CH639661A5

CH639661A5 - 3-(1-piperazinyl)-pyrido(2.3-b)pyrazine.

Info

Publication number: CH639661A5
Application number: CH282778A
Authority: CH
Inventors: Walfred Spencer Saari; William Carl Jun Lumma
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1977-04-25
Filing date: 1978-03-15
Publication date: 1983-11-30
Also published as: IT7848655A0; JPS53132595A; DE2810036A1; NL7802829A; DK144176B; FR2388811A1; FR2388811B1; US4082845A; SE7802568L; GB1570567A; DK97778A

Description

Die Erfindung betrifft neue 3-(l-Piperazinyl)-pyrido [2.3-b]-pyrazine und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die eine serotonin-ähnliche beziehungsweise -mimetische Akti-

2s worin R Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, insbesondere C1-3-Alkyl, niedrig-Alkylthio, insbesondere Ci-3-Alkylthio, niedrig-Alkoxy, insbesondere Ci-3-Alkoxy, oder Cyano bedeutet. Die Verbindungen der Formel I können nach als pharmazeutisch 30 annehmbare Salze vorliegen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der neuen Verbindungen steht R in 6- oder 7-Stellung.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze. Solche Säuread-35 ditionssalze der neuen Verbindungen können durch Vermischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, 4o Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Isäthionsäure o.ä., hergestellt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

45

.N

(II)

Worin R weiter oben definiert ist und X Halogen, Trialkylammonium, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Alkylsufinyl oder Phenylsulfinyl bedeutet, mit Piperazin umsetzt. Erhal-55 tene Verbindungen können in die entsprechenden Salze überführt werden.

Die Ausgangsverbindung der Formel II, nämlich ein 3-substituiertes Pyrido [2.3-b]pyrazin, ist bevorzugt die entsprechende 3-Chlorverbindung. Bei Durchführung des erfin-60 dungsgemässen Verfahrens befindet sich das Piperazin bevorzugt in einem Lösungsmittel und man lässt in der Regel so lange reagieren, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist.

Das als Reaktionsmedium verwendete Lösungsmittel ist 65 bevorzugt ein polares organisches Lösungsmittel, wie Aceto-nitril, oxygenierte Lösungsmittel, wie niedrige Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butylalko-hole, Stickstoff enthaltende Lösungsmittel, wie N,N-Di-

3

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niedrig-alkylamide, wie z.B. Dimethylacetamid, Dimethyl-formamid oder Gemische dieser Materialien.

Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C oder der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums während einer Zeit von 15 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt. Eine Zeit von 10 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 50°C und insbesondere bei 20 bis 25°C ist bevorzugt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen erzeugen eine appetitzügelnde Wirkung bei Patienten, die eine solche Behandlung benötigen. In der Regel verabreicht man eine Therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemässen Verbindungen und/oder Zubereitungen. Typischerweise liegen die Dosisgehalte im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 500 mg/Tag und bevorzugt 0,1 bis etwa 100 mg/Tag an aktiven erfindungsgemässen Bestandteilen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls Verwendung als Antidepressiva, analgetische und hypnotische Mittel finden, und für solche Zwecke werden sie gewöhnlich, wie oben beschrieben, verabreicht.

Pharmazeutische Zubereitungen, die die neue Verbindung als aktiven Bestandteil enthalten, können in irgendeiner bekannten Form, die für die orale Verwendung geeignet ist, vorliegen, wie in Form von Tabletten, Pastillen, Lutschbonbons, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirupen oder Elixieren. Für die intravenöse, intramuskuläre und subkutane Verwendung können die pharmazeutischen Zubereitungen in irgendeiner auf diesem Gebiet bekannten Form einer sterilen, injizierbaren Präparation, wie sterile wässrige oder ölhaltige Lösung oder Suspension, vorliegen. Die Menge an aktivem Bestandteil, die in eine Dosiereinheit der oben beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet wird, kann etwa 0,1 bis etwa 100 mg betragen.

Beispiel 1

3-( 1 -Piperaziny l)-pyrido[2.3-b]pyrazin-hydrogenfumarat-hydrat

Stufe A:

Herstellung von 3-Hydroxypyrido[2.3-b]pyrazinhydro-chlorid-hydrat

Ein Gemisch aus 10,9 g (0,10 Mol) 2,3-Diaminopyridin, 11,5g Glyoxylsäurehydrat (0,125 Mol) und 50 ml wird über Nacht unter N: bei 20 bis 25 °C gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Kuchen wird mit 31 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure verrieben. Der Feststoff, der sich auflöst und wiederkristallisiert, wird gesammelt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Tetrahydrofuran gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 50°C werden 14,9 g 3-Hydroxy-pyrido[2.3-b]-pyrazin-hydrochlorid-hydrat, Fp. >320°C, erhalten.

Stufe B:

Herstellung von 3-Chlorpyrido[2.3-b]pyrazin-hydro-chlorid

Zu 7,5 ml gekühltem und gerührtem N,N-Dimethylform-5 amid gibt man 9 ml Phosphoroxychlorid und anschliessend 5,5 g (0,030 Mol) 3-Hydroxypyrido[2.3-b]pyrazin-hydro-chlorid. Die exotherme Reaktion wird eine Stunde zwischen 25 und 68°C gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch mit CH2CI; verdünnt und filtriert.

10 Man erhält 3,3 g 3-Chlorpyrido[2.3-b]pyrazin-hydro-chlorid, Fp. (Zers.) > 360°C.

Stufe C:

15 Herstellung von 3-( 1 -Piperazinyl)-pyrido[2.3-b]-pyrazin-hydrogenfumarat-hydrat

Eine Lösung aus 3,0 g (0,015 Mol) 3-Chlorpyrido[2.3-b]-pyrazin-hydrochlorid in 25 ml Acetonitril wird mit 6,0 g (0,070 Mol) Piperazin behandelt und über Nacht bei 20 bis 20 25°C gerührt. Nach dem Konzentrieren im Vakuum wird der Rückstand zwischen CI12CI2 und wässrigem NaOH verteilt. Der CH:Ck-Extrakt wird getrocknet (NaiSCh), filtriert und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in 30 ml absolutem Äthanol gelöst wird. Die filtrierte Äthanollösung wird mit 25 35 ml 0,4 molarer Fumarsäure in 95%igem Äthanol behandelt. Man erhält 2,0 g 3-(l-Piperazinyl)-pyrido[2.3-b]-pyrazin-hydrogenfumarat-hydrat, Fp. 175 bis 176°C (Zers.).

30 Beispiel 2

Man arbeitet im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch anstelle des dort in Stufe A verwendeten 2,3-Diaminopyridins eine äquimolare Menge an

35

5-Chlor-2,3-diaminopyridin,

5-Trifluormethyl-2,3-diaminopyridin,

5-MethyI-2,3-diaminopyridin,

5-Methylthio-2,3-diaminopyridin,

40 6-Trifluormethyl-2,3-diaminopyridin oder .

6-Cyano-2,3-diaminopyridin.

Man erhält

7-Chlor-3-(l-piperazinyl)-pyrido[2.3-b]-pyrazin,

45 7-Trifluormethyl-3-(l-piperazinyl)-pyrido[2.3-b]-pyrazin, 7-Methyl-3-( 1 -piperazinyl)-pyrido[2.3-b]-pyrazin, 7-Methylthio-3-(l-piperazinyl)-pyrido[2.3-b]-pyrazin, 6-Trifluormethyl-3-( 1-piperazinyl)-pyrido[2.3-b]-pyrazin bzw.

so 6-Cyano-3-(l-piperazinyl)-pyrido[2.3-b]-pyrazin als Hydrogenfumaratsalz entsprechend dem folgenden Syntheseschema co2H

+

-> R

CHO

P0CI3

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Y

R

/ \

NH .HN ITH.

"^Cl

Beispiel 3

Herstellung einer Zubereitung in Kapselform Bestandteil mg/Tablette

3-( 1 -Piperazinyl)-pyrido[2.3-b]pyrazin-

hydrogenfumarat-hydrat

Stärke

Magnesiumstearat

87 7

Der aktive Bestandteil, die Stärke und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird

2s zum Füllen von Kapseln mit harter Schale einer geeigneten Grösse bei einem Füllgewicht von 100 mg/Kapsel verwendet.

Beispiel 4

Herstellung einer Zubereitung in Tablettenform Bestandteil mg/Tablette

3-( 1 -Piperazinyl)-pyrido[2.3-b]pyrazin- 12 hydrogenfumarat-hydrat

Lactose 200

Maisstärke (zum Mischen) 50

Maisstärke (für die Paste) 50

Magnesiumstearat 6

Der aktive Bestandteil, Lactose und Maisstärke (zum Mischen) werden miteinander vermischt. Die Maisstärke (für die Paste) wird in Wasser bei einem Verhältnis von 10 g Maisstärke/80 ml Wasser suspendiert und unter Rühren unter Bildung einer Paste erhitzt. Diese Paste wird dann zum Granulieren der Pulvermischung verwendet. Das nasse Granulat wird durch ein 2,38 mm (No. 8) Sieb gesiebt und bei 120°C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein 1,19 mm (No. 16) Sieb gesiebt. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat geschmiert und zu Tabletten mit einer geeigneten 45 Tablettierungsvorrichtung verpresst. Jede Tablette enthält 12 mg aktiven Bestandteil.

B

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Verbindungen der Formel

(I)

oder ihre pharmazeutisch annehmbare Salze, worin R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R in 6- oder 7-Stellung steht oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
3. 3-( 1 -Piperazinyl)-pyrido[2.3-b]pyrazin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz als Verbindung gemäss Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen vität aufweisen und somit als Appetitzügler, Antidepressivum, als analgetische und hypnotische Mittel nützlich sind.

Ebenfalls betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen sowie pharmazeutische Zube-s reitungen, die als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten.

In der Literatur werden verschiedene Piperazinylhetero-cyclen beschrieben, z.B. 2-(l-Piperazinyl)-chinoxaline io (GB-PS 1 440722);4-(l-Piperazinyl)-chinazoline(US-PS 3 470 182); 2-(l-Piperazinyl)-chinoline[Rodriquez et al, European Journal of Pharmacology 24, 164-171 (1973)]; 4-(l-Pip-erazinyl)-cinnoline (US-PSen 3 265 693 und 3 272 818); und 2-(l-Piperazinyl)-pyrazine (BE-PS 840 904).

ls Die erfindungsgemässen, therapeutisch wi rksamen Verbindungen weisen die folgende Formel auf

20 R

Ì&-H

(I)

worin R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet, beziehungsweise von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

(II)

worin X Halogen, Trialkylammonium, Alkylsulfonyl, Phe-nylsulfonyl, Alkylsufinyl oder Phenylsulfinyl bedeutet, mit Piperazin umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in erhaltenen Verbindungen R in 6- oder 7-Stellung steht.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(l-Piperazinyl)-pyrido[2.3-b]pyrazin oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz herstellt.
7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung der Formel

(I)

\_y

(i)

N N

N~H

Y_V

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, worin R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkyl-thio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet, enthält.