CS241471B2 - Způsob výroby pyrimido-2-benzazepinů - Google Patents
Způsob výroby pyrimido-2-benzazepinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS241471B2 CS241471B2 CS80799A CS79980A CS241471B2 CS 241471 B2 CS241471 B2 CS 241471B2 CS 80799 A CS80799 A CS 80799A CS 79980 A CS79980 A CS 79980A CS 241471 B2 CS241471 B2 CS 241471B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- group
- pyrimido
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- SYYWEHJLUMPGIZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C2C3=CNC=NC3=CC=C21 Chemical class C1=CC=NC=C2C3=CNC=NC3=CC=C21 SYYWEHJLUMPGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 α-hydroxyethyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- MCUPNPQIJUEVRX-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-2-methyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl MCUPNPQIJUEVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXBGWQBBFOHQAR-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-n,n-dimethyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(N(C)C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F FXBGWQBBFOHQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- FBRAIVNJLBZIIY-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(N)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F FBRAIVNJLBZIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- AQNQKCGTJAKHLW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-4-(dimethylaminomethylidene)-3h-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl AQNQKCGTJAKHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZXFISJCUDAPKZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-(dimethylaminomethylidene)-1-(2-fluorophenyl)-2-oxido-3h-2-benzazepin-2-ium-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F BZXFISJCUDAPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTRICTUJBXEEFH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-(dimethylaminomethylidene)-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CN=C1C1=CC=CC=C1F XTRICTUJBXEEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBTZWDORYJOWFT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-(dimethylaminomethylidene)-1-phenyl-3h-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CN=C1C1=CC=CC=C1 GBTZWDORYJOWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- SUCKKDRJRWHVKQ-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-5,6-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=NC(N)=NC=C2CCN1C1=CC=CC=C1 SUCKKDRJRWHVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXBMBCKVMVLOBI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCCC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C12 MXBMBCKVMVLOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLYXKIKVKJZIOF-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2=NC=NC=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1Cl CLYXKIKVKJZIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOMNACAACGEPRY-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC2=CN=CN=C2C2=CC=C(Cl)C=C12 UOMNACAACGEPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBDMULRONZEXNZ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-6-oxido-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-ium-2-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(N)=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F NBDMULRONZEXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRDRIAZTLDYGQI-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylaminomethylidene)-1-phenyl-3h-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CN=C1C1=CC=CC=C1 JRDRIAZTLDYGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKGYBQFRHIXAMA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-4-(dimethylaminomethylidene)-2-oxido-3h-2-benzazepin-2-ium-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1Cl KKGYBQFRHIXAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTVYVDXMCGQFQM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-2-oxido-3,4-dihydro-2-benzazepin-2-ium-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)CC[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F JTVYVDXMCGQFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKQMMXJNGCHMRH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCCC(=O)C2=CC=CC=C12 NKQMMXJNGCHMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKBKPDFCRYDJT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-4-(dimethylaminomethylidene)-3h-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl FZKBKPDFCRYDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJJWOUYYROEOP-UHFFFAOYSA-N 2-benzazepin-2-amine Chemical compound NN1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 CUJJWOUYYROEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADZBILKIFSTUEQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-phenyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C2=NC(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 ADZBILKIFSTUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVUWANWWQXKQR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)=O GZVUWANWWQXKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQFXUUIGGWPBQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-2-benzazepin-2-ium-5-one Chemical compound C1=[N+](C=CC(C2=C1C=CC=C2)=O)[O-] CZQFXUUIGGWPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLWYVOPSJIVIJ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanyl-2-benzazepine Chemical compound C=1N(C=CC=C2C=1C=CC=C2)S LZLWYVOPSJIVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTFJEYRMPAOJT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chlorophenyl)-2-methyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC=CC=C2C2=NC(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl QKTFJEYRMPAOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCQCNKCRFIWYPF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-2-oxido-3,4-dihydro-2-benzazepin-2-ium-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)CC[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1Cl SCQCNKCRFIWYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNROOUVTRJBHP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C(CCN=2)=O)C=1C=2C1=CC=CC=C1Cl UHNROOUVTRJBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEIYWKZWLJFLJB-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-2-methyl-6-oxido-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(C)=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1Cl GEIYWKZWLJFLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMLKIRMQFYNVCP-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-6-oxido-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1Cl WMLKIRMQFYNVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBSBSLPEDKNWJF-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-2-methyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XBSBSLPEDKNWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWCDMVXBRYPESI-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-6-oxido-1,5-dihydropyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-ium-2-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(S)=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F ZWCDMVXBRYPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBFBABAYCXTSC-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-6-oxido-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F SUBFBABAYCXTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHLHTJZDOBGNE-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-phenyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(N)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 HWHLHTJZDOBGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHNOZVPESJECR-UHFFFAOYSA-N C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C=CN1 Chemical compound C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C=CN1 OGHNOZVPESJECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFCKDMGZONFSY-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1C(=C)N=C(C2=C(C1=O)C=CC(=C2)Cl)C3=CC=CC=C3Cl Chemical compound CN(C)C1C(=C)N=C(C2=C(C1=O)C=CC(=C2)Cl)C3=CC=CC=C3Cl KZFCKDMGZONFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby pyrimido-2-benzazepinů obecného vzorce I
ve kterém
A znamená zbytek vzorce a nebo b
trifluormethylovou skupinu, ethylovou skupinu, α-hydroxyethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu,
Y představuje atom vodíku nebo halogenu a
R8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
Tyto sloučeniny vykazuji farmakologickou účinnost jako- anxiolytika a sedativa.
Alkylovými skupinami se míní přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny obsahující s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová apod.
Výrazem „halogen“ se označují všechny čtyři halogeny, tj. fluor, chlor, jod a brom, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Alkylmerkaptoskupinou se míní výraz -S-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.
Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné solí“ zahrnuje soli jak s anorganickými, tak organickými farmaceuticky upotřebitelnými silnými kyselinami, jako- s kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou methansulf onovou a kyselinou p-toluensulfonovou. Takovéto soli je možno snadno připravovat o sobě známým
M (b)
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zbytek vzorce NR8R®, merkaptoskupinu nebo alkylmerkaptoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
X znamená atom vodíku, atom halogenu,
41471 způsobem š přihlédnutím I? charakteru sloučeniny, která se má na sůl převádět.
Ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž A představuje zbytek vzorce a.
Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž A znamená zbytek shora uvedeného vzorce a a R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce NR8R9, (kde R8 a R9 znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku), přičemž zvlášť výhodnými zbytky ve významu tohoto symbolu jsou atom vodíku, aminoskupina a alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku.
Dále pak jsou ze sloučenin obecného vzorce I výhodné ty látky, v nichž X znamená atom halogenu, zejména chloru, nebo/a v nichž Y znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru.
Zvlášť výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 9-chlor-7-(2-chlorfenyl)-5H-pyrimido[ 5,4-d j [ 2 jbenzazepin.
Jako další příklady výhodných sloučenin podle vynálezu se uvádějí:
9-chlor 7- (2-fluorfenyl j -5H-pyr imido[ 5,4-d ][ 2 ] benzazepin,
9-chlor-7-(2-chlorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimidoj5,4-d] [2 jbenzazepin a
9-chlor-N,N-dimethyl-7- (2-f luorfenyl) -5H-pyrimido [ 5,4-d j [ 2 j benzazepin-2-amin.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém
X a Y mají shora uvedený význam, p má hodnotu 0 nebo 1 a
R21 představuje dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, nechá reagovat s kyanamidem nebo se sloučeninou obecného vzorce V
NH
Z
R12—C \
NH2 (V) ve kterém
R12 znamená atom vodíku, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo* zbytek vzorce NH8R9, kde R8 a R9 mají shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Reakci sloučeniny obecného* vzorce IV s kyanamidem ilustruje například následující reakční schéma:
IVa - Ιο + Ip
Sloučenina vzorce IVa je známá (viz například americké patentové spisy číslo 3 947 585, 4 022 800 a 4 028 381). Tato sloučenina se nechá reagovat s kyanamidem v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, například v ethanolu, při teplotě zhruba od 25 do 80 °C, s výhodou za varu příslušného alkoholu.
Tímto způsobem se získá směs aminosloučeniny a? N.N-disubstituované aminosloučeniny, kterou je možno rozdělit například trakční krystalizaci nebo/a chromatografii.
Reakcp sloučenin obecných vzorců IV a V spočívá v reakci sloučeniny vzorce IV se soli amidinu nebo guanidinu, nebo s thiomočovinou či příslušnou S-alkylisothiomočovinou. Při reakci se solí amidinu nebo guanidinu je možno použít libovolné inertní organické rozpouštědlo, jako dioxan, tetrahydrofuran či dimethylformamid. Reakci je možno provádět při teplotě pohybující se zhruba od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě místnosti. Reakci s thiomočovinou nebo s S-alkylisothiomočovinou je možno uskutečnit v přítomnosti alkoholického, například methanolického, roztoku alkoxidu alkalického kovu, například methoxidu sodného. Reakci je možno provádět při teplotě zhruba od 0 do 65 ClC, s výhodou zhruba při teplotě místnosti.
Pro- úplnost je následujícím reakčním schématem II, v němž X a Y mají shora uvedený význam, ilustrována příprava těch me ziproduktů vzorce IV, v němž p má' hod notu 1:
CHNlCI-lfr
(Vlil)
Schéma II (IVb)
(VI) (VII)
Sloučeninu vzorce VI je možno podrobit reakci s perkyselinou, jako s m-chlorperbenzoovou kyselinou, v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném uhlovodíku, například v methylenehloridu, nebo v etheru. Reakci je možno uskutečnit při teplotě zhruba od 0 do 40 °C, přičemž s výhodou se pracuje při teplotě místnosti. Směs produktů je pak možno· rozdělit frakční krystalizaci. Z analýzy chromatografii na tenké vrstvě vyplývá přítomnost obou produktů.
Sloučeninu vzorce VII je možno podrobit reakci s dimethylacetalem dimethylformamidu v inertním rozpouštědle, jako v halogenovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu, nebo v dimethylformamidu, popřípadě ve výševroucím etheru. Reakční teplota se může pohybovat zhruba od 0 do 100 “C, přičemž se s výhodou pracuje při teplotě místnosti.
Pyrimido-2-benzazepiny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami jsou užitečné jako farmaceutika. Tyto látky vykazují účinnost jako sedativa a anxiolytika. Popisované sloučeniny je možno používat ve formě běžných farmaceutických prostředků. Tak například je možno tyto· sloučeniny mísit s běžnými organickými nebo anorganickými, inertními farmaceutickými nosiči vhodnými pro parenterální nebo enterální aplikaci, jako jsou například voda, želatina, laktosa, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, klovatiny, polyalkylenglykoly, vaselina apod. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v běžných lékových formách, například v pevných formách, jako jsou tablety, dražé, kapsle, čípky apod., nebo v kapalných formách, iako jsou například roztoky, suspenze či emulze. Mimoto je možno farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu podrobovat obvyklým farmaceutickým úpravám, jako sterilizaci a dále mohou tyto prostřed241 ky obsahovat běžné farmaceutické pomocné látky, jako ochranné látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli k úpravě osmotického tlaku nebo pufry. Popisované prostředky mohou rovněž obsahovat jiné terapeuticky účinné materiály.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky určitých dobře známých testů, jimiž byly podrobeny některé sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu. Jedná se o test na nakloněné mřížce, test, při němž se pokusným zvířatům dávají -do tlapek elektrické impulsy, test s neanestetizovanou kočkou a antipentamethylentetrazolový test (metrazolový test]. Dále jsou v tabulce uvedeny hodnoty toxicity pro· všechny testované sloučeniny.
Testy byly prováděny s následujícími látkami:
A 9-chlor-7-(2-chlorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d] [2]benzazepin
B 9-chlor-7 - (2-chlorfepyl) -5H-pyrimido[5,4d] [2]benzazepin
C 9-čhlor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[ 5,4-d] [2]benzazepin-2-amin
D 9-chlor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin
E 9-chlor-7-(2-fluorfenyl]-N,N-dimethyl-5H-pyrimido[ 5,4-d ][ 2 ] benzazepin-2-amin
Zkratky používané v tabulce mají následující významy: *
p.o. = per os
i.p. = intraperitoneálně
MED = minimální účinná dávka.
ft slouče- nakloněná mřížka elektrické impulsy neanestetizovaná metrazol toxicita (mys ) nina (myš) (myš) koěka (myš) [DLso] [EDso] (p.o.) [účinná dávka] (p.o.) [MED] (p.o.) [EDso] (p.o.) (Ρ·θ·)
60 60 60 60
60 60 60 60 S β β Θ Β
00000' o o o o o
5fO rt o o rH rH rH
Λ Λ Λ Λ
60 60 Ď0 60 Α4 Α3 A! AS A! 60 60 δο'ω'δϊ) g Q Q g g
ΟΟΟΟΟ Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο 03 Ο rH rH rH γ—|
Λ Λ Λ Λ
60 60 60 60 jM AS AS Α5 Α1 60 60 Ď0 60 60 s a s s s
CM t> t-^ in in co ·η o” o o d t-i
60 , £ £ 60 60 5? =5 =* AS US *
ΜΛ* lO S B CM o 'rH CM H
60 60 60 60 as aj as a: a? bol» 60 00~M s s s s s
O in o o o o <-* o o o xk cq <φ xp
Λ Λ Λ Λ ťfflyow
24J47X
Vhodná farmaceutická jednotková dávka může obsahovat zhruba od 1 do 500 mg účinné látky obecného· vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou) přičemž v případě orální aplikace se vhodné rozmezí dávek pohybuje zhruba od 1 mg do 100 mg, v případě parenterální aplikace pak zhruba od 1 mg do 50 mg. Pro každého jednotlivého pacienta je ovšem třeba upravit konkrétní dávkovači režim v závislosti na jeho individuálních potřebách a podle profesionálního posouzení osoby, která aplikaci provádí nebo na aplikaci dohlíží. Je třeba zdůraznit, že shora uvedené rozmezí dávek je pouze příkladné a že v žádném případě rozsah uplatnění látek podle vynálezu neomezuje.
Výrazem „jednotková dávka“, používaným v tomto textu, se míní oddělené farmaceutické dávkovači jednotky vhodné jako jednotlivé dávky k aplikaci savcům, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky, které podle výpočtu vyvolá žádaný terapeutický účinek, v kombinaci s vhodným farmaceutickým ředidlem, nosičem nebo pomocnou látkou.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
2-amino-9-chlor-7-fenyl-5H-pyrimido[5,4-dj[2]benzazepin
K suspenzi 10 g (0,032 mol) 8-chlor-3,4-dihydro-4- (dimethylaminomethylen )-l-fenyl-5H-2-benzazepin-5-onu a 8,5 g (0,047 mol) guanidin-karbonátu ve 250 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti v argonové atmosféře přidá v jediné dávce 5,1 g (0,094 mol) methoxidu sodného. Po 10 minutách se přidá 150 ml methylenchloridu a v míchání se pokračuje. Ve dvouhodinových intervalech se ještě dvakrát přidají tatáž množství methoxidu sodného a guanidin-karbonátu jako výše a v míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se zředí 250 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Krystalizací zbytku z ethanolu se získají mírně červenožlutě zbarvené krystaly o teplotě tání 209 až 210 °C. Po překrystalování vzorku produktu ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu se získají špinavě bílé hranolkovité krystaly tající při 210 až 211 °C.
Příklad 2
2-amino-9-chlor-7- (2-f luorf enyl) -5H-pyrimido[5,4-d] [2]benzazepin
K suspenzi 16 g (0,047 mol) 8-chlor-l-(2-f luorf enyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino)methylenj-5H-2-benzazepin-5-onu a 12,5 gramu (0,07 mol) guanidin-karbonátu ve
460 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti v argonové atmosféře v jediné dávce přidá 7,5 g (0,14 mol) methoxidu sodného. Po 10 minutách se přidá 290 ml methylenchloridu a v míchání sé pokračuje. Ve dvouhodinových intervalech se ještě dvakrát přidají tatáž množství methoxidu sodného a guanidin-karbonátu jako výše a v míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se zředí 460 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Po· překrystalování zbytku ze směsi ethanolu á methylenchloridu se získají špinavě bílé krystaly o teplotě tání 245 až 248 °C.
Dihydrochlorid
Teplý roztok shora připraveného finálního produktu ve 100 ml směsi stejných dílů methanolu a methylenchloridu se zfiltruje a na parní lázni se zahustí na poloviční objem. K filtrátu se přidá 5 ml 5,7N ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnosti. Světležluté krystaly se odfiltrují a po· promytí ethanolem se vysuší na vzduchu. Získá se žádaný dihydrochlorid o teplotě tání 232 až 237 °C.
Příklad 3
9-chlor-2-methyl-7fenyl-5H-pyrimido[5,4-dj [2]benzazepin
K suspenzi 1,6 g (0,005 mol) 8-chlor-3,4-dihydro-4- (dimethylaminomethylen) -1-fenyl-5H-2-benzazepin-5-onu a 0,7 g (0,0075 mol) acetamidin-hydrochloridu v 50 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti v argonové atmosféře přidá 0·8 g (0,015 mol) methoxidu sodného. Celé množství methoxidu sodného se přidá najednou. Po desetiminutovém míchání se přidá 30 ml methylenchloridu a v míchání se pokračuje. Po 2 hodinách se přidá dalších 0,8 g (0,015 mol) methoxidu sodného a 0,7 g (0,0075 mol) acetamidin-hydrochloridu. Po dalších 2 hodinách se znovu přidá 0,015 mol methoxidu sodného a 0,0075 mol acetamidin-hydrochloridu, a v míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se zředí 50 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Po rozpuštění zbytku ve 20 ml teplého hexanu a ochlazení dojde ke krystalizaci. Odpařením rozpouštědla se získá druhý podíl produktu. Po překrystalování z hexanu (za odbarvení aktivním uhlím) se získají špinavě bílé krystaly o teplotě tání 120 až 122 °C.
Příklad 4
9-chlor-7- (2-f luorf enyl) -2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d) [2]benzazepin
471
Í1
K suspenzi 5,1 g (0,015 mol) 8-chlor-l- (2-f luorf enyl) -3,4-dihydro-4 - [ (dimethylaminoj methylen ]-5H-2-benzazepin-5 onu a 2,1 g (0,0225 mol) acetamidin-hydrochloridu ve 150 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti v argonové atmosféře v jediné dávce přidá 2,4 g (0,045 mol) methoxidu sodného. Po desetiminutovém míchání se přidá 90 ml methylenchloridu a v míchání se pokračuje. Po 2 hodinách se přidá dalších 2,4 g (0,045 mol] methoxidu sodného a 2,1 g (0,0225 mol) e.cetamidin-hydrochloridu. Po· dalších 2 hodinách se .znovu přidá 0,045 mol methoxidu sodného a 0,0225 mol acetamidin-hydrochloridu, a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí 150 ml methylenchloridu, výsledná směs se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého· tlaku. Po překrystalování zbytku z hexanu za odbarvení aktivním uhlím se získají bílé krystaly tající při 104 až 107 aC.
P ř í k 1 a d 5
9-chlor-7- (2-f luorf enyl j -5H-pyrimido(5,4-dl [2]benzazepin-2-amin a 9-chlor-7- (2-f luorf enyl j -Ň,N-dimethyl-5H-pyrimido[ 5,4-d j [ 21benzazepin-2-amin
Roztok 7,0 g (0,0204 mol) 8-chlor 1-(2--. -f luorf enyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino)methylenj-5H-2-benzazepin-5-onu a 3,5 g (0,0833 mol) kyanamidu ve 300 ml absolutního ethanolu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se promyje vodou, odfiltruje se a dvakrát se překrystaluje z methanolu, čímž se získá Ν,Ν-dimethylaminosloučenina. Filtráty se zahustí a po filtraci a překrystalování z methanolu se z nich získá aminosloučenina. Filtráty se odpaří, odparek se rozpustí v dichlormethanu a chromatografuje se na sloupci silikagelu. Sloupec se vymyje dichlormethanem, eluáty se spojí, odpaří se a zbytek se krystaluje z methanolu, čímž se získá další Ν,Ν-dimethylaminosloučenina. Vzorek produktu poskytne po překrystalování ze směsi dichlormethanu a etheru bílé jehličkovité krystaly o teplotě tání 175 až 180 QC.
Shora zmíněný chromatografický sloupec se dále vymývá 5% roztokem etheru v dichlormethanu a pak etherem. Spojením etherových frakcí, jejich odpařením a krystalizací zbytku z methanolu se získá další aminosloučenina. Vzorek tohoto produktu poskytne po překrystalování z methanolu bílé hranolkovité krystaly o teplotě tání 242 až 247 °C.
K roztoku 0,2 g (0,5 mmolj N,N-dimethylammosloučeniny v 5 ml methanolu se přidá 0,05 g (0,5 mmol) methansulfonové kyseliny. Methanol se odpaří, olejovitý zbytek se krystaluje z isopropanolu a pak se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Zís12 kají se žluté hranolkovité krystaly o teplotě tání 190 až 195 °C.
P ř í k 1 a d 6
9-chlor-7- (2-chlorfenyl) -2-meíhyl-5H -pyrimido [5,4-d 1(2] benzazepin
K roztoku 3,5 g (10 mmol) 8-chlor-l-(2-chlc-rfenyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethvlamino)methylen ]-5H-2-benzazepin-5-onu ve 140 mililitrech methanolu a 140 ml methylenchloridu se během 3 hodin přidá v- pěti stejných podílech 5,5 g (58 mmol) acetamidín- hydrochloridu a 15 ml (62 mmolj 4,12 M methanolického’ roztoku methoxidu sodného. Směs se zředí vodoii, extrahuje se methylenchloridem, methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na jantarově zbarvený olej. Tento olej se rozpustí v 10 ml (10 mmolj 1M methanolického roztoku methansulfonové kyseliny a vzniklá sůl se vysráží přídavkem etheru. Získá se produkt ve formě žlutých hranolkovitých krystalů o teplotě tání 193 až 197 °C. Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se získají žluté hranolkovité krystaly tající při 197 až 198 °C.
Příklad 7
9-chlor-7-( 2-chlorfenyl )-5H-pyrimido[ 5,4-d ] [2]benzazepin
K roztoku 7,2 g (20 mmol) 8-chlor-l-(2-chlorfenyl) -3,4-dihydro-4- í (dimethylamino j methylen 1 -5H-2-benzazepín-5-onu ve 270 mililitrech methanolu a 270 ml methylenchloridu se během 3 hodin přidá v pěti stejných podílech 21 g (200 mmol) formamidin-acetátu a 32,5 ml (135 mmol) 4,12M methanolického roztoku methoxidu sodného. Výsledný roztok se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu na jantarově zbarvený olej. Vyčištěním tohoto oleje chromatografií na sloupci 100 g silikagelu za použití směsi stejných dílů methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla se získá žádaný produkt tající při 122 až 124 °G. Ρ·ο překrystalování z etheru se získají světležluté hranolkovité krystaly o teplotě tání 122 až 125 CC. Příklad 8
9-chlor-7-( 2-chlorfenyl )-2-isopropyl-5H-pyrimido [ 5,4-d 1(21 benzazepin.
Směs 3,5 g (10 mmol) l-(2-chlorfenyl)-3.4-dihydro-4- [ (dimethylamino jmethylen ] -5H-2-benzazepin-5-onu, 4,8 g (40 mmol) isobutyramid -hydrochloridu, 10 ml (41 mmol) 4,12M methanolického roztoku me241471 thoxidu sodného a 100 ml methanolu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí vodou, a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku na žlutý olejovitý zbytek, který po krystalizaci z etheru poskytne nažloutlý pevný produkt o teplotě táni 127 až 1.29 GC. Překrystalováním tohoto produktu ze směsi etheru a petroletheru se získají bezbarvé tyčinkovité krystaly tající při 127 až 129 °C.
P ř i k 1 a d 9
2-amino-9-chlor-7-(2-chlorfenyl )-5H-pyrimido] 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin
K roztoku 3,6 g (10 mmol) 8-chlor-l-(2-chlorfenyl j-3,4-dihydro-4-[ (dimethylamino) methylen ]-5H-2-benzazepin-5-onu ve 100 mililitrech methanolu se během 90 minut přidá ve dvou stejných podílech 14,4 g (80 mmol) guanidin-karbonátu a 20 ml (82 mmol) 4.12M methanolického roztoku methoxidu sodného. Výsledná směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na žlutý olejovitý zbytek, který po krystalizaci z methylenchloridu poskytne bílý pevný produkt o teplotě tání 240 až 241CC. Po překrystalování ze směsi etheru a methylenchloridu se získají bezbarvé jehličkovité krystaly o teplotě tání 240 až 241\C.
Příklad 10
7- (2-chlorfenyl j -2-methyl-5H-pyrimido[ 5,4-d j [ 2 ] benzazepin-methansulfonát
K roztoku 4,5 g (10 mmol) l-(2-chlorfenyl ) -3,4 -dihydro- 4 [ (dimethylainino)methylen]-5H-2-henzazepln-5-onu ve 180 ml methanolu a. 180 ml methylenchloridu se během 3 hodin přidá ve čtyřech stejných dílech 7,2 g (76 mmol] acetamidin-hydrochloridu a 18 ml (80 mmol) 4,46M methanolického roztoku methoxidu sodného. Výsledná směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na jantarově zbarvený olej. Tento- -olej se rozpustí ve směsi 15 ml isopropanolu á 1,3 g (14 mmol) methansulfonové kyseliny, isopropanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje ze směsi etheru a methylenchloridu. Získá se nažloutlá pevná látka o teplotě tání 147 až 151 °C, která po překrystalování ze směsi etheru a methylenchloridu poskytne žluté hranolkovité krvstalv příslušného polohydrátu, tající při 159 až 160 °C.
Příklad 11
2-methyl-7-f eny l-5H-pyrimido [ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin-dihydrochlorid
K roztoku 4,5 g (15 mmol] 1-fenyl-3,4-dihydr O-4- [ (dimethy lamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-onu ve 180 ml methanolu a 180 ml methylenchloridu se během 3 hodin přidá v pěti stejných podílech 9,0 g ('95 mmol) acetamídin-hydrochloridu a 22,5 ml (0,1 mol) 4,46M methanolického roztoku methoxidu sodného. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v nadbytku 6% methanolického roztoku chlorovodíku a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi etheru a methylenchloridu bílý pevný produkt o teplotě tání 211 až 221 °C. Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se získají bílé šupinkovité krystaly o teplotě tání 217 až 2ZJ °C.
Příklad 12
9-chlor-7- (2-chl-orfenyl J -5H-pyrimido[ 5,4-d.' [2 jbenzazepin-2-thiol
Směs 2,8 g (7,8 mmol) 8-chlor-l-(2-chlorfenyl )-3,4-dihydro 4-[ (dimethylamino)methylenl-5H-2-benzazepin-5-onu, 2,8 g (37 mmol) thiomočoviny a 8,0 ml (32 mmol) 4,0M methanolického roztoku methoxidu sodného- v 80 ml methanolu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí vodou a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se neutralizuje kyselinou octovou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na žlutý pevný produkt o teplotě tání 238 až 239 CC, který po překrystalování z tetrahydrofuranu poskytne žluté krystaly tající při 232 až 234 QC.
Příklad 13
9-chlor-7- (2-f luorf ěnyl j -5H-pyrimido[ 5,4-d j [ 2 j benzazepin
Směs 34,2 g (0,1 mol) 8-chlor-3,4-dihydr o-l- (2-f luorf enyl) -4- [ (dimethylamino) methylen]-5H-2-benzazepin-5-onu, 62,4 g (0,6 mol] formamidin-acetátu a 35 g (0,63 mol] methoxidu sodného v 700 ml methanolu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž se do ní uvádí dusík. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridern. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na červený olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek se suspenduje ve vroucím hexanu a hexanový roztok se
16 oddekantuje. Po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje. Po překrystalování z cyklohexanu se získají špinavě bílé krystaly o teplotě tání 123 až 125 T.
Příklad 14
2-amino-9-chlor-7- (2-f luorf enyl) -5H-pyrimido [ 5,4-d j [ 2 ] benzazepin 6-oxid
K roztoku 7,0 g [20 mmol] 8-chlor-l-(2-f luorf enyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino jmethylen] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu ve 210 ml methanolu se během 2 hodin ve dvou stejných dávkách přidá 28 g (150 mmol) guanidin-karbonátu a 38 ml (150 mmol) 4,09M methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří na červeně zbarvený pevný zbytek. Po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu se získá žádaný produkt ve formě jemných žlutých jehliček tajících při 320 až 323 °C.
Příklad 15
9-chlor-7- (2-chlorf enyl) -2-methyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin-6-oxid
Směs 1 g (2,8 mmol) 8-chlor-l-(2-chlorf enyl )-4-(( dimethylamino) methylen ] -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu, 1,0 g (11 mmol) acetamídin-hydrochloridu a 2,0 mililitru (9,9 mmol) 4,46M methanolického roztoku methoxidu sodného se ve směsi 20 mililitrů methanolu a 20 ml methylenchloridu 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku k suchu. Po překrystalování zbytku ze směsi etheru a methylenchloridu se získá bezbarvá pevná látka tající při 215 až 216° Celsia.
Příklad 16
9-chlor-7- (2-chlorf enyl) -5H-pyrimido[ 5,4-d] [2]benzazepin
Směs 90,5 g (0,25 mol) 8-chlor-l-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydro-4-[ (dimethylamino Jmethylen ]-5H-2-benzazepin-5-onu, 100 g (0,96 mol) formamidin-acetátu a 1,0 litru formamidu se 16 hodin zahřívá na parní lázni. Reakční směs se ochladí na 0 °C, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší do konstantní hmotnosti. Získají se špinavě bílé krystaly o teplotě tání 120 až 121 ^C.
Příklad 17
9-chlor-7- (2-f luorf enyl )-5H-pyrimido[5,4-d] [2]benzazepin-6-oxid
Směs 0,4 g (1,1 mmol) 8-chlor-l-(2-fluorf enyl )-3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino) methylen ]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu, 1,0 g (9,6 mmol) formamidin-acetátu a 20 ml formamidu se 6 hodin zahřívá na parní lázni. Reakční směs se vylije na led a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou a po' vysušení bezvodým síranem sodným se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek zkrystaluje po přidání směsi etheru a methylenchloridu, a získají se z něj špinav.ě bílé krystaly tající při 186 až 188 °Ό.
P ř í k 1 a d 18
9-chlor-7- (2-chlorf enyl) -5H-pyrimido[ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin-6-oxid
Směs 0,4 g (1,1 mmol) 8-chlor-l-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydro-4-[ (dimethylamino)methylen ]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu a 1,0 g (9,6 mmol) formamidin-acetátu ve 20 ml formamidinu se 7 hodin zahřívá na parní lázni. Reakční směs se vylije na led a extra’ huje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou a po vysušení bezvodým síranem sodným se odpaří za sníženého tlaku. Triturací zbytku s etherem se získá špinavě bílý pevný produkt o teplotě tání 215 až 217 CC.
Příklad 19
9-chlor-7- (2-f luorf enyl )-5H-pyrimido[ 5,4-d ] [2 ] benzazepin-2-thiol-6-oxid
Směs 1,5 g (4 mmol) 8-chlor-l-(2-fluorfenyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino Jmethylen )-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu, 1,5 g (20 mmol) thlomočoviny ve 30 ml methanolu se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody a extrahuje se etherem. Vodný roztok se okyselí kyselinou octovou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Triturací zbytku s methylenchloridem se získá oranžově zbarvená pevná látka, která po překrystalování z methylenchloridu poskytne žádaný produkt ve formě oranžových krystalů tajících za rozkladu při 323 až 325 °C.
Příklad 20
9-chlor-7- (2-f luorf enyl )-5H-pyrimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amid-6-oxid a 9-chlor-7- (2-f luorf enyl) -N,N-dimethyl241471
-5H-pyrímido [ 5,4-d ];[ 2] benzazepin-2-amin-6-oxid
Roztok 0,5 g (1,39 g mmol) 8-chlor-l-(2-f luorf enyl )-4-(( dimethy lamino) methylen ] -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu a 0,5 g (11,9 mmol) kyanamidu v 6 ml N,N-dimethylformamidu se 4 hodiny zahřívá na 85 °C. Po* ochlazení se směs roztřepe mezi 75 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší, zahustí se a zbytek se vyčistí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Pásy o Rf 0,5 a 0,7 se odeberou a odděleně se překrystalují ze směsi dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 9-chlor-7-(2-fluorf enyl) -5H-pyrimido [ 5,4-d ]j[ 2 j benzazepin-2-amin-6-oxid, resp. 9-chlor-7-( 2-f luorfenyl ) -N,N-dimethyl-5H-pyrimido[ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin-2-amin-6-oxid.
9-chlor-7- {2-f luorf enyl )-5H-pyrimido[ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin-2-amin-6-oxid rezultuje ve formě špinavě bílých hranolkovitých krystalů tajících za rozkladu při 310 až 350%: a 9-chlor-7-(2-fluorfenylj-N,N-dimethyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ][ 2] benzazepin-2-amin-6-oxid rezultuje ve formě světle žlutých tyčinkovitých krystalů o teplotě tání 212 až 218 °C.
Příklad A
Složení a příprava tablet (granulace za vlhka]
| Číslo | Složka | mg | mg | mg | mg |
| 1 | 2-amino-9-chlor-7- (2-f luorfenyl j -5H-pyrimido [5,4-d][2jbenzazepin nebo 7-f enyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ] benzazepin-2-amin | 1 | 5 | 10 | 25 |
| 2 | laktosa | 202 | 232 | 261 | 280 |
| 3 | modifikovaný škrob | 25 | 35 | 45 | 55 |
| 4 | předželatinizovaný škrob | 20 | 25 | 30 | 35 |
| 5 | destilovaná voda (podle potřeby) | — | — | . — | — |
| 6 | stearát hořečnatý | 2 | 3 | 4 | 5 |
| hmotnost tablety | 250 mg | 300 mg | 350 mg | 400 mg |
Příprava:
1) Složky č. 1 až 4 se smísí ve vhodné míchačce.
2) Směs se granuluje za pomoci potřebného množství destilované vody do žádané konzistence a směs se rozemele.
3) Granulát se vysuší ve vhodné sušárně.
4) Vysušený granulát se rozemele a 3 minuty se míchá se stearátem hořečnatým.
5) Ze směsi se vylisují tablety na vhodném lisu opatřeném příslušným razníkem.
P ř í k 1 a d B
Složení a příprava tablet (přímé lisování)
| Číslo | Složka | mg | mg | mg | mg |
| 1 | 2-amino-9-chlor-7- (2-f luorfenyl ) -5H-pyrimido [ 5,4-d ] [2]benzazepin nebo 7-f enyl-5H-pyrimido (5,4-d ]benzazepin-2-amin | 1 | 5 | 10 | 25 |
| 2 | laktosa | 221 | 217 | 212 | 181 |
| 3 | Avicel | 45 | 45 | 45 | 55 |
| 4 | škrob pro přímé lisování | 30 | 30 | 30 | 35 |
| 5 | stearát hořečnatý | 3 | 3 | 3 | 4 |
| hmotnost tablety | 300 mg | 300 mg | 300 mg | 300 mg |
Příprava:
1) Složka ě. 1 se smísí se stejným množstvím laktosy a směs se důkladně promíchá.
2) Přidají se složky č. 3 a 4 a zbývající část složky 2, a směs se důkladně promíchá.
3) Přidá se stearát hořečnatý a směs se 3 minuty míchá.
4) Ze směsi se vylisují tablety na vhodném lisu opatřeném příslušným razníkem.
20
Příklad ϋ
Složení a příprava kapslí
| Číslo | Složka | mg | mg | mg | mg |
| 1 | 2-amino-9-chlor~7- (2-f luorf enyl)-5H-pyrimido [ 5,4-d ] [2]benzazepin nebo 7-f enyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ] benzazepin-2-amin | 1 | 5 | 10 | 25 |
| 2 | laktosa | 203 | 293,5 | 328 | 372,5 |
| 3 | škrob | 30 | 35 | 40 | 30 |
| 4 | mastek | 15 | 15 | 20 | 20 |
| 5 | Aerosol OT | 1 | 1,5 | 2 | 2,5 |
| hmotnost náplně kapsle | 250 mg | 350 mg | 400 mg | 450 mg |
Příprava:
1) Složky č. 1, 2, 3 a 5 se smísí ve vhodné míchačce a směs se rozemele.
2) Přidá se mastek a směs se důkladně promísí.
3) Směsí se za pomoci vhodného zařízení plní kapsle,
Následující příklady ilustrují přípravu výchozích látek obecného vzorce IV.
Příklad D
8-chlor-l- (2-chlorf enyl) -3,4-dihydr o-4- [ (dimethylamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-on
Směs 18,6 g (61 mmolů) 8-chlor-3,4-dihydro-1- (2-chlorf enyl j -5H-2-benzazepin-5-onu a 149 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se 12 hodin mírně zahřívá (cca 50 °C ). Výsledná směs se zahustí za sníženého tlaku k suchu a zbytek se krystaluje ze směsi etheru a methylenchloridu za vzniku žluté pevné látky tající při 170 až 171 °C. Po překrystalování z etheru se získají žluté hranolkovité krystaly tající při 170 až 171° Celsia.
Příklad E
1-(2-chlorf enyl)-3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-on
Směs 3,4 g (12,5 mmolu) 1-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-onu a 28 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se zahustí za sníženého tlaku a pevný odparek se trituruje s etherem. Získá se červenožlutě zbarvený pevný produkt o teplotě tání 155 až 157 CC, který po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru poskytne žluté hranolkovité krystaly o teplotě tání 158 až 159 °C.
Příklad F
3,4-dihydro-l fenyl-4- [ (dimethylamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-on
Směs 5,2 g (22 mmolů) 3,4-dltiyčlro-l-fenyl-5H-2-benzazepin-5-onu a 43 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se zahustí za sníženého tlaku k suchu. Krystalizací zbytku z etheru se získá žlutý pevný zbytek o teplotě tání 131 až 133 °C, který po· překrystalování z etheru poskytne žluté hranolkovíté krystaly tající při 131 až 132 °C.
Příklad G.
8-chlor-l- (2-f luorf enyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino·)methylen ] -5H-2-benzazepin-5-pn
Postup A
Směs 7,2 g (25 mmolů) 8-chlor-l-(2-fIuorfenýl)-3,4-dihydro-5H-2 benzazepin-5-onu a 50 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a černožlutý krystalický zbytek se překrystaluje z etheru. Získají se žluté hranolkovité krystaly o teplotě tání 228 až 233 aC. Postup B
Směs 10 g (35 mmolů j surového 8-chlor-3,4-dihydro-l- (2-fluorfenyl )-5H-2-benzazepin-5-onu a 10 g (84 mmolů) dimethylacetalu dimethylformamidu se v 10 ml dimettoylformamidu 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a postupně se promyje ethanolem a etherem. Získají se červenožlutě zbarvené krystaly, které jsou ve všech ohledech identické s autentickým vzorkem.
Příklad H
8-chlor-l-fenyl-3,4-dihydro-4-[ (dimethylamino )methylen]-5H-2-benzazepin-5-on
8-chlor-l-f enyl-3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino) methylén ] -5H-2-benzazepin-5-on se připravuje stejným způsobem jako 8-chlor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-[ (dimethylamino) methylen j -5H-2-benzazepin-5-on (postup Aj. Získají se žlutě zbarvené hranolkovité krystaly o teplotě tání 180 až 183° Celsia.
i Přikladl
8-chlor-l- (2-f luorfenyl) -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid
Směs 6,4 g (22 mmolů) 8-chlor-l-(2-fluorfenyl ) -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-onu a 6,4 g (34 mmolů) m-chlorperbenzoové kyseliny ve 350 ml methylenchloridu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Methylenchloridový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na žlutě zbarvený olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi etheru a petroletheru špinavě bílé hranolkovité krystaly o teplotě tání 166 až 168 °C. Po překrystalování ze směsi etheru a methylenchloridu se získají bezbarvé hranolkovité krystaly o teplotě tání 168 až 170° Celsia.
Příklad J
8-chlor-l- (2-chlorf enyl) -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid
8-chlor-l- (2-chlorf enyl) -3,4-dihydr o22
-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid se připraví stejným způsobem jako 8-chlor-l-(2-fluorfenyl-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxld. Získají se žluté hranolkovité krystaly o- teplotě tání 184 až 187 C|C.
Přiklad K
8-chlor-l-( 2-f luorfenyl )-3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid
Směs 3,4 g (11 mmolů) 8-chlor-l-(2-fluorf enyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu a 25 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zředí etherem a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se žlutý pevný materiál o teplotě tání 175 až 178 °C, který po překrystalování ze směsi etheru a ethylacetátu poskytne žluté jehličkovité krystaly tající při 193 až 194 °C.
Příklad L
8-chlor-l- (2-chlorf enyl ] -3,4-dlhydro-4- [ (dimethylamino) methylen] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid
8-chlor-l- (2-chlorf enyl) -3,4-dlhydro-4- [ (dimethylamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid se připravuje analogickým způsobem jako 8-chlor-l-(2-fluorfenyl ) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino) methylen) -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid. Získají se žluté hranolkovité krystaly o teplotě tání 196 až 198
Claims (9)
- PREDMETVYNÁLEZU1. Způsob výroby pyrimido-2-benzazepinů obecného vzorce IA znamená zbytek vzorce a nebo bR1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zbytek vzorce NR8R9, merkaptoskupinu nebo alkylmerkaptoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,X znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, ethylovou skupinu, α-hydroxyethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu,Y představuje atom vodíku nebo halogenu aR8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV ve kterémX a Y mají shora uvedený význam, p má hodnotu 0 nebo 1 aR21 představuje dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, nechá reagovat s kyanidem nebo se sloučeninou obecného vzorce VNHZR12—C \NH2 (V) ve kterémR12 znamená atom vodíku, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce NR8R9, kde R8 a R9 mají shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se podrobí vzájemné reakci sloučeniny obecných vzorců IV a V, v nichžX znamená atom vodíku, atom halogenu do atomového čísla 35 nebo trifluormethylovou skupinu,Y představuje atom vodíku nebo atom halogenu do atomového· čísla 35,R21 znamená dimethylaminoskupinu, p má hodnotu 1 aR12 znamená amínoskupinu.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kyanamid nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, ve kterém p má hodnotu 0 a X, Y a R21 mají níže uvedený význam, nebo se podrobí vzájemné reakci sloučeniny obecných vzorců IV a V, v nichž R21’ znamená dimethylaminoskupinu a R12 představuje atom vodíku, merkaptoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce NR8R9, kde R8 a R9 mají význam jako v bodu 1, s tím, že p má hodnotu 0 v případě, že R12 znamená merkaptoskupinu nebo v případě, že R12 znamená amínoskupinu, X představuje atom vodíku, atom halogenu do atomového čísla 35 nebo trífluormethylovou skupinu a Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu do· atomového čísla 35, a výsledná sloučenina obecného, vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterémA znamená zbytek vzorce a,R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek NR8R9, kde R8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,X znamená atom halogenu, s výhodou chloru, aY představuje atom vodíku, chloru nebo fluoru.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 4.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-chlor-7-(2-chlorfenyl]-5H-pyrimido] 5,4-d j [ 2 ] benzazepinu.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se 4ím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-chlor-7-(2-f luorf enyl )-5H-pyr hnido [ 5,4-d ]j[2 ] benzazepinu.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-chlor-7-(2-chlorfenylj-2-methyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepinu.
- 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-chlor-N,N-dimethyl-7-(2-f luorf enyl j -5H-pyrimido [ 5,4-d ][ 2 ] benzazepin-2-aminu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1011879A | 1979-02-07 | 1979-02-07 | |
| US1670979A | 1979-03-01 | 1979-03-01 | |
| CH51180 | 1980-01-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS79980A2 CS79980A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241471B2 true CS241471B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=27172165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80799A CS241471B2 (cs) | 1979-02-07 | 1980-02-06 | Způsob výroby pyrimido-2-benzazepinů |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR229881A1 (cs) |
| CS (1) | CS241471B2 (cs) |
| DK (1) | DK49880A (cs) |
-
1980
- 1980-02-05 DK DK49880A patent/DK49880A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-06 AR AR279890A patent/AR229881A1/es active
- 1980-02-06 CS CS80799A patent/CS241471B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK49880A (da) | 1980-08-08 |
| AR229881A1 (es) | 1983-12-30 |
| CS79980A2 (en) | 1985-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3211731A (en) | Pyrazolo-pyrimidines and process for preparing same | |
| FI68050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NZ251804A (en) | Aromatic quinazoline derivatives and medicaments | |
| SK56195A3 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives with pharmacologic effeciency | |
| US4772607A (en) | Dialkenyl derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor | |
| EP0150469B1 (en) | Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof | |
| DE69619259T2 (de) | Amidin- und isothioharnstoffderivate als inhibitoren der stickstoffoxid-synthase | |
| US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
| US3818003A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
| DE3004381A1 (de) | Benzazepin-derivate | |
| FI77456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| HU186975B (en) | Process for preparing new triazolo-quinazolone derivatives | |
| CS242894B2 (en) | Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core | |
| CA1136136A (en) | Triazinones | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4608375A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| HU188475B (en) | Process for producing benzothiopyrano-pyridinones | |
| CS241471B2 (cs) | Způsob výroby pyrimido-2-benzazepinů | |
| DE69121894T2 (de) | Heterocyclische verbindungen, herstellung und verwendung | |
| US4009175A (en) | 1-[(Aminooxy)-methyl]-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepines | |
| SK283489B6 (sk) | Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
| Rostom et al. | Synthesis and in vitro anti-HIV screening of certain 2-(benzoxazol-2-ylamino)-3H-4-oxopyrimidines | |
| US3882112A (en) | 7-Phenyl-3-{8 2-(dialkylamino)-alkyl{9 -3,4-dihydroas-triazino{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| EP0389765B1 (en) | Calcium antagonists |