DE4002836A1 - Arzneistoffkombination aus einem hmg coa-reduktase-inhibitor und einem squalen-synthetase-inhibitor zur verwendung bei der senkung des serum-cholesterinspiegels und/oder zur vorbeugung oder behandlung von arteriosklerose - Google Patents
Arzneistoffkombination aus einem hmg coa-reduktase-inhibitor und einem squalen-synthetase-inhibitor zur verwendung bei der senkung des serum-cholesterinspiegels und/oder zur vorbeugung oder behandlung von arterioskleroseInfo
- Publication number
- DE4002836A1 DE4002836A1 DE4002836A DE4002836A DE4002836A1 DE 4002836 A1 DE4002836 A1 DE 4002836A1 DE 4002836 A DE4002836 A DE 4002836A DE 4002836 A DE4002836 A DE 4002836A DE 4002836 A1 DE4002836 A1 DE 4002836A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- inhibitor
- hmg coa
- enzyme
- squalene synthetase
- coa reductase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft eine Kombination aus einem Inhibitor
von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG CoA)-Reduktase
und einem Inhibitor von Squalen-Synthetase sowie die
Verwendung dieser Arzneistoff-Kombination in einem Verfahren
zur Senkung des Serum-Cholesterinspiegels und/oder zur Vorbeugung
oder Behandlung von Arteriosklerose.
Es gibt mehrere verschiedene Klassen von Verbindungen, die
Serum-Cholesterinspiegel-senkende Eigenschaften aufweisen.
Einige dieser Verbindungen sind Inhibitoren des Enzyms HMG
CoA-Reduktase, welches eine wichtige Rolle bei der Erzeugung
von Cholesterin spielt, wie Mevastatin (US-A 39 83 140),
Lovastatin, das auch Mevinolin genannt wird (US-A 42 31 938),
Pravastatin (US-A 43 46 227) und Velostatin, das auch Synvinolin
genannt wird (US-A 44 48 784 und 44 50 171).
Andere Verbindungen, die den Serum-Cholesterin-Spiegel
absenken, können dies auch nach einem ganz anderen Mechanismus
als die HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren tun. Beispielsweise
kann der Serum-Cholesterin-Spiegel auch durch die Anwendung
von Gallensäure-Abfängern, wie Cholestyramin, Colestipol,
DEAE-Sephadex und Poly(diallylmethylamin)-Derivate (US-A
47 59 923 und 40 27 009) oder durch Anwendung von Anti
hyperlipoproteinämika, wie Probucol und Gemfibrozil, abgesenkt
werden, welche offensichtlich den Spiegel der Lipoproteine
geringer Dichte ("low density lipoproteins" LDL) im Serum
senken und/oder LDL in Lipoproteine hoher Dichte (HDL)
umwandeln.
Die vorstehend erwähnte US-A 47 59 923 offenbart Poly(di
allylmethylamin)-Derivate, welche Gallensäure-Abfänger sind,
die in Verbindung mit Arzneistoffen verwendet werden können,
welche den Serum-Cholesterin-Spiegel durch andere Mechanismen
als durch Abfangen senken, wie Clofibrat, Nicotinsäure,
Probucol, Neomycin, p-Aminosalicylsäure oder Mevinolin, das
auch Lovastatin genannt wird.
Squalen-Synthetase ist ein mikrosomales Enzym, das die
reduktive Dimerisierung von zwei Molekülen Farnesyl-Pyrophosphat
(FPP) in Gegenwart von Nicotinamid-Adenin-Dinucleotidphosphat
(reduzierte Form = NADPH) unter Bildung von Squalen
katalysiert (C. D. Poulter und H. C. Rilling in "Biosynthesis
of Isoprenoid Compounds", Bd. I, Kapitel 8, S. 413-441, J.
Wiley and Sons, 1981, mit den darin angegebenen Literaturhinweisen).
Dieses Enzym tritt in der ersten maßgebenden Stufe
des neuerlichen Cholesterin-Biosynthesewegs auf. Die selektive
Inhibierung dieser Stufe sollte den ungehinderten Fortgang
der wichtigen Wege zu Isopentenyl-tRNA, Ubichinon und
Dolichol ermöglichen. Es konnte gezeigt werden, daß die
Squalen-Synthetase zusammen mit der HMG CoA-Reduktase durch
Rezeptor-mediatisierte LDL-Aufnahme herunterreguliert werden
kann (J. R. Faust, J. L. Goldstein und M. S. Brown, Proc. Nat.
Acad. Sci. USA, Bd. 76 [1979], S. 5018-5022). Dies macht den
Vorschlag glaubhaft, daß eine Hemmung der Squalen-Synthetase
zu einer Hinaufregulierung der LDL-Rezeptorspiegel führt,
wie dies für die HMG CoA-Reduktase gezeigt wurde, und daß
dies schließlich für Behandlung und Vorbeugung von Hyper
cholesterinämie und Arteriosklerose nützlich sein sollte.
Ein Weg zu Inhibitoren der Squalen-Synthetase besteht in der
Schaffung von Analogen des Substrates FPP. Aus der Literatur
geht hervor, daß die Pyrophosphat-Einheit für die Bindung an
das Enzym wesentlich ist. Solche Pyrophosphate sind jedoch
als Komponenten von Arzneimitteln infolge ihrer chemischen
und enzymatischen Labilität bezüglich der allylischen C-O-
Spaltung sowie ihrer Empfindlichkeit gegen Metabolismus
durch Phosphatasen ungeeignet.
P. Ortiz de Montellano und Mitarb. beschreiben in J. Med.
Chem., Bd. 20 (1977), S. 243-249, die Herstellung einer Reihe
von substituierten Terpenoid-Pyrophosphaten (Tabelle A). Die
Autoren zeigten, daß diese Verbindungen kompetitive Inhibitoren
des Enzyms Squalen-Synthetase sind. Diese Stoffe besitzen
noch die unstabile allylische Pyrophosphat-Einheit
von FPP.
Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc., Bd. 98 (1976), S. 1291-
1293, stellten das FPP-Analoge A und das Presqualen-Pyrophosphat
(PSQ-PP)-Analoge B als Inhibitoren der Squalen-Biosynthese
her (Presqualen-Pyrophosphat ist eine Zwischenstufe
bei der Umwandlung von FPP in Squalen). Diese Inhibitoren
besitzen Methylengruppen anstelle der allylischen Sauer
stoffeinheit von FPP und PSQ-PP, weisen aber noch die chemisch
und enzymatisch unstabile Pyrosphosphat-Bindung auf.
Poulter und Mitarb. stellten das Cyclopropan C her (R. M.
Sandifer und Mitarb., J. Am. Chem. Soc., Bd. 104 [1982], S.
7376-7378), das in Gegenwart von anorganischem Pyrosphosphat
einen Inhibitor eines Zwischenstufen-Analogen des Enzyms
Squalen-Synthetase darstellt.
Altman und Mitarb., A. Bertolino und Mitarb., Biochim. Biophys.
Acta, Bd. 530 (1978), S. 17-23, berichteten, daß Farnesylamin
und verwandte Derivate D die Squalen-Synthetase inhibieren,
es jedoch Hinweise darauf gibt, daß diese Hemmung
nicht spezifisch ist und vermutlich mit einem Membran-Bruch
verbunden ist.
C. D. Poulter und Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 51 (1986), S.
4768, stellten im Rahmen eines Syntheseverfahrens die Verbindung
E her, gaben jedoch keinerlei biologische Daten dafür an.
C. D. Poulter und K. E. Stremler, J.A.C.S., Bd. 109 (1987), S.
5542, beschreiben die Synthese und die biologische Bewertung
von Verbindungen der Struktur F. Diese Verbindungen wurden
als alternative Substrate für Vogelleber-Farnesyl-Diphosphat
und Zitronenschalen-Cyclase bewertet.
R. W. McClard und C. D. Poulter und Mitarb., J.A.C.S., Bd. 109
(1987), S. 5544, berichten, daß die Phosphinylphosphonate G
und H kompetitive Inhibitoren der 1′-4-Kondensation zwischen
Isopentenyl-diphosphat und Geranyl-diphosphat, die durch die
Vogelleber-farnesyl-diphosphat-Synthetase katalysiert wird,
darstellen. Die Phosphinylphosphonate G und H besitzen Ki-
Werte von 19 µM bzw. 71 µM. Die Autoren berichteten auch
über die mögliche Isolierung des Farnesyl-phosphinylphosphonates
I und des Geranyl-phosphinylphosphonates J aus der en
zymatischen Reaktion von G mit Geranylpyrophosphat bzw. Di
methylallylpyrophosphat. Die Strukturen I und J wurden diesen
Verbindungen aufgrund ihrer relativen Dünnschicht-Mobilitäten
zugeschrieben. Die Autoren vermuteten, daß I ein
möglicher Inhibitor der Squalen-Synthetase sein könnte.
T. L. Capson offenbart in einer Dissertation des Dept. of
Medicinal Chemistry der University of Utah, Juni 1987,
Abstract, Inhaltsverzeichnung, S. 16, 17, 40-43, 48-51, Zu
sammenfassung, Cyclopropane der Formel
als Inhibitoren von Zwischenstufen-Analogen der Squalen-Synthetase.
S. A. Biller und Mitarb., Journal of Medicinal Chemistry, Bd.
31 (1988), S. 1869-1871, offenbaren, daß Isoprenoid-(Phosphinylmethyl)-
phosphonate (PMPs) die Squalen-Synthetase inhibieren.
Diese Phosphonate haben die Strukturen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Arzneistoff
kombination zur Verwendung bei der Senkung des Serum-Cholesterin-
Spiegels und bei der Inhibierung der Bildung von bzw.
der Behandlung von Arteriosklerose. Die Arzneistoffkombination
besteht aus einem Inhibitor des Enzyms 3-Hydroxy-3-
methylglutaryl-Coenzym A (HMG CoA)-Reduktase und einem Inhibitor
des Enzyms Squalen-Synthetase.
Der HMG CoA-Reduktase-Inhibitor wird in einem Gewichtsverhältnis
zum Squalen-Synthetase-Inhibitor im Bereich von etwa
0,001 : 1 bis etwa 1000 : 1 und vorzugsweise von etwa 0,05 : 1 bis
etwa 100 : 1 eingesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die genannte Arznei
stoffkombination zur Verwendung bei der Absenkung des Serum-
Cholesterin-Spiegels und bei der Inhibierung der Entstehung
von bzw. der Behandlung von Arteriosklerose. Die Verabreichung
der Arzneistoffkombination erfolgt systemisch, beispielsweise
oral oder parenteral, über einen längeren Zeitraum.
Die Kombination des HMG CoA-Reduktase-Inhibitors mit dem
Squalen-Synthetase-Inhibitor schafft einen überraschenden
und einzigartigen Weg zur Hemmung oder Behandlung von erhöhtem
Cholesterin-Spiegel und/oder von Arteriosklerose durch
Erzeugung zusätzlicher anticholesterinämischer Wirkungen im
Vergleich zu denen, die bei Anwendung der einzelnen Komponenten
der Kombination alleine erreicht werden können.
Außerdem kann das kombinierte Arzneimittel der Erfindung,
das Verbindungen mit verschiedenem Wirkungsmechanismus einschließt,
zur wirksamen Behandlung von auf Cholesterin zurückzuführenden
Erkrankungen verschiedener Äthiologie verwendet
werden.
In Tiermodellen konnte festgestellt werden, daß der HMG CoA-
Reduktase-Inhibitor anfänglich die Cholesterin-Biosynthese
inhibiert und ferner die LDL (Lipoprotein niedriger Dichte)-
Rezeptoren hinaufreguliert, was jede mögliche Gesamtzunahme
der Cholesterin-Biosynthese, die letztlich auftreten könnte,
ausgleicht. Es wird vermutet, daß der in Kombination mit dem
HMG CoA-Reduktase-Inhibitor eingesetzte Squalen-Synthetase-
Inhibitor zu einer anderen Blockierung im Cholesterin-
Biosyntheseweg und damit zu einer Verminderung der Cholesterin-
Biosynthese führt.
Zu den für die Verwendung geeigneten HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren
gehören - ohne darauf begrenzt zu sein - Mevastatin
und verwandte Verbindungen gemäß US-A 39 83 140, Lovastatin
(Mevinolin) und verwandte Verbindungen gemäß US-A 42 31 938,
Pravastatin und verwandte Verbindungen gemäß US-A 43 46 227,
Velostatin (Synvinolin) und verwandte Verbindungen gemäß US-A
44 48 784 und 44 50 171, wobei Lovastatin, Pravastatin
oder Velostatin bevorzugt sind. Weitere HMG CoA-Reduktase-
Inhibitoren, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können,
umfassen - ohne darauf begrenzt zu sein - Fluindostatin
(Sandoz XU-62-320), Pyrazol-Analoge von Mevalonolacton-Derivaten
gemäß US-A 46 13 610, Inden-Analoge von Mevalonolacton-
Derivaten gemäß WO-A 86/03 488, 6-[2-(substituiertes Pyrrol-
1-yl)-alkyl]-pyran-2-one und Derivate davon gemäß US-A
46 47 576, Searles SC-45 355 (ein 3-substituiertes Pentan
dicarbonsäure-Derivat)Dichloracetat, Imidazol-Analoge von
Mevalonolacton gemäß WO-A 86/07 054, 3-Carboxy-2-hydroxy-propan-
phosphonsäure-Derivate gemäß FR-A 25 96 393, 2,3-disubstituierte
Pyrrol-, Furan- und Thiophen-Derivate gemäß EP-A
2 21 025, Naphthyl-Analoge von Mevalonolacton gemäß US-A
46 86 237, Octahydronaphthaline gemäß US-A 44 99 289, Keto-
Analoge von Mevinolin (Lovastatin) gemäß EP-A 1 42 146 sowie
andere bekannte HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren.
Ferner sind für die Inhibierung der HMG CoA-Reduktase nützliche
Verbindungen, die für das Arzneimittel der Erfindung
geeignet sind, in DE-A 38 17 375 offenbart. Diese Verbindungen
weisen einen Rest der Formel
auf, in der X -O- oder -NH- bedeutet, n 1 oder 2 ist und Z
einen hydrophoben Anker darstellt.
Beispiele für solche Verbindungen sind:
(S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäuremethylester oder ihr Monolithiumsalz,
(S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz,
(3S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methylphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Monolithiumsalz,
(S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]phenyl]- methoxy]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Monolithiumsalz,
(3S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]phenyl]- methoxy]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz,
(3S)-4-[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]phenyl]- methoxy]methylphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- oder ihr Methylester und
(S)-4-[[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methyl]-amino]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Monolithiumsa-lz.
(S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäuremethylester oder ihr Monolithiumsalz,
(S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz,
(3S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methoxy]-methylphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Monolithiumsalz,
(S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]phenyl]- methoxy]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Monolithiumsalz,
(3S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]phenyl]- methoxy]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz,
(3S)-4-[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]phenyl]- methoxy]methylphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- oder ihr Methylester und
(S)-4-[[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methyl]-amino]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Monolithiumsa-lz.
Eine weitere Klasse von HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren, die
sich zur Verwendung im Arzneimittel der Erfindung eignen,
sind Verbindungen, die in der DE-A 38 17 298 offenbart sind.
Diese Verbindungen weisen einen Rest der Formel
auf, in der X eine der Gruppen -CH₂-, CH₂-CH₂-, CH=CH-,
-CH₂CH₂CH₂-, -C≡C- oder -CH₂O- bedeutet, wobei das Sauer
stoffatom an den Rest Z gebunden ist und Z einen hydrophoben
Anker darstellt.
Beispiele für diese Verbindungen sind:
(S)-4-[[(E)-2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2- yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Methylester oder ihre Mono- oder Di-Alkalimetallsalze;
(S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Methylester;
(5Z)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- oder ihre Methylester;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2- yl]-ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Methylester;
(S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]ethyl]-methoxyphosphinyl-3- hydroxybuttersäure-Methylester;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(SZ)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2- yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz,
(S)-4-[[2-[(1,1′-Biphenyl]-2-yl]ethyl]-hydroxyphosphinyl]-3- buttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-3-[[(1,1-dimethylethyl)- diphenylsilyl]oxy]buttersäure-Methylester oder ihr Dicyclohexylamin- (1:1)-salz;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-indol-2- yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-indol-2- yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(E)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2- yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]ether] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(E)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]phenyl]- ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]phenyl]- ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[3,5-Dimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-- 3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,5-dimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]ethyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]ethinyl]-hydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethinyl]hydroxy-phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethenyl]methoxy-phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethyl]methoxy-phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester;
(S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]-ethyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]ethinyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]ethenyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]ethyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
4-[[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]oxy]- methyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]methyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalenyl]ethinyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(E)-4-[[2-(1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalenyl]-ethenyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalenyl]- ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
4-[[3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]propyl] methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Methylester;
4-[[3-[4′-fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]propyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
[1S-[1<a(R*), 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1- oxobutoxy)decahydro-2-methyl-1-naphthalenyl]ethyl]methoxyphosphinyl]-- 3-hydroxybuttersäure-Methylester;
[1S-[1<a(R*), 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1- oxobutoxy)decahydro-2-methyl-1-naphthalenyl]ethyl]-hydroxyphosphinyl-]- 3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[3′-(4-Fluorphenyl)spiro]cyclopentan-1,1′-[1H]-indol]- 2-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester; und
(S)-4-[[[3′-(4-Fluorphenyl)spiro]cyclopentan-1,1′-[1H]-indol]- 2-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz.
(S)-4-[[(E)-2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2- yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Methylester oder ihre Mono- oder Di-Alkalimetallsalze;
(S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Methylester;
(5Z)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- oder ihre Methylester;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2- yl]-ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Methylester;
(S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]ethyl]-methoxyphosphinyl-3- hydroxybuttersäure-Methylester;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(SZ)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2- yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz,
(S)-4-[[2-[(1,1′-Biphenyl]-2-yl]ethyl]-hydroxyphosphinyl]-3- buttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-3-[[(1,1-dimethylethyl)- diphenylsilyl]oxy]buttersäure-Methylester oder ihr Dicyclohexylamin- (1:1)-salz;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-indol-2- yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-indol-2- yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(E)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2- yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]ether] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(E)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]- ethenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]phenyl]- ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]phenyl]- ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[3,5-Dimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-- 3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,5-dimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]ethyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]ethinyl]-hydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethinyl]hydroxy-phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethenyl]methoxy-phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethyl]methoxy-phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester;
(S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]-ethyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]ethinyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]ethenyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]ethyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
4-[[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]oxy]- methyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]methyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalenyl]ethinyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(E)-4-[[2-(1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalenyl]-ethenyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalenyl]- ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure oder ihr Dilithiumsalz oder Methylester;
4-[[3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]propyl] methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Methylester;
4-[[3-[4′-fluor-3,3′,5-trimethyl[1,1′-biphenyl]-2-yl]propyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
[1S-[1<a(R*), 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1- oxobutoxy)decahydro-2-methyl-1-naphthalenyl]ethyl]methoxyphosphinyl]-- 3-hydroxybuttersäure-Methylester;
[1S-[1<a(R*), 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1- oxobutoxy)decahydro-2-methyl-1-naphthalenyl]ethyl]-hydroxyphosphinyl-]- 3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[3′-(4-Fluorphenyl)spiro]cyclopentan-1,1′-[1H]-indol]- 2-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Methylester; und
(S)-4-[[[3′-(4-Fluorphenyl)spiro]cyclopentan-1,1′-[1H]-indol]- 2-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz.
Die zur Verwendung in Arzneimitteln der Erfindung geeigneten
Squalen-Synthetase-Inhibitoren umfassen, ohne darauf begrenzt
zu sein, die von Biller und Mitarb., a.a.O., beschriebenen
Verbindungen, einschließlich Isoprenoid-(phosphinylmethyl)-
phosphonate, beispielsweise solche der Formel
bedeutet,
einschließlich der Trisäuren, Triester und Trikalium- und Trinatriumsalze davon, sowie andere Squalen-Synthetase-Inhibitoren, die in EP-A 3 24 421 beschrieben sind.
einschließlich der Trisäuren, Triester und Trikalium- und Trinatriumsalze davon, sowie andere Squalen-Synthetase-Inhibitoren, die in EP-A 3 24 421 beschrieben sind.
Andere Squalen-Synthetase-Inhibitoren, die zur Verwendung im
Arzneimittel der Erfindung geeignet sind, umfassen die Terpenoid-
Pyrophosphate, die von P. Ortiz de Montellano und
Mitarb., in J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S. 243-249, die
Farnesyl-Diphosphat-Analogen A und Presqualen-Pyrophosphat-
(PSQ-PP)-Analogen, die von Corey und Volante, J. Am. Chem.
Soc., Bd. 98 (1976), S. 1291-1293, die Phosphinylphosphonate,
die von R. W. McClard und Mitarb., J.A.C.S., Bd. 109 (1987),
S. 5544, und die Cyclopropane, die von T. L. Capson in der
Dissertation des Dept. Med. Chem. U. von Utah, Abstract,
Inhaltsverzeichnis, S. 16, 17, 40-43, 48-51, Zusammenfassung,
beschrieben wurden.
Auf die Offenbarung der vorstehend genannten Patente und
Patentanmeldungen wird hiermit Bezug genommen.
Bevorzugt sind Kombinationen von Lovastatin, Pravastatin
oder Velostatin mit einem Squalen-Synthetase-Inhibitor gemäß
der Offenbarung von Biller und Mitarb., a.a.O.
Die Arzneistoffkombination der Erfindung kann zur Behandlung
von Säugern, wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten und Menschen,
verwendet werden. Hierzu kann es in übliche Dosierungseinheitsformen,
wie Tabletten, Kapseln, Säfte oder Injektionspräparate,
formuliert werden. Diese Dosierungsformen enthalten
auch die notwendigen Trägerstoffe, Excipientien, Gleitmittel,
Puffer, antibakteriell wirkenden Stoffe, Füllstoffe
(wie Mannit), Antioxidantien (Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit)
oder ähnliche Hilfsstoffe. Orale Dosisformen sind
bevorzugt, parenterale Formen sind jedoch auch geeignet.
Die zu verabreichende Dosis wird sorgfältig in Abhängigkeit
vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie im Hinblick
auf den Verabreichungsweg, die Dosierungsform, die
angewendete Diät und das gewünschte Ergebnis eingestellt.
Bei oraler Verabreichung kann ein befriedigendes Ergebnis
dann erreicht werden, wenn der HMG CoA-Reduktase-Inhibitor
in Dosierungen, die beispielsweise für Lovastatin, im
Physicians Desk Reference (PDR) (ärztliches Handbuch) angegeben
sind, beispielsweise in einer Menge im Bereich von
etwa 1 bis 2000 mg, vorzugsweise von etwa 4 bis 200 mg, in
Kombination mit dem Squalen-Synthetase-Inhibitor in Dosierungen
in einer Menge im Bereich von etwa 10 bis etwa 2000
mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 200 mg, eingesetzt wird. Der
HMG CoA-Reduktase-Inhibitor und der Squalen-Synthetase-Inhibitor
können dabei zusammen in der gleichen oralen Dosierungsform
oder in getrennten oralen Dosierungsformen gleichzeitig
genommen werden.
Eine bevorzugte orale Dosierungsform, wie Tabletten oder
Kapseln, enthält den HMG CoA-Reduktase-Inhibitor in einer
Menge von etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 5 bis etwa
80 mg und insbesondere von etwa 10 bis 40 mg, und den
Squalen-Synthetase-Inhibitor in einer Menge von etwa 10 bis
500 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 200 mg.
Die Arzneistoffkombination kann in den vorstehend
beschriebenen Dosierungsformen entweder einmal oder in auf
geteilten Dosen ein- bis viermal täglich gegeben werden.
Günstigerweise wird die Behandlung mit einer niedrigen Dosis
der Arzneistoffkombination begonnen und bei Bedarf gesteigert.
Es können Tabletten verschiedener Größe hergestellt werden,
beispielsweise mit einem Gesamtgewicht von etwa 2 bis
2000 mg, die einen oder beide Wirkstoffe in den vorstehend
genannten Mengen enthalten, wobei der Rest aus einem physiologisch
verträglichen Träger oder anderen Hilfsstoffen gemäß
üblicher pharmazeutischer Praxis besteht. Diese Tabletten
können gekerbt sein, um zu Teildosen zu gelangen. In ähnlicher
Weise können auch Gelatinekapseln formuliert werden.
Flüssige Formulierungen können durch Lösen oder Suspendieren
eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen in
einem üblichen, für die pharmazeutische Verabreichung an
nehmbaren flüssigen Träger hergestellt werden, so daß die
gewünschte Dosis in der Menge von 1 bis 4 Teelöffeln bereit
gestellt wird. Solche Dosierungsformen können dem Patienten
ein- bis viermal täglich gegeben werden.
In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe zur
feineren Steuerung des Dosierungsplanes getrennt in Einzel
dosiseinheiten gleichzeitig oder zu sorgfältig aufeinander
abgestimmten Zeiten gegeben werden. Da durch einen gesteuerten
Einnahmeplan Blutspiegel aufgebaut und aufrechterhalten
werden, wird das gleiche Ergebnis durch die gleichzeitige
Anwesenheit der beiden Stoffe erreicht. Die jeweiligen Wirk
stoffe können einzeln in getrennten Dosierungsformen ent
sprechend der vorstehenden Beschreibung formuliert werden.
Festgelegte Kombinationen von HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren
und Squalen-Synthetase-Inhibitoren sind günstiger und bevor
zugt, insbesondere in Form von Tabletten oder Kapseln zur
oralen Gabe.
Zur Formulierung der Arzneimittel werden die Wirkstoffe in
den vorstehend beschriebenen Mengen nach üblicher pharmazeu
tischer Praxis mit einem physiologisch verträglichen Träger,
Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator,
Geschmacksstoff und gegebenenfalls anderen Hilfsstoffen zur
Einheitsdosisform verbunden.
Beispiele für Hilfsstoffe zur Tablettenherstellung sind:
Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Acacia, Maisstärke oder
Gelatine, Exzipientien, wie Dicalciumphosphat oder Cellu
lose, Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Al
gininsäure, Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesium
stearat, Süßstoffe, wie Saccharose, Aspartam, Lactose oder
Saccharin, Geschmacksstoffe, wie Orangen-, Pfefferminz-, Immer
grünöl- oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungseinheitsform
eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorstehend ange
gebenen Hilfsstoffen einen flüssigen Träger, wie ein Fett
säureöl, enthalten. Auch veschiedene andere Stoffe können
als Beschichtungen oder zur anderweitigen Modifizierung der
physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Bei
spielsweise können Tabletten oder Kapseln mit Shellac,
Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Saft kann den Wirk
stoff, Wasser, Alkohol oder einen ähnlichen verträglichen
Stoff als Träger, Glycerin als Löslichmacher, Saccharose zum
Süßen, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsstoff,
einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder
Orangenaroma, enthalten.
Einige der vorstehend beschriebenen Wirkstoffe bilden be
kannte, pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Alkalimetall-
oder andere übliche basische Salze, oder Säureadditions
salze. Die Erwähnung der basischen Stoffe schließt deshalb
die üblichen bekannten Salze ein, die den Stammverbindungen
im wesentlichen äquivalent sind.
Die vorstehend beschriebenen Formulierungen können über
einen längeren Zeitraum verabreicht werden, d. h. so lange,
wie der erhöhte Serum-Cholesterinspiegel oder die Arterio
sklerose andauert oder die Symptome anhalten. Formulierungen
mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die solche Mengen zweimal
wöchentlich, wöchentlich oder monatlich bereitstellen, kön
nen ebenfalls angewendet werden. Eine mindestens ein- bis
zweiwöchige Einnahme ist zur Erzielung eines Erfolges erfor
derlich.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Pravastatin-Präparat in Form von Tabletten mit folgender
Zusammensetzung wird wie nachstehend beschrieben hergestellt:
| Bestandteil | |
| Gewichtsteile | |
| Pravastatin | |
| 7 | |
| Lactose | 67 |
| Mikrokristalline Cellulose | 20 |
| Croscarmellose-Natrium | 2 |
| Magnesiumstearat | 1 |
| Magnesiumoxid | 3 |
Pravastatin, Magnesiumoxid und ein Teil (30%) der Lactose
werden in einem geeigneten Mischer 2 bis 10 Minuten ver
mischt. Das erhaltene Gemisch wird durch ein Sieb mit einer
Maschenweite von 0,4 bis 1,7 mm geführt. Dann wird die mikro
kristalline Cellulose, das Croscarmellose-natrium und die
restliche Lactose zugegeben und das Gemisch 2 bis 10 Minuten
vermischt. Hierauf wird das Magnesiumstearat zugegeben und
weitere 1 bis 3 Minuten gemischt.
Das erhaltene homogene Gemisch wird dann zu Tabletten mit
einem Gehalt von 5, 10, 20 oder 40 mg Pravastatin verpreßt.
Tabletten mit einem Gehalt an folgenden Bestandteilen:
| Bestandteil | |
| Gewicht, mg | |
| (E,E)-[difluor-[hydroxy-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-pho-sphinyl]-methyl]-phosphonsäure-Trikaliumsalz (Squalen-Synthetase-Inhibitor gemäß Biller und Mitarb., a.a.O.) | |
| 100 | |
| Avicel | 112,5 |
| Lactose | 113 |
| Maisstärke | 17,5 |
| Stearinsäure | 7 |
| 350 |
werden aus ausreichenden Vorratsmengen durch Zusammenbringen
des Squalen-Synthetase-Inhibitors, des Avicel und eines
Teils der Stearinsäure hergestellt. Die Klumpen werden ge
mahlen und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 8 mm
geführt. Dann wird die Lactose, die Maisstärke und der Rest
der Stearinsäure zugemischt. Das Gemisch wird in einer Ta
blettenpresse zu kapselförmigen Tabletten mit einer Masse
von 350 mg verpreßt. Die Tabletten werden zur Teilung in
Hälften gekerbt. Die Pravastatin-Tabletten und die Squalen-
Synthetase-Inhibitor-Tabletten können erfindungsgemäß als
Kombination zur Absenkung des Serum-Cholesterin-Spiegels
und/oder zur Behandlung von Arteriosklerose verwendet wer
den. Außerdem können die Pravastatin- und Squalen-Synthetase-
Inhibitor-Tabletten zu Pulver vermahlen und zusammen in
einer einzigen Kapsel verwendet werden.
Ein Pravastatin-Präparat in Form von Tabletten mit einem Ge
halt von 5, 10, 20 oder 40 mg Pravastatin werden gemäß Bei
spiel 1 mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt, wobei
als Änderung ein Farbstoff in das Pravastatin, Magnesiumoxid
und einen Teil der Lactose enthaltende Pulvergemisch einge
bracht wird.
| Bestandteil | |
| Gewichtsteile | |
| Pravastatin | |
| 7 | |
| Lactose | 67 |
| Mikrokristalline Cellulose | 20 |
| Croscarmellose-natrium | 2 |
| Magnesiumstearat | 1 |
| Magnesiumoxid | 3 |
| FD Rot Nr. 3 Farbstoff | 0,2 |
Die Pravastatin-Tabletten und die in Beispiel 1 beschriebe
nen Squalen-Synthetase-Inhibitor-Tabletten können als Kombi
nation verabreicht werden. Die beiden Tablettenarten können
auch zu einem Pulver vermahlen und in einer einzelnen Kapsel
zur Absenkung des Serum-Cholesterin-Spiegels oder zur Be
handlung von Arteriosklerose verwendet werden.
Nach üblichen pharmazeutischen Verfahren werden Lovastatin-
Tabletten aus 20 mg Lovastatin, Cellulose, Farbstoff, Lac
tose, Magnesiumstearat und Stärke sowie butyliertem Hydro
xyanisol als Konservierungsmittrel gemäß der Beschreibung im
1988 PDR hergestellt.
Die Lovastatin-Tabletten können in Verbindung mit den in den
Beispielen 1 und 2 beschriebenen Squalen-Synthetase-Inhibitor-
Tabletten getrennt oder in kombinierter Dosisform zur
Behandlung von erhöhtem Serum-Cholesterin-Spiegel oder von
Arteriosklerose verwendet werden.
Es wird ein Tabletten-Präparat folgender Zusammensetzung
nach der Beschreibung in Beispiel 1 hergestellt:
| Bestandteil | |
| Gewicht, mg | |
| (E,E,E)-[difluor-[hydroxy-(4,8,12-trimethyl-1,3,7,11-tridecatetraenyl)-phosphinyl]-methyl]-phosphonsäure-Trikaliumsalz (Squalen-Synthetase-Inhibitor gemäß Biller und Mitarb., a.a.O.) | |
| 100 | |
| Maisstärke | 50 |
| Gelatine | 7,5 |
| Avicel (mikrokristalline Cellulose) | 25 |
| Magnesiumstearat | 2,5 |
| 185 |
Pravastatin-Tabletten oder Lovastatin-Tabletten gemäß der
Beschreibung in den Beispielen 1 und 3, oder Velostatin-
Tabletten können in Kombination mit den vorstehend beschriebe
nen Squalen-Synthetase-Inhibitor-Tabletten verwendet werden.
Das Pravastatin oder Lovastatin und der Squalen-Synthetase-
Inhibitor können in getrennten Dosierungsformen oder vereinigt
in einer einzigen Kapsel zur Absenkung von erhöhtem Serum-
Cholesterin-Spiegel oder zur Behandlung von Arteriosklerose
verwendet werden.
Es ist klar, daß alle hier genannten HMG CoA-Reduktase-Inhi
bitoren in Kombination mit irgendeinem der Squalen-Synthetase-
Inhibitoren verwendet werden können, die von Biller und
Mitarb., a.a.O., und in EP-A 3 24 421 offenbart sind.
Claims (8)
1. Arzneistoffkombination, umfassend einen Inhibitor des
Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG CoA)-
Reduktase und einen Inhibitor des Enzyms Squalen-Synthetase.
2. Kombination nach Anspruch 1, in der der Inhibitor des
Enzyms HMG CoA-Reduktase Mevastatin, Lovastatin, Prava
statin oder Velostatin ist.
3. Kombination nach Anspruch 1, in der der Inhibitor des
Enzyms HMG CoA-Reduktase ein Pyrrazol-Analoges von Meva
lonolacton, ein Indol-Analoges von Mevalonolacton, ein
3-Carboxy-2-hydroxypropanphosphonsäure-Derivat, ein 6-
[2-(substituiertes Pyrrol-1-yl)-alkyl]-pyran-2-on, ein
Imidazol-Analoges von Mevalonolacton oder ein heterocy
clisches Analoges von Mevalonolacton, ein Naphthyl-Ana
loges von Mevalonolacton, ein Octahydronaphthalin,
Fluindostatin, ein Keto-Analoges von Lovastatin oder ein
2,3-disubstituiertes Pyrrol, Furan oder Thiophen ist.
4. Kombination nach Anspruch 1, in der der Inhibitor des
Enzyms Squalen-Synthetase die Formel
bedeutet,
aufweist.
aufweist.
5. Kombination nach Anspruch 1, in der der Inhibitor des
Enzyms HMG CoA-Reduktase in einem Gewichtsverhältnis zum
Inhibitor des Enzyms Squalen-Synthetase im Bereich von
etwa 0,001 : 1 bis 1000 : 1 vorhanden ist.
6. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der der
Inhibitor des Enzyms HMG CoA-Reduktase Lovastatin, Pra
vastatin oder Velostatin ist.
7. Arzneistoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6
zur Verwendung bei der Senkung des Serum-Cholesterinspiegels
und/oder der Vorbeugung oder Behandlung von Arteriosklerose.
8. Arzneimittel zur Senkung des Serum-Cholesterinspiegels
und/oder zur Vorbeugung oder Behandlung von Arteriosklerose,
umfassend die Arzneistoffkombination nach einem
der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträg
lichen Träger.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30534389A | 1989-02-01 | 1989-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4002836A1 true DE4002836A1 (de) | 1990-08-02 |
| DE4002836C2 DE4002836C2 (de) | 1998-08-27 |
Family
ID=23180410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4002836A Expired - Fee Related DE4002836C2 (de) | 1989-02-01 | 1990-01-31 | Arzneistoffkombination aus einem HMG CoA-Reduktase-Inhibitor und einem Squalen-Synthetase-Inhibitor zur Verwendung bei der Senkung des Serum-Cholesterinspiegels und/oder zur Vorbeugung oder Behandlung von Arteriosklerose |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02235821A (de) |
| CA (1) | CA2007643A1 (de) |
| DE (1) | DE4002836C2 (de) |
| FR (1) | FR2642311B1 (de) |
| GB (1) | GB2227662B (de) |
| IT (1) | IT1238080B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000067737A2 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | USE OF HMGCoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE PREVENTION OF DISEASES WHOSE PATHOGENESIS IS DEPENDENT ON NEOVASCULARIZATION |
| DE10038043A1 (de) * | 2000-08-02 | 2002-03-07 | Walter Michael | Phamakologisch wirksame Substanz zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05239075A (ja) * | 1991-08-27 | 1993-09-17 | Eisai Co Ltd | 含リンイソプレノイド誘導体 |
| JP3526575B2 (ja) | 1993-03-08 | 2004-05-17 | エーザイ株式会社 | ホスホン酸誘導体 |
| AUPR549901A0 (en) | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
| EP1420797A4 (de) | 2001-07-27 | 2005-03-02 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Hauttherapie unter verwendung von phosphatderivaten von elektronentransfermitteln |
| AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| AU2003901812A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphates of secondary alcohols |
| WO2005084678A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Alkaloid formulations |
| AR054368A1 (es) * | 2005-06-01 | 2007-06-20 | Takeda Pharmaceutical | Metodo para tratar hiperlipidemia |
| ES2557475T3 (es) | 2005-06-17 | 2016-01-26 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Un portador que comprende uno o más derivados di- y/o monofosfato de agentes de transferencia de electrones |
| WO2011094814A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| ES2829386T3 (es) | 2010-03-30 | 2021-05-31 | Phosphagenics Ltd | Parche de administración transdérmica |
| EP2685992A4 (de) | 2011-03-15 | 2014-09-10 | Phosphagenics Ltd | Aminochinoline als kinasehemmer |
| US10973761B2 (en) | 2015-12-09 | 2021-04-13 | Phosphagenics Limited | Pharmaceutical formulation |
| CN110662733A (zh) | 2016-12-21 | 2020-01-07 | 埃维科生物技术有限公司 | 方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3817375A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-08 | Squibb & Sons Inc | Phosphorhaltige hmg-coa-reduktase-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4871721A (en) * | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
| CA2003478A1 (en) * | 1988-12-12 | 1990-06-12 | Leonard G. Dennick | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination |
-
1990
- 1990-01-12 CA CA002007643A patent/CA2007643A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-30 GB GB9002016A patent/GB2227662B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-31 FR FR909001124A patent/FR2642311B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-31 DE DE4002836A patent/DE4002836C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-01 JP JP2023628A patent/JPH02235821A/ja active Pending
- 1990-02-01 IT IT01922090A patent/IT1238080B/it active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3817375A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-08 | Squibb & Sons Inc | Phosphorhaltige hmg-coa-reduktase-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000067737A2 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | USE OF HMGCoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE PREVENTION OF DISEASES WHOSE PATHOGENESIS IS DEPENDENT ON NEOVASCULARIZATION |
| WO2000067737A3 (en) * | 1999-05-07 | 2001-11-15 | Brigham & Womens Hospital | USE OF HMGCoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE PREVENTION OF DISEASES WHOSE PATHOGENESIS IS DEPENDENT ON NEOVASCULARIZATION |
| DE10038043A1 (de) * | 2000-08-02 | 2002-03-07 | Walter Michael | Phamakologisch wirksame Substanz zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen |
| DE10038043B4 (de) * | 2000-08-02 | 2006-09-07 | Walter, Michael, Dr. | Phamakologisch wirksame Substanz zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2642311B1 (fr) | 1991-10-25 |
| DE4002836C2 (de) | 1998-08-27 |
| GB9002016D0 (en) | 1990-03-28 |
| FR2642311A1 (fr) | 1990-08-03 |
| IT9019220A0 (it) | 1990-02-01 |
| GB2227662A (en) | 1990-08-08 |
| IT9019220A1 (it) | 1990-08-02 |
| GB2227662B (en) | 1993-03-17 |
| JPH02235821A (ja) | 1990-09-18 |
| IT1238080B (it) | 1993-07-05 |
| CA2007643A1 (en) | 1990-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69628874T2 (de) | Verwendung eines HMG CoA-Reduktase Inhibitors zur Vorbeugung eines zweiten Herzanfalls | |
| DE4002836C2 (de) | Arzneistoffkombination aus einem HMG CoA-Reduktase-Inhibitor und einem Squalen-Synthetase-Inhibitor zur Verwendung bei der Senkung des Serum-Cholesterinspiegels und/oder zur Vorbeugung oder Behandlung von Arteriosklerose | |
| DE69121464T2 (de) | Verfahren zur Verhütung, Stabilisierung oder Verursachung des Zurückgangs von Atherosklerose durch Anwendung einer Mischung von einem Cholesterol-vermindernden Arzneimittel mit einem ACE-Inhibitor | |
| DE69323213T2 (de) | Kombination eines Hemmers der Cholesterin-Biosynthese und eines beta-laktamischem Hemmers der Cholesterinabsorption | |
| DE69617116T2 (de) | Synergistische Zusammensetzung enthaltend einem Insulin-Sensibilisatormittel und einem HMG-CoA Reduktase Hemmer zur Behandlung von Arterosklerose | |
| DE69636783T2 (de) | Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zur regelung der lipidkonzentration | |
| EP0336851B1 (de) | Diphosphonsäurederivat enthaltendes Arzneimittel zur oralen Gabe | |
| US5593971A (en) | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug | |
| EP0401705A2 (de) | Verwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und/oder eines Squalen-Synthetase-Inhibitors zur Behandlung peripherer atherosklerotischer Erkrankungen | |
| DE60206531T2 (de) | Ein kräutermolekül als potentielles anti-leukämisches arzneimittel | |
| EP1113795B1 (de) | Tryptophanylester und deren n-acyl-derivate zur prävention und therapie von erkrankungen, die durch oxidationsprozesse verursacht oder verstärkt werden | |
| CH680112A5 (de) | ||
| DE69329062T2 (de) | Verwendung von inhibitoren der 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym a-reduktase als mittel zur krebstherapie | |
| DE19858789A1 (de) | Kombination von Cerivastatin und Fibraten | |
| DE69200757T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung der Knochenresorption. | |
| US20040014712A1 (en) | Blood lipid ameliorant composition | |
| DE4002825C2 (de) | Arzneistoffkombination aus einem Squalen-Synthetase-Inhibitor und einem anderen, das Serum-Cholesterin absenkenden Wirkstoff | |
| EP0629405A1 (de) | Mittel zur Verhinderung von Knockensubstanzverlustes bei renaler Osteodystrophie | |
| EP1207878B1 (de) | Behandlung der migräne durch verabreichung von alpha-liponsäure oder derivaten derselben | |
| DE69630465T2 (de) | Vorsorge-/heilmittel fur die komplikationen von diabetes | |
| DE69911987T2 (de) | Flavonoide aus citrusschalen als kollageninduzierte inhibitoren der blutplättchen-aggregation | |
| US7037934B2 (en) | Blood lipid ameliorant composition | |
| DE3779991T2 (de) | Dioxopiperidin-derivate enthaltende anxiolytische zusammensetzungen. | |
| DE60202446T2 (de) | Pharmazeutische formulierung und ihre verwendung für die herstellung eines medikaments zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen | |
| DE60126638T2 (de) | Bisphosphonsäurederivate zur stärkung von kortikalknochen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: A61K 45/06 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |