DE69617116T2 - Synergistische Zusammensetzung enthaltend einem Insulin-Sensibilisatormittel und einem HMG-CoA Reduktase Hemmer zur Behandlung von Arterosklerose - Google Patents

Synergistische Zusammensetzung enthaltend einem Insulin-Sensibilisatormittel und einem HMG-CoA Reduktase Hemmer zur Behandlung von Arterosklerose

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verwendungen bestimmter Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels und Formulierungen dieser Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von Arteriosklerose und/oder Xanthomen.
  • In den letzten Jahren ist weltweit die Zahl der Herzgefäßkrankheiten und der Arteriosklerose, einschließlich Atherosklerose, gestiegen, selbst in solchen Ländern, in denen diese Krankheiten bislang unbedeutend waren. Unter den Faktoren, die zu einer solchen Steigerung führen, sind Änderungen der Lebensart, einschließlich der westlichen fleischreichen Ernährung, und die Übernahme solcher Ernährungsgewohnheiten selbst in Ländern, in denen diese nicht traditionell sind, und außerdem die allgemeine Erhöhung des mittleren Lebensalters. Diese Krankheiten und insbesondere Arteriosklerose sind deshalb gefürchtet, weil von der Arteriosklerose bekannt ist, daß sie einen plötzlichen Tod verursachen kann, beispielsweise durch solche Folgeerscheinungen der Arteriosklerose, wie ein Myokardinfarkt.
  • Einer der in Zusammenhang mit diesen Krankheiten hauptsächlichen Risikofaktoren ist ein hoher Spiegel an Lipiden im Blutplasma, insbesondere ein hoher Spiegel des Blutptasmacholesterins. Es gibt deshalb viele Versuche, ein Mittel einzusetzen, das den Cholesterinspiegel senkt, um diese Krankheiten zu verhindern und zu heilen, und es sind viele Verbindungen entwickelt worden, die diese Wirkung mehr oder weniger zeigen. Beispielsweise ist eine solche Verbindung, die sehr erfolgreich eingesetzt worden ist und gut bekannt ist, Pravastatin, welches ein Lipid regulierendes Mittel und ein Inhibitor von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym-A-Reduktase (im folgenden als "HMG-CoA-Reduktase- Inhibitor" bezeichnet) ist, das vermutlich auf eine geschwindigkeitsbestimmende Stufe der Cholesterinbiosynthese wirkt. Es wurde berichtet, daß koronare Arteriosklerose und Xanthome in Kaninchen, die Pravastatin erhalten, verhindert werden kann, die Effizienz dieser Behandlung ist jedoch unzureichend [Biochimica et Biophysica Acta, 960, 294-302 (1988)]. Es wurden Untersuchungen durchgeführt, um koronare Arteriosklerose und Xanthome zu kontrollieren, wobei eine Kombination von zwei Lipid regulierenden Mitteln eingesetzt wurde, nämlich Pravastatin und Cholestyramin, das als Mittel zum Senken des Lipoproteinspiegels gut bekannt ist, die Wirksamkeit dieser Kombination ist jedoch unzureichend [Arteriosclerosis, 83, 69-80 (1990)].
  • In der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 7- 41423 wurde vorgeschlagen, daß eine spezifische Klasse von Mitteln, welche die Insulinresistenz erhöhen, wie Troglitazone, bei der Behandlung und Prophylaxe von Arteriosklerose, insbesondere Atherosklerose, wirksam sein kann, die Wirksamkeit solcher Verbindungen ist jedoch ebenfalls unzureichend.
  • EP-A-749751, das nach dem Prioritäts- und Anmeldetag der vorliegenden Erfindung veröffentlicht wurden, jedoch eine frühere Priorität genießt, offenbart Arzneimittelzusammensetzungen, die ein Statinderivat und ein Mittel zum Erhöhen der Insulinsensibilität enthalten, zur Behandlung von Diabetes.
  • Wir haben nun überraschen gefunden, daß die Verwendung einer Kombination eines oder mehrerer HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren mit einem oder mehreren Insulinsensibilisierern eine synergistische Wirkung zeigt und zur Verhinderung und/oder Behandlung von Arteriosklerose und/oder Xanthomen wesentlich besser ist als jeweils die Komponenten der Kombination allein. Tatsächlich können durch Einsatz der neuen erfindungsgemäßen Kombination diese Krankheiten langsam aber beständig geheilt werden. Somit besteht ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung in der Verwendung eines ersten Mittels, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren besteht, und eines zweiten Mittels, das aus der aus Insulinsensibilisierern bestehenden Gruppe ausgewählt ist, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung von Arteriosklerose oder Xanthomen, wobei das erste und das zweite Mittel in einer Form bereitgestellt werden, in der sie zusammen oder innerhalb eines solchen Zeitraums verabreicht werden, so daß sie zusammen synergistisch wirken.
  • Die Erfindung stellt auch eine abgepackte Arzneimittelformulierung zur Behandlung oder Prophylaxe von Arteriosklerose oder Xanthomen bereit, welche ein erstes Mittel, das aus der aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und ein zweites Mittel, das aus der aus Insulinsensibilisierern bestehenden Gruppe ausgewählt ist, enthält, wobei das erste und das zweite Mittel in getrennten Portionen in der Packung bereitgestellt werden.
  • Derzeit scheinen für uns die experimentellen Daten anzuzeigen, daß die synergistische Wirkung auf eine Wechselwirkung zwischen den Wirkungsweisen der zwei Verbindungsklassen, der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und der Insulinsensibilisierern, zurückzuführen ist, und so geht man davon aus, daß die Struktur der Verbindungen von geringerer Bedeutung ist als ihre Aktivitäten. Dementsprechend kann jegliche Verbihdung mit HMG-CoA-Reduktase-inhibitorischer Aktivität als das erste Mittel eingesetzt werden, während jegliche Verbindung mit der Aktivität eines Insulinsensibilisierers als das zweite Mittel eingesetzt werden kann.
  • Die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren werden allgemein für die Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipämie eingesetzt und können natürlich vorkommende Substanzen, die aus dem Metabolismus von Mikroorganismen stammen, halbsynthetische Substanzen, die davon abgeleitet sind, und vollkommen synthetische Substanzen enthalten. Unter diesen Verbindungen umfassen Beispiele bevorzugter Verbindungen Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Rivastatin und Atorvastatin. Pravastatin ist in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 61-13699 und in den US Patenten Nr. 4 346 227 und 4 448 979 offenbart, und seine Formel (als Natriumsalz) ist Natrium-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6,8-tetrahydroxy-2-methyl- 1-naphthalinheptanoat. Lovastatin ist in der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Sho 58-16875 und im europäischen Patent Nr. 22 478 offenbart, und seine Formel ist 6-{2- [1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-8-(2-methylbutyryloxy)-2,6-dimethyl- 1-naphthyl]ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on. Simvastatin ist in der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 1-1476 und im europäischen Patent Nr. 33 538 offenbart, und seine Formel ist 6-{2-[1,2,6,7,-8,8a-Hexahydro-8-(2,2- dimethylbutyloxy)-2,6-dimethyl-1-naphthyl]ethyl}tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on. Fluvastatin ist in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. Hei 2-46031 und im US Patent Nr. 4 739 073 offenbart, und seine Formel (als Natriumsalz) ist Natrium 7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methylethyl)-1H-indol-2-yl) - 3,5-dihydroxy-6-heptanoat. Rivastatin ist in der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 1-216974 und in den US Patenten Nr. 5 006 530, 5 169 857 und 5 401 746 offenbart, und seine Formel (als Natriumsalz) ist 7-(4-Fluorphenyl)-2,6- diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl)-3,5-dihydroxy-6- heptanoat. Atorvastatin ist in der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 3-58967 und im US Patent Nr. 5 273 995 offenbart, und seine Formel ist 2-(4-Fluorphenyl)-5-(1- methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-(2,4- dihydroxyhexansäure).
  • Der Insulinsensibilisierer, der andere aktive erfindungsgemäße Bestandteil, kann auch als Mittel zum Verbessern der Insulinresistenz bezeichnet werden, und würde ursprünglich für die Verhinderung und/oder Behandlung von Diabetes eingesetzt. Dieser Ausdruck umfaßt verschiedenste Verbindungen, typischerweise Thiazolidindionverbindungen, Oxazolidindionverbindungen und Oxathiadiazolverbindungen.
  • Diese Verbindungen sind beispielsweise in den japanischen Patentanmeldungen (Kokai Nr. Hei 4-69383 und Hei 7-330728, in WO 89/08651, WO 91/07107, WO 92/02520, WO 94/01433, und in den US Patenten Nr. 4 287 200, 4 340 605, 4 438 141, 4 444 779, 4 461 902, 4 572 912, 4 687 777, 4 703 052, 4 725 610, 4 873 255, 4 897 393, 4 897 405, 4 918 091, 4 948 900, 5 002 953, 5 061 717, 5 120 754, 5 132 317, 5 194 443, 5 223 522, 5 232 925, 5 260 445 und im europäischen Patent Nr. 676 398 usw. offenbart. Unter diesen umfassen bevorzugte Verbindungen Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, BRL-49653, 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2, 4-dion (im folgenden als "Verbindung A" bezeichnet), 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion (vorzugsweise sein Hydrochlorid), 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 5-[4- (1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion und 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion. Troglitazon ist in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. Hei 2-31079 und im US Patent Nr. 4 572 912 offenbart, und seine Formel ist 5-{4- [(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)methoxy]benzyl}- 2,4-thiazolidinedion. Pioglitazon ist in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 62-42903 und Nr. Hei 5-66956 und in den US Patenten Nr. 4 287 200, 4 340 605, 4 438 141, 4 444 779 und 4 725 610, und seine Formel ist 5-{4-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion. Englitazon ist in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. Hei 5-86953 und im (US Patent Nr. 4 703 052 offenbart, und seine Formel ist 5-[3, 4-Dihydro-2-(phenylmethyl)-2H-benzopyran-6-ylmethyl]-2,4-thiazolidindion. BRL-49653 ist in der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 1-131169 und in den US Patenten Nr. 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925 und 5 260 445 offenbart, und seine Formel ist 5-{4-[2-Methyl-2-(pyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidindion. Verbindung A ist im europäischen Patent Nr. 708 098 offenbart. 5-{4-(5-Methoxy-3- methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyl}thiazolidin- 2,4-dion (und sein Hydrochlorid) sind in der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 7-330728 und im europäischen Patent Nr. 676 398 offenbart. Die vorstehend genannten Verbindungen können wie im vorstehend genannten Stand der Technik beschrieben hergestellt werden. 5-[4-(6-Methoxy-1- methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2, 4-dion, 5-[4-(1-methylbenzimidazol-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin- 2,4-dion und 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol- 2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion sind in der europäischen Patentanmeldung Nr. 96303940.9 offenbart und können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.
  • Bevorzugte Verbindungen des ersten und des zweiten erfindungsgemäßen Mittels umfassen die folgenden:
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Pravastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Troglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Pravastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Pioglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Pravastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Englitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Pravastatin, und der Insulinsensibilisierer ist BRL-49653;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Pravastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-(4-{2-[1-(4-2'-pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4- dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Pravastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-(4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin- 2,4-dion oder sein Hydrochlorid;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Pravastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Pravastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Pravastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7- tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin- 2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Lovastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Troglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Lovastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Pioglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Lovastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Englitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Lovastatin, und der Insulinsensibilisierer ist BRL-49653;
  • der HMG-CoA-Reduktäse-Inhibitor ist Lovastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4- dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Lovastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin- 2,4-dion oder sein Hydrochlorid;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Lovastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Lovastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Lovastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7- tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin- 2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Simvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Troglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Simvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Pioglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Simvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Englitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Simvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist BRL-49653;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Simvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4- dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Simvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin- 2,4-dion oder sein Hydrochlorid;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Simvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Simvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Simvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7- tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Fluvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Troglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Fluvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Pioglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Fluvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Englitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Fluvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist BRL-49653;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Fluvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4- dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Fluvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin- 2,4-dion oder sein Hydrochlorid;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Fluvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Fluvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Fluvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7- tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin- 2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Rivastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Troglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Rivastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Pioglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Rivastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Englitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Rivastatin, und der Insulinsensibilisierer ist BRL-49653;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Rivastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4- dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Rivastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin- 2,4-dion oder sein Hydrochlorid;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Rivastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Rivastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Rivastatin, und der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7- tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin- 2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Atorvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Troglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Atorvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Pioglitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Atorvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist Englitazon;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Atorvastatin, und der Insulinsensibilisierer ist BRL-49653;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Atorvastatin, und
  • der Insulinsensibilisierer ist 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4- dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Atorvastatin, und
  • der Insulinsensibilisierer ist 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin- 2,4-dion oder sein Hydrochlorid;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Atorvastatin, und
  • der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Atorvastatin, und
  • der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion; und
  • der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist Atorvastatin, und
  • der Insulinsensibilisierer ist 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7- tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin- 2,4-dion.
  • Die aktiven Bestandteile, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, umfassen als erstes einen oder mehrere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und als zweites einen oder mehrere Insulinsensibilisierer oder Mittel zur Verbesserung der Insulinresistenz. Erfindungsgemäß zeigt eine Kombination des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und des Insulinsensibilisierers eine synergistische Wirkung im Vergleich mit der Anwendung der jeweiligen Verbindungen allein, was nachstehend gezeigt wird. Interessant ist, daß ein solcher Synergismus aufzutreten scheint, selbst wenn die Verbindungen der zwei Klassen nicht immer gleichzeitig im Körper vorhanden sind. Das heißt, die synergistische Wirkung kann beobachtet werden, selbst wenn die Konzentration einer der Verbindungen der zwei Klassen im Blut geringer ist als diejenige, die an sich erforderlich ist, um jegliche feststellbare Wirkung zu zeigen. Obwohl es eine reine Vermutung ist, wird davon ausgegangen, daß wenn eine Verbindung einer der zwei Klassen in den Körper gegeben und zu einem Rezeptor transportiert wird, diese Verbindung in vivo einen "Schalter" betätigt. Nach einer gewissen Zeit kann sich die Konzentration der Verbindung im Blut auf einen solchen Wert gesenkt haben, bei dem es scheint, daß keine weitere Wirkung beobachtet werden sollte. Der "Schalter" kann jedoch immer noch betätigt sein, so daß die präventive und/oder therapeutische Wirkung für Arteriosklerose und/oder Xanthome, die inhärent in den Verbindungen dieser Klasse enthalten sind, aufrechterhalten bleibt. Wenn eine Verbindung der anderen Klasse in diesem Zustand an einen Patienten verabreicht wird, kann die Wirkung auf die Verbindung und/oder Behandlung von Arteriosklerose und/oder Xanthomen mit der Wirkung vereint werden, die sich aus der vorherigen Verabreichung der anderen Verbindung ergibt, und die Wirkungen der zwei Verbindungen wirken auf vorteilhafte synergistische Weise zusammen. Es ist natürlich offensichtlich, daß es sehr zweckmäßig sein kann, in der klinischen Praxis die zwei Verbindungen gleichzeitig zu verabreichen. Deshalb können der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und der Insulinsensibilisierer zusammen in der Form einer kombinierten Präparation verabreicht werden. Alternativ dazu können, wenn es schwierig ist, die zwei Mittel zu mischen, entweder wegen einer gewissen Inkompatibilität zwischen ihnen oder aus einem anderen Grund, beispielsweise Probleme im Mischverfahren, die zwei aktiven Mittel getrennt voneinander in der Form einzelner Dosen verabreicht werden. Da die Verbindungen der zwei Klassen zusammen eine synergistische Wirkung zeigen, können sie, wie vorstehend beschrieben, fast gleichzeitig oder in geeigneten Intervallen verabreicht werden. Das maximale Intervall, das für die Verabreichung der Verbindungen der zwei Klassen annehmbar ist, um die synergistische Wirkung der vorliegenden Erfindung zu erzielen, kann in der klinischen Praxis oder in Tierexperimenten bestimmt werden.
  • Die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Insulinsensibilisierer der vorliegenden Erfindung können im allgemeinen oral verabreicht werden. Dementsprechend können die Verbindung der zwei Klassen getrennt voneinander in der Form von zwei Dosiseinheiten hergestellt werden oder sie können physikalisch gemischt werden, um die Form einer einzelnen Dosiseinheit zu erhalten. Beispiele solcher Formulierungen umfassen Pulver, Granulate, Tabletten oder Kapseln. Diese Arzneimittelformulierungen können durch herkömmliche Verfahren, die auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • In der vorliegenden Erfindung können die einzelnen Dosen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und der Insulinsensibilisierer und das Verhältnis zwischen den Mengen der HMG-CoA- Reduktase-Inhibitoren und der Insulinsensibilisierer in Abhängigkeit von der Aktivität der jeweiligen Verbindung und in Abhängigkeit von anderen Faktoren, wie dem Zustand, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, weit variieren. Beispielsweise ist im Fall des Insulinsensibilisierers die Stärke von BRL-49653 in vivo in einem Diabetes-Tiermodell etwa 100 mal höher als diejenige von Troglitazon, was ermöglicht, daß die Dosis dieser zwei Verbindungen theoretisch um etwa zwei Größenordnungen unterschiedlich sind und sich in der Praxis um etwa eine Größenordnung unterscheiden. Die Dosis der jeweiligen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und der Insulinsensibilisierer, die bei der Behandlung von Arteriosklerose oder Xanthomen eingesetzt werden, würde üblicherweise erwartungsgemäß geringer sein als diejenige, die eingesetzt wird, wenn zwei Verbindungen getrennt voneinander für ihren ursprünglichen Zweck eingesetzt werden, d. h. als anti-hyperlipidämisches und als anti-diabetisches Mittel. Ihre Dosen werden durch die synergistische Wirkung aufgrund der Kombination der Verbindungen der zwei Klassen weiter verringert. Beispielsweise sind, wenn Pravastatin und Troglitazon gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, ihre täglichen Dosen vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 1 mg bis 40 mg bzw. von 1 mg bis 500 mg, im Vergleich zu Dosen von 5 mg bis 80 mg, bzw. von 10 mg bis 1000 mg. wenn die Verbindungen für ihre ursprünglichen Zwecke als anti-hyperlipidämische und anti-diabetische Mittel eingesetzt werden.
  • Allgemeiner gesagt ist, obwohl, wie vorstehend angemerkt, die Dosis der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und der Insulinsensibilisierer gemäß der vorliegenden Erfindung weit variieren kann, die tägliche Dosis üblicherweise innerhalb des Bereichs von 0,01 mg bis 40 mg, vorzugsweise von 1 mg bis 40 mg bzw. von 0,05 mg bis 500 mg, vorzugsweise von 1 mg bis 500 mg.
  • Das Verhältnis zwischen den Verbindungen dieser zwei Klassen kann auch weit variieren, es ist jedoch bevorzugt, daß das Verhältnis des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors zu dem Insulinsensibilisierer innerhalb des Bereiches von 1. 200 bis 200 : 1 (Gew.-Verhältnis), vorzugsweise von 1. 100 bis 10 : 1 und stärker bevorzugt von 1 : 50 bis 5 : 1 (Gew.-Verhältnis) sein soll.
  • Der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und der Insulinsensibilisierer gemäß der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise gleichzeitig oder fast gleichzeitig in einer wie vorstehend beschriebenen täglichen Dosis verabreicht, und sie können als einzelne Dosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können in verschiedenen Formen verabreicht werden, die von der zu behandelnden Krankheit oder Störung und dem Alter, dem Zustand und dem Körpergewicht des Patienten abhängen, was im Stand der Technik gut bekannt ist. Beispielsweise können sie, wenn die Verbindungen oder Zusammensetzungen oral verabreicht werden sollen, als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver oder Sirupe formuliert sein; oder für die parenterale Verabreichung können sie als Injektionen (intravenös, intramuskulär oder subkutan), Tröpfcheninfusionspräparationen oder Zäpfchen formuliert sein. Für die Anwendung über den Weg der Augenschleimhautmembran können sie als Augentropfen oder Augensalben formuliert sein. Diese Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden und, falls gewünscht, kann der aktive Bestandteil mit einem beliebigen herkömmlichen Additiv gemischt werden, wie ein Träger, ein Bindemittel, ein Zerfallshilfsmittel, ein Gleitmittel, ein Korrigens, ein Löslichkeitsvermittler, eine Suspensionshilfe, ein Emulgiermittel oder ein Beschichtungsmittel.
  • Beispiele von Trägern, die eingesetzt werden können, umfassen: organische Träger, einschließlich Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol oder Sorbitol, Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, alpha-Stärke, Dextrin und Carboxymethylstärke, Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, nieder-substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose und intern verbrückte Natriumcarboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Dextran, Pullulane, und anorganische Träger, einschließlich Silicatederivate, wie leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilikat und Magnesiumaluminatmetasilicate, Phosphate, wie Calciumphosphat, Carbonate, wie Calciumcarbonat, und Sulfate, wie Calciumsulfat.
  • Beispiele von Gleitmitteln, die eingesetzt werden können, umfassen: Stearinsäure, Metallstearate, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat, Talk, kolloidales Kieselgel, Wachse, wie Bienenwachs und Spermacetiwachs, Borsäure, Adipinsäure, Sulfate, wie Natriumsulfat, Glycol, Fumarsäure, Natriumbenzoat, DL-Leucin, Fettsäurenatriumsalze, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat, Silikate, wie Kieselsäureanhydrid und Kieselsäurehydrat und die vorstehend genannten Stärkederivate.
  • Beispiele von Bindemitteln, die eingesetzt werden können, umfassen: Polyvinylpyrrolidon, Macrogol, und dieselben Verbindungen, die vorstehend als Träger genannt worden sind.
  • Beispiele von Zerfallshilfsmitteln, die eingesetzt werden können, umfassen: dieselben Verbindungen, die vorstehend als Träger genannt wurden, und chemisch modifizierte Stärken und Cellulosen, wie Natriumcrosscarmelose, Natriumcarboxymethylstärke und verbrücktes Polyvinylpyrrolidon.
  • Beispiele von Stabilisatoren, die eingesetzt werden können, umfassen: Paraoxybenzoate, wie Methylparaben und Propylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenylethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenole, wie Phenol und Cresol, Thimerosal, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure.
  • Beispiele von Korrigentien, die eingesetzt werden können, umfassen: Süßstoffe, Säuerungsmittel und Gewürze.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, welche die erhöhte Aktivität zeigen, die durch die synergistische Kombination gemäß der vorliegenden Erfindung erzielt wird. Außerdem veranschaulichen die nachfolgenden Formulierungen die pharmazeutischen Formulierungen, die hergestellt werden können, und die Präparationen veranschaulichen die Herstellung bestimmter Insulinsensibilisierer, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
    • BEISPIEL 1
  • WHHL-Kaninchen (2 bis 3 Monate alt, das Watanabe Kaninchen mit erblicher Hyperlipidämie, beschrieben in Biochimica et Biophysica Acta, 960, 294-302 (1988) wurden statistisch einer Kontrollgruppe (7 Tiere, Gruppe A), einer Gruppe, die nur Pravastatin erhielt (5 Tiere, Gruppe B), einer Gruppe, die nur Troglitazon erhielt (7 Tiere, Gruppe C) und einer Gruppe, die eine Kombination beider aktiven Substanzen erhielt (6 Tiere, Gruppe D), zugeordnet. Pravastatin wurde mit dem Futter in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag einmal täglich oral verabreicht, und Troglitazon wurde in der Diät, die 100 mg/kg der Substanz enthielt, während 32 Wochen gegeben. Die aufgenommene Menge wurde auf täglich 120 g pro Kaninchen beschränkt. Blut wurde aus dem Tier unmittelbar vor Beginn der Studien und 4, 8,12, 16, 20, 24, 28 und 32 Wochen nach Beginn der Studie entnommen, und die Gesamtcholesterinspiegel (mg/dl) wurden für jede Blutprobe bestimmt. Die Spiegel sind als Prozente (%) der Spiegel angegeben, die unmittelbar vor Beginn der Studie gemessen wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Tiere wurden in Woche 32 geopfert und nekrobiologisch untersucht, um (a) den Prozentsatz der Fläche der krankhaften Gewebsveränderung (%) im gesamten Bereich, im Thoraxbereich oder Abdominalbereich der Aorta, (B) die Stenose (%) der Herzkranzarterien und (C) das Auftreten (%) von Xanthomen in den Fingergelenken zu untersuchen.
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2, 3 und 4 gezeigt. Die tatsächlich gemessenen Werte sind als Mittelwerte ± Standardabweichung in den Tabellen angegeben. TABELLE 1
  • *tatsächlich gemessenes Volumen (mg/dl) TABELLE 2 Fläche der Gewebsverletzung (%)
  • * p < 0,05. Deutlich unterschiedlich gegenüber der Kontrollgruppe beim Mann-Whitney's U-Test. TABELLE 3 Koronare Stenose (%)
  • MLC: linke koronare Hauptarterie
  • MRC: rechte koronare Hauptarterie
  • LAD: linke vordere absteigende Arterie
  • LCX: linke Arteria circumflexa
  • RCA: rechte koronare Arterie
  • LSP: linke septale Arterie TABELLE 4 Auftreten von Xanthomen (%)
  • Die Werte in Klammern geben die Anzahl der verletzten Beine/die Anzahl der untersuchten Beine an.
  • Das vorstehende Beispiel zeigt, daß kein erheblicher Unterschied bezüglich der Änderung des Cholesterinspiegels im Plasma in Woche 32 nach Verabreichung zwischen Gruppe D (die eine Kombination von beiden Mitteln erhielt) und Gruppe A (die nur Pravastatin erhielt) beobachtet wurde. Im Gegensatz dazu wurde ein deutlicher synergistischer Effekt beim Verhältnis der Fläche der Gewebsverletzung (Verletzungsfläche/Gesamtarterienfläche in %) durch Vergleich von Gruppe D (Kombinationsbehandlung) mit Gruppe B und C (Behandlung mit nur einem Mittel) beobachtet. Der Synergismus wurde beim Verhindern von koronarer Stenose hinsichtlich der linken vorderen absteigenden Arterie, der linken umlaufenden Arterie und der rechten Koronararterie beobachtet. Die Entwicklung von Xanthoma auf Fingergelenken wurde in Gruppe D vollständig verhindert, was den Synergismus deutlich zeigte.
  • Obwohl die Blutcholesterinspiegel sich nicht signifikant unterschieden, wenn die Gruppen, denen eine Kombination eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors und eines Insulinsensibilisierers verabreicht wurden, mit den Gruppen verglichen wurden, denen das aktive Mittel allein verabreicht wurde, verhinderte somit die Kombination von beiden aktiven Mitteln synergistisch das Fortschreiten der Arteriosklerose, insbesondere in der Thorax-Aorta. Diese Ergebnisse konnten aus dem Stand der Technik nicht abgeleitet werden.
    • BEISPIEL 2
  • Männliche WHHL-Kaninchen (2 bis 3 Monate alt), die fast keine arteriellen Gewebsverletzungen zeigten, wurden statistisch auf eine Kontrollgruppe (7 Tiere, Gruppe A), auf eine Gruppe, der oral Pravastatin allein verabreicht wurde (6 Tiere, 50 mg/kg, Gruppe B), auf eine Gruppe, der oral Pioglitazon allein verabreicht wurde (7 Tiere, 20 mg/kg, Gruppe C), auf eine Gruppe, der oral 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)- ethylidenaminooxy]ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion verabreicht wurde (im folgenden als Verbindung A bezeichnet, wie in EP 708 098 beschrieben, 7 Tiere, 10 mg/kg, Gruppe D), auf eine Gruppe, der oral eine Kombination von Pravastatin und Pioglitazon verabreicht wurde (6 Tiere, 50 + 20 mg/kg, Gruppe E), und auf eine Gruppe, der oral eine Kombination von Pravastatin und Verbindung A verabreicht wurde (7 Tiere, 50 + 10 mg/kg, Gruppe F) verteilt.
  • Jede Testverbindung wurde über einen Zeitraum von 8 Monaten an die Kaninchen in der Form einer wässerigen Suspension (0,5% Carboxymethylcellulose zugegeben) verabreicht. In der Kontrollgruppe wurde nur eine 0,5%ige Carboxymethylcelluloselösung verabreicht. Ein Monat nach Beginn der Verabreichung und danach wurde beobachtet, daß das Serumcholesterin in den Gruppen B, E und F bei einem niedrigeren Spiegel gehalten wurde als derjenige der Kontrollgruppe, und es wurde eine 22 bis 34%ige Senkung der Serumcholesterinspiegel in diesen Gruppen beobachtet. Es wurde jedoch keine Senkung der Serumcholesterinspiegel in den Gruppen C und D beobachtet.
  • Der prozentuale Anteil der von Gewebsverletzungen im Aortabogen und über die gesamte Aorta bedeckten Fläche ist in Tabelle 5 gezeigt. TABELLE 5 Fläche der Gewebsverletzung (%)
  • Die tatsächlich gemessenen Werte sind durch die Mittelwerte plus oder minus Standardabweichung angegeben. Die Zahlen in Klammern stellen den Prozentsatz der Fläche der Gewebsverletzung gegen die Kontrollgruppe dar.
  • *p < 0,05, **p < 0,01: signifikanter Unterschied gegen die Kontrollgruppe im Mann-Whitney U-Test.
  • Es wurde ein deutlicher Unterschied (p < 0,05) zwischen den Gruppen B und F, zwischen den Gruppen C und E und zwischen den Gruppen D und F am Aortabogen und zwischen den Gruppen C und E über die gesamte Aorta beobachtet.
  • Die mittlere Verdickung der Gefäßinnenwand in der Aorta wurde gemessen, und die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt. TABELLE 6 Mittlere Verdickung der Gefäßinnenwand (um) in der Aorta
  • Die tatsächlich gemessenen Werte sind durch die Mittelwert plus minus Standardabweichung (pm) angegeben. Die Zahlen in Klammern stellen die prozentuale Verdickung der Gefäßinnenwand gegen die Kontrollgruppe dar. Es wurde ein deutlicher Unterschied zwischen den Gruppen D und F am Aortabogen und zwischen den Gruppen C und E und zwischen den Gruppen D und F über die gesamte Aorta (p < 0,05) im Mann-Whitney's U- Test beobachtet.
  • Die mittlere Verdickung der Gefäßinnenhaut wird durch die Querschnittsfläche der Aortainnenhaut, eines Bereichs aus dem Bogen und zweier Bereiche aus Thoraxabschnitten und Abdominalabschnitten, geteilt durch die Länge der mittleren Gefäßinnenwand berechnet.
  • Es wurde eine leichte Unterdrückung der Gefäßinnenwandverdickung in Gruppe B beobachtet, während keine Unterdrückung von Hypertrophie in den Gruppen C und D beobachtet wurde. Die Unterdrückung der Innenwandverdickung in den Gruppen E und F wurde gegen die Gruppen C und D beobachtet.
  • Der Cholesteringehalt in der Aorta wurde gemessen. Die mittlere Gefäßinnenwand und die Gefäßinnenwand am Aortabogen und an der Thoraxaorta und der abdominalen Aorta wurden mit Pinzetten abgenommen und in Teile geschnitten. Die Teile wurden mit einem 2 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Chloroform und Methanol extrahiert.
  • Die Chloroformphase wurde abgetrennt und bis zum Eintrocknen eingedampft, und der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst. Das Gesamtcholesterin und das freie Cholesterin wurden durch ein herkömmliches enzymatisches Verfahren gemessen.
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 7a und 7b gezeigt. TABELLE 7a Cholesteringehalt des Aortabogens TABELLE 7b Cholesterinspiegel in der Thoraxaorta und in der abdominalen Aorta
  • Die Daten sind als Mittelwert plus minus Standardabweichung (mg/g Gewebe) angegeben. Die Werte in Klammern geben den Prozentsatz gegenüber der Kontrolle an. Es wurde ein deutlicher Unterschied gegen die Kontrollgruppe durch den unpaired student t-Test beobachtet: *p < 0,05, **p < 0,02.
  • Aus Tabelle 7 geht hervor, daß die Gesamtcholesterinspiegel der Thoraxaorta und der abdominalen Aorta in den Gruppen E und F geringer sind als in den Gruppen B, C und D.
  • Zwischen den Spiegeln des freien und des veresterten Cholesterins war kein klarer Schnitt zu erkennen. Die Ergebnisse sind ähnlich wie diejenigen hinsichtlich des Anteils der Gewebsverletzungsflächen.
  • Das Auftreten und der Grad von Xanthomen wurde in Vorderbeinen gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt. TABELLE 8
  • Die Daten in Klammern geben die Anzahl der verletzten Beine/Anzahl der untersuchten Beine an.
  • Die Schwere der Xanthome wurde nach den folgenden Kriterien beurteilt:
  • (-) keine Verletzungen
  • (+) leichte Verletzung
  • (++) mittlere Verletzung
  • (+++) schwere Verletzung
  • *p < 0,05, **: p < 0,01; signifikanter Unterschied von der Kontrollgruppe.
  • *1) p < 0,01. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe B & F.
  • *2) p < 0,05. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe D & F.
  • *3) p < 0,05. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe B & E.
  • *4) p < 0,01. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe B & F.
  • *5) p < 0,01. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe C & E.
  • *6) p < 0,01. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe D & F.
  • *7) p < 0,05. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe B & E.
  • *8) p < 0,01. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe B & F.
  • *9) p < 0,01. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe D & F.
  • *10) p < 0,01. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe D & F.
  • *11) p < 0,01. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe B & F.
  • *12) p < 0,01. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe C & E.
  • *13) p < 0,01. Signifikanter Unterschied zwischen Gruppe D & F.
  • Aus Tabelle 8 geht hervor, daß die Kontrollgruppe ein 100%iges Auftreten von Xanthomen in allen Vorderbeinen und Hinterbeinen zeigte. Die Gruppen B, C und D zeigten eine leicht geringere Häufigkeit des Auftretens von Xanthomen. Die Gruppen E und F, die Kombinationsgruppen, zeigten eine erheblich geringere Häufigkeit des Auftretens von Xanthomen. Diese Tendenz ist ähnlich bei der Häufigkeit des Auftretens von massiven Xanthomen, wobei die Gruppen E und F eine ziemlich geringe Häufigkeit oder kein Auftreten von Xanthomen zeigten, was im Gegensatz zu den Gruppen A und D steht.
  • Die Ergebnisse sind, daß die zwei Kombinationen von Pravastatin, einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, und einem der Thiazolidindion-Insulinsensibilisierer eine synergistische Wirkung bei der Behandlung von Arteriosklerose und auf das Auftreten von Xanthomen zeigen.
    • BEISPIEL 3
  • Der Synergismus der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und der Thiazolidindion-Insulinsensibilisierer wurde bezüglich des Rückgangs von etablierten arteriosklerotischen Gewebsverletzungen im Modell der mit Cholesterin gefütterten Kaninchen untersucht.
  • Männliche Neuseeland weiße Kaninchen (5 Monate alt) wurden über zwei Monate mit einer 2%igen Cholesterindiät gefüttert, wobei am Ende dieses Zeitraums das Serumcholesterin der Kaninchen auf 1100 bis 4100 mg/dl erhöht war.
  • Die Kaninchen wurden willkürlich (2 bis 9 Tiere pro Gruppe) gruppiert, und die Testproben wurden über 2 Monate oral verabreicht, während die Tiere mit einer normolipidämischen Diät gefüttert wurden. Die Dosierung der Testproben war: im Fall von Pravastatin allein: 3 mg/kg oder 5 mg/kg; im Fall von Fluvastatin allein: 0,8 mg/kg oder 1,5 mg/kg; im Fall von Troglitazon allein: 10 mg/kg; im Fall der Verbindung A allein: 2,5 mg/kg. Im Fall der Kombinationsgruppen war die Dosierung wie folgt: Pravastatin 3 mg/kg + Troglitazon 10 mg/kg; Pravastatin 5 mg/kg + Verbindung A 2,5 mg/kg; Fluvastatin 0,8 mg/kg + Troglitazon 10 mg/kg; und Fluvastatin 1,5 mg/kg + Verbindung A 2,5 mg.
  • Die Ergebnisse sind als Prozente der Gewebsverletzungsflächen in der Thoraxaorta angegeben. TABELLE 9
  • Die tatsächlich gemessenen Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Die Zahlen in Klammern stellen die prozentuale Verringerung der Gewebsverletzungen gegen die Kontrollgruppe dar.
  • Aus Tabelle 9 geht hervor, daß jeweils die HMG-CoA- Reduktase-Inhibitoren oder die Thiazolidindion-Insulinsensibilisierer allein keine oder geringe Verringerung der Gewebsverletzungen zeigten, während alle Kombinationsgruppen der zwei Komponenten eine synergistische Verringerung der Gewebsverletzungen zeigten.
    • BEISPIEL 4
  • Der Synergismus der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und der Thiazolidindion-Insulinsensibilisierer wurde bezüglich des Rückgangs von etablierten arteriosklerotischen Gewebsverletzungen im Modell der mit Cholesterin gefütterten Kaninchen untersucht.
  • Der Synergismus der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und der Thiazolidindion-Insulinsensibilisierer wurde durch ein weiteres Regressionsmodell untersucht, d. h. durch den Abbau von vorher ausgebildeter Arteriosklerose in Hamstern. Männliche F&sub1;b-Hamster (Gewicht etwa 130 g) wurden mit einer Diät, die 0,05% Cholesterin enthielt, während 13 Wochen gefüttert. Sie wurden statistisch (2 bis 7 Tiere pro Gruppe) gruppiert, und dann wurden die Testproben über 4 Wochen verabreicht, während den Hamstern eine normolipidämische Diät gegeben wurde. Pravastatin und Fluvastatin wurden mit Trinkwasser in einer Dosis von 3 mg/kg bzw. 1,5 mg/kg gemischt, während Troglitazon mit der Diät in einer Dosis von 30 mg/kg oder 100 mg/kg gemischt wurde.
  • Im Fall der Kombinationgruppen war die Dosierung 3 mg/kg + 30 mg/kg oder 3 mg/kg + 100 mg/kg für die Pravastatin + Troglitazon-Gruppe, und 1,5 mg/kg + 30 mg/kg für die Fluvastatin + Troglitazon-Gruppe.
  • Die arteriellen Gewebsverletzungen wurden durch die Fläche bestimmt, die mit Oil Red O (ORO) angefärbt wurde, wie in Arteriosclerosis, 114, 19-28 (1995) beschrieben. Das heißt, der Aortabogen wurde mit ORO angefärbt, um Muster herzustellen. Der Prozentsatz der Fläche, die über die gesamte Fläche positiv auf die ORO-Färbung reagierte, wurde gemessen, um das Ausmaß der Aortaverletzung zu bestimmen.
  • Nach der Behandlung unterschieden sich die Spiegel des Gesamtserumcholesterins und des Triglycerids innerhalb der Gruppen nicht erheblich.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 gezeigt TABELLE 10
  • p < 0,05: Es wurde ein erheblicher Unterschied (p < 0,05) zwischen der Kontrolle und der Gruppe, die Pravastatin + Troglitazon 3 mg/kg + 100 mg/kg erhalten hatte, und zwischen der Gruppe, die Pravastatin allein erhalten hatte, und der Gruppe, die Pravastatin + Troglitazon 3 mg/kg + 100 mg/kg erhalten hatte, beobachtet.
  • Aus Tabelle 10 geht hervor, daß keine Rückbildung der Gewebsverletzungen in der Aorta in den Gruppen, denen Pravastatin, Fluvastatin oder Troglitazon (30 mg/kg) allein verabreicht wurde, beobachtet wurde, obwohl die Rückbildung mit Troglitazon allein bei einer Dosis von 100 mg/kg beobachtet wurde.
  • Im Fall der Kombination von Pravastatin und Troglitazon wurde eine Rückbildung in Abhängigkeit von der Dosis des Troglitazons beobachtet. Im Fall der Kombination von Fluvastatin und Troglitazon wurde eine ähnliche synergistische Rückbildung der Gewebsverletzungen in der Aorta beobachtet.
  • Zusammengefaßt kann daraus geschlossen werden, daß die Kombination eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und eines Thiazolidindion-Insulinsensibilisierers als eine Klasse sowohl eine präventive als auch eine heilende Wirkung auf Arteriosklerose und auf Xanthome zeigt.
    • PRÄPARATION 1 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion 1(a) Methyl-4-nitrophenoxyacetat
  • Ein Gemisch von 56 g 4-Nitrophenol, 90 g Methylbromacetat, 100 g Kaliumcarbonat und 500 ml Dimethylformamid wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt, und das wässerige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wobei 63,3 g der Titelverbindung, die bei 98-99ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 1(b) Methyl-4-aminophenoxyacetat
  • Eine Lösung von 30.8 g Methyl 4-nitrophenoxyacetat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 500 ml Methanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit von 5,0 g 10% (Gew./Gew.) Palladium-auf-Kohle während 6 Stunden geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 25,8 g der Titelverbindung mit einem Rf-Wert von 0,79 (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat) erhalten wurden.
    • 1(c) Methyl-4-(2-brom-2-butoxycarbonylethyl-1-yl)phenoxyacetat
  • 98 g 47%ige (Gew./Gew.) wässerige Bromwasserstoffsäure und danach 33 ml einer wässerigen Lösung, die 12,8 g Natriumnitrit enthielt, wurden zu einer Lösung von 25.8 g Methyl-4- aminophenoxyacetat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben) in 263 ml eines 2 : 5 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methanol und Aceton unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt. 18,2 g Butylacrylat wurden dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. 3,2 g Kupfer(I)-Bromid wurden dann zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Räumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumchlorid gemischt. Dieser wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 51,7 g der Titelverbindung mit einem Rf-Wert von 0,46 (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Entwicklungslösungsmittel: ein 5 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Hexan und Ethylacetat) als Rohprodukt erhalten.
    • 1(d) 5-[4-(Ethoxycarbonylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion
  • Ein Gemisch von 100 g Methyl 4-(2-brom-2-butoxycarbonylethyl- 1-yl)phenoxyacetat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben], 22 g Thioharnstoff und 200 ml Ethanol wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und danach wurde eine 2 N Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das wässerige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 2 : 5 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 19,4 g der Titelverbindung, die bei 105 bis 106ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 1(e) 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion
  • Ein Gemisch von 1,0 g N-Methyl-1,2-phenylendiamin, 3.8 g 5-[4-(Ethoxycarbonylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben], 20 ml konzentrierter wässeriger Chlorwasserstoffsäure, 10 ml 1,4-Dioxan und 10 ml Wasser wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden die unlöslichen Materialien, die aus dem Reaktionsgemisch ausgefallen waren, durch Filtration gesammelt, und das so erhaltene Präzipitat wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurde Wasser zu der Lösung gegeben. Das erhaltene wässerige Gemisch wurde durch Zugeben von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz von Ethylacetat und dann Ethanol als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde dann zweimal aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1,3 g der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 230 bis 231ºC schmilzt.
    • PRÄPARATION 2 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion 2(a) 5-Methoxy-2-nitroanilin
  • 70 ml einer 28%igen (Gew./Vol.) methanolischen Lösung von Natriummethoxid wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 25 g 5-Chlor-2-nitroanilin in 500 ml 1,4-Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das erhaltene wässerige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines gradienten Elutionsverfahrens mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan in Verhältnissen im Bereich von 1 : 4 bis 1 2 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 16,3 g der Titelverbindung, die bei 124 bis 128ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 2(b) N-t-Butoxycarbonyl-5-methoxy-2-nitroanilin
  • 25 g Di-t-butyldicarbonat, 15 ml Pyridin und 0,6 g 4- Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 16 g 5-Methoxy-2-nitroanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 500 ml entwässertem Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde zwei Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Das erhaltene wässerige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1 : 10 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 12,5 g der Titelverbindung, die bei 112 bis 114ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 2(c) N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-5-methoxy-2-nitroanilin
  • Eine Lösung von 49,6 g N-t-Butoxycarbonyl-5-methoxy-2- nitroanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] in 300 ml entwässertem Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung zu einer Suspension von 12,0 g Natriumhydrid (als 55%ige (Gew./Gew.) Dispersion in Mineralöl) in 300 ml entwässertem Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurden 17,2 ml Methyliodid bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, und danach wurde es über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurde dann auf etwa 1/5 seines ursprünglichen Volumens durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Eiswasser gemischt, und das erhaltene wässerige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, und danach wurde er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 52,1 g der Titelverbindung, die bei 122 bis 124ºC schmilzt, erhalten.
    • 2(d) N-Methyl-5-methoxy-2-nitroanilin
  • 750 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan wurden zu 52 g N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-5-methoxy- 2-nitroanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] bei Raumtemperatur gegeben, und das erhalten Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat gemischt. Das Gemisch wurde dann durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und danach wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 35,3 g der Titelverbindung, die bei 107 bis 110ºC schmilzt, erhalten.
    • 2(e) 5-Methoxy-N-methyl-1,2-phenylendiamin
  • 346 g Zinn(II)-chlorid wurden zu einem Gemisch von 35 g N-Methyl-5-methoxy-2-nitroanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben], 900 ml t-Butanol und 100 ml Ethylacetat bei Raumtemperatur gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei 60ºC gerührt, und danach wurden 11 g Natriumborhydrid in Portionen über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bei 60ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden bei 60ºC gerührt, und danach wurde es zwei Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurde dann in Eiswasser gegossen, und das wässerige Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. das Lösungsmittel wurde aus dem Gemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 3 : 2 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 21,9 g der Titelverbindung mit einem Rf-Wert von 0,18 (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Entwicklungslösungsmittel: ein 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan) erhalten wurden.
    • 2(f) 5-(4-Methoxycarbonylmethoxybenzyl)-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion
  • 126 g Cäsiumcarbonat wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 120 g 5-(4-Hydroxybenzyl)-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion in 2,5 l Aceton gegeben, und danach wurden 36 ml Methylbromacetat zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt. Das wässerige Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, und danach wurde er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde 1 l Diethylether zu dem öligen Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde dann 10 Minuten mit Ultraschall behandelt. Die ausgefällte feste Substanz wurde durch Filtration gewonnen, wobei 126,3 g der Titelverbindung, die bei 158 bis 162ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 2(g) 5-(4-Methoxycarbonylmethoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion
  • 1700 ml Essigsäure und dann 400 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 344 g 5-(4-Methoxycarbonylmethoxybenzyl)-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion [hergestellt wie vorstehend in Stufe (f) beschrieben] in 400 ml 1,4-Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1 : 2 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan, eines 2 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan und dann mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 161,7 g der Titelverbindung, die bei 100 bis 106ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 2(h) 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion
  • Ein Gemisch von 21,8 g 5-Methoxy-N-methyl-1,2-phenylendiamin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (e) beschrieben], 63,4 g 5-(4-Methoxycarbonylmethoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion [hergestellt wie vorstehend in Stufe (g) beschrieben], 250 ml 1,4-Dioxan und 750 ml konzentrierter wässeriger Chlorwasserstoffsäure wurde 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, und dann wurden die festen Stoffe durch Filtration gesammelt. 800 ml einer 5 %igen (Gew./Vol.) wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurden zu diesem Material gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Materialien wurden dann durch Filtration gesammelt und in einem Gemisch von 1000 ml Dimethylformamid und 200 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt, welche dann durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml konzentriert. Das erhaltene Konzentrat wurde zu 750 ml Diethylether gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 2 Stunden stehengelassen. Dann wurde der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei 20,1 g der Titelverbindung erhalten wurden, die bei 267 bis 271ºC schmilzt und einen Rf-Wert von 0,68 hat (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, unter Einsatz eines Entwicklungslösungsmittels von Methylenchlorid, das 5% (Vol./Vol.) Ethanol enthält).
    • PRÄPARATION 3 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion 3(a) Trimethylbenzochinon
  • Eine Suspension von 25,6 g Eisenchlorid in 50 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 20 g Trimethylhydrochinon in 150 ml Aceton gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, und danach wurde es 2 Stunden stehengelassen. Dann wurde es auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert, und das Konzentrat wurde mit Wasser gemischt. Das erhaltene wässerige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, und danach wurde er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1 : 6 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 16,9 g der Titelverbindung mit einem Rf-Wert von 0,48 (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Entwicklungslösungsmittel: ein 1 : 6 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Hexan) erhalten wurden.
    • 3(b) 2,3,6-Trimethylbenzochinon-4-oxim
  • Eine Lösung von 7,04 g Hydroxylaminhydrochlorid in 30 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 16,9 g Trimethylbenzochinon [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 150 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, und danach wurde es 2 Tage stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Wasser verdünnt. Der abgetrennte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 11,2 g der Titelverbindung, die bei 188 bis 190ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 3(c) 4-Hydroxy-2,3,5-trimethylanilin
  • 152 g Natriumhydrosulfit wurden unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 36,15 g 2,3,6-Trimethylbenzochinon-4-oxim [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] und 880 ml einer 1 N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde es über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, und der pH-Wert des wässerigen Gemisches wurde auf einen Wert von 5 bis 5 durch Zugabe von 5 N wässeriger Chlorwasserstoffsäure eingestellt, und danach wurde es mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der kristalline Rückstand mit Diisopropylether verrieben und durch Filtration gesammelt. Durch Waschen mit Diisopropylether wurden 30,1 g der Titelverbindung, die bei 131 bis 134ºC schmilzt, erhalten.
    • 3(d) N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin
  • 22,0 ml Triethylamin wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 20 g 4-Hydroxy-2,3,5-trimethylanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben, und danach wurden 34,6 g Di-t-butyldicarbonat zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 6 Stunden gerührt, und danach wurde es über Nacht stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt. Das erhaltene wässerige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der kristalline Rückstand mit Hexan verrieben, wobei 31,9 g der Titelverbindung, die bei 158 bis 161ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 3(e) N-Methyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin
  • Eine Lösung von 15 g N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-2,3,5- trimethylanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] in 200 ml entwässertem Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 6,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml entwässertem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde es 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde ein Gemisch von 10 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um jeglichen Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt, und danach wurden unlösliche Materialien mit Hilfe einer Celite (Warenzeichen)-Filterhilfe abfiltriert. Diese Materialien wurden mit Ethylacetat gewaschen, und die Ethylacetatwaschlösungen wurden vereint und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1 : 3 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 5,1 g der Titelverbindung, die bei 120 bis 122ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 3(f) N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin
  • 5,0 ml Triethylamin und eine Lösung von 7,92 g Di-tbutyldicarbonat in 30 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5,0 g N-Methyl-4-hydroxy- 2,3,5-trimethylanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (e) beschrieben] in 70 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, und danach wurde es über Nacht stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt. Das wässerige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, und danach wurde er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die verbliebenen Kristalle mit Hexan verrieben und durch Filtration gesammelt. Es wurden 7,35 g der Titelverbindung, die bei 163 bis 166ºC schmilzt, erhalten.
    • 3(g) N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-4-acetoxy-2,3,5- trimethylanilin
  • 5,64 ml entwässertes Triethylamin und 2,9 ml Acetylchlorid wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 7,2 g N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (f) beschrieben] in 100 ml entwässertem Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, und danach wurde es über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser verdünnt, und das wässerige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, und danach wurde er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der Rückstand mit eisgekühltem Hexan unter Bewirken der Kristallisation verrieben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit eisgekühltem Hexan gewaschen, wobei 6,25 g der Titelverbindung, die bei 103 bis 104ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 3(h) N-Methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethylanilinhydrochlorid
  • Ein Gemisch, das durch Zugeben von 100 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zu 5,45 g N-t- Butoxycarbonyl-N-methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethylanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (g) beschrieben] bei Raumtemperatur hergestellt wurde, wurde 3 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und danach wurden sie mit Diisopropylether gewaschen, wobei 4,36 g der Titelverbindung, die bei 172 bis 176ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 3(i) N-Methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethyl-6-nitroanilin
  • 4,3 g N-Methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethylanilinhydrochlorid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (h) beschrieben] wurden zu eisgekühlter konzentrierter wässeriger Salpetersäure gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter Eiskühlung 10 Minuten und dann 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und das wässerige Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und danach wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurden 50 ml Diisopropylether und 50 ml Hexan zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde dann 5 Minuten mit Ultraschall behandelt. Die unlöslichen Niederschläge wurden mit einem 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Diisopropylether und Hexan verrieben. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und danach wurden sie mit einem 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Diisopropylether und Hexan gewaschen, wobei 2,76 g der Titelverbindung, die bei 143 bis 146ºC schmilzt, erhalten wurden.
    • 3(j) 4-Acetoxy-N-methyl-3,5,6-trimethyl-1,2-phenylendiamin
  • Eine Lösung von 2,65 g N-Methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethyl-6-nitroanilin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (i) beschrieben] in einem Gemisch von 20 ml Ethanol und 20 ml Ethylacetat wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei 40ºC in einer Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit von 0,2 g Platinoxid geschüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um Platinoxid zu entfernen, und das Filtration wurde durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,3 g der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 113 bis 116ºC schmilzt.
    • 3(k) 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2- ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion
  • Ein Gemisch von 1,0 g 4-Acetoxy-N-methyl-3,5,6-trimethyl-1,2-phenylendiamin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (j) beschrieben], 2,7 g 5-(4-Methoxycarbonylmethoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion [hergestellt wie in Stufe 2(g) von Präparation 2 beschrieben], 5 ml 1,4-Dioxan und 25 ml konzentrierter wässeriger Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Einsatz von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rotes Öl als Rückstand erhalten wurde. 150 ml Diethylether wurden zu dem Öl gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten mit Ultraschall behandelt. Der abgetrennte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf ein Volumen von zwischen etwa 10 ml und 20 ml durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. 200 ml Ethylacetat wurden zu dem Konzentrat gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten mit Ultraschall behandelt. Der abgetrennte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 0,25 g der Titelverbindung erhalten wurde, die bei 240 bis 244ºC schmilzt und einen Rf-Wert von 0,44 hat.
  • (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat).
    • FORMULIERUNG 1 Kapseln
  • 0,5 g Pravastatinnatrium, 20 g Troglitazon, 1,5 g Crospovidon (Polyvinylpyrrolidon-Zerfallshilfsmittel) und 0,2 g Natriumlaurylsulfat wurden gemischt. Das Gemisch wurde zwischen 100 leeren Kapseln (Nummer 1) aufgeteilt, wobei 100 Kapseln erhalten wurden, die jeweils 5 mg Pravastatinnatrium und 200 mg Troglitazon enthielten.
    • FORMULIERUNG 2 Tabletten
  • 49 g einer 5%igen (Gew./Vol.) wässerigen Lösung von Hydroxypropylcellulose wurden zu einem Gemisch von 5 g Pravastatinnatrium, 2 g Verbindung A, 24 g Hydroxypropylcellulose (geringer Substitutionsgrad) und 86,9 g Lactose gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde geknetet, wobei eine Zusammensetzung erhalten wurde. Diese Zusammensetzung wurde durch ein 10 Mesh (Mesh nach Tyler-Standard)-Sieb gegeben und getrocknet, und danach wurde sie durch ein 15 Mesh (Mesh nach Tyler-Standard)-Sieb gegeben, wobei Körnchen mit gleichmäßiger Größe erhalten wurden. 11,9 g der Körnchen und 0,1 g Magnesiumstearat wurden gemischt, und das Gemisch wurde mit Hilfe einer Tablettenherstellungsmaschine in Tabletten geformt, wobei Tabletten von 6,5 mm Durchmesser und 120 mg Gewicht erhalten wurden, die jeweils 5 mg Pravastatinnatrium und 2 mg Verbindung A enthielten.

Claims (76)

1. Verwendung eines aus der Gruppe der HMG-CoA-Reductaseinhibitoren ausgewählten ersten Mittels und eines aus der Gruppe der Insulin-Sensibilisatoren ausgewählten zweiten Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder Behandlung von Arteriosklerose oder Xanthomen, wobei das erste und das zweite Mittel in einer solchen Form vorgesehen sind, in der sie zusammen oder innerhalb einer solchen Dauer verabreicht werden können, daß sie miteinander synergistisch wirken.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Rivastatin oder Atorvastatin ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Simvastatin ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Rivastatin ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Atorvastatin ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator eine Thiazolidindion-Verbindung, eine Oxazolidindion- Verbindung oder eine Oxathiadiazol-Verbindung ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Insulin-Sensibilisator Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, BRL-49653, 5-(4- {2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}benzyl)- thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4- b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-[4-(6- Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin- 2,4-dion, 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion bzw. 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2, 4-dion ist.
11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator Troglitazon ist.
12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator Pioglitazon ist.
13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator Englitazon ist.
14. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator BRL-49653 ist.
15. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]- ethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion ist.
16. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion oder dessen Hydrochlorid ist.
17. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion ist.
18. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion ist.
19. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion ist.
20. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin und der Insulin-Sensibilisator Troglitazon ist.
21. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin und der Insulin-Sensibilisator Pioglitazon ist.
22. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin und der Insulin-Sensibilisator Englitazon ist.
23. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin und der Insulin-Sensibilisator BRL-49653 ist.
24. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}- benzyl)thiazolidin-2,4-dion ist.
25. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)- benzyl}thiazolidin-2,4-dion oder dessen Hydrochlorid ist.
26. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion ist.
27. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin- 2,4-dion ist.
28. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Pravastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion ist.
29. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin und der Insulin-Sensibilisator Troglitazon ist.
30. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin und der Insulin-Sensibilisator Pioglitazon ist.
31. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin und der Insulin-Sensibilisator Englitazon ist.
32. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin und der Insulin-Sensibilisator BRL-49653 ist.
33. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin und der Insulin-Sensibilisator 5- (4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}- benzyl)thiazolidin-2,4-dion ist.
34. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin und der Insulin-Sensibilisator 5- {4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)- benzyl}thiazolidin-2,4-dion oder dessen Hydrochlorid ist.
35. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin und der Insulin-Sensibilisator 5- [4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion ist.
36. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin und der Insulin-Sensibilisator 5- [4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4- dion ist.
37. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin und der Insulin-Sensibilisator 5- [4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion ist.
38. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Simvastatin und der Insulin-Sensibilisator Troglitazon ist.
39. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Simvastatin und der Insulin-Sensibilisator Pioglitazon ist.
40. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Simvastatin und der Insulin-Sensibilisator Englitazon ist.
41. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Simvastatin und der Insulin-Sensibilisator BRL-49653 ist.
42. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Simvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}- benzyl)thiazolidin-2,4-dion ist.
43. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Simvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)- benzyl}thiazolidin-2,4-dion oder dessen Hydrochlorid ist.
44. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Simvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion ist.
45. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Simvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin- 2,4-dion ist.
46. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Lovastatin und der Insulin-Sensibilisator 5- [4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion ist.
47. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin und der Insulin-Sensibilisator Troglitazon ist.
48. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin und der Insulin-Sensibilisator Pioglitazon ist.
49. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin und der Insulin-Sensibilisator Englitazon ist.
50. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin und der Insulin-Sensibilisator BRL-49653 ist.
51. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}- benzyl)thiazolidin-2,4-dion ist.
52. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)- benzyl}thiazolidin-2,4-dion oder dessen Hydrochlorid ist.
53. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion ist.
54. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin- 2,4-dion ist.
55. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion ist.
56. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Rivastatin und der Insulin-Sensibilisator Troglitazon ist.
57. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Rivastatin und der Insulin-Sensibilisator Pioglitazon ist.
58. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Rivastatin und der Insulin-Sensibilisator Englitazon ist.
59. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Rivastatin und der Insulin-Sensibilisator BRL-49653 ist.
60. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Rivastatin und der Insulin-Sensibilisator 5- (4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}- benzyl)thiazolidin-2,4-dion ist.
61. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Rivastatin und der Insulin-Sensibilisator 5- {4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)- benzyl}thiazolidin-2,4-dion oder dessen Hydrochlorid ist.
62. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Rivastatin und der Insulin-Sensibilisator 5- [4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion ist.
63. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Rivastatin und der Insulin-Sensibilisator 5- [4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4- dion ist.
64. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Fluvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion ist.
65. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Atorvastatin und der Insulin-Sensibilisator Troglitazon ist.
66. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Atorvastatin und der Insulin-Sensibilisator Pioglitazon ist.
67. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Atorvastatin und der Insulin-Sensibilisator Englitazon ist.
68. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Atorvastatin und der Insulin-Sensibilisator BRL-49653 ist.
69. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Atorvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-(4-{2-[1-(4-2'-Pyridylphenyl)ethylidenaminooxy]ethoxy}- benzyl)thiazolidin-2,4-dion ist.
70. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Atorvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)- benzyl}thiazolidin-2,4-dion oder dessen Hydrochlorid ist.
71. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Atorvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dion ist.
72. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Atorvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(1-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin- 2,4-dion ist.
73. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der HMG-CoA-Reductaseinhibitor Atorvastatin und der Insulin-Sensibilisator 5-[4-(5-Hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion ist.
74. Verpackte pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung oder Prophylaxe von Arteriosklerose oder Xanthomen, die ein aus der Gruppe der HMG-CoA-Reductaseinhibitoren ausgewähltes erstes Mittel und ein aus der Gruppe der Insulin-Sensibilisatoren ausgewähltes zweites Mittel enthält, wobei das erste und das zweite Mittel in getrennten Teilen der Packung vorgesehen sind, und wobei das erste und das zweite Mittel wie in einem der Ansprüche 1 bis 73 definiert sind.
75. Verpackte pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 74, wobei die Mittel in getrennten Bereichen der Packung vorgesehen sind.
76. Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung oder Prophylaxe von Arteriosklerose oder Xanthomen, die ein aus der Gruppe der HMG-CoA-Reductaseinhibitoren ausgewähltes erstes Mittel und ein aus der Gruppe der Insulin-Sensibilisatoren ausgewähltes zweites Mittel enthält, wobei das erste und das zweite Mittel wie in einem der Ansprüche 1 bis 73 definiert sind.
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