DE69519895T2 - Pyrimidinderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Pyrimidinderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

    STAND DER TECHNIK 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine neue Pyrimidinverbindung oder ein Salz davon und eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere ein Mittel zur Behandlung von Nierenerkrankungen, die diese Pyrimidinverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält. Obwohl die erfindungsgemäße Pyrimidinverbindung im Wesentlichen keinen oder nur einen sehr schwachen Antagonismus am Angiotensin-II-Rezeptorsubtyp 1 aufweist, der an der blutdrucksenkenden Wirkung beteiligt ist, kann sie eine Nierenerkrankung in ausreichendem Maße bessern.
    • 2. Stand der Technik für die Erfindung
  • Zur Zeit gibt es eine wachsende Anzahl von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Es wird angenommen, dass dies darauf zurückzuführen ist, dass die Entwicklung von für die Behandlung von Nierenerkrankungen geeigneten Arzneimitteln hinter einer steigenden Anzahl älterer Menschen in der Bevölkerung oder Veränderungen in der Umwelt zurückbleibt. Deshalb werden zur Behandlung von Nierenerkrankungen geeignete Arzneimittel dringend benötigt.
  • Insbesondere wird bisher hauptsächlich ein Verfahren zur Behandlung von die Krankheiten begleitenden Störungen, d. h. eine auf die Krankheit gerichtete Behandlung, für Nierenerkrankungen wie Nephritis, Diabetesnephropathie oder Niereneinschränkungen angewendet. So wird beispielsweise ein blutdrucksenkendes, diuretisches oder entzündungshemmendes Mittel oder beispielsweise eine Behandlung mit Krankenkost oder Kinesiotherapie angewendet. Da Nierenerkrankungen von Bluthochdruck begleitet werden, von welchem angenommen wird, dass er einer der Faktoren ist, welche Nierenerkrankungen verschlimmern, werden oftmals Antihypertensiva angewendet. Von den Antihypertensiva werden diejenigen, welche die Bildung oder Wirkung von Angiotensin II hemmen, in vielen Fällen angewendet. Dies deshalb, da angenommen wird, dass Angiotensin II ein Nierenerkrankungen verschlimmernder Faktor ist, da es den Blutdruck erhöht und das Wachstum interstitieller Zellen in der Niere beschleunigt, weshalb von der größtmöglichen Ausschaltung eines solchen Faktors angenommen wird, dass durch sie Nierenerkrankungen gebessert werden.
  • In J. Clin. Pharmacol., 30, 155-158 (1990) wird berichtet, dass, wenn ein Antihypertensivum wie Enalapril oder Captopril, nämlich ein Mittel zur Inhibierung des Enzyms (Angiotensin converting enzyme, ACE), welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt, das den Blutdruck erhöht, d. h. ein Inhibitor für das Angiotensin converting enzyme (ACEI), angewendet wird, der Blutdruck gesenkt und der Verlauf der Nierenfunktionsstörung gebessert wird. Im US-Patent Nr. 5 071 867 wird vorgeschlagen, dass, da nach Verabreichung des blutdrucksenkenden Mittels in einer Menge, die größer als diejenige ist, welche üblicherweise zur Blutdrucksenkung angewendet wird, eine Verbesserung der Nierenfunktionsstörung bei Ratten beobachtet wird, Menschen eine hohe Dosis zugemutet werden kann, wenn diese sorgsam und allmählich erhöht wird, wodurch eine Nierenfunktionsstörung bei Menschen geheilt wird. Andererseits wird in "Saishin Igaku" ("Aktuelle Medizin"), 48, 1404-1409 (1993) betont, dass zu solchen Mitteln als Eigenschaften Nebenwirkungen wie trockener Husten gehören oder sie mit dem Risiko verschrieben werden, dass der Blutdruck sinkt und damit eine akute Niereneinschränkung verursacht wird, weshalb sie sorgsam zu verabreichen sind.
  • Danach wurde ein Angiotensin-II-Blocker (AGIIRA) als Antihypertensivum entwickelt. Gegenwärtig sind zwei Arten von Angiotensin-II-Rezeptoren, Subtyp 1 und Subtyp 2, bekannt. Obwohl die Aufgaben von Subtyp 2 noch nicht genügend aufgeklärt sind, ist bekannt, dass Subtyp 1 am Blutdruck beteiligt ist. Daher ist der Rezeptorsubtyp-1- Antagonist ein Ziel bei der Entwicklung von Antihypertensiva.
  • Von den Verbindungen, welche Antihypertensiva sind, die eine starke antagonistische Wirkung am Angiotensin-II- Rezeptor aufweisen und gleichzeitig auf ihre Wirkung bei Nierenerkrankungen untersucht sind, ist beispielsweise die Imidazolverbindung 2-Butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)- 1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]imidazol (Dup753 oder MK954) bekannt. Wenn die linidazolverbindung Versuchsratten für Nierenfunktionsstörungen verabreicht wurde, war sie gegen Proteinurie und Glomerulosclerosis wirksam, womit jedoch eine blutdrucksenkende Wirkung einherging (J. Clinical Invest., 90, 766-771 (1992)). Wenn weiterhin diese Imidazolverbindung Versuchsratten für Hyperlipidämle verabreicht wurde, wurde die Nierenerkrankung bei einer niedrigeren Dosis ohne praktische Auswirkung auf den Blutdruck gebessert, wobei jedoch eine deutliche Blutdrucksenkung bei einer hohen Dosis beobachtet wurde, die gegen die Nierenerkrankung wirkungsvoller war (Nephron, 65, 426-432 (1993).
  • Ferner sind Verbindungen mit einer Struktur, die derjenigen dieser Imidazolverbindung ähnlich ist, in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 63-23868 und in US-A-5 153 197, US-A-5 128 355 und US-A-5 155 118 offenbart. In der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 63-23868 ist offenbart, dass solche Verbindungen gegen Bluthochdruck und zu Kongestion führenden Herzstörungen wirkungsvoll sind. In US-A-5 153 197 ist offenbart, dass solche Verbindungen gegen Bluthochdruck wirkungsvoll sind. In US-A-5 128 355 ist offenbart, dass solche Verbindungen gegen Herzschwäche wirkungsvoll sind. In US-A-5 155 118 ist offenbart, dass solche Verbindungen gegen Niereneinschränkungen wirkungsvoll sind, die von nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln verursacht werden. Alle Imidazolverbindungen, die in dieser ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung und in den US-Patenten offenbart sind, sind jedoch durch einen starken Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus gekennzeichnet und besitzen blutdrucksenkende Wirkung.
  • In EP-A-0 475 206 sind Verbindungen mit einem Pyrimidingerüst und ihre Anwendung bei Nierenerkrankungen offenbart. Die Pyrimidinverbindungen sind jedoch durch einen starken Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus, mit welchem eine blutdrucksenkende Wirkung einhergeht, charakterisiert. Des Weiteren wird in J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 267, 657-663 (1993) berichtet, dass, als eines der Pyrimidinanaloga, 2-[N-Propyl-N-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]amino]pyridin-3- carbonsäure (A-81988), Versuchsratten für Nierenerkrankungen verabreicht wurde, sich die Proteinurie besserte, gleichzeitig aber eine Blutdrucksenkung beobachtet wurde. Diese Pyrimidinanaloga haben auf Grund ihres starken Angiotensin-II- Rezeptorantagonismus blutdrucksenkende Wirkung, weshalb die Gefahr eines akuten Nierenversagens besteht, wenn sie Personen verabreicht werden, die an einer Nierenerkrankung leiden.
  • In EP-A-0 561 175 sind 5-(ω-substituierte Aminoalkanoylamino-)Pyrimidinverbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, die bei der Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose oder Hyperlipidämie nützlich sind. In EP-A-0 156 559 sind 8-substituierte Guanidinverbindungen offenbart, die bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen nützlich sind. In Chemical Abstracts 98 (1983) 179322e sind polyfunktionelle 5-Aminopyrimidine offenbart, die in 4-Position nicht durch eine Benzylaminofunktion substituiert werden können.
  • Wie Obigem zu entnehmen, waren bisher bei der Behandlung von Nierenerkrankungen mit einem Antihypertensivum hauptsächlich Arzneimittel mit stark blutdrucksenkender Wirkung erwünscht. Bei Nierenerkrankungen ist der Bluthochdruck ein wichtiges Symptom, das behandelt werden muss. Dabei reicht die reine Blutdrucksenkung jedoch nicht aus. Es ist wichtig, den richtigen Blutdruck aufrecht zu erhalten. Deshalb ist es erforderlich, ihn durch Kombination von Arten und Dosen Von Antihypertensiva entsprechend den Symptomen einzustellen. Nichtsdestotrotz ist per se eine ununterbrochene Behandlung mit einer ausreichenden Dosis für Nierenerkrankungen erforderlich. Deshalb ist es, solange ein herkömmliches Antihypertensivum verwendet wird, grundsätzlich unmöglich, den Blutdruck auf geeignete Weise einzustellen und gleichzeitig eine Nierenerkrankung durch das Antihypertensivum allein effektiv zu heilen. Ein solches Problem ist beispielsweise eine akute Niereneinschränkung, die durch das angewendete Antihypertensivum verursacht worden ist.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Von den Erfindern sind umfangreiche Untersuchungen durchgeführt worden, um Verbindungen mit bisher völlig unbekannten Eigenschaften zu finden, nämlich Verbindungen, die für eine Verbesserung einer Nierenfunktionsstörung genügend wirksam sind, ohne dabei den Blutdruck zu beeinflussen, wobei als Ergebnis neue Pyrimidinverbindungen hergestellt worden sind, die für eine Verbesserung einer Nierenfunktionsstörung ausreichend wirksam sind, während ihr Antagonismus am Angiotensin-II-Rezeptorsubtyp 1 ein Hundertstel (1/100) bis ein Tausendstel (1/1000) oder weniger desjenigen des herkömmlichen Antagonisten mit einer Standardaktivität als Antihypertensivum beträgt. Die Erfindung beruht auf dieser Feststellung.
  • Demgemäß betrifft die Erfindung eine Pyrimidinverbindung mit der Formel (I):
  • worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R² Halogenatom, eine -NH(CH&sub2;)nC&sub6;H&sub5;-, -NH(CH&sub2;)pC&sub6;H&sub4;-OR-, NR(CH&sub2;)qC&sub6;H&sub5;-, -OR- oder -O(CH&sub2;)sC&sub6;H&sub5;-Gruppe in 6-Position des Pyrimidinrings und R&sub3; -COOH, -COOR' und -OR' bedeutet, wobei R und R' unabhängig voneinander einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und s 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, oder ein Salz davon.
  • Ferner betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Pyrimidinverbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Der hier benutzte Terminus "Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" umfasst geradkettige und verzweigte Alkylreste, beispielsweise einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffätomen wie den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, 1-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder tert.-Butylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie die obengenannten Reste, den n-Pentyl-, 1-Pentyl-, Neopentyl-, tert.-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl- oder 1-Ethylpropylrest und einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die zuvor genannten Reste, den n-Hexyl-, 1-Hexyl- oder 2-Ethylbutylrest.
  • Das Halogenatom ist beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom.
  • Die Verbindung mit der Formel (I), worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R² ein Halogenatom, eine -NH(CH&sub2;)nC&sub6;H&sub5;-, -NH(CH&sub2;)pC&sub6;H&sub4;-OR-, -NR(CH&sub2;)qC&sub6;H&sub5;-, -OR- oder -O(CH&sub2;)sC&sub6;H&sub5;-Gruppe in 6-Position des Pyrimidinrings und R&sub3; -COOH, -COOR' und -OR' bedeutet, wobei R und R' unabhängig voneinander einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und s 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, oder ein Salz davon ist bevorzugt.
  • Die Verbindung mit der Formel (I), worin sich R³ in der 4-Position des Phenylrings befindet, oder ein Salz davon ist am meisten bevorzugt.
  • Das Salz der erfindungsgemäßen Verbindung umfasst ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base und vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Salz. Als Säureaddluionssalz ist beispielsweise Hydrochlorid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, ein Salz mit einer Dicarbonsäure wie Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein- oder Fumarsäure oder ein Salz mit einer Monocarbonsäure wie Essig-, Propion- oder Buttersäure zu nennen. Die anorganische Base, die geeignet ist, ein Salz der erfindungsgemäßen Verbindung zu bilden, ist beispielsweise ein Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat von Ammonium, Natrium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Aluminium. Als Salz mit der organischen Base ist beispielsweise ein Salz mit einem Mono-, Di- oder Trialkylamin wie Methylamin, Dimethylamin oder Triethylamin oder ein Salz mit einem Mono-, Di- oder Trihydroxyalkylamin, Guanidin, N-Methylglucosamin oder ein Aminosäuresalz zu nennen.
  • Als typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Strukturen der Verbindungen Nr. 1 bis 38 in Tabelle I aufgeführt. Weiterhin sind die Ergebnisse von Elementaranalyse und Massenspektroskopie in Tabelle 2 zusammengefasst. Die in den folgenden Tabellen genannten Verbindungen werden mitunter mit den Nummern in den folgenden Tabellen bezeichnet. In den folgenden Tabellen bedeutet Me Methyl, Et Ethyl, Pr Propyl, Bu Butyl, Pen Pentyl, Hex Hexyl und Ph Phenyl. Tabelle 1 Tabelle 2
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch das Reaktionsschema (1) hergestellt werden, das die folgenden Stufen a) bis c) umfasst: Reaktionsschema (1):
    • Stufe a):
  • Die Verbindung mit der Formel (1) wird erforderlichenfalls geschützt und anschließend mit der Verbindung mit der Formel (2), worin X² ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt, um die Verbindung mit der Formel (3) zu erhalten. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Butanol, Dioxan, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Diethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Pyridin, Picolin oder Lutidin 5 bis 72 Stunden lang bei 20 bis 150ºC, vorzugsweise unter Rückfluss, unter Rühren durchgeführt.
    • Stufe b):
  • Die Verbindung mit der Formel (3) wird in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton, Chloroform oder Pyridin gelöst und die Verbindung zugegeben, welche die Aminogruppe in die R¹-CONH-Gruppe, worin R¹ dieselbe Bedeutung wie weiter oben hat, umwandeln kann. Die Umsetzung wird 3 bis 40 Stunden lang bei 0 bis 100ºC durchgeführt, wobei die Verbindung mit der Formel (4) erhalten wird. Die Verbindung, welche die Aminogruppe in die R¹-CONH-Gruppe umwandeln kann, ist beispielsweise Valerylchlorid, wenn R¹ n-Butyl bedeutet. Bedeutet R¹ eine andere Gruppe, kann eine solche Verbindung vom Fachmann im Hinblick auf die gewünschte R¹-Gruppe auf geeignete Weise ausgewählt werden.
    • Stufe c):
  • Die Verbindung mit der Formel (4) wird mit der Verbindung, welche die X²-Gruppe in die R²-Gruppe, worin R² dieselbe Bedeutung wie weiter oben hat, umwaldeln kann, umgesetzt, wobei die Verbindung mit der Formel (I) erhalten wird. Die Umsetzung mit dem Amin wird in einem organischen Lösungsmittel wie Butanol, Ethanol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid 3 bis 72 Stunden lang bei 20 bis 150ºC, vorzugsweise unter Rückfluss, unter Rühren durchgeführt. Die Umsetzung mit dem Alkohol wird in Alkohol in Gegenwart einer wässrigen alkalischen Lösung 3 bis 72 Stunden lang bei 20 bis 150ºC durchgeführt, nachdem erforderlichenfalls ein Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan zugegeben worden ist. Die Verbindung, welche die X²-Gruppe in die R²-Gruppe umwandeln kann, ist beispielsweise Benzylamin, wenn R² die Benzylaminogruppe bedeutet. Bedeutet R² eine andere Gruppe, kann eine solche Verbindung vom Fachmann im Hinblick auf die gewünschte R²-Gruppe auf geeignete Weise ausgewählt werden.
  • Die Esterverbindung mit der Formel (I) kann in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Butanol in Gegenwart einer wässrigen alkalischen Lösung 1 bis 48 Stunden lang bei 20 bis 100ºC unter Rühren hydrolysiert, mit Säure ausgefällt und anschließend in die freie Verbindung mit der Formel (I) umgewandelt werden.
  • Weiterhin kann das Salz, insbesondere das pharmazeutisch verträgliche Salz, der Verbindung mit der Formel (I) unter Verwendung der Verbindung mit der Formel (I) und einer äquivalenten Menge Alkali durch Verdampfen des Lösungsmittels oder Aufkonzentrieren der Lösung, Trocknen und Reinigen des Rückstands hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäße Pyrimidinverbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist für eine Besserung einer Nierenfunktionsstörung genügend wirksam, ohne den Blutdruck zu beeinflussen. Deshalb betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere ein Mittel gegen Nierenerkrankungen, welche die Pyrimidinverbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff enthält.
  • Die Verbindung mit der Formel (I) ist als Mittel zur Behandlung von Nierenerkrankungen wie Nephritis, Nephropathie, Nierenversagen, nephrotischem Syndrom, asymptomatischer Proteinurie, Hämaturie, Diabetesnephropathie, durch Arzneimittel verursachten Nierenerkrankungen, infektiösen Harnwegserkrankungen oder Prostatitis wirksam. Die erfindungsgemäße Verbindung mit der Formel (I) kann oral oder parenteral (perkutan, intravenös oder intraperitoneal) verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbindung mit der Formel (I) wurde mit einer Dosis von 500 mg/kg Mäusen oral verabreicht, wobei in einer Woche kein Sterbefall festgestellt wurde.
  • Die Verbindung mit der Formel (I) kann durch Zusatz eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Additive zu Pulver, Tabletten, Körnchen, Kapseln, Zäpfchen und einer oralen oder Injektionslösung formuliert werden. Als Additive sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Lactose, Dextrin, Stärken, Methylcellulose, Fettsäureglyceride, Wasser, Propylenglykol, Makrogole, Alkohole, kristalline Cellulosen, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Carmellosen, Povidon, Polyvinylalkohol oder Calciumstearat zu nennen. Erforderlichenfalls können Farbmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Konservierungsstoffe, pH-Wert einstellende, isotonische, solubilisierende und/oder beruhigende Mittel enthalten sein. Die Körnchen, Tabletten oder Kapseln können mit einer Beschichtungsmasse wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat überzogen werden.
  • Die Verbindung mit der Formel (I) kann mit einer Menge von 0,1 bis 500 mg und vorzugsweise 1 bis 100 mg in einer Dosiseinheit enthalten sein. Die Dosis der Verbindung mit der Formel (I) beträgt 0,1 bis 150 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis kann einmal pro Tag verabreicht oder aufgeteilt und zwei oder drei Mal am Tag gegeben werden. Die Dosis kann geeigneterweise in Abhängigkeit von den Symptomen des Patienten gewählt werden.
  • Von den Erfindern wurde die dreidimensionale Struktur von gelöstem Angiotensin II durch ein von ihnen entwickeltes Verfahren analysiert und wurden die Eigenschaften verschiedener Verbindungen unter Berücksichtigung der Affinität zum gelösten Angiotensin II untersucht. Insbesondere wurden beispielsweise der Antagonismus am Angiotensin-II-Rezeptorsubtyp 1, der für seine Beteiligung an der Blutdrucksenkung bekannt ist, die Wirkung zur Verbesserung einer Nierenfunktionsstörung bei Versuchstieren für Nierenfunktionsstörungen und die Wirkung auf den Blutdruck näher untersucht. Im Ergebnis wurde von den Erfindern festgestellt, dass die Verbindung mit der Formel (I) oder ein Salz davon erwünschte Eigenschaften besitzt, die von denjenigen herkömmlicherweise bekannter Antihypertensiva vollkommen verschieden sind.
  • Wie weiter oben erwähnt, weist die Verbindung mit der Formel (I) oder ein Salz davon einen Antagonismus am Angiotensin-II-Rezeptorsubtyp 1 auf, der ein Hundertstel (1/100) bis ein Tausendstel (1/1000) oder weniger desjenigen des herkömmlichen Antagonisten mit einer Standardaktivität als Antihypertensivum beträgt. Die Verbindung mit der Formel (I) oder ein Salz davon besitzt eine Nierenfunktionsstörungen bessernde Wirkung ohne wesentlichen Antagonismus. Hinsichtlich des bisherigen Wissensstandes ist es in hohem Maße überraschend, dass Verbindungen mit solchen Eigenschaften existieren. Dabei ist immer noch unklar, wieso die Verbindung mit der Formel (I) solche Eigenschaften aufweist. Es wird angenommen, dass die Eigenschaften beispielsweise von dem spezifischen Antagonismus an einem Angiotensin-II- Rezeptor (d. h. einem neuen Rezeptor, der anders als die bekannten Subtypen 1 und 2 ist), der am interstitiellen Nierenzellenwachstum beteiligt ist, das eine Niereneinschränkung verschlimmert, oder von der Akkumulation der Verbindung in der Niere beigetragen werden, obwohl die Erfindung nicht auf diese Annahme beschränkt ist. Weiterhin ist ein Mechanismus möglich, der von dem des Antagonismus am Angiotensin-II-Rezeptor völlig verschieden ist.
  • Selbst wenn die erfindungsgemäße Verbindung mit der Formel (I) oder ein Salz davon als Angiotensin-II- Rezeptorantagonist eingeordnet wird, sind ihre Eigenschaften wesentlich verschieden von denjenigen der bekannten Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, die als Antihypertensiva entwickelt worden sind, d. h. der Antagonisten mit starkem Antagonismus am Rezeptor und blutdrucksenkender Wirkung. Wird die Verbindung mit der Formel (I) oder ein Salz davon nicht als Angiotensin-II- Rezeptorantagonist eingeordnet, ist sie offensichtlich davon verschieden. Demgemäß ist die erfindungsgemäße Verbindung mit der Formel (I) oder ein Salz davon hinsichtlich chemischer Struktur, funktioneller Effekte und medizinischer Nützlichkeit neu.
  • Wie dem Bisherigen zu entnehmen, ist die erfindungsgemäße Verbindung mit der Formel (I) oder ein Salz davon bei Nierenfunktionsstörungen ausreichend wirksam, ohne dabei den Blutdruck zu beeinflussen. Deshalb ist es möglich, Nierenerkrankungen mit Arzneimitteln, die solche Eigenschaften besitzen, auf geeignet Weise ohne solche Probleme wie akutes Nierenversagen zu behandeln, wobei der Blutdruck erforderlichenfalls mit einem geeigneten Antihypertensivum auf den gewünschten Wert eingestellt wird.
    • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird anschließend an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1: Herstellung von 4-[[(6-Chlor-5- amino)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]methylbenzoat (3-1): Stufe a)
  • In Methanol (250 ml) auf Eis wurde unter Rühren Chlorwasserstoffgas geleitet, wobei eine methanolische Chlorwasserstofflösung (44,4 g) hergestellt wurde. Es wurde dazu 4-Aminomethylbenzoesäure (25,70 g) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch unter Rückfluss und Rühren 28 Stunden lang erhitzt, wobei eine fast homogene Lösung erhalten wurde. Aus der Lösung wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck verdampft, wobei 4-Aminomethylmethylbenzoat-Hydrochlorid (33,11 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Eine hellgelbe Suspension der resultierenden Verbindung (21,53 g), 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (15,92 g), 1-Butanol (260 ml) und Triethylamin (41 ml) wurden durch Erhitzen auf Rückflusstemperatur gelöst und 19 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft, wonach Wasser (250 ml) und Chloroform (500 ml) zugegeben wurden und das Ganze geschüttelt wurde. Der hellgelbe Niederschlag wurde abfiltriert, wobei das Rohprodukt (17,20 g) der Titelverbindung erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Chloroform (1 : 1) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (14,85 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 197,5 bis 198,5ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,84 (s, 3H), 4,71 (d, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,44 - 7,46 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,92 (d, 2H).
    • Beispiel 2: Herstellung von 4-[[(6-Chlor-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]methylbenzoat (4-1) (Verbindung Nr. 1): Stufe b)
  • Eine Suspension der im Beispiel 1 hergestellter Verbindung (3-1) (14,63 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (70 ml) wurde verschlossen. Durch eine Spritze wurde Valerylchlorid (7,24 g) bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben, wobei eine hellgelbe homogene Lösung erhalten wurde. Nach Erhitzen der Lösung bei 80ºC in einem Wasserbad wurden Triethylamin (10 ml) und trockenes N,N-Dimethylformamid (140 ml) mit einer Spritze zugegeben, und das Gemisch wurde 5,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft. Es wurde Wasser (150 ml) zu dem Rückstand gegeben und mit Chloroform (400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wobei ein viskoses gelbes Produkt (31,66 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (10,18 g) in Form schuppiger farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 166,0 bis 168,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,95 (t, 3H), 1,41 (Sext., 2H), 1,73 (Quint., 2H), 2,48 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,77 (d, 2H), 6,15 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,28 (s, 1H).
    • Beispiel 3: Herstellung von 4-[[(6-Methoxy-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]benzoesäure (Verbindung Nr. 2)
  • Zu einer Lösung der im Beispiel 2 hergestellten Verbindung (4-1) (6,00 g) in Methanol (90 ml) wurde 1 n NaOH (30 ml) gegeben und die Lösung 26,5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde bis zur Trockne aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurde 1 n Salzsäure (31 ml) gegeben, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Ein ausgefälltes viskoses Produkt wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wobei ein gelbes rohes Öl (6,90 g) erhalten wurde. Das rohe Öl wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 300 g, Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (2,27 g) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, 3H), 1,37 (Sext., 2H), 1,78 (Quint., 2H), 2,76 (t, 2H), 4,20 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,53 (s, 1H).
    • Beispiel 4: Herstellung von 4-[[(6-Benzylamino-5- valeramido)pyrimidin-4-yl] aminomethyl]methylbenzoat (Verbindung Nr. 3): Stufe c)
  • Eine Suspension aus der im Beispiel 2 hergestellten Verbindung (4-1) (0,50 g), 1-Butanol (7 ml) und Benzylamin (0,57 g) wurde unter Rückfluss und Rühren erhitzt, wobei eine hellgelbe homogene Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde 23 Stunden lang unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in einem Wasserbad bei 80ºC unter Unterdruck verdampft. Es wurde Wasser (15 ml) zu dem Rückstand gegeben und ein Gemisch mit Chloroform (insgesamt 40 ml) extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wobei ein hellgelbes Öl (0,76 g) erhalten wurde. Das rohe Öl wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 70 g, Chloroform/Ethylacetat 1/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,28 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 144,0 bis 148,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,81 (t, 1,5H), 0,86 (t, 1,5H), 1,19 (Sext., 1H), 1,31 (Sext. 1H), 1,47 (Quint. 1H), 1,65 (Quint. 1H), 2,04 (t, 1H), 2,37 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,60 - 4,73 (m, 4H), 4,82 (dd, 0,5H), 4,95 (dd, 0,5H), 5,09 (dd, 0,5H), 5,20 (dd, 0,5H), 6,04 (s, 0,5H), 6,33 (s, 0,5H), 7,21 - 7,39 (m, 7H), 7,98 (d, 2H), 8,22 (s, 0,5H), 8,25 (s, 0,5H).
    • Beispiel 5: Herstellung von 4-[[(6-Phenethylamino-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]methylbenzoat (Verbindung Nr. 4): Stufe c)
  • Die im Beispiel 4 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 2 hergestellte Verbindung (4-1) (0,50 g) mit Phenethylamin (0,49 g) umgesetzt wurde, wobei die Titelverbindung (0,24 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 130,0 bis 133,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (t, 1,5H), 0,90 (t, 1,5H), 1,17 (Sext., 1H), 1,32 (Sext. 1H), 1,43 (Quint. 1H), 1,52 - 1,63 (m, 1H), 1,85 - 1,98 (m, 1H), 2,30 (t, 1H), 2,86 - 2,90 (m, 2H), 3,65 - 3,77 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,50 (dd, 0,5H), 4,66 - 4,77 (m, 2H), 4,80 (dd, 0,5H), 4,93 (dd, 0,5H), 5,16 (dd, 0,5H), 5,94 (s, 0,5H), 6,17 (s, 0,5H), 7,18 - 7,37 (m, 7H), 7,97 (d, 2H), 8,21 (s, 0,5H), 8,23 (s, 0,5H).
    • Beispiel 6: Herstellung von 4-[[(6-Phenylpropylamino-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]methylbenzoat (Verbindung Nr. 5): Stufe c)
  • Die im Beispiel 4 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 2 hergestellte Verbindung (4-1) (0,50 g) mit Phenylpropylamin (0,50 g) umgesetzt und das Rohprodukt aus Ethylacetat/Hexan (1 : 1) umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (0,21 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 146,0 bis 149,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (t, 1,5H), 0,93 (t, 1,5H), 1,21 (Sext., 1H), 1,37 (Sext. 1H), 1,50 (Quint. 1H), 1,68 (Quint., 1H), 1,89 - 1,98 (m, 2H), 2,03 (t, 1H), 2,36 (t, 1H), 2,67 - 2,73 (m, 2H), 3,46 - 3,53 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (dd, 0,5H), 4,67 - 4,73 (m, 2H), 4,75 (dd, 0,5H), 4,88 (dd, 0,5H), 5,17 (dd, 0,5H), 5,95 (s, 0,5H), 6,08 (s, 0,5H), 7,11 - 7,37 (m, 7H), 7,98 (d, 2H), 8, 19 (s, 0,5H), 8,21 (s, 0,5H).
    • Beispiel 7: Herstellung von 4-[[[6-(Methoxybenzyl)amino- 5-valeramido]pyrimidin-4-yl]aminomethyl]methylbenzoat (Verbindung Nr. 6): Stufe c)
  • Die im Beispiel 4 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 2 hergestellte Verbindung (4-1) (0,38 g) mit 4-Methoxybenzylamin (0,56 g) umgesetzt wurde, wobei die Titelverbindung (0,10 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 173,0 bis 176,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,81 (t, 1,5H), 0,86 (t, 1,5H), 1,18 (Sext., 1H), 1,30 (Sext. 1H), 1,46 (Quint. 1H), 1,65 (Quint., 1H), 2,02 (t, 1H), 2,36 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,53 - 4,63 (m, 2H), 4,68 - 4,77 (m, 2,5H), 4,94 (dd, 0,5H), 5,01 (dd, 0,5H), 5,18 (dd, 0,5H) 6,00 (s, 0,5H), 6,31 (s, 0,5H), 6,85 - 6,88 (m, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,22 (s, 0,5H), 8,25 (s, 0,5).
    • Beispiel 8: Herstellung von 4-[[(6-Benzylamino-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]benzoesäure (Verbindung Nr. 7)
  • Die im Beispiel 4 hergestellte Verbindung Nr. 3 (0,20 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, wonach 1 n NaOH (4,5 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben wurden. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in einem Wasserbad bei 40ºC unter Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) aufgenommen und mit 1 n Salzsäure (7,5 ml insgesamt) angesäuert, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei ein farbloser Feststoff (0,20 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Wasser/Ethanol (5/2) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,15 g) in Form farbloser Kristallkörnchen erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 213,0 bis 233,5ºC (Zersetzung),
  • ¹H-NMR (500 MHz, d&sub6;-DMSO) δ: 0,90 (t, 3H), 1,33 (Sext., 2H), 1,59 (Quint. 2H), 2,42 (t, 2H), 4,59 (d, 2H), 4,65 (d, 2H), 7,22 - 7,33 (m, 7H), 7,40 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 12,84 (bs, 1H).
  • Die Reaktionslösung wurde ohne Ansäuern aufkonzentriert und der Rückstand gereinigt, wobei das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 9: Herstellung von 4-[[(6-Phenethylamino-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]benzoesäure (Verbindung Nr. 8)
  • Die im Beispiel 8 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 5 hergestellte Verbindung Nr. 4 (0,20 g) eingesetzt wurde, um nach Ansäuern einen ausgefällten Feststoff (0,17 g) zu erhalten. Der Feststoff wurde aus Wasser/Ethanol (5/4) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,075 q) in Form farbloser Kristallkörnchen erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 215,0 bis 216,0ºC (Zersetzung),
  • ¹H-NMR (500 MHz, d&sub6;-DMSO) δ: 0,90 (t, 3H), 1,32 (Sext., 2H), 1,57 (Quint. 2H), 2,35 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,50 (q, 2H), 4,58 (d, 2H), 5,91 (t, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,18 - 7,30 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,75 (bs, 1H).
    • Beispiel 10: Herstellung von 4-[[(6-Phenylpropylamino-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]benzoesäure (Verbindung Nr. 9)
  • Die im Beispiel 8 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 6 hergestellte Verbindung Nr. 5 (0,24 g) eingesetzt wurde, um nach Ansäuern einen ausgefällten Feststoff (0,12 g) zu erhalten. Der Feststoff wurde aus Wasser/Ethanol (1/1) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,083 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 185,0 bis 190,0ºC (Zersetzung),
  • ¹H-NMR (500 MHz, d&sub6;-DMSO) δ: 0,90 (t, 3H), 1,33 (Sext., 2H), 1,59 (Quint. 2H), 2,38 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,54 - 2,65 (m, 2H), 4,59 (d, 2H), 5,46 (s, 1H), 7,15 - 7,29 (m, 6H), 7,38 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,79 (bs, 1H)
    • Beispiel 11: Herstellung von 4-[[[6-(Methoxybenzyl)amino- 5-valeramido]pyrimidin-4-yl]aminomethyl]benzoesäure (Verbindung Nr. 10)
  • Die im Beispiel 8 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 7 hergestellte Verbindung Nr. 6 (0,092 g) eingesetzt wurde, um nach Ansäuern einen ausgefällten Feststoff (0,055 g) zu erhalten. Der Feststoff wurde aus Wasser/Ethanol (1/1) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,014 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 216,0 bis 218,0ºC (Zersetzung),
  • ¹H-NMR (500 MHz, d&sub6;-DMSO) δ: 0,88 (t, 3H), 1,31 (Sext., 2H), 1,58 (Quint. 2H), 2,37 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 4,58 (d, 2H), 6,39 (t, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,83 - 7,88 (m, 3H), 8,56 (s, 1H), 12,77 (bs, 1H).
    • Beispiel 12: Herstellung von 4-[[(6-Benzyloxy-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]benzoesäure (Verbindung Nr. 11)
  • Die im Beispiel 2 hergestellte Verbindung (4-1) (0,20 g) wurde in Benzylalkohol (3 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 1 n Natronlauge (2,2 ml) gegeben, wobei eine Emulsion erhalten wurde, weiterhin wurde Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel in einem Wasserbad bei 40ºC unter Unterdruck verdampft wurde. Zum Rückstand wurde 1 n Salzsäure (2,2 ml) gegeben und der pH-Wert auf 1 eingestellt. Weiterhin wurde Wasser (10 ml) zugegeben und die Reaktionslösung mit Chloroform (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde aufkonzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Es wurde Wasser (300 ml) zu dem Öl gegeben und ein ausgefällter Feststoff abfiltriert, wobei ein farbloser Feststoff (0,17 g, Schmelzpunkt = 185,5 bis 215,0ºC) erhalten wurde. Zu dem Feststoff wurde Methanol (50 ml) gegeben, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde, weiterhin wurden 1 n Natronlauge (5 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel in einem Wasserbad bei 40ºC unter Unterdruck verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgenommen und mit 1 n Salzsäure (7 ml) auf pH-Wert 1 eingestellt. Es wurde ein ausgefällter Feststoff (0,15 g) abfiltriert und aus Wasser/Methanol (3/10) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung Nr. 11 (0,054 g) als nadelförmige farblose Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 195,5 bis 197,0ºC (Zersetzung),
  • ¹H-NMR (500 MHz, d&sub6;-DMSO) δ: 0,81 (t, 3H), 1,29 (Sext., 2H), 1,62 (Quint. 2H), 2,78 (t, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,36 - 7,54 (m, 6H), 7,89 (d, 2H), 8,51 (s, 1H), 12,94 (bs, 1H).
    • Beispiel 13: Herstellung von 4-[[(6-Chlor-5- amino)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]anisol (3-48): Stufe a)
  • Ein Gemisch aus 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (5,00 g), 4-Aminomethylanisol (4,12 g), 1-Butanol (100 ml) und trockenem Triethylamin (4,9 ml) wurde auf Rückilusstemperatur erhitzt und 48 Stunden lang gerührt, wobei eine hellorange homogene Lösung erhalten wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft, wobei ein gelblich braunes Öl (13,7 g) erhalten wurde. Es wurde Wasser (100 ml) zu dem Öl gegeben und ein Niederschlag abfiltriert, wobei ein hellgelbes Rohprodukt (7,42 g) erhalten wurde. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft, wobei ein hellgelber Feststoff (0,59 g) erhalten wurde. Der Feststoff und das Rohprodukt wurden vereinigt und aus Ethylacetat umkristallislert, wobei die Titelverbindung (5,08 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 186,0 bis 188,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,34 (bs, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,61 (d, 2H), 5,01 (bs, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 8,12 (s, 1H).
    • Beispiel 14: Herstellung von 4-[[(6-Chlor-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]anisol (4-48) (Verbindung Nr. 48): Stufe b)
  • Es wurde zu der im Beispiel 13 hergestellten Verbindung (3-48) (25,32 g) trockenes N,N-Dimethylformamid (200 ml) gegeben und das Ganze verschlossen, wonach eine farblose homogene Lösung erhalten wurde. Unter fünfminütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde durch eine Spritze Valerylchlorid (10,34 g) zugegeben. Es wurde das Gemisch 15 Minuten lang auf 80ºC erhitzt und trockenes Triethylamin (17 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (250 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magneslumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wobei ein gelber Feststoff (45,06 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 250 g, Ethylacetat/n-Hexan = 2/3) gereinigt, wobei die Titelverbindung (17,55 g) als nadelförmige farblose Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 135,0 bis 138,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,93 (t, 3H), 1,39 (Sext., 2H), 1,70 (Quint., 2H), 2,43 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,63 (d, 2H), 5,88 (bs, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,98 (bs, 1H), 7,26 (d, 2H), 8,30 (s, 1H).
    • Beispiel 15: Herstellung von 4-[[(6-Benzylamino-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]anisol (Verbindung Nr. 89): Stufe c)
  • Die im Beispiel 4 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 14 hergestellte Verbindung (4-48) (1,05 g) mit Benzylamin (0,64 g) umgesetzt und das Reaktionsprodukt durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 60 g, Ethylacetat/Chloroform = 1/1) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (0,72 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 158,0 bis 159,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,79 - 0,85 (m, 3H), 1,17 (Sext., 1H), 1,28 (Sext. 1H), 1,44 (Quint. 1H), 1,58 - 1,64 (m, 2H), 2,01 (t, 1H), 2,32 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,52 - 4,65 (m, 4H), 4,68 (t, 0,5H), 4,76 (t, 0,5H), 4,83 (t, 0,5H), 5,02 (t, 0,5H), 6,00 (s, 0,5H), 6,30 (s, 0,5H), 6,81 - 6,86 (m, 2H), 7,21 - 7,35 (m, 7H), 8,24 (s, 0,5H), 8,26 (s, 0,5H).
    • Beispiel 16: Herstellung von 4-[[(6-Phenethylamino-5- valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]anisol (Verbindung Nr. 90): Stufe c)
  • Die im Beispiel 4 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 14 hergestellte Verbindung (4-48) (1,05 g) mit Phenethylamin (0,73 g) umgesetzt und das Reaktionsprodukt durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 70 g, Ethylacetat/Chloroform = 1/1) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (0,86 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 151,0 bis 152,5ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (t, 1,5H), 0,89 (t, 1,5H), 1,17 (Sext., 1H), 1,30 (Sext. 1H), 1,42 (Quint. 1H), 1,58 (Quint. 1H), 1,61 (s, 1H), 1,84 - 1,95 (m, 1H), 2,26 (t, 1H), 2,87 - 2,91 (m, 2H), 3,68 - 3,77 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,48 - 4,62 (m, 2,5H), 4,72 (t, 0,5H), 4,76 (t, 0,5H), 4,94 (t, 0,5H), 5,88 (s, 0,5H), 6,10 (s, 0,5H), 6,83 - 6, 86 (m, 2H), 7,17 - 7,32 (m, 7H), 8,24 (s, 0,5H), 8,25 (s, 0,5H).
    • Beispiel 17: Herstellung von 4-[[(6-N-Benzylmethylamino- 5-valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]methylbenzoat: Stufe c)
  • Die im Beispiel 4 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, außer dass die im Beispiel 2 hergestellte Verbindung Nr. 1 (0,50 g) mit 1-Butanol (7 ml) und N-Benzylmethylamin (0,49 g) umgesetzt und das Reaktionsprodukt durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 70 g, Ethylacetat/Chloroform = 3/1) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (0,21 g) in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,78 (t, 3H), 1,14 (Sext., 2H), 1,38 (Quint., 2H), 1,77 (t, 2H), 3, 00 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,73 (d, 2H), 5,59 (t, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,27 - 7,41 (m, 7H), 7,97 (d, 2H), 8,23 (s, 1H).
    • Beispiel 18: Herstellung von 4-[[(6-N-Benzylmethylamino- 5-valeramido)pyrimidin-4-yl]aminomethyl]benzoesäure (Verbindung Nr. 61)
  • Die im Beispiel 17 hergestellte Verbindung (0,19 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden Wasser (10 ml) und 1 n Natronlauge (4,1 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel bei 40ºC unter Unterdruck verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgenommen und mit 1 n Salzsäure versetzt, bis eine weiße Trübung auftrat. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform (40 ml) extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wobei ein farbloser Feststoff (0,14 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Wasser/Methanol (1/1) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,087 g) in Form farbloser Kristallkörnchen erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 160,0 bis 170,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (t, 3H), 1,22 (Sext., 2H), 1,44 (Quint., 2H), 2,20 (t, 2H), 2,91 (s, 3H), 4,61 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,21 - 7,34 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
    • Beispiel 19: Akute Toxizität
  • Fünf Wochen alte weibliche ICR-Mäuse (5 Mäuse pro Gruppe) wurden eine Woche lang zur Akklimatisierung gehalten. Danach wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer 0,5%igen wässrigen Methylcelluloselösung gelöst oder dispergiert und den Mäusen in einer Einzeldosis (500 mg/kg) oral verabreicht. Es wurde die Anzahl der Sterbefälle innerhalb von 6 Tagen nach Verabreichung verfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
    • Tabelle 3 Verbindung Nr. Anzahl Sterbefälle/Anzahl Überlebende
  • 1 0/5
  • 2 0/5
  • 7 0/5
  • 8 0/5
  • 9 0/5
  • 10 0/5
  • 11 0/5
  • 32 0/5
  • 35 0/5
  • 37 0/5
  • 38 0/5
    • Beispiel 20: Bindung an Rezeptoren
  • In diesem Beispiel wurde die Affinität zum Angiotensin- II-Rezeptorsubtyp 1 oder -subtyp 2 durch einen Bindungsversuch entsprechend dem in Biochem. Pharmacol., 33, 4057-4062 (1984) beschriebenen Verfahren bewertet.
  • Insbesondere wurde die Messung der Gesamtbindung bei Anwesenheit des jeweiligen Arzneimittels wie folgt durchgeführt:
  • Ein Gemisch (Endvolumen = 0,25 ml) aus einem Arzneimittel mit einer gegebenen Konzentration (das Arzneimittel wurde in DMSO gelöst und auf das doppelte Volumen mit etuem Puffer verdünnt, der mit einem Arzneimittelnachweissystem verbunden war, um eine Probe für den Nachweis herzustellen, 0,025 ml), einem Tracer (0,025 ml) und Rezeptoren (0,2 ml) wurde [beim Angiotensin-II-Rezeptorsubtyp 1 (AT&sub1;) 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und beim Subtyp 2 (AT&sub2;) 1 Stunde lang bei 37ºC] kultiviert. Danach wurde das Reaktionsgemisch vakuumfiltriert (bei AT&sub1; wurde ein GF/C- Filter und bei AT&sub2; ein GF/B-Filter verwendet). Die Filterpapiere wurden nach der Vakuumfiltration (der Tracer hatte an die Rezeptoren gebunden) mit einem γ-Well-Counter (ARC-500, Aloka) ausgezählt. Die unspezifischen Bindungen wurden durch Wiederholung dieser Methode gemessen, wobei ein großer Überschuss an einem Verdrängungsmittel zugegeben worden war. Die spezifische Bindung des Arzneimittels bei der gegebenen Konzentration wurde berechnet, indem jeweils die unspezifische Bindung von der Gesamtbindung abgezogen wurde.
  • Bei AT&sub1; und AT&sub2; wurden die gefundenen Prozentsätze, bei denen die Bindungen der radioaktiven Liganden (Tracer) an die Rezeptoren von den zu testenden Arzneimitteln gehemmt wurden (IC&sub5;&sub0;-Wert der Konzentration, bei welcher eine 50%ige Hemmung auftrat, oder % Bindungshemmung bei 100 uM) unter Verwendung der zu testenden Arzneimittel und von Kontrollarzneimitteln bei der gegebenen Konzentration gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
    • Bei AT&sub1;
  • Rezeptor: aus Kaninchen-Nebennieren
  • Tracer: ³H-Angiotensin II
  • Kontroll-Arzneimittel: DuP753
  • (Verdrängungsmittel): DuP753
    • Bei AT&sub2;
  • Rezeptor: aus Rinderkleinhirnrinde
  • Tracer: ¹²&sup5;I-Tyr&sup4;-Angiotensin II
  • Kontroll-Arzneimittel: Angiotensin II (vom Menschen)
  • (Verdrängungsmittel): Angiotensin II (vom Menschen)
  • Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, betrugen die IC&sub5;&sub0;-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen für den Angiotensin-II- Rezeptorsubtyp 1 mindestens 15 000 nM, während der IC&sub5;&sub0;- Wert von DuP753, das als Kontrollsubstanz verwendet worden war, 20 nM betrug. Deshalb ist festzustellen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit IC&sub5;&sub0;-Werten von mindestens 15000 nM keine Hemmwirkung auf den Rezeptorsubtyp 1 aufweisen. Die Tatsache, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Bindungsaktivität an den Rezeptorsubtyp 1 aufweisen, zeigt, dass solche Verbindungen einen Wirkungsmechanismus haben, der von dem herkömmlicher ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Antagonisten Völlig verschieden ist.
    • Beispiel 21: Blutdrucksenkende Wirkung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Referenzsubstanz wurden Versuchsratten für Nierenerkrankungen zwangsweise oral verabreicht, wobei die blutdrucksenkende Wirkung beobachtet wurde. Die Versuchsratten für Nierenerkrankungen waren durch eine Ligatur von Abzweigen der Nierenarterie gemäß einer herkömmlichen Methode vorbereitet worden, d. h. es wurde das linke Hilum renalis von weiblichen Sprague-Dawley-Ratten unter Narkose unterbunden, wobei einer von vier sekundären Abzweigen der Nierenarterie nicht unterbunden wurde, während die verbleibenden drei Abzweige jeweils unterbunden wurden. Nach einer Woche wurde das Hilum renalis (Arterie, Vene und Harnleiter) der rechten Niere weiter unterbunden, wodurch Ratten erhalten wurden, deren Nierenfunktion auf etwa 1/8 der normalen Funktion eingeschränkt war. Jede Gruppe bestand aus acht Ratten. Die zu testenden Arzneimittel (20 mg/kg) wurden jeder Testgruppe verabreicht, wobei einer Kontrollgruppe nur Wasser gegeben wurde. Zwei Tage nach Verabreichung wurde der systolische Blutdruck durch die Schwanz-Manschetten- Methode unter Verwendung eines Blutdruckmessgeräts (UR5000, Ueda) gemessen. Die Blutdruckmittelwerte sind in Tabelle 5 aufgeführt.
    • Tabelle 5 Verbindung Nr. Blutdruck (mmHg)
  • 1 210
  • 2 201
  • 7 208
  • 8 203
  • 9 204
  • 10 208
  • 11 202
  • 32 207
  • 35 205
  • 37 204
  • 38 208
  • Kontrolle 210
  • DuP753 130
  • Im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde durch die Wirkung der Referenzsubstanz (DuP753) der Blutdruck deutlich gesenkt. Demgegenüber wurde keine wesentliche Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Blutdruck festgestellt.
    • Beispiel 22: Nierenfunktions-Indikationswert (Wirkung auf Nierenerkrankungen)
  • Die Versuchsratten für Nierenerkrankungen wurden wie im Beispiel 21 vorbereitet. Fünfzehn Gruppen (8 Ratten je Gruppe) wurden auf eine solche Weise aufgeteilt, dass beim Serumkreatinin-Wert und beim Harnstoffstickstoff- Wert, die die Nierenfunktion anzeigen, zwischen den jeweiligen Gruppen keine wesentlichen Unterschiede bestanden. Die Ratten jeder Gruppe konnten frei Futter und Wasser aufnehmen. Den Ratten der Testgruppe wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Referenzsubstanz (DuP753) zwangsweise oral mit einer Dosis von 20 mg/kg/Tag verabreicht. Den Ratten in der Kontrollgruppe wurde täglich nur Wasser zwangsweise oral gegeben. Nach zwei Wochen wurden der Halsschlagader der Ratten unter Narkose 0,2 ml Blut entnommen und zentrifugieft, wobei Serum erhalten wurde. Mit 25 ul Serum wurde das Serumkreatinin (Scr) durch ein Kreatinin- Analysengerät (Beckman) gemessen. Der Harnstoffstickstoff (BUN) wurde mit 10 ul Serum durch ein BUN-Analysengerät (Beckman) gemessen. Die Kreatinin-Clearance wurde wie folgt ermittelt:
  • Nach der Serumkreatinin-Messung wurden Ratten 24 Stunden lang in Urinstoffwechsel-Käfige gesteckt, um Urin zu sammeln. Es wurde die Urinkreatinin-Konzentration (Ucr) durch ein Kreatinin-Analysengerät und auch das gesamte Urinvolumen (Uvol) gemessen. Die Kreatinin-Clearance (CCr) wurde mit folgender Formel berechnet:
  • CCr(ml/min) = Ucr(mg/dl) · Uvol(ml)/Scr(mg/dl) · 24 · 60(min)
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Tabelle 6
  • Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden der Serumkreatinin-Wert und der Harnstoffstickstoff-Wert, die bei Verschlechterung einer Niereneinschränkung ansteigen, deutlich niedriger, wobei die die Nierenfunktion anzeigende Kreatinin-Clearance im Vergleich zur Kontrollsubstanz deutlich besser war. Die pharmazeutischen Effekte waren vergleichbar mit denjenigen der Referenzsubstanz, wobei gezeigt wurde, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Wesentlichen keine herkömmliche Angiotensin-II-Rezeptorantagonistische und blutdrucksenkende Wirkung besitzen, jedoch Nierenerkrankungen bessern.
    • Beispiel 23: Einfluss auf die Überlebenszeit nierenkranker Tiere
  • Versuchsratten für Nierenerkrankungen wurden wie im Beispiel 21 vorbereitet. Fünfzehn Gruppen (8 Ratten je Gruppe) wurden auf eine solche Weise vorbereitet, dass zwischen den Serumkreatinin-Werten und Harnstoffstickstoff-Werten, die die Nierenfunktion anzeigen, der Gruppen keine wesentlichen Unterschiede bestanden. Die Ratten jeder Gruppe konnten Futter und Wasser frei aufnehmen. Den Ratten der Testgruppe wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Referenzsubstanz (DuP753) zwangsweise oral mit einer Dosis von 20 mg/kg/Tag verabreicht. Den Ratten der Kontrollgruppe wurde täglich nur Wasser zwangsweise oral verabreicht. Wenn sich Nierenerkrankungen verschlimmern, sterben die Ratten an Urämie. Deshalb wurde die Überlebenszeit als Vergleichsindikator für eine Verbesserung der Wirkung auf Nierenerkrankungen verfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt. Der Beobachtungszeitraum betrug acht Wochen. Somit betrug, wenn alle Ratten überlebten, die mittlere Überlebenszeit acht Wochen, was hier der obere Grenzwert ist.
    • Tabelle 7 Verbindung Nr. mittlere Überlebenszeit (Wochen)
  • 1 6,9
  • 2 7,5
  • 7 7,0
  • 8 7,1
  • 9 6,9
  • 10 7,0
  • 11 7,5
  • 32 6,9
  • 35 6,9
  • 37 7,0
  • 38 6,9
  • Kontrolle 5,0
  • DuP753 6,9
  • Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Überlebenszeit der Versuchsratten für Nierenerkrankungen deutlich verlängert. Die Wirkung war mit derjenigen der Referenzsubstanz vergleichbar oder besser. Es wurde gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Wesentlichen keine bekannte Angiotensin-II-Rezeptor antagonistische und blutdrucksenkende Wirkung aufweisen, aber die Überlebenszeit von Ratten, die an Nierenerkrankungen starben, verlängern.
    • Beispiel 24
  • Verbindung Nr. 1 (10 mg), Lactose (36 mg), Maisstärke (150 mg), mikrokristalline Cellulose (29 mg) und Magnesiumstearat (5 mg) wurden vermischt und tablettiert, um Tabletten (230 mg/Tablette) herzustellen.

Claims (7)

1. Pyrimidinverbindung mit der Formel (I)
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R² ein Halogenatom, eine -NH(CH&sub2;)nC&sub6;H&sub5;, -NH(CH&sub2;)pC&sub6;H&sub4;-OR-, -NR(CH&sub2;)qC&sub6;H&sub5;-, -OR- oder -O(CH&sub2;)sC&sub6;H&sub5;-Gruppe in 6-Position des Pyrimidinrings und R&sub3; -COOH, -COOR' und -OR' bedeutet, wobei R und R' unabhängig voneinander einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und s 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, oder ein Salz davon.
2. Pyrimidinverbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² und R³ gemäß Anspruch 1 definiert sind, wobei R und R' unabhängig voneinander einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und s 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, oder ein Salz davon.
3. Pyrimidinverbindung nach Anspruch 1, worin sich R³ in 4-Position des Phenylrings befindet, oder ein Salz davon.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Pyrimidinverbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, die ein Mittel zur Behandlung von Nierenerkrankungen ist.
6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
7. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nierenerkrankungen bei Säugetieren.
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