DE69619868T2

DE69619868T2 - Piperazinylalkylthiopyrimidin derivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69619868T2
Application number: DE69619868T
Authority: DE
Inventors: Andras Bilkei Gorzo; Gabor Blasko; Daniel Bozsing; Andras Egyed; Istvan Gacsalyi; Istvan Gyertyan; Ivan Jakoczi; Aniko Miklesne Kovacs; Gabor Nemeth; Ildiko Ratzne Simonek; Eva Schmidt; Gyula Simig; Gabor Szenasi; Karoly Tihanyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-10-25
Publication date: 2002-10-10
Anticipated expiration: 2016-10-26
Also published as: AU707166B2; CZ112198A3; HU9503099D0; US6130215A; CN1207733A; JPH11514641A; WO1997016429A1; AU7326296A; EP0901473B1; SK47598A3; DE69619868D1; EP0901473A1; PL327461A1; SK283489B6; ATE214375T1; KR19990067137A; HUT76266A; NZ320522A

Description

Die Erfindung betrifft neue Piperazinylalkylthiopyrimidin-Derivate, die obenstehenden Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen von insbesondere dem zentralen Nervensystem und ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.
Im Besonderen betrifft die vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel
worin
R¹ und R³ unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl)aminogruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogen, einer C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe, einer Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminogruppe oder einer Benzyloxygruppe, repräsentieren,
R² für ein Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Furylmethylgruppe, eine (C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)methylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einen Halogen, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Benzyloxygruppe oder einer Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminogruppe, steht,
R&sup4; Wasserstoff bedeutet, oder
R³ mit R&sup4; ein Sauerstoffatom bildet,
R&sup5; Wasserstoff ist, oder
R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,
R&sup6; ein Halogen, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe repräsentiert,
m einen Wert von 0 oder 1 hat,
n einen Wert von 1 oder 2 hat,
p eine ganze Zahl zwischen 2 und 11 ist, und
k einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat,
mit der Maßgabe, dass wenn R¹ und R³ unabhängig eine Phenylgruppe repräsentieren, die gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten trägt, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sup5; für ein Wasserstoffatom steht, n einen Wert von 1 hat, p eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, m einen Wert von 0 oder 1 hat, R&sup6; ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe repräsentiert, und k einen Wert von 0 oder 1 hat, R² dann verschieden von einer (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe ist,
und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Die neuen Piperazinylalkylthiopyrimidin-Derivate können als erstes für die Behandlung von Erkrankungen angewandt werden, die auf pathologische Veränderungen des zentralen Nervensystems zurückzuführen sind.
Pyrimidin-Derivate, die mit einem Piperazinring verbunden sind und für die Behandlung von Urinierstörungen verwendet werden, werden von der japanischen Patentanmeldung Nr. J 3 090 027 beschrieben. Uracilverbindungen eines ähnlichen Typs sind aus dem DE-P Nr. 1 942 405 bekannt. Eine der bekannten Uracilverbindungen ist Urapidil, ein den Blutdruck senkender Arzneistoff. Gleichwohl sind im Fälle der obenstehenden Verbindungen die zwei Heteroringe durch eine Alkylaminogruppe verbunden.
Pyrimidin-Derivate, die an einem Piperazinring durch eine Alkoxygruppe gebunden sind und beruhigende und blutdrucksenkende Aktivität aufweisen, sind in der BE-P Nr. 756 127 beschrieben.
2-Piperazinylalkylthio-5-carboxydihydropyrimidin-Derivate mit kardiovaskulärer, insbesondere blutdrucksenkender Aktivität sind aus der EP-A Nr. 202 654 bekannt.
2-Piperazinylalkylthiopyrimidon-(4)-Derivate, welche blutdrucksenkende und analgetische Aktivitäten aufweisen, sind in der FR-PA Nr. 7242607 (Veröffentlichung Nr. 2 162 106) beschrieben.
Man hat gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I, in denen die Heteroringe, welche Stickstoffatome enthalten, durch eine Alkylthiogruppe verbunden sind, ausgezeichnete biologische Aktivität unter Beeinflussung des serotonergen Systems besitzen.
In der Beschreibung ist eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe. Vorzugsweise ist C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl Methyl.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylgruppe ist eine Formyl-, Acetyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl- etc., vorzugsweise eine Acetylgruppe.
Im allgemeinen ist ein Halogen ein Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe ist im allgemeinen eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- oder n- Butoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze der Verbindungen, welche mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Bevorzugte Säureadditionssalze sind Wasserstoffhalogenide, wie Hydrochloride oder Hydrobromide, Carbonate, Hydrogencarbonate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Fumarate, Maleate, Citrate und Ascorbate.
Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin
R¹ und R³ unabhängig einen Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Aminogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Chlorgruppe, einer Methoxygruppe, einer Dimethylaminogruppe oder einer Benzyloxygruppe, repräsentieren,
R² für ein Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Furylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Hydroxyethylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, einer C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Benzyloxygruppe oder einer Dimethylaminogruppe, steht,
R&sup4; ein Wasserstoff bedeutet, oder
R³ mit R&sup4; ein Sauerstoffatom bildet,
R&sup5; ein Wasserstoff ist, oder
R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,
R&sup6; für Chlor, Fluor, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe steht,
m einen Wert von 0 oder 1 hat,
n einen Wert von 1 oder 2 hat,
p einen Wert von 2 oder 11 hat, und
k einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat,
mit der Maßgabe, dass wenn R¹ und R³ unabhängig eine Phenylgruppe repräsentieren, die gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten trägt, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sup5; für ein Wasserstoffatom steht, n einen Wert von 1 hat, p eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, m einen Wert von 0 oder 1 hat, R&sup6; ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe repräsentiert, und k einen Wert von 0 oder 1 hat, dann R² verschieden von einer Ethoxycarbonylgruppe ist,
und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Eine besonders bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin
R¹ und R³ eine Aminogruppe repräsentieren,
R² für ein Wasserstoff oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, einer Methoxygruppe und einer Dimethylaminogruppe, steht,
R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,
R&sup6; Fluor, Chlor, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
k einen Wert von 1 hat,
m einen Wert von 1 hat,
n einen Wert von 1 hat, und
p einen Wert von 2 hat,
und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Die Piperazinylalkylthiopyrimidin-Derivates der Erfindung werden hergestellt, indem ein 2-Mercaptopyrimidin der Formel
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie obenstehend definiert sind, oder ein Alkalimetallsalz davon, umgesetzt wird mit einem Halogenalkylpiperazinderivat der Formel
worin R&sup6;, m, n, p und k wie obenstehend angegeben sind, Hlg für Chlor oder Brom steht, oder einem Säureadditionssalz davon, und, falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I zu einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz umgewandelt wird oder die Base der Formel I aus dem Säureadditionssalz freigesetzt wird.
Das Verfahren der Erfindung wird in einem Lösungsmittel oder in einer Lösungsmittelmischung durchgeführt, welches/welche indifferent vom Standpunkt der Reaktanten ist. Zum Beispiel können aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Dialkylamide, vorzugsweise Dimethylformamid; Dialkylsulfoxide, vorzugsweise Dimethylsulfoxid; oder die Mischung davon verwendet werden. Es ist besonders bevorzugt, die Reaktanten in Methanol, Dimethylformamid oder einer Mischung von Methanol und Dimethylformamid umzusetzen.
Die Reaktion des 2-Mercaptopyrimidins der Formel II mit Halogenalkylpiperazin-Derivat der Formel III kann in Gegenwart eines Säure-Bindungsmittels durchgeführt werden. Bevorzgute Säure-Bindungsmittel sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder andere Trialkylamine. Vorzugsweise wird Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat als Säure-Bindungsmittel eingesetzt.
Optionalerweise wird ein Katalysator verwendet, um die Reaktion zu beschleunigen. Im allgemeinen werden Alkalimetallhalogenide oder Erdalkalimetallhalogenide, wie Kaliumiodid, Kaliumfluorid, Natriumbromid oder Calciumchlorid, als Katalysator eingesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumiodid-Katalysator durchgeführt.
In Abhängigkeit von der Reaktivität der Ausgangsverbindungen läuft die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung ab. Es ist bevorzugt, die Reaktanten bei 60 bis 80ºC umzusetzen.
Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 10 Stunden in Abhängigkeit von der Reaktivität der Reaktanten und der angewandten Reaktionstemperatur.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III können in äquimolarer Menge verwendet werden, oder es wird das Halogenalkylpiperazin-Derivat der Formel III höchstens bis zu einem 10%igen Überschuss verwendet. Das Säure-Bindungsmittel wird in äquimolarer Menge in Bezug auf die Menge des Halogenalkylpiperazin-Derivats der Formel III eingesetzt.
Der Katalysator wird in 0,1 bis 0,2 molarer, vorzugsweise 0,1 molarer, Menge für jedes Mol der Ausgangsverbindungen verwendet.
Die Reaktionsmischung wird in einer per se bekannten Weise aufgearbeitet. Vorzugsweise wird das Produkt wie folgt abgetrennt: Die präzipitierten anorganischen Salze werden filtriert, das Filtrat wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel gelöst, um das Produkt zu kristallisieren; oder das abgetrennte Produkt wird zusammen mit den anorganischen Salzen filtriert, dann werden die anorganischen Salze durch Auflösung in Wasser entfernt. Eine weitere Alternative ist es, die Reaktionsmischung in Wasser zu gießen, um die anorganischen Salze aufzulösen, und das präzipitierte Produkt zu filtrieren.
Sofern erwünscht, wird das Reaktionsprodukt mittels bekannter Reinigungsverfahren, wie der Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, die oben erwähnt sind, abgetrennt werden, oder eine Verbindung der Formel I, die als eine Base erhalten wurde, kann zu einem Säureadditionssalz in einem nachfolgenden Schritt durch die Reaktion mit der geeigneten Säure in einem indifferenten Lösungsmittel umgewandelt werden. Aus dem Säureadditionssalz kann die Base in wiederholter Weise freigesetzt werden und gegebenenfalls zu einem anderen Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Ein großer Teil der Ausgangsverbindungen der Formel II ist aus der Literatur bekannt oder ist im Handel verfügbar. Diese bekannten Verbindungen können hergestellt werden durch die modifizierte Traube-Synthese/W. Traube, Ann., 331. 64 (1904)/oder durch das Verfahren von José et al./Heterocycles, 19 (2), 305-311 (1982)/. Gleichwohl sind die Verbindungen der Formel II, in der R¹ eine Aminogruppe ist, R² eine Nitrilgruppe bedeutet, R³ für eine 4-Bromphenyl-, 2- oder 4-Chlorphenyl-, 2- oder 4-Methoxyphenyl-, 4- Dimethylaminophenyl-, 4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe steht, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff bedeuten, sowie die Verbindungen der Formel II, in der R¹ und R³ für eine Aminogruppen stehen, R² eine 2-Furylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Benzyl- oder mono-, di- oder trisubstituierte Benzylgruppe ist, R&sup4; zusammen mit R&sup5; eine Wertigkeitsbindung bildet, neu, welche in der Literatur nicht beschrieben sind. Sie können durch die Syntheseverfahren der bekannten Verbindungen hergestellt werden (z. B. europäische Patentanmeldung Nr. 465 323).
Ein Teil der Halogenalkylpiperazin-Derivate der Formel III ist ebenfalls aus der Literatur bekannt. Sie können mit Hilfe des Verfahrens, das z. B. von C. B. Pollard et al./J. Org. Chem., 24, 764-767 (1959)/oder Sidney D. Ross et al./J. Am. Chem. Soc., 85 (24), 3999-4003 (1963)/beschrieben ist, hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der Formel III, in denen R&sup6; für eine 2-Nitro-, 3-Chlor-, 3-Nitril-, 3-Trifluormethyl-, 4-Methoxy- oder 4- Methylgruppe steht, m einen Wert von 1 hat, n einen Wert von 1 oder 2 hat, p einen Wert von 2 hat und Hlg Chlor oder Brom ist, oder R&sup6; für eine 2,6-Dinitro-4-trifuormethyl- oder 2-Nitro- 4-trifluormethylgruppe steht, m einen Wert von 0 hat, n einen Wert von 1 oder 2 hat, p einen Wert von 2 hat und Hlg ein Chlor oder Brom ist, sind neue Verbindungen, welche durch die Verfahren, welche in Verbindung mit den bekannten Verfahren gegeben sind, hergestellt werden können.
Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle biologische Aktivität.
Unsere Untersuchungen enthüllten, dass die Verbindungen der Erfindung stark an unterschiedliche Serotonin-Rezeptor-Untertypen binden und die durch Serotonin evozierte Kontraktion der glatten Muskelatur des Magenfundus der Ratte und der Kaninchen-Aorta inhibieren. Der chemische Name von Serotonin ist 3-(2-Aminoethyl)-1-H-indol-5-ol.

5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptor-Bindungsstudien

Die 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptor-Bindung wurde gemäß den Verfahren, die in Leysen et al./Mol. Pharmacol., 21, 301 (1981)/bzw. Pazos et al./Eur. J. Pharmacol., 106, 539 (1985)/beschrieben sind, gemessen. Die 5-HT2A-Rezeptor-Bindung wurde in einer Gehirnmembranpräparation des frontalen Kortex der Ratte unter Verwendung von mit Tritium markiertem Ketanserin/3-/2-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl/ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion/ (60-90 Ci/mMol) als Ligand gemessen. Die 5-HT2C-Rezeptor-Bindung wurde in einer Plexuschoroiden Gehirnmembran-Präparation vom Schwein unter Verwendung von mit Tritium markiertem Mesulergin/N'-/(8)-1,6-Dimethylergolin-8-yl/-N,N-dimethylsulfamid (70-85 Ci/mMol) als Ligand gemessen. Die nicht-spezifische Bindung an 5-HT2A- und 5-HT2C- Rezeptoren wurde in Anwesenheit von 10 u M Cyproheptadin/4-(5H- Dibenzo/a,d/cyclohepten-5-yliden)-1-methylpiperidinl bzw. 1 u M Mianserin/1,2,3,4,10,14b- Hexahydro-2-methyldibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin/bestimmt. Die Inkubationsendvolumina lagen bei 250 und 1000 Mikrolitern. Proben wurden 15 und 30 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Inkubation wurde gestoppt, indem 9 ml eiskaltes 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethanhydrochlorid (pH = 7,7) der Reaktionsmischung hinzugesetzt wurden. Die Proben wurden schnell durch Whatman GF/B-Glasfaserfilter unter Anwendung von verringertem Druck filtriert. Vor der Verwendung wurden die Filter in einer 0,05%igen Polyethyleniminlösung 2 bis 3 Stunden eingeweicht. Die Radioaktivität der Filter wurde durch ein Szintillationsspektrometer bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I gezeigt. Tabelle I Die Wirkung der Verbindungen, die bezüglich 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren untersucht wurden
Aus der Tabelle I ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel I eine beträchtliche Affinität für 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren besitzen.

Inhibierung der durch Serotonin induzierten Kontraktionen der glatten Muskulatur vom Magenfundus der Ratte

Die Experimente wurden mit männlichen Wistar-Ratten, die 350 bis 400 g wogen, durchgeführt. Die Tiere wurden 24 Stunden vor den Experimenten fasten gelassen, gleichwohl war es ihnen möglich, nach Belieben Leitungswasser zu trinken. Das angewandte Verfahren war eine modifizierte Version von Vane et al./J. Pharmac. Chemother., 12, 344 (1957)/. Die Ratten wurden durch Enthauptung getötet, und ihr Magen wurde entfernt, und 3 mm breite und 20 bis 30 mm lange Streifen wurden parallel geschnitten, bei der größten Krümmung des Magens. Die Streifen wurden 60 Minuten lang in einer 6 ml großen Lucite-Kammer, die mit Tyrode-Lösung (NaCl 136,9 mM, KCl 2,7 mM, CaCl&sub2; 1,8 mM, MgCl&sub2; 1,0 mM, NaHCO&sub3; 11,9 mM, Glucose 5,6 mM, NaH&sub2;PO&sub4; 0,4 mM) gefüllt war, auf 37ºC erwärmt war und mit einem Gas, das aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid bestand, mit Blasen versetzt wurde, inkubiert. Die Streifen wurden mit 0,5 g während der 60-minütigen Equilibrierungszeit gestreckt und wurden alle 20 Minuten gewaschen. Die Spannung wurde isometrisch durch ein Spannungsmessgerät (Hugo Sachs) gemessen und mittels eines Graphtech Mark VII 3101- Polygraphen aufgezeichnet.

Versuchsprotokoll

- Drei Kontrollreaktionen wurden durch 5-HT evoziert, das dem Bad in einer Konzentration von 10&supmin;&sup7; M hinzugegeben wurde (C1, C2, C3).
- Wenn die Spitzenspannung sich nicht um mehr als 10% zwischen C2 und C3 unterschied, wurde eine Schwellenkonzentration der zu testenden Verbindung dem Bad hinzugesetzt, und der Streifen wurde durch 5-HT (10&supmin;&sup7; M) durch dessen Anwesenheit kontrahiert (T1).
- Die Wirkungen der Testverbindungen wurden in fünf ansteigenden Konzentrationen bestimmt (T2, T3, T4, T5 und T6). Nach der Bestimmung der Wirkung der zwei Konzentrationen der Testverbindungen wurde die 5-HT-Kontrollresponse nach jeder Testmessung überprüft.
Ergebnisse und Evaluierung:
Der IC&sub5;&sub0;-Wert wurde durch nichtlineare Kurvenanpassung des Inhibierungseffekts ansteigender Konzentrationen der Testverbindung berechnet.
Die Verbindungen der Erfindung inhibieren die durch 5-HT evozierten Kontraktionen der isolierten Streifen der glatten Muskelatur des Magenfundus von Ratten.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II gezeigt.

Tabelle II

Inhibierung der durch 5-HT evozierten Kontraktionen vom isolierten Ratten-Magenfundus

Verbindung (Beispiel Nr.) Inhibierung IC&sub5;&sub0; (uM/l)

20 0,56
22 0,32
48 0,42
57 0,89
64 0,68

Bestimmung des 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischen Effekts auf isolierte Kaninchen-Aorta

Männliche weiße New-Zealand-Kaninchen, die 2,0 bis 2,5 kg wogen, wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Brustschlagadersegment nach dem Aortabogen wurde entfernt und in eine Krebs-Lösung (NaCl 118 mM, KCl 4,6 mM, NaHCO&sub3; 25 mM, Glucose 10,5 mM, Mg&sub3;(SO&sub4;)&sub2; 1 mM, KH&sub2;PO&sub4; 1 mM, CaCl&sub2; 2,6 mM) gegeben. Die Aorta wurde vorsichtig vom Fett und Verbindungsgewebe gereinigt und in 3 ml breite und 30 mm lange helikale Streifen geschnitten. Vier Streifen wurden aus jedem Kaninchen erhalten. Die Streifen wurden bei 37ºC 16 Minuten lang in einer mit Krebs-Lösung gefüllten organischen Kammer equilibrieren gelassen. Die Streifen wurden ebenfalls durch Einblasen von Carbogengas (5% Kohlendioxid und 95% Sauerstoff) durch die Lösung oxygeniert. Die Streifen wurden mit einer Spannung von 1 g gestreckt.
Die Kontraktionen wurden mittels eines Spannungsmessgerätes vom Hugo Sachs K-30- Typ gemessen und wurden auf einem Polygraph vom Multicorder-Typ registriert. Während der letzten 40 Minuten der Equilibrierung wurde ebenfalls der MAO-Enzyminhibitor Tranylcypramin (10&supmin;&sup7; M)/chemischer Name: (±)-Trans-2-phenylcyclopropylamin/ebenfalls dem Bad hinzugesetzt.
Jedwede α-adrenergen Effekte der Testverbindungen wurden durch 10&supmin;&sup8; M Phenoxybenzamin/N-(2-Chlorethyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyethyl)benzylamin/eliminiert/Clancy et al., J. Pharm. Exp. Ther., 233, 761 (1985). Das Testen des serotonergen antagonistischen Effekts wurde zur 90. Minute der Inkubation gestartet. Die Stabilität und Reproduzierbarkeit der kontraktilen Respons der Aorta-Streifen gegenüber Serotonin wurden durch zwei aufeinander folgende Applikations- und Auswasch-Prozeduren mit einer Konzentration an 5-HT von 10&supmin;&sup6; M in einem Abstand von 40 Minuten getestet. Messungen wurden nur in dem Fall fortgesetzt, wenn sich die Spitzenspannungen bei dem obigen Test nicht um mehr als 10% unterschieden. 30 Minuten nach dem zweiten Testen wurde eine voeingestellte Konzentration der Testverbindung dem Bad hinzugesetzt, und nach einer Inkubationszeit von 10 Minuten wurde die Respons gegenüber 10&supmin;&sup6; M an 5-HT in Gegenwart der zu testenden Verbindung bestimmt.
Zwei unterschiedliche Konzentrationen einer vorgelegten Verbindung wurden bei jedem Aorta-Streifen durch das obenstehende Verfahren getestet. Es wurde die Reproduzierbarkeit der durch 5-HT evozierten Kontrollresponse zwischen den Testen der zwei Konzentrationen der Verbindung überprüft. Die zweite Konzentration wurde nur getestet, wenn sich die durch 5-HT-evozierte Spannung um nicht mehr als +10% von der ursprünglichen Kontrollresponse unterschied.
Der IC&sub5;&sub0;-Wert wurde durch eine nichtlineare Kurvenanpassung des inhibitorischen Effekts der zunehmenden Konzentrationen der Testverbindung berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt.

Tabelle III

Inhibierung der durch 5-HT evozierten Kontraktionen bei isolierten Aorta-Streifen vom Kaninchen

Verbindung (Beispiel Nr.) Inhibierung IC&sub5;&sub0;(uM/l)

3 0,96
5 0,25
13 0,12
14 6,0
20 1,5
22 0,42
23 0,67
24 0,24
25 0,28
26 0,26
27 0,9
31 0,73
39 0,3
44 0,65
45 0,43
53 0,47
54 0,57
56 0,9
57 0,89
65 0,17
67 0,039
68 0,78
69 0,096
72 0,084
Basierend auf den in Tabelle III dargelegten Ergebnissen kann festgestellt werden, dass die Verbindungen der Erfindung in wirksamer Weise die durch Serotonin evozierten Kontraktionen der isolierten Aorta-Präparationen vom Kaninchen inhibieren.
Basierend auf den Ergebnissen der obenstehenden Untersuchungen können die neuen Verbindungen der Formel I für die Behandlung von verschiedenen Störungen, die durch pathologische Veränderungen des zentralen Nervensystems bedingt sind, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I zeigten inhibitorische Aktivität vornehmlich bei serotonergen-HT2A- und -5-HT2C-Rezeptor-Untertypen. Basierend auf Literaturdaten spielen diese Rezeptoren eine fundamentale Rolle bei dem pathologischen Mechanismus von Angststörungen, Schizophrenie und Migräne. Der 5-HT2C-Rezeptor-Agonist m-Chlorphenylpiperazin 1 Conn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4086 (1986)1 induziert Angst sowohl in Ratten /Kennett et al., Eur. J. Pharmacol., 164, 455 (1989)/als auch im Menschen/Kahn und Weltzer, Biol. Psychiat., 30, 1139 (1991)/. Basierend auf in Ratten durchgeführten Untersuchungen kann der anxiogene Effekt von m-Chlorphenylpiperazin der Aktivierng von 5-HT2C-(früher 5- HT1c)Rezeptoren zugeschrieben werden/Kennett et al., Eur. J. Pharmacol., 164, 455 (1989)/.
Verbindungen mit antagonistischer Wirkung an den 5-HT2A/2C-Rezeptoren haben sich als anxiolytisch bei Experimenten mit Tieren herausgestellt/Kennett, Psychopharmacol., 107, 379 (1992)/.
Es wurde bewiesen, dass die antagonistische 5-HT2A/2C-Rezeptorverbindung Ritanserin /chemischer Name: 6-[2-/4-Bis(4-fluorphenyl)methylen/-1-piperidinylethyl]-7-methyl-5H- thiazolo/3,2-a/pirimidin-5-on/wirksam für die Behandlung von unterschiedlichen Formen der Angst beim Menschen ist/Ceulemans et al.. Pharmacopsychiat., 18, 303 (1985)/. Die Brauchbarkeit von 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten für die neuroleptische Indikation wurde durch die Tatsache bewiesen, dass dem antagonistischen 5-HT2A-Effekt bei der therapeutischen Wirksamkeit von Clozapin/chemischer Name: 8-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H- dibenzo/b,e//1,4/-diazepin/, einer im breiten Umfang verwendeten neuroleptischen Verbindung/Meltzer, J. Clin. Psychiatry, 55 Suppl. B, 47 (1994)/eine grundlegende Rolle zugeschrieben wird.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Erfindung für die prophylaktische Behandlung von Migräne wird sowohl durch die antagonistischen 5-HT2A/2C-Rezeptor-Eigenschaften der Verbindungen/Sleight et al. in Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects, Hg. Peroutka, S. J., S. 211, Wiley-Liss Inc. (1991)/als auch durch ihre Aktivität, die sich bei dem Magenfundus-Test bei Ratten zeigen, unterstützt.
Neben Störungen des zentralen Nervensystems können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von ischämischer Herzerkrankung brauchbar sein. Ergebnisse des Kaninchen-Aorta-Tests machen es wahrscheinlich, dass Verbindungen ebenfalls eine antagonistische 5-HT&sub2;-Wirkung auf die Herzgefäße und das Myokardium besitzen können. Es ist bekannt, dass 5-HT&sub2;-Rezeptor-Antagonisten eine Rolle bei der Entwicklung von Herzerkrankungen spielen. 5-HT&sub2;-Rezeptor-antagonistische Verbindungen verbessern ebenfalls die Kontrahierbarkeit und beschleunigen die Regenerierung des Myokardiums nach einem ischämischen Trauma/Grover et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 22, 664 (1993)/.
Man nimmt an, dass die Rolle von serotonergen Rezeptoren in der Regulation des Nahrungsverbrauchs und der Körpertemperatur sowie in der Entwicklung von Depression, der Abhängigkeit von Arzneistoffen und Alkohol und einigen anderen gastroenterologischen und zirkulatorischen Störungen und in dem Pathomechanismus von Schmerzen liegt/Sleight et al. in Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects, Hg. Peroutka, S. J., S. 211, Wiley-Liss Inc. (1991); Kennett, Drugs, 125 (1993)/.
Aufgrund der obenstehenden Testergebnisse können die neuen Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon als aktive Bestandteile von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon und einen oder mehrere herkömmliche Träger.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung sind für die perorale, parenterale oder rektale Verabreichung oder für eine lokale Behandlung geeignet und können fest oder flüssig sein.
Die festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche für die perorale Verabreichung geeignet sind, können Pulver, Kapseln, Tabletten, Film-beschichtete Tabletten. Mikrokapseln etc. sein, und sie können Bindemittel, wie Gelatine, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon) etc.; Füllstoffe, wie Lactose, Glucose. Stärke, Calciumphosphat etc.; Hilfssubstanzen für die Tablettierung, wie Magnesiumstearat, Talkum, Poly(ethylenglykol), Silika etc.; Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, etc. als Träger umfassen.
Die flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche für die perorale Verabreichung geeignet sind, können Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein und können z. B. Suspendiermittel, wie Gelatine, Carboxymethylcellulose etc.; Emulgiermittel, wie Sorbitanmonooleat etc.; Lösungsmittel, wie Wasser, Öle, Glycerol, Propylenglykol, Ethanol etc.; Konservierungsstoffe, wie Methyl-p-hydroxybenzoat etc., als Träger umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche für die parenterale Verabreichung geeignet sind, bestehen im allgemeinen aus sterilen Lösungen des aktiven Bestandteils.
Die oben aufgelisteten Dosierungsformen sowie andere Dosierungsformen sind per se bekannt, siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten im allgemeinen 0,1 bis 95,0 Massenprozent einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon. Eine typische Dosis für einen erwachsenen Patienten beläuft sich auf eine Menge von 0,1 bis 20 mg der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, und zwar am Tag. Die obenstehende Dosis kann in einer oder mehreren Portionen verabreicht werden. Die tatsächliche Dosis hängt von vielen Faktoren ab und wird von dem Doktor festgelegt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden hergestellt durch Vermischen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon mit einem oder mehreren Trägern und Umwandeln der erhaltenen Mischung zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung in einer per se bekannten Weise. Brauchbare Methoden sind aus der Literatur bekannt, z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences.
Geeignete pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I, worin
R¹ und R³ unabhängig Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Aminogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, einer Methoxygruppe, einer Dimethylaminogruppe oder einer Benzyloxygruppe, repräsentieren,
R² für Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Furylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Hydroxyethylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, einer C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Benzyloxygruppe oder einer Dimethylaminogruppe, steht.
R&sup4; ein Wasserstoff bedeutet, oder
R³ mit R&sup4; ein Sauerstoffatom bildet,
R&sup5; ein Wasserstoff ist, oder
R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,
R&sup6; für Chlor, Fluor, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe steht,
m einen Wert von 0 oder 1 hat,
n einen Wert von 1 oder 2 hat,
p einen Wert von 2 oder 11 hat, und
k einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat,
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon als Wirkbestandteil.
Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eine Verbindung der Formel 1, worin
R¹ und R³ eine Aminogruppe repräsentieren,
R² für Wasserstoff oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, einer Methoxygruppe und einer Dimethylaminogruppe, steht,
R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,
R&sup6; Fluor, Chlor, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
k einen Wert von 1 hat,
m einen Wert von 1 hat,
n einen Wert von 1 hat, und
p einen Wert von 2 hat,
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon als Wirkbestandteil.
Ferner betrifft die Erfindung ein Medikament zur Behandlung von Erkrankungen, die insbesondere auf pathologische Veränderungen des zentralen Nervensystems zurückzuführen sind. Das Verfahren der Erfindung umfasst das Verabreichen einer wirksamen nicht-toxischen Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon an einen Patienten, der an diesen Erkrankungen leidet.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele noch klarer.

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

0,05 Mol eines Mercaptopyrimidins der Formel II oder eines Alkalimetallsalzes davon, 6,9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat und 0,83 g (0,005 Mol) Kaliumiodid werden in 300 ml Lösungsmittel bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, und zu der erhaltenen Mischung werden 0,05 Mol Halogenalkylpiperazin der Formel III oder eines Säureadditionssalzes davon hinzugesetzt. Wenn das Lösungsmittel aus Methanol oder Ethanol besteht, wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss gekocht, wohingegen, wenn das Lösungsmittel Dimethylformamid ist, die Reaktionsmischung für die in den Beispielen angegebene Zeit bei 65 bis 70ºC erhitzt wird. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird die Mischung durch eine der nachfolgenden Methoden aufgearbeitet.

Methode "A":

Die abgetrennten anorganischen Salze werden filtriert, dann wird das Filtrat unter reduziertem Druck abgedampft.

Methode "B":

Das abgetrennte Reaktionsprodukt wird zusammen mit dem anorganischen Salz filtriert, dann wird letzteres durch Waschen mit Wasser entfernt.

Methode "C":

Die Reaktionsmischung wird auf 300 ml Wasser gegossen, um die anorganischen Salze zu lösen, dann wird das abgetrennte Produkt filtriert.
Das mittels einem der obenstehenden Methoden erhaltene Reaktionsprodukt wird wie in den Beispielen angegeben gereinigt.
Unter Verwendung der obigen allgemeinen Methode wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:

Beispiel 1

2-[2-/4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 99 : 1 als Eluent aufgearbeitet.
Ausbeute: 4 g (23%)
Schmelzpunkt: Öl
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;ClN&sub4;S (348,90)
Berechnet: C 58,53%, H 6,07%, Cl 10,16%, N 16,06%, S 9,18%;
Gefunden: C 58,13%, H 6,25%, Cl 9,97%, N 15,73%, S 8,98%

Beispiel 2

2-/2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4,6-diaminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 11,2 g (65%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 167-169ºC
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub6;S (344,485)
Berechnet: C 59,27%, H 7,02%, N 24,40%, S 9,31%
Gefunden: C 58,78%, H 6,85%, N 24,20%, S 9,31%

Beispiel 3

2-[2-/4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 8,2 g (45%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 179-182ºC
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;FN&sub6;S (362,475)
Berechnet: C 56,25%, H 6,32%, N 23,19%, S 8,93%
Gefunden: C 56,33%, H 6,40%, N 23,19%, S 8,84%

Beispiel 4

2-[2-/4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 17,5 g (92%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Methanol
Schmelzpunkt: 192-194ºC
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;ClN&sub6;S (378,930)
Berechnet: C 53,89%, H 6,12%, Cl 9,36%, N 22,18%, S 8,46%
Gefunden: C 53,45%, H 6,25%, Cl 9,26%, N 22,35%, S 8,59%

Beispiel 5

2-[2-/4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 9,5 g (50%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 150-153ºC
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;ClN&sub6;S (378,930)
Berechnet: C 53,89%, H 6,12%, Cl 9,36%, N 22,18%, S 8,46%
Gefunden: C 53,45%, H 6,25%, Cl 9,50%, N 22,18%, S 8,41%

Beispiel 6

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 17,5 g (90%)
Reinigung: Umkristallisation aus Methanol
Schmelzpunkt: 218-219ºC
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub7;O&sub2;S (389,483)
Berechnet: C 52,43%, H 5,95%, N 25,17%, S 8,23%
Gefunden: C 52,10%, H 6,17%, N 24,54%, S 8,04%

Beispiel 7

2-[2-/4-(2-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 8,6 g (44%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 165-169ºC
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub7;O&sub2;S (389,483)
Berechnet: C 52,43%, H 5,95%, N 25,17%, S 8,23%
Gefunden: C 52,19%, H 5,94%, N 24,33%, S 8,07%

Beispiel 8

2-[3-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/propylthio]-4,6-diaminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 6,5 g (32%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Dimethylformamid
Schmelzpunkt: 186-188ºC
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub7;O&sub2;S (403,510)
Berechnet: C 53,38%, H 6,25%, N 24,30%, S 7,95%
Gefunden: C 54,01%, H 6,26%, N 23,62%, S 7,72%

Beispiel 9

2-[2-/4-(2,4-Dinitrophenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diaminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "C" aufgearbeitet.
Ausbeute: 17,2 g (82%)
Reinigung: Behandlung mit Wasser, Aceton, dann Chloroform
Schmelzpunkt: 235-237ºC
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub8;O&sub4;S (420,453)
Berechnet: C 45,71%, H 4,79%, N 26,65%, S 7,63%
Gefunden: C 45,75%, H 4,59%, N 27,71%, S 7,29%

Beispiel 10

2-[2-/4-(4-Trifluormethyl-2,6-dinitrophenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6- diaminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "C" aufgearbeitet.
Ausbeute: 20,3 g (83%)
Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol
Schmelzpunkt: 195-196ºC
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub8;O&sub4;S (488,451)
Berechnet: C 41,80%, H 3,93%, F 11,67%, N 22,94%, S 6,56%
Gefunden: C 41,08%, H 4,10%, F 11,37%, N 22,53%, S 6,76%

Beispiel 11

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2- furylmethyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 14 g (50%)
Reinigung: Chromatographie auf einer Säule, gefüllt mit Kieselgel 60 und Elution mit Aceton, anschließend Umkristallisation aus Ethanol
Schmelzpunkt: 157-159ºC
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub7;O&sub3;S (469,6)
Berechnet: C 56,27%, H 5,80%, N 20,88%, S 6,83%
Gefunden: C 54,26%, H 5,81%, N 20,18%, S 6,69%

Beispiel 12

2-[2-/4-(3-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 12,6 g (54%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 143-145ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub6;OS (464,637)
Berechnet: C 64,49%, H 7,14%, N 18,05%, S 6,89%
Gefunden: C 64,67%, H 6,98%, N 17,84%, S 6,95%

Beispiel 13

2-[2-/4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 14,5 g (62%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 177-180ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;ClN&sub6;OS (469,056)
Berechnet: C 61,46%, H 6,23%, Cl 7,55%, N 17,92%, S 6,83%
Gefunden: C 60,85%, H 6,20%, Cl 7,54%, N 17,46%, S 6,56%

Beispiel 14

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 17,5 g (73%)
Schmelzpunkt: 188-191ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub7;O&sub2;S (479,608)
Berechnet: C 60,10%, H 6,10%, N 20,44%, S 6,68%
Gefunden: C 59,25%, H 6,10%, N 19,92%, S 6,43%

Beispiel 15

2-[2-/4-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- benzylpyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 20,6 g (82%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 179-180ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub6;S (502,609)
Berechnet: C 59,62%, H 6,00%, N 16,69%, 6,37%
Gefunden: C 59,72%, H 5,57%, N 17,01%, S 6,23%

Beispiel 16

2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- benzylpyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 13 g (45%)
Reinigung: Chromatographie auf einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule und Elution mit Ethylacetat
Schmelzpunkt: 159-163ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub8;O&sub4;S (578,577)
Berechnet: C 49,82%, H 4,36%, N 19,37%, S 5,54%, F 9,85%
Gefunden: C 49,36%, H 4,33%, N 18,54%, S 5,76%, F 9,85%

Beispiel 17

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (cyclohexylmethyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 9,7 g (40%)
Reinigung: Chromatographie auf einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule und Elution mit Aceton, dann Umkristallisation aus Ethanol
Schmelzpunkt: 160-162ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub7;O&sub2;S (485,656)
Berechnet: C 59,36%, H 7,26%, N 20,19%, S 6,60%
Gefunden: C 59,65%, H 7,20%, N 19,90%, S 6,57%

Beispiel 18

2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (cyclohexylmethyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "C" aufgearbeitet.
Ausbeute: 11,1 g (38%)
Reinigung: Chromatographie auf einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule und Elution mit Ethylacetat
Schmelzpunkt: 176-178ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub8;O&sub4;S (584,625)
Berechnet: C 49,31%, H 5,34%, N 19,17%, S 5,48%, F 9,75%
Gefunden: C 48,80%, H 5,28%, N 18,80%, S 5,60%, F 10,19%

Beispiel 19

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2- hydroxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 9,9 g (40%)
Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 8 : 2 als Eluenten
Schmelzpunkt: 195-199ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub7;O&sub3;S (495,608)
Berechnet: C 58,16%, H 5,90%, N 19,78%, S 6,47%
Gefunden: C 60,26%, H 6,08%, N 19,97%, S 6,55%

Beispiel 20

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- fluorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 5,5 g (47%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 201-203ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;FN&sub7;O&sub2;S (497,599)
Berechnet: C 57,93%, H 5,67%, N 19,70%, S 6,44%
Gefunden: C 57,53%, H 5,66%, N 19,55%, S 6,60%

Beispiel 21

2-[2-/4-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- fluorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 20,6 g (79%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 162-164ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;F&sub4;N&sub6;S (520,600)
Berechnet: C 57,68%, H 5,42%, N 16,14%, S 6,16%
Gefunden: C 57,08%, H 5,34%, N 16,36%, S 6,11%

Beispiel 22

2-[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4,6-diamino-5-(4-methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 21,8 g (94%)
Schmelzpunkt: 152-154ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub6;OS (464,637)
Berechnet: C 64,63%, H 6,94%, N 18,09%, S 6,90%
Gefunden: C 63,11%, H 6,86%, N 17,77%, S 6,76%

Beispiel 23

2-[2-/4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 16,3 g (68%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 183-185ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub6;OS (478,664)
Berechnet: C 65,24%, H 7,16%, N 17,56%, S 6,70%
Gefunden: C 64,52%, H 6,95%, N 17,70%, S 6,49%

Beispiel 24

2-[2-/4-(2-Methylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 18,4 g (77%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 166-168ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub6;OS (478,664)
Berechnet: C 65,24%, H 7,16%, N 17,56%, S 6,70%
Gefunden: C 64,63%, H 7,30%, N 17,47%, S 6,90%

Beispiel 25

2-[2-/4-(2-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 20,5 g (85%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 162-164ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;FN&sub6;OS (482,628)
Berechnet: C 62,22%, H 6,47%, N 17,41%, S 6,64%
Gefunden: C 62,17%, H 6,68%, N 17,42%, S 6,64%

Beispiel 26

2-[2-/4-(3-Cyanobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 21,3 g (87%)
Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 als Eluent
Schmelzpunkt: 142-144ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub7;OS (489,647)
Berechnet: C 63,78%, H 6,38%, N 20,02%, S 6,55%
Gefunden: C 63,32%, H 6,31%, N 20,34%, S 6,43%

Beispiel 27

2-[2-/4-(2-Cyanobenzyl)-1-piperazinyl]ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 21,3 g (87%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 150-153ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub7;OS (489,647)
Berechnet: C 64,36%, H 6,43%, N 20,08%, S 6,57%
Gefunden: C 63,78%, H 6,38%, N 20,02%, S 6,55%

Beispiel 28

2-(2-/4-(3-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 18,8 g (76%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 150-152ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub2;S (494,664)
Berechnet: C 63,13%, H 6,93%, N 16,99%, S 6,48%
Gefunden: C 62,86%, H 6,98%, N 17,15%, S 6,68%

Beispiel 29

2-(2-/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 17,8 g (72%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 156-158ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub2;S (494,664)
Berechnet: C 63,13%, H 6,93%, N 16,99%, S 6,48%
Gefunden: C 63,50%, H 7,23%, N 16,31%, S 6,66%

Beispiel 30

2-[2-/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 20,0 g (81%)
Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 als Eluent
Schmelzpunkt: 149-152ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub2;S (494,664)
Berechnet: C 63,13%, H 6,93%, N 16,99%, S 6,48%
Gefunden: C 60,83%, H 6,74%, N 16,55%, S 6,16%

Beispiel 31

2-[2-/4-(3-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 22 g (89%)
Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 als Eluent
Schmelzpunkt: 118-120ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub2;S (494,664)
Berechnet: C 63,13%, H 6,93%, N 16,99%, S 6,48%
Gefunden: C 61,89%, H 6,84%, N 17,17%, S 6,26%

Beispiel 32

2-[2-/4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 11,5 g (46%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 185-187ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClN&sub6;OS (499,082)
Berechnet: C 60,17%, H 6,26%, Cl 7,10%, N 16,84%, S 6,42%
Gefunden: C 58,32%, H 6,19%, Cl 6,95%, N 17,10%, S 6,42%

Beispiel 33

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 25,2 g (99%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Aceton
Schmelzpunkt: 191-193ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub7;O&sub3;S (509,635)
Berechnet: C 58,92%, H 6,13%, N 19,24%, S 6,29%
Gefunden: C 58,20%, H 6,08%, N 18,65%, S 6,14%

Beispiel 34

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 12,2 g (48%)
Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Acetonitril und Methanol in einem Verhältnis von 8 : 2 als Eluent
Schmelzpunkt: 99-104ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub7;O&sub3;S (509,635)
Berechnet: C 58,91%, H 6,13%, N 19,24%, S 6,29%
Gefunden: C 57,51%, H 6,25%, N 19,49%, S 6,22%

Beispiel 35

2-[2-/4-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(4- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 17,8 g (67%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 164-165ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub6;OS (532,636)
Berechnet: C 58,63%, H 5,87%, N 15,78%, S 6,02%
Gefunden: C 58,16%, H 5,76%, N 15,28%, S 5,93%

Beispiel 36

2-[2-/4-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-(2- methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 14,7 g (55%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 140-144ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub6;OS (532,636)
Berechnet: C 58,63%, H 5,87%, N 15,78%, S 6,02%
Gefunden: C 56,51%, H 5,88%, N 15,47%, S 5,81%

Beispiel 37

2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 13,4 g (44%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 178-180ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub8;O&sub5;S (608,604)
Berechnet: C 49,34%, H 4,47%, N 18,41%, S 5,27%
Gefunden: C 48,69%, H 4,29%, N 18,35%, S 5,48%

Beispiel 38

2-/2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethylthio]-4,6-diamino-5-(4-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 14,1 g (60%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 182-184ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;ClN&sub6;S (469,056)
Berechnet: C 61,46%, H 6,23%, Cl 7,56%, N 17,92%, S 6,84%
Gefunden: C 59,31%, H 6,25%, Cl 7,40%, N 17,8%, S 6,63%

Beispiel 39

2-[2-/4-(2-Methylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 22,5 g (93%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 146-148ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClN&sub6;S (483,083)
Berechnet: C 62,16%, H 6,46%, Cl 7,34%, N 17,40%, S 6,64%
Gefunden: C 62,06%, H 6,47%, Cl 7,35%, N 17,30%, S 6,75%

Beispiel 40

2-[2-/4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 19,3 g (80%)
Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 95 : 5 als Eluent oder Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 166-168ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClN&sub6;S (483,083)
Berechnet: C 62,16%, H 6,46%, Cl 7,34%, N 17,40%, S 6,64%
Gefunden: C 62,55%, H 6,56%, Cl 7,67%, N 16,86%, S 6,46%

Beispiel 41

2-/2-(4-Benzyl-1-piperazinyt)ethylthio/-4-(2-chlorphenyl)-5-cyano-6-aminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Dimethylformamid
Reaktionszeit: 30 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 5,9 g (25%)
Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol
Schmelzpunkt: 177-178ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;ClN&sub6;S (465,017)
Berechnet: C 61,99%, H 5,42%, Cl 7,62%, N 18,07%, S 6,89%
Gefunden: C 61,45%, H 5,50%, Cl 7,54%, N 17,90%, S 6,69%

Beispiel 42

2-[2-/4-(2-Cyanobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 22,2 g (90%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 170-173ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClN&sub7;S (494,066)
Berechnet: C 60,78%, H 5,71%, Cl 7,18%, N 19,84%, S 6,49%
Gefunden: C 61,11%, H 5,86%, Cl 7,04%, N 19,09%, S 6,56%

Beispiel 43

2-[2-/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 22,2 g (89%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 181-184ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClN&sub6;OS (499,082)
Berechnet: C 60,17%, H 6,26%, Cl 7,10%, N 16,84%, S 6,42%
Gefunden: C 58,89%, H 6,07%, Cl 6,80%, N 16,15%, S 6,49%

Beispiel 44

2-[2-/4-(3-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 22,2 g (89%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 151-153ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClN&sub6;OS (499,082)
Berechnet: C 60,17%, H 6,26%, Cl 7,10%, N 16,84%, S 6,42%
Gefunden: C 60,57%, H 6,16%, Cl 7,02%, N 16,64%, S 6,46%

Beispiel 45

2-[2-/4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 10,8 g (43%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 178-183ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub6;S (503,501)
Berechnet: C 57,25%, H 5,61%, Cl 14,08%, N 16,69%, S 6,37%
Gefunden: C 57,45%, H 5,36%, Cl 13,59%, N 16,80%, S 6,14%

Beispiel 46

2-[2-/4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 10,82 g (43%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 173-175ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub6;S (503,501)
Berechnet: C 57,25%, H 5,61%, Cl 14,08%, N 16,69%, S 6,37%
Gefunden: C 56,48%, H 5,53%, Cl 13,59%, N 16,38%, S 6,11%

Beispiel 47

2-[2-/4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 24 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 15,1 g (60%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 190-191ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub6;S (503,501)
Berechnet: C 57,25%, H 5,61%, Cl 14,08%, N 16,69%, S 6,37%
Gefunden: C 56,42%, H 5,67%, Cl 14,14%, N 16,25%, S 6,27%

Beispiel 48

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 25,4 g (99%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Aceton
Schmelzpunkt: 133-135ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;ClN&sub7;O&sub2;S (514,053)
Berechnet: C 56,08%, H 5,49%, Cl 6,90%, N 19,07%, S 6,24%
Gefunden: C 56,55%, H 5,58%, Cl 6,76%, N 18,77%, S 6,15%

Beispiel 49

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 12,1 g (47%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 201-203ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;ClN&sub7;O&sub2;S (514,053)
Berechnet: C 56,08%, H 5,49%, Cl 6,90%, N 19,07%, S 6,24%
Gefunden: C 56,05%, H 5,57%, Cl 6,69%, N 18,96%, S 6,17%

Beispiel 50

2-[2-/4-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 15,3 g (57%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 121-123ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClF&sub3;N&sub6;S (537,054)
Berechnet: C 55,81%, H 5,43%, Cl 6,59%, N 15,62%, S 5,96%
Gefunden: C 53,98%, H 5,65%, Cl 6,47%, N 15,31%, S 5,79%

Beispiel 51

2-[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-isopropylbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 7 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 14,5 g (61%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 154-155ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub6;S (476,692)
Berechnet: C 68,03%, H 7,61%, N 17,63%, S 6,73%
Gefunden: C 66,63%, H 7,57%, N 17,14%, S 6,96%

Beispiel 52

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthiol-4,6-diamino-5- (4-isopropylbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 20,8 g (80%)
Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Aceton in einem Verhältnis von 2 : 8 als Eluent
Schmelzpunkt: 175-176ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub7;O&sub2;S (521,690)
Berechnet: C 62,16%, H 6,76%, N 18,79%, S 6,15%
Gefunden: C 62,38%, H 6,87%, N 18,40%, S 6,06%

Beispiel 53

2-[2-/4-(2-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-dimethylaminobenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 15,12 g (61%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 182-184ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;FN&sub7;S (495,670)
Berechnet: C 63,00%, H 6,91%, N 19,78%, S 6,47%
Gefunden: C 62,86%, H 7,23%, N 19,73%, S 6,52

Beispiel 54

2-[2-/4-(2-Cyanobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-dimethylaminobenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 23,1 g (92%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 170-173ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub8;S (502,690)
Berechnet: C 64,51%, H 6,82%, N 22,29%, S 6,38%
Gefunden: C 64,25%, H 6,95%, N 21,78%, S 6,12%

Beispiel 55

2-[2-/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-dimethylaminobenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 21,8 g (86%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 192-195ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub7;OS (507,706)
Berechnet: C 63,88%, H 7,35%, N 19,31%, S 6,31%
Gefunden: C 63,93%, H 7,13%, N 19,12%, S 6,51%

Beispiel 56

2-[2-/4-(3-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-dimethylaminobenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 16,60 g (65%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 179-182ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;ClN&sub7;S (512,125)
Berechnet: C 60,98%, H 6,69%, Cl 6,92%, N 19,15%, S 6,26%
Gefunden: C 60,81%, H 6,56%, Cl 6,85%, N 19,00%, S 6,38%

Beispiel 57

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-dimethylaminobenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 11 g (42%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Dimethylformamid
Schmelzpunkt: 219-220ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub8;O&sub2;S (522,677)
Berechnet: C 59,75%, H 6,56%, N 21,44%, S 6,13%
Gefunden: C 58,03%, H 6,32%, N 21,08%, S 5,94%

Beispiel 58

2-[2-/4-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-dimethylaminobenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 11,50 g (42%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 185-189ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub7;S (545,678)
Berechnet: C 59,32%, H 6,45%, N 17,94%, S 5,86%
Gefunden: C 58,44%, H 6,35%, N 18,01%, S 5,79%

Beispiel 59

2-[2-/4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlor-6-fluorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 11,7 g (45%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 202-206ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;FN&sub6;S (521,491)
Berechnet: C 55,28%, H 5,22%, Cl 13,60%, N 16,12%, S 6,15%
Gefunden: C 54,78%, H 5,20%, Cl 13,40%, N 16,22%, S 6,30%

Beispiel 60

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlor-6-fluorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 17,8 g (48%)
Reinigung: Umkristallisation aus Aceton
Schmelzpunkt: 202-204ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClFN&sub7;O&sub2;S (532,044)
Berechnet: C 54,18%, H 5,12%, Cl 6,66%, N 18,43%, S 6,03%
Gefunden: C 53,97%, H 5,04%, Cl 6,61%, N 17,73%, S 6,05%

Beispiel 61

2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trilfuormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlor-6-fluorbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 15,8 g (50%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 185-192ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClF&sub4;N&sub8;O&sub4;S (631,013)
Berechnet: C 45,68%, H 3,67%, Cl 5,62%, N 17,76%, S 5,08%
Gefunden: C 45,56%, H 3,62%, Cl 5,49%, N 17,14%, S 5,25%

Beispiel 62

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-trifluormethylbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 12,6 g (46%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Dimethylformamid
Schmelzpunkt: 164-166ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub7;O&sub2;S (547,607)
Berechnet: C 54,83%, H 5,15%, N 17,90%, S 5,86%
Gefunden: C 54,00%, H 5,18%, N 17,50%, S 6,06%

Beispiel 63

2-[2-/4-(3-Trilfuormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio)-4,6-diamino-5- (4-trifluormethylbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 14 g (49%)
Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 als Eluent
Schmelzpunkt: 127-129ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;F&sub6;N&sub6;S (570,608)
Berechnet: C 54,73%, H 4,95%, N 14,73%, S 5,62%
Gefunden: C 54,79%, H 4,80%, N 14,46%, S 5,74%

Beispiel 64

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-brombenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 12,9 g (46%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Aceton
Schmelzpunkt: 169-173ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;BrN&sub7;O&sub2;S (558,509)
Berechnet: C 51,61%, H 5,05%, Br 14,31%, N 17,56%, S 5,74%
Gefunden: C 51,45%, H 5,04%, Br 13,94%, N 17,44%, S 5,50%

Beispiel 65

2-[2-/4-(3-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- 3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 17,2 g (62%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 137-138ºC
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub4;S (554,717)
Berechnet: C 60,63%, H 6,91%, N 15,15%, S 5,78%
Gefunden: C 58,32%, H 7,05%, N 14,95%, S 5,62%

Beispiel 66

2-[2-/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 23,6 g (85%)
Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 als Eluent
Schmelzpunkt: 152-154ºC
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub4;S (554,717)
Berechnet: C 60,63%, H 6,90%, N 15,15%, S 5,78%
Gefunden: C 61,99%, H 6,89%, N 14,45%, S 5,52%

Beispiel 67

2-[2-/4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 22,4 g (80%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 170-172ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;ClN&sub6;O&sub3;S (559,135)
Berechnet: C 58,00%, H 6,31%, Cl 6,34%, N 15,03%, S 5,73%
Gefunden: C 57,30%, H 6,30%, Cl 6,27%, N 14,80%, S 5,74%

Beispiel 68

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperaziny/ethylthio]-4,6-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 11,7 g (41%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 130-132ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub7;O&sub5;S (569,688)
Berechnet: C 56,93%, H 6,19%, N 17,21%, S 5,63%
Gefunden: C 56,67%, H 6,22%, N 17,38%, S 5,54%

Beispiel 69

2-[2-/4-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 13 g (44%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 159-162ºC
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub6;O&sub3;S (592,689)
Berechnet: C 56,74%, H 5,95%, N 14,18%, S 5,41%
Gefunden: C 56,90%, H 6,04%, N 14,06%, S 5,62%

Beispiel 70

2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 14,5 g (47%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 171-173ºC
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;N&sub7;O&sub4;S (615,760)
Berechnet: C 62,42%, H 6,06%, N 15,92%, S 5,21%
Gefunden: C 61,23%, H 5,83%, N 15,85%, S 5,22%

Beispiel 71

2-[2-/4-(2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 2,5 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 23,1 g (82%)
Schmelzpunkt: 181-182ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub7;O&sub3;S (563,607)
Berechnet: C 53,28%, H 5,01%, N 17,40%, S 5,69%
Gefunden: C 52,65%, H 4,89%, N 17,05%, S 5,91%

Beispiel 72

2-[2-/4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 4 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 16,0 g (64%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 173ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClN&sub6;OS (499,075)
Berechnet: C 60,17%, H 6,26%, Cl 7,10%, N 16,84%, S 6,42%
Gefunden: C 59,95%, H 6,22%, Cl 6,99%, N 16,5%, S 6,50%

Beispiel 73

2-[2-/4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 82 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 25,7 g (85%)
Reinigung: Umkristallisation aus Benzol
Schmelzpunkt: 158-160ºC
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;ClN&sub6;O&sub2;S (605,201)
Berechnet: C 63,51%, H 6,16%, Cl 5,86%, N 13,89%, S 5,30%
Gefunden: C 63,16%, H 6,12%, Cl 5,84%, N 13,84%, S 5,33%

Beispiel 74

2-(2-/4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-isopropylbenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 16,1 g (63%)
Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol
Schmelzpunkt: 138-140ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;ClN&sub6;S (511,130)
Berechnet: C 63,45%, H 6,90%, Cl 6,94%, N 16,44%, S 6,27%
Gefunden: C 63,32%, H 7,00%, Cl 6,76%, N 16,34%, S 6,30%

Beispiel 75

2-/2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Ethanol
Reaktionszeit: 7,5 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "C" aufgearbeitet.
Ausbeute: 26,6 g (93%)
Reinigung: Umkristallisation aus Methanol
Schmelzpunkt: 166-167ºC
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub2;S (570,759)
Berechnet: C 67,34%, H 6,71%, N 14,72%, S 5,62%
Gefunden: C 66,52%, H 6,68%, N 14,36%, S 5,55%

Beispiel 76

2-(2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-6-methyl-5- (2-hydroxyethyl)-3H-pyrimidin-4-on

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 1,5 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 13,8 g (52%)
Reinigung: Rühren in Ethylacetat
Schmelzpunkt: 196-197ºC
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub6;O&sub6;S (532,502)
Berechnet: C 45,11%, H 4,35%, N 15,78%, S 6,02%
Gefunden: C 46,30%, H 4,35%, N 15,55%, S 6,29%

Beispiel 77

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-6-methyl-5- (2-hdroxyethyl)-3H-pyrimidin-4-on

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Ethanol
Reaktionszeit: 1 Stunde
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 17,6 g (72%)
Reinigung: Rühren in Hexan
Schmelzpunkt: 133-135ºC
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub4;S (487,506)
Berechnet: C 49,28%, H 4,96%, N 14,37%, S 6,58%
Gefunden: C 48,05%, H 4,75%, N 14,38%, S 6,56%

Beispiel 78

2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-6-methyl- 3H-pyrimidin-4-on

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 11 g (45%)
Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol
Schmelzpunkt: 226-228ºC
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub6;O&sub5;S (488,45)
Berechnet: C 44,26%, H 3,92%, F 11,67%, N 17,21%, S 6,56%
Gefunden: C 44,04%, H 4,07%, F 12,07%, N 16,76%, S 6,56%

Beispiel 79

2-(2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-6-amino- 3H-pyrimidin-4-on

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 17,6 g (72%)
Reinigung: Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 9 : 1 als Eluent, dann Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 257-259ºC
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub7;OS (489,44)
Berechnet: C 41,72%, H 3,71%, F 11,65%, N 20,03%, S 6,55%
Gefunden: C 42,10%, H 3,64%, F 11,66%, N 20,23%, S 6,66%

Beispiel 80

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(4- methoxyphenyl)-5-cyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 1 Stunde
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 20,6 g (73,4%)
Schmelzpunkt: 225-226ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub7;O&sub3;S (561,591)
Berechnet: C 53,47%, H 4,67%, N 17,46%, S 5,71%
Gefunden: C 53, 54%, H 4,69%, N 17, 18%, S 5,89%

Beispiel 81

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio)-4-(2- methoxyphenyl)-5-cyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 1 Stunde
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 24,8 g (88%)
Schmelzpunkt: 213-215ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub7;O&sub3;S (561,591)
Berechnet: C 53,47%, H 4,67%, N 17,46%, S 5,71%
Gefunden: C 53,67%. H 4,74%, N 17,27%, S 5,95%

Beispiel 82

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(4-chlorphenyl)- 5-cyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Ethanol
Reaktionszeit: 1 Stunde
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 24,9 g (87,9%)
Schmelzpunkt: 217-219ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClF&sub3;N&sub7;O&sub2;S (556,007)
Berechnet: C 50,93%, H 4,10%, Cl 6,26%, N 17,32%, S 5,66%
Gefunden: C 50,09%, H, 40,2%, Cl 6,32%, N 16,51%, S 5,65%

Beispiel 83

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(2-chlorphenyl)- 5-cyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Ethanol
Reaktionszeit: 45 Minuten
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 25,7 g (90,8%)
Schmelzpunkt: 235-236ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClF&sub3;N&sub7;O&sub2;S (556,007)
Berechnet: C 50,93%, H 4,10%, Cl 6,26%, N 17,32%, S 5,66%
Gefunden: C 50,55%, H 4,11%, Cl 6,19%, N 17,20%, S 5,72%

Beispiel 84

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(4- dimethylaminophenyl)-5-cyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 1,5 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 25,8 g (89,8%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Aceton
Schmelzpunkt: 221-223ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub8;O&sub2;S (574,634)
Berechnet: C 54,35%, H 5,09%, N 19,50%, S 5,58%
Gefunden: C 54,48%, H 5,11%, N 19,32%, S 5,72%

Beispiel 85

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-phenyl)-5-cyano- 6-amino-3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Ethanol
Reaktionszeit: 0,5 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 24 g (90,3%)
Schmelzpunkt: 240-242ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub7;O&sub2;S (531,565)
Berechnet: C 54,23%. H 4,55%, N 18,44%, S 6,03%
Gefunden: C 53,63%, H 4,49%, N 18,08%, S 6,21%

Beispiel 86

2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4- (4-methoxyphenyl)-5-cyano-6-aminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 20 Minuten
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "C" aufgearbeitet.
Ausbeute: 15,7 g (51.7%)
Reinigung: Umkristallisation aus einer Mischung aus Ethanol und Aceton
Schmelzpunkt: 245-247ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub8;O&sub5;S (604,573)
Berechnet: C 49,67%, H 3,83%, N 18,53%, S 5,30%
Gefunden: C 49,16%, H 4,05%, N 18,30%, S 5,38%

Beispiel 87

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4- (4-bromphenyl)-5-cyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Ethanol
Reaktionszeit: 1 Stunde
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 26,4 g (86,4%)
Schmelzpunkt: 220-222ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;BrF&sub3;N&sub7;O&sub2;S (610,467)
Berechnet: C 47,22%, H 3,80%, Br 13,09%, N 16,06%, S 5,25%
Gefunden: C 46,50%, H 3,73%, Br 13,26%, N 15,99%, S 5,20%

Beispiel 88

2-(2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio)-4- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-5-cyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Ethanol
Reaktionszeit: 1 Stunde
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 27,7 g (83,0%)
Reinigung: Umkristallisation aus Ethylacetat
Schmelzpunkt: 162-164ºC
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub7;O&sub4;S (667,717)
Berechnet: C 57,56%, H 4,83%, N 14,68%, S 4,80%
Gefunden: C 57,10%, H 4,76%, N 14,46%, S 4,99%

Beispiel 89

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-cyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Ethanol
Reaktionszeit: 1 Stunde
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 26,2 g (84,4%)
Schmelzpunkt: 204-206ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub7;O&sub5;S (621,644)
Berechnet: C 52,17%, H 4,86%, N 15,77%, S 5,16%
Gefunden: C 52,16%, H 4,72%, N 15,98%, S 5,32%

Beispiel 90

2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4- (2-methoxyphenyl)-5-cyano-6-aminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 10,7 g (35,4%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 194-195ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub8;O&sub5;S (604,573)
Berechnet: C 49,67%, H 3,83%, N 18,53%, S 5,30%
Gefunden: C 48,27%, H 3,85%, N 18,29%, S 5,26%

Beispiel 91

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4- methyl-5-ethoxycarbonyl-6-phenyl-3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 1,5 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 12,2 g (42,1%)
Reinigung: Umkristallisation von einer Mischung aus Methanol und Hexan
Schmelzpunkt: 110-112ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub5;O&sub4;S (577,632)
Berechnet: C 56,14%, H 5,23%, N 12,12%, S 5,55%
Gefunden: C 54,41%, H 4,91%, N 12,24%, S 5,63%

Beispiel 92

2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4- (4-chlorphenyl)-5-cyano-6-aminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Ethanol
Reaktionszeit: 1 Stunde
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 15,2 g (50,9%)
Reinigung: Umkristallisation aus Ethylacetat
Schmelzpunkt: 247-249ºC
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;ClF&sub3;N&sub8;O&sub4;S (596,977)
Berechnet: C 46,28%, H 3,38%, Cl 5,94%, N 18,77%, S 5,37%
Gefunden: C 46,94%, H 3,27%, Cl 5,84%, N 18,37%, S 5,23%

Beispiel 93

2-/2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4-(4-methoxyphenyl)-5-cyano- 6-aminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 13,1 g (55,5%)
Schmelzpunkt: 156-158ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub6;OS (462,617)
Berechnet: C 64,91%, H 6,54%, N 18,17%, S 6,93%
Gefunden: C 64,87%, H 6,59%, N 17,86%, S 6,98%

Beispiel 94

2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-5-cyano-6-aminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Ethanol
Reaktionszeit: 1 Stunde
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 25,0 g (70,2%)
Reinigung: Umkristallisation aus Ethylacetat
Schmelzpunkt: 201-203ºC
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub8;O&sub6;S (710,698)
Berechnet: C 54,08%, H 4,11%, N 15,77%, S 4,51%
Gefunden: C 53,49%, H 3,99%, N 15,70%, S 4,38%

Beispiel 95

2-/2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4-(2-chlorphenyl)-5-cyano-6-amino- 3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 14 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "C" aufgearbeitet.
Ausbeute: 15,9 g (67,9%)
Schmelzpunkt: 183-184ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClN&sub6;S (467,033)
Berechnet: C 61,72%, H 5,83%, Cl 7,59%, N 17,99%, S 6,86%
Gefunden: C 62,20%, H 5,76%, Cl 7,85%, N 18,13%, S 7,04%

Beispiel 96

2-/2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethylthio/-4-phenyl-5-cyano-6-amino- 3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 2,5 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 11,9 g (55,1%)
Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol
Schmelzpunkt: 175-176ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub6;S (432,591)
Berechnet: C 66,64%, H 6,52%, N 19,43%, S 7,41%
Gefunden: C 66,54%, H 6,50%, N 19,28%, S 7,29%

Beispiel 97

2-[2-/4-(2-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-phenyl-5-cyano-6-amino- 3,4-dihydropyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Dimethylformamid
Reaktionszeit: 3 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "C" aufgearbeitet.
Ausbeute: 13,8 g (57,6%)
Schmelzpunkt: 198-199ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub7;O&sub2;S (477,589)
Berechnet: C 60,36%, H 5,70%, N 20,53%, S 6,71%
Gefunden: C 59,61%, H 5,53%, N 20,52%, S 6,63%

Beispiel 98

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-phenyl- 5-cyano-6-aminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Dimethylformamid
Reaktionszeit: 10 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 20,3 g (76,8%)
Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol, dann aus Benzol
Schmelzpunkt: 189-190ºC
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub7;O&sub2;S (529,549)
Berechnet: C 54,44%, H 4,19%, N 18,52%, S 6,05%
Gefunden: C 55,59%, H 4,33%, N 18,02%, S 5,92%

Beispiel 99

2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4- (2-methoxyphenyl)-5-cyano-6-aminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Dimethylformamid
Reaktionszeit: 35 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "B" aufgearbeitet.
Ausbeute: 20,6 g (73,6%)
Reinigung: Umkristallisation aus Benzol, dann werden die Kristalle in Kerosin suspendiert
Schmelzpunkt: 145-147ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub7;O&sub3;S (559,575)
Berechnet: C 53,66%, H 4,32%, N 17,52%, S 5,73%
Gefunden: C 54,04%, H 4,36%, N 17,13%, S 5,94%

Beispiel 100

2-[2-/4-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4-(2-chlorphenyl)- 5-cyano-6-aminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Dimethylformamid
Reaktionszeit: 5 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 16,7 g (63,5%)
Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol
Schmelzpunkt: 166-167ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;ClF&sub3;N&sub6;S (533,02)
Berechnet: C 56,34%, H 4,54%, Cl 6,65%, N 15,77%, S 6,01%
Gefunden: C 55,78%, H 4,42%, Cl 6,68%, N 15,81%, S 6,20%

Beispiel 101

2-[2-/4-(2-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-dimethylaminobenzyl)pyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 40 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 5,85 g (22,9%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Aceton
Schmelzpunkt: 156,4-156,6ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;ClN&sub7;S (512,13)
Berechnet: C 60,98%, H 6,69%, Cl 6,92%, N 19,15%, S 6,26%
Gefunden: C 60,80%, H 6,67%, Cl 6,83%, N 18,85%, S 6,11%

Beispiel 102

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 40 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 5,30 g (26,5%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Aceton
Schmelzpunkt: 90-93ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;ClN&sub7;S (512,13)
Berechnet: C 62,97%, H 8,05%, N 20,98%, S 8,00%
Gefunden: C 62,36%, H 7,92%, N 20,34%, S 7,86%

Beispiel 103

2-/11-(4-Benzyl-1-piperazinyl)undecylthio/-4,6-diaminopyrimidin x MeOH

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 12 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 18,50 g (78,0%)
Reinigung: Umkristallisation aus wässerigem Ethanol
Schmelzpunkt: 109-111ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub6;N&sub6;OS (502,77)
Berechnet: C 64,50%, H 9,22%, N 16,72%, S 6,38%
Gefunden: C 62,57%, H 8,90%, N 16,43%, S 6,36%

Beispiel 104

2-[11-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-homopiperazinyl/-1-undecylthio]-4,6-diaminopyrimidin

Bei der Reaktion angewandtes Lösungsmittel: Methanol
Reaktionszeit: 12 Stunden
Die Reaktionsmischung wird durch die Methode "A" aufgearbeitet.
Ausbeute: 18,2 g (68,0%)
Reinigung: Umkristallisation von einer Mischung aus Chloroform und Methanol
Schmelzpunkt: 185-187ºC
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub3;N&sub7;O&sub2;S (529,753)
Berechnet: C 61,22%, H 8,18%, N 8,51%, S 6,05%
Gefunden: C 61,05%, H 8,10%, N 8,60%, S 6,09%
Herstellung der Säureadditionssalze. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I werden hergestellt gemäß der folgenden allgemeinen Methode:
0,05 Mol der Verbindung der Formel I werden in 1000 ml Ethanol gelöst, und zu der erhaltenen Lösung werden 250 ml Ethanol, das 25% Chlorwasserstoffsäure enthält, hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der feste Rückstand wird durch Suspendieren in 100 ml wasserfreiem Ethanol gereinigt, die Suspension wird 20 Minuten gerührt, und anschließend wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigungsvorgänge werden dreimal wiederholt, und das Produkt wird in einem Trocknungsofen getrocknet, bis es ein konstantes Gewicht erreicht hat.

Beispiel 105

2-[2-/4-(2-Methylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (2-chlorbenzyl)pyrimidintrihydrochlorid

Ausbeute: 27 g (91%)
Schmelzpunkt: 179-186ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;Cl&sub4;N&sub6;S (592,466)
Berechnet: C 50,68%, H 5,78%, Cl 23,94%, N 14,18%, S 5,41%
Gefunden: C 49,75%, H 5,75%, Cl 23,46%, N 14,02%, S 5,45%

Beispiel 106

2-[2-/4-(3-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidintrihydrochlorid

Ausbeute: 30 g (89%)
Schmelzpunkt: 171-179ºC
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;Cl&sub3;N&sub6;O&sub4;S (664,100)
Berechnet: C 50,64%, H 6,22%, Cl 16,02%, N 12,65%, S 4,83%
Gefunden: C 50,07%, H 6,52%, Cl 15,79%, N 12,20%, S 4,64%

Beispiel 107

2-[2-/4-(2-Cyanobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (4-methoxybenzyl)pyrimidintrihydrochlorid

Ausbeute: 28 g (92%)
Schmelzpunkt: 199-210ºC
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;Cl&sub3;N&sub7;OS (599,030)
Berechnet: C 52,13%, H 5,72%, Cl 17,76%, N 16,37%, S 5,35%
gefunden 51,76%, H 5,65%, Cl 17,57%, N 16,06%, S 5,45%

Beispiel 108

2-[2-/4-(3-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino- 5-benzylpyrimidintrihydrochlorid

Ausbeute: 25 g (87%)
Schmelzpunkt: 163-174ºC
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;Cl&sub3;N&sub6;OS (574,020)
Berechnet: C 52,31%, H 6,15%, Cl 18,53%, N 14,64%, S 5,59%
Gefunden: C 51,29%, H 6,17%, Cl 19,08%, N 14,26%, S 5,80%

Beispiel 109

2-[2-/4-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidintrihydrochlorid

Ausbeute: 30 g (85%)
Schmelzpunkt: 162-165ºC
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;Cl&sub3;F&sub3;N&sub6;O&sub3;S (702,072)
Berechnet: C 47,90%, H 5,46%, Cl 15,15%, N 11,97%, S 4,57%
Gefunden: C 45,84%, H 5,60%, Cl 14,51%, N 11,40%, S 4,63%

Claims

1. Piperazinylalkylthiopyrimidin-Derivat der Formel

worin

R¹ und R³ unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl)aminogruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogen, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminogruppe oder einer Benzyloxygruppe, repräsentieren.

R² für ein Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Furylmethylgruppe, eine (C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)methylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)gruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einen Halogen, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Benzyloxygruppe oder einer Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminogruppe, steht,

R&sup4; ein Wasserstoff bedeutet, oder

R³ mit R&sup4; ein Sauerstoffatom bildet,

R&sup5; ein Wasserstoff ist, oder

R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,

R&sup6; ein Halogen, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe repräsentiert,

m einen Wert von 0 oder 1 hat,

n einen Wert von 1 oder 2 hat,

p eine ganze Zahl zwischen 2 und 11 ist, und

k einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat, mit der Maßgabe, dass wenn R¹ und R³ unabhängig eine Phenylgruppe repräsentieren, die gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten trägt, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sup5; für ein Wasserstoffatom steht, n einen Wert von 1 hat, p eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, m einen Wert von 0 oder 1 hat, R&sup6; ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe repräsentiert, und k einen Wert von 0 oder 1 hat, R² dann verschieden von einer (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe ist,

und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

2. Verbindung der Formel I, wie beansprucht in Anspruch 1, worin

R¹ und R³ unabhängig einen Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Aminogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, einer Methoxygruppe, einer Dimethylaminogruppe oder einer Benzyloxygruppe, repräsentieren,

R² für ein Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Furylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Hydroxyethylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, einer C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Fluor, einer Methoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Benzyloxygruppe oder einer Dimethylaminogruppe, steht,

R&sup4; ein Wasserstoff bedeutet, oder

R³ mit R&sup4; ein Sauerstoffatom bildet,

R&sup5; ein Wasserstoff ist, oder

R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,

R&sup6; für Chlor, Fluor, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe steht,

m einen Wert von 0 oder 1 hat,

n einen Wert von 1 oder 2 hat,

p einen Wert von 2 oder 11 hat, und

k einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat,

mit der Maßgabe, dass wenn R¹ und R³ unabhängig eine Phenylgruppe repräsentieren, die gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten trägt, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sup5; für ein Wasserstoffatom steht, n einen Wert von 1 hat, p eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, m einen Wert von 0 oder 1 hat, R&sup6; ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe repräsentiert, und k einen Wert von 0 oder 1 hat, dann R² verschieden von einer Ethoxycarbonylgruppe ist,

und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

3. Verbindung der Formel I, wie beansprucht in Anspruch 1 oder 2, worin

R¹ und R³ eine Aminogruppe repräsentieren,

R² für Wasserstoff oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, einer Methoxygruppe und einer Dimethylaminogruppe, steht,

R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,

R&sup6; Fluor, Chlor, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,

k einen Wert von 1 hat,

m einen Wert von 1 hat,

n einen Wert von 1 hat, und

p einen Wert von 2 hat,

und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

4. 2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

5. Verfahren zur Herstellung eines Piperazinylalkylthiopyrimidin-Derivates der Formel

worin

R¹ und R³ unabhängig Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl)aminogruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogen, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminogruppe oder einer Benzyloxygruppe, repräsentieren,

R² für Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Furylmethylgruppe, eine (C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)- methylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)- gruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einen Halogen, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Benzyloxygruppe oder einer Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminogruppe, steht,

R&sup4; ein Wasserstoff bedeutet, oder

R³ mit R&sup4; ein Sauerstoffatom bildet,

R&sup5; ein Wasserstoff ist, oder

R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,

R&sup6; ein Halogen, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe repräsentiert.

m einen Wert von 0 oder 1 hat,

n einen Wert von 1 oder 2 hat,

p eine ganze Zahl zwischen 2 und 11 ist, und

k einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat,

mit der Maßgabe, dass wenn R¹ und R³ unabhängig eine Phenylgruppe repräsentieren, die gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten trägt, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sup5; für ein Wasserstoffatom steht, n einen Wert von 1 hat, p eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, m einen Wert von 0 oder 1 hat, R&sup6; ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe repräsentiert, und k einen Wert von 0 oder 1 hat, R² dann verschieden von einer (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe ist,

und eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon,

wobei ein 2-Mercaptopyrimidin der Formel

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie obenstehend definiert sind, oder ein Alkalimetallsalz davon, umgesetzt wird mit einem Halogenalkylpiperazinderivat der Formel

worin R&sup6;, m, n, p und k wie obenstehend angegeben sind, Hlg für Chlor oder Brom steht, oder einem Säureadditionssalz davon, und, falls gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I zu einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz umgewandelt wird oder die Base der Formel I aus dem Säureadditionssalz freigesetzt wird.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Piperazinylalkylthiopyrimidin- Derivat der Formel

worin

R² für Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Furylmethylgruppe, eine (C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)- methylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)gruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogen, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Benzyloxygruppe oder einer Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminogruppe, steht,

R&sup4; ein Wasserstoff bedeutet, oder

R³ mit R&sup4; ein Sauerstoffatom bildet,

R&sup5; ein Wasserstoff ist, oder

R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,

m einen Wert von 0 oder 1 hat,

n einen Wert von 1 oder 2 hat,

p eine ganze Zahl zwischen 2 und 11 ist, und

k einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat,

mit der Maßgabe, dass wenn R¹ und R³ unabhängig eine Phenylgruppe repräsentieren, die gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten trägt, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sup5; für ein Wasserstoffatom steht, n einen Wert von 1 hat, p eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, m einen Wert von 0 oder 1 hat, R&sup6; ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe repräsentiert, und k einen Wert von 0 oder 1 hat, dann R² verschieden von einer (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe ist,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als aktiven Bestandteil und einen oder mehrere übliche(n) Träger.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie beansprucht in Anspruch 6, in welcher das Piperazinylalkylthiopyrimidin-Derivat eine Verbindung der Formel I, worin

R¹ und R³ unabhängig Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Aminogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, einer Methoxygruppe, einer Dimethylaminogruppe oder einer Benzyloxygruppe, repräsentieren,

R² für Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Furylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Hydroxyethylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, einer C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Fluor, einer Methoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Benzyloxygruppe oder einer Dimethylaminogruppe, steht,

R&sup4; ein Wasserstoff bedeutet, oder

R³ mit R&sup4; ein Sauerstoffatom bildet,

R&sup5; ein Wasserstoff ist, oder

R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,

m einen Wert von 0 oder 1 hat,

n einen Wert von 1 oder 2 hat,

p einen Wert von 2 oder 11 hat, und

k einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie beansprucht in Anspruch 6 oder 7, in welcher das Piperazinylalkylthiopyrimidin-Derivat eine Verbindung der Formel I, worin

R¹ und R³ eine Aminogruppe repräsentieren,

R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,

k einen Wert von 1 hat,

m einen Wert von 1 hat,

n einen Wert von 1 hat, und

p einen Wert von 2 hat,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie beansprucht in mindestens einem der Ansprüche 6 bis 8, in welcher das Piperazinylalkylthiopyrimidin-Derivat der Formel I 2-[2- /4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/ethylthio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.

10. Verwendung eines Piperazinylalkylthiopyrimidin-Derivates der Formel

worin

R² für Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Furylmethylgruppe, eine (C&sub5;&submin;&sub4;-Cycloalkyl)- methylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)- gruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogen, einer C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Benzyloxygruppe oder einer Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminogruppe, steht,

R&sup4; ein Wasserstoff bedeutet, oder

R³ mit R&sup4; ein Sauerstoffatom bildet,

R&sup5; ein Wasserstoff ist, oder

R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,

m einen Wert von 0 oder 1 hat,

n einen Wert von 1 oder 2 hat,

p eine ganze Zahl zwischen 2 und 11 ist, und

k einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon

zur Herstellung eines Medikamentes, das für die Behandlung von Krankheiten, die auf eine pathologische Veränderung des Zentralnervensystems zurückzuführen sind.

11. Verwendung eines Piperazinylalkylthiopyrimidin-Derivates der Formel

worin

R² für Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Furylmethylgruppe, eine (C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl)- methylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)- gruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten trägt, unabhängig gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogen, einer C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxy- gruppe, einer Benzyloxygruppe oder einer Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminogruppe, steht,

R&sup4; ein Wasserstoff bedeutet, oder

R³ mit R&sup4; ein Sauerstoffatom bildet,

R&sup5; ein Wasserstoff ist, oder

R&sup4; mit R&sup5; eine Valenzbindung bildet,

m einen Wert von 0 oder 1 hat,

n einen Wert von 1 oder 2 hat,

p eine ganze Zahl zwischen 2 und 11 ist, und

k einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 hat,

mit der Maßgabe, dass wenn R¹ und R³ unabhängig eine Phenylgruppe repräsentieren, die gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten trägt, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sup5; für ein Wasserstoffatom steht, n einen Wert von 1 hat, p eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, m einen Wert von 0 oder 1 hat, R&sup6; ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe repräsentiert, und k einen Wert von 0 oder 1 hat, dann R² verschieden von einer (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)carbonylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon,

gegebenenfalls in Vermischung mit einem oder mehreren Trägern, die gängigerweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Einsatz kommen, zur Herstellung von Medikamenten mit einer Aktivität bei der Behandlung von Krankheiten, die auf pathologische Veränderungen des Zentralnervensystems zurückzuführen sind.