JPH11514641A - 新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、それを含有する製薬学的組成物およびその新規化合物の製法 - Google Patents

新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、それを含有する製薬学的組成物およびその新規化合物の製法

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JPH11514641A JP9517175A JP51717597A JPH11514641A JP H11514641 A JPH11514641 A JP H11514641A JP 9517175 A JP9517175 A JP 9517175A JP 51717597 A JP51717597 A JP 51717597A JP H11514641 A JPH11514641 A JP H11514641A
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セーナーシュイ，ガーボル
シュチュミトゥト，エーヴァ
コヴァーチェ，アニコー ミクローシュネー
ゴルゾー，アンドラーシュ ビルケイ
ブラシュコー，ガーボル
ヂェルチアーン，イシュトヴァーン
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シュイミグ，ヂュラ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、中枢神経系の病理学的変異による病気の治療に適用する式(Ｉ)の新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、その誘導体を含有する製薬学的組成物およびその新規な化合物の製法に関する。式

Description

【発明の詳細な説明】 新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、 それを含有する製薬学的組成物およびその新規化合物の製法 本発明は、新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、その誘導体を 含有する製薬学的組成物、特に中枢神経系の病気の治療方法および新規化合物の 製法に関する。 特に、本発明は、次式： （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ 基、（Ｃ1 〜4アルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコキ シ基、ジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択 された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） の化合物およびその製薬学的に適合する酸付加塩に関する。 新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体を、第１に、中枢神経系の 病理学的変異による病気の治療のために用いることができる。 ピペラジン環に結合し、排尿障害の治療に用いられるピリミジン誘導体は、日 本特許願３−０９００２７号に説明される。同様のタイプのウラシル化合物は、 ドイツ特許第１ ９４２ ４０５号から知られる。既知のウラシル化合物の１つ は、ウラピジル、血圧降下薬である。然し乍ら、前記の化合物の場合、２つのヘ テロ環が、アルキルアミノ基を介して結合されている。 アルコキシ基を通してピペラジン環に結合され、鎮静活性と低血圧活性を有す るピリミジン誘導体は、ベルギー特許第７５６ １２７号に説明されている。 窒素原子を含むヘテロ環がアルキルチオ基を介して結合している、式Ｉの新規 化合物は、セロトニンエネルギー系に影響する生物学的活性がすばらしいもので ある。 説明において、Ｃ1 〜4アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、２級ブチル、３級ブチルｎ−ブチル或いはイソブチル基である。好適に は、Ｃ1 〜4アルキルはメチルである。 Ｃ1 〜4アルカノイル基は、フォルミル、アセチル、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブ タノイル等の基であり、好適には、アセチル基である。 一般的に、ハロは、フルオロ、クロロ或いはブロモであり、好適には、クロロ 或いはブロモである。 Ｃ1 〜4アルコキシ基は一般的にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ或いはｎ −ブトキシ基で、好適には、メトキシ基である。 式Ｉの化合物の製薬学的に適用できる酸付加塩は、製薬学的に適用できる無機 酸或いは有機酸で形成された化合物の酸付加塩である。好適な酸付加塩は、塩化 水素或いは臭化水素のような水素ハライド、炭酸、炭酸水素酸、硫酸、燐酸、酢 酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸およびアスコルビン酸である。 本発明の化合物の好適なサブグループは、式Ｉの化合物（但し、式中、Ｒ1お よびＲ3は、独立して、水素、メチル基、アミノ基、アセチルアミノ基、或いは 独立して、クロロ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基或いはベンジロキシ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキ シカルボニル基、ヒドロキシエチル基、或いは独立して、クロロ、フルオロ、Ｃ1 〜3 アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ベンジロ キシ基或いはジメチルアミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任 意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はクロロ、フルオロ、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２或いは１１の価を有し、そして、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） の化合物、およびその製薬学的に適合できる酸付加塩である。 本発明の化合物の更に好適なサブグループは、式Ｉ （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、アミノ基であり、 Ｒ2は、水素、或いは独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ基及びジメチル アミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基 であり、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はフルオロ、クロロ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｋは１の価を有し、 ｍは１の価を有し、 ｎは１の価を有し、そして、 ｐは２の価を有する）の化合物およびその製薬学的に適合できる酸付加塩であ る。 そして、本発明のピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体は、次により製 造される。即ち、 式II （但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記と同じ） の２−メルカプトピリミジン或いはそのアルカリ金属塩を、式III （式中、Ｒ6、ｍ、ｎ、ｐ及びｋは上記と同じであり、Hlgは、クロロ或いはブロ モである）のハロアルキルピペラジン誘導体或いはその酸付加塩と反応せしめ、 所望により、得られた式Ｉの化合物を、製薬学的に適合する酸付加塩に変換せし め、或いは、式Ｉの塩基を、酸付加塩から遊離せしめる。 本発明の製法は、反応剤の観点から異種でない溶媒或いは溶媒混合物中で、行 われる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのような脂肪族ア ルコール；ジアルキルアミド、好適には、ジメチルホルムアミド；ジアルキルス ルホキシド、好適には、ジメチル スルホキシド、或いはそれらの混合物が用い られる。メタノール、ジメチルホルムアミド或いはメタノールとジメチルホルム アミドの混合物中で反応剤を反応せしめることが特に好適である。 式IIの２−メルカプトピリミジンを、式IIIのハロアルキルピペラジン誘導体 と反応させることは、酸結合剤の存在下で行われる。好適な酸結合剤は、炭酸ナ トリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム或いはカリウムのよ うな炭酸水素アルカリ金属、水酸化ナトリウム或いは水酸化カリウムのような水 酸化アルカリ金属、水酸化カルシウムのような水酸化アルカリ土類金属、ピリジ ン、トリエチルアミン或いは他のトリアルアミン類のような第３級アミンである 。好適には、炭酸カリウム或いは炭酸ナトリウムが、酸結合剤として用いられる 。 任意に、触媒を、反応を促進するために用いる。一般的に、ヨウ化カリウム、 フッ化カリウム、臭化ナトリウム或いは塩化カルシウムのようなアルカリ金属ハ ライド、或いは、アルカリ土類金属ハライドが、触媒として用いられる。反応は 、好適には、ヨウ化カリウム触媒の存在下で行われる。 原料化合物の反応性に依存して、室温からその反応混合物の沸点までの温度で 反応は進む。６０〜８０℃の反応剤を反応させることが好適である。 反応時間は、その反応剤の反応性と反応温度に依存して、１〜１０時間である 。 式IIおよび式IIIの原料化合物は、等モル量で用いることができ、或いは、式I IIのハロアルキルピペラジン誘導体は、最大で、１０％過剰まで用いられる。酸 結合剤は、式IIIのハロアルキルピペラジン誘導体の量に関する等モル量で用い られる。 触媒は、原料化合物の各モルに対し、０．１〜０．２モルで用いられ、好適に は、０．１モル量で用いられる。 反応混合物は、既知の方法で仕上げられる。好適には、生成物は、次のように して分離される：無機塩沈殿物をロ過し、ロ液を真空で分留し、そして、その残 渣を水或いは有機溶媒中に溶解し、生成物を結晶化する。或いは、分離した生成 物を、無機塩と共にロ過し、その無機塩を水中に溶解することにより除去する。 更なる変法は、反応混合物を水に注ぎ、無機塩を溶解し、沈殿した生成物をロ過 する。 所望により、反応生成物は、再結晶化或いはクロマトグラフィのような既知の 精製法により精製される。 式Ｉの化合物は、前記のような製薬学的に適用できる酸付加塩の形態で分離で き、或いは、塩基として得られた式Ｉの化合物は、次の工程で、異種でない溶媒 中で適当な酸との反応により、酸付加塩に変換できる。酸付加塩から、塩基は、 繰り返し遊離させ、そして、任意に、他の酸付加塩に変換できる。 式IIの原料化合物の大部分は、文献で知られ、或いは市販のものである。これ らの既知の化合物は、修正されたTraubeの合成法／W.Traube，Ann.，331，64(19 04)/或いはJose et al.,／Heterocycles，19(2)，305〜311(1982)／の方法によ り製造できる。然し乍ら、式IIの化合物（式中、Ｒ1はアミノ基であり、Ｒ2はニ トリル基であり、Ｒ3は、４−ブロモフェニル、２−或いは４−クロロフェニル 、２−或いは４−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ベンジ ロキシ−３−メトキシフェニル或いは３，４，５−トリメトキシフェニル基であ り、Ｒ4及びＲ5は水素を意味する）も、式IIの化合物（式中、Ｒ1とＲ3はアミノ 基であり、Ｒ2は、２−フリルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル或いは モノ−、ジ−或いはトリ置換のベンジル基であり、Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を 成す）も、新規化合物であり、文献に説明されていない。それらは、既知の化合 物（例えば、ヨーロッパ特許出願第４６５ ３２３号）の合成方法により製造で きる。 式IIIのハロアルキルピペラジン誘導体の一部も、文献に既知のものである。 それらは、例えば、C.B.Pollard et al./J．Org．Chem.，24，764〜767(1959)/ 或 いはSidney D.Ross et al．/J．Am．Chem．Soc.,85,(24),3999〜4003(1963)/に 記載の方法により製造できる。式III の原料化合物（式中、Ｒ6は、２−ニトロ 、３−クロロ、３−ニトリル、３−トリフルオロメチル、４−メトキシ或いは４ −メチル基であり、ｍは１の価を有し、ｎは１或いは２の価を有し、ｐは２の価 を有し、そして、Hlgはクロロ或いはブロモであり、或いは、Ｒ6は２，６−ジニ トロ−４−トリフルオロメチル或いは２−ニトロ−４−トリフルオロメチル基で あり、ｍは０の価を有し、ｎは１或いは２の価を有し、ｐは２の価を有し、そし て、Hlgはクロロ或いはブロモである）は、新規な化合物であり、既知の化合物 と関連する方法により製造できる。 式Ｉの化合物は、有効な生物学的な活性を有するものである。 発明者の研究では、本発明の化合物は、異種のセロトニンレセプターサブタイ プに強く結合し、そして、ラットの胃底部およびラビットの大動脈のセロトニン −誘発の平滑筋収縮を抑制することが明らかにされた。 セロトニンの化学名は、３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５− オールである。 ５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cレセプター結合の研究。 ５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cレセプター結合は、各々、Leysen et al./Mol．Pha rmacol.，21，301(1981)及びPazos et al./Eur．J．Pharmacol.，106，539(1985 )に記載される方法により測定された。５−ＨＴ2Aレセプター結合は、ラット脳 前頭皮質膜試料中で、トリシアテッドのケタンセリン(tritiated ketanserine)/ ３−／２−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル／エチル−２，４− （１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン−ジオン／（６０〜９０Ｃｉ／ミリモル）をリガン ドとして用いることにより測定された。５−ＨＴ2Cレセプター結合は、豚の脳脈 絡叢膜試料中で、トリシアテッドのメスルエルギン／Ｎ’−／（８）−１，６− ジメチルエルゴリン−８−イル／−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフォミド（７０〜８５ Ｃｉ／ミリモル）をリガンドとして用いることにより測定された。５−ＨＴ2A及 び５−ＨＴ2Cレセプターに対する非特定の結合は、各々、１０マイクロＭのシプ ロヘプタジン／４−（５Ｈ−ジベンゾ／ａ，ｄ／シクロヘプテン−５−イリデン ）−１−メチルピペリジンの存在下で、／および／１マイクロＭのスプロヘプタ ジン／１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ−／ ｃ，ｆ／ピラジノ／１，２−ａ／アゼピン／の存在下で、測定された。最終培養 容量は、２５０と１０００マイクロリットルであった。試料は、１５分および３ ０分間、３７℃で培養した。培養は、９ｍｌの氷冷却の５０ｍＭのトリス（ヒド ロキシメチル）−アミノメタン 塩化水素塩（ｐＨ＝７．７）を反応混合物に添 加することにより停止された。試料をワットマン(Whatman)GF/Bガラス繊維を通 して、減圧を用いて、迅速にロ過した。使用の前に、ロ液を、０．０５％ポリエ チレンイミン溶液中に、２〜３時間ソークした。ロ液の放射活性は、シンチレイ ション スペクトロメータにより測定した。 得られた結果は、表Ｉに示される。 表Ｉから、式Ｉの化合物は、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cレセプターのための親 和性が相当であることが分かる。 ラット胃底部の平滑筋のセロトニン誘発性の収縮性の抑制性 実験は、３５０〜４００ｇの体重の雄ウイスタラット(Wistar rat)について行 った。動物は、実験の前に、２４時間、断食させたが、水道水を任意に飲ませた 。用いた方法は、Vane et al.，J．Pharmac．Chemother.，12，344(1957)の方法 の変法であった。ラットは、断頭により殺し、その胃を除去し、３mm幅で２０〜 ３０mm長さのストリップを、胃の最も大きな湾曲に平行に切断した。ストリップ を、タイロード(Tyrode)溶液(NaCl 136.9mM、KCl 2.7mM，CaCl2 1.8mM、MgCl2 1 .0mM、NaHCO3 11.9mM，グルコース 5.6mM，NaH2PO4 0.4mM)を充填し、３７℃に 暖め、９５％の酸素と５％の二酸化炭素よりなるガスを発泡させた６ｍｌのルサ イト(Lucite)室で６０分間培養した。ストリップを、６０分間の平衡化時間に、 ０．５ｇで引き伸ばし、各２０分間洗浄した。張力を、ストレイン ゲージ(Hug o Sachs)で等方的に測定し、グラフテック マークVII ３１０１ポリグラフに記 録した。 実験プロトコール： −３つの標準収縮性は、10-7Ｍ濃度(C1,C2,C3)の浴に添加された５−ＨＴにより 誘発された。 −ピーク張力がＣ２とＣ３の間で１０％以上違わない場合、テストされるべき化 合物の閾値濃度を浴に添加し、そして、ストリップは、その存在下（Ｔ１）で５ −ＨＴ(10-7Ｍ)により収縮された。 −テスト化合物の効果は、５つの増加濃度（Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４，Ｔ５及びＴ６） で測定された。テスト化合物の２つの濃度の効果を測定した後に、標準５−ＨＴ 応答を、各テスト測定の後にチェックした。 結果と評価： ＩＣ50は、テスト化合物の増加濃度の抑制効果の非線形曲線合致により、計算 された。 本発明の化合物は、単離されたラットの胃底部の平滑筋細片の５−ＨＴ−誘発 性の収縮を抑制する。得られた結果は、表IIに示される。 単離したラビット大動脈への５−ＨＴ2Aレセプター拮抗作用の測定。 体重２．０〜２．５kgの、ニュージーランドの雄の白色ラビットを、頭部殴打 により殺した。大動脈弓を除去し、クレッブ(Kreb)の溶液(NaCl 118mM、KCl 4.6 mM，NaHCO3 25mM，グルコース 10.5mM，Mg3(SO4)2 1mM，KH2PO4 1mM，CaCl2 2. 6mM)中に入れた後の胸廓の大動脈を区切る。大動脈は、脂肪および結合組織から 注意深く清浄され、そして、３mm幅で３０mm長さのヘリカルストリップに切断さ れた。４つのストリップを各ラビットから得た。ストリップは、クレッブ(Kreb) の溶液で充填された器官室中で３７℃で６０分間平衡化された。ストリップはま た、その溶液にカルボゲンガス（５％の二酸化炭素と９５％の酸素）を発泡させ ることにより酸化せしめた。ストリップは、１ｇの張力で引き伸ばした。 収縮を、ヒューゴサック(Hugo Sacks)K-30タイプのストレイン ゲージで測定 し、そして、マルチコーダ タイプのポリグラフに記憶させた。平衡化の最後の ４０分間に、ＭＡＯ酵素抑制物 トラニルシプラミン（10-7Ｍ）／化学名：(±) −トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン／も、浴に添加した。 テスト化合物のα−アドレナリン作用は、フェノキシベンズアミン／Ｎ−（２ −クロロエチル）−Ｎ−（１−メチル−２−フェノキシエチル）ベンジルアミン ／／Clancy et al.，J．Pharm．Exp．Ther.，233，761(1985)/の10-8Ｍにより、 排除された。セロトニン性拮抗作用のテストは、培養の９０番目の分で開始され た。大動脈ストリップの、セロトニンに対する収縮応答の安定性と再現性は、２ つの逐次の適用、そして、４０分間離れた５−ＨＴの10-6Ｍ濃度の清浄処理によ りテストされた。前記のテストでのピーク張力が、１０％以上、違うことはなか った場合のみに、測定を続けた。第２のテストの３０分後、テスト化合物の予め 決めた濃度を、浴に添加し、そして、１０分間の培養時間の後に、10-6Ｍの５− ＨＴに対する応答性は、テストされるべき化合物の存在下で測定された。 所定の化合物の２種の濃度が、各大動脈ストリップ上で、上記の方法によりテ ストされた。基準の５−ＨＴ−誘発性の応答性の再現性は、化合物の２つの濃度 をテストする間にチェックされた。第２の濃度は、５−ＨＴ−誘発の収縮張力が 、元の基準の応答性から±10％以上異なることがない場合のみに、テストされた 。 ＩＣ50は、テスト化合物の増加濃度の抑制効果の非線形曲線合致により計算さ れた。得られた結果は、表IIIに示される。 表IIIに示される結果に基づくと、本発明の化合物は、単離されたラビット大 動脈製造でのセロトニン−誘発の収縮性を効果的に抑制することが言える。 前記の研究の結果に基づくと、式Ｉの新規な化合物は、中枢神経系の病理学的 変化による種々の障害を治療するために適用できる。 式Ｉの化合物は、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cのセロトニン性レセプター サブ タイプにおいて、第１義的に抑制性の活性を示す。示されたデータに基づくと、 これらのレセプターは、不安障害、精神分裂病および片頭痛の病理メカニズムで 基本的な役目を果たす。５−ＨＴ2cレセプター作用薬のｍ−クロロフェニルピペ ラジン／Conn et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，83，4086(1986)は、ラッ ト／Kennet et al.，Eur．J．Pharmacol.，164，455(1989)および人類／Kahn an d Weltzer，Biol．Psychiat.，30，1139(1991)／の両方に不安を誘導する。ラッ トで行われた研究に基づいて、ｍ−クロロフェニルピペラジンの不安効果は、５ −ＨＴ2C（前記の５−ＨＴ1C）レセプター／Kennet et al.，Eur．J．Pharmacol .，164，455(1989)/の活性化に帰因すると言える。５−ＨＴ2A/2Cレセプターで の拮抗作用を有する化合物は、動物実験／Kennet，Psychopharmacol.，107，379 (1992)/での抗−不安薬であることが示されてきた。 ５−ＨＴ2A/2Cレセプター拮抗作用の化合物のリタンセリン／化学名：６−［ ２−／４−ビス（４−フルオロフェニル）メチレン／−１−ピペリジニル−エチ ル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ／３，２−ａ／ピリミジン−５−オン／は、 ヒトの心配症の異種形態の治療に効果的であることが証明された／Ceulemans et al.，Pharmacopsychiat.，18，303(1985)/。神経弛緩効果のために５−ＨＴ2A レセプター拮抗作用を使用することは、基本的役目が、クロザピン／化学名：８ −クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ／ｂ，ｅ ／／１，４／−ジアゼピン／、即ち、広く使用された神経弛緩剤化合物／Meltze r，J．Clin．Phychiatry，55，Suppl．B，47(1994)/の治療効能での５−ＨＴ2A 拮抗作用に帰因するという事実により証明される。 片頭痛の予防処置のための本発明の化合物の有用性は、化合物の５−ＨＴ2A/2 C レセプター拮抗特性／Sleight et al.，in Serotonin Receptor Subtypes:Basi c and Clinical Aspects，ed．Peroutka，S.J．pp.211，Wiley-Liss Inc.,(1991 )/およびラット胃底部テスト中で示されたその活性の両方により証明される。 中枢神経系障害の他に、本発明の化合物は、局所貧血の心臓病の治療に有用で あり得る。ラットの大動脈テストの結果により、この化合物が、心臓器および心 筋層への５−ＨＴ2拮抗作用を有し得る可能性が分かった。５−ＨＴ2レセプター 拮抗作用は、心臓病の展開での役目を果たすことが知られている。５−ＨＴ2レ セプター拮抗作用化合物も、局所貧血の発作の後に、心筋層の収縮性を改善し、 その再生を促進する／Grover et al.，J．Cardiovasc．Pharmacol．22.664(1993 )。 セロトニン性レセプターの役目は、食物消化と身体温度の調整にあり、また、 抑欝病の発現、薬剤およびアルコールの中毒、他の胃腸病及び循環性の障害の調 整にあり、および、痛みの病理学的メカニズムでの役目を果たす／Sleight et a l．in Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects，ed．Perou tka，S.J.，pp.211，Wiley-Liss Inc.,(1991);Kennett，Drugs，125(1993)/。 上記のテスト結果によれば、式Ｉの新規な化合物或いはその製薬学的に適用で きる酸付加塩は、製薬学的組成物の活性成分として用いられる。本発明の製薬学 的組成物は、式Ｉの化合物或いはその製薬学的に適用できる酸付加塩の治療的に 活性な量と１以上の通常の担体を含有している。 本発明の製薬学的組成物は、経口的に、非経口的、或いは直腸の投与に適し、 或いは局部的な治療に適し、そして、固体或いは液体にできる。 経口的投与に適する固体の製薬学的組成物は、粉末、カプセル、錠剤、フィル ム被覆錠剤、マイクロカプセル等にでき、そして、ゼラチン、ソルビトール、ポ リ（ビニルピロリドン）等のような結合剤；ラクトース、グルコース、澱粉、燐 酸カルシウム等のような充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ（エ チレングリコール）、シリカ等のような錠剤化のための助剤；担体としてのラウ リル硫酸ナトリウム等のような湿潤剤を有するものである。 経口的投与に適する液体の製薬学的組成物は、溶液、懸濁液或いは乳化液にで き、例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等のような懸濁剤；ソルビ タン モノオレエート等のような乳化剤、水、油、グリセロール、プロプレング ルコール、エタノール等のような溶剤；担体として、メチルｐ−ヒドロキシ安息 香酸等のような保存剤を有する。 非経口的投与のために適する製薬学的組成物は、一般的に、活性成分の滅菌溶 液よりなる。 前記に上げた投与形態と他の投与形態は、既知であり、例えば、レミントンの ファーマシュテイカルサイエンス(Remington's Pharmaceutical Sciences、18版 、マック出版.Mack Publishing Co.,Easton，USA(1990))を参照。 本発明の製薬学的組成物は、一般的に、式Ｉの化合物、或いはその製薬学的に 適用できる酸付加塩、０．１〜９５．０重量％を含有する。成人患者の１日当り の典型的投与量は、式Ｉの化合物、或いは、その製薬学的な適用できる酸付加塩 ０．１〜２０ｍｇである。前記の投与量は、１以上の部分に分けて投与できる。 実際の投与量は、多くのファクターに依存し、医師により決定される。 本発明の製薬学的組成物は、式Ｉの化合物或いはその製薬学的に適用できる酸 付加塩を、１以上の担体と混合し、そして、得られた混合物を、製薬学的組成物 に、既知の方法により変換することにより製造される。有用な方法は、文献、例 えば、レミントンのファーマシュテカル サイエンス(Remington's Pharmaceuti cal Sciences)に知られる。 適切に、本発明の製薬学的組成物は、 式Ｉ Ｉ （但し、式中、 Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、メチル基、アミノ基、アセチルアミノ基、 或いは独立して、クロロ、メトキシ基、ジメチルアミノ基或いはベンジロキシ基 からなる群から選択された１〜３個の置換基を任 意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキ シカルボニル基、ヒドロキシエチル基或いは独立して、クロロ、フルオロ、Ｃ1 〜3 アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ベンジロ キシ基或いはジメチルアミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任 意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はクロロ、フルオロ、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基或いは トリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） の化合物及びその製薬学的に適合できる酸付加塩を、活性成分として、含有する 。 好適には、本発明の製薬学的組成物は、式Ｉ （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、アミノ基であり、 Ｒ2は、水素或いは独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ基及びジメチル、 アミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基 であり、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はフルオロ、クロロ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｋは１の価を有し、 ｍは１の価を有し、 ｎは１の価を有し、そして、 ｐは２の価を有する） の化合物、及び、その製薬学的的に適合できる酸付加塩を活性成分として含有す る。 更に、本発明は、特に、中枢神経系の病理学的変化による病気の治療方法に関 する。本発明の方法は、式Ｉの化合物或いはその製薬学的に適用できる酸付加塩 の効果的であるが有害でない投与量を、前記の病気にかかった患者に投与するこ とである。 更に、本発明は、式Ｉの化合物或いはその製薬学的に適用できる酸付加塩を、 製薬学的組成物の製造に使用することに関する。 本発明は、更に、次に実施例により理解され易くなる。 式Ｉの化合物の一般的な製造方法 ０．０５モルの式IIのメルカプトピリミジン或いはそのアルカリ金属塩、６． ９ｇ（０．０５モル）の炭酸カリウムおよび０．８３ｇ（０．００５モル）の沃 化カリウムを、３００ｍｌの溶剤中で室温で１５分間撹拌し、そして、得られた 混合物に、０．０５モルの、式IIIのハロアルキルピペラジン或いはその酸付加 塩を添加する。溶剤がメタノール或いはエタノールよりなる場合、反応混合物を 、還流下で沸騰させ、一方、溶剤がジメチルフォルムアミドである場合、反応混 合物を６５〜７０℃に実施例で設定した時間、加熱する。反応時間が過ぎた後に 、混合物は、次の方法のいずれかにより仕上げられる。 方法”Ａ” 分離した無機塩を濾別し、次に濾液を減圧下で蒸発せしめる。 方法”Ｂ” 分離した反応生成物を、無機塩と共に濾別し、次に、無機塩を水で洗浄するこ とにより除去する。 方法”Ｃ” 反応混合物を、３００ｍｌの水中に注いで、無機塩を溶解せしめ、次に、分離 した生成物を濾別する。 前記の方法により得られた反応生成物は、実施例に示すように精製される。 前記の一般的な方法を用いて、次の、式Ｉの化合物が製造された。 実施例１ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］ピリミジ ン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、溶離液として、９９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの 混合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィにより仕上げられる。 収量：４ｇ（２３％）． 融点：オイル C17H21ClN4S（３４８．９０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．５３％、Ｈ６．０７％、Ｃｌ１０．１６％、Ｎ１６．０６％、 Ｓ９．１８％． 測定値：Ｃ５８．１３％、Ｈ６．２５％、Ｃｌ９．９７％、Ｎ１５．７３％、 Ｓ８．９８％． 実施例２ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／４，６-ジアミノピリミ ジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１．２ｇ（６５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６７〜１６９℃． C17H42N6S（３４４．４８５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５９．２７％、Ｈ７．０２％、Ｎ２４．４０％、Ｓ９．３１％． 測定値：Ｃ５８．７８％、Ｈ６．８５％、Ｎ２４．２０％、Ｓ９．３１％． 実施例３ ２-［２-／４-（４-フルオロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：８．２ｇ（４５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７９〜１８２℃． C17H23FN6S（３６２．４７５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．２５％、Ｈ６．３２％、Ｎ２３．１９％、Ｓ８．９３％． 測定値：Ｃ５６．３３％、Ｈ６．４０％、Ｎ２３．１９％、Ｓ８．８４％． 実施例４ ２-［２-／４-（４-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１７．５ｇ（９２％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５０〜１５３℃． C17H23ClN6S（３７８．９３０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．８９％、Ｈ６．１２％、Ｃｌ９．３６％、Ｎ２２．１８％、 Ｓ８．４６％． 測定値：Ｃ５３．４５％、Ｈ６．２５％、Ｃｌ９．２６％、Ｎ２２．３５％、 Ｓ８．５９％． 実施例５ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：９．５ｇ（５０％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５０〜１５３℃． C17H23ClN6S（３７８．９３０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．８９％、Ｈ６．１２％、Ｃｌ９．３６％、Ｎ２２．１８％、 Ｓ８．４６％． 測定値：Ｃ５３．４５％、Ｈ６．２５％、Ｃｌ９．５０％、Ｎ２２．１８％、 Ｓ８．４１％． 実施例６ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１７．５ｇ（９０％）． 精製法：メタノールから再結晶化． 融点：２１８〜２１９℃． C17H23N7O2S（３８９．４８３）に対する分析値： 理論値：Ｃ５２．４３％、Ｈ５．９５％、Ｎ２５．１７％、Ｓ８．２３％． 測定値：Ｃ５２．１０％、Ｈ６．１７％、Ｎ２４．５４％、Ｓ８．０４％． 実施例７ ２-［２-／４-（２-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：８．６ｇ（４４％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６５〜１６９℃． C17H23N7O2S（３８９．４８３）に対する分析値： 理論値：Ｃ５２．４３％、Ｈ５．９５％、Ｎ２５．１７％、Ｓ８．２３％． 測定値：Ｃ５２．１９％、Ｈ５．９４％、Ｎ２４．３３％、Ｓ８．０７％． 実施例８ ２-［３-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／プロピルチオ］-４， ６-ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：６．５ｇ（３２％）． 精製法：水性ジメチルフォルムアミドから再結晶化． 融点：１８６〜１８８℃． C18H25N7O2S（４０３．５１０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．３８％、Ｈ６．２５％、Ｎ２４．３０％、Ｓ７．９５％． 測定値：Ｃ５４．０１％、Ｈ６．２６％、Ｎ２３．６２％、Ｓ７．７２％． 実施例９ ２-［２-／４-（２，４-ジニトロフェニル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］- ４，６-ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：１７．２ｇ（８２％）． 精製法：水、アセトン次にクロロフォルムで処理。 融点：２３５〜２３７℃． C16H20N8O4S（４２０．４５３）に対する分析値： 理論値：Ｃ４５．７１％、Ｈ４．７９％、Ｎ２６．６５％、Ｓ７．６３％． 測定値：Ｃ４５．７５％、Ｈ４．５９％、Ｎ２７．７１％、Ｓ７．２９％． 実施例１０ ２-［２-／４-（４-トリフルオロメチル-２，６-ジニトロフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４，６-ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：２０．３ｇ（８３％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：１９５〜１９６℃． C17H19F3N8O4S（４８８．４５１）に対する分析値： 理論値：Ｃ４１．８０％、Ｈ３．９３％、Ｆ１１．６７％、Ｎ２２．９４％、 Ｓ６．５６％． 測定値：Ｃ４１．０８％、Ｈ４．１０％、Ｆ１１．３７％、Ｎ２２．５３％、Ｓ ６．７６％． 実施例１１ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-フリルメチル）-ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１４ｇ（５０％）． 精製法：キーゼルゲル６０で充填されたカラム上のクロマトグラフィとアセトン により溶離し、次に、エタノールから再結晶化する。 融点：１５７〜１５９℃． C22H27N7O3S（４６９．６）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．２７％、Ｈ５．８０％、Ｎ２０．８８％、Ｓ６．８３％． 測定値：Ｃ５４．２６％、Ｈ５．８１％、Ｎ２０．１８％、Ｓ６．６９％． 実施例１２ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-ベンジルピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１２．６ｇ（５４％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１４３〜１４５℃． C25H32N6OS（４６４．６３７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．４９％、Ｈ７．１４％、Ｎ１８．０５％、Ｓ６．８９％． 測定値：Ｃ６４．６７％、Ｈ６．９８％、Ｎ１７．８４％、Ｓ６．９５％． 実施例１３ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-ベンジルピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１４．５ｇ（６２％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７７〜１８０℃． C24H29ClN6S（４６９．０５６）に対する分析値： 理論値：Ｃ６１．４６％、Ｈ６．２３％、Ｃｌ７．５５％、Ｎ１７．９２％、 Ｓ６．８３％． 測定値：Ｃ６０．８５％、Ｈ６．２０％、Ｃｌ７．５４％、Ｎ１７．４６％、 Ｓ６．５６％． 実施例１４ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６ - ジアミノ-５-ベンジルピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１７．５ｇ（７３％）． 融点：１８８〜１９１℃． C24H29N7O2S（４７９．６０８）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．１０％、Ｈ６．１０％、Ｎ２０．４４％、Ｓ６．６８％． 測定値：Ｃ５９．２５％、Ｈ６．１０％、Ｎ１９．９２％、Ｓ６．４３％． 実施例１５ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-ベンジルピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２０．６ｇ（８２％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７９〜１８０℃． C25H29F3N6S（５０２．６０９）に対する分析値： 理論値：Ｃ５９．６２％、Ｈ６．００％、Ｎ１６．６９％、Ｓ６．３７％． 測定値：Ｃ５９．７２％、Ｈ５．５７％、Ｎ１７．０１％、Ｓ６．２３％． 実施例１６ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４，６-ジアミノ-５-ベンジルピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１３ｇ（４５％）． 精製法：キーゼルゲル６０で充填されたカラム上のクロマトグラフィと酢酸エチ ルによる溶離． 融点：１５９〜１６３℃． C24H25F3N8O4S（５７８．５７７）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．８２％、Ｈ４．３６％、Ｎ１９．３７％、Ｓ５．５４％． Ｆ ９．８５％、 測定値：Ｃ４９．３６％、Ｈ４．３３％、Ｎ１８．５４％、Ｓ５．７６％． Ｆ ９．８５％、 実施例１７ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（シクロヘキシルメチル）-ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：９．７ｇ（４０％）． 精製法：キーゼルゲル６０で充填されたカラム上のクロマトグラフィとアセトン による溶離と、次に、エタノールから再結晶化する。 融点：１６０〜１６２℃． C24H35N7O2S（４８５．６５６）に対する分析値： 理論値：Ｃ５９．３６％、Ｈ７．２６％、Ｎ２０．１９％、Ｓ６．６０％． 測定値：Ｃ５９．６５％、Ｈ７．２０％、Ｎ１９．９０％、Ｓ６．５７％． 実施例１８ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４，６-ジアミノ-５-（シクロヘキシルメチル）ピリミジ ン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：１１．１ｇ（３８％）． 精製法：キーゼルゲル６０で充填されたカラム上のクロマトグラフィと酢酸エチ ルによる溶離． 融点：１７６〜１７８℃． C24H31F3N8O4S（５８４．６２５）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．３１％、Ｈ５．３４％、Ｎ１９．１７％、Ｓ５．４８％． Ｆ ９．７５％、 測定値：Ｃ４８．８０％、Ｈ５．２８％、Ｎ１８．８０％、Ｓ５．６０％． Ｆ１０．１９％、 実施例１９ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-ヒドロキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：９．９ｇ（４０％）． 精製法：溶離液として、８：２の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いるフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１９５〜１９９℃． C24H29N7O3S（４９５．６０８）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．１６％、Ｈ５．９０％、Ｎ１９．７８％、Ｓ６．４７％． 測定値：Ｃ６０．２６％、Ｈ６．０８％、Ｎ１９．９７％、Ｓ６．５５％． 実施例２０ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-フルオロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：５．５ｇ（４７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：２０１〜２０３℃． C24H28FN7O2S（４９７．５９９）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．９３％、Ｈ５．６７％、Ｎ１９．７０％、Ｓ６．４４％． 測定値：Ｃ５７．５３％、Ｈ５．６６％、Ｎ１９．５５％、Ｓ６．６０％． 実施例２１ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（４-フルオロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２０．６ｇ（７９％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６２〜１６４℃． C25H28F4N6S（５２０．６００）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．６８％、Ｈ５．４２％、Ｎ１６．１４％、Ｓ６．１６％． 測定値：Ｃ５７．０８％、Ｈ５．３４％、Ｎ１６．３６％、Ｓ６．１１％． 実施例２２ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／-４，６-ジアミノ-５- （４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２１．８ｇ（９４％）． 融点：１５２〜１５４℃． C25H32N6OS（４６４．６３７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．６３％、Ｈ６．９４％、Ｎ１８．０９％、Ｓ６．９０％． 測定値：Ｃ６３．１１％、Ｈ６．８６％、Ｎ１７．７７％、Ｓ６．７６％． 実施例２３ ２-［２-／４-（４-メチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１６．３ｇ（６８％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１８３〜１８５℃． C26H34N6OS（４７８．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６５．２４％、Ｈ７．１６％、Ｎ１７．５６％、Ｓ６．７０％． 測定値：Ｃ６４．５２％、Ｈ６．９５％、Ｎ１７．７０％、Ｓ６．４９％． 実施例２４ ２-［２-／４-（２-メチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１８．４ｇ（７７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６６〜１６８℃． C26H34N6OS（４７８．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６５．２４％、Ｈ７．１６％、Ｎ１７．５６％、Ｓ６．７０％． 測定値：Ｃ６４．６３％、Ｈ７．３０％、Ｎ１７．４７％、Ｓ６．９０％． 実施例２５ ２-［２-／４-（２-フルオロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２０．５ｇ（８５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６２〜１６４℃． C25H31FN6OS（４８２．６２８）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．２２％、Ｈ６．４７％、Ｎ１７．４１％、Ｓ６．６４％． 測定値：Ｃ６２．１７％、Ｈ６．６８％、Ｎ１７．４２％、Ｓ６．６４％． 実施例２６ ２-［２-／４-（３-シアノベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２１．３ｇ（８７％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いるフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１４２〜１４４℃． C26H31N7OS（４８９．６４７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．７８％、Ｈ６．３８％、Ｎ２０．０２％、Ｓ６．５５％． 測定値：Ｃ６３．３２％、Ｈ６．３１％、Ｎ２０．３４％、Ｓ６．４３％． 実施例２７ ２-［２-／４-（２-シアノベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２１．３ｇ（８７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５０〜１５３℃． C26H31N7OS（４８９．６４７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．３６％、Ｈ６．４３％、Ｎ２０．０８％、Ｓ６．５７％． 測定値：Ｃ６３．７８％、Ｈ６．３８％、Ｎ２０．０２％、Ｓ６．５５％． 実施例２８ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１８．８ｇ（７６％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５０〜１５２℃． C26H34N6O2S（４９４．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．１３％、Ｈ６．９３％、Ｎ１６．９９％、Ｓ６．４８％． 測定値：Ｃ６２．８６％、Ｈ６．９８％、Ｎ１７．１５％、Ｓ６．６８％． 実施例２９ ２-［２-／４-（４-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１７．８ｇ（７２％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５６〜１５８℃． C26H34N6O2S（４９４．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．１３％、Ｈ６．９３％、Ｎ１６．９９％、Ｓ６．４８％． 測定値：Ｃ６３．５０％、Ｈ７．２３％、Ｎ１６．３１％、Ｓ６．６６％． 実施例３０２-［２-／４-（４-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（２-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２０．０ｇ（８１％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いるフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１４９〜１５２℃． C26H34N6O2S（４９４．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．１３％、Ｈ６．９３％、Ｎ１６．９９％、Ｓ６．４８％． 測定値：Ｃ６０．８３％、Ｈ６．７４％、Ｎ１６．５５％、Ｓ６．１６％． 実施例３１ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（２-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２ｇ（８９％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１１８〜１２０℃． C26H34N6O2S（４９４．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．１３％、Ｈ６．９３％、Ｎ１６．９９％、Ｓ６．４８％． 測定値：Ｃ６１．８９％、Ｈ６．８４％、Ｎ１７．１７％、Ｓ６．２６％． 実施例３２ ２-［２-／４-（４-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）-ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１１．５ｇ（４６％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１８５〜１８７℃． C25H31ClN6OS（４９９．０８２）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．１７％、Ｈ６．２６％、Ｃｌ７．１０％、Ｎ１６．８４％、 Ｓ６．４２％． 測定値：Ｃ５８．３２％、Ｈ６．１９％、Ｃｌ６．９５％、Ｎ１７．１０％、 Ｓ６．４２％． 実施例３３ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２５．２ｇ（９９％）． 精製法：水性アセトンから再結晶化． 融点：１９１〜１９３℃． C25H31N7O3S（５０９．６３５）に対する分折値： 理論値：Ｃ５８．９２％、Ｈ６．１３％、Ｎ１９．２４％、Ｓ６．２９％． 測定値：Ｃ５８．２０％、Ｈ６．０８％、Ｎ１８．６５％、Ｓ６．１４％． 実施例３４ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１２．２ｇ（４８％）． 精製法：溶離液として、８：２の比率のアセトニトリルとメタノールの混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフィ． 融点：９９〜１０４℃． C25H31N7O3S（５０９．６３５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．９１％、Ｈ６．１３％、Ｎ１９．２４％、Ｓ６．２９％． 測定値：Ｃ５７．５１％、Ｈ６．２５％、Ｎ１９．４９％、Ｓ６．２２％． 実施例３５ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１７．８ｇ（６７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６４〜１６５℃． C26H31F3N6OS（５３２．６３６）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．６３％、Ｈ５．８７％、Ｎ１５．７８％、Ｓ６．０２％． 測定値：Ｃ５８．１６％、Ｈ５．７６％、Ｎ１５．２８％、Ｓ５．９３％． 実施例３６ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（２-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１４．７ｇ（５５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１４０〜１４４℃． C26H31F3N6OS（５３２．６３６）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．６３％、Ｈ５．８７％、Ｎ１５．７８％、Ｓ６．０２％． 測定値：Ｃ５６．５１％、Ｈ５．８８％、Ｎ１５．４７％、Ｓ５．８１％． 実施例３７ ２-［２-／４-(２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジ ニル／エチルチオ］-４，６-ジアミノ-５-(４-メトキシベンジル)ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１３．４ｇ（４４％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７８〜１８０℃． C25H27F3N8O5S（６０８．６０４）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．３４％、Ｈ４．４７％、Ｎ１８．４１％、Ｓ５．２７％． 測定値：Ｃ４８．６９％、Ｈ４．２９％、Ｎ１８．３５％、Ｓ５．４８％． 実施例３８ ２-［２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル／エチルチオ／-４，６-ジアミノ-５- （４-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１４．１ｇ（６０％）． 融点：１８２〜１８４℃． C24Ｈ29ClN6S（４６９．０５６）に対する分析値： 理論値：Ｃ６１．４６％、Ｈ６．２３％、Ｃｌ７．５６％、Ｎ１７．９２％、 Ｓ６．８４％． 測定値：Ｃ５９．３１％、Ｈ６．２５％、Ｃｌ７．４０％、Ｎ１７．５８％、 Ｓ６．６３％． 実施例３９ ２-［２-／４-（２-メチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２．５ｇ（９３％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１４６〜１４８℃． C25H31ClN6S（４８３．０８３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．１６％、Ｈ６．４６％、Ｃｌ７．３４％、Ｎ１７．４０％、 Ｓ６．６４％． 測定値：Ｃ６２．０６％、Ｈ６．４７％、Ｃｌ７．３５％、Ｎ１７．３０％、 Ｓ６．７５％． 実施例４０ ２-［２-／４-（４-メチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１９．３ｇ（８０％）． 精製法：溶離液として、９５：５の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物 を用いたフラッシュクロマトグラフィ或いは水性エタノールからの再結晶化． 融点：１６６〜１６８℃． C25H31ClN6S（４８３．０８３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．１６％、Ｈ６．４６％、Ｃｌ７．３４％、Ｎ１７．４０％、 Ｓ６．６４％． 測定値：Ｃ６２．５５％、Ｈ６．５６％、Ｃｌ７．６７％、Ｎ１６．８６％、 Ｓ６．４６％． 実施例４１ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）／エチルチオ／-４-（２-クロロフェ ニル）-５-シアノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：ジメチルフォルムアミド 反応時間：３０時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：５．９ｇ（２５％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：１７７〜１７８℃． C24H25ClN6S（４６５．０１７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６１．９９％、Ｈ５．４２％、Ｃｌ７．６２％、Ｎ１８．０７％、 Ｓ６．８９％． 測定値：Ｃ６１．４５％、Ｈ５．５０％、Ｃｌ７．５４％、Ｎ１７．９０％、 Ｓ６．６９％． 実施例４２ ２-［２-／４-（２-シアノベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２．２ｇ（９０％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７０〜１７３℃． C25H28ClN7S（４９４．０６６）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．７８％、Ｈ５．７１％、Ｃｌ７．１８％、Ｎ１９．８４％、 Ｓ６．４９％． 測定値：Ｃ６１．１１％、Ｈ５．８６％、Ｃｌ７．０４％、Ｎ１９．０９％、 Ｓ６．５６％． 実施例４３ ２-［２-／４-（４-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２．２ｇ（８９％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１８１〜１８４℃． C25H31ClN6OS（４９９．０８２）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．１７％、Ｈ６．２６％、Ｃｌ７．１０％、Ｎ１６．８４％、 Ｓ６．４２％． 測定値：Ｃ５８．８９％、Ｈ６．０７％、Ｃｌ６．８０％、Ｎ１６．１５％、 Ｓ６．４９％． 実施例４４ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２．２ｇ（８９％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５１〜１５３℃． C25H31ClN6OS（４９９．０８２）に対する分折値： 理論値：Ｃ６０．１７％、Ｈ６．２６％、Ｃｌ７．１０％、Ｎ１６．８４％、 Ｓ６．４２％． 測定値：Ｃ６０．５７％、Ｈ６．１６％、Ｃｌ７．０２％、Ｎ１６．６４％、 Ｓ６．４６％． 実施例４５ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１０．８ｇ（４３％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７８〜１８３℃． C24H28Cl2N6S（５０３．５０１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．２５％、Ｈ５．６１％、Ｃｌ１４．０８％、Ｎ１６．６９％、 Ｓ６．３７％． 測定値：Ｃ５７．４５％、Ｈ５．３６％、Ｃｌ１３．５９％、Ｎ１６．８０％、 Ｓ６．１４％． 実施例４６ ２-［２-／４-（４-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１０．８２ｇ（４３％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７３〜１７５℃． C24H28Cl2N6S（５０３．５０１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．２５％、Ｈ５．６１％、Ｃｌ１４．０８％、Ｎ１６．６９％、 Ｓ６．３７％． 測定値：Ｃ５６．４８％、Ｈ５．５３％、Ｃｌ１３．５９％、Ｎ１６．３８％、 Ｓ６．１１％． 実施例４７ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１５．１ｇ（６０％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１９０〜１９１℃． C24H28Cl2N6S（５０３．５０１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．２５％、Ｈ５．６１％、Ｃｌ１４．０８％、Ｎ１６．６９％、 Ｓ６．３７％． 測定値：Ｃ５６．４２％、Ｈ５．６７％、Ｃｌ１４．１４％、Ｎ１６．２５％、 Ｓ６．２７％． 実施例４８ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２５．４ｇ（９９％）． 精製法：水性アセトンから再結晶化． 融点：１３３〜１３５℃． C24H28ClN7O2S（５１４．０５３）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．０８％、Ｈ５．４９％、Ｃｌ６．９０％、Ｎ１９．０７％、 Ｓ６．２４％． 測定値：Ｃ５６．５５％、Ｈ５．５８％、Ｃｌ６．７６％、Ｎ１８．７７％、 Ｓ６．１５％． 実施例４９ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１２．１ｇ（４７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：２０１〜２０３℃． C24H28ClN7O2S（５１４．０５３）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．０８％、Ｈ５．４９％、Ｃｌ６．９０％、Ｎ１９．０７％、 Ｓ６．２４％． 測定値：Ｃ５６．０５％、Ｈ５．５７％、Ｃｌ６．６９％、Ｎ１８．９６％、 Ｓ６．１７％． 実施例５０ ２-［２-／４-（３-トリフロオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１５．３ｇ（５７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１２１〜１２３℃． C25H28ClF3N6S（５３７．０５４）に対する分析値： 理論値：Ｃ５５．８１％、Ｈ５．４３％、Ｃｌ６．５９％、Ｎ１５．６２％、 Ｓ５．９６％． 測定値：Ｃ５３．９８％、Ｈ５．６５％、Ｃｌ６．４７％、Ｎ１５．３１％、 Ｓ５．７９％． 実施例５１ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／-４，６-ジアミノ-５- （４-イソプロピルベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：７時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１４．５ｇ（６１％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１５４〜１５５℃． C27H36N6S（４７６．６９２）に対する分析値： 理論値：Ｃ６８．０３％、Ｈ７．６１％、Ｎ１７．６３％、Ｓ６．７３％． 測定値：Ｃ６６．６３％、Ｈ７．５７％、Ｎ１７．１４％、Ｓ６．９６％． 実施例５２ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-イソプロピルベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２０．８ｇ（８０％）． 精製法：溶離液として、２：８の比率のクロロフォルムとアセトンの混合物を用 いたフラッシュクロマトグラフィ 融点：１７５〜１７６℃． C27H35N7O2S（５２１．６９０）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．１６％、Ｈ６．７６％、Ｎ１８．７９％、Ｓ６．１５％． 測定値：Ｃ６２．３８％、Ｈ６．８７％、Ｎ１８．４０％、Ｓ６．０６％． 実施例５３ ２-［２-／４-（２-フルオロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１５．１２ｇ（６１％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１８２〜１８４℃． C26H34FN7S（４９５．６７０）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．００％、Ｈ６．９１％、Ｎ１９．７８％、Ｓ６．４７％． 測定値：Ｃ６２．８６％、Ｈ７．２３％、Ｎ１９．７３％、Ｓ６．５２％． 実施例５４ ２-［２-／４-（２-シアノベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２３．１ｇ（９２％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１７０〜１７３℃． C27H34N8S（５０２．６９０）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．５１％、Ｈ６．８２％、Ｎ２２．２９％、Ｓ６．３８％． 測定値：Ｃ６４．２５％、Ｈ６．９５％、Ｎ２１．７８％、Ｓ６．１２％． 実施例５５ ２-［２-／４-（４-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２１．８ｇ（８６％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１９２〜１９５℃． C27H37N7OS（５０７．７０６）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．８８％、Ｈ７．３５％、Ｎ１９．３１％、Ｓ６．３１％． 測定値：Ｃ６３．９３％、Ｈ７．１３％、Ｎ１９．１２％、Ｓ６．５１％． 実施例５６ ２-［２-／４-（３-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１６．６０ｇ（６５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１７９〜１８２℃． C26H34ClN7S（５１２．１２５）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．９８％、Ｈ６．６９％、Ｃｌ６．９２％、Ｎ１９．１５％、 Ｓ６．２６％． 測定値：Ｃ６０．８１％、Ｈ６．５６％、Ｃｌ６．８５％、Ｎ１９．００％、 Ｓ６．３８％． 実施例５７ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１ｇ（４２％）． 精製法：水性ジメチルフォルムアミドから再結晶化 融点：２１９〜２２０℃． C26H34N8O2S（５２２．６７７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５９．７５％、Ｈ６．５６％、Ｎ２１．４４％、Ｓ６．１３％． 測定値：Ｃ５８．０３％、Ｈ６．３２％、Ｎ２１．０８％、Ｓ５．９４％． 実施例５８ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１．５０ｇ（４２％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１８５〜１８９℃． C27H34F3N7S（５４５．６７８）に対する分析値： 理論値：Ｃ５９．３２％、Ｈ６．４５％、Ｎ１７．９４％、Ｓ５．８６％． 測定値：Ｃ５８．４４％、Ｈ６．３５％、Ｎ１８．０１％、Ｓ５．７９％． 実施例５９ ２-［２-／４-（４-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロ-６-フルオロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１．７ｇ（４５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：２０２〜２０６℃． C24H27Cl2FN6S（５２１．４９１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５５．２８％、Ｈ５．２２％、Ｃｌ１３．６０％、Ｎ１６．１２％、 Ｓ６．１５％． 測定値：Ｃ５４．７８％、Ｈ５．２０％、Ｃｌ１３．４０％、Ｎ１６．２２％、 Ｓ６．３０％． 実施例６０ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロ-６-フルオロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１７．８ｇ（４８％）． 精製法：アセトンからの再結晶化． 融点：２０２〜２０４℃． C24H27ClFN7O2S（５３２．０４４）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．１８％、Ｈ５．１２％、Ｃｌ６．６６％、Ｎ１８．４３％、 Ｓ６．０３％． 測定値：Ｃ５３．９７％、Ｈ５．０４％、Ｃｌ６．６１％、Ｎ１７．７３％、 Ｓ６．０５％． 実施例６１ ２-[２-／４-(２,６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニ ル／エチルチオ]-４,６-ジアミノ-５-(２-クロロ-６-フルオロベンジル)ピリミ ジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１５．８ｇ（５０％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１８５〜１９２℃． C24H23ClF4N8O4S（６３１．０１３）に対する分析値： 理論値：Ｃ４５．６８％、Ｈ３．６７％、Ｃｌ５．６２％、Ｎ１７．７６％、 Ｓ５．０８％． 測定値：Ｃ４５．５６％、Ｈ３．６２％、Ｃｌ５．４９％、Ｎ１７．１４％、 Ｓ５．２５％． 実施例６２ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-トリフルオロメチルベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１２．６ｇ（４６％）． 精製法：水性ジメチルフォルムアミドからの再結晶化． 融点：１６４〜１６６℃． C25H28F3N7O2S（５４７．６０７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．８３％、Ｈ５．１５％、Ｎ１７．９０％、Ｓ５．８６％． 測定値：Ｃ５４．００％、Ｈ５．１８％、Ｎ１７．５０％、Ｓ６．０６％． 実施例６３ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（４-トリフルオロメチルベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１４ｇ（４９％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いるフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１２７〜１２９℃． C26H28F6N6S（５７０．６０８）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．７３％、Ｈ４．９５％、Ｎ１４．７３％、Ｓ５．６２％． 測定値：Ｃ５４．７９％、Ｈ４．８０％、Ｎ１４．４６％、Ｓ５．７４％． 実施例６４ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ブロモベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１２．９ｇ（４６％）． 精製法：水性アセトンからの再結晶化． 融点：１６９〜１７３℃． C24H28BrN7O2S（５５８．５０９）に対する分析値： 理論値：Ｃ５１．６１％、Ｈ５．０５％、Ｂｒ１４．３１％、Ｎ１７．５６％、 Ｓ５．７４％． 測定値：Ｃ５１．４５％、Ｈ５．０４％、Ｂｒ１３．９４％、Ｎ１７．４４％、 Ｓ５．５０％． 実施例６５ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１７．２ｇ（６２％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１３７〜１３８℃． C28H38N6O4S（５５４．７１７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．６３％、Ｈ６．９１％、Ｎ１５．１５％、Ｓ５．７８％． 測定値：Ｃ５８．３２％、Ｈ７．０５％、Ｎ１４．９５％、Ｓ５．６２％． 実施例６６ ２-［２-／４-（４-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２３．６ｇ（８５％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いるフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１５２〜１５４℃． C28H38N6O4S（５５４．７１７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．６３％、Ｈ６．９０％、Ｎ１５．１５％、Ｓ５．７８％． 測定値：Ｃ６１．９９％、Ｈ６．８９％、Ｎ１４．４５％、Ｓ５．５２％． 実施例６７ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２．４ｇ（８０％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１７０〜１７２℃． C27H35ClN6O3S（５５９．１３５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．００％、Ｈ６．３１％、Ｃｌ６．３４％、Ｎ１５．０３％、 Ｓ５．７３％． 測定値：Ｃ５７．３０％、Ｈ６．３０％、Ｃｌ６．２７％、Ｎ１４．８０％、 Ｓ５．７４％． 実施例６８ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６ - ジアミノ-５-（３．４．５-トリメトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１１．７ｇ（４１％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１３０〜１３２℃． C27H35N7O5Ｓ（５６９．６８８）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．９３％、Ｈ６．１９％、Ｎ１７．２１％、Ｓ５．６３％． 測定値：Ｃ５６．６７％、Ｈ６．２２％、Ｎ１７．３８％、Ｓ５．５４％． 実施例６９ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１３ｇ（４４％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１５９〜１６２℃． C28H35F3N6O3S（５９２．６８９）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．７４％、Ｈ５．９５％、Ｎ１４．１８％、Ｓ５．４１％． 測定値：Ｃ５６．９０％、Ｈ６．０４％、Ｎ１４．０６％、Ｓ５．６２％． 実施例７０ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ベンジロキシ-３-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１４．５ｇ（４７％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１７１〜１７３℃． C32Ｈ37N7O4S（６１５．７６０）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．４２％、Ｈ６．０６％、Ｎ１５．９２％、Ｓ５．２１％． 測定値：Ｃ６１．２３％、Ｈ５．８３％、Ｎ１５．８５％、Ｓ５．２２％． 実施例７１ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４，６-ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：２．５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２３．１ｇ（８２％）． 融点：１８１〜１８２℃． C25H28F3N7O3S（５６３．６０７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．２８％、Ｈ５．０１％、Ｎ１７．４０％、Ｓ５．６９％． 測定値：Ｃ５３．６５％、Ｈ４．８９％、Ｎ１７．０５％、Ｓ５．９１％． 実施例７２ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：４時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１６．０ｇ（６４％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７３℃． C25H31ClN6OS（４９９．０７５）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．１７％、Ｈ６．２６％、Ｃｌ７．１０％、Ｎ１６．８４％、 Ｓ６．４２％ 測定値：Ｃ５９．９５％、Ｈ６．２２％、Ｃｌ６．９９％、Ｎ１６．５５％． Ｓ６．５０％ 実施例７３ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ベンジロキシ-３-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：８２時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２５．７ｇ（８５％）． 精製法：ベンゼンから再結晶化． 融点：１５８〜１６０℃． C32H37ClN6O2S（６０５．２０１）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．５１％、Ｈ６．１６％、Ｃｌ５．８６％、Ｎ１３．８９％、 Ｓ５．３０％． 測定値：Ｃ６３．１６％、Ｈ６．１２％、Ｃｌ５．８４％、Ｎ１３．８４％、 Ｓ５．３３％． 実施例７４ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-イソプロピルベンジル）ピリミジ ン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１６．１ｇ（６３％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：１３８〜１４０℃． C27H35ClN6S（５１１．１３０）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．４５％、Ｈ６．９０％、Ｃｌ６．９４％、Ｎ１６．４４％、 Ｓ６．２７％． 測定値：Ｃ６３．３２％、Ｈ７．００％、Ｃｌ６．７６％、Ｎ１３．３４％、 Ｓ６．３０％． 実施例７５ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／-４，６-ジアミノ-５- （４-ベンジロキシ-３-メトキシベンジル）-ピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：７．５時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：２６．６ｇ（９３％）． 精製法：メタノールから再結晶化． 融点：１６６〜１６７℃． C32H38N6O2S（５７０．７５９）に対する分析値： 理論値：Ｃ６７．３４％、Ｈ６．７１％、Ｎ１４．７２％、Ｓ５．６２％． 測定値：Ｃ６６．５２％、Ｈ６．６８％、Ｎ１４．３６％、Ｓ５．５５％． 実施例７６ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４-メチル-５-（２-ヒドロキシエチル）ウラシル 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１．５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１３．８ｇ（５２％）． 精製法：酢酸エチル中で撹拌． 融点：１９６〜１９７℃． C20H23F3N6O6S（５３２．５０２）に対する分析値： 理論値：Ｃ４５．１１％、Ｈ４．３５％、Ｎ１５．７８％、Ｓ６．０２％． 測定値：Ｃ４６．３０％、Ｈ４．３５％、Ｎ１５．５５％、Ｓ６．２９％． 実施例７７ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-メチル-５-（２-ヒドロキシエチル）ウラシル 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１７．６ｇ（７２％）． 精製法：ヘキサン中で撹拌． 融点：１３３〜１３５℃． C20H24F3N5O4S（４８７．５０６）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．２８％、Ｈ４．９６％、Ｎ１４．３７％、Ｓ６．５８％． 測定値：Ｃ４８．０５％、Ｈ４．７５％、Ｎ１４．３８％、Ｓ６．５６％． 実施例７８ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４-メチル-ウラシル 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１ｇ（４５％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：２２６〜２２８℃． C18H19F3N6O5S（４８８．４５）に対する分析値： 理論値：Ｃ４４．２６％、Ｈ３．９２％、Ｆ１１．６７％、Ｎ１７．２１％、 Ｓ６．５６％． 測定値：Ｃ４４．０４％、Ｈ４．０７％、Ｆ１２．０７％、Ｎ１６．７６％、 Ｓ６．５６％． 実施例７９ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４-アミノ-ウラシル 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１７．６ｇ（７２％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフィ、次に水性エタノールからの再結晶化． 融点：２５７〜２５９℃． C17H18F3N7OS（４８９．４４）に対する分析値： 理論値：Ｃ４１．７２％、Ｈ３．７１％、Ｆ１１．６５％、Ｎ２０．０３％、 Ｓ６．５５％． 測定値：Ｃ４２．１０％、Ｈ３．６４％、Ｆ１１．６６％、Ｎ２０．２３％、 Ｓ６．６６％． 実施例８０ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（４-メトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジ ヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２０．６ｇ（７３．４％）． 融点：２２５〜２２６℃． C25H26F3N7O3S（５６１．５９１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．４７％、Ｈ４．６７％、Ｎ１７．４６％、Ｓ５．７１％． 測定値：Ｃ５３．５４％、Ｈ４．６９％、Ｎ１７．１８％、Ｓ５．８９％． 実施例８１ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（２-メトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジ ヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２４．８ｇ（８８％）． 融点：２１３〜２１５℃． C25H26F3N7O3S（５６１．５９１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．４７％、Ｈ４．６７％、Ｎ１７．４６％、Ｓ５．７１％． 測定値：Ｃ５３．６７％、Ｈ４．７４％、Ｎ１７．２７％、Ｓ５．９５％． 実施例８２ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（４-クロロフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒ ドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２４．９ｇ（８７．９％）． 融点：２１７〜２１９℃． C24H23ClF3N7O2S（５５６．００７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５０．９３％、Ｈ４．１０％、Ｃｌ６．２６％、Ｎ１７．３２％、 Ｓ５．６６％． 測定値：Ｃ５０．０９％、Ｈ４．０２％、Ｃｌ６．３２％、Ｎ１６．５１％、 Ｓ５．６５％． 実施例８３ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（２-クロロフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒ ドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：４５分間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２５．７ｇ（９０．８％）． 融点：２３５〜２３６℃． C24H23ClF3N7O2S（５５６．００７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５０．９３％、Ｈ４．１０％、Ｃｌ６．２６％、Ｎ１７．３２％、 Ｓ５．６６％． 測定値：Ｃ５０．５５％、Ｈ４．１１％、Ｃｌ６．１９％、Ｎ１７．２０％、 Ｓ５．７２％． 実施例８４ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（４-ジメチルアミノフェニル）-５-シアノ-６-アミノ−３ ，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１．５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２５．８ｇ（８９．８％）． 精製法：水性アセトンから再結晶化． 融点：２２１〜２２３℃． C26H29F3N8O2S（５７４．６３４）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．３５％、Ｈ５．０９％、Ｎ１９．５０％、Ｓ５．５８％． 測定値：Ｃ５４．４８％、Ｈ５．１１％、Ｎ１９．３２％、Ｓ５．７２％． 実施例８５ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-フェニル-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：０．５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２４ｇ（９０．３％）． 融点：２４０〜２４２℃． C24H24F3N7O2S（５３１．５６５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．２３％、Ｈ４．５５％、Ｎ１８．４４％、Ｓ６．０３％． 測定値：Ｃ５３．６３％、Ｈ４．４９％、Ｎ１８．０８％、Ｓ６．２１％． 実施例８６ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４-（４-メトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミノピリ ミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：２０分間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：１５．７ｇ（５１．７％）． 精製法：エタノールとアセトンの混合物から再結晶化． 融点：２４５〜２４７℃． C25H23F3N8O5S（６０４．５７３）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．６７％、Ｈ３．８３％、Ｎ１８．５３％、Ｓ５．３０％． 測定値：Ｃ４９．１６％、Ｈ４．０５％、Ｎ１８．３０％、Ｓ５．３８％． 実施例８７ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（４-ブロモフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒ ドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２６．４ｇ（８６．４％）． 融点：２２０〜２２２℃． C24H23BrF3N7O2S（６１０．４６７）に対する分析値： 理論値：Ｃ４７．２２％、Ｈ３．８０％、Ｂｒ１３．０９％、Ｎ１６．０６％、 Ｓ５．２５％． 測定値：Ｃ４６．５０％、Ｈ３．７３％、Ｂｒ１３．２６％、Ｎ１５．９９％、 Ｓ５．２０％． 実施例８８ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（４-ベンジロキシ-３-メトキシフェニル-５-シアノ-６-ア ミノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２７．７ｇ（８３．０％）． 精製法：酢酸エチルから再結晶化． 融点：１６２〜１６４℃． C32H32F3N7O4S（６６７．７１７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．５６％、Ｈ４．８３％、Ｎ１４．６８％、Ｓ４．８０％． 測定値：Ｃ５７．１０％、Ｈ４．７６％、Ｎ１４．４６％、Ｓ４．９９％． 実施例８９ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（３，４，５-トリメトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミ ノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２６．２ｇ（８４．４％）． 融点：２０４〜２０６℃． C27H30F3N7O5S（６２１．６４４）に対する分析値： 理論値：Ｃ５２．１７％、Ｈ４．８６％、Ｎ１５．７７％、Ｓ５．１６％． 測定値：Ｃ５２．１６％、Ｈ４．７２％、Ｎ１５．９８％、Ｓ５．３２％． 実施例９０ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニ ル／エチルチオ］-４-（２-メトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミノピリミジ ン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１０．７ｇ（３５．４％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１９４〜１９５℃． C25H23F3N8O5S（６０４．５７３）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．６７％、Ｈ３．８３％、Ｎ１８．５３％、Ｓ５．３０％． 測定値：Ｃ４８．２７％、Ｈ３．８５％、Ｎ１８．２９％、Ｓ５．２６％． 実施例９１ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-メチル-５-エトキシカルボニル-６-フェニル-３，４-ジヒド ロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１．５時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１２．２ｇ（４２．１％）． 精製法：メタノールとヘキサンの混合物から再結晶化． 融点：１１０〜１１２℃． C27H30F3N5O4S（５７７．６３２）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．１４％、Ｈ５．２３％、Ｎ１２．１２％、Ｓ５．５５％． 測定値：Ｃ５４．４１％、Ｈ４．９１％、Ｎ１２．２４％、Ｓ５．６３％． 実施例９２ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４-（４-クロロフェニル）-５-シアノ-６-アミノピリミ ジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１５．２ｇ（５０．９％）． 精製法：酢酸エチルから再結晶化． 融点：２４７〜２４９℃． C23H20ClF3N8O4S（５９６．９７７）に対する分析値： 理論値：Ｃ４６．２８％、Ｈ３．３８％、Ｃｌ５．９４％、Ｎ１８．７７％、 Ｓ５．３７％． 測定値：Ｃ４６．９４％、Ｈ３．２７％、Ｃｌ５．８４％、Ｎ１８．３７％、 Ｓ５．２３％． 実施例９３ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／-４-（４-メトキシフェ ニル）-５-シアノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１３．１ｇ（５５．５％）． 融点：１５６〜１５８℃． C25H30N6OS（４６２．６１７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．９１％、Ｈ６．５４％、Ｎ１８．１７％、Ｓ６．９３％． 測定値：Ｃ６４．８７％、Ｈ６．５９％、Ｎ１７．８６％、Ｓ６．９８％． 実施例９４ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４-（４-ベンジロキシ-３-メトキシフェニル）-５-シア ノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２５．０ｇ（７０．２％）． 精製法：酢酸エチルから再結晶化． 融点：２０１〜２０３℃． C32H29F3N8O6S（７１０．６９８）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．０８％、Ｈ４．１１％、Ｎ１５．７７％、Ｓ４．５１％． 測定値：Ｃ５３．４９％、Ｈ３．９９％、Ｎ１５．７０％、Ｓ４．３８％． 実施例９５ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／４-（２-クロロフェニ ル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１４時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：１５．９ｇ（６７．９％）． 融点：１８３〜１８４℃． C24H27ClN6S（４６７．０３３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６１．７２％、Ｈ５．８３％、Ｃｌ７．５９％、Ｎ１７．９９％、 Ｓ６．８６％． 測定値：Ｃ６２．２０％、Ｈ５．７６％、Ｃｌ７．８５％、Ｎ１８．１３％、 Ｓ７．０４％． 実施例９６ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル／エチルチオ／-４-フェニル-５-シア ノ-６-アミノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：２．５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１．９ｇ（５５．１％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：１７５〜１７６℃． C24H28N6S（４３２．５９１）に対する分析値： 理論値：Ｃ６６．６４％、Ｈ６．５２％、Ｎ１９．４３％、Ｓ７．４１％． 測定値：Ｃ６６．５４％、Ｈ６．５０％、Ｎ１９．２８％、Ｓ７．２９％． 実施例９７ ２-［２-／４-（２-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４-フェ ニル-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：ジメチルフォルムアミド 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：１３．８ｇ（５７．６％）． 融点：１９８〜１９９℃． C24H27N7O2S（４７７．５８９）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．３６％、Ｈ５．７０％、Ｎ２０．５３％、Ｓ６．７１％． 測定値：Ｃ５９．６１％、Ｈ５．５３％、Ｎ２０．５２％、Ｓ６．６３％． 実施例９８ ２-［２-（４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-フェニル-５-シアノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：ジメチルフォルムアミド 反応時間：１０時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２０．３ｇ（７６．８％）． 精製法：エタノールから、そして、ベンゼンから再結晶化． 融点：１８９〜１９０℃． C24H22F3N7O2S（５２９．５４９）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．４４％、Ｈ４．１９％、Ｎ１８．５２％、Ｓ６．０５％． 測定値：Ｃ５５．５９％、Ｈ４．３３％、Ｎ１８．０２％、Ｓ５．９２％． 実施例９９ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（２-メトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：ジメチルフォルムアミド 反応時間：３５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２０．６ｇ（７３．６％）． 精製法：ベンゼンから再結晶化し、次に、結晶をケロシン中に懸濁させる。 融点：１４５〜１４７℃． C25H24F3N7O3S（５５９．５７５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．６６％、Ｈ４．３２％、Ｎ１７．５２％、Ｓ５．７３％． 測定値：Ｃ５４．０４％、Ｈ４．３６％、Ｎ１７．１３％、Ｓ５．９４％． 実施例１００ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４-（２-クロロフェニル）-５-シアノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：ジメチルフォルムアミド 反応時間：５時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１６．７ｇ（６３．５％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：１６６〜１６７℃． C25H24ClF3N6S（５３３．０２）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．３４％、Ｈ４．５４％、Ｃｌ６．６５％、Ｎ１５．７７％、 Ｓ６．０１％． 測定値：Ｃ５５．７８％、Ｈ４．４２％、Ｃｌ６．６８％、Ｎ１５．８１％、 Ｓ６．２０％． 実施例１０１ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：４０時間． 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：５．８５ｇ（２２．９％）． 精製法：水性アセトンから再結晶化． 融点：１５６．４〜１５６．６℃． C26H34ClN7S（５１２．１３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．９８％、Ｈ６．６９％、Ｃｌ６．９２％、Ｎ１９．１５％、 Ｓ６．２６％． 測定値：Ｃ６０．８０％、Ｈ６．６７％、Ｃｌ６．８３％、Ｎ１８．８５％、 Ｓ６．１１％． 実施例１０２ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：４０時間． 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：５．３０ｇ（２６．５％）． 精製法：水性アセトンから再結晶化． 融点：９０〜９３℃． C26H34ClN7S（５１２．１３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．９７％、Ｈ８．０５％、Ｎ２０．９８％、Ｓ８．００％． 測定値：Ｃ６２．３６％、Ｈ７．９２％、Ｎ２０．３４％、Ｓ７．８６％． 実施例１０３ ２-／１１-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）ウンデシルチオ／-４，６-ジアミ ノピリミジン×ＭｅＯＨ 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１２時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１８．５０ｇ（７８．０％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１０９〜１１１℃． C27H46N6OS（５０２．７７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．５０％、Ｈ９．２２％、Ｎ１６．７２％、Ｓ６．３８％． 測定値：Ｃ６２．５７％、Ｈ８．９０％、Ｎ１６．４３％、Ｓ６．３６％． 実施例１０４ ２-［１１-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ホモピペラジニル／-ウンデシルチ オ］-４，６-ジアミノ-ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１２時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１８．２ｇ（６８．０％）． 精製法：クロロフォルムとメタノールの混合物から再結晶化． 融点：１８５〜１８７℃． C27H43N7O2S（５２９．７５３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６１．２２％、Ｈ８．１８％、Ｎ８．５１％、Ｓ６．０５％． 測定値：Ｃ６１．０５％、Ｈ８．１０％、Ｎ８．６０％、Ｓ６．０９％． 酸付加塩の製造． 式Ｉの化合物の製薬学的に適用できる酸付加塩は、次の一般的な方法に従って 、製造される。 ０．０５モルの式Ｉの化合物を、１０００ｍｌのエタノールに溶解し、得られ た溶液に、２５％の塩化水素酸を含有する、２５０ｍｌのエタノールを添加する 。反応混合物を環流温度で２時間撹拌せしめ、次に、溶剤を減圧下で除去する。 固体残渣は、１００ｍｌの非水エタノール中に懸濁し、その懸濁液を２０分間撹 拌し、次に、減圧下で溶剤を除去することにより、精製する。精製処理は、３回 繰り返し、そして、その生成物を、重量が一定になるまで乾燥炉中で乾燥する。 実施例１０５ ２-［２-／４-（２-メチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン ３塩化水素酸塩 収量：２７ｇ（９１％）． 融点：１７９〜１８６℃． C25H34Cl4N6S（５９２．４６６）に対する分析値： 理論値：Ｃ５０．６８％、Ｈ５．７８％、Ｃｌ２３．９４％、Ｎ１４．１８％、 Ｓ５．４１％． 測定値：Ｃ４９．７５％、Ｈ５．７５％、Ｃｌ２３．４６％、Ｎ１４．０２％、 Ｓ５．４５％． 実施例１０６ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン ３塩化水素 酸塩 収量：３０ｇ（８９％）． 融点：１７１〜１７９℃． C28H41Cl3N6O4S（６６４．１００）に対する分析値： 理論値：Ｃ５０．６４％、Ｈ６．２２％、Ｃｌ１６．０２％、Ｎ１２．６５％、 Ｓ４．８３％． 測定値：Ｃ５０．０７％、Ｈ６．５２％、Ｃｌ１５．７９％、Ｎ１２．２０％、 Ｓ４．６４％． 実施例１０７ ２-［２-／４-（２-シアノベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン ３塩化水素酸塩 収量：２８ｇ（９２％）． 融点：１９９〜２１０℃． C26H34Cl3N7OS（５９９．０３０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５２．１３％、Ｈ５．７２％、Ｃｌ１７．７６％、Ｎ１６．３７％、 Ｓ５．３５％． 測定値：Ｃ５１．７６％、Ｈ５．６５％、Ｃｌ１７．５７％、Ｎ１６．０６％、 Ｓ５．４５％． 実施例１０８ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-ベンジルピリミジン ３塩化水素酸塩 収量：２５ｇ（８７％）． 融点：１６３〜１７４℃． C25H35Cl3N6OS（５７４．０２０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５２．３１％、Ｈ６．１５％、Ｃｌ１８．５３％、Ｎ１４．６４％、 Ｓ５．５９％； 測定値：Ｃ５１．２９％、Ｈ６．１７％、Ｃｌ１９．０８％、Ｎ１４．２６％、 Ｓ５．８０％． 実施例１０９ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン ３塩化水素酸塩 収量：３０ｇ（８５％）． 融点：１６２〜１６５℃． C28H38Cl3F3N6O3S（７０２．０７２）に対する分析値： 理論値：Ｃ４７．９０％、Ｈ５．４６％、Ｃｌ１５．１５％、Ｎ１１．９７％、 Ｓ４．５７％． 測定値：Ｃ４５．８４％、Ｈ５．６０％、Ｃｌ１４．５１％、Ｎ１１．４０％、 Ｓ４．６３％． 実施例１１０ ２-／２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン トリ塩化水素酸塩 収量：２６ｇ（８６％）． 融点：１７２〜１８２℃． C26H37Cl3N6O2S（６０４．０４７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５１．７０％、Ｈ６．１７％、Ｃｌ１７．６１％、Ｎ１３．９１％、 Ｓ５．３１％． 測定値：Ｃ５０．０１％、Ｈ６．２７％、Ｃｌ１６．９４％、Ｎ１３．２９％、 Ｓ５．２４％．
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１１月５日 【補正内容】 明細書 新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、 それを含有する製薬学的組成物およびその新規化合物の製法 本発明は、新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、その誘導体を 含有する製薬学的組成物、特に中枢神経系の病気の治療方法および新規化合物の 製法に関する。 特に、本発明は、次式： （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ 基、（Ｃ1 〜4アルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコキ シ基、ジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択 された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） （但し、Ｒ1およびＲ3が、独立して、任意に１個或いは２個の置換基を有するフ ェニル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が水素原子であり、ｎが、１の価を 有し、ｐが、２から６の間の整数価であり、ｍが、０或いは１の価を有し、Ｒ6 が、ハロ原子、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或いはトリフルオロメチ ル基であり、ｋが０或いは１の価を有する場合、更に、Ｒ2は（Ｃ1 〜4アルコキ シ）カルボニル基以外のものであることを前提条件としている）の化合物および その製薬学的に適合する酸付加塩に関する。 新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体を、第１に、中枢神経系の 病理学的変異による病気の治療のために用いることができる。 ピペラジン環に結合し、排尿障害の治療に用いられるピリミジン誘導体は、日 本特許願３−０９００２７号に説明される。同様のタイプのウラシル化合物は、 ドイツ特許第１ ９４２ ４０５号から知られる。既知のウラシル化合物の１つ は、ウラピジル、血圧降下薬である。然し乍ら、前記の化合物の場合、２つのヘ テロ環が、アルキルアミノ基を介して結合されている。 アルコキシ基を通してピペラジン環に結合され、鎮静活性と低血圧活性を有す るピリミジン誘導体は、ベルギー特許第７５６ １２７号に説明されている。 心臓脈管の活性、特に抗−高血圧症活性を有する２−ピペラジニルアルキルチ オ−５−カルボキシジヒドロ−ピリミジン誘導体は、ヨーロッパ特許出願第２０ ２ ６５４号から既知である。 降圧性および鎮痛活性を有する２−ピペラジニルアルキルチオ−ピリミドン− （４）誘導体は、フランス特許出願第７２４２６０７号（公開第２，１６２，１ ０６号）に記載されている。 窒素原子を含むヘテロ環がアルキルチオ基を介して結合している、式Ｉの新規 化合物は、セロトニンエネルギー系に影響する生物学的活性がすばらしいもので ある。 説明において、Ｃ1 〜4アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、２級ブチル、３級ブチルｎ−ブチル或いはイソブチル基である。好適に は、Ｃ1 〜4アルキルはメチルである。 Ｃ1 〜4アルカノイル基は、フォルミル、アセチル、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブ タノイル等の基であり、好適には、アセチル基である。 一般的に、ハロは、フルオロ、クロロ或いはブロモであり、好適には、クロロ 或いはブロモである。 Ｃ1 〜4アルコキシ基は一般的にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ或いはｎ −ブトキシ基で、好適には、メトキシ基である。 式Ｉの化合物の製薬学的に適用できる酸付加塩は、製薬学的に適用できる無機 酸或いは有機酸で形成された化合物の酸付加塩である。好適な酸付加塩は、塩化 水素或いは臭化水素のような水素ハライド、炭酸、炭酸水素酸、硫酸、燐酸、酢 酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸およびアスコルビン酸である。 本発明の化合物の好適なサブグループは、式Ｉの化合物（但し、式中、Ｒ1お よびＲ3は、独立して、水素、メチル基、アミノ基、アセチルアミノ基、或いは 独立して、クロロ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基或いはベンジロキシ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキ シカルボニル基、ヒドロキシエチル基、或いは独立して、クロロ、フルオロ、Ｃ1 〜3 アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ベンジロ キシ基或いはジメチルアミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任 意に有するベンジ ル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はクロロ、フルオロ、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２或いは１１の価を有し、そして、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） （但し、Ｒ1およびＲ3が、独立して、任意に１個或いは２個の置換基を有するフ ェニル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が水素原子であり、ｎが、１の価を 有し、ｐが、２から６の間の整数価であり、ｍが、０或いは１の価を有し、Ｒ6 が、クロロ原子、フルオロ原子、メトキシ基或いはトリフルオロメチル基であり 、ｋが０或いは１の価を有する場合、Ｒ2はエトキシカルボニル基以外のもので あることを前提条件としている）の化合物、およびその製薬学的に適合できる酸 付加塩である。 本発明の化合物の更に好適なサブグループは、式Ｉ （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、アミノ基であり、 Ｒ2は、水素、或いは独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ基及びジメチル アミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基 であり、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はフルオロ、クロロ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｋは１の価を有し、 ｍは１の価を有し、 ｎは１の価を有し、そして、 ｐは２の価を有する）の化合物およびその製薬学的に適合できる酸付加塩であ る。 そして、本発明のピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体は、次により製 造される。即ち、 式II （但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記と同じ） の２−メルカプトピリミジン或いはそのアルカリ金属塩を、式III （式中、Ｒ6、ｍ、ｎ、ｐ及びｋは上記と同じであり、Hlgは、クロロ或いはブロ モである）のハロアルキルピペラジン誘導体或いはその酸付加塩と反応せしめ、 所望により、得られた式Ｉの化合物を、製薬学的に適合する酸付加塩に変換せし め、或いは、式Ｉの塩基を、酸付加塩から遊離せしめる。 本発明の製法は、反応剤の観点から異種でない溶媒或いは溶媒混合物中で、行 われる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのような脂肪族ア ルコール；ジアルキルアミド、好適には、ジメチルホルムアミド；ジアルキルス ルホキシド、好適には、ジメチル スルホキシド、或いはそれらの混合物が用い られる。メタノール、ジメチルホルムアミド或いはメタノールとジメチルホルム アミドの混合物中で反応剤を反応せしめることが特に好適である。 式IIの２−メルカプトピリミジンを、式IIIのハロアルキルピペラジン誘導体 と反応させることは、酸結合剤の存在下で行われる。好適な酸結合剤は、炭酸ナ トリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム或いはカリウムのよ うな炭酸水素アルカリ金属、水酸化ナトリウム或いは水酸化カリウムのような水 酸化アルカリ金属、水酸化カルシウムのような水酸化アルカリ土類金属、ピリジ ン、トリエチルアミン或いは他のトリアルアミン類のような第３級アミンである 。好適には、炭酸カリウム或いは炭酸ナトリウムが、酸結合剤として用いられる 。 任意に、触媒を、反応を促進するために用いる。一般的に、ヨウ化カリウム、 フッ化カリウム、臭化ナトリウム或いは塩化カルシウムのようなアルカリ金属ハ ライド、或いは、アルカリ土類金属ハライドが、触媒として用いられる。反応は 、好適には、ヨウ化カリウム触媒の存在下で行われる。 原料化合物の反応性に依存して、室温からその反応混合物の沸点までの温度で 反応は進む。６０〜８０℃の反応剤を反応させることが好適である。 反応時間は、その反応剤の反応性と反応温度に依存して、１〜１０時間である 。 式IIおよび式IIIの原料化合物は、等モル量で用いることができ、或いは、式I IIのハロアルキルピペラジン誘導体は、最大で、１０％過剰まで用いられる。酸 結合剤は、式IIIのハロアルキルピペラジン誘導体の量に関する等モル量で用い られる。 触媒は、原料化合物の各モルに対し、０．１〜０．２モルで用いられ、好適に は、０．１モル量で用いられる。 反応混合物は、既知の方法で仕上げられる。好適には、生成物は、次のように して分離される：無機塩沈殿物をロ過し、ロ液を真空で分留し、そして、その残 渣を水或いは有機溶媒中に溶解し、生成物を結晶化する。或いは、分離した生成 物を、無機塩と共にロ過し、その無機塩を水中に溶解することにより除去する。 更なる変法は、反応混合物を水に注ぎ、無機塩を溶解し、沈殿した生成物をロ過 する。 所望により、反応生成物は、再結晶化或いはクロマトグラフィのような既知の 精製法により精製される。 式Ｉの化合物は、前記のような製薬学的に適用できる酸付加塩の形態で分離で き、或いは、塩基として得られた式Ｉの化合物は、次の工程で、異種でない溶媒 中で適当な酸との反応により、酸付加塩に変換できる。酸付加塩から、塩基は、 繰り返し遊離させ、そして、任意に、他の酸付加塩に変換できる。 式IIの原料化合物の大部分は、文献で知られ、或いは市販のものである。これ らの既知の化合物は、修正されたTraubeの合成法／W.Traube，Ann.，331，64(19 04)/或いはJose et al.,／Heterocycles，19(2)，305〜311(1982)／の方法によ り製造できる。然し乍ら、式IIの化合物（式中、Ｒ1はアミノ基であり、Ｒ2はニ トリル基であり、Ｒ3は、４−ブロモフェニル、２−或いは４−クロロフェニル 、２−或いは４−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ベンジ ロキシ−３−メトキシフェニル或いは３，４，５−トリメトキシフェニル基であ り、Ｒ4及びＲ5は水素を意味する）も、式IIの化合物（式中、Ｒ1とＲ3はアミノ 基であり、Ｒ2は、２−フリルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル或いは モノ−、ジ−或いはトリ置換のベンジル基であり、Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を 成す）も、新規化合物であり、文献に説明されていない。それらは、既知の化合 物（例えば、ヨーロッパ特許出願第４６５ ３２３号）の合成方法により製造で きる。 式IIIのハロアルキルピペラジン誘導体の一部も、文献に既知のものである。 それらは、例えば、C.B.Pollard et al./J．Org．Chem.，24，764〜767(1959)/ 或いはSidney D.Ross et al．/J．Am．Chem．Soc.,85,(24),3999〜4003(1963)/ に記載の方法により製造できる。式IIIの原料化合物（式中、Ｒ6は、２−ニトロ 、３−クロロ、３−ニトリル、３−トリフルオロメチル、４−メトキシ或いは４ −メチル基であり、ｍは１の価を有し、ｎは１或いは２の価を有し、ｐは２の価 を有し、そして、Hlgはクロロ或いはブロモであり、或いは、Ｒ6は２，６−ジニ ト ロ−４−トリフルオロメチル或いは２−ニトロ−４−トリフルオロメチル基であ り、ｍは０の価を有し、ｎは１或いは２の価を有し、ｐは２の価を有し、そして 、Hlgはクロロ或いはブロモである）は、新規な化合物であり、既知の化合物と 関連する方法により製造できる。 式Ｉの化合物は、有効な生物学的な活性を有するものである。 発明者の研究では、本発明の化合物は、異種のセロトニンレセプターサブタイ プに強く結合し、そして、ラットの胃底部およびラビットの大動脈のセロトニン −誘発の平滑筋収縮を抑制することが明らかにされた。 セロトニンの化学名は、３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５− オールである。５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cレセプター結合の研究 。 ５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cレセプター結合は、各々、Leysen et al./Mol．Pha rmacol.，21，301(1981)及びPazos et al./Eur．J．Pharmacol.，106，539(1985 )に記載される方法により測定された。５−ＨＴ2Aレセプター結合は、ラット脳 前頭皮質膜試料中で、トリシアテッドのケタンセリン(tritiated ketanserine)/ ３−／２−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル／エチル−２，４− （１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン−ジオン／（６０〜９０Ｃｉ／ミリモル）をリガン ドとして用いることにより測定された。５−ＨＴ2Cレセプター結合は、豚の脳脈 絡叢膜試料中で、トリシアテッドのメスルエルギン／Ｎ’−／（８）−１，６− ジメチルエルゴリン−８−イル／−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフォミド（７０〜８５ Ｃｉ／ミリモル）をリガンドとして用いることにより測定された。５−ＨＴ2A及 び５−ＨＴ2Cレセプターに対する非特定の結合は、各々、１０マイクロＭのシプ ロヘプタジン／４−（５Ｈ−ジベンゾ／ａ，ｄ／シクロヘプテン−５−イリデン ）−１−メチルピペリジンの存在下で、／および／１マイクロＭのスプロヘプタ ジン／１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ−／ ｃ，ｆ／ピラジノ／１，２−ａ／アゼピン／の存在下で、測定された。最終培養 容量は、２５０と１０００マイクロリットルであった。試料は、１５分および３ ０分間、３７℃で培養した。培養は、９ｍｌの氷冷却の５０ｍＭのトリス（ヒド ロキシメチル）−アミノメタン 塩化水素塩（ｐＨ＝７．７）を反応混合物に添 加することにより停止された。試料をワットマン(Whatman)GF/Bガラス繊維を通 して、減圧を用いて、迅速にロ過した。使用の前に、ロ液を、０．０５％ポリエ チレンイミン溶液中に、２〜３時間ソークした。ロ液の放射活性は、シンチレイ ション スペクトロメータにより測定した。 得られた結果は、表Ｉに示される。 表Ｉから、式Ｉの化合物は、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cレセプターのための親 和性が相当であることが分かる。 ラット胃底部の平滑筋のセロトニン誘発性の収縮性の抑制性 実験は、３５０〜４００ｇの体重の雄ウイスタラット(Wistar rat)について行 った。動物は、実験の前に、２４時間、断食させたが、水道水を任意に飲ませた 。用いた方法は、Vane et al.，J．Pharmac．Chemother.，12，344(1957)の方法 の変法であった。ラットは、断頭により殺し、その胃を除去し、３mm幅で２０〜 ３０mm長さのストリップを、胃の最も大きな湾曲に平行に切断した。ストリップ を、タイロード(Tyrode)溶液(NaCl 136.9mM、KCl 2.7mM，CaCl2 1.8mM、MgCl2 1 .0mM、NaHCO3 11.9mM，グルコース 5.6mM，NaH2PO4 0.4mM)を充填し、３７℃に 暖め、９５％の酸素と５％の二酸化炭素よりなるガスを発泡させた６ｍｌのルサ イト(Lucite)室で６０分間培養した。ストリップを、６０分間の平衡化時間に、 ０．５ｇで引き伸ばし、各２０分間洗浄した。張力を、ストレイン ゲージ(Hug o Sachs)で等方的に測定し、グラフテック マークVII ３１０１ポリグラフに記 録した。 実験プロトコール： −３つの標準収縮性は、10-7Ｍ濃度(C1,C2,C3)の浴に添加された５−ＨＴにより 誘発された。 −ピーク張力がＣ２とＣ３の間で１０％以上違わない場合、テストされるべき化 合物の閾値濃度を浴に添加し、そして、ストリップは、その存在下（Ｔ１）で５ −ＨＴ(10-7Ｍ)により収縮された。 −テスト化合物の効果は、５つの増加濃度（Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４，Ｔ５及びＴ６） で測定された。テスト化合物の２つの濃度の効果を測定した後に、標準５−ＨＴ 応答を、各テスト測定の後にチェックした。 結果と評価： ＩＣ50は、テスト化合物の増加濃度の抑制効果の非線形曲線合致により、計算 された。 本発明の化合物は、単離されたラットの胃底部の平滑筋細片の５−ＨＴ−誘発 性の収縮を抑制する。得られた結果は、表IIに示される。 単離したラビット大動脈への５−ＨＴ2Aレセプター拮抗作用の測定。 体重２．０〜２．５kgの、ニュージーランドの雄の白色ラビットを、頭部殴打 により殺した。大動脈弓を除去し、クレッブ(Kreb)の溶液(NaCl 118mM、KCl 4.6 mM，NaHCO3 25mM，グルコース 10.5mM，Mg3(SO4)2 1mM，KH2PO4 1mM，CaCl2 2. 6mM)中に入れた後の胸廓の大動脈を区切る。大動脈は、脂肪および結合組織から 注意深く清浄され、そして、３mm幅で３０mm長さのヘリカルストリップに切断さ れた。４つのストリップを各ラビットから得た。ストリップは、クレッブ(Kreb) の溶液で充填された器官室中で３７℃で６０分間平衡化された。ストリップはま た、その溶液にカルボゲンガス（５％の二酸化炭素と９５％の酸素）を発泡させ ることにより酸化せしめた。ストリップは、１ｇの張力で引き伸ばした。 収縮を、ヒューゴサック(Hugo Sacks)K-30タイプのストレイン ゲージで測定 し、そして、マルチコーダ タイプのポリグラフに記憶させた。平衡化の最後の ４０分間に、ＭＡＯ酵素抑制物 トラニルシプラミン（10-7Ｍ）／化学名：(±) −トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン／も、浴に添加した。 テスト化合物のα−アドレナリン作用は、フェノキシベンズアミン／Ｎ−（２ −クロロエチル）−Ｎ−（１−メチル−２−フェノキシエチル）ベンジルアミン ／／Clancy et al.，J．Pharm．Exp．Ther.，233，761(1985)/の10-8Ｍにより、 排除された。セロトニン性拮抗作用のテストは、培養の９０番目の分で開始され た。大動脈ストリップの、セロトニンに対する収縮応答の安定性と再現性は、２ つの逐次の適用、そして、４０分間離れた５−ＨＴの10-6Ｍ濃度の清浄処理によ りテストされた。前記のテストでのピーク張力が、１０％以上、違うことはなか った場合のみに、測定を続けた。第２のテストの３０分後、テスト化合物の予め 決めた濃度を、浴に添加し、そして、１０分間の培養時間の後に、10-6Ｍの５− ＨＴに対する応答性は、テストされるべき化合物の存在下で測定された。 所定の化合物の２種の濃度が、各大動脈ストリップ上で、上記の方法によりテ ストされた。基準の５−ＨＴ−誘発性の応答性の再現性は、化合物の２つの濃度 をテストする間にチェックされた。第２の濃度は、５−ＨＴ−誘発の収縮張力が 、元の基準の応答性から±１０％以上異なることがない場合のみに、テストされ た。 ＩＣ50は、テスト化合物の増加濃度の抑制効果の非線形曲線合致により計算さ れた。得られた結果は、表IIIに示される。 表IIIに示される結果に基づくと、本発明の化合物は、単離されたラビット大 動脈製造でのセロトニン−誘発の収縮性を効果的に抑制することが言える。 前記の研究の結果に基づくと、式Ｉの新規な化合物は、中枢神経系の病理学的 変化による種々の障害を治療するために適用できる。 式Ｉの化合物は、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cのセロトニン性レセプター サブ タイプにおいて、第１義的に抑制性の活性を示す。示されたデータに基づくと、 これらのレセプターは、不安障害、精神分裂病および片頭痛の病理メカニズムで 基本的な役目を果たす。５−ＨＴ2cレセプター作用薬のｍ−クロロフェニルピペ ラジン／Conn et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，83，4086(1986)は、ラッ ト／Kennet et al.，Eur．J．Pharmacol.，164，455(1989)および人類／Kahn an d Weltzer，Biol．Psychiat.，30，1139(1991)／の両方に不安を誘導する。ラッ トで行われた研究に基づいて、ｍ−クロロフェニルピペラジンの不安効果は、５ −ＨＴ2C（前記の５−ＨＴ1C）レセプター／Kennet et al.，Eur．J．Pharmacol .，164，455(1989)/の活性化に帰因すると言える。５−ＨＴ2A/2Cレセプターで の拮抗作用を有する化合物は、動物実験／Kennet，Psychopharmacol.，107，379 (1992)/での抗−不安薬であることが示されてきた。 ５−ＨＴ2A/2Cレセプター拮抗作用の化合物のリタンセリン／化学名：６−［ ２−／４−ビス（４−フルオロフェニル）メチレン／−１−ピペリジニル−エチ ル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ／３，２−ａ／ピリミジン−５−オン／は、 ヒトの心配症の異種形態の治療に効果的であることが証明された／Ceulemans et al.，Pharmacopsychiat.，18，303(1985)/。神経弛緩効果のために５−ＨＴ2A レセプター拮抗作用を使用することは、基本的役目が、クロザピン／化学名：８ −クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ／ｂ，ｅ ／／１，４／−ジアゼピン／、即ち、広く使用された神経弛緩剤化合物／Meltze r，J．Clin．Phychiatry，55，Suppl．B，47(1994)/の治療効能での５−ＨＴ2A 拮抗作用に帰因するという事実により証明される。 片頭痛の予防処置のための本発明の化合物の有用性は、化合物の５−ＨＴ2A/2 C レセプター拮抗特性／Sleight et al.，in Serotonin Receptor Subtypes:Basi c and Clinical Aspects，ed．Peroutka，S.J．pp.211，Wiley-Liss Inc.,(1991 )/およびラット胃底部テスト中で示されたその活性の両方により証明される。 中枢神経系障害の他に、本発明の化合物は、局所貧血の心臓病の治療に有用で あり得る。ラットの大動脈テストの結果により、この化合物が、心臓器および心 筋層への５−ＨＴ2拮抗作用を有し得る可能性が分かった。５−ＨＴ2レセプター 拮抗作用は、心臓病の展開での役目を果たすことが知られている。５−ＨＴ2レ セプター拮抗作用化合物も、局所貧血の発作の後に、心筋層の収縮性を改善し、 その再生を促進する／Grover et al.，J．Cardiovasc．Pharmacol．22.664(1993 )。 セロトニン性レセプターの役目は、食物消化と身体温度の調整にあり、また、 抑欝病の発現、薬剤およびアルコールの中毒、他の胃腸病及び循環性の障害の調 整にあり、および、痛みの病理学的メカニズムでの役目を果たす／Sleight et a l．in Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects，ed．Perou tka，S.J.，pp.211，Wiley-Liss Inc.，(1991);Kennett，Drugs，125(1993)/。 上記のテスト結果によれば、式Ｉの新規な化合物或いはその製薬学的に適用で きる酸付加塩は、製薬学的組成物の活性成分として用いられる。本発明の製薬学 的組成物は、式Ｉの化合物或いはその製薬学的に適用できる酸付加塩の治療的に 活性な量と１以上の通常の担体を含有している。 本発明の製薬学的組成物は、経口的に、非経口的、或いは直腸の投与に適し、 或いは局部的な治療に適し、そして、固体或いは液体にできる。 経口的投与に適する固体の製薬学的組成物は、粉末、カプセル、錠剤、フィル ム被覆錠剤、マイクロカプセル等にでき、そして、ゼラチン、ソルビトール、ポ リ（ビニルピロリドン）等のような結合剤；ラクトース、グルコース、澱粉、燐 酸カルシウム等のような充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ（エ チレングリコール）、シリカ等のような錠剤化のための助剤；担体としてのラウ リル硫酸ナトリウム等のような湿潤剤を有するものである。 経口的投与に適する液体の製薬学的組成物は、溶液、懸濁液或いは乳化液にで き、例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等のような懸濁剤；ソルビ タン モノオレエート等のような孔化剤、水、油、グリセロール、プロプレング ルコール、エタノール等のような溶剤；担体として、メチルｐ−ヒドロキシ安息 香酸等のような保存剤を有する。 非経口的投与のために適する製薬学的組成物は、一般的に、活性成分の滅菌溶 液よりなる。 前記に上げた投与形態と他の投与形態は、既知であり、例えば、レミントンの ファーマシュテイカルサイエンス(Remington's Pharmaceutical Sciences、18版 、マック出版.Mack Publishing Co.,Easton，USA(1990))を参照。 本発明の製薬学的組成物は、一般的に、式Ｉの化合物、或いはその製薬学的に 適用できる酸付加塩、０．１〜９５．０重量％を含有する。成人患者の１日当り の典型的投与量は、式Ｉの化合物、或いは、その製薬学的な適用できる酸付加塩 ０．１〜２０ｍｇである。前記の投与量は、１以上の部分に分けて投与できる。 実際の投与量は、多くのファクターに依存し、医師により決定される。 本発明の製薬学的組成物は、式Ｉの化合物或いはその製薬学的に適用できる酸 付加塩を、１以上の担体と混合し、そして、得られた混合物を、製薬学的組成物 に、既知の方法により変換することにより製造される。有用な方法は、文献、例 えば、レミントンのファーマシュテカル サイエンス(Remington's Pharmaceuti cal Sciences)に知られる。 適切に、本発明の製薬学的組成物は、 式Ｉ Ｉ （但し、式中、 Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、メチル基、アミノ基、アセチルアミノ基、 或いは独立して、クロロ、メトキシ基、ジメチルアミノ基或いはベンジロキシ基 からなる群から選択された１〜３個の置換基を任 意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキ シカルボニル基、ヒドロキシエチル基或いは独立して、クロロ、フルオロ、Ｃ1 〜3 アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ベンジロ キシ基或いはジメチルアミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任 意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はクロロ、フルオロ、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基或いは トリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） の化合物及びその製薬学的に適合できる酸付加塩を、活性成分として、含有する 。 好適には、本発明の製薬学的組成物は、式Ｉ （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、アミノ基であり、 Ｒ2は、水素或いは独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ基及びジメチル、 アミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基 であり、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はフルオロ、クロロ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｋは１の価を有し、 ｍは１の価を有し、 ｎは１の価を有し、そして、 ｐは２の価を有する） の化合物、及び、その製薬学的的に適合できる酸付加塩を活性成分として含有す る。 更に、本発明は、特に、中枢神経系の病理学的変化による病気の治療方法に関 する。本発明の方法は、式Ｉの化合物或いはその製薬学的に適用できる酸付加塩 の効果的であるが有害でない投与量を、前記の病気にかかった患者に投与するこ とである。 更に、本発明は、式Ｉの化合物或いはその製薬学的に適用できる酸付加塩を、 製薬学的組成物の製造に使用することに関する。 本発明は、更に、次に実施例により理解され易くなる。 式Ｉの化合物の一般的な製造方法 ０．０５モルの式IIのメルカプトピリミジン或いはそのアルカリ金属塩、６． ９ｇ（０．０５モル）の炭酸カリウムおよび０．８３ｇ（０．００５モル）の沃 化カリウムを、３００ｍｌの溶剤中で室温で１５分間撹拌し、そして、得られた 混合物に、０．０５モルの、式IIIのハロアルキルピペラジン或いはその酸付加 塩を添加する。溶剤がメタノール或いはエタノールよりなる場合、反応混合物を 、還流下で沸騰させ、一方、溶剤がジメチルフォルムアミドである場合、反応混 合物を６５〜７０℃に実施例で設定した時間、加熱する。反応時間が過ぎた後に 、混合物は、次の方法のいずれかにより仕上げられる。 方法”Ａ” 分離した無機塩を濾別し、次に濾液を減圧下で蒸発せしめる。 方法”Ｂ” 分離した反応生成物を、無機塩と共に濾別し、次に、無機塩を水で洗浄するこ とにより除去する。 方法”Ｃ” 反応混合物を、３００ｍｌの水中に注いで、無機塩を溶解せしめ、次に、分離 した生成物を濾別する。 前記の方法により得られた反応生成物は、実施例に示すように精製される。 前記の一般的な方法を用いて、次の、式Ｉの化合物が製造された。 実施例１ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］ピリミジ ン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、溶離液として、９９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの 混合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィにより仕上げられる。 収量：４ｇ（２３％）． 融点：オイル C17H21ClN4S（３４８．９０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．５３％、Ｈ６．０７％、Ｃｌ１０．１６％、Ｎ１６．０６％、 Ｓ９．１８％． 測定値：Ｃ５８．１３％、Ｈ６．２５％、Ｃｌ９．９７％、Ｎ１５．７３％、 Ｓ８．９８％． 実施例２ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／４，６-ジアミノピリミ ジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１．２ｇ（６５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６７〜１６９℃． C17H42N6S（３４４．４８５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５９．２７％、Ｈ７．０２％、Ｎ２４．４０％、Ｓ９．３１％． 測定値：Ｃ５８．７８％、Ｈ６．８５％、Ｎ２４．２０％、Ｓ９．３１％． 実施例３ ２-［２-／４-（４-フルオロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：８．２ｇ（４５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７９〜１８２℃． C17H23FN6S（３６２．４７５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．２５％、Ｈ６．３２％、Ｎ２３．１９％、Ｓ８．９３％． 測定値：Ｃ５６．３３％、Ｈ６．４０％、Ｎ２３．１９％、Ｓ８．８４％． 実施例４ ２-［２-／４-（４-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１７．５ｇ（９２％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５０〜１５３℃． C17H23ClN6S（３７８．９３０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．８９％、Ｈ６．１２％、Ｃｌ９．３６％、Ｎ２２．１８％、 Ｓ８．４６％． 測定値：Ｃ５３．４５％、Ｈ６．２５％、Ｃｌ９．２６％、Ｎ２２．３５％、 Ｓ８．５９％． 実施例５ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：９．５ｇ（５０％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５０〜１５３℃． C17H23ClN6S（３７８．９３０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．８９％、Ｈ６．１２％、Ｃｌ９．３６％、Ｎ２２．１８％、 Ｓ８．４６％． 測定値：Ｃ５３．４５％、Ｈ６．２５％、Ｃｌ９．５０％、Ｎ２２．１８％、 Ｓ８．４１％． 実施例６ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１７．５ｇ（９０％）． 精製法：メタノールから再結晶化． 融点：２１８〜２１９℃． C17H23N7O2S（３８９．４８３）に対する分析値： 理論値：Ｃ５２．４３％、Ｈ５．９５％、Ｎ２５．１７％、Ｓ８．２３％． 測定値：Ｃ５２．１０％、Ｈ６．１７％、Ｎ２４．５４％、Ｓ８．０４％． 実施例７ ２-［２-／４-（２-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：８．６ｇ（４４％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６５〜１６９℃． C17H23N7O2S（３８９．４８３）に対する分析値： 理論値：Ｃ５２．４３％、Ｈ５．９５％、Ｎ２５．１７％、Ｓ８．２３％． 測定値：Ｃ５２．１９％、Ｈ５．９４％、Ｎ２４．３３％、Ｓ８．０７％． 実施例８ ２-［３-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／プロピルチオ］-４， ６-ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：６．５ｇ（３２％）． 精製法：水性ジメチルフォルムアミドから再結晶化． 融点：１８６〜１８８℃． C18H25N7O2S（４０３．５１０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．３８％、Ｈ６．２５％、Ｎ２４．３０％、Ｓ７．９５％． 測定値：Ｃ５４．０１％、Ｈ６．２６％、Ｎ２３．６２％、Ｓ７．７２％． 実施例９ ２-［２-／４-（２，４-ジニトロフェニル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］- ４，６-ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：１７．２ｇ（８２％）． 精製法：水、アセトン次にクロロフォルムで処理。 融点：２３５〜２３７℃． C16H20N8O4S（４２０．４５３）に対する分析値： 理論値：Ｃ４５．７１％、Ｈ４．７９％、Ｎ２６．６５％、Ｓ７．６３％． 測定値：Ｃ４５．７５％、Ｈ４．５９％、Ｎ２７．７１％、Ｓ７．２９％． 実施例１０ ２-［２-／４-（４-トリフルオロメチル-２，６-ジニトロフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４，６-ジアミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：２０．３ｇ（８３％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：１９５〜１９６℃． C17H19F3N8O4S（４８８．４５１）に対する分析値： 理論値：Ｃ４１．８０％、Ｈ３．９３％、Ｆ１１．６７％、Ｎ２２．９４％、 Ｓ６．５６％． 測定値：Ｃ４１．０８％、Ｈ４．１０％、Ｆ１１．３７％、Ｎ２２．５３％、Ｓ ６．７６％． 実施例１１ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-フリルメチル）-ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１４ｇ（５０％）． 精製法：キーゼルゲル６０で充填されたカラム上のクロマトグラフィとアセトン により溶離し、次に、エタノールから再結晶化する。 融点：１５７〜１５９℃． C22H27N7O3S（４６９．６）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．２７％、Ｈ５．８０％、Ｎ２０．８８％、Ｓ６．８３％． 測定値：Ｃ５４．２６％、Ｈ５．８１％、Ｎ２０．１８％、Ｓ６．６９％． 実施例１２ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-ベンジルピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１２．６ｇ（５４％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１４３〜１４５℃． C25H32N6OS（４６４．６３７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．４９％、Ｈ７．１４％、Ｎ１８．０５％、Ｓ６．８９％． 測定値：Ｃ６４．６７％、Ｈ６．９８％、Ｎ１７．８４％、Ｓ６．９５％． 実施例１３ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-ベンジルピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１４．５ｇ（６２％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７７〜１８０℃． C24H29ClN6S（４６９．０５６）に対する分析値： 理論値：Ｃ６１．４６％、Ｈ６．２３％、Ｃｌ７．５５％、Ｎ１７．９２％、 Ｓ６．８３％． 測定値：Ｃ６０．８５％、Ｈ６．２０％、Ｃｌ７．５４％、Ｎ１７．４６％、 Ｓ６．５６％． 実施例１４ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６ - ジアミノ-５-ベンジルピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１７．５ｇ（７３％）． 融点：１８８〜１９１℃． C24H29N7O2S（４７９．６０８）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．１０％、Ｈ６．１０％、Ｎ２０．４４％、Ｓ６．６８％． 測定値：Ｃ５９．２５％、Ｈ６．１０％、Ｎ１９．９２％、Ｓ６．４３％． 実施例１５ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-ベンジルピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２０．６ｇ（８２％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７９〜１８０℃． C25H29F3N6S（５０２．６０９）に対する分析値： 理論値：Ｃ５９．６２％、Ｈ６．００％、Ｎ１６．６９％、Ｓ６．３７％． 測定値：Ｃ５９．７２％、Ｈ５．５７％、Ｎ１７．０１％、Ｓ６．２３％． 実施例１６ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４，６-ジアミノ-５-ベンジルピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１３ｇ（４５％）． 精製法：キーゼルゲル６０で充填されたカラム上のクロマトグラフィと酢酸エチ ルによる溶離． 融点：１５９〜１６３℃． C24H25F3N8O4S（５７８．５７７）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．８２％、Ｈ４．３６％、Ｎ１９．３７％、Ｓ５．５４％． Ｆ ９．８５％、 測定値：Ｃ４９．３６％、Ｈ４．３３％、Ｎ１８．５４％、Ｓ５．７６％． Ｆ ９．８５％、 実施例１７ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（シクロヘキシルメチル）-ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：９．７ｇ（４０％）． 精製法：キーゼルゲル６０で充填されたカラム上のクロマトグラフィとアセトン による溶離と、次に、エタノールから再結晶化する。 融点：１６０〜１６２℃． C24H35N7O2S（４８５．６５６）に対する分折値： 理論値：Ｃ５９．３６％、Ｈ７．２６％、Ｎ２０．１９％、Ｓ６．６０％． 測定値：Ｃ５９．６５％、Ｈ７．２０％、Ｎ１９．９０％、Ｓ６．５７％． 実施例１８ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４，６-ジアミノ-５-（シクロヘキシルメチル）ピリミジ ン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：１１．１ｇ（３８％）． 精製法：キーゼルゲル６０で充填されたカラム上のクロマトグラフィと酢酸エチ ルによる溶離． 融点：１７６〜１７８℃． C24H31F3N8O4S（５８４．６２５）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．３１％、Ｈ５．３４％、Ｎ１９．１７％、Ｓ５．４８％． Ｆ ９．７５％、 測定値：Ｃ４８．８０％、Ｈ５．２８％、Ｎ１８．８０％、Ｓ５．６０％． Ｆ１０．１９％、 実施例１９ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-ヒドロキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：９．９ｇ（４０％）． 精製法：溶離液として、８：２の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いるフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１９５〜１９９℃． C24H29N7O3S（４９５．６０８）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．１６％、Ｈ５．９０％、Ｎ１９．７８％、Ｓ６．４７％． 測定値：Ｃ６０．２６％、Ｈ６．０８％、Ｎ１９．９７％、Ｓ６．５５％． 実施例２０ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-フルオロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：５．５ｇ（４７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：２０１〜２０３℃． C24H28FN7O2S（４９７．５９９）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．９３％、Ｈ５．６７％、Ｎ１９．７０％、Ｓ６．４４％． 測定値：Ｃ５７．５３％、Ｈ５．６６％、Ｎ１９．５５％、Ｓ６．６０％． 実施例２１ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（４-フルオロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２０．６ｇ（７９％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６２〜１６４℃． C25H28F4N6S（５２０．６００）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．６８％、Ｈ５．４２％、Ｎ１６．１４％、Ｓ６．１６％． 測定値：Ｃ５７．０８％、Ｈ５．３４％、Ｎ１６．３６％、Ｓ６．１１％． 実施例２２ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／-４，６-ジアミノ-５- （４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２１．８ｇ（９４％）． 融点：１５２〜１５４℃． C25H32N6OS（４６４．６３７）に対する分折値： 理論値：Ｃ６４．６３％、Ｈ６．９４％、Ｎ１８．０９％、Ｓ６．９０％． 測定値：Ｃ６３．１１％、Ｈ６．８６％、Ｎ１７．７７％、Ｓ６．７６％． 実施例２３ ２-［２-／４-（４-メチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１６．３ｇ（６８％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１８３〜１８５℃． C26H34N6OS（４７８．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６５．２４％、Ｈ７．１６％、Ｎ１７．５６％、Ｓ６．７０％． 測定値：Ｃ６４．５２％、Ｈ６．９５％、Ｎ１７．７０％、Ｓ６．４９％． 実施例２４ ２-［２-／４-（２-メチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１８．４ｇ（７７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６６〜１６８℃． C26H34N6OS（４７８．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６５．２４％、Ｈ７．１６％、Ｎ１７．５６％、Ｓ６．７０％． 測定値：Ｃ６４．６３％、Ｈ７．３０％、Ｎ１７．４７％、Ｓ６．９０％． 実施例２５ ２-［２-／４-（２-フルオロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２０．５ｇ（８５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６２〜１６４℃． C25H31FN6OS（４８２．６２８）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．２２％、Ｈ６．４７％、Ｎ１７．４１％、Ｓ６．６４％． 測定値：Ｃ６２．１７％、Ｈ６．６８％、Ｎ１７．４２％、Ｓ６．６４％． 実施例２６ ２-［２-／４-（３-シアノベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２１．３ｇ（８７％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いるフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１４２〜１４４℃． C26H31N7OS（４８９．６４７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．７８％、Ｈ６．３８％、Ｎ２０．０２％、Ｓ６．５５％． 測定値：Ｃ６３．３２％、Ｈ６．３１％、Ｎ２０．３４％、Ｓ６．４３％． 実施例２７ ２-［２-／４-（２-シアノベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２１．３ｇ（８７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５０〜１５３℃． C26H31N7OS（４８９．６４７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．３６％、Ｈ６．４３％、Ｎ２０．０８％、Ｓ６．５７％． 測定値：Ｃ６３．７８％、Ｈ６．３８％、Ｎ２０．０２％、Ｓ６．５５％． 実施例２８ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１８．８ｇ（７６％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５０〜１５２℃． C26H34N6O2S（４９４．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．１３％、Ｈ６．９３％、Ｎ１６．９９％、Ｓ６．４８％． 測定値：Ｃ６２．８６％、Ｈ６．９８％、Ｎ１７．１５％、Ｓ６．６８％． 実施例２９ ２-［２-／４-（４-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１７．８ｇ（７２％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５６〜１５８℃． C26H34N6O2S（４９４．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．１３％、Ｈ６．９３％、Ｎ１６．９９％、Ｓ６．４８％． 測定値：Ｃ６３．５０％、Ｈ７．２３％、Ｎ１６．３１％、Ｓ６．６６％． 実施例３０ ２-［２-／４-（４-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（２-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２０．０ｇ（８１％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いるフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１４９〜１５２℃． C26H34N6O2S（４９４．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．１３％、Ｈ６．９３％、Ｎ１６．９９％、Ｓ６．４８％． 測定値：Ｃ６０．８３％、Ｈ６．７４％、Ｎ１６．５５％、Ｓ６．１６％． 実施例３１ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（２-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２ｇ（８９％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１１８〜１２０℃． C26H34N6O2S（４９４．６６４）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．１３％、Ｈ６．９３％、Ｎ１６．９９％、Ｓ６．４８％． 測定値：Ｃ６１．８９％、Ｈ６．８４％、Ｎ１７．１７％、Ｓ６．２６％． 実施例３２ ２-［２-／４-（４-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）-ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１１．５ｇ（４６％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１８５〜１８７℃． C25H31ClN6OS（４９９．０８２）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．１７％、Ｈ６．２６％、Ｃｌ７．１０％、Ｎ１６．８４％、 Ｓ６．４２％． 測定値：Ｃ５８．３２％、Ｈ６．１９％、Ｃｌ６．９５％、Ｎ１７．１０％、 Ｓ６．４２％． 実施例３３ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２５．２ｇ（９９％）． 精製法：水性アセトンから再結晶化． 融点：１９１〜１９３℃． C25H31N7O3S（５０９．６３５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．９２％、Ｈ６．１３％、Ｎ１９．２４％、Ｓ６．２９％． 測定値：Ｃ５８．２０％、Ｈ６．０８％、Ｎ１８．６５％、Ｓ６．１４％． 実施例３４ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１２．２ｇ（４８％）． 精製法：溶離液として、８：２の比率のアセトニトリルとメタノールの混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフィ． 融点：９９〜１０４℃． C25H31N7O3S（５０９．６３５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．９１％、Ｈ６．１３％、Ｎ１９．２４％、Ｓ６．２９％． 測定値：Ｃ５７．５１％、Ｈ６．２５％、Ｎ１９．４９％、Ｓ６．２２％． 実施例３５ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１７．８ｇ（６７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１６４〜１６５℃． C26H31F3N6OS（５３２．６３６）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．６３％、Ｈ５．８７％、Ｎ１５．７８％、Ｓ６．０２％． 測定値：Ｃ５８．１６％、Ｈ５．７６％、Ｎ１５．２８％、Ｓ５．９３％． 実施例３６ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（２-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１４．７ｇ（５５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１４０〜１４４℃． C26H31F3N6OS（５３２．６３６）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．６３％、Ｈ５．８７％、Ｎ１５．７８％、Ｓ６．０２％． 測定値：Ｃ５６．５１％、Ｈ５．８８％、Ｎ１５．４７％、Ｓ５．８１％． 実施例３７ ２-［２-／４-(２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジ ニル／エチルチオ］-４，６-ジアミノ-５-(４-メトキシベンジル)ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１３．４ｇ（４４％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７８〜１８０℃． C25H27F3N8O5S（６０８．６０４）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．３４％、Ｈ４．４７％、Ｎ１８．４１％、Ｓ５．２７％． 測定値：Ｃ４８．６９％、Ｈ４．２９％、Ｎ１８．３５％、Ｓ５．４８％． 実施例３８ ２-［２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル／エチルチオ／-４，６-ジアミノ-５- （４-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１４．１ｇ（６０％）． 融点：１８２〜１８４℃． C24H29ClN6S（４６９．０５６）に対する分析値： 理論値：Ｃ６１．４６％、Ｈ６．２３％、Ｃｌ７．５６％、Ｎ１７．９２％、 Ｓ６．８４％． 測定値：Ｃ５９．３１％、Ｈ６．２５％、Ｃｌ７．４０％、Ｎ１７．５８％、 Ｓ６．６３％． 実施例３９ ２-［２-／４-（２-メチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２．５ｇ（９３％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１４６〜１４８℃． C25H31ClN6S（４８３．０８３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．１６％、Ｈ６．４６％、Ｃｌ７．３４％、Ｎ１７．４０％、 Ｓ６．６４％． 測定値：Ｃ６２．０６％、Ｈ６．４７％、Ｃｌ７．３５％、Ｎ１７．３０％、 Ｓ６．７５％． 実施例４０ ２-［２-／４-（４-メチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１９．３ｇ（８０％）． 精製法：溶離液として、９５：５の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物 を用いたフラッシュクロマトグラフィ或いは水性エタノールからの再結晶化． 融点：１６６〜１６８℃． C25H31ClN6S（４８３．０８３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．１６％、Ｈ６．４６％、Ｃｌ７．３４％、Ｎ１７．４０％、 Ｓ６．６４％． 測定値：Ｃ６２．５５％、Ｈ６．５６％、Ｃｌ７．６７％、Ｎ１６．８６％、 Ｓ６．４６％． 実施例４１ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）／エチルチオ／-４-（２-クロロフェ ニル）-５-シアノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：ジメチルフォルムアミド 反応時間：３０時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：５．９ｇ（２５％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：１７７〜１７８℃． C24H25ClN6S（４６５．０１７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６１．９９％、Ｈ５．４２％、Ｃｌ７．６２％、Ｎ１８．０７％、 Ｓ６．８９％． 測定値：Ｃ６１．４５％、Ｈ５．５０％、Ｃｌ７．５４％、Ｎ１７．９０％、 Ｓ６．６９％． 実施例４２ ２-［２-／４-（２-シアノベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２．２ｇ（９０％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７０〜１７３℃． C25H28ClN7S（４９４．０６６）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．７８％、Ｈ５．７１％、Ｃｌ７．１８％、Ｎ１９．８４％、 Ｓ６．４９％． 測定値：Ｃ６１．１１％、Ｈ５．８６％、Ｃｌ７．０４％、Ｎ１９．０９％、 Ｓ６．５６％． 実施例４３ ２-［２-／４-（４-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２．２ｇ（８９％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１８１〜１８４℃． C25H31ClN6OS（４９９．０８２）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．１７％、Ｈ６．２６％、Ｃｌ７．１０％、Ｎ１６．８４％、 Ｓ６．４２％． 測定値：Ｃ５８．８９％、Ｈ６．０７％、Ｃｌ６．８０％、Ｎ１６．１５％、 Ｓ６．４９％． 実施例４４ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（２−クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２．２ｇ（８９％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１５１〜１５３℃． C25H31ClN6OS（４９９．０８２）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．１７％、Ｈ６．２６％、Ｃｌ７．１０％、Ｎ１６．８４％、 Ｓ６．４２％． 測定値：Ｃ６０．５７％、Ｈ６．１６％、Ｃｌ７．０２％、Ｎ１６．６４％、 Ｓ６．４６％． 実施例４５ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１０．８ｇ（４３％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７８〜１８３℃． C24H28Cl2N6S（５０３．５０１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．２５％、Ｈ５．６１％、Ｃｌ１４．０８％、Ｎ１６．６９％、 Ｓ６．３７％． 測定値：Ｃ５７．４５％、Ｈ５．３６％、Ｃｌ１３．５９％、Ｎ１６．８０％、 Ｓ６．１４％． 実施例４６ ２-［２-／４-（４-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１０．８２ｇ（４３％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７３〜１７５℃． C24H28Cl2N6S（５０３．５０１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．２５％、Ｈ５．６１％、Ｃｌ１４．０８％、Ｎ１６．６９％、 Ｓ６．３７％． 測定値：Ｃ５６．４８％、Ｈ５．５３％、Ｃｌ１３．５９％、Ｎ１６．３８％、 Ｓ６．１１％． 実施例４７ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１５．１ｇ（６０％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１９０〜１９１℃． C24H28Cl2N6S（５０３．５０１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．２５％、Ｈ５．６１％、Ｃｌ１４．０８％、Ｎ１６．６９％、 Ｓ６．３７％． 測定値：Ｃ５６．４２％、Ｈ５．６７％、Ｃｌ１４．１４％、Ｎ１６．２５％、 Ｓ６．２７％． 実施例４８ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２５．４ｇ（９９％）． 精製法：水性アセトンから再結晶化． 融点：１３３〜１３５℃． C24H28ClN7O2S（５１４．０５３）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．０８％、Ｈ５．４９％、Ｃｌ６．９０％、Ｎ１９．０７％、 Ｓ６．２４％． 測定値：Ｃ５６．５５％、Ｈ５．５８％、Ｃｌ６．７６％、Ｎ１８．７７％、 Ｓ６．１５％． 実施例４９ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１２．１ｇ（４７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：２０１〜２０３℃． C24H28ClN7O2S（５１４．０５３）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．０８％、Ｈ５．４９％、Ｃｌ６．９０％、Ｎ１９．０７％、 Ｓ６．２４％． 測定値：Ｃ５６．０５％、Ｈ５．５７％、Ｃｌ６．６９％、Ｎ１８．９６％、 Ｓ６．１７％． 実施例５０ ２-［２-／４-（３-トリフロオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１５．３ｇ（５７％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１２１〜１２３℃． C25H28ClF3Ｎ6S（５３７．０５４）に対する分析値： 理論値：Ｃ５５．８１％、Ｈ５．４３％、Ｃｌ６．５９％、Ｎ１５．６２％、 Ｓ５．９６％． 測定値：Ｃ５３．９８％、Ｈ５．６５％、Ｃｌ６．４７％、Ｎ１５．３１％、 Ｓ５．７９％． 実施例５１ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／-４，６-ジアミノ-５- （４-イソプロピルベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：７時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１４．５ｇ（６１％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１５４〜１５５℃． C27H36N6S（４７６．６９２）に対する分折値： 理論値：Ｃ６８．０３％、Ｈ７．６１％、Ｎ１７．６３％、Ｓ６．７３％． 測定値：Ｃ６６．６３％、Ｈ７．５７％、Ｎ１７．１４％、Ｓ６．９６％． 実施例５２ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-イソプロピルベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２０．８ｇ（８０％）． 精製法：溶離液として、２：８の比率のクロロフォルムとアセトンの混合物を用 いたフラッシュクロマトグラフィ 融点：１７５〜１７６℃． C27H35N7O2S（５２１．６９０）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．１６％、Ｈ６．７６％、Ｎ１８．７９％、Ｓ６．１５％． 測定値：Ｃ６２．３８％、Ｈ６．８７％、Ｎ１８．４０％、Ｓ６．０６％． 実施例５３ ２-［２-／４-（２-フルオロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１５．１２ｇ（６１％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１８２〜１８４℃． C26H34FN7S（４９５．６７０）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．００％、Ｈ６．９１％、Ｎ１９．７８％、Ｓ６．４７％． 測定値：Ｃ６２．８６％、Ｈ７．２３％、Ｎ１９．７３％、Ｓ６．５２％． 実施例５４ ２-［２-／４-（２-シアノベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２３．１ｇ（９２％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１７０〜１７３℃． C27H34N8S（５０２．６９０）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．５１％、Ｈ６．８２％、Ｎ２２．２９％、Ｓ６．３８％． 測定値：Ｃ６４．２５％、Ｈ６．９５％、Ｎ２１．７８％、Ｓ６．１２％． 実施例５５ ２-［２-／４-（４-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２１．８ｇ（８６％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１９２〜１９５℃． C27H37N7OS（５０７．７０６）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．８８％、Ｈ７．３５％、Ｎ１９．３１％、Ｓ６．３１％． 測定値：Ｃ６３．９３％、Ｈ７．１３％、Ｎ１９．１２％、Ｓ６．５１％． 実施例５６ ２-［２-／４-（３-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１６．６０ｇ（６５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１７９〜１８２℃． C26H34ClN7S（５１２．１２５）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．９８％、Ｈ６．６９％、Ｃｌ６．９２％、Ｎ１９．１５％、 Ｓ６．２６％． 測定値：Ｃ６０．８１％、Ｈ６．５６％、Ｃｌ６．８５％、Ｎ１９．００％、 Ｓ６．３８％． 実施例５７ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１ｇ（４２％）． 精製法：水性ジメチルフォルムアミドから再結晶化 融点：２１９〜２２０℃． C26H34N8O2Ｓ（５２２．６７７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５９．７５％、Ｈ６．５６％、Ｎ２１．４４％、Ｓ６．１３％． 測定値：Ｃ５８．０３％、Ｈ６．３２％、Ｎ２１．０８％、Ｓ５．９４％． 実施例５８ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１．５０ｇ（４２％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：１８５〜１８９℃． C27H34F3N7S（５４５．６７８）に対する分析値： 理論値：Ｃ５９．３２％、Ｈ６．４５％、Ｎ１７．９４％、Ｓ５．８６％． 測定値：Ｃ５８．４４％、Ｈ６．３５％、Ｎ１８．０１％、Ｓ５．７９％． 実施例５９ ２-［２-／４-（４-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロ-６-フルオロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１．７ｇ（４５％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化 融点：２０２〜２０６℃． C24H27Cl2FN6S（５２１．４９１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５５．２８％、Ｈ５．２２％、Ｃｌ１３．６０％、Ｎ１６．１２％、 Ｓ６．１５％． 測定値：Ｃ５４．７８％、Ｈ５．２０％、Ｃｌ１３．４０％、Ｎ１６．２２％、 Ｓ６．３０％． 実施例６０ ２-［２-／４-（４−ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６ -ジアミノ-５-（２-クロロ-６-フルオロベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１７．８ｇ（４８％）． 精製法：アセトンからの再結晶化． 融点：２０２〜２０４℃． C24H27ClFN7O2Ｓ（５３２．０４４）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．１８％、Ｈ５．１２％、Ｃｌ６．６６％、Ｎ１８．４３％、 Ｓ６．０３％． 測定値：Ｃ５３．９７％、Ｈ５．０４％、Ｃｌ６．６１％、Ｎ１７．７３％、 Ｓ６．０５％． 実施例６１ ２-[２-／４-(２,６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペラジニ ル／エチルチオ]-４,６-ジアミノ-５-(２-クロロ-６-フルオロベンジル)ピリミ ジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１５．８ｇ（５０％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１８５〜１９２℃． C24H33ClF4N8O4S（６３１．０１３）に対する分析値： 理論値：Ｃ４５．６８％、Ｈ３．６７％、Ｃｌ５．６２％、Ｎ１７．７６％、 Ｓ５．０８％． 測定値：Ｃ４５．５６％、Ｈ３．６２％、Ｃｌ５．４９％、Ｎ１７．１４％、 Ｓ５．２５％． 実施例６２ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-トリフルオロメチルベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１２．６ｇ（４６％）． 精製法：水性ジメチルフォルムアミドからの再結晶化． 融点：１６４〜１６６℃． C25H28F3N7O2S（５４７．６０７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．８３％、Ｈ５．１５％、Ｎ１７．９０％、Ｓ５．８６％． 測定値：Ｃ５４．００％、Ｈ５．１８％、Ｎ１７．５０％、Ｓ６．０６％． 実施例６３ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（４-トリフルオロメチルベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１４ｇ（４９％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いるフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１２７〜１２９℃． C26H28F6N6S（５７０．６０８）に対する分折値： 理論値：Ｃ５４．７３％、Ｈ４．９５％、Ｎ１４．７３％、Ｓ５．６２％． 測定値：Ｃ５４．７９％、Ｈ４．８０％、Ｎ１４．４６％、Ｓ５．７４％． 実施例６４ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ブロモベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１２．９ｇ（４６％）． 精製法：水性アセトンからの再結晶化． 融点：１６９〜１７３℃． C24H28BrN7O2S（５５８．５０９）に対する分析値： 理論値：Ｃ５１．６１％、Ｈ５．０５％、Ｂｒ１４．３１％、Ｎ１７．５６％、 Ｓ５．７４％． 測定値：Ｃ５１．４５％、Ｈ５．０４％、Ｂｒ１３．９４％、Ｎ１７．４４％、 Ｓ５．５０％． 実施例６５ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１７．２ｇ（６２％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１３７〜１３８℃． C28H38N6O4S（５５４．７１７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．６３％、Ｈ６．９１％、Ｎ１５．１５％、Ｓ５．７８％． 測定値：Ｃ５８．３２％、Ｈ７．０５％、Ｎ１４．９５％、Ｓ５．６２％． 実施例６６ ２-［２-／４-（４-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２３．６ｇ（８５％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いるフラッシュクロマトグラフィ． 融点：１５２〜１５４℃． C28H38N6O4S（５５４．７１７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．６３％、Ｈ６．９０％、Ｎ１５．１５％、Ｓ５．７８％． 測定値：Ｃ６１．９９％、Ｈ６．８９％、Ｎ１４．４５％、Ｓ５．５２％． 実施例６７ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：２２．４ｇ（８０％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１７０〜１７２℃． C27H35ClN6O3S（５５９．１３５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５８．００％、Ｈ６．３１％、Ｃｌ６．３４％、Ｎ１５．０３％、 Ｓ５．７３％． 測定値：Ｃ５７．３０％、Ｈ６．３０％、Ｃｌ６．２７％、Ｎ１４．８０％、 Ｓ５．７４％． 実施例６８ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６ - ジアミノ-５-（３．４．５-トリメトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１１．７ｇ（４１％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１３０〜１３２℃． C27H35N7O5S（５６９．６８８）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．９３％、Ｈ６．１９％、Ｎ１７．２１％、Ｓ５．６３％． 測定値：Ｃ５６．６７％、Ｈ６．２２％、Ｎ１７．３８％、Ｓ５．５４％． 実施例６９ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１３ｇ（４４％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１５９〜１６２℃． C28H35F3N6O3S（５９２．６８９）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．７４％、Ｈ５．９５％、Ｎ１４．１８％、Ｓ５．４１％． 測定値：Ｃ５６．９０％、Ｈ６．０４％、Ｎ１４．０６％、Ｓ５．６２％． 実施例７０ ２-［２-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ベンジロキシ-３-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１４．５ｇ（４７％）． 精製法：水性エタノールからの再結晶化． 融点：１７１〜１７３℃． C32H37N7O4S（６１５．７６０）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．４２％、Ｈ６．０６％、Ｎ１５．９２％、Ｓ５．２１％． 測定値：Ｃ６１．２３％、Ｈ５．８３％、Ｎ１５．８５％、Ｓ５．２２％． 実施例７１ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４，６-ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：２．５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２３．１ｇ（８２％）． 融点：１８１〜１８２℃． C25H28F3N7O3S（５６３．６０７）に対する分折値： 理論値：Ｃ５３．２８％、Ｈ５．０１％、Ｎ１７．４０％、Ｓ５．６９％． 測定値：Ｃ５３．６５％、Ｈ４．８９％、Ｎ１７．０５％、Ｓ５．９１％． 実施例７２ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：４時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１６．０ｇ（６４％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１７３℃． C25H31ClN6OS（４９９．０７５）に対する分折値： 理論値：Ｃ６０．１７％、Ｈ６．２６％、Ｃｌ７．１０％、Ｎ１６．８４％、 Ｓ６．４２％ 測定値：Ｃ５９．９５％、Ｈ６．２２％、Ｃｌ６．９９％、Ｎ１６．５５％． Ｓ６．５０％ 実施例７３ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ベンジロキシ-３-メトキシベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：８２時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２５．７ｇ（８５％）． 精製法：ベンゼンから再結晶化． 融点：１５８〜１６０℃． C32H37ClN6O2S（６０５．２０１）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．５１％、Ｈ６．１６％、Ｃｌ５．８６％、Ｎ１３．８９％、 Ｓ５．３０％． 測定値：Ｃ６３．１６％、Ｈ６．１２％、Ｃｌ５．８４％、Ｎ１３．８４％、 Ｓ５．３３％． 実施例７４ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-イソプロピルベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１６．１ｇ（６３％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：１３８〜１４０℃． C27H35ClN6S（５１１．１３０）に対する分析値： 理論値：Ｃ６３．４５％、Ｈ６．９０％、Ｃｌ６．９４％、Ｎ１６．４４％、 Ｓ６．２７％． 測定値：Ｃ６３．３２％、Ｈ７．００％、Ｃｌ６．７６％、Ｎ１３．３４％、 Ｓ６．３０％． 実施例７５ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／-４，６-ジアミノ-５- （４-ベンジロキシ-３-メトキシベンジル）-ピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：７．５時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：２６．６ｇ（９３％）． 精製法：メタノールから再結晶化． 融点：１６６〜１６７℃． C32H38N6O2S（５７０．７５９）に対する分析値： 理論値：Ｃ６７．３４％、Ｈ６．７１％、Ｎ１４．７２％、Ｓ５．６２％． 測定値：Ｃ６６．５２％、Ｈ６．６８％、Ｎ１４．３６％、Ｓ５．５５％． 実施例７６ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-６-メチル-５-（２-ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピリミ ジン−４−オン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１．５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１３．８ｇ（５２％）． 精製法：酢酸エチル中で撹拌． 融点：１９６〜１９７℃． C20H23F3N6O6S（５３２．５０２）に対する分析値： 理論値：Ｃ４５．１１％、Ｈ４．３５％、Ｎ１５．７８％、Ｓ６．０２％． 測定値：Ｃ４６．３０％、Ｈ４．３５％、Ｎ１５．５５％、Ｓ６．２９％． 実施例７７ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］- ６- メチル-５-（２-ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ピリミジン− ４−オン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１７．６ｇ（７２％）． 精製法：ヘキサン中で撹拌． 融点：１３３〜１３５℃． C20H24F3N5O4S（４８７．５０６）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．２８％、Ｈ４．９６％、Ｎ１４．３７％、Ｓ６．５８％． 測定値：Ｃ４８．０５％、Ｈ４．７５％、Ｎ１４．３８％、Ｓ６．５６％． 実施例７８ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］- ６- メチル-３Ｈ−ピリミジン−４−オン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１ｇ（４５％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：２２６〜２２８℃． C18H19F3N6O5S（４８８．４５）に対する分析値： 理論値：Ｃ４４．２６％、Ｈ３．９２％、Ｆ１１．６７％、Ｎ１７．２１％、 Ｓ６．５６％． 測定値：Ｃ４４．０４％、Ｈ４．０７％、Ｆ１２．０７％、Ｎ１６．７６％、 Ｓ６．５６％． 実施例７９ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-６-アミノ-３Ｈ−ピリミジン−４−オン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１７．６ｇ（７２％）． 精製法：溶離液として、９：１の比率のクロロフォルムとメタノールの混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフィ、次に水性エタノールからの再結晶化． 融点：２５７〜２５９℃． C17H18F3N7OS（４８９．４４）に対する分析値： 理論値：Ｃ４１．７２％、Ｈ３．７１％、Ｆ１１．６５％、Ｎ２０．０３％、 Ｓ６．５５％． 測定値：Ｃ４２．１０％、Ｈ３．６４％、Ｆ１１．６６％、Ｎ２０．２３％、 Ｓ６．６６％． 実施例８０ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（４-メトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジ ヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２０．６ｇ（７３．４％）． 融点：２２５〜２２６℃． C25H26Ｆ3N7O3S（５６１．５９１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．４７％、Ｈ４．６７％、Ｎ１７．４６％、Ｓ５．７１％． 測定値：Ｃ５３．５４％、Ｈ４．６９％、Ｎ１７．１８％、Ｓ５．８９％． 実施例８１ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（２-メトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジ ヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２４．８ｇ（８８％）． 融点：２１３〜２１５℃． C25H26F3N7O3S（５６１．５９１）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．４７％、Ｈ４．６７％、Ｎ１７．４６％、Ｓ５．７１％． 測定値：Ｃ５３．６７％、Ｈ４．７４％、Ｎ１７．２７％、Ｓ５．９５％． 実施例８２ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（４-クロロフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒ ドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２４．９ｇ（８７．９％）． 融点：２１７〜２１９℃． C24H23ClF3N7O2S（５５６．００７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５０．９３％、Ｈ４．１０％、Ｃｌ６．２６％、Ｎ１７．３２％、 Ｓ５．６６％． 測定値：Ｃ５０．０９％、Ｈ４．０２％、Ｃｌ６．３２％、Ｎ１６．５１％、 Ｓ５．６５％． 実施例８３ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（２-クロロフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒ ドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：４５分間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２５．７ｇ（９０．８％）． 融点：２３５〜２３６℃． C24H23ClF3N7O2S（５５６．００７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５０．９３％、Ｈ４．１０％、Ｃｌ６．２６％、Ｎ１７．３２％、 Ｓ５．６６％． 測定値：Ｃ５０．５５％、Ｈ４．１１％、Ｃｌ６．１９％、Ｎ１７．２０％、 Ｓ５．７２％． 実施例８４ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（４-ジメチルアミノフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３， ４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１．５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２５．８ｇ（８９．８％）． 精製法：水性アセトンから再結晶化． 融点：２２１〜２２３℃． C26H29F3N8O2S（５７４．６３４）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．３５％、Ｈ５．０９％、Ｎ１９．５０％、Ｓ５．５８％． 測定値：Ｃ５４．４８％、Ｈ５．１１％、Ｎ１９．３２％、Ｓ５．７２％． 実施例８５ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-フェニル-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：０．５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２４ｇ（９０．３％）． 融点：２４０〜２４２℃． C24H24F3N7O2S（５３１．５６５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．２３％、Ｈ４．５５％、Ｎ１８．４４％、Ｓ６．０３％． 測定値：Ｃ５３．６３％、Ｈ４．４９％、Ｎ１８．０８％、Ｓ６．２１％． 実施例８６ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４-（４-メトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミノピリ ミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：２０分間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：１５．７ｇ（５１．７％）． 精製法：エタノールとアセトンの混合物から再結晶化． 融点：２４５〜２４７℃． C25H23F3N8O5S（６０４．５７３）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．６７％、Ｈ３．８３％、Ｎ１８．５３％、Ｓ５．３０％． 測定値：Ｃ４９．１６％、Ｈ４．０５％、Ｎ１８．３０％、Ｓ５．３８％． 実施例８７ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（４-ブロモフェニル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒ ドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２６．４ｇ（８６．４％）． 融点：２２０〜２２２℃． C24H23BrF3N7O2S（６１０．４６７）に対する分析値： 理論値：Ｃ４７．２２％、Ｈ３．８０％、Ｂｒ１３．０９％、Ｎ１６．０６％、 Ｓ５．２５％． 測定値：Ｃ４６．５０％、Ｈ３．７３％、Ｂｒ１３．２６％、Ｎ１５．９９％、 Ｓ５．２０％． 実施例８８ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（４-ベンジロキシ-３-メトキシフェニル-５-シアノ-６-ア ミノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２７．７ｇ（８３．０％）． 精製法：酢酸エチルから再結晶化． 融点：１６２〜１６４℃． C32H32F3N7O4S（６６７．７１７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５７．５６％、Ｈ４．８３％、Ｎ１４．６８％、Ｓ４．８０％． 測定値：Ｃ５７．１０％、Ｈ４．７６％、Ｎ１４．４６％、Ｓ４．９９％． 実施例８９ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（３，４，５-トリメトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミ ノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２６．２ｇ（８４．４％）． 融点：２０４〜２０６℃． C27H30F3N7O5S（６２１．６４４）に対する分析値： 理論値：Ｃ５２．１７％、Ｈ４．８６％、Ｎ１５．７７％、Ｓ５．１６％． 測定値：Ｃ５２．１６％、Ｈ４．７２％、Ｎ１５．９８％、Ｓ５．３２％． 実施例９０ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニ ル／エチルチオ］-４-（２-メトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミノピリミジ ン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１０．７ｇ（３５．４％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１９４〜１９５℃． C25H23F3N8O5S（６０４．５７３）に対する分析値： 理論値：Ｃ４９．６７％、Ｈ３．８３％、Ｎ１８．５３％、Ｓ５．３０％． 測定値：Ｃ４８．２７％、Ｈ３．８５％、Ｎ１８．２９％、Ｓ５．２６％． 実施例９１ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-メチル-５-エトキシカルボニル-６-フェニル-３，４-ジヒド ロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１．５時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１２．２ｇ（４２．１％）． 精製法：メタノールとヘキサンの混合物から再結晶化． 融点：１１０〜１１２℃． C27H30F3N5O4S（５７７．６３２）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．１４％、Ｈ５．２３％、Ｎ１２．１２％、Ｓ５．５５％． 測定値：Ｃ５４．４１％、Ｈ４．９１％、Ｎ１２．２４％、Ｓ５．６３％． 実施例９２ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４-（４-クロロフェニル）-５-シアノ-６-アミノピリミ ジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１５．２ｇ（５０．９％）． 精製法：酢酸エチルから再結晶化． 融点：２４７〜２４９℃． C23H20ClF3N8O4S（５９６．９７７）に対する分析値： 理論値：Ｃ４６．２８％、Ｈ３．３８％、Ｃｌ５．９４％、Ｎ１８．７７％、 Ｓ５．３７％． 測定値：Ｃ４６．９４％、Ｈ３．２７％、Ｃｌ５．８４％、Ｎ１８．３７％、 Ｓ５．２３％． 実施例９３ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／-４-（４-メトキシフェ ニル）-５-シアノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１３．１ｇ（５５．５％）． 融点：１５６〜１５８℃． C25H30N6OS（４６２．６１７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．９１％、Ｈ６．５４％、Ｎ１８．１７％、Ｓ６．９３％． 測定値：Ｃ６４．８７％、Ｈ６．５９％、Ｎ１７．８６％、Ｓ６．９８％． 実施例９４ ２-［２-／４-（２，６-ジニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラ ジニル／エチルチオ］-４-（４-ベンジロキシ-３-メトキシフェニル）-５-シア ノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：エタノール 反応時間：１時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２５．０ｇ（７０．２％）． 精製法：酢酸エチルから再結晶化． 融点：２０１〜２０３℃． C32H29F3N8O6S（７１０．６９８）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．０８％、Ｈ４．１１％、Ｎ１５．７７％、Ｓ４．５１％． 測定値：Ｃ５３．４９％、Ｈ３．９９％、Ｎ１５．７０％、Ｓ４．３８％． 実施例９５ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）エチルチオ／４-（２-クロロフェニ ル）-５-シアノ-６-アミノ-３，４−ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１４時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：１５．９ｇ（６７．９％）． 融点：１８３〜１８４℃． C24H27ClN6S（４６７．０３３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６１．７２％、Ｈ５．８３％、Ｃｌ７．５９％、Ｎ１７．９９％、 Ｓ６．８６％． 測定値：Ｃ６２．２０％、Ｈ５．７６％、Ｃｌ７．８５％、Ｎ１８．１３％、 Ｓ７．０４％． 実施例９６ ２-／２-（４-ベンジル-１-ピペラジニル／エチルチオ／-４-フェニル-５-シア ノ-６-アミノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：２．５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：１１．９ｇ（５５．１％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：１７５〜１７６℃． C24H28N6S（４３２．５９１）に対する分折値： 理論値：Ｃ６６．６４％、Ｈ６．５２％、Ｎ１９．４３％、Ｓ７．４１％． 測定値：Ｃ６６．５４％、Ｈ６．５０％、Ｎ１９．２８％、Ｓ７．２９％． 実施例９７ ２-［２-／４-（２-ニトロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４-フェ ニル-５-シアノ-６-アミノ-３，４-ジヒドロピリミジン 反応に用いる溶剤：ジメチルフォルムアミド 反応時間：３時間 反応混合物は、方法”Ｃ”により仕上げられる。 収量：１３．８ｇ（５７．６％）． 融点：１９８〜１９９℃． C24H27N7O2S（４７７．５８９）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．３６％、Ｈ５．７０％、Ｎ２０．５３％、Ｓ６．７１％． 測定値：Ｃ５９．６１％、Ｈ５．５３％、Ｎ２０．５２％、Ｓ６．６３％． 実施例９８ ２-［２-（４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-フェニル-５-シアノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：ジメチルフォルムアミド 反応時間：１０時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２０．３ｇ（７６．８％）． 精製法：エタノールから、そして、ベンゼンから再結晶化． 融点：１８９〜１９０℃． C24H22F3N7O2S（５２９．５４９）に対する分析値： 理論値：Ｃ５４．４４％、Ｈ４．１９％、Ｎ１８．５２％、Ｓ６．０５％． 測定値：Ｃ５５．５９％、Ｈ４．３３％、Ｎ１８．０２％、Ｓ５．９２％． 実施例９９ ２-［２-／４-（２-ニトロ-４-トリフルオロメチルフェニル）-１-ピペラジニル ／エチルチオ］-４-（２-メトキシフェニル）-５-シアノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：ジメチルフォルムアミド 反応時間：３５時間 反応混合物は、方法”Ｂ”により仕上げられる。 収量：２０．６ｇ（７３．６％）． 精製法：ベンゼンから再結晶化し、次に、結晶をケロシン中に懸濁させる。 融点：１４５〜１４７℃． C25H24F3N7O3S（５５９．５７５）に対する分析値： 理論値：Ｃ５３．６６％、Ｈ４．３２％、Ｎ１７．５２％、Ｓ５．７３％． 測定値：Ｃ５４．０４％、Ｈ４．３６％、Ｎ１７．１３％、Ｓ５．９４％． 実施例１００ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４-（２-クロロフェニル）-５-シアノ-６-アミノピリミジン 反応に用いる溶剤：ジメチルフォルムアミド 反応時間：５時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１６．７ｇ（６３．５％）． 精製法：エタノールから再結晶化． 融点：１６６〜１６７℃． C25H24ClF3N6S（５３３．０２）に対する分析値： 理論値：Ｃ５６．３４％、Ｈ４．５４％、Ｃｌ６．６５％、Ｎ１５．７７％、 Ｓ６．０１％． 測定値：Ｃ５５．７８％、Ｈ４．４２％、Ｃｌ６．６８％、Ｎ１５．８１％、 Ｓ６．２０％． 実施例１０１ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：４０時間． 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：５．８５ｇ（２２．９％）． 精製法：水性アセトンから再結晶化． 融点：１５６．４〜１５６．６℃． C26H34ClN7S（５１２．１３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６０．９８％、Ｈ６．６９％、Ｃｌ６．９２％、Ｎ１９．１５％、 Ｓ６．２６％． 測定値：Ｃ６０．８０％、Ｈ６．６７％、Ｃｌ６．８３％、Ｎ１８．８５％、 Ｓ６．１１％． 実施例１０２ ２-［２-／４-（２-クロロベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-ジメチルアミノベンジル）ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：４０時間． 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：５．３０ｇ（２６．５％）． 精製法：水性アセトンから再結晶化． 融点：９０〜９３℃． C26H34ClN7S（５１２．１３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６２．９７％、Ｈ８．０５％、Ｎ２０．９８％、Ｓ８．００％． 測定値：Ｃ６２．３６％、Ｈ７．９２％、Ｎ２０．３４％、Ｓ７．８６％． 実施例１０３ ２-／１１-（４-ベンジル-１-ピペラジニル）ウンデシルチオ／-４，６-ジアミ ノピリミジン×ＭｅＯＨ 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１２時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１８．５０ｇ（７８．０％）． 精製法：水性エタノールから再結晶化． 融点：１０９〜１１１℃． C27H46N6OS（５０２．７７）に対する分析値： 理論値：Ｃ６４．５０％、Ｈ９．２２％、Ｎ１６．７２％、Ｓ６．３８％． 測定値：Ｃ６２．５７％、Ｈ８．９０％、Ｎ１６．４３％、Ｓ６．３６％． 実施例１０４ ２-［１１-／４-（４-ニトロベンジル）-１-ホモピペラジニル／-ウンデシルチ オ］-４，６-ジアミノ-ピリミジン 反応に用いる溶剤：メタノール 反応時間：１２時間 反応混合物は、方法”Ａ”により仕上げられる。 収量：１８．２ｇ（６８．０％）． 精製法：クロロフォルムとメタノールの混合物から再結晶化． 融点：１８５〜１８７℃． C27H43N7O2S（５２９．７５３）に対する分析値： 理論値：Ｃ６１．２２％、Ｈ８．１８％、Ｎ８．５１％、Ｓ６．０５％． 測定値：Ｃ６１．０５％、Ｈ８．１０％、Ｎ８．６０％、Ｓ６．０９％． 酸付加塩の製造． 式Ｉの化合物の製薬学的に適用できる酸付加塩は、次の一般的な方法に従って 、製造される。 ０．０５モルの式Ｉの化合物を、１０００ｍｌのエタノールに溶解し、得られ た溶液に、２５％の塩化水素酸を含有する、２５０ｍｌのエタノールを添加する 。反応混合物を環流温度で２時間撹拌せしめ、次に、溶剤を減圧下で除去する。 固体残渣は、１００ｍｌの非水エタノール中に懸濁し、その懸濁液を２０分間撹 拌し、次に、減圧下で溶剤を除去することにより、精製する。精製処理は、３回 繰り返し、そして、その生成物を、重量が一定になるまで乾燥炉中で乾燥する。 実施例１０５ ２-［２-／４-（２-メチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（２-クロロベンジル）ピリミジン ３塩化水素酸塩 収量：２７ｇ（９１％）． 融点：１７９〜１８６℃． C25H34Cl4N6S（５９２．４６６）に対する分析値： 理論値：Ｃ５０．６８％、Ｈ５．７８％、Ｃｌ２３．９４％、Ｎ１４．１８％、 Ｓ５．４１％． 測定値：Ｃ４９．７５％、Ｈ５．７５％、Ｃｌ２３．４６％、Ｎ１４．０２％、 Ｓ５．４５％． 実施例１０６ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン ３塩化水素 酸塩 収量：３０ｇ（８９％）． 融点：１７１〜１７９℃． C28H41Cl3N6O4S（６６４．１００）に対する分析値： 理論値：Ｃ５０．６４％、Ｈ６．２２％、Ｃｌ１６．０２％、Ｎ１２．６５％、 Ｓ４．８３％． 測定値：Ｃ５０．０７％、Ｈ６．５２％、Ｃｌ１５．７９％、Ｎ１２．２０％、 Ｓ４．６４％． 実施例１０７ ２-［２-／４-（２-シアノベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン ３塩化水素酸塩 収量：２８ｇ（９２％）． 融点：１９９〜２１０℃． C26H34Cl3N7OS（５９９．０３０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５２．１３％、Ｈ５．７２％、Ｃｌ１７．７６％、Ｎ１６．３７％、 Ｓ５．３５％． 測定値：Ｃ５１．７６％、Ｈ５．６５％、Ｃｌ１７．５７％、Ｎ１６．０６％、 Ｓ５．４５％． 実施例１０８ ２-［２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ］-４， ６-ジアミノ-５-ベンジルピリミジン ３塩化水素酸塩 収量：２５ｇ（８７％）． 融点：１６３〜１７４℃． C25H35Cl3N6OS（５７４．０２０）に対する分析値： 理論値：Ｃ５２．３１％、Ｈ６．１５％、Ｃｌ１８．５３％、Ｎ１４．６４％、 Ｓ５．５９％； 測定値：Ｃ５１．２９％、Ｈ６．１７％、Ｃｌ１９．０８％、Ｎ１４．２６％、 Ｓ５．８０％． 実施例１０９ ２-［２-／４-（３-トリフルオロメチルベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチ オ］-４，６-ジアミノ-５-（３，４，５-トリメトキシベンジル）ピリミジン ３塩化水素酸塩 収量：３０ｇ（８５％）． 融点：１６２〜１６５℃． C28H38Cl3Ｆ3N6O3S（７０２．０７２）に対する分析値： 理論値：Ｃ４７．９０％、Ｈ５．４６％、Ｃｌ１５．１５％、Ｎ１１．９７％、 Ｓ４．５７％． 測定値：Ｃ４５．８４％、Ｈ５．６０％、Ｃｌ１４．５１％、Ｎ１１．４０％、 Ｓ４．６３％． 実施例１１０ ２-／２-／４-（３-メトキシベンジル）-１-ピペラジニル／エチルチオ-４，６- ジアミノ-５-（４-メトキシベンジル）ピリミジン トリ塩化水素酸塩 収量：２６ｇ（８６％）． 融点：１７２〜１８２℃． C26H37Cl3N6Ｏ2S（６０４．０４７）に対する分析値： 理論値：Ｃ５１．７０％、Ｈ６．１７％、Ｃｌ１７．６１％、Ｎ１３．９１％、 Ｓ５．３１％． 測定値：Ｃ５０．０１％、Ｈ６．２７％、Ｃｌ１６．９４％、Ｎ１３．２９％、 Ｓ５．２４％． 請求の範囲 １．式 （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ 基、 （Ｃ1 〜4アルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコ キシ基、ジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選 択された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する）（但し、Ｒ1およびＲ3が、独立して、 任意に１個或いは２個の置換基を有するフェニル基であり、Ｒ4が水素原子で あり、Ｒ5が水素原子であり、ｎが、１の価を有し、ｐが、２から６の間の整数 価であり、ｍが、０或いは１の価を有し、Ｒ6が、ハロ原子、Ｃ1 〜4アルキル基 、Ｃ1 〜4アルコキシ基或いはトリフルオロメチル基であり、ｋが０或いは１の価 を有する場合、更に、Ｒ2は（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基以外のものであ ることを前提条件としている）のピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体お よびその製薬学的に適合できる酸付加塩。 ２．請求項１に記載の式Ｉ（但し、Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、メチル基 、アミノ基、アセチルアミノ基、或いは独立して、クロロ、メトキシ基、ジメチ ルアミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を 任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキ シカルボニル基、ヒドロキシエチル基、或いは独立して、クロロ、Ｃ1 〜3アルキ ル基、フルオロ、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ベンジロ キシ基或いはジメチルアミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任 意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はクロロ、フルオロ、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２或いは１１の価を有し、そして、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） （但し、Ｒ1およびＲ3が、独立して、任意に１個或いは２個の置換基を有するフ ェニル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が水素原子であり、ｎが、１の価を 有し、ｐが、２から６の間の整数価であり、ｍが、０或いは１の価を有し、Ｒ6 が、クロロ原子、フルオロ原子、メチル基、メトキシ基或いはトリフルオロメチ ル基であり、ｋが０或いは１の価を有する場合、更に、Ｒ2はエトキシカルボニ ル基以外のものであることを前提条件としている） の化合物、および、その製薬学的に適合できる酸付加塩。 ３．請求項１或いは２に記載の式Ｉ（但し、Ｒ1およびＲ3は、アミノ基であり、 Ｒ2は、水素、或いは独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ基及びジメチル アミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基 であり、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はフルオロ、クロロ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｋは１の価を有し、 ｍは１の価を有し、 ｎは１の価を有し、そして、 ｐは２の価を有する） の化合物、およびその製薬学的に適合できる酸付加塩。 ４．２−［２−／４−（４−ニトロベンジル）−１−ピペラジニル／エチルチオ ］−４，６−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンおよびその製薬学的に適合でき る酸付加塩。 ５．式II （但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記と同じ） の２−メルカプトピリミジン或いはそのアルカリ金属塩を、式III （式中、Ｒ6、ｍ、ｎ、ｐ及びｋは上記と同じ、Hlgは、クロロ或いはブロモであ る） のハロアルキルピペラジン誘導体或いはその酸付加塩と反応せしめ、所望により 、得られた式Ｉの化合物を、製薬学的に適合する酸付加塩に変換せしめ、或いは 、式Ｉの塩基を、酸付加塩から遊離せしめることを特徴とする 式Ｉ （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ 基、（Ｃ1 〜4アルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコキ シ基、ジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択 された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水索、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） （但し、Ｒ1およびＲ3が、独立して、任意に１個或いは２個の置換基を有するフ ェニル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が水素原子であり、ｎが、１の価を 有し、ｐが、２から６の間の整数価であり、ｍが、０或いは１の価を有し、Ｒ6 が、ハロ原子、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或いはトリフルオロメチ ル基であり、ｋが０或いは１の価を有する場合、更に、Ｒ2は（Ｃ1 〜4アルコキ シ）カルボニル基以外のものであることを前提条件としている）のピペラジニル アルキルチオピリミジン誘導体、およびその製薬学的に適合できる酸付加塩の製 造方法。 ６．式Ｉ （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ 基、（Ｃ1 〜4アルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコキ シ基、ジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択 された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ 基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4ア ルキル）アミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベ ンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） （但し、Ｒ1およびＲ3が、独立して、任意に１個或いは２個の置換基を有するフ ェニル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が水素原子であり、ｎが、１の価を 有し、ｐが、２から６の間の整数価であり、ｍが、０或いは１の価を有し、Ｒ6 が、ハロ原子、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或いはトリフルオロメチ ル基であり、ｋが０或いは１の価を有する場合、更に、Ｒ2は（Ｃ1 〜4アルコキ シ）カルボニル基以外のものであることを前提条件としている）のピペラジニル アルキルチオピリミジン誘導体、或いは、その製薬学的に適合できる酸付加塩を 、活性成分として、そして、１つ以上の有効な担体を有することを特徴とする製 薬学的組成物。 ７．該ピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体は、式Ｉ （式Ｉの中で、Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、メチル基、アミノ基、アセチ ルアミノ基、或いは独立して、クロロ、メトキシ基、ジメチルアミノ基或いはベ ンジロキシ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するフェニ ル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキ シカルボニル基、ヒドロキシエチル基、或いは独立して、クロロ、Ｃ1 〜3アルキ ル基、フルオロ、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ベンジロ キシ基或いはジメチルアミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任 意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はクロロ、フルオロ、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２或いは１１の価を有し、そして、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） （但し、Ｒ1およびＲ3が、独立して、任意に１個或いは２個の置換基を有するフ ェニル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が水素原子であり、ｎが、１の価を 有し、ｐが、２から６の間の整数価であり、ｍが、０或いは１の価を有し、Ｒ6 が、クロロ原子、フルオロ原子、メチル基、メトキシ基或いはトリフルオロメチ ル基であり、ｋが０或いは１の価を有する場合、更に、Ｒ2はエトキシカルボニ ル基以外のものであることを前提条件としている）の化合物であり、或いはその 製薬学的に適合できる酸付加塩であることを特徴とする請求項６に記載の製薬学 的組成物。 ８．該ピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体は、 式Ｉ（但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、アミノ基であり、 Ｒ2は、水素、或いは独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ基及びジメチル アミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基 であり、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はフルオロ、クロロ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｋは１の価を有し、 ｍは１の価を有し、 ｎは１の価を有し、そして、 ｐは２の価を有する）の化合物、或いは、その製薬学的に適合できる酸付加塩 であることを特徴とする請求項６或いは７に記載の製薬学的組成物。 ９．式Ｉのピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体は、２−［２−／４−（ ４−ニトロベンジル）−１−ピペラジニル／エチルチオ］−４，６−ジアミノ− ５−ベンジルピリミジン或いはその製薬学的に適用できる酸付加塩であることを 特徴とする請求項６〜８のいずれかに記載の製薬学的組成物。 １０．式Ｉ （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ 基、（Ｃ1 〜4アルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコキ シ基、ジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択 された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基から なる群から選択された１〜 ３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） （但し、Ｒ1およびＲ3が、独立して、任意に１個或いは２個の置換基を有するフ ェニル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が水素原子であり、ｎが、１の価を 有し、ｐが、２から６の間の整数価であり、ｍが、０或いは１の価を有し、Ｒ6 が、ハロ原子、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或いはトリフルオロメチ ル基であり、ｋが０或いは１の価を有する場合、更に、Ｒ2は（Ｃ1 〜4アルコキ シ）カルボニル基以外のものであることを前提条件としている） のピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、或いはその製薬学的に適合でき る酸付加塩を、効果的な非毒性投与量で、中枢神経系の病理学的変異による病気 の患者に、投与することを特徴とする特に中枢神経系の病理学的変異による病気 の治療方法。 １１．式 （但し、式中、Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ 基、（Ｃ1 〜4アルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、 Ｃ1 〜4アルコキシ基、ジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） （但し、Ｒ1およびＲ3が、独立して、任意に１個或いは２個の置換基を有するフ ェニル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が水素原子であり、ｎが、１の価を 有し、ｐが、２から６の間の整数価であり、ｍが、０或いは１の価を有し、Ｒ6 が、ハロ原子、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或いはトリフルオロメチ ル基であり、ｋが０或いは１の価を有する場合、更に、Ｒ2は（Ｃ1 〜4アルコキ シ）カルボニル基以外のものであることを前提条件としている） のピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、或いは、その製薬学的に適合で きる酸付加塩とを、製薬学的組成物に通常使用される１つ以上の担体と任意に混 合した、中枢神経系の病理学的変異による病気の治療での活性を医薬を製造する ために使用することを特徴とする用途。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 239/22 Ｃ０７Ｄ 239/22 239/46 239/46 239/48 239/48 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラードゥズネー シュイモネク，イルディ コー ハンガリー共和国 ハー−1126 ブダペス ト タルツァイ ヴェー ウッツァ 26 (72)発明者 ガチャーユイ，イシュトヴァーン ハンガリー共和国 ハー−1021 ブダペス ト ターロガトー ウッツァ 64／ベー (72)発明者 セーナーシュイ，ガーボル ハンガリー共和国 ハー−1035 ブダペス ト ケレーク ウッツァ 24 (72)発明者 シュチュミトゥト，エーヴァ ハンガリー共和国 ハー−1021 ブダペス ト ターロガトー ウッツァ 64／ベー (72)発明者 ミクローシュネー コヴァーチェ，アニコ ー ハンガリー共和国 ハー−1132 ブダペス ト ヴィシェグラーディ ウッツァ 64 (72)発明者 ビルケイ ゴルゾー，アンドラーシュ ハンガリー共和国 ハー−1105 ブダペス ト ケーレシュイ−ツォマ エシュ ウッ ツァ 27 (72)発明者 ブラシュコー，ガーボル ハンガリー共和国 ハー−1141 ブダペス ト エヴ ウッツァ 107／ベー (72)発明者 ヂェルチアーン，イシュトヴァーン ハンガリー共和国 ハー−1165 ブダペス ト コロナフィルト ウッツァ 33 (72)発明者 ネーメトゥ，ガーボル ハンガリー共和国 ハー−1149 ブダペス ト ケヴェール ラヨシュ ウート 49 ／ア (72)発明者 シュイミグ，ヂュラ ハンガリー共和国 ハー−1126 ブダペス ト ホーロシュイ エシュ ウッツァ 25 (72)発明者 ティハニュイ，カーロリィ ハンガリー共和国 ハー−1171 ブダペス ト ポシュタメシュテル ウッツァ 37 (72)発明者 エヂェド，アンドラーシュ ハンガリー共和国 ハー−1145 ブダペス ト ウイュヴィデーク ウッツァ 58

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 （但し、式中、 Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ基、（Ｃ1 〜4ア ルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコキシ基、ジ（Ｃ1 〜4 アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択された１〜３ 個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基、或 いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメ チル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基か らなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） のピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、およびその製薬学的に適合でき る酸付加塩。 ２．請求項１に記載の式Ｉ（但し、式中、 Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、メチル基、アミノ基、アセチルアミノ基、 或いは独立して、クロロ、メトキシ基、ジメチルアミノ基或いはベンジロキシ基 からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキ シカルボニル基、ヒドロキシエチル基、或いは独立して、クロロ、Ｃ1 〜3アルキ ル基、フルオロ、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ベンジロ キシ基或いはジメチルアミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任 意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はクロロ、フルオロ、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２或いは１１の価を有し、そして、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） の化合物、およびその製薬学的に適合できる酸付加塩。 ３．請求項１或いは２に記載の式Ｉ（但し、式中で、 Ｒ1およびＲ3は、アミノ基であり、 Ｒ2は、水素、或いは独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ基及びジメチル アミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基 であり、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はフルオロ、クロロ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、或い はトリフルオロメチル基であり、 ｋは１の価を有し、 ｍは１の価を有し、 ｎは１の価を有し、そして、 ｐは２の価を有する） の化合物、およびその製薬学的に適合できる酸付加塩。 ４．２−［２−／４−（４−ニトロベンジル）−１−ピペラジニル／エチルチオ ］−４，６−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンおよびその製薬学的に適合でき る酸付加塩。 ５．式II の２−メルカプトピリミジン或いはそのアルカリ金属塩を、式III （式中、Hlgは、クロロ或いはブロモである） のハロアルキルピペラジン誘導体或いはその酸付加塩と反応せしめ、所望により 、得られた式Ｉの化合物を、製薬学的に適合する酸付加塩に変換せしめ、或いは 、式Ｉの塩基を、酸付加塩に遊離せしめることを特徴とする 式Ｉ （但し、式中、 Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ基、（Ｃ1 〜4ア ルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコキシ基、ジ（Ｃ1 〜4 アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択された１〜３ 個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸索原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） のピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、およびその製薬学的に適合でき る酸付加塩の製造方法。 ６．式Ｉ （但し、式中、 Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ基、（Ｃ1 〜4ア ルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコキシ基、ジ（Ｃ1 〜4 アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択された１〜３ 個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） のピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、或いは、その製薬学的に適合で きる酸付加塩を、活性成分として、そして、１つ以上の有効な担体を有すること を特徴とする製薬学的組成物。 ７．該ピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体は、式Ｉ （但し、式中 Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、メチル基、アミノ基、アセチルアミノ基、 或いは独立して、クロロ、メトキシ基、ジメチルアミノ基或いはベンジロキシ基 からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキ シカルボニル基、ヒドロキシエチル基、或いは独立して、クロロ、Ｃ1 〜3アルキ ル基、フルオロ、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ベンジロ キシ基或いはジメチルアミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任 意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6は、クロル、フルオロ、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基、或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２或いは１１の価を有し、そして、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） の化合物であり、或いはその製薬学的に適合できる酸付加塩であることを特徴と する請求項６に記載の製薬学的組成物。 ８．該ピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体は、 式Ｉ（但し、式中、 Ｒ1およびＲ3は、アミノ基であり、 Ｒ2は、水素、或いは独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ基及びジメチル アミノ基からなる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基 であり、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6は、フルオロ、クロロ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｋは１の価を有し、 ｍは１の価を有し、 ｎは１の価を有し、そして、 ｐは２の価を有する） の化合物、或いは、その製薬学的に適合できる酸付加塩であることを特徴とする 請求項６或いは７に記載の製薬学的組成物。 ９．式Ｉのピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体は、２−［２−／４−（ ４−ニトロベンジル）−１−ピペラジニル／エチルチオ］−４，６−ジアミノ− ５−ベンジルピリミジン或いはその製薬学的に適用できる酸付加塩であることを 特徴とする請求項６〜８のいずれかに記載の製薬学的組成物。 １０．式Ｉ （但し、式中、 Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ基、（Ｃ1 〜4ア ルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコキシ基、ジ（Ｃ1 〜4 アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択された１〜３ 個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、ベンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） のピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、或いは、その製薬学的に適合で きる酸付加塩を、効果的な非毒性投与量で、中枢神経系の病理学的変異による病 気の患者に、投与することを特徴とする特に中枢神経系の病理学的変異による病 気の治療方法。 １１．式 （但し、式中、 Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1 〜4アルキル基、アミノ基、（Ｃ1 〜4ア ルカノイル）アミノ基、或いは独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルコキシ 基、ジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基或いはベンジロキシ基からなる群から選択さ れた１〜３個の置換基を任意に有するフェニル基であり、 Ｒ2は、水素、シアノ基、フリルメチル基、（Ｃ5 〜7シクロアルキル）メチル 基、（Ｃ1 〜4アルコキシ）カルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ1 〜4アルキル）基或い は独立して、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、べンジロキシ基或いはジ（Ｃ1 〜4アルキル）アミノ基から なる群から選択された１〜３個の置換基を任意に有するベンジル基であり、 Ｒ4は水素であり、或いは Ｒ3はＲ4と共に酸素原子を形成し、 Ｒ5は水素であり、或いは、 Ｒ4はＲ5と共に原子価結合を形成し、 Ｒ6はハロ、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4アルコキシ基或 いはトリフルオロメチル基であり、 ｍは０或いは１の価を有し、 ｎは１或いは２の価を有し、 ｐは２から１１の間の整数価であり、 ｋは０、１、２或いは３の価を有する） のピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、或いは、その製薬学的に適合で きる酸付加塩とを、製薬学的組成物に通常使用される１つ以上の担体と任意に混 合された、中枢神経系の病理学的変異による病気の治療での活性を医薬を製造す るための使用することを特徴とする用途。
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