DE69329062T2

DE69329062T2 - Verwendung von inhibitoren der 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym a-reduktase als mittel zur krebstherapie

Info

Publication number: DE69329062T2
Application number: DE69329062T
Authority: DE
Inventors: Kang; Charles Myers; Len Neckers; Jane Trepel; Luke Whitesell
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 1992-05-13
Filing date: 1993-05-12
Publication date: 2001-03-29
Anticipated expiration: 2013-05-13
Also published as: GR3034641T3; JPH08503451A; US6040334A; AU683839B2; WO1993023034A1; CA2135312C; AU4244393A; CA2135312A1; EP0642341B1; DE69329062D1; DK0642341T3; EP0642341A1; ATE194770T1; ES2151508T3; PT642341E

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft im Allgemeinen die Verwendung von Inhibitoren von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A-Reductase bei der Behandlung von Krebs. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Lovastatin und seinen Homologen oder Analogen zur Behandlung von Adenokarzinomen und ausgewählten Sarkomen beim Menschen.[0001]
Metastatischer Prostatakrebs und Magenkrebs widerstehen der Behandlung durch sämtliche verfügbare zytotoxische Mittel. Es gibt keine heilende medizinische Therapie für diese häufigen Karzinome bei Erwachsenen. Es wird allgemein angenommen, dass Lovastatin, das breite Anwendung findet bei der Behandlung von Hypercholesterolämie, hilfreich ist zum Synchronisieren des Wachstums von Tumorzellen in einer Zellzyklusphase. Obwohl verstreut Berichte über die zytotoxische Aktivität von Lovastatin vorliegen, ist es nicht als ein Arzneistoff gegen Krebs verfolgt worden.[0002]
Das Adenokarzinom ist eine Gruppe in der histologischen Klassifizierung von Krebs. Beispielsweise sind 95% der Prostatakarzinome Adenokarzinome. Karzinome des Magens, des Darmes und des Colons sind fast immer Adenokarzinome, ebenso wie Gallenblasenkarzinome. Brustkrebs ist in vielleicht 90% der Fälle ebenso ein Adenokarzinom. Speiseröhrenkrebs ist in etwa 10-15% der Fälle ein Adenokarzinom und Adenokarzinome der Lunge stellen etwa 30% der pulmonalen Karzinome dar.[0003]
Eine der Herausforderungen bei der Behandlung von Krebs ist die Fähigkeit, den Verlauf der Erkrankung und die Wirksamkeit der Therapie mit einem objektiven Marker zu verfolgen. Im Idealfall ist der Marker entweder durch nicht-invasive oder minimal-invasive Mittel, wie beispielsweise einem Bluttest, erhältlich. Der Marker kann beim Diagnostizieren eines Krebstyps ebenso wie beim Evaluieren der verschriebenen Therapie hilfreich sein.[0004]
Ein Beispiel für einen Tumormarker ist Prostata-spezifisches Antigen (PSA). Serum PSA ist klinisch brauchbar, um die therapeutische Antwort von Patienten mit Prostatakrebs zu überwachen. Siehe Hudson et al., Clinical Use of Prostate Specific Antigen in Patients With Prostate Cancer, Journal of Urology 142: 1011-1017 (Oktober 1989).[0005]
Inhibitoren von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reductase (HMG Co-A) sind bekannt. HMG Co-A katalysiert einen entscheidenden Schritt in der Biosynthese von Cholesterin. Inhibitoren dieses Enzyms sind gut bekannt als Cholesterin-senkende Mittel. Siehe US-Patent 3,983,140 von Endo et al.[0006]
Beispiele für diese Inhibitoren umfassen die Gruppe von physiologisch aktiven Substanzen ML-236. Compactin (ML-236B) ist ein Mitglied dieser Gruppe und es ist aus Kulturen von Penicillium brevicompatum und Penicillium citrinum isoliert worden. Siehe '140 von Endo et al. Siehe auch Brown et al. Crystal and Molecular Structure of Compactin, a New Antifungal Metabolite From Penicillium Brevicompafum, Journal Chemical Society Perkins Trans. 1165-1170 (1976).[0007]
Die Strukturen von Compactin und einigen seiner Homologen sind gut charakterisiert und ihre Gesamtsynthese ist von einer Reihe von Gruppen erreicht worden. Siehe zum Beispiel Grieco et al. Total Synthesis of the Hypocholesterolemic Agent Compactin, Journal American Chemical Society 105: 1403-1404 (1983), Wang et al. Total Synthesis of Compaclin (ML-2368), Journal American Chemical Society 103: 6538-6539 (1981) und Hsu et al. Total Synthesis of the Hypocholesterolemic Agent Compactin, Journal American Chemical Society 105: 593-601 (1983).[0008]
Maltese et al (1985) J. Clin. Invest. 76: 1748-1754 zeigen die Inhibierung von murinem Neuroblastomwachstum durch Mevinolin. Sebati et al. (1991) Cancer Communications 3(5) 141-147 zeigen die Inhibierung von ras-transformierten menschlichen Blasenkarzinomen in Mäusen. Kellof et al. (1992) Journal of Cellular Biochemistry 16H: 1-8 geben an, dass Lovastatin in Rattenprostata-Modellen getestet wird. Kort et al. (1989) Clin Expi, Metastasis 7(5): 517-523 geben an, dass Tumorzellen, die mit Synvolin in Kultur gehalten werden, eine verminderte Fähigkeit zur Bildung metastatischer Knötchen in Mäuselungen zeigen. Akira (1981) Derwin Publication 81-78653D geben an, dass Monocolin K und Derivate brauchbar sind bei der Prävention und Behandlung von Hypertrophie.[0009]
Die Strukturformel einiger der bekannten Inhibitoren von HMG Co-A wird dargestellt durch Formel I [0010]
in der R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine 2-Methylbutyryloxygruppe (-OCOCH(CH&sub3;)CH&sub2;)CH&sub2;CH&sub3;) oder eine 2,2-Dimethylbutyryloxygruppe (-OCOC(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;OH&sub3;) und 1% ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist. In Lovastatin ist R&sub1; eine 2-Methylbutyryloxygruppe und R&sub2; ist eine Methylgruppe. In der Verbindung Mevastatin ist R&sub1; eine Methylgruppe und R&sub2; ein Wasserstoffatom. Simvastatin weist eine 2,2-Dimethylbutyryloxygruppe in der R&sub1;-Position und eine Methylgruppe in der R&sub2;-Position auf.
[0011] Eine Reihe von therapeutischen Maßnahmen wie chirurgische Eingriffe, Chemotherapie und Bestrahlung stehen bei der Krebstherapie zur Verfügung. Häufig wird eine kombinierte Behandlung eingesetzt, bei der mehr als eine der zuvor genannten Modalitäten eingesetzt wird. Zusätzlich kann eine Reihe von chemotherapeutischen Mitteln bei der Behandlung von Krebspatienten verwendet werden. Wenn ein Tumormarker zur Verfügung steht, dann kann die Kenntnis seiner Konzentration dem Kliniker helfen, den therapeutischen Behandlungsplan maßzuschneidern. Wenn beispielsweise ein Patient, der an einem Prostatakarzinom leidet, ein Arzneimittel erhält, das seinen PSA erniedrigt, dann kann der Kliniker daraus schlussfolgern, dass der Tumor zurückgeht. Er wird die Therapie des Patienten entsprechend ändern.
[0012] Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I
bereitgestellt, in der R&sub1; ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer 2-Methylbutyryloxygruppe (-OCOCH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3;) oder einer 2,2-Dimethylbutyryloxygruppe (-OCOC(CH&sub3;)2CH&sub2;CH&sub3;) und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Adenokarzinomen der Prostata, des Magens, der Lunge oder des Colons oder von Ewing's Sarkom bei einem menschlichen Patienten durch orale Verabreichung.
[0013] Ebenso wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I
umfasst, in der R&sub1; ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer 2-Methylbutyryloxygruppe (-OCOCH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3;) oder einer 2,2-Dimethylbutyryloxygruppe (-OCOC(CH&sub3;)2CH&sub2;CH&sub3;) und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, zur Herstellung eines Medikamentes in Verbindung mit einer anderen Behandlungsmodalität zur Reduktion eines Prostata-spezifischen Antigenspiegels in einem Patienten mit Prostata- Adenokarzinom.
[0014] Eine wirksame Menge der Verbindung ist diejenige Menge, die entweder für eine subjektive Erleichterung von Symptomen oder einen Rückgang in der Tumorlast oder eine Abnahme eines identifizierbaren Tumormarkers sorgt. Die Verbindung wird durch eine beliebige medizinisch oder pharmazeutisch akzeptierte Weise verabreicht. Typischerweise ist eine orale Verabreichung bevorzugt. Die Dosis liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 2,0 bis etwa 52,0 mg/kg/Tag, bezogen auf das Körpergewicht des Patienten. Insbesondere beträgt der Bereich von etwa 6,0 bis etwa 36,0 mg/kg/Tag.
[0015] Beispiele von erfindungsgemäß brauchbaren Verbindungen sind Lovastatin und Simvastatin sowie ihre Homologen. Ebenso umfasst sind Verbindungen, die als HMG Co-A- Inhibitoren klassifiziert werden, sowie ihre Homologen oder Analogen. Im Allgemeinen sind diese HMG Co-A-Inhibitoren dafür bekannt, dass sie das Serum-Cholesterin beim Men schen senken. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht derart eingeschränkt. Das heißt ein Inhibitor von HMG Co-A oder eines seiner Homologen kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren funktionieren, ohne notwendigerweise das Serum-Cholesterin zu senken. Die Erfindung fokusiert sich nicht auf die Fähigkeit der Verbindung, Cholesterin zu senken, sondern auf die Fähigkeit der Verbindung, ausgewählte Karzinome, wie beispielsweise Adenokarzinome der Prostata, des Magens, der Lunge, der Brust und des Colons und bestimmte Sarkome wie das Ewing's Sarkom zu behandeln.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

[0016]
Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der Konzentrationsabhängigkeit von Lovastatin-reduzierter Wachstumshemmung in menschlichen Prostatakrebszelllinien.
Fig. 2 ist eine graphische Darstellung der Konzentrationsabhängigkeit von Lovastatin-induzierter Wachstumshemmung in sechs definierten Zelllinien solider Tumore beim Menschen.
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung der Konzentrationsabhängigkeit von Lovastatin-induziertem Verlust der Klonogenizität in einer menschlichen Prostatakarzinomzelllinie.
Fig. 4 ist eine graphische Darstellung der konzentrationsabhängigen Wachstumshemmung, die der Behandlung von zwei menschlichen Prostatakarzinomzelllinien mit Simvastatin folgt.
Fig. 5 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Lovastatin auf den Plasma- PSA-Spiegel in einem Patienten, der sieben Tage lang mit 2 mg/kg/Tag behandelt wurde.
Fig. 6 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Lovastatin auf den Plasma- PSA-Spiegel in einem Patienten, der zwei Zyklen mit 2 mg/kg/Tag/7 Tage behandelt wurde.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM

[0017] Lovastatin induziert den Zelltod bestimmter dafür anfälliger Tumortypen in vitro in einer Dosis, die in vivo erreichbar ist. Die hier präsentierten klinischen Daten zeigen die Antikrebsaktivität von hochdosiertem Lovastatin bei kurzer Einnahmezeit, gemessen durch die Abnahme der Konzentration des Tumormarkers PSA in Patienten mit Prostatakrebs.
[0018] Die bislang gesammelten Daten weisen darauf hin, dass Patienten mit Prostatakrebs, und zwar sowohl Hormon-refraktärem als auch Hormon-empfindlichem, und Patienten mit Magenkrebs gute Kandidaten sind für die zytotoxische Aktivität von Lovastatin und verwandten Verbindungen. Darüber hinaus antworten auch bestimmte Patienten mit Brustkrebs, Ewing's Sarkom und anderen ausgewählten Tumoren auf die antikarzinogene Aktivität dieser Klasse von Arzneistoffen. Derzeit werden in vitro-Tests durchgeführt, um die Auswahl von Patienten zu erleichtern.
[0019] Lovastatin wirkt rasch auf die menschlichen Prostatakarzinomzelllinien, PC-3, PC-3-M, DU-145 und LNCaP und die LD 50 waren alle unterhalb 10 ug/ml bei einer Exposition von vier Tagen. Im Falle von PC-3-M war die Klonogenizität nach einer Exposition von 4 ug/ml für vier Tage vollständig verloren. Der Begriff "Klonogenizität" oder "Immortalität" bezieht sich auf die Fähigkeit einer isolierten Zelle, sich in vitro zu vermehren. Im Fall von menschlichem Prostatakrebs ist daher ein rascher Tumorzelltod bei Blutspiegeln zu sehen, die aufgrund von Tiermodellen und Untersuchungen von menschlichen Krebspatienten als beim Menschen tolerierbar angesehen werden.

Dosis und Behandlungsplan

[0020] In Säugerzellen bewirkt Lovastatin eine Wachstumshemmung, nicht den Tod von Zellen, bei Arzneistoffkonzentrationen, die 100 mal so hoch sind als diejenigen, die derzeit bei Patienten verwendet werden. Erfindungsgemäß wird der derzeit erprobte hypercholesterolämische Arzneistoff Lovastatin alle 28 Tage sieben 7 Tage lang, vier mal täglich oral selbst verabreicht. Die Anfangsdosis beginnt bei etwa 2-4 mg/kg/Tag. Klinische Indikation, Dosierung und Behandlungsplan unterscheiden sich von der derzeitigen Verwendung dieses Arzneistoffs und anderer Arzneistoffe in dieser Klasse.
[0021] Die konventionelle klinische Dosierung für Hypercholesterolämie liegt im Bereich von 20-80 mg/Tag. Bei der konventionellen Behandlung wird die Lovastatin-Dosis nicht gemäß dem Körpergewicht oder der Oberfläche modifiziert. Bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung wird die Dosis jedoch bezüglich der Körpergröße eingestellt, und 2 mg/kg/Tag (0,5 mg/kg QID, wobei "QID" "vier mal täglich" bedeutet) ist eine bevorzugte Anfangsdosis. Alternativ können andere Zeitpläne, beispielsweise TID (drei mal täglich) oder BID (zwei mal täglich) eingesetzt werden.
[0022] Bei der ursprünglichen klinischen Entwicklung dieses Arzneistoffs gab es keine Untersuchungen der Phase 1, um eine dosislimitierende Toxizität bei Patienten zu bestimmen. Bei den derzeit klinisch angewendeten Dosen sind Toxizitäten mit potentiell schwerwiegendem Ausgang normalerweise beschränkt auf Rhabdomyolyse und Leberschäden. Die Häufigkeit einer jeden dieser Toxizitäten beträgt bei den derzeit empfohlenen Dosen weniger als 1,5%. In vitro-Untersuchungen haben eine Inhibition der Lymphozytenproliferation bei Arzneistoffkonzentrationen gezeigt, die Ziel der im folgenden beschriebene Phase I-Untersuchung waren.
[0023] Zur Durchführung der Erfindung ist eine orale Verabreichung bevorzugt. Eine wirksame Menge HMG Co-A-Inhibitor oder einer verwandten Verbindung wird bei der Behandlung eingesetzt. Die Dosierung der spezifischen Verbindung für die Behandlung hängt von vielen Faktoren ab, die dem Fachmann gut bekannt sind. Sie umfassen zum Beispiel den Weg der Verabreichung und die Potenz der speziellen Verbindung. Eine bevorzugte Dosierung für Menschen von etwa 70 kg beträgt von etwa 35 mg bis etwa 910 mg in einer Einzeldosis, die vier mal täglich eingenommen wird. Im Allgemeinen beträgt die Dosis etwa 2 bis etwa 52 mg/kg/Tag.
[0024] Ein bevorzugter Dosierungszeitplan ist eine orale Dosis üblicherweise vier mal am Tag für einen begrenzten Zeitraum, typischerweise etwa 7 Tage. Der Zeitplan wird vorzugsweise in einem geeigneten Intervall wiederholt, üblicherweise etwa 28 Tage, wobei der erste Tag des ersten Zyklus als Tag 1 gezählt wird.

Erkannte Toxizitäten von Lovastatin und ihre Behandlung

1. Hepatische Toxizität

[0025] Die orale Verabreichung gewährleistet hohe Arzneistoffkonzentrationen in der Leber. Darüber hinaus ist die Leber ein Hauptort für die Lovastatin-Aktivierung von dem Lakton zu der aktiveren sauren Form. Der größte Teil des Arzneistoffs wird durch den Lebermetabolismus und Gallensekretion verstoffwechselt. Die Leber ist auch der Hauptort der Cholesterinsynthese und daher auch derjenige Ort, an dem Lovastatin die größte Wirkung auf den Blutcholesterinspiegel erreicht. Lovastatin kann Leberzellschäden verursachen, die jedoch üblicherweise nicht sehr schwerwiegend sind.
[0026] Bei dem für Hyperlipidämie gegebenen Dosierungsbereich (maximal 80 mg/Tag) erleiden etwa 1,5% der Patienten einen dreifachen Anstieg der Lebertransaminasekonzentration. In allen Fällen kehrten die Lebertransaminasekonzentrationen innerhalb einiger Wochen nach Unterbrechung der Lovastatintherapie auf normale Werte zurück.

2. Rhabdomyolyse

[0027] Es sind Muskelschmerzen verbunden mit erhöhten Creatin-Phosphokinase (CPK)- Konzentrationen berichtet worden. Bei einer Dosis von 80 mg/Tag erleiden etwa 1,5% der Patienten einen CPK-Anstieg von ≥ 1000 U/L (das fünffache des normalen). Klinisch evidente Myopathie in Verbindung mit einer längeren Erhöhung des CPK und Muskelbeschwerden sind in weniger als 0,1% der Fälle beobachtet worden.

3. Linsentrübungen

[0028] Die Entwicklung von Linsentrübungen während des Verlaufs der Lovastatintherapie ist berichtet worden. Diese Veränderungen treten jedoch in dieser Altersgruppe auch spontan auf und derzeit unterstützen randomisierte Blindstudien ein erhöhtes Risiko bei Patienten bei empfohlenen Dosen von Lovastatin nicht. Nichts desto weniger kann sich diese Nebenwirkung bei einer Dosissteigerung als signifikant herausstellen.

4. Idiosynkratische Reaktionen

[0029] Lovastatin ist seit mehreren Jahren auf dem Markt und mehr als eine Million Patienten ist damit behandelt worden. Während dieser Zeit ist eine Reihe von Reaktionen bei einem oder einigen Patienten berichtet worden, die in vorklinischen Tests oder in den umfangreichen klinischen Tests, die der Marktzulassung vorausgingen, nicht beobachtet wurden. Diese waren so ungewöhnlich, dass die Beziehung dieser Reaktionen zu Lovastatin derzeit unklar ist.
[0030] Wenn die Dosis bei der Durchführung dieser Erfindung gesteigert wird, können eines oder mehrere dieser seltenen Ereignisse mit größerer Gleichmäßigkeit auftreten. Sie umfassen: Alopezie, Depression, Blutungen, Hautausschlag, Anaphylaxie, Arthralgia, Lupusartiges Syndrom, Angioödem, Urticaria, hämolytische Anämie, Leukopenie und Thrombocytopenie.

5. Präklinische Toxizitäten, die bei Patienten bei herkömmlichen Dosen nicht festgestellt wurden

[0031] Bei Kaninchen, nicht bei Mäusen, Ratten, Hunden oder Affen, verursacht Lovastatin Nierenversagen bei Spitzenblutkonzentrationen von 8-10 ug/ml. Bei Kaninchen, nicht jedoch bei Maus, Hund oder Affe, verursacht Lovastatin Gallenblasennekrose. Bei Hunden, nicht jedoch bei Maus, Ratte, Kaninchen oder Affe, kann Lovastatin testikuläre Atrophie verursachen. Bei Ratten und Mäusen verursacht Lovastatin Läsionen im nicht-glandulären Magen, einem nicht-säureproduzierenden Bereich eines Tiermagens, der vermutlich für die Nahrungsmittelspeicherung verwendet wird. Da Menschen für den nicht-glandulären Magen kein Äquivalent aufweisen, ist die Relevanz dieser Beobachtung nicht bekannt.

Therapeutische Verabreichung

[0032] Lovastatin ist in den Vereinigten Staaten für den Markt zugelassen und ist derzeit eines der Top Ten-Arzneimittel, die im klinischen Rahmen verschrieben werden. Es ist sowohl als 20 mg- als auch als 40 mg-Tabletten zur oralen Verabreichung erhältlich. Als Excipientien enthält jede Tablette Cellulose, Laktose, Magnesiumstearat und Stärke. Die 20 mg- Tabletten enthalten FD&C blue dye no. 2. Die 40 mg-Tablette ist grün und enthält sowohl FD&C blue dye no. 2 als auch yellow dye no. 10. Die Tabletten sollten zwischen 2 und 30º C lichtgeschützt aufbewahrt werden und in einem gut verschlossenen Behälter gehalten werden. Simvastatin ist kürzlich in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von erhöhtem Cholesterin zugelassen worden und wird durch die Formel II
dargestellt.
[0033] Erfindungsgemäße Zusammensetzungen werden zur Verabreichung an Menschen und Tiere in Einheitsdosisformen präsentiert, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granülen, Augentropfen, oralen Lösungen oder Suspensionen und Wasser-in-Öl-Emulsionen, die geeignete Mengen oder Formulierungen von HMG Co-A-Inhibitoren enthalten.
[0034] Für die orale Verabreichung können entweder feste oder flüssige Einheitsdosisformen hergestellt werden. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen wie Tabletten, werden HMG Co-A-Inhibitoren mit herkömmlichen Ingredientien wie Talk, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akazia, Methyl cellulose und funktionell ähnlichen Materialien wie pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern zu Formulierungen gemischt.
[0035] Kapseln werden hergestellt, indem der Inhibitor oder eine verwandte Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel gemischt wird und das Gemisch in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt werden. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Verkapselung einer Aufschlämmung des Inhibitors oder einer verwandten Verbindung mit einem verträglichen pflanzlichen Öl, leicht flüssiger Rohvaseline oder einem anderen inerten Öl hergestellt.
[0036] Flüssige Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung wie Sirups, Elixiere und Suspensionen können hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wässrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksmitteln und Konservierungsstoffen unter Bildung eines Sirups aufgelöst werden. Ein Elixier wird hergestellt, in dem ein hydroalkoholisches (Ethanol) Vehikel mit geeigneten Süßungsmitteln wie Zucker und Saccharin, zusammen mit einem aromatischen Geschmacksmittel verwendet wird. Suspensionen können mit einem wässrigen Vehikel mit Hilfe eines suspendierenden Mittels wie Akazie, Tragacanth, Methylcellulose und dergleichen hergestellt werden.
[0037] Der Begriff "Einheitsdosisform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosierungen für menschliche Patienten und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge eines aktiven Materials enthält, die so berechnet ist, dass der erwünschte pharmazeutische Effekt in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel erzeugt wird. Einige Beispiele geeigneter Einheitsdosisformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Wafer, Granülen, Teelöffel, Esslöffel, Tropfen, Ampullen und Phiolen.
[0038] Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung, sollen die Erfindung jedoch nicht einschränken. Der Fachmann wird ohne weiteres geeignete Variationen aus den Vorgehensweisen bezüglich der Dosierung, des Zeitplans, der Indikationen und der Toxizität erkennen.

Beispiele

BEISPIEL 1

[0039] Zelllinien von menschlichen Prostatakrebszellen wurden kultiviert, wobei dem Durchschnittsfachmann bekannte Verfahren verwendet wurden. Variierende Dosen von Lovastatin von 0,001-100 Mikromol pro Liter (uM) wurden vier solcher Zelllinien verabreicht und mit Kontrollzelllinien verglichen. Von den Versuchszelllinien waren drei hormonunabhängig (PC-3, PC-3-M und DU 145) und eine war hormonempfindlich (LNCaP). Alle vier Prostatakrebszelllinien antworteten auf Lovastatin bei DQsen von 1-100 uM verglichen mit den Kontrollen. Die Antwort der behandelten Krebszellen korrelierte nicht mit der Hormonempfindlichkeit der Krebszellen. Siehe Fig. 1.

BEISPIEL 2

[0040] Es wurden verschiedene menschliche Zellinien kultiviert, wobei dem Durchschnittsfachmann bekannte Techniken verwendet wurden. Diese Zelllinien stammten von Zellen vom Prostatakarzinomen (PC-3/PC-3-M/DE 145), Magenkrebs (AZ 521), pulmonärem Adenokarzinom (A 549) und Colonkarzinom (SW 620-AD) ab. Konzentrationen von Lovastatin, die von 0,01-100 uM variierten wurden jeder der sechs Zelllinien verabreicht und die Antwort mit den Kontrollen als Wachstum in Prozent verglichen. Die Daten zeigen eine gute Antwort auf Lovastatindosen von 1-100 uM. Somit reagieren verschiedene Adenokarzinome auf eine Behandlung mit Lovastatin.

BEISPIEL 3

[0041] Um den Verlust der Klonogenizität in einer Krebszelllinie zu demonstrieren, wurde eine menschliche Prostatakarzinomzelllinie (PC-3-M) mit Lovastatindosen behandelt, die von 0,5-100 uM variierten und mit Kontrollen als Wachstum in Prozent verglichen. Die Daten geben einen gewissen Verlust der Klonogenizität an, wenn die Lovastatindosis 0,1- 1 uM betrug und zeigen einen extremen Verlust an Klonogenizität bei 10 uM, wobei bei Dosen von 40-100 uM keine Klonogenizität festgestellt wurde. Die Zelllinien wurden über einen Zeitraum von 4 Tagen Lovastatin ausgesetzt.

BEISPIEL 4

[0042] Zwei menschliche Prostatakarzinomzelllinien, PC-3 und DU 145 wurden mit Simvastatin, einem Lovastatin-Analogen, das ebenfalls ein Produkt von Merck & Co. ist, behandelt. Die Konzentration von Simvastatin variierte von 0,5-100 uM. Das Wachstum der Krebszelllinien wurde mit Kontrollzelllinien verglichen und in Prozent angegeben. Die Daten zeigen, dass bei Konzentrationen von 1-100 uM Simvastatin das Wachstum der Krebszellen wesentlich verringert war, wobei beide Zelllinien im wesentlichen Nullwachstum zeigten nach Behandlung mit 100 uM Simvastatin. Siehe Fig. 4.

BEISPIEL 5

[0043] In einem klinischen Versuch wurde ein Patient mit Prostata-Adenokarzinom mit 2 mg/kg/Tag Lovastatin behandelt, das sieben Tage lang täglich oral verabreicht wurde. Die Plasma-PSA-Konzentrationen des Patienten wurden bestimmt. Die PSAs vor der Behandlung zeigen einen exponentiellen Anstieg. Zum Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung betrug der PSA-Blutspiegel des Patienten etwa 700 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml). Nach einer Behandlung von sieben Tagen war das PSA auf 600 ng/ml gesunken, wo es geblieben war, als es am Tag 17 nach der Behandlung getestet wurde. Siehe Fig. 5. Ein dicker Strich zeigt das Zeitintervall der Arzneimittelverabreichung.

BEISPIEL 6

[0044] In einem klinischen Versuch wurde ein Patient mit Prostata-Adenokarzinom zwei Zyklen lang sieben Tage lang mit 2 mg/kg/Tag behandelt, wobei der zweite Zyklus 28 Tage später stattfand. Es wurden die Plasma-PSA-Konzentrationen des Patienten bestimmt. Die PSA-Konzentrationen vor der Behandlung zeigen einen exponentiellen Anstieg von etwa 120 vor der Behandlung bis zum Behandlungstag. Am ersten Behandlungstag betrug die PSA-Konzentration des Patienten etwa 100 ng/ml. Nach dem ersten Zyklus oder sieben Tagen Behandlung sank die PSA-Konzentration des Patienten auf etwa 55-60 ng/ml. Siehe Fig. 6.

BEISPIEL 7

[0045] Ein klinischer Phase 1-Test mit kurzzeitig verabreichtem, hochdosiertem Lovastatin bei der Behandlung von Krebspatienten, für die es keine anderen therapeutischen Optionen mit erwiesener Wirksamkeit gibt, ist im Gange.
[0046] Die Ausgangsdosis beträgt 2 mg/kg/Tag (0,5 mg/kg QID). Die Dosis wird auf 25,8 mg/kg/Tag gesteigert. Jede Steigerung ist mit 2 mg/kg/Tag festgelegt, bis eine Dosis von 3 mg/kg QID erreicht ist, worauf die Dosis um Inkremente von 20% erhöht wird.
[0047] Die Dosissteigerung wird primär mit einer Reihe von pharmakodynamischen Parametern sowie Toxizitätsanzeichen und Symptomen überwacht. Da es eine Phase I-Studie ist, steht sie für Patienten mit jedem bösartigen Tumor offen.
[0048] Das Lovastatin wird an sieben aufeinanderfolgenden Tagen QID verabreicht. Während der ersten Woche des ersten Zyklus werden die Patienten als ambulante Patienten sorgfältig überwacht. Die Therapie wird nach drei Wochen, (21 Tage Pause) wiederholt. Derartige 28 Tage-Zyklen können wiederholt werden, bis die Tumorprogression dokumentiert ist oder eine Toxizität von CTEP Grad III oder größer eine weitere Behandlung verhindert. CTEP steht für Cancer Therapy Evaluation Program, das dem Fachmann als ein Programm des National Cancer Institutes bekannt ist, das klinische Versuche kontrolliert.
[0049] Ein Minimum von drei Patienten wurde bei jeder Dosiskonzentration behandelt und einen Monat lang überwacht, bevor zu dem nächsten Dosis übergegangen wurde. Die Dosen sind auf das tatsächliche Körpergewicht bezogen.
[0050] Da Lovastatin als Tabletten von 20 und 40 mg erhältlich ist, wird die Dosis zu dem nächsten Vielfachen von 20 mg gerundet. Wenn bei irgendeiner Dosis ein Patient eine CTEP Grad III-Toxizität entwickelt, dann werden weitere Patienten bei dieser Dosis hinzugenommen, bis mindestens sechs Patienten behandelt worden sind. Wenn eine Toxizität von Grad III oder höher sich bei drei der sechs Patienten entwickelt, die bei einer beliebigen gegebenen Dosis eingetreten sind, wird die Dosis nicht weiter gesteigert und die nächstniedrigere Lovastatindosis wird als die maximal tolerierte Dosis angesehen und weitere drei Patienten werden bei dieser Dosis aufgenommen, um zu bestätigen, dass sie sicher ist. Wenn ein Patient eine Toxizität Grad III erleidet, jedoch auf die Therapie reagiert, kann er bei dem nächstniedrigeren Dosislevel nochmals behandelt werden. Maximal 60 Patienten nehmen an diesem Versuch teil.
[0051] Allgemeine CTEP-Toxizitätskriterien gibt es für Rhabdomolyse nicht. Es ist daher notwendig, separate Kriterien für diese Toxizität aufzustellen. Zu diesem Zweck wird eine Erhöhung des CPK auf das zehnfache des normalen oder Muskelschmerzen, die tägliche Aktivitäten schwierig machen, als einer CTEP Grad III-Toxizität äquivalent angesehen.
[0052] Mit steigender Dosis kann bei Patienten, die bei niedrigeren Dosen eingetreten sind, die Dosis in ihrem nächsten Zyklus erhöht werden. Die maximale erlaubte Dosis ist eine Dosis, die niedriger ist als die laufende Dosis, die gerade untersucht wird. Obwohl ein QID- Plan bevorzugt ist, können auch TID- oder BID-Pläne verwendet werden.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I

worin R&sub1; ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer 2-Methylbutyryloxygruppe (-OCOCH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3;) oder einer 2,2-Dimethylbutyryloxygruppe (-OCOC(CH&sub3;)2CH&sub2;CH&sub3;) und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Adenokarzinomen der Prostata, des Magens, der Lunge oder des Darms oder des Ewing Sarkoms in einem menschlichen Patienten durch orale Verabreichung.

2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Lovastatin oder Simvastatin.

3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Krebs ein auf Hormone reagierender Prostatakrebs ist.

4. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Krebs ein Ewing Sarkom ist.

5. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die wirksame Menge von 2,0 bis 52,0 mg/kg/Tag beträgt.

6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, wobei die wirksame Menge 6,0 bis 36,0 mg/kg/Tag beträgt.

7. Verwendung von Lovastatin zur Herstellung eines Medikamentes zur Senkung eines erhöhten prostataspezifischen Antigenspiegels in einem Menschen.

8. Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I

worin R&sub1; ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer 2-Methylbutyryloxygruppe (-OCOCH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3;) oder einer 2,2-Dimethylbutyryloxygruppe (-OCOC(CH&sub3;)2CH&sub2;CH&sub3;) und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, zur Herstellung eines Medikamentes, zur Verabreichung in Verbindung mit einer anderen Behandlungsweise, zum Senken eines prostataspezifischen Antigenspiegels in einem Patienten, der an einem Adenokarzinom der Prostata leidet.

9. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der Inhibitor ausgewählt ist aus Lovastatin oder Simvastatin.

10. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Behandlung darüber hinaus die Bestimmung eines prostataspezifischen Antigenspiegels des Patienten umfaßt.

11. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der bestimmmte prostataspezifische Antigenspiegel aus dem Blut des Patienten stammt.

12. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 8, 9, 10 oder 11, wobei die andere Behandlungsweise eine Dosis eines chemotherapeutischen Mittels umfaßt.

13. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die Dosis des chemotherapeutischen Mittels mit dem prostataspezifischen Antigenspiegel des Patienten korreliert ist.

14. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, wobei die Verabreichung oral erfolgt.

15. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 16, wobei die wirksame Menge von 2,0 bis 52,0 mg/kg/Tag beträgt.

16. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die wirksame Menge 6,0 bis 36 mg/kg/Tag beträgt.