FR2642311A1 - Association d'un inhibiteur de la hmg coa reductase et d'un inhibiteur de la squalene synthetase, permettant d'abaisser la cholesterolemie - Google Patents

Abstract

Association pharmaceutique comportant un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase, tel que la lovastatine, la pravastatine ou la vélostatine, et un inhibiteur de la squalène synthétase. Cette association permet de réduire la cholestérolémie ou d'inhiber la formation de l'athérosclérose, ou de la traiter.

Description

ASSOCIATION D'UN INHIBITEUR DE LA HMG CoA REDUCTASE et D'UN INHIBITEUR DE

LA SQUALENE SYNTHETASE,

PERMETTANT D'ABAISSER LA CHOLESTEROLEMIE

La présente invention concerne une association d'un inhibiteur de la 3hydroxy-3-méthyl-glutaryl co-enzyme A (HMG CoA) réductase et d'un inhibiteur de la squalène synthétase, permettant d'abaisser la cholestérolémie et/ou

de prévenir ou de traiter l'athérosclérose.

Il existe plusieurs familles différentes de

composés possédant des propriétés d'abaissement de la cho-

lestérolémie. Certains de ces composés sont des inhibiteurs

de la HMG CoA réductase, enzyme essentielle dans la produc-

tion du cholestérol, tels que la mévastatine (décrite dans le brevet des Etats-Unis d'amérique N 3 983 140), la lovastatine également appelée mévinoline (décrite dans le brevet E.U..A N 4 231 938), la pravastatine (décrite dans le brevet E.U.A. N 4 346 227), et la vélostatine également appelée synvinoline (décrite dans les brevets E.U.A. N

4 448 784 et 4 450 171).

D'autres composés qui abaissent la cholestéro-

lémie peuvent le faire par un mécanisme entièrement diffé-

rent des inhibiteurs de la HMG CoA réductase. Par exemple,

la cholestérolémie peut être abaissée à l'aide de séques-

trants des acides biliaires tels que la cholestyramine, le colestipol, le DEAE-Sephadex et les dérivés de la poly (diallylméthylamine) (tels que ceux qui sont décrits dans les brevets E.U.A. N 4 759 923 et 4 027 009) ou bien à l'aide d'antihyperlipoprotéinémiants tels que le probucol et le gemfibrozil, qui, apparemment, abaissent le taux sérique de "lipoprotéines à basse densité" (LDL) et/ou transforment

les LDL en lipoprotéines à haute densité (HDL).

Le brevet E.U.A. N 4 759 923 sus-mentionné révèle que les dérivés de poly(diallylméthylamine) qui sont des séquestrants des sels biliaires peuvent être utilisés

conjointement à des médicaments qui réduisent la cholesté-

rolémie par des mécanismes autres que la séquestration, tels que le clofibrate, l'acide nicotinique, le probucol, la néomycine, l'acide paminosalicylique ou la mévinoline

(également appelée lovastatine).

La squalène synthétase est une enzyme micro-

somiale qui catalyse la dimérisation réductrice de deux molécules de pyrophosphate de farnésyle (FPP) en présence de nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (forme réduite) (NADPH) en formant du squalène (Poulter, C.D.; Rilling, H.C., dans "Biosynthesis of Isoprenoid Compounds", Vol. I, chapitre 8, pages 413-441, J. Wiley and Sons, 1981 et références). Cette enzyme est la première étape engagée de la voie de biosynthèse du cholestérol. L'inhibition

sélective de cette étape devrait permettre aux voies essen-

tielles d'accès à l'isopentényl tRNA, à l'ubiquinone et au dolichol, de se dérouler sans entrave. On a montré que la

squalène synthétase, avec la HMG CoA réductase, était régu-

lée vers le bas par l'absorption de LDL transmise par les récepteurs (Faust, J.R.; Goldstein, J.L.; Brown, M.S., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1979, 76, 5018-5022), prêtant

foi à la proposition que l'inhibition de la squalène syn-

thétase conduira à une régulation vers le haut des taux de récepteurs de LDL, comme cela a été démontré pour la

HMG CoA réductase, et donc devrait finalement être utili-

sable pour le traitement et la prévention de l'hypercho-

lestérolémie et de l'athérosclérose.

Une voie d'accès aux inhibiteurs de la squalène synthétase consiste à concevoir des analogues du substrat FPP. Il est clair, d'après la littérature, que la partie

pyrophosphate est essentielle pour la fixation à l'enzyme.

Cependant, de tels pyrophosphates ne conviennent pas comme composants d'agents pharmacologiques du fait de leur labilité chimique et enzymatique vis-à-vis de la coupure

C-O allylique, ainsi que de leur susceptibilité au métabo-

lisme par les phosphatases.

Dans J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, P. Ortiz de Montellano et al. décrivent la préparation d'une série de pyrophosphates de terpénoides substitués (Tableau A),

et ont démontré que ceux-ci étaient des inhibiteurs con-

currents de la squalène synthétase. Ces substances conser-

vent la partie pyrophosphate allylique instable du FPP.

TABLEAU A

z y XO No. X Y Z

1 CH3 CH3 E

2 H E E

2

C2E5

4 I E H

E I H

6 CE3 H SCE3

Corey et Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-3, ont préparé un analogue A du FPP et un analogue

B du présqualène pyrophosphate (PSQ-PP) en tant qu'inhibi-

teurs de la biosynthèse du squalène (le présqualène pyro-

phosphate est un intermédiaire dans la transformation du FPP en squalène). Ces inhibiteurs possèdent des groupements méthylène à la place de la partie oxygène allylique du FPP

et du PSQ-PP, mais conservent encore la liaison pyrophos-

phate chimiquement et enzymatiquement instable.

x

A X = C2

FPP X = O0

0!_

_ X = CE2

PSQ-PP X = 0

Poulter et ses collaborateurs ont préparé le cyclopropane C (Sandifer, R. M., et al., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7376-8) qui, en présence d'un pyrophosphate mineral, est un inhibiteur analogue intermédiaire de

la squalène synthétase.

Dans Biochim. Biophys. Acta, 1978, 530, 17-23, Altman et ses collaborateurs, Bertolino, A. et al., ont rapporté que la farnésyl amine et les dérivés apparentés D inhibent la squalène synthétase, mais fournissent des preuves que cette inhibition n'est pas spécifique et est

probablement liée à une rupture de membrane.

NE-R

R = H, CE2CE2OF, CH2CH2OCH3

Poulter, C.D., et al., J. Org. Chem., 1986,51, 4768, ont préparé le composé E dans une démonstration d'un

procédé de synthèse, mais n'ont pas fourni de données bio-

logiques.

OH OH

Poulter, C.D., Stremler, K.E., J.A.C.S., 1987,

109, 5542, décrivent la synthèse et l'évaluation biologi-

que de composés de formule développée F. Ces composés ont été évalués en tant que substrats de rechange pour le diphosphate de farnésyle du foie avien et la cyclase du

zeste de citron.

OHOH

F XCH2, CF2

McClard, R.W. et Poulter C.D., et al., J.A.C.S.

1987, 109, 5544, ont rapporté que les phosphinylphosphonates

G et H étaient des inhibiteurs concurrents de la condensa-

tion 1'-4 entre le diphosphate d'isopentényle et le diphos-

phate de géranyle, catalysée par la synthétase du diphos-

phate de farnésyle de foie avien. Les phosphonylphosphona-

tes G et H avaient des Ki respectifs de 19 FM et 71 IM.

Ces auteurs ont également rapporté l'isolement théorique

du phosphinylphosphonate de farnésyle I et du phosphinyl-

phosphonate de géranyle J à partir de la réaction ehzyma-

tique de G avec du pyrophosphate de géranyle ou du pyro-

phosphate de diméthylallyle, respectivement. Les structures de I et J leur ont été attribuées à titre préliminaire à partir des mobilités relatives à la CCM. Ces auteurs ont

pris pour hypothèse que I pouvait être un inhibiteur poten-

tiel de la squalène synthétase.

CX-0- G

H -o-

O- O-

G -

0-o

t- È- -

H I -0O- J

Capson, T.L., mémoire de PhD, juin 1987, Dépar-

tement de Chimie Médicale, Université d'Utah, Abrégé, Table

des matières, pages 16, 17, 40-43, 48-51, Sommaire, décrit

des cyclopropanes de formule développée en tant qu'inhibiteurs analogues intermédiaires de la

squa!ène synthétase.

S.A. Biller et ai.., Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, N 10, pages 1869 à 1871,

--e.que!-es(phosphiny!méthyi)phosphonates d'iso-

prenoides (les PMP) inhibent la squalène synthetase. Ces Phosphonates ont pour formules développées R -CF-m--:m

C- o-

2a-d 3a,b ) c d

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Conformément à la présente invention, il est fourni une association pharmaceutique permettant de réduire

la cholestérolémie et d'inhiber la formation de l'athéro-

sclérose, ou de la traiter, association qui est formée d'un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl co-enzyme A (HMG CoA) réductase et d'un inhibiteur de la squalène synthétase. L'inhibiteur de la HMG CoA réductase sera

utilisé dans un rapport pondérai à l'inhibiteur de la squa-

lène synthétase situé dans l'intervalle d'environ 0,001:1

à environ 1000:1, et de préférence d'environ 0,05:1 à envi-

ron 100:1.

L'association de l'inhibiteur de la HMG CoA réductase et de l'inhibiteur de la squalène synthétase est un concept surprenant et original dans l'inhibition ou le

traitement d'une cholestérolémie élevée et/ou de l'athéro-

sclérose, en ce sens qu'elle peut procurer des effets anti-

cholestérolémiants supplémentaires par rapport à ceux que l'on peut obtenir en utilisant chacun des composants de l'association isolément. De plus, l'association selon

l'invention, qui comporte des composés ayant des mécanis-

mes d'action différents, peut être utilisée pour traiter efficacement des maladies liées au cholestérol, à causes multiples. On a constaté, sur des modèles animaux, que l'inhibiteur de la HMG CoA réductase inhibe initialement la biosynthèse du cholestérol et régule aussi vers le haut les récepteurs des LDL (lipoprotéines à basse densité), compensant ainsi toute augmentation toute augmentation

nette de la biosynthèse du cholestérol qui pourrait fina-

lement survenir. On pose en théorie que l'inhibiteur de la

- squalène synthétase utilisé en association avec l'inhibi-

teur de la HMG CoA réductase formera un autre obstacle sur la voie de biosynthèse du cholestérol en réduisant la

biosynthèse du cholestérol.

Les inhibiteurs de la HMG CoA réductase que l'on peut utiliser selon l'invention comprennent, mais ne se

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limitent pas à la mévastatine et aux composés apparentés qui sont décrits dans le brevet E.U.A. Né 3 983 140, la lovastatine (mévinoline) et les composés apparentés qui

sont décrits dans le brevet E.U.A. No 4 231 938, la pra-

vastatine et les composés apparentés tels que ceux qui

sont décrits dans le brevet E.U.A. N 4 346 227, la vélo-

statine (synvinoline) et les composés apparentés qui sont décrits dans les brevets E.U.A. N 4 448 784 et 4 450 171, la lovastatine, la pravastatine et la vélostatine ayant

la préférence. D'autres inhibiteurs de la HMG CoA réduc-

tase que l'on peut utiliser selon l'invention comprennent, mais ne se limitent pas à la fluindostatine (XU-62-320 de

Sandoz), les analogues pyrazoledes dérivés de la mévalono-

lactone qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N -4 613 610, les analogues indène des dérivés de la mévalonolactone qui sont décrits dans la demande de brevet PCT N W0 86/03488, les 6-[2-(pyrrol-1-yl substitué) alkyl]-pyran-2-ones et leurs dérivés qui sont décrits dans le brevet E.U. A. Na 4 647 576, le SC-45355 de Searle (dérivé 3-substitué de l'acide pentanediolque), les analogues imidazole de la

mévalonclactone. qui sont décrits dans la demande de bre-

vet PCT N WO 86/07054, les dérivés de l'acide 3-carboxy-2-

hydroxy-propane-phosphonique qui sont décrits dans le bre-

vet français N 2 596 393, les dérivés 2,3-di-substitués du pyrrole, du furane et du thiophène qui sont décrits dans la demande de brevet européen N 0221 025, les analogues naphtyliques de la mévalonolactone qui sont décrits dans le brevet E.U.A.N 4 686 237, les octahydro- naphtalènes tels que ceux qui sont décrits dans le brevet E.U.A. No 4 499 289, les analogues cétoniques de la mévinoline (lovastatine) qui sont décrits dans la demande de brevet européen Ne 0 142 146 A2, ainsi que d'autres inhibiteurs connus de la HMG CoA réductase. En outre, des composés utilisables pour inhiber la HMG CoA réductase et que l'on peut utiliser dans la présente invention sont décrits dans la demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 18 avril 1988 sous le No 182 696. La molécule de ces composés comporte une partie o xOH

_'C-c - H2-CO-

X O

(CE2)n. z dans laquelle X est -0- ou -NH-, n est égal à 1 ou 2 et Z

est une "ancre" hydrophobe.

Des exemples de ces composés comprennent:

l'ester méthylique-de l'acide (S)-4-[[[4'-fluoro-

3,3',5-triméthyl[l,l'-biphényl]2-yl]-méthoxy]méthoxyphosphi-

nyl]-3-hydroxy-butanoique,ou son sel de monolithium,

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[4'-

fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-yl]méthoxy]hydroxy-

phosphinyl]-3-hydroxybutanoique,

le sel de monolithium de l'acide (3S)-4-[[[4'-

fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-yl]méthoxy]méthyl-

phosphinyl]-3-hydroxybutanoique,

le sel de monolithium de l'acide (S)-4-[[[2,4-

dichloro-6-[(4-fluorophényl)-méthoxy]phényl]méthoxyJméthoxy-

phosphinyll-3-hydroxybutanoique,

le sel de dilithium de l'acide (3S)-4-[[[2,4-

dichloro-6-[(4-fluorophényl)-méthoxy]phényl]méthoxy]hydroxy-

phosphinyl]-3-hydroxybutanoique,

l'acide (3S)-4-[[2,4-dichloro-6-[(4-fluorophé-

nyl)-méthoxy]phényl3méthoxy]méthylphosphinyll-3-hydroxy-

butanoique, ou son ester méthylique, et

le sel de monolithium de l'acide (S)-4-[[[E4'-

fluoro-3,3',5-triméthyl[l,'ll-biphényl-2-yl]méthyl]amino] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique. Une autre famille d'inhibiteurs de la HMG CoA réductase que l'on-peut utiliser selon l'invention comprend les composés décrits dans la demande de brevet E.U.A. N 182 710 déposée le 18 avril 1988, dont la formule comporte la partie

-PC -CH-CHE -Co-C-

l 2 1

X OH

dans laquelle X est -CH2- -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CXC- ou -CH20, o O est lié à Z, et Z est une ancre hydrophcbe. Des exemples de ces composés comprennent:

l'acide (S)-4-EE[[(E)-2-E4'-fluoro-3,3',5-trimé-

thyl[1,1'-biphényl]-2-yl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-

hydroxybutanoique ou son sel de dilithium;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-f4'-

flucro-3,3',5-triméthyltl,l'-biphényl]-2-ylléthyl]hydroxy-

phosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou ses sels formés avec un ou deux atomes de métaux alcalins;

l'acide (S)-4-E[[[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl-

El,lt-biphényl!-2-yl]éthynyl]méthoxyphosphinyl -3-hydroxy-

butanolque ou son éster méthylique;

l'acide (5Z)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl-

[l,1'-biphényll-2-ylléthénylihydroxyphosphinyll-3-hydroxy-

butanoique ou son ester méthylique;

l'acide (S)-4-EE[[2-[3-(4-fluorophényl)-l-(1-

méthyléthyl)-lH-indol-2-ylléthyl]méthoxyphosphinyl]-3-

hydroxybutanoique, ou son ester méthylique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[[1,1'-

biphényl]-2-yl]éthyllméthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoi-

que;

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-EE[[2-[4'-

fluoro-3,3!,5-triméthyl-[1,1'-biphényl]-2-yl]éthyl]hydroxy-

phosphinyl]-3-hydroxybutanoique,

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[4'-

fluoro-3,3',5-triméthyl-[E1,l'-biphényl]-2-yl]éthynyfhylroxy-

phosphinyl]-3-hydroxybutanoique;-

le sel de dilithium de l'acide (SZ)-4-[[2-[4'-

flucro-3,3',5-triméthyl-[l,l'-biphényl]-2-yl]éthényllhydroxy-

phosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[E2-[3(4-

fluorophényl)-l-(l-méthyléthyl)-lH--indol-2-yl]éthyl]hydrOxy-

phosphinyl]-3-hydroxybutanoique,

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[(l,l'-

biphényl]-2-yl]éthyll]-hydroxyphosphinyll-3-butanoique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-(hydroxy-

méthoxyphosphinyl)-3-[[(1,1l-diméthyléthyl)diphénylsilyl] oxy]butanoique ou son sel de dicyclohexylamine (1:1);

- l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluorophényl)-3-(1-

méthyléthyl)-l-indol-2-yl]éthynyllhydroxyphosphinyl]-3-

hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide (S)-4-EE[[2-[1-(4-fluorophényl)-3-(l-

méthyléthyl]-lH-indol-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-

hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide (E)-4-[[2-[3-(4-fluorophényl)-l-(l-

méthyléthyl)-lH-indol-2-yl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-

hydroxybutanoique,ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide 4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[l,l'-

biphényl]-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide (E)-4-[[2-E4'-fluoro-3,3',5-triméthyl-

[l,i'-biphényl]-2-yl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy-

butanoique, ou son sel de dilithium ou son ester méthyli-

que,

l'acide (S)-4-[[2,4-diméthyl-6-[(4-fluoro-

phényl)-méthoxylphényl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy-

butanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthyli-

que,

l'acide (S)-4-[[[2,4-diméthyl-6-[(4-fluoro-

phényl)-méthoxy]phényl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-

hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide (S)-4-E[[2-[3,5-diméthyl[l,l'-biphényl)-

2-ylJéthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de lithium ou son ester méthylique;

l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-3,5-diméthyl[l,1'-

biphényl]-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoi-

que, ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide (S)-4-[[2-[[1,1'-biphényl]-2-yl]éthynylJ-

hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dili- thium ou son ester méthylique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-(5-(4-

f!uorphényl)-3-(1-méthyléthyl)-l1-phényl-lH-pyrazol-4-yl] éthynyl] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-

fluorophényl-3-(l-méthyléthyl3-1-phényl-1-H-pyrazol-4-ylJ éthynyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

l'ester méthylique de l'acide (E)-4-[[2-[5-(4-

flucrochényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl] éthényl] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

le sel de dilithium de l'acide (E)-4-[[2-[5-(4-

fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl] éthényl] hydroxyphosphinyl-3-hydroxybutanoique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-E5-(4-

flucrophényl)-3-(1-méthyyl)-i-ph.nyl-i--prazol-4-y!ty! méthoxyphosphinyl]3-hydroxybutanoique;

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-

* flucrophényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl] éthvl] hydroxyphosphinyl3-3-hydroxybutanoique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[3 -(4-

flucrophényl)-5-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl! éthyl] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-

flucrophényl)-5-(1-méthyléthyl)-1-phényl-lH-pyrazol-4-yl] éthyl] hydroxyphosphinyl-3-hydroxybutanoique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-

flucrophényl) -5-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl éthy-

nyl méthoxyphosphinylt-3-hydroxybutanoique;

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-

fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-ylI éthynyl]hydroxyphosphinyl-3-hydroxybutanoique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[4-(4-

fluorophényl)-l-(i-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-yl] éthynylJméthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[4-(4-

fluorophényl)-i-(1-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-yl] éthynyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[4-(4-

fluorophényl)-l-(1-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-yl] éthyl] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[4-(4-

fluorophényl)-l-(i-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-yli] éthyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[El-(4-

fluorophényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-yl] éthynyl] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[E[1-(4-

fluorophényl)-4-(l-méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-yl] éthynyl] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-

fluorophényl)-4-(1-méthvléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-yl] éthyllméthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[l-(4-

fluorophényl)-4-(l-méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-yl] éthyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique;

l'acide (S)-4-[[[2-(cyclohexylméthyl)-4,6-

diméthylphényl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuta-

noique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide 4-[[2-[2-cyclohexylméthyl)-4,6-diméthyl-

phényl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide (S)-4-[[2-E2-(cyclohexylméthyl)-4,6-

diméthylphénylléthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique, ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide 4-EE[[[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[l,l'-

biphényl]-2-yl] oxyméthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoi-

que ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide 4-[[[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[l,1'-

biphényl]-2-yl]méthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoi-

que ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide (S)-4-[[E[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-

naphtalényl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; l'acide (E)-4-[[2-[El-(4-fluorophényl)3-méthyl-

2-naphtalényl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuta-

noique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-

2-naphtalényl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;

l'ester méthylique de l'acide 4-[[3-[4'-fluoro-

3,3',5-triméthylE[1,1'-biphényl]propy2mCthoxyphos.hinyl!-3-

hydroxybutanoique;

le sel de dilithium de l'acide 4-[[3-[4'-

fluoro-3,3',5-triméthyl[El,l'-biphényl]-2-yl]propyl]hydroxy-

phosphinyl]-3-hydroxybutanoique; l'ester méthylique de l'acide [lS[El<a(R*), 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a]]-4-[C2-[8-(2,2-diméthyl-l-oxobutoxy)

décahydro-2-méthyl-l-naphtalénylléthyl]méthoxyphosphinyl]-

3-hydroxybutanoique; le sel de dilithium de l'acide [lS-[El<a(R*), 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-diméthyl-1-oxobutoxy)

décahydro-2-méthyl-1l-naphtalényl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-

3-hydroxybutanoique;

l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[3'-(4-

fluorophényl)spiro]cyclopentane-l,l'-[lH]indène]-2-yl] éthynyl] méthoxyphosphinyli-3-hydroxybutanoique; et

le sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[3'-(4-

fluorophényl)spiro]cyclopentane-l,l'-[lH]indène]-2-yl]

éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique.

Les inhibiteurs de la squalène synthétase qui conviennent à l'utilisation selon l'invention comprennent, mais ne se limitent pas à ceux qui sont décrits par Biller

et al., supra, y compris les (phosphinylméthyl)phosphona-

tes d'isoprêrcaides tels que ceux qui ont pour formule

26423 11

R Il Ri d y compris leurs triacides, leurs triesters et leurs sels

tripotassiques et trisodiques, ainsi que d'autres inhibi-

teurs de la squalène synthétase qui sont décrits dans la demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le

il janvier 1988 sous le No 141 744.

En outre, d'autres inhibiteurs de la squalène

synthétase qui conviennent à l'utilisation selon l'inven-

tion comprennent les pyrophosphates de terpénoides qui sont décrits par P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem.; 1977, 20, 243-249, l'analogue A du diphosphate de farnésyle et les analogues du présqualène pyrophosphate (PSQ-PP) qui sont décrits par Corey et Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 129t-1293,les phosphinylphosphonates décrits par McClard, R.W. et al.,.J.A.C.S., 1987, 109, 5544 et les cyclopropanes décrits par Cgpson, T.L., mémoire PhD, juin 1987, Département de Chimie Médicale de l'Université d'Utah, Abrégé, Table des matières, pages 16,17, 40-43,

48-51, Sommaire.

La description des brevets et des demandes de

brevet sus-mentionnés est incorporée ici à titre de réfé-

rence. On préfère les associations de lovastatine, de pravastatine ou de vélostatine avec un inhibiteur de la squalène synthétase tel que ceux qui sont décrits par

Biller et al., supra.

Dans la mise en oeuvre de la présente inven-

tion, l'association de l'invention peut être administrée à des espèces mammifères, telles que les singes, les chiens, les chats, les rats, l'homme etc.., et en tant que telle peut être incorporée à une forme posologique systémique classique, telle que comprimé, gélule, élixir ou produit injectable. Les formes posologiques précédentes comprendront également le porteur, l'excipient, le lubrifiant, le tampon,

l'agent antibactérien, l'agent de volume (tel que le manni-

tcl), les antioxygène (acide ascorbique ou bisulfite de

sodium), etc... nécessaires. On préfère les formes posoio-

giques orales, mais les formes parentérales sont tout aussi

satisfaisantes.

La dose administrée doit être soigneusement ajustée en fonction de l'âge, du poids et de l'état du patient, ainsi que de la voie d'administration, de la forme

posologique et du régime, et du résultat recherché.

C'est ainsi que,pour l'administration orale, on peut obtenir un résultat satisfaisant en utilisant l'inhibiteur de la HMG CoA réductase dans les posologies utilisées, par exemple, pour la lovastatine comme indiqué dans le Physician's Desk Reference (PDR), par exemple en quantité domprise entre environ 1 et 2000 mg, et de

préférence entre environ 4 et environ 200 mg, en associa-

tion avec l'inhibiteur de la squalène synthétase, en quan-

tlté comprise entre environ 10 mg et environ 2000 mg, et de préférence entre environ 25 mg et environ 200 mg, l'inhibiteur de la HMG CoA réductase et l'inhibiteur de la squalène synthétase étant utilisés ensemble dans la même forme posologique orale ou bien dans des formes posologiques

orales séparées prises en même temps.

Une forme posologique orale préférée, telle que comprimés ou gélules, contiendra l'inhibiteur de la HMG CoA réductase en quantité d'environ 0,1 à environ 100 mg, de préférence d'environ 5 à environ 80 mg, ou encore mieux

d'environ 10 à environ 40 mg, et l'inhibiteur de la squa-

lène synthétase en quantité d'environ 10 à environ 500 mg,

de préférence d'environ 25 à environ 200 mg.

La composition décrite ci-dessus peut être administrée sous les formes posologiques qui sont décrites ci-dessus, en une dose unique ou en doses fractionnées, de

une à quatre fois par jour. Il peut être prudent de commen-

cer à traiter un patient avec une faible dose d'associa-

tion, et de passer progressivement à une forte dose d'as-

sociation.

On peut préparer des comprimés de diverses

tailles, d'un poids total d'environ 2 à 2000 mg par exem-

ple, contenant un ou deux des principes actifs dans les fourchettes décrites ci-dessus, le reste étant constitué

par un porteur physiologiquement acceptable ou par d'au- tres matières selon la pratique pharmaceutique admise.Ces comprimés

peuvent naturellement comporter une rainure permettant de fractionner les doses. Des gélules peuvent

être formulées de manière similaire.

On peut également préparer des formules liquides en dissolvant ou en mettant en suspension un ou plusieurs principes actifs dans un véhicule liquide classique acceptable pour l'administration pharmaceutique, de manière à fournir la posologie voulue en une à quatre

cuillerées à café.

De telles formes posologiques peuvent être administrées au patient à raison de une à quatre doses

par jour.

Selon une autre variante, afin de réguler plus finement l'horaire posologique, les principes actifs peuvent être administrés séparément en doses posologiques unitaires, en même temps ou à intervalles soigneusement

coordonnés. Etant donné que les taux sanguins sont éta-

blis et maintenus par un horaire d'administration régulé, la présence simultanée des deux principes permet d'obtenir le même résultat. Les principes respectifs peuvent être formulés isolément dans des formes posologiques unitaires

séparées, d'une manière semblable à celle décrite ci-

dessus. Des associations fixes d'inhibiteur de la HMG CoA réductase et d'inhibiteur de la squalène synthèse sont plus commodes et sont préférables, notamment sous forme de comprimés ou de gélules pour l'administration orale. Pour formuler les compositions, on associe les principes actifs, dans les quantités décrites ci-dessus, selon la pratique pharmaceutique admise, avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un

stabilisateur, un agent de flaveur etc.., physiologique-

ment acceptables, dans le type particulier de forme poso-

logique unitaire.

Sont représentatifs des adjuvants que l'on peut incorporer à des comprimés les produits suivants: un liant tel que la gomme adragante, la gomme acacia, l'amidon de mais ou la gélatine; un excipient tel que le

phosphate dicalcique ou la cellulose; un agent de dés-

intégration tel que l'amidon de mais, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique; un lubrifiant tel que l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium; un édulcorant tel que le saccharose l'aspartame, le lactose ou la saccharine; un agent de flaveur tel que l'orange, la menthe poivrée,

l'essence de wintergreen ou la cerise. Quand la forme poso-

logique unitaire est une gélule, elle peut contenir,outre les produits du type précédent, un porteur liquide tel qu'une huile grasse. Diverses autres matières peuvent être présentes sous forme de revêtements ou pour modifier d'une autre manière la forme physique de l'unité posologique. A titre d'exemple, les comprimés ou les gélules peuvent être revêtus de gomme-laque, de sucre ou des-deux. Un sirop ou un élixir peut contenir le composé actif, de l'eau, un alcool ou un produit semblable comme porteur, du glycérol comme solubilisateur, du saccharose comme édulcorant, des parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle comme con- servateurs, un colorant et un agent de flaveur tel que la cerise ou l'orange. Certains des principes actifs qui sont décrits ci-dessus forment des sels pharmaceutiquement acceptables généralement connus tels que les sels de métaux alcalins et autres sels basiques ordinaires, ou

des sels d'addition d'acide, etc. Les références aux subs-

tances de base doivent par conséquent être entendues

comme incluant les sels ordinaires connus pour être sensi-

blement équivalents au composé qui leur donne naissance.

Les formules qui sont décrites ci-dessus sont

administrées pendant un laps de temps prolongé, c'est-à-

dire pendant aussi longtemps que le potentiel de choles-

térolémie élevée et d'athérosclérose subsiste ou que les

symptômes persistent. On peut également utiliser des for-

mes à libération prolongée de ces formules, qui peuvent

fournir de telles quantités bi-hebdomadairement, hebdoma-

dairement, mensuellement, etc.. Une période d'administra-

tion d'au moins une à deux semaines est nécessaire pour

obtenir un bienfait minimal.

Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Toutes

les températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

On a préparé, de la façon décrite ci-dessous, une formule de pravastatine sous la forme de comprimés

ayant la composition suivante.

26423 11

Ingrédient Parties en poids Pravastatine 7 Lactose 67 Cellulose microcristalline 20 Croscarmellose sodique 2 Stéarate de magnésium 1 Oxyde de magnésium 3 On a mélangé ensemble, pendant 2 à 10 minutes, à l'aide d'un mélangeur convenable, la pravastatine, l'oxyde de magnésium et une fraction (30 %) du lactose. On a fait passer le mélange résultant dans un tamis à mailles de 0,42 mm à 1,68 mm. On a ajouté la cellulose microcristalline, la croscarmellose sodique et le reste du lactose, et on a continué le mélange pendant deux à dix minutes. On a ensuite ajouté le stéarate de magnésium et on a continué le mélange

pendant une à trois minutes.

On a ensuite comprimé le mélange homogène résultant en comprimés contenant chacun 5 mg, 10 mg, 20 mg

ou 40 mg de pravastatine.

On prépare des comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: Ingrédient Poids (ma) Sel tripotassique de l'acide (E,E)-Edifluoro 100 mg mg

[hydroxy(4,8,12-triméthyl-3,7-11-tridécatriényl)-

phosphinyllméthyl]phosphonique (inhibiteur de la squalène synthétase préparé comme décrit par Biller et al., supra) Avicel 112,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 17,5 mg Acide stéarique 7 mg 350 mg à partir de quantités totales suffisantes, en formant des disques de l'inhibiteur de la squalène synthétase, de l'Avicel et d'une partie de l'acide stéarique. On broie ces disques et on les fait passer à travers un tamis N 2, puis on mélange avec le lactose, l'amidon de mais et le

reste de l'acide stéarique. On comprime le mélange en com-

primés en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés. On forme une rainure dans les comprimés pour

pouvoir les partager en deux.

Les comprimés de pravastatine et les compri- més d'inhibiteur de la squalène synthétase peuvent être administrés sous la forme d'une association conformément aux enseignements de la présente invention pour abaisser la cholestérolémie et/ou traiter l'athérosclérose. De plus,

les comprimés de pravastatine et d'inhibiteur de la squa-

lène synthétase peuvent être broyés sous forme de poudres

et être utilisés ensemble dans une seule et même gélule.

Exemple 2

On a préparé, de la façon décrite dans l'Exem-

pie 1, une formule de pravastatine sous la forme de com-

primés, contenant chacun 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg de pravastatine, et ayant la composition suivante, sauf que

l'on a incorporé un colorant au mélange en poudre conte-

nant la pravastatine, l'oxyde de magnésium et une fraction

du lactose.

Ingrédient Parties en poids Pravastatine 7 Lactose 67 Cellulose microcristalline 20 Croscarmellose sodique 2 Stéarate de magnésium 1

Oxyde de magnésium 3.

Rouge FD & C N 3 Lake 0,2 Le comprimé de pravastatine et le comprimé

d'inhibiteur de la squalène synthétase (décrit dans l'Exem-

ple 1) peuvent être administrés sous la forme d'une asso-

ciation, ou bien le comprimé de pravastatine et le com-

primé d'inhibiteur de la squalène synthétase peuvent être broyés en poudres et être utilisés dans une seule et même gélule pour abaisser la cholestérolémie et/ou traiter l'athérosclérose conformément aux enseignements de la

présente invention.

Exemples 3 et 4

On prépare, à-l'aide de techniques pharmaceuti-

ques classiques, des comprimés de lovastatine contenant mg de lovastatine, de la cellulose, un colorant, du lactose, du stéarate de magnésium et de l'amidon, ainsi que de l'hydroxyanisole butylé à titre de conservateur,

comme décrit dans le PDR de 1988.

Les comprimés de lovastatine peuvent être utilisés en association avec les comprimés d'inhibiteur de la squalène synthétase (décrits dans les Exemples 1 et 2), dans des formes posologiques séparées ou combinées, pour traiter l'élévation de la cholestérolémie ou l'athésclérose

conformément à la présente invention.

Exemples 5 à 7

On prépare, de la façon décrite dans lExemple

1, une formule sous la forme de comprimés ayant la composi-

tion suivante: Ingrédient Poids (mg) Sel tripotassique de l'acide (E,E,E)100 mg

[difluoroEhydroxy(4,8,12-triméthyl-

1,3,7,11-tridécatétraényl)phosphinyl] méthyl]phosphonique (inhibiteur de la squalène synthétase préparé comme décrit par Biller et al., supra) Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg Avicel (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg mg Les comprimés de pravastatine, ou les comprimés de lovastatine, décrits respectivement dans les Exemples 1 et 3, ou bien les comprimés de vélostatine, peuvent être utilisés en association avec les comprimés précédents d'inhibiteUr de la squalène synthétase. La pravastatine ou la lovastatine et l'inhibiteur de la squalène synthétase peuvent être utilisés dans des formes posologiques séparées ou être combinés dans une seule et même forme de gélule Z5

pour abaisser une cholestérolémie élevée ou traiter l'athé-

rosclérose conformément à la présente invention.

On se rendra compte que n'importe lequel des inhibiteurs de la HMG CoA réductase qui sont décrits ici peut être utilisé en association avec n'importe lequel des inhibiteurs de la squalène synthétase qui sont décrits par Biller et al., supra, et dans la demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'amérique le 11 janvier 1988 sous

le n 141 744.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1. Association pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la 3-hydroxy-3méthylglutaryl co-enzyme A

(HMG CoA) réductase et un inhibiteur de la squalène syn-

thétase.

2. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit inhibiteur de la HMG CoA

réductase est la mévastatine, la lovastatine, la pravasta-

tine ou la vélostatine.

3. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit inhibiteur de la HMG CoA réductase est un analogue pyrazole de la mévalonolactone, un analogue indène de la mévalonolactone, un dérivé de l'acide 3-carboxy-2-hydroxy-propane-phosphonique, une

6-E2-(pyrrol-l-yl substitué)-alkyl]pyran-2-one, un ana-

logue imidazole de la mévalonolactone, ou un analogue

hétérccyclique de la mévalonolactone, un analogue naphty-

lique de la mévalonolactone, un octahydronaphtalène, la fluindostatine, un analogue cétonique de la lovastatine,

ou un pyrrole, un furane ou un thiophène 2,3-di-substitué.

4. Association selon la revendication 1,

caractérisée en ce que l'inhibiteur de la squalène syn-

thétase a pour formule

RI -p-CH2 -0- OU R' --CF2 -4.o-

dans laquelle R est Cu

5. Association selon la revendication 1,

caractérisée en ce que l'inhibiteur de la EMG CoA réduc-

tase est présent dans un rapport pondérai audit inhibiteur de la squalène synthétase situé dans l'intervalle d'environ

0,001: 1 à environ 1000: 1.

6. Association selon la revendication 4,

caractérisée en ce que l'inhibiteur de la HMG CoA réduc-

tase est la lovastatine, la pravastatine, ou la vélosta-

tine.

7. Composition hypocholestérolémiante ou hypclipémiante comprenant une association telle qu'elle est

définie dans la revendication 1 et un porteur pharmaceuti-

quement acceptable pour celle-ci-