CS241471B2

CS241471B2 - Způsob výroby pyrimido-2-benzazepinů

Info

Publication number: CS241471B2
Application number: CS80799A
Authority: CS
Inventors: Rodney I Fryer; Norman W Gilman; Eugens J Trybulski; Armin Walser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-02-07
Filing date: 1980-02-06
Publication date: 1986-03-13
Also published as: DK49880A; AR229881A1; CS79980A2

Description

Vynález popisuje způsob výroby pyrimido-2-benzazepinů obecného vzorce I

ve kterém

A znamená zbytek vzorce a nebo b

trifluormethylovou skupinu, ethylovou skupinu, α-hydroxyethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu,

Y představuje atom vodíku nebo halogenu a

R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

Tyto sloučeniny vykazuji farmakologickou účinnost jako- anxiolytika a sedativa.

Alkylovými skupinami se míní přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny obsahující s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová apod.

Výrazem „halogen“ se označují všechny čtyři halogeny, tj. fluor, chlor, jod a brom, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Alkylmerkaptoskupinou se míní výraz -S-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.

Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné solí“ zahrnuje soli jak s anorganickými, tak organickými farmaceuticky upotřebitelnými silnými kyselinami, jako- s kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou methansulf onovou a kyselinou p-toluensulfonovou. Takovéto soli je možno snadno připravovat o sobě známým

M (b)

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zbytek vzorce NR⁸R®, merkaptoskupinu nebo alkylmerkaptoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

X znamená atom vodíku, atom halogenu,

41471 způsobem š přihlédnutím I? charakteru sloučeniny, která se má na sůl převádět.

Ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž A představuje zbytek vzorce a.

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž A znamená zbytek shora uvedeného vzorce a a R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce NR⁸R⁹, (kde R⁸ a R⁹ znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku), přičemž zvlášť výhodnými zbytky ve významu tohoto symbolu jsou atom vodíku, aminoskupina a alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku.

Dále pak jsou ze sloučenin obecného vzorce I výhodné ty látky, v nichž X znamená atom halogenu, zejména chloru, nebo/a v nichž Y znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru.

Zvlášť výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 9-chlor-7-(2-chlorfenyl)-5H-pyrimido[ 5,4-d j [ 2 jbenzazepin.

Jako další příklady výhodných sloučenin podle vynálezu se uvádějí:

9-chlor 7- (2-fluorfenyl j -5H-pyr imido[ 5,4-d ][ 2 ] benzazepin,

9-chlor-7-(2-chlorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimidoj5,4-d] [2 jbenzazepin a

9-chlor-N,N-dimethyl-7- (2-f luorfenyl) -5H-pyrimido [ 5,4-d j [ 2 j benzazepin-2-amin.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce IV

ve kterém

X a Y mají shora uvedený význam, p má hodnotu 0 nebo 1 a

R²¹ představuje dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, nechá reagovat s kyanamidem nebo se sloučeninou obecného vzorce V

NH

Z

R¹²—C \

NH2 (V) ve kterém

R¹² znamená atom vodíku, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo* zbytek vzorce NH⁸R⁹, kde R⁸a R⁹ mají shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

Reakci sloučeniny obecného* vzorce IV s kyanamidem ilustruje například následující reakční schéma:

IVa - Ιο + Ip

Sloučenina vzorce IVa je známá (viz například americké patentové spisy číslo 3 947 585, 4 022 800 a 4 028 381). Tato sloučenina se nechá reagovat s kyanamidem v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, například v ethanolu, při teplotě zhruba od 25 do 80 °C, s výhodou za varu příslušného alkoholu.

Tímto způsobem se získá směs aminosloučeniny a? N.N-disubstituované aminosloučeniny, kterou je možno rozdělit například trakční krystalizaci nebo/a chromatografii.

Reakcp sloučenin obecných vzorců IV a V spočívá v reakci sloučeniny vzorce IV se soli amidinu nebo guanidinu, nebo s thiomočovinou či příslušnou S-alkylisothiomočovinou. Při reakci se solí amidinu nebo guanidinu je možno použít libovolné inertní organické rozpouštědlo, jako dioxan, tetrahydrofuran či dimethylformamid. Reakci je možno provádět při teplotě pohybující se zhruba od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě místnosti. Reakci s thiomočovinou nebo s S-alkylisothiomočovinou je možno uskutečnit v přítomnosti alkoholického, například methanolického, roztoku alkoxidu alkalického kovu, například methoxidu sodného. Reakci je možno provádět při teplotě zhruba od 0 do 65 ^ClC, s výhodou zhruba při teplotě místnosti.

Pro- úplnost je následujícím reakčním schématem II, v němž X a Y mají shora uvedený význam, ilustrována příprava těch me ziproduktů vzorce IV, v němž p má' hod notu 1:

CHNlCI-lfr

(Vlil)

Schéma II (IVb)

(VI) (VII)

Sloučeninu vzorce VI je možno podrobit reakci s perkyselinou, jako s m-chlorperbenzoovou kyselinou, v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném uhlovodíku, například v methylenehloridu, nebo v etheru. Reakci je možno uskutečnit při teplotě zhruba od 0 do 40 °C, přičemž s výhodou se pracuje při teplotě místnosti. Směs produktů je pak možno· rozdělit frakční krystalizaci. Z analýzy chromatografii na tenké vrstvě vyplývá přítomnost obou produktů.

Sloučeninu vzorce VII je možno podrobit reakci s dimethylacetalem dimethylformamidu v inertním rozpouštědle, jako v halogenovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu, nebo v dimethylformamidu, popřípadě ve výševroucím etheru. Reakční teplota se může pohybovat zhruba od 0 do 100 “C, přičemž se s výhodou pracuje při teplotě místnosti.

Pyrimido-2-benzazepiny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami jsou užitečné jako farmaceutika. Tyto látky vykazují účinnost jako sedativa a anxiolytika. Popisované sloučeniny je možno používat ve formě běžných farmaceutických prostředků. Tak například je možno tyto· sloučeniny mísit s běžnými organickými nebo anorganickými, inertními farmaceutickými nosiči vhodnými pro parenterální nebo enterální aplikaci, jako jsou například voda, želatina, laktosa, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, klovatiny, polyalkylenglykoly, vaselina apod. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v běžných lékových formách, například v pevných formách, jako jsou tablety, dražé, kapsle, čípky apod., nebo v kapalných formách, iako jsou například roztoky, suspenze či emulze. Mimoto je možno farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu podrobovat obvyklým farmaceutickým úpravám, jako sterilizaci a dále mohou tyto prostřed241 ky obsahovat běžné farmaceutické pomocné látky, jako ochranné látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli k úpravě osmotického tlaku nebo pufry. Popisované prostředky mohou rovněž obsahovat jiné terapeuticky účinné materiály.

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky určitých dobře známých testů, jimiž byly podrobeny některé sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu. Jedná se o test na nakloněné mřížce, test, při němž se pokusným zvířatům dávají -do tlapek elektrické impulsy, test s neanestetizovanou kočkou a antipentamethylentetrazolový test (metrazolový test]. Dále jsou v tabulce uvedeny hodnoty toxicity pro· všechny testované sloučeniny.

Testy byly prováděny s následujícími látkami:

A 9-chlor-7-(2-chlorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d] [2]benzazepin

B 9-chlor-7 - (2-chlorfepyl) -5H-pyrimido[5,4d] [2]benzazepin

C 9-čhlor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[ 5,4-d] [2]benzazepin-2-amin

D 9-chlor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin

E 9-chlor-7-(2-fluorfenyl]-N,N-dimethyl-5H-pyrimido[ 5,4-d ][ 2 ] benzazepin-2-amin

Zkratky používané v tabulce mají následující významy: *

p.o. = per os

i.p. = intraperitoneálně

MED = minimální účinná dávka.

ft slouče- nakloněná mřížka elektrické impulsy neanestetizovaná metrazol toxicita (mys ) nina (myš) (myš) koěka (myš) [DLso] [EDso] (p.o.) [účinná dávka] (p.o.) [MED] (p.o.) [EDso] (p.o.) (Ρ·θ·)

60 60 60 60

60 60 60 60 S β β Θ Β

00000' o o o o o

5fO rt o o rH rH rH

Λ Λ Λ Λ

60 60 Ď0 60 Α4 Α3 A! AS A! 60 60 δο'ω'δϊ) g Q Q g g

ΟΟΟΟΟ Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο 03 Ο rH rH rH γ—|

Λ Λ Λ Λ

60 60 60 60 jM AS AS Α5 Α1 60 60 Ď0 60 60 s a s s s

CM t> t-^ in in co ·η o” o o d t-i

60 , £ £ 60 60 5? =5 =* AS US *

ΜΛ* lO S B CM o 'rH CM H

60 60 60 60 as aj as a: a? bol» 60 00~M s s s s s

O in o o o o <-* o o o xk cq <φ xp

Λ Λ Λ Λ ťfflyow

24J47X

Vhodná farmaceutická jednotková dávka může obsahovat zhruba od 1 do 500 mg účinné látky obecného· vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou) přičemž v případě orální aplikace se vhodné rozmezí dávek pohybuje zhruba od 1 mg do 100 mg, v případě parenterální aplikace pak zhruba od 1 mg do 50 mg. Pro každého jednotlivého pacienta je ovšem třeba upravit konkrétní dávkovači režim v závislosti na jeho individuálních potřebách a podle profesionálního posouzení osoby, která aplikaci provádí nebo na aplikaci dohlíží. Je třeba zdůraznit, že shora uvedené rozmezí dávek je pouze příkladné a že v žádném případě rozsah uplatnění látek podle vynálezu neomezuje.

Výrazem „jednotková dávka“, používaným v tomto textu, se míní oddělené farmaceutické dávkovači jednotky vhodné jako jednotlivé dávky k aplikaci savcům, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky, které podle výpočtu vyvolá žádaný terapeutický účinek, v kombinaci s vhodným farmaceutickým ředidlem, nosičem nebo pomocnou látkou.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

2-amino-9-chlor-7-fenyl-5H-pyrimido[5,4-dj[2]benzazepin

K suspenzi 10 g (0,032 mol) 8-chlor-3,4-dihydro-4- (dimethylaminomethylen )-l-fenyl-5H-2-benzazepin-5-onu a 8,5 g (0,047 mol) guanidin-karbonátu ve 250 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti v argonové atmosféře přidá v jediné dávce 5,1 g (0,094 mol) methoxidu sodného. Po 10 minutách se přidá 150 ml methylenchloridu a v míchání se pokračuje. Ve dvouhodinových intervalech se ještě dvakrát přidají tatáž množství methoxidu sodného a guanidin-karbonátu jako výše a v míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se zředí 250 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Krystalizací zbytku z ethanolu se získají mírně červenožlutě zbarvené krystaly o teplotě tání 209 až 210 °C. Po překrystalování vzorku produktu ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu se získají špinavě bílé hranolkovité krystaly tající při 210 až 211 °C.

Příklad 2

2-amino-9-chlor-7- (2-f luorf enyl) -5H-pyrimido[5,4-d] [2]benzazepin

K suspenzi 16 g (0,047 mol) 8-chlor-l-(2-f luorf enyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino)methylenj-5H-2-benzazepin-5-onu a 12,5 gramu (0,07 mol) guanidin-karbonátu ve

460 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti v argonové atmosféře v jediné dávce přidá 7,5 g (0,14 mol) methoxidu sodného. Po 10 minutách se přidá 290 ml methylenchloridu a v míchání sé pokračuje. Ve dvouhodinových intervalech se ještě dvakrát přidají tatáž množství methoxidu sodného a guanidin-karbonátu jako výše a v míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se zředí 460 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Po· překrystalování zbytku ze směsi ethanolu á methylenchloridu se získají špinavě bílé krystaly o teplotě tání 245 až 248 °C.

Dihydrochlorid

Teplý roztok shora připraveného finálního produktu ve 100 ml směsi stejných dílů methanolu a methylenchloridu se zfiltruje a na parní lázni se zahustí na poloviční objem. K filtrátu se přidá 5 ml 5,7N ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnosti. Světležluté krystaly se odfiltrují a po· promytí ethanolem se vysuší na vzduchu. Získá se žádaný dihydrochlorid o teplotě tání 232 až 237 °C.

Příklad 3

9-chlor-2-methyl-7fenyl-5H-pyrimido[5,4-dj [2]benzazepin

K suspenzi 1,6 g (0,005 mol) 8-chlor-3,4-dihydro-4- (dimethylaminomethylen) -1-fenyl-5H-2-benzazepin-5-onu a 0,7 g (0,0075 mol) acetamidin-hydrochloridu v 50 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti v argonové atmosféře přidá 0·8 g (0,015 mol) methoxidu sodného. Celé množství methoxidu sodného se přidá najednou. Po desetiminutovém míchání se přidá 30 ml methylenchloridu a v míchání se pokračuje. Po 2 hodinách se přidá dalších 0,8 g (0,015 mol) methoxidu sodného a 0,7 g (0,0075 mol) acetamidin-hydrochloridu. Po dalších 2 hodinách se znovu přidá 0,015 mol methoxidu sodného a 0,0075 mol acetamidin-hydrochloridu, a v míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se zředí 50 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Po rozpuštění zbytku ve 20 ml teplého hexanu a ochlazení dojde ke krystalizaci. Odpařením rozpouštědla se získá druhý podíl produktu. Po překrystalování z hexanu (za odbarvení aktivním uhlím) se získají špinavě bílé krystaly o teplotě tání 120 až 122 °C.

Příklad 4

9-chlor-7- (2-f luorf enyl) -2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d) [2]benzazepin

471

Í1

K suspenzi 5,1 g (0,015 mol) 8-chlor-l- (2-f luorf enyl) -3,4-dihydro-4 - [ (dimethylaminoj methylen ]-5H-2-benzazepin-5 onu a 2,1 g (0,0225 mol) acetamidin-hydrochloridu ve 150 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti v argonové atmosféře v jediné dávce přidá 2,4 g (0,045 mol) methoxidu sodného. Po desetiminutovém míchání se přidá 90 ml methylenchloridu a v míchání se pokračuje. Po 2 hodinách se přidá dalších 2,4 g (0,045 mol] methoxidu sodného a 2,1 g (0,0225 mol) e.cetamidin-hydrochloridu. Po· dalších 2 hodinách se .znovu přidá 0,045 mol methoxidu sodného a 0,0225 mol acetamidin-hydrochloridu, a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí 150 ml methylenchloridu, výsledná směs se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého· tlaku. Po překrystalování zbytku z hexanu za odbarvení aktivním uhlím se získají bílé krystaly tající při 104 až 107 ^aC.

P ř í k 1 a d 5

9-chlor-7- (2-f luorf enyl j -5H-pyrimido(5,4-dl [2]benzazepin-2-amin a 9-chlor-7- (2-f luorf enyl j -Ň,N-dimethyl-5H-pyrimido[ 5,4-d j [ 21benzazepin-2-amin

Roztok 7,0 g (0,0204 mol) 8-chlor 1-(2--. -f luorf enyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino)methylenj-5H-2-benzazepin-5-onu a 3,5 g (0,0833 mol) kyanamidu ve 300 ml absolutního ethanolu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se promyje vodou, odfiltruje se a dvakrát se překrystaluje z methanolu, čímž se získá Ν,Ν-dimethylaminosloučenina. Filtráty se zahustí a po filtraci a překrystalování z methanolu se z nich získá aminosloučenina. Filtráty se odpaří, odparek se rozpustí v dichlormethanu a chromatografuje se na sloupci silikagelu. Sloupec se vymyje dichlormethanem, eluáty se spojí, odpaří se a zbytek se krystaluje z methanolu, čímž se získá další Ν,Ν-dimethylaminosloučenina. Vzorek produktu poskytne po překrystalování ze směsi dichlormethanu a etheru bílé jehličkovité krystaly o teplotě tání 175 až 180 ^QC.

Shora zmíněný chromatografický sloupec se dále vymývá 5% roztokem etheru v dichlormethanu a pak etherem. Spojením etherových frakcí, jejich odpařením a krystalizací zbytku z methanolu se získá další aminosloučenina. Vzorek tohoto produktu poskytne po překrystalování z methanolu bílé hranolkovité krystaly o teplotě tání 242 až 247 °C.

K roztoku 0,2 g (0,5 mmolj N,N-dimethylammosloučeniny v 5 ml methanolu se přidá 0,05 g (0,5 mmol) methansulfonové kyseliny. Methanol se odpaří, olejovitý zbytek se krystaluje z isopropanolu a pak se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Zís12 kají se žluté hranolkovité krystaly o teplotě tání 190 až 195 °C.

P ř í k 1 a d 6

9-chlor-7- (2-chlorfenyl) -2-meíhyl-5H -pyrimido [5,4-d 1(2] benzazepin

K roztoku 3,5 g (10 mmol) 8-chlor-l-(2-chlc-rfenyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethvlamino)methylen ]-5H-2-benzazepin-5-onu ve 140 mililitrech methanolu a 140 ml methylenchloridu se během 3 hodin přidá v- pěti stejných podílech 5,5 g (58 mmol) acetamidín- hydrochloridu a 15 ml (62 mmolj 4,12 M methanolického’ roztoku methoxidu sodného. Směs se zředí vodoii, extrahuje se methylenchloridem, methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na jantarově zbarvený olej. Tento olej se rozpustí v 10 ml (10 mmolj 1M methanolického roztoku methansulfonové kyseliny a vzniklá sůl se vysráží přídavkem etheru. Získá se produkt ve formě žlutých hranolkovitých krystalů o teplotě tání 193 až 197 °C. Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se získají žluté hranolkovité krystaly tající při 197 až 198 °C.

Příklad 7

9-chlor-7-( 2-chlorfenyl )-5H-pyrimido[ 5,4-d ] [2]benzazepin

K roztoku 7,2 g (20 mmol) 8-chlor-l-(2-chlorfenyl) -3,4-dihydro-4- í (dimethylamino j methylen 1 -5H-2-benzazepín-5-onu ve 270 mililitrech methanolu a 270 ml methylenchloridu se během 3 hodin přidá v pěti stejných podílech 21 g (200 mmol) formamidin-acetátu a 32,5 ml (135 mmol) 4,12M methanolického roztoku methoxidu sodného. Výsledný roztok se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu na jantarově zbarvený olej. Vyčištěním tohoto oleje chromatografií na sloupci 100 g silikagelu za použití směsi stejných dílů methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla se získá žádaný produkt tající při 122 až 124 °G. Ρ·ο překrystalování z etheru se získají světležluté hranolkovité krystaly o teplotě tání 122 až 125 ^CC. Příklad 8

9-chlor-7-( 2-chlorfenyl )-2-isopropyl-5H-pyrimido [ 5,4-d 1(21 benzazepin.

Směs 3,5 g (10 mmol) l-(2-chlorfenyl)-3.4-dihydro-4- [ (dimethylamino jmethylen ] -5H-2-benzazepin-5-onu, 4,8 g (40 mmol) isobutyramid -hydrochloridu, 10 ml (41 mmol) 4,12M methanolického roztoku me241471 thoxidu sodného a 100 ml methanolu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí vodou, a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku na žlutý olejovitý zbytek, který po krystalizaci z etheru poskytne nažloutlý pevný produkt o teplotě táni 127 až 1.29 ^GC. Překrystalováním tohoto produktu ze směsi etheru a petroletheru se získají bezbarvé tyčinkovité krystaly tající při 127 až 129 °C.

P ř i k 1 a d 9

2-amino-9-chlor-7-(2-chlorfenyl )-5H-pyrimido] 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin

K roztoku 3,6 g (10 mmol) 8-chlor-l-(2-chlorfenyl j-3,4-dihydro-4-[ (dimethylamino) methylen ]-5H-2-benzazepin-5-onu ve 100 mililitrech methanolu se během 90 minut přidá ve dvou stejných podílech 14,4 g (80 mmol) guanidin-karbonátu a 20 ml (82 mmol) 4.12M methanolického roztoku methoxidu sodného. Výsledná směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na žlutý olejovitý zbytek, který po krystalizaci z methylenchloridu poskytne bílý pevný produkt o teplotě tání 240 až 241^CC. Po překrystalování ze směsi etheru a methylenchloridu se získají bezbarvé jehličkovité krystaly o teplotě tání 240 až 241\C.

Příklad 10

7- (2-chlorfenyl j -2-methyl-5H-pyrimido[ 5,4-d j [ 2 ] benzazepin-methansulfonát

K roztoku 4,5 g (10 mmol) l-(2-chlorfenyl ) -3,4 -dihydro- 4 [ (dimethylainino)methylen]-5H-2-henzazepln-5-onu ve 180 ml methanolu a. 180 ml methylenchloridu se během 3 hodin přidá ve čtyřech stejných dílech 7,2 g (76 mmol] acetamidin-hydrochloridu a 18 ml (80 mmol) 4,46M methanolického roztoku methoxidu sodného. Výsledná směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na jantarově zbarvený olej. Tento- -olej se rozpustí ve směsi 15 ml isopropanolu á 1,3 g (14 mmol) methansulfonové kyseliny, isopropanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje ze směsi etheru a methylenchloridu. Získá se nažloutlá pevná látka o teplotě tání 147 až 151 °C, která po překrystalování ze směsi etheru a methylenchloridu poskytne žluté hranolkovité krvstalv příslušného polohydrátu, tající při 159 až 160 °C.

Příklad 11

2-methyl-7-f eny l-5H-pyrimido [ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin-dihydrochlorid

K roztoku 4,5 g (15 mmol] 1-fenyl-3,4-dihydr O-4- [ (dimethy lamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-onu ve 180 ml methanolu a 180 ml methylenchloridu se během 3 hodin přidá v pěti stejných podílech 9,0 g ('95 mmol) acetamídin-hydrochloridu a 22,5 ml (0,1 mol) 4,46M methanolického roztoku methoxidu sodného. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v nadbytku 6% methanolického roztoku chlorovodíku a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi etheru a methylenchloridu bílý pevný produkt o teplotě tání 211 až 221 °C. Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se získají bílé šupinkovité krystaly o teplotě tání 217 až 2ZJ °C.

Příklad 12

9-chlor-7- (2-chl-orfenyl J -5H-pyrimido[ 5,4-d.' [2 jbenzazepin-2-thiol

Směs 2,8 g (7,8 mmol) 8-chlor-l-(2-chlorfenyl )-3,4-dihydro 4-[ (dimethylamino)methylenl-5H-2-benzazepin-5-onu, 2,8 g (37 mmol) thiomočoviny a 8,0 ml (32 mmol) 4,0M methanolického roztoku methoxidu sodného- v 80 ml methanolu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí vodou a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se neutralizuje kyselinou octovou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na žlutý pevný produkt o teplotě tání 238 až 239 ^CC, který po překrystalování z tetrahydrofuranu poskytne žluté krystaly tající při 232 až 234 ^QC.

Příklad 13

9-chlor-7- (2-f luorf ěnyl j -5H-pyrimido[ 5,4-d j [ 2 j benzazepin

Směs 34,2 g (0,1 mol) 8-chlor-3,4-dihydr o-l- (2-f luorf enyl) -4- [ (dimethylamino) methylen]-5H-2-benzazepin-5-onu, 62,4 g (0,6 mol] formamidin-acetátu a 35 g (0,63 mol] methoxidu sodného v 700 ml methanolu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž se do ní uvádí dusík. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridern. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na červený olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek se suspenduje ve vroucím hexanu a hexanový roztok se

16 oddekantuje. Po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje. Po překrystalování z cyklohexanu se získají špinavě bílé krystaly o teplotě tání 123 až 125 T.

Příklad 14

2-amino-9-chlor-7- (2-f luorf enyl) -5H-pyrimido [ 5,4-d j [ 2 ] benzazepin 6-oxid

K roztoku 7,0 g [20 mmol] 8-chlor-l-(2-f luorf enyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino jmethylen] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu ve 210 ml methanolu se během 2 hodin ve dvou stejných dávkách přidá 28 g (150 mmol) guanidin-karbonátu a 38 ml (150 mmol) 4,09M methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří na červeně zbarvený pevný zbytek. Po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu se získá žádaný produkt ve formě jemných žlutých jehliček tajících při 320 až 323 °C.

Příklad 15

9-chlor-7- (2-chlorf enyl) -2-methyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin-6-oxid

Směs 1 g (2,8 mmol) 8-chlor-l-(2-chlorf enyl )-4-(( dimethylamino) methylen ] -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu, 1,0 g (11 mmol) acetamídin-hydrochloridu a 2,0 mililitru (9,9 mmol) 4,46M methanolického roztoku methoxidu sodného se ve směsi 20 mililitrů methanolu a 20 ml methylenchloridu 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku k suchu. Po překrystalování zbytku ze směsi etheru a methylenchloridu se získá bezbarvá pevná látka tající při 215 až 216° Celsia.

Příklad 16

9-chlor-7- (2-chlorf enyl) -5H-pyrimido[ 5,4-d] [2]benzazepin

Směs 90,5 g (0,25 mol) 8-chlor-l-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydro-4-[ (dimethylamino Jmethylen ]-5H-2-benzazepin-5-onu, 100 g (0,96 mol) formamidin-acetátu a 1,0 litru formamidu se 16 hodin zahřívá na parní lázni. Reakční směs se ochladí na 0 °C, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší do konstantní hmotnosti. Získají se špinavě bílé krystaly o teplotě tání 120 až 121 ^C.

Příklad 17

9-chlor-7- (2-f luorf enyl )-5H-pyrimido[5,4-d] [2]benzazepin-6-oxid

Směs 0,4 g (1,1 mmol) 8-chlor-l-(2-fluorf enyl )-3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino) methylen ]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu, 1,0 g (9,6 mmol) formamidin-acetátu a 20 ml formamidu se 6 hodin zahřívá na parní lázni. Reakční směs se vylije na led a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou a po' vysušení bezvodým síranem sodným se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek zkrystaluje po přidání směsi etheru a methylenchloridu, a získají se z něj špinav.ě bílé krystaly tající při 186 až 188 °Ό.

P ř í k 1 a d 18

9-chlor-7- (2-chlorf enyl) -5H-pyrimido[ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin-6-oxid

Směs 0,4 g (1,1 mmol) 8-chlor-l-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydro-4-[ (dimethylamino)methylen ]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu a 1,0 g (9,6 mmol) formamidin-acetátu ve 20 ml formamidinu se 7 hodin zahřívá na parní lázni. Reakční směs se vylije na led a extra’ huje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou a po vysušení bezvodým síranem sodným se odpaří za sníženého tlaku. Triturací zbytku s etherem se získá špinavě bílý pevný produkt o teplotě tání 215 až 217 ^CC.

Příklad 19

9-chlor-7- (2-f luorf enyl )-5H-pyrimido[ 5,4-d ] [2 ] benzazepin-2-thiol-6-oxid

Směs 1,5 g (4 mmol) 8-chlor-l-(2-fluorfenyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino Jmethylen )-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu, 1,5 g (20 mmol) thlomočoviny ve 30 ml methanolu se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody a extrahuje se etherem. Vodný roztok se okyselí kyselinou octovou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Triturací zbytku s methylenchloridem se získá oranžově zbarvená pevná látka, která po překrystalování z methylenchloridu poskytne žádaný produkt ve formě oranžových krystalů tajících za rozkladu při 323 až 325 °C.

Příklad 20

9-chlor-7- (2-f luorf enyl )-5H-pyrimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amid-6-oxid a 9-chlor-7- (2-f luorf enyl) -N,N-dimethyl241471

-5H-pyrímido [ 5,4-d ];[ 2] benzazepin-2-amin-6-oxid

Roztok 0,5 g (1,39 g mmol) 8-chlor-l-(2-f luorf enyl )-4-(( dimethy lamino) methylen ] -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu a 0,5 g (11,9 mmol) kyanamidu v 6 ml N,N-dimethylformamidu se 4 hodiny zahřívá na 85 °C. Po* ochlazení se směs roztřepe mezi 75 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší, zahustí se a zbytek se vyčistí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Pásy o R_f 0,5 a 0,7 se odeberou a odděleně se překrystalují ze směsi dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 9-chlor-7-(2-fluorf enyl) -5H-pyrimido [ 5,4-d ]j[ 2 j benzazepin-2-amin-6-oxid, resp. 9-chlor-7-( 2-f luorfenyl ) -N,N-dimethyl-5H-pyrimido[ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin-2-amin-6-oxid.

9-chlor-7- {2-f luorf enyl )-5H-pyrimido[ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin-2-amin-6-oxid rezultuje ve formě špinavě bílých hranolkovitých krystalů tajících za rozkladu při 310 až 350%: a 9-chlor-7-(2-fluorfenylj-N,N-dimethyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ][ 2] benzazepin-2-amin-6-oxid rezultuje ve formě světle žlutých tyčinkovitých krystalů o teplotě tání 212 až 218 °C.

Příklad A

Složení a příprava tablet (granulace za vlhka]

Číslo	Složka	mg	mg	mg	mg
1	2-amino-9-chlor-7- (2-f luorfenyl j -5H-pyrimido [5,4-d][2jbenzazepin nebo 7-f enyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ] benzazepin-2-amin	1	5	10	25
2	laktosa	202	232	261	280
3	modifikovaný škrob	25	35	45	55
4	předželatinizovaný škrob	20	25	30	35
5	destilovaná voda (podle potřeby)	—	—	. —	—
6	stearát hořečnatý	2	3	4	5
hmotnost tablety	250 mg	300 mg	350 mg	400 mg

Příprava:

1) Složky č. 1 až 4 se smísí ve vhodné míchačce.

2) Směs se granuluje za pomoci potřebného množství destilované vody do žádané konzistence a směs se rozemele.

3) Granulát se vysuší ve vhodné sušárně.

4) Vysušený granulát se rozemele a 3 minuty se míchá se stearátem hořečnatým.

5) Ze směsi se vylisují tablety na vhodném lisu opatřeném příslušným razníkem.

P ř í k 1 a d B

Složení a příprava tablet (přímé lisování)

Číslo	Složka	mg	mg	mg	mg
1	2-amino-9-chlor-7- (2-f luorfenyl ) -5H-pyrimido [ 5,4-d ] [2]benzazepin nebo 7-f enyl-5H-pyrimido (5,4-d ]benzazepin-2-amin	1	5	10	25
2	laktosa	221	217	212	181
3	Avicel	45	45	45	55
4	škrob pro přímé lisování	30	30	30	35
5	stearát hořečnatý	3	3	3	4
hmotnost tablety	300 mg	300 mg	300 mg	300 mg

Příprava:

1) Složka ě. 1 se smísí se stejným množstvím laktosy a směs se důkladně promíchá.

2) Přidají se složky č. 3 a 4 a zbývající část složky 2, a směs se důkladně promíchá.

3) Přidá se stearát hořečnatý a směs se 3 minuty míchá.

4) Ze směsi se vylisují tablety na vhodném lisu opatřeném příslušným razníkem.

20

Příklad ϋ

Složení a příprava kapslí

Číslo	Složka	mg	mg	mg	mg
1	2-amino-9-chlor~7- (2-f luorf enyl)-5H-pyrimido [ 5,4-d ] [2]benzazepin nebo 7-f enyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ] benzazepin-2-amin	1	5	10	25
2	laktosa	203	293,5	328	372,5
3	škrob	30	35	40	30
4	mastek	15	15	20	20
5	Aerosol OT	1	1,5	2	2,5
hmotnost náplně kapsle	250 mg	350 mg	400 mg	450 mg

Příprava:

1) Složky č. 1, 2, 3 a 5 se smísí ve vhodné míchačce a směs se rozemele.

2) Přidá se mastek a směs se důkladně promísí.

3) Směsí se za pomoci vhodného zařízení plní kapsle,

Následující příklady ilustrují přípravu výchozích látek obecného vzorce IV.

Příklad D

8-chlor-l- (2-chlorf enyl) -3,4-dihydr o-4- [ (dimethylamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-on

Směs 18,6 g (61 mmolů) 8-chlor-3,4-dihydro-1- (2-chlorf enyl j -5H-2-benzazepin-5-onu a 149 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se 12 hodin mírně zahřívá (cca 50 °C ). Výsledná směs se zahustí za sníženého tlaku k suchu a zbytek se krystaluje ze směsi etheru a methylenchloridu za vzniku žluté pevné látky tající při 170 až 171 °C. Po překrystalování z etheru se získají žluté hranolkovité krystaly tající při 170 až 171° Celsia.

Příklad E

1-(2-chlorf enyl)-3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-on

Směs 3,4 g (12,5 mmolu) 1-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-onu a 28 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se zahustí za sníženého tlaku a pevný odparek se trituruje s etherem. Získá se červenožlutě zbarvený pevný produkt o teplotě tání 155 až 157 ^CC, který po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru poskytne žluté hranolkovité krystaly o teplotě tání 158 až 159 °C.

Příklad F

3,4-dihydro-l fenyl-4- [ (dimethylamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-on

Směs 5,2 g (22 mmolů) 3,4-dltiyčlro-l-fenyl-5H-2-benzazepin-5-onu a 43 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se zahustí za sníženého tlaku k suchu. Krystalizací zbytku z etheru se získá žlutý pevný zbytek o teplotě tání 131 až 133 °C, který po· překrystalování z etheru poskytne žluté hranolkovíté krystaly tající při 131 až 132 °C.

Příklad G.

8-chlor-l- (2-f luorf enyl) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino·)methylen ] -5H-2-benzazepin-5-pn

Postup A

Směs 7,2 g (25 mmolů) 8-chlor-l-(2-fIuorfenýl)-3,4-dihydro-5H-2 benzazepin-5-onu a 50 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a černožlutý krystalický zbytek se překrystaluje z etheru. Získají se žluté hranolkovité krystaly o teplotě tání 228 až 233 ^aC. Postup B

Směs 10 g (35 mmolů j surového 8-chlor-3,4-dihydro-l- (2-fluorfenyl )-5H-2-benzazepin-5-onu a 10 g (84 mmolů) dimethylacetalu dimethylformamidu se v 10 ml dimettoylformamidu 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a postupně se promyje ethanolem a etherem. Získají se červenožlutě zbarvené krystaly, které jsou ve všech ohledech identické s autentickým vzorkem.

Příklad H

8-chlor-l-fenyl-3,4-dihydro-4-[ (dimethylamino )methylen]-5H-2-benzazepin-5-on

8-chlor-l-f enyl-3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino) methylén ] -5H-2-benzazepin-5-on se připravuje stejným způsobem jako 8-chlor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-[ (dimethylamino) methylen j -5H-2-benzazepin-5-on (postup Aj. Získají se žlutě zbarvené hranolkovité krystaly o teplotě tání 180 až 183° Celsia.

i Přikladl

8-chlor-l- (2-f luorfenyl) -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid

Směs 6,4 g (22 mmolů) 8-chlor-l-(2-fluorfenyl ) -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-onu a 6,4 g (34 mmolů) m-chlorperbenzoové kyseliny ve 350 ml methylenchloridu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Methylenchloridový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku na žlutě zbarvený olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi etheru a petroletheru špinavě bílé hranolkovité krystaly o teplotě tání 166 až 168 °C. Po překrystalování ze směsi etheru a methylenchloridu se získají bezbarvé hranolkovité krystaly o teplotě tání 168 až 170° Celsia.

Příklad J

8-chlor-l- (2-chlorf enyl) -3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid

8-chlor-l- (2-chlorf enyl) -3,4-dihydr o22

-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid se připraví stejným způsobem jako 8-chlor-l-(2-fluorfenyl-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxld. Získají se žluté hranolkovité krystaly o- teplotě tání 184 až 187 ^C|C.

Přiklad K

8-chlor-l-( 2-f luorfenyl )-3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid

Směs 3,4 g (11 mmolů) 8-chlor-l-(2-fluorf enyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxidu a 25 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zředí etherem a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se žlutý pevný materiál o teplotě tání 175 až 178 °C, který po překrystalování ze směsi etheru a ethylacetátu poskytne žluté jehličkovité krystaly tající při 193 až 194 °C.

Příklad L

8-chlor-l- (2-chlorf enyl ] -3,4-dlhydro-4- [ (dimethylamino) methylen] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid

8-chlor-l- (2-chlorf enyl) -3,4-dlhydro-4- [ (dimethylamino) methylen ] -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid se připravuje analogickým způsobem jako 8-chlor-l-(2-fluorfenyl ) -3,4-dihydro-4- [ (dimethylamino) methylen) -5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid. Získají se žluté hranolkovité krystaly o teplotě tání 196 až 198

Claims

PREDMET

VYNÁLEZU

1. Způsob výroby pyrimido-2-benzazepinů obecného vzorce I

A znamená zbytek vzorce a nebo b

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zbytek vzorce NR⁸R⁹, merkaptoskupinu nebo alkylmerkaptoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

X znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, ethylovou skupinu, α-hydroxyethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu,

Y představuje atom vodíku nebo halogenu a

R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV ve kterém

X a Y mají shora uvedený význam, p má hodnotu 0 nebo 1 a

R²¹ představuje dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, nechá reagovat s kyanidem nebo se sloučeninou obecného vzorce V

NH

Z

R¹²—C \

NH2 (V) ve kterém

R¹² znamená atom vodíku, merkaptoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ mají shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se podrobí vzájemné reakci sloučeniny obecných vzorců IV a V, v nichž

X znamená atom vodíku, atom halogenu do atomového čísla 35 nebo trifluormethylovou skupinu,

Y představuje atom vodíku nebo atom halogenu do atomového· čísla 35,

R²¹ znamená dimethylaminoskupinu, p má hodnotu 1 a

R¹² znamená amínoskupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kyanamid nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, ve kterém p má hodnotu 0 a X, Y a R²¹ mají níže uvedený význam, nebo se podrobí vzájemné reakci sloučeniny obecných vzorců IV a V, v nichž R²¹’ znamená dimethylaminoskupinu a R¹²představuje atom vodíku, merkaptoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ mají význam jako v bodu 1, s tím, že p má hodnotu 0 v případě, že R¹² znamená merkaptoskupinu nebo v případě, že R¹² znamená amínoskupinu, X představuje atom vodíku, atom halogenu do atomového čísla 35 nebo trífluormethylovou skupinu a Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu do· atomového čísla 35, a výsledná sloučenina obecného, vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

A znamená zbytek vzorce a,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

X znamená atom halogenu, s výhodou chloru, a

Y představuje atom vodíku, chloru nebo fluoru.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 4.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-chlor-7-(2-chlorfenyl]-5H-pyrimido] 5,4-d j [ 2 ] benzazepinu.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se 4ím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-chlor-7-(2-f luorf enyl )-5H-pyr hnido [ 5,4-d ]j[2 ] benzazepinu.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-chlor-7-(2-chlorfenylj-2-methyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepinu.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-chlor-N,N-dimethyl-7-(2-f luorf enyl j -5H-pyrimido [ 5,4-d ][ 2 ] benzazepin-2-aminu.