KR20060105431A - 발라글리타존 및 당뇨병치료제 화합물을 포함하는 조성물 - Google Patents

발라글리타존 및 당뇨병치료제 화합물을 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

1 이상의 다른 당뇨병치료제 화합물과 조합된 발라글리타존을 투여하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병 및 관련 증상을 치료하기 위한 방법과 함께 상기 치료에 유용한 조성물이 제공된다.
제2형 당뇨병, 발라글리타존, 당뇨병치료제 화합물, 인슐린

Description

발라글리타존 및 당뇨병치료제 화합물을 포함하는 조성물{Compositions comprising balaglitazone and further antidiabetic compounds}
본 발명은 제2형 당뇨병 및 관련 증상의 치료에 특히 적합한, 발라글리타존(balaglitazone) 및 기타 당뇨병치료제(antidiabetic) 화합물의 신규 조합물에 관한 것이다.
당뇨병, 특히 제2형 당뇨병은 발병 회수가 점점 증가하고 있는 질병이며 이러한 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 및 관련 증상의 치료는 세계 주요 국가의 보건당국자에게 주요 과제이다.
제2형 당뇨병은 인슐린 말초 저항, 증가된 인슐린 분비 및 간장의 증가된 글루코오스 방출을 특징으로 한다. 제2형 당뇨병과 관련하여 흔히 마주치는 관련 증상은, 병인학적의 일부로서 또는 합병증으로서, 이상지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 손상된 글루코오스 저항성, 손상된 공복 혈당, 자유 지방산의 증가된 혈장 레벨, 트리글리세리드, 예컨대 아주 낮은 밀도의 지방단백질(VLDL) 형태의 증가된 혈장 레벨, 비만, 고혈압 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 심혈관 합병증을 포함한다.
티아졸리딘디논(TZD)는 당뇨병 및 관련 증상의 치료에 유용한 것으로 밝혀진 화합물군이다. TZD는 대사에 중요한 조직, 예컨대 지방 조직, 골격근 및 간에 존재 하는 리셉터인 퍼록시좀 증강제 활성화된 리셉터 γ(PPARγ)를 활성화하는 것에 의해 작용을 나타낸다. PPARγ의 활성화는 인슐린 저항성의 감소 및 글루코오스 혈장 레벨의 감소를 초래하며, 따라서 PPARγ 활성화제(PPARγ 작용물질이라고도 부름)는 인슐린 감작제(insulin sensitizer) 군에 속한다.
5[4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일메톡시)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온의 칼륨염인 발라글리타존은 신규 PPARγ 작용물질이다.
본 발명의 목적은 1 이상의 다른 당뇨병치료제 화합물과 함께 발라글리타존을 포함하는 조합물 뿐만 아니라 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병 또는 관련 증상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
발라글리타존은 WO 97/41097호에 처음으로 개시되었고, 일반적인 인슐린 감작제 및 특정 TZD 및 기타 당뇨병치료제 화합물의 조합물도 또한 기재되어 있다. 미국특허 6,153,632호는 인슐린 감작제 및 당뇨병치료제를 포함하는 조성물을 개시하고 있다. 미국특허 6,150,383호, 미국특허 6,211,205호 및 미국특허 6,303,640호는 모두 TZD 및 인슐린 분비촉진제를 투여하는 것을 포함하는 상이한 치료 방법을 개시한다. WO 98/36755호는 TZD 및 술포닐우레아의 상승작용적 조합물을 개시한다. WO 02/72146호는 나테글리니드 또는 레파글리니드와 예컨대 PPARγ/PPARα 작용물질의 조합물을 개시한다. WO 00/45818호는 스타틴과 다른 당뇨병치료 약물과의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 개시한다. WO 01/32158호는 메트포르민 및 인슐린 감작제의 조합물을 개시한다. WO 00/78333호는 TZD 및 인크레틴 호르몬, 예컨대 GLP-1의 조합물을 개시한다. WO 97/10819호는 HDL 콜레스테롤을 제어하기 위해 RXR 작용물질과 조합된 TZD의 사용을 개시한다. WO 00/38666호는 당뇨병을 치료하기 위해 프럭토오스-1,6-비포스파타아제 억제제 및 인슐린 감작제의 조합물의 사용을 개시한다. WO 01/52825호는 디펩틸 펩티다아제 억제제 및 기타 당뇨병 치료제의 조합물을 개시한다. WO 01/03659호는 RAR 길항물질 및 PPAR 작용물질의 조합물을 개시한다. WO 01/52825호는 디펩틸 펩티다아제 억제제 및 기타 당뇨병치료제의 조합물을 개시한다. WO 02/058732호는 혈관 징후를 치료하는데 유용한 스테롤 흡수 억제제와 조합된 PPAR 활성제의 조합물을 개시한다. WO 02/13864호는 암의 치료에 유용한, PPARγ 작용물질 및 RXR 작용물질의 조합물을 개시한다. WO 98/57635호는 인슐린 감작제 및 α-글루코시다아제 억제제의 조합물의 사용을 개시한다. WO 00/27434호는 인슐린 감작제 및 β-아드레날린수용체 작용물질의 조합물의 사용을 개시한다. WO 97/37688호는 고혈당증 치료에 유용한, 인슐린 감작제 및 안기오텐신 길항물질의 조합물을 개시한다. WO 00/00195호는 인슐린 감작제 및 식욕감퇴 화합물의 조합물의 사용을 개시한다. 미국특허 6,133,293호, 미국특허 6,211,206호 및 미국특허 6,211,207호는 다양한 당뇨병 합병증을 치료하기 위해 피브레이트와 인슐린 감작제와 피브레이트의 조합물의 사용을 개시한다. 미국특허 6,169,099호, 미국특허 6,251,924호, 미국특허 6,239,153호 및 미국특허 6,323,225호는 당뇨병 치료의 다양한 증상에 대한 인슐린 감작제 및 스쿠알렌 합성 억제제의 조합물을 개시한다. 미국특허 6,214,848호는 당뇨병 치료에 유용한, LDL 대사 향상제와 인슐린 감작제의 조합물을 개시한다. 미국특허 6,172,089호, 미국특허 6,274,605호 및 미국특허 6,277,869호는 당뇨병 합병증 치료에 유용한, ACE 억제제 및 인슐린 감작제의 조합물을 개시한다. 미국특허 6,156,773호, 미국특허 6,218,409호, 미국특허 6,232,330호 및 미국특허 6,288,090호는 당뇨병 치료에 유용한, 알도오스 환원효소 억제제 및 인슐린 감작제의 조합물을 개시한다. WO 02/72069호는 발라글리타존 및 경우에 따라 당뇨병치료제의 특정 배합물을 개시한다.
발명의 요약
본 발명자들은 발라글리타존 및 1 이상의 다른 치료 활성 화합물, 특히 다른 당뇨병치료 화합물의 조합물이 종래 기술에 비하여 예기치 않은 이점을 갖는 점을 밝혀내었다. 따라서 본 발명은 발라글리타존 및 1 이상의 다른 치료 활성 화합물, 특히 다른 당뇨병치료 화합물의 조합물을 제공한다.
다른 요지로서, 본 발명은 발라글리타존 및 1 이상의 다른 치료 활성 화합물, 특히 다른 당뇨병치료 화합물의 조합물을 그의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병 또는 관련 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 요지로서, 본 발명은 제2형 당뇨병 또는 관련 증상을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한, 발라글리타존 및 1 이상의 다른 치료 활성 화합물, 특히 다른 당뇨병치료 화합물의 용도에 관한 것이다.
정의
본 발명에서 용어 "비만한" 또는 "비만"은 과도한 지방 조직을 의미한다. 이 용어는 근사적일 수 있지만, 본 발명에서는, 체질량 지수(BMI = 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나눈 값) 25 이상인 사람을 비만으로 간주한다.
본 발명에서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 환자에게 유해하지 않는 염을 지시한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 약제학적으로 허용되는 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산 부가염은 무기 산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적합한 유기 산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기 산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 젖산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크릭산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모인산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루타민산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산 부가염의 다른 예는 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2에 수록된 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등을 포함한다. 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 히드록시에틸암모늄, 디에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메틸암모늄염 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 화합물의 "치료학적 유효량"은 소정 질병 및 그의 합병증의 임상적 증상을 치료, 경감 또는 부분적으로 억제하는데 필요한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적합한 양은 "치료 유효량"으로 정의한다. 각 목적에 대한 유효량은 질병 또는 상해의 심각도 뿐만 아니라 환자의 체중이나 일반 증상에 따라 달라진다. 적합한 투여량을 결정하는 것은 일반적인 실험을 이용하여 값의 매트릭스를 작성하고 매트릭스에서 상이한 지점을 시험하는 것에 의해 달성할 수 있으며, 이것은 모두 숙련된 내과의나 수의과 의사의 통상의 기술 범위에 속한다.
본 명세서에서 말하는 용어 "치료" 또는 "치료하는 것"은 질병 또는 이상과 같은 증상을 처치하기 위해 환자를 관리하고 돌보는 것을 의미한다. 이 용어는 환가가 고통받고 있는 소정 증상에 대한 모든 치료범위, 예컨대 증상 또는 합병증을 경감시키기 위해, 질병, 이상 또는 증상의 진행을 지연시키기 위해, 증상 및 합병증을 경감시키거나 완화시키기 위해, 및/또는 질병, 이상 또는 증상을 치료하거나 제거하기 위해서뿐만 아니라 상기 증상을 방지하기 위해 활성 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 방지하는 것은 질병, 증상 또는 이상과 싸우기 위해 환자를 관리 및 돌보는 것을 이해하며 증상 또는 합병증의 개시를 방지하기 위해 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이지만, 개, 고양이, 소, 양 및 돼지와 같은 동물도 포함할 수 있다.
본 발명과 관련하여, 용어 "프로드럭"은 치료적 활성을 갖지 않는 또는 반드시 갖는 것은 아니지만, 투여시 체내에서 치료 활성 화합물로 변환되는 화합물을 의미한다. 흔히 이러한 변환은 체내에서 효소 활성 또는 장에서 산-염기 촉매화된 반응을 기본으로 한다.
발명의 상세한 설명
일개 요지로서, 본 발명은 1 이상의 치료학적 활성 화합물, 특히 다른 당뇨병치료제 화합물과 조합된 유효량의 발라글리타존을 그를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병 또는 관련 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일개 요지로서, 상기 증상은 이상지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 합병증, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 손상된 혈당 저항성, 손상된 공복 혈당치, 유리 지방산의 증가된 혈장 레벨, 트리글리세리드의 증가된 혈장 레벨, 아주 낮은 밀도의 지방단백질(VLDL)의 증가된 혈장 레벨로 구성된 군으로부터 선택된다.
일개 요지로서, 본 발명은 1 이상의 치료학적 활성 화합물, 특히 다른 당뇨병치료제 화합물과 조합된 유효량의 발라글리타존을 그를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, VLDL의 혈장 레벨을 이용하여 고밀도 지방단백질의 혈장 레벨을 증가시키고, 글루코오스 혈장 레벨을 감소시키며, 유리 지방산의 혈장 레벨을 감소시키고, 트리글리세리드의 혈장 레벨을 감소시키거나, 손상된 글루코오스 저항성이 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행하는 것을 지연시키거나, 또는 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병이 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행하는 것을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
다른 요지로서, 본 발명은 1 이상의 치료학적 활성 화합물과 조합된 유효량의 발라글리타존을 그를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 글루코오스 의 혈장 레벨을 감소시키거나, 유리 지방산의 혈장 레벨을 감소시키거나, 트리글리세리드의 혈장 레벨을 감소시키거나 또는 VLDL의 혈장 레벨을 저하시키는 것에 의한 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 일개 구체예로서, 환자는 비만 환자이다.
일개 구체예로서, 다른 치료학적 활성 화합물, 특히 다른 당뇨병치료제 화합물은 인슐린 및 그의 유도체와 유사체, 인슐린 분비촉진제(소위 인슐린 분비 향상제 및 인슐리노트로픽제로 불림), 인슐린 감작제, 비구아니드, α-글루코시다아제 억제제, 칼륨 채널 개방제, 글루카곤 길항물질, 단백질 티로신 포스파타아제 억제제, 글루코키나아제 활성화제, RXR 작용물질, 호르몬 민감성 리파아제 억제제, 글리코겐 합성효소 키나아제-3 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 글루코오스 흡수 조절제 및 지질 저하 화합물로부터 선택된다.
통상의 인슐린 및 그의 유도체와 유사체는 인간 인슐린 및 그의 유도체와 유사체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 인간 인슐린은 천연 산출 인슐린 또는 재조합적으로 생산된 인슐린을 지칭한다. 재조합 인간 인슐린은 적합한 숙주 세포에서 생산될 수 있으며, 예컨대 숙주 세포는 세균, 진균(효모 포함), 곤충, 동물 또는 식물 세포를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 표현 "인슐린 유도체"는 인간 인슐린 또는 1 이상의 유기 치환기가 아미노산의 1 또는 그 이상에 결합된 그의 유사체를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "인간 인슐린의 유사체"(및 관련 표현)은 1 이상의 아미노산이 결실되거나 및/또는 다른 아미노산, 예컨대 비-암호화 아미노산으로 치환된 인간 인슐린, 또는 생성한 유사체가 인슐린 활성을 갖도록 부가적 아미노산, 즉 51개 이상의 아미노산을 더 포함하는 인간 인슐린을 의미한다.
특히 유용한 인슐린 유사체는 EP 792 290, EP 214 826, EP 705 275(노보 노르디스크 A/S) 및 미국특허 5,504,188호에 기재된 것, 예컨대 B28 Lys-B29 Pro 인간 인슐린, 예컨대 EP 368 187호에 기재된 Lantus®을 들 수 있고, 이들은 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
특히 유용한 인슐린 유사체는 위치 B28이 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala이고 또 위치 B29가 Lys 또는 Pro인 유사체; des(B28-B30), des(B27) 및 des(B30) 인간 인슐린인 유사체를 포함한다. 유용한 인슐린 유도체는 B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일 인간 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28 ProB29 인간 인슐린, B28-Nε-팔미토일 LysB28 ProB29 인간 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29 LysB30 인간 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB29 LysB30 인간 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린 및 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린으로부터 선택되는 인간 인슐린 유도체를 포함한다.
유용한 인슐린 분비촉진제는 술포닐우레아, 메글리티니드 및 디펩티딜 펩티다아제 억제제를 포함한다.
유용한 술포닐우레아는 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메프리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드 및 글리부리드를 포함한다.
유용한 메글리티니드는 나테글리니드 및 레파글리니드를 포함한다.
유용한 디펩티딜 펩티다아제 억제제는 D 296075 (Martin-Luther-Universitat), WO 91/16339 및 WO 93/08259(New England medical Centre Hospitals, Inc. 및 Tufts University School of Medicine), WO 95/15309, WO 01/40180, WO01/81337 및 WO 01/81304 (Ferring B.V.), WO 98/19998, US 6110949, WO 00/34241 및 WO 01/96295 (Novartis AG), WO 99/46272 (Fondatech Benelux N.V.), WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279 및 WO 01/14318 (Rrobiodrug Gesellschaft fur Artzneimittelforschung Mbh.), WO 01/155105, WO 02/02560, WO 03/024965 및 WO 03/04496 (Novo Nordisk A/S) 또는 WO 01/68603 (Bristol-Myers Squibb Co.)에 기재된 화합물을 포함하며, 이들 문헌은 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
유용한 인슐린 감작제는 TZD 인슐린 감작제, 예컨대 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/C1-1037 또는 T 174 또는 WO 97/41097 (발라글리타존 제외), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 및 WO 98/45292호에 기재된 화합물을 포함하며, 상기 문헌은 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 비-TZD 인슐린 감작제는 GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 또는 WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 및 WO 00/63189에 기재된 화합물을 포함하며, 상기 문헌은 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
유용한 비구아니드는 메트포르민을 포함한다.
유용한 α-글루코시다아제 억제제는 보글로보오스, 에미글리테이트, 미글리톨 및 아카르보오스를 포함한다.
유용한 칼륨 채널 개방제는 디아족사이드 및 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474에 기재된 화합물을 포함하며, 이들 모두는 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
유용한 글루카곤 길항물질은 WO 99/01423 및 WO 00/39088에 기재된 화합물을 포함하며, 이들 문헌은 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
유용한 글루코키나아제 활성화제는 WO 02/08209, WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, 및 WO 02/08209, WO 03/00262, WO 03/00267 및 WO 03/15774에 기재된 화합물을 포함하며, 이들 문헌은 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
유용한 RXR(레티노이드 X 수용체) 작용물질은 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069를 포함한다.
유용한 호르몬 민감성 리파아제 억제제는 PCT/DK02/00852호에 기재된 화합물을 포함하며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
유용한 지질 저하 화합물은 스타틴, 피브레이트 및 PPARδ 작용물질이다.
유용한 스타틴은 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴 및 세리바스타틴을 포함한다.
유용한 피브레이트는 페노피브레이트, 젬피브로질, 베자피브레이트 및 기타 PPARα작용물질을 포함한다.
적합하게는, 기타 당뇨병치료제 화합물은 염으로서 보다는 자유 산 또는 염기 형태로 사용되거나, 또는 자유 산 또는 염기로서 보다는 약제학적으로 허용되는 산 형태로 사용될 수 있다. 상기 당뇨병치료제 화합물의 프로드럭 또는 용매화제도 또한 본 발명의 일부이다.
매우 흔히 제2형 당뇨병 및 관련 증상의 치료는 식이요법 및 운동을 포함한다. 본 발명은 또한 식이요법 및/또는 운동과 함께 상술한 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 일반적 특징은 발라글리타존 및 기타 당뇨병치료제 화합물이 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있는 것이다.
다른 요지로서, 본 발명은 상술한 치료 방법에 유용한, 발라글리타존 및 상술한 당뇨병치료제 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명의 일개 구체예는 발라글리타존 및 상술한 당뇨병치료제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일개 구체예는 순차적으로 또는 동시에 투여하기 위한 2 이상의 별도 용기에 존재하는, 발라글리타존 및 상술한 당뇨병치료제 화합물을 제공한다.
다른 요지로서, 본 발명은 제2형 당뇨병, 이상지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 합병증, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 손상된 혈당 저항성, 손상된 공복 혈당치, 유리 지방산의 증가된 혈장 레벨, 트리글리세리드의 증가된 혈장 레벨, 아주 낮은 밀도의 지방단백질(VLDL)의 증가된 혈장 레벨 또는 트리글리세리드의 증가된 혈장 레벨을 치료하기 위한, 또는 VLDL의 혈장 레벨을 이용하여 고밀도 지방단백질의 혈장 레벨을 증가시키기 위하여, 글루코오스 혈장 레벨을 감소시키기 위하여, 지방산의 혈장 레벨을 감소시키기 위하여, 트리글리세리드의 혈장 레벨을 감소시키기 위하여, 손상된 글루코오스 저항성이 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행하는 것을 지연시키기 위해 또는 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병이 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행하는 것을 지연시키기 위한 약물의 제조에서 발라글리타존 및 상술한 당뇨병치료제 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 요지로서, 본 발명은 글루코오스 혈장 레벨을 저하시키거나, 유리 지방산의 혈장 레벨을 저하시키거나, 트리글리세리드의 혈장 레벨을 저하시키거나 또는 VLDL의 혈장 레벨을 저하시키는 것에 의한 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에서 발라글리타존 및 상술한 당뇨병치료제 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 요지로서, 본 발명은 5[4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로고-퀴나졸린-2-일메톡시)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 그 자체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
약제학적 조성물
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합되어 1회 또는 복수회 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, Gennaro, 편찬 Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000에 기재된 바와 같은 통상의 수법에 따른 공지 보조제 및 부형제와 함께 배합될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 경비, 폐, 국소(구강 및 설하), 경피, 조내(intracisternal), 복강내, 질 및 비경구적(피하, 근육내, 수막강내, 정맥내 및 피내(intradermal) 경로와 같은 적합한 경로에 의해 투여되도록 특이적으로 배합될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료될 환자의 일반적인 증상 및 연령, 치료할 증상의 특성 및 선택한 활성성분에 따라 달라질 수 있음은 잘 알고 있을 것이다.
경구 투여하기 위한 약제학적 조성물은 경질 캅셀 또는 연질 캅셀, 정제, 트로체, 당의정, 환약, 로젠지, 산제(powder) 및 과립제와 같은 고형의 투여 형태를 포함한다. 적합하게는, 이들은 장용코팅과 같은 코팅을 갖게 제조되거나 또는 이들은 당해 분야에 잘 공지된 방법에 따라 서방형 또는 연장 방출형과 같이 활성성분을 제어 방출하도록 제제화될 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 용액, 유화액, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사액, 분산액, 현탁액 또는 유화액 뿐만 아니라 사용전에 멸균 주사액 또는 분산액에서 재구성시키는 멸균 산제를 포함한다. 데포(depot) 주사 제제도 본 발명의 범위내에서 고려할 수 있다.
다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 이식물 등을 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 일반적으로 자유 물질로서 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로서 일반적으로 사용된다. 그 예는 자유 염기 유용성을 갖는 화합물의 산 부가염 및 자유 산 유용성을 갖는 화합물의 염기 부가염이다.
비경구 투여하기 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물이 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참기름 또는 땅콩유에 용해된 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 완충을 이루어야하고 또 액체 희석제는 충분한 염수 또는 글루코오스를 사용하여 먼저 등장을 이룰 수 있다. 이 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 당업자에게 공지된 표준 수법에 의해 쉽게 이용될 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바, 수크로오스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스와 혼합된, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당해 분야에 공지된 서방형 물질이다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 조합함으로써 형성한 약제학적 조성물은 기재된 투여 경로에 적합한 다양한 투여 형태로 용이하게 투여될 수 있다. 이 제제는 약학 분야에서 공지된 방법에 의해 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.
투여하기에 적합한 본 발명의 제제는, 각기 소정 양의 활성 성분을 함유하고 또 적합한 부형제를 포함할 수 있는, 캅셀 또는 정제와 같은 불연속 단위로서 제공될 수 있다. 또한 경구적으로 유용한 제제는 산제 또는 과립제, 수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액, 또는 o/w(oil-in-water) 또는 w/o(water-in-oil) 유화액 형태일 수 있다.
경구용 조성물은 공지 방법으로 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 부드럽고 맛이 좋은 제제를 제공하도록, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 비-독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 녹말 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 이들은 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시켜 장시간에 걸쳐 서방 작용(sustained action)을 제공하도록 공지 방법에 의해 코팅될 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 이용할 수 있다. 이들은 미국특허 4,356,108호; 미국특허 4,166,452호; 및 미국특허 4,265,874호에 기재된 수법에 의해 코팅되어 제어 방출용 삼투 치료제 정제를 형성할 수 있으며, 상기 문헌은 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
경구 사용을 위한 제제는 활성성분이 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캅셀, 또는 활성성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캅셀로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합될 수 있는 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같은 천연 산출 포스파티드, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸-에네옥시세탄올, 또는 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 1 이상의 착색제, 1 이상의 향미제, 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 1 이상의 감미제를 또한 함유할 수 있다.
오일상 현탁액은 예컨대 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물유, 또는 액체 파라핀과 같은 무기 오일에 활성성분을 현탁시키는 것에 의해 제제화될 수 있다. 오일상 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상술한 바와 같은 감미제, 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 부가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 부가하여 보존할 수 있다.
물을 부가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1 이상의 보존제와 혼합된 활성 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상술한 바와 같이 예시될 수 있다. 부가적인 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 o/w 유화액 형태일 수 있다. 오일 상은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유, 또는 무기 오일, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연산출 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트라가탄트, 천연 산출 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유화액은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 배합될 수 있다. 이러한 배합물은 점활제(demulcent), 보존제 및 향미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상술한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 방법에 따라 배합될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클(vehicle) 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 유리하게 사용될 수 있다. 이를 위하여, 온화한 고정 오일은 합성 모노- 또는 디글리세리드를 사용하여 적용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제 제조에 사용될 수 있다.
상기 조성물은 또한 본 발명의 화합물을 직장에 투여하기 위한 좌약 형태일 수 있다. 이들 조성물은 상기 약물을 통상의 온도에서 고상이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 함께 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소 적용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 고려할 수 있다. 이러한 적용을 위하여, 국소 적용은 구강 세척제 및 가글을 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 소형 단일층(unilameelar vesicle) 리포솜, 대형 단일층 리포솜 및 다층 리포솜과 같은 리포솜 전달 계 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
또한 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물의 일부는 물 또는 공통되는 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범위에 포함된다.
따라서, 일개 구체예로서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 1 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
고체 담체를 경구 투여용에 사용한 경우, 제제는 정제화될 수 있거나, 경질 젤라틴 캅셀로 존재하거나, 산제 또는 펠릿 형태일 수 있거나 또는 트로체 또는 로젠지 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있지만 통상 약 25 mg 내지 약 1g이다. 액체 담체를 사용한 경우, 제제는 시럽, 유화액, 연질 젤라틴 캅셀 또는 멸균 주사액, 예컨대 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액 형태일 수 있다.

Claims (42)

  1. 발라글리타존 및 1 이상의 다른 당뇨병치료제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 당뇨병치료제 화합물이 인슐린 및 그의 유도체와 유사체, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 감작제, 비구아니드, α-글루코시다아제 억제제, 칼륨 채널 개방제, 글루카곤 길항물질, 단백질 티로신 포스파타아제 억제제, 글루코키나아제 활성화제, RXR 작용물질, 호르몬 민감성 리파아제 억제제, 글리코겐 합성효소 키나아제-3 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 글루코오스 흡수 조절제 및 지질 저하 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 인슐린, 인슐린 유사체 또는 인슐린 유도체는 인간 인슐린 중에서, 위치 B28이 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala이고 또 위치 B29가 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린, B28Lys-B29Pro 인간 인슐린, des(B28-B30) 인간 인슐린, des(B27) 인간 인슐린, des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일 인간 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28 ProB29 인간 인슐린, B28-N ε-팔미토일 LysB28 ProB29 인간 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29 LysB30 인간 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB29 LysB30 인간 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린 및 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제는 술포닐우레아, 메글리티니드 및 디펩티딜 펩티다아제 억제제로부터 선택되는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 술포닐우레아는 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메프리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드 및 글리부리드로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 메글리티니드는 나테글리니드 및 레파글리니드로부터 선택되는 조성물.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 인슐린 감작제는 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존 및 엔글리타존으로부터 선택되 는 조성물.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 비구아니드는 메트포르민인 조성물.
  9. 제 2항에 있어서, 상기 α-글루코시다아제 억제제는 보글로보오스, 에미글리테이트, 미글리톨 및 아카르보오스로부터 선택되는 조성물.
  10. 제 2항에 있어서, 상기 지질 저하 화합물은 스타틴, 피브레이트 또는 PPARδ작용물질인 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴 및 세리바스타틴으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 피브레이트는 페노피브레이트, 젬피브로질, 베자피브레이트 및 PPARα작용물질로부터 선택되는 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발라글리타존 및 다른 당뇨병치료제 화합물은 순차적으로 또는 동시에 사용하기 위한 2 이상의 별도의 용기에 존재하는 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발라글리타존 및 다른 당뇨병치료제 화합물은 단일 용기에 존재하는 조성물.
  15. 1 이상의 다른 당뇨병치료제 화합물과 조합된 발라글리타존을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항성을 감소시키거나, 글루코오스의 혈장 레벨을 감소시키거나, 유리 지방산의 혈장 레벨을 감소시키거나, 트리글리세리드의 혈장 레벨을 감소시키거나 또는 VLDL의 혈장 레벨을 저하시키는 것에 의한 증상의 치료 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 증상은 제2형 당뇨병, 이상지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 합병증, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 손상된 혈당 저항성, 손상된 공복 혈당치, 유리 지방산의 증가된 혈장 레벨, 트리글리세리드의 증가된 혈장 레벨, 아주 낮은 밀도의 지방단백질(VLDL)의 증가된 혈장 레벨로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 1 이상의 다른 당뇨병치료제 화합물과 조합된 유효량의 발라글리타존을, 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, VLDL의 혈장 레벨을 이용하여 고밀도 지방단백질의 혈장 레벨을 증가시키거나, 글루코오스 혈장 레벨을 감소시키거나, 유리 지방산의 혈장 레벨을 감소시키거나, 트리글리세리드의 혈장 레벨을 감소시키거나, 손상된 글루코오스 저항성이 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행 하는 것을 지연시키거나, 또는 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병이 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행하는 것을 지연시키는 방법.
  18. 제 15항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 당뇨병치료제 화합물은 인슐린 및 그의 유도체와 유사체, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 감작제, 비구아니드, α-글루코시다아제 억제제, 칼륨 채널 개방제, 글루카곤 길항물질, 단백질 티로신 포스파타아제 억제제, 글루코키나아제 활성화제, RXR 작용물질, 호르몬 민감성 리파아제 억제제, 글리코겐 합성효소 키나아제-3 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 글루코오스 흡수 조절제 및 지질 저하 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 인슐린, 인슐린 유사체 또는 인슐린 유도체는 인간 인슐린 중에서, 위치 B28이 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala이고 또 위치 B29가 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린, B28Lys-B29Pro 인간 인슐린, des(B28-B30) 인간 인슐린, des(B27) 인간 인슐린, des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일 인간 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28 ProB29 인간 인슐린, B28-Nε-팔미토일 LysB28 ProB29 인간 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29 LysB30 인간 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB29 LysB30 인간 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린 및 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린으로부터 선택되는 방법.
  20. 제 18항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제는 술포닐우레아, 메글리티니드 및 디펩티딜 펩티다아제 억제제로부터 선택되는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 술포닐우레아는 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메프리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드 및 글리부리드로부터 선택되는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 메글리티니드는 나테글리니드 및 레파글리니드로부터 선택되는 방법.
  23. 제 18항에 있어서, 상기 인슐린 감작제는 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존 및 엔글리타존으로부터 선택되는 방법.
  24. 제 18항에 있어서, 상기 비구아니드는 메트포르민인 방법.
  25. 제 18항에 있어서, 상기 α-글루코시다아제 억제제는 보글로보오스, 에미글리테이트, 미글리톨 및 아카르보오스로부터 선택되는 방법.
  26. 제 18항에 있어서, 상기 지질 저하 화합물은 스타틴, 피브레이트 또는 PPARδ 작용물질인 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴 및 세리바스타틴으로부터 선택되는 방법.
  28. 제 26항에 있어서, 상기 피브레이트는 페노피브레이트, 젬피브로질, 베자피브레이트 및 PPARα작용물질로부터 선택되는 방법.
  29. 제 15항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 비만인 방법.
  30. 제2형 당뇨병, 이상지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 합병증, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 손상된 혈당 저항성, 손상된 공복 혈당치, 유리 지방산의 증가된 혈장 레벨, 트리글리세리드의 증가된 혈장 레벨, 아주 낮은 밀도의 지방단백질(VLDL)의 증가된 혈장 레벨 또는 트리글리세리드의 증가 된 혈장 레벨을 치료하기 위하거나, 또는 VLDL의 혈장 레벨을 이용하여 고밀도 지방단백질의 혈장 레벨을 증가시키기 위하거나, 글루코오스 혈장 레벨을 감소시키기 위하거나, 지방산의 혈장 레벨을 감소시키기 위하거나, 트리글리세리드의 혈장 레벨을 감소시키기 위하거나, 손상된 글루코오스 저항성이 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행하는 것을 지연시키기 위해 또는 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병이 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행하는 것을 지연시키기 위한 약물의 제조에서 발라글리타존 및 1 이상의 다른 당뇨병치료제 화합물의 용도.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 약물이 비만 환자에 사용하기 위한 용도.
  32. 제 30항 또는 제 31항에 있어서, 상기 당뇨병치료제 화합물은 인슐린 및 그의 유도체와 유사체, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 감작제, 비구아니드, α-글루코시다아제 억제제, 칼륨 채널 개방제, 글루카곤 길항물질, 단백질 티로신 포스파타아제 억제제, 글루코키나아제 활성화제, RXR 작용물질, 호르몬 민감성 리파아제 억제제, 글리코겐 합성효소 키나아제-3 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 글루코오스 흡수 조절제 및 지질 저하 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 인슐린, 인슐린 유사체 또는 인슐린 유도체는 인간 인슐린 중에서, 위치 B28이 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala이고 또 위치 B29가 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린, B28Lys-B29Pro 인간 인슐린, des(B28-B30) 인간 인슐린, des(B27) 인간 인슐린, des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일 인간 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28 ProB29 인간 인슐린, B28-Nε-팔미토일 LysB28 ProB29 인간 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29 LysB30 인간 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB29 LysB30 인간 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린 및 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린으로부터 선택되는 용도.
  34. 제 32항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제는 술포닐우레아, 메글리티니드 및 디펩티딜 펩티다아제 억제제로부터 선택되는 용도.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 술포닐우레아는 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메프리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드 및 글리부리드로부터 선택되는 용도.
  36. 제 34항에 있어서, 상기 메글리티니드는 나테글리니드 및 레파글리니드로부 터 선택되는 용도.
  37. 제 32항에 있어서, 상기 인슐린 감작제는 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존 및 엔글리타존으로부터 선택되는 용도.
  38. 제 32항에 있어서, 상기 비구아니드는 메트포르민인 용도.
  39. 제 32항에 있어서, 상기 α-글루코시다아제 억제제는 보글로보오스, 에미글리테이트, 미글리톨 및 아카르보오스로부터 선택되는 용도.
  40. 제 32항에 있어서, 상기 지질 저하 화합물은 스타틴, 피브레이트 또는 PPARδ 작용물질인 용도.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴 및 세리바스타틴으로부터 선택되는 용도.
  42. 제 40항에 있어서, 상기 피브레이트는 페노피브레이트, 젬피브로질, 베자피브레이트 및 PPARα작용물질로부터 선택되는 용도.
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