvastatin mit 5 mg/kg oder N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-phenyl-acetamid + Atorvastatin mit 10 + 5 mg/kg für die nächsten 8 Wochen.
  • Relativ zur unbehandelten, mit Cholesterin gefütterten Kontrolle waren die Plasma-Gesamtcholesterinspiegel durch 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat unverändert, jedoch mit Atorvastatin und 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat + Atorvastatin 43% bzw. 67% verringert. Mit den Veränderungen von Plasma-Gesamtcholesterin waren deutliche Veränderungen der Plasma-Lipoproteinverteilung verbunden. 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat verringerte % VLDL-Cholesterin (VLDL-C) und es erhöhte % LDL-Cholesterin (LDL-C); Atorvastatin hatte begrenzte Wirkung und bei einer Kombinationsbehandlung waren % VLDL-C und % LDL-C verringert und % HDL-Cholesterin erhöht.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst.
  • Tabelle 1: Lipoproteinverteilung, ausgedrückt als Prozent von Gesamtplasmacholesterin
    Figure 00130001
  • Eine Analyse der vaskulären Cholesterylester(CE)anreicherung, des Auftretens komplexer atherosklerotischer Läsionen, des großen Ausmaßes einer Thoraxaortaatherosklerose und der Größe und Zusammensetzung der iliakalfemoralen Läsion wurde ebenfalls durchgeführt. 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat hatte keine Wirkung auf die CE-Anreicherung der Thoraxaorta und der Arteria iliaca femoralis und auf das große Ausmaß einer Läsionsbedeckung der Thoraxaorta; jedoch war das Auftreten komplexer fibröser Plaques in der Arteria iliaca femoralis von 50% auf 14% verringert. Atorvastatin verringerte die CE-Anreicherung beider vaskulärer Regionen um 27% bis 41% ohne Änderung des großen Ausmaßes von Thoraxläsionen und Auftretens vibröser Plaques. 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat + Atorvastatin hatten keine Wirkung auf die CE-Anreicherung der Thoraxaorta und das große Ausmaß von Thoraxaortaläsionen; jedoch war der iliakal-femorale CE-Gehalt 23% verringert und das Auftreten fibröser Plaques auf 17% verringert. Bei einem Vergleich der Daten relativ zur Kontrolle zum Zeitpunkt 0, d. h. vor einer Arzneistoffverabreichung, verringerte Atorvastatin allein und in Kombination mit 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat die CE-Anreicherung der Arteria iliaca femoralis signifikant. Eine morphometrische Analyse der Arteria iliaca femoralis ergab, dass Atorvastatin die Läsionsgröße verringerte, während die Kombination von Atorvastatin und 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat den Monocyten-Makrophagengehalt der Läsion ohne Änderung der Läsionsgröße signifikant verringerte. 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat allein hatte keine Wirkung auf die Größe oder Zusammensetzung der iliakal-femoralen Läsion.
  • Daher ist klar, dass eine Kombination von N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-phenyl-acetamid und Atorvastatin, die in einem Gericht/einer Fettdiät verabreicht wurde, zu einer größeren Verringerung von apo B enthaltendem Lipoprotein in Plasma als jedes der beiden allein führt und dass eine Normalisierung der Plasma-Lipoproteinverteilung erreicht wird. Atorvastatin verhindert nicht nur die Cholesterylesteranreicherung des Gefäßsystems, sondern es verringert auch die Lipidanreicherung einer zuvor existierenden atherosklerotischen Läsion. 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat + Atorvastatin verringert die CE-Anreicherung von zuvor existierenden atherosklerotischen Läsionen auf das gleiche Ausmaß wie Atorvastatin allein, doch sind die atherosklerotischen Läsionen im Hinblick auf deren histologischen Charakter weniger kompliziert.
  • Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen dieser Erfindung können inerte, pharma zeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln und Cachets.
  • Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettendisintegrationsmittel fungieren können; er kann auch ein Verkapselungsmaterial sein.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der fein zerteilten aktiven Komponente vorliegt. In Tabletten wird die aktive Komponente mit den Trägern mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa 70 Gew.-% an dem Wirkstoff. Geeignete Träger sind Magnesiumdicarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pectin, Dextrin, Stärke, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Verkapselungsmaterial als Träger, der eine Kapsel ergibt, in der die aktive Komponente (mit oder ohne andere Träger) von einem Träger umgeben ist, der mit dieser in Verbindung steht, umfassen. Auf ähnliche Weise werden Cachets oder transdermale Systeme ebenfalls umfasst.
  • Tabletten, Pulver, Cachets und Kapseln können als feste Dosierungsformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, die zur oralen Verabreichung geeig net sind. Wässrige Lösungen zur oralen Verabreichung können durch Lösen der aktiven Verbindung in Wasser und Zugabe geeigneter Aromatisierungsmittel, Farbmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden. Wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung können durch Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und anderen Suspendiermitteln, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, hergestellt werden.
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosierungsform vor. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann eine abgepackte Zubereitung, die diskrete Mengen der Zubereitung enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen sein. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst sein oder es kann die entsprechende Zahl dieser abgepackten Formen sein.
  • Die Dosierungsformen sind einem Arzt geläufig, der mit Faktoren wie dem Tageszeitpunkt und anderen diesbezüglichen Überlegungen vertraut ist.

Claims (6)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen oder mehrere Acyl-CoA-Cholesterin-O-Acyltransferase(ACAT)inhibitoren und einen oder mehrere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, die dadurch gekennzeichnet ist, dass der ACAT-Inhibitor eine oder mehrere Verbindungen ist, die aus 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat; 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]sulfonyl]carbamat; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-phenyl-malonamidsäure-dodecylester; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-phenyl-acetamid; 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid und N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[[1-[4-(dimethylamino)phenyl]-cyclopentyl]-methyl]harnstoffmonohydrochlorid ausgewählt sind.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor eine oder mehrere Verbindungen ist, die aus Rivastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Atorvastatin ausgewählt sind.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1- methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat und Atorvastatin umfasst.
  4. Verwendung von einem oder mehreren Acyl-CoA-Cholesterin-O-Acyltransferase(ACAT)inhibitoren und einem oder mehreren HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur: a) Regulation der Lipidkonzentration bei Säugern, b) Wiederherstellung endogener, von vaskulärem Endothel abhängiger Aktivitäten, die aus der Verhinderung der Blutplättchenkoagulation, Verringerung der Adhäsionseigenschaften von Blutgefäßwänden und Induktion der Vasodilatation zur Modulation des Gefäßtonus und Blutflusses ausgewählt sind, c) Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Endotheldysfunktion in Verbindung stehen, die aus Angina pectoris, Myokardinfarkten, koronarer Herzkrankheit, Hypertonie, zerebrovaskulären Ereignissen, transistorischen ischämischen Attacken, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, chronischer hypoxischer Lungenerkrankung, Lungenhypertonie, Nierenhypertonie, chronischer Nierenerkrankung, mikrovaskulären Diabeteskomplikationen und Gefäßverschlusskomplikationen von Sichelzellanämie ausgewählt sind; d) Stabilisierung atherosklerotischer Läsionen und Verhinderung von Plaqueruptur und/oder e) Verhinderung von ischämiebedingtem plötzlichem Tod bei einem Patienten mit einem Risiko hierfür.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die eine oder mehreren ACAT-Inhibitorverbindungen aus 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat; 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]sulfonyl]carbamat; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-phenyl-malonamidsäure-dodecylester; N-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-phenyl-acetamid; 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid und N-[2,6-Bis(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[[1-[4-(dimethylamino)phenyl]-cyclopentyl]-methyl]harnstoffmonohydrochlorid ausgewählt sind und einer oder mehrere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren aus Rivastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Atorvastatin ausgewählt sind.
  6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der ACAT-Inhibitor 2,6-Bis(1-methylethyl)phenyl[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamat ist und als der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor Atorvastatin verwendet wird.
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