JP2007506649A - バラグリタゾンとさらなる抗糖尿病化合物とを含む組成物 - Google Patents

Abstract

２型糖尿病を処置するための方法が、本出願において提供される。２型糖尿病に関連する状態を処置するための方法もまた、本出願において提供される。これらの方法は、これらの処置において有用な組合せとともに提供される。これらの方法は、バラグリタゾンと、１種以上の抗糖尿病化合物とを組み合わせて投与する工程を包含する。バラグリタゾンと、１種以上の他の抗糖尿病化合物とを含む、薬学的組成物もまた、本出願において提供される。

Description

（発明の分野）
本発明は、バラグリタゾンと他の抗糖尿病化合物との新規な組合せに関し、この組合せは、２型糖尿病および関連する状態の処置のために、特に良く適する。

（発明の背景）
糖尿病（特に、２型糖尿病）は、多数でありかつどんどん発生数が増加している疾患であり、糖尿病（特に、２型糖尿病）および関連状態の処置は、全世界の大部分における健康機関にとって主要な課題である。

２型糖尿病は、末梢インスリン抵抗性、インスリン分泌の増加、および肝グルコース排出の増加によって、特徴付けられる。２型糖尿病としばしば組み合わさって病因の一部としてかまたは合併症としてかのいずれかとして遭遇される関連状態としては、脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高血糖症、高インスリン血症、グルコース寛容減損、空腹時グルコースレベル減損、血漿脂肪酸レベル増加、血漿トリグリセリド（例えば、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ））レベル増加、肥満、高血圧、および心血管合併症（例えば、アテローム性動脈硬化症）が挙げられる。

チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）は、糖尿病および関連状態の処置において有用であることが証明されている、一群の化合物である。ＴＺＤは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）を活性化することによって、その機能を発揮する。このＰＰＡＲγは、代謝的に重要な組織（例えば、脂肪組織、骨格筋および肝臓）に存在するレセプターである。ＰＰＡＲγの活性化は、インスリン抵抗性の減少および血漿グルコースレベルの低下をもたらす。ＰＰＡＲγアクチベーター（ＰＰＡＲγアゴニストとも呼ぶ）は、従って、インスリン感作剤の群に属する。

バラグリタゾンは、５［４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオンのカリウム塩であり、これは、新規なＰＰＡＲγアゴニストである。

バラグリタゾンを１種以上の他の抗糖尿病化合物とともに含む組合せ、ならびに２型糖尿病または関連状態を処置するための方法（この組合せの投与を包含する）を提供することが、本発明の目的である。

バラグリタゾンは、最初に、ＷＯ９７／４１０９７において開示された。一般的なインスリン感作剤（特に、ＴＺＤ）と、他の抗糖尿病化合物との組合せもまた、開示された。米国特許第６，１５３，６３２号は、インスリン感作剤と抗糖尿病剤とを含む組成物を開示する。米国特許第６，１５３，３８３号、同第６，２１１，２０５号および同第６，３０３，６４０号は、すべて、種々の治療方法を開示し、それらの方法は、ＴＺＤとインスリン分泌促進剤との投与を包含する。ＷＯ９８／３６７５５は、ＴＺＤとスルホニル尿素との相乗作用的組合せを開示する。ＷＯ０２／７２１４６は、ナテグリニドまたはレパグリニドと、例えば、ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストとの組合せを開示する。ＷＯ００／４５８１８は、スタチンを他の抗糖尿病薬物と組合せて投与する工程を包含する、治療介入を開示する。ＷＯ０１／３２１５８は、メトフォルミンとインスリン感作剤との組合せを開示する。ＷＯ００／７８３３３は、ＴＺＤとインクレチンホルモン（例えば、ＧＬＰ−１）との組合せを開示する。ＷＯ９７／１０８１９は、ＴＺＤを、ＲＸＲアゴニストと組み合わせて使用して、ＨＤＬコレステロールレベルを制御することを開示する。ＷＯ００／３８６６６は、フルクトース−１，６−ビホスファターゼインヒビターとインスリン感作剤との組合せを、糖尿病処置のために使用することを開示する。ＷＯ０１／５２８２５は、ジペプチルペプチダーゼインヒビターと他の抗糖尿病剤との組合せを開示する。ＷＯ０１／０３６５９は、ＲＡＲアンタゴニストとＰＰＡＲアゴニストとの組合せを開示する。ＷＯ０２／０５８７３２は、脈管適応症の処置において有用な、ＰＰＡＲアクチベーターとステロール吸収インヒビターとの組合せを開示する。ＷＯ０２／１３８６４は、癌の処置において有用な、ＰＰＡＲγアゴニストとＲＸＲアゴニストとの組合せを開示する。ＷＯ９８／５７６３５は、インスリン感作剤とα−グルコシダーゼインヒビターとの組合せの使用を開示する。ＷＯ００／２７４３４は、インスリン感作剤とβ−アドレナリンレセプターゴニストとの組合せの使用を開示する。ＷＯ９７／３７６８８は、抗血糖症の処置において有用な、インスリン感作剤とアンジオテンシンアンタゴニストとの組合せを開示する。ＷＯ００／００１９５は、インスリン感作剤と食欲抑制化合物との組合せの使用を開示する。米国特許第６，１３３，２９３号、同第６，２１１，２０６号および同第６，２１１，２０７号は、種々の糖尿病合併症を処置するための、インスリン感作剤とフィブリン酸との組合せの使用を開示する。米国特許第６，１６９，０９９号、同第６，２５１，９２４号、同第６，２３９，１５３号、および同第６，３２３，２２５号は、糖尿病医療の種々の局面のための、インスリン感作剤とスクアレン合成インヒビターとの組合せの使用を開示する。米国特許第６，２１４，８４８号は、糖尿病の処置において有用な、ＬＤＬ異化作用エンハンサーとインスリン感作剤との組合せを開示する。米国特許第６，１７２，０８９号、同第６，２７４，６０５号、および同第６，２７７，８６９号は、糖尿病合併症の処置において有用な、ＡＣＥインヒビターとインスリン感作剤との組合せを開示する。米国特許第６，１５６，７７３号、同第６，２１８，４０９号、同第６，２３２，３３０号、および同第６，２８８，０９０号は、糖尿病の処置において有用な、アルドースレダクターゼインヒビターとインスリン感作剤との組合せを開示する。ＷＯ０２／７２０６９は、バラグリタゾンと、必要に応じて抗糖尿病剤とを含む、特定の処方物を開示する。

（発明の要旨）
本発明者らは、驚くべきことに、バラグリタゾンと、他の１種以上の治療上活性な化合物（特に、他の抗糖尿病化合物）との組合せが、先行技術を超える予想外の利点を示すことを見出した。従って、本発明は、バラグリタゾンと、他の１種以上の治療上活性な化合物（特に、他の抗糖尿病化合物）との組合せを提供する。

さらなる局面において、本発明は、２型糖尿病または関連状態を処置する方法を提供する。この方法は、バラグリタゾンと、１種以上の他の治療上活性な化合物（特に、他の抗糖尿病化合物）とを、必要とする患者に投与する工程を包含する。

なおさらなる局面において、本発明は、２型糖尿病または関連状態を処置するための医薬の製造における、バラグリタゾンと、１種以上の他の治療上活性な化合物（特に、他の抗糖尿病化合物）との使用に関する。

（定義）
本発明の文脈において、用語「肥満の」または「肥満」とは、過剰な脂肪組織を意味する。この用語は、単なる概算に過ぎないものであり得るが、本発明の文脈において、２５を超えるボディマス指数（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）÷{身長（ｍ）}^２を有する任意のヒトは、肥満と見なされる。

本発明の文脈において、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、患者にとって有害ではない塩を示すことが意図される。そのような塩としては、薬学的に受容可能な酸付加塩、薬学的に受容可能な金属塩、薬学的に受容可能なアンモニウム塩、および薬学的に受容可能なアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸の塩、および有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。薬学的に受容可能な無機酸付加塩または有機酸付加塩のさらなる例としては、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２（これは、本明細書中に参考として援用される）中に列挙される薬学的に受容可能な塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などが、挙げられる。

「治療上有効な量」の化合物とは、本明細書中で使用される場合には、所定の疾患およびその合併症の臨床的症状発現を治癒、軽減、または部分的に停止させるために十分な量を意味する。これを達成するために十分な量が、「治療上有効な量」として定義される。各目的のために有効な量は、その疾患もしくは損傷の重篤度、ならびに被験体の体重および全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、慣用的実験を使用して、値の行例を構築しその行列における種々の点を試験することによって、達成され得、これはすべて、熟練した医師または獣医の技術範囲内であることが理解される。

用語「処置」および「処置する」とは、本明細書中で使用される場合、状態（例えば、疾患または障害）と闘うための患者の管理および医療を意味する。この用語は、患者が罹患している所定の状態についての全範囲の処置（例えば、その症状もしくは合併症を緩和するための活性化合物の投与；疾患、障害もしくは状態の進行を遅延するための活性化合物の投与；症状および合併症を軽減もしくは緩和するための活性化合物の投与；および／または疾患、障害、もしくは状態を治癒もしくは排除するための活性化合物の投与；ならびに状態を予防するための活性化合物の投与（この予防は、疾患、状態もしくは障害と闘うための患者の管理および医療として理解されるべきである）、症状もしくは合併症の開始を防止するための活性化合物の投与；を包含することが、意図される。処置されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物（特に、ヒト）であるが、この患者としてはまた、動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、およびブタ）も挙げられる。

本発明の文脈において、用語「プロドラッグ」とは、治療活性を有さないかまたは治療活性を必ずしも有さないが、投与されると、身体中で治療上活性な化合物へと変換される、化合物を示すことが意図される。しばしば、この変換は、身体中の酵素活性に依存するか、または腸内の酸ベースの触媒反応に依存する。

（発明の説明）
一局面において、本発明は、２型糖尿病または関連状態を処置するための方法に関し、この方法は、それが必要な患者に対して、有効量の、バラグリタゾンと、１種以上の他の治療上活性な化合物（特に、別の抗糖尿病化合物）との組合せを投与する工程を包含する。

一局面において、上記状態は、脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、肥満、心血管合併症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、グルコース寛容減損、空腹時グルコースレベル減損、血漿脂肪酸レベル増加、血漿トリグリセリドレベル増加、血漿超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベル増加から選択される。

一局面において、本発明は、血漿超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベルを犠牲にして血漿高密度リポタンパク質レベルを増加するため、血漿グルコースレベルを減少するため、血漿遊離脂肪酸レベルを減少するため、血漿トリグリセリドレベルを減少するため、グルコース寛容減損から非インスリン依存性２型糖尿病への進行を遅延させるための、または非インスリン依存性２型糖尿病からインスリン依存性２型糖尿病への進行を遅延させるための、方法に関し、この方法は、それが必要な患者に対して、有効量の、バラグリタゾンと、１種以上の他の治療上活性な化合物（特に、別の抗糖尿病化合物）との組合せを投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、インスリン抵抗性の減少から、血漿グルコースレベルの低下から、血漿遊離脂肪酸レベルの低下から、血漿トリグリセリドレベルの低下から、またはＶＬＤＬレベルの低下から恩恵を受ける疾患を処置する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に対して、有効量の、バラグリタゾンを１種以上の他の抗糖尿病化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。

本発明のすべての方法の一局面において、上記患者は、肥満状態の患者である。

一局面において、上記他の治療上活性な化合物（特に、他の抗糖尿病化合物）は、インスリンおよびその誘導体、インスリンおよびそのアナログ、インスリン分泌促進剤（インスリン分泌エンハンサーおよびインスリン分泌剤とも呼ばれる）、インスリン感作剤、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、カルシウムチャネル開口剤、グルカゴンアンタゴニスト、タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター、グルコキナーゼアクチベーター、ＲＸＲアゴニスト、ホルモン感受性リパーゼインヒビター、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルコース取り込みモジュレーター、および脂質低減化合物から選択される。

有用なインスリンならびにその誘導体およびアナログとしては、ヒトインスリンならびにその誘導体およびアナログが挙げられる。用語「ヒトインスリン」とは、本明細書中で使用される場合には、天然で産生されるインスリンまたは組換え産生されるインスリンを指す。組換えヒトインスリンは、適切な任意の宿主細胞中で産生され得る。例えば、その宿主細胞は、細菌細胞、真菌（酵母を含む）細胞、昆虫細胞、動物細胞、または植物細胞であり得る。表現「インスリン誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの有機置換基がそのアミノ酸のうちの１つ以上に結合している、ヒトインスリンまたはそのアナログを指す。「ヒトインスリンのアナログ」（および関連する表現）によって、本明細書中で使用される場合、１つ以上のアミノ酸が欠失しておりかつ／または他のアミノ酸（コード不能なアミノ酸を含む）により置換されているヒトインスリン、あるいはさらなるアミノ酸（すなわち、５１個よりも多いアミノ酸）を含むヒトインスリンであって、得られたアナログがインスリン活性を保有するインスリンが、意味される。

特定の有用なインスリンアナログは、ＥＰ ７９２ ２９０、ＥＰ ２１４ ８２６、ＥＰ ７０５ ２７５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）および米国特許第５，５０４，１８８号（例えば、Ｂ２８ Ｌｙｓ−Ｂ２９ Ｐｒｏヒトインスリン）およびＥＰ ３６８ １８７（例えば、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））に開示されるものであり、これらは全て、本明細書中に参考として援用される。

特定の有用なインスリンアナログは、Ｂ２８位がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａであり、かつＢ２９位がＬｙｓまたはＰｒｏ；ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）、ｄｅｓ（Ｂ２７）およびｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるアナログを包含する。有用なインスリン誘導体としては、Ｂ２９−Ｎ^ε−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎ^ε−ミリストイルＬｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎ^ε−パルミトイルＬｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎ^ε−ミリストイル−Ｔｈｒ^Ｂ２９Ｌｙｓ^Ｂ３０ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎ^ε−パルミトイル−Ｔｈｒ^Ｂ２９Ｌｙｓ^Ｂ３０ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル−）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−（Ｎ−リソコリル（ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｙｌ）−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９−Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンの中から選択されるヒトインスリン誘導体が挙げられる。

有用なインスリン分泌促進剤としては、スルホニル尿素、メグリチニドおよびジペプチジルペプチダーゼインヒビターが挙げられる。

有用なスルホニル尿素としては、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、クロルプロパミド、トラザミドおよびグリブリドが挙げられる。

有用なメグリチニドとしては、ナテグリニドおよびレパグリニドが挙げられる。

有用なジペプチジルペプチダーゼインヒビターとしては、以下：

に開示される化合物が挙げられ、これらは全て、本明細書中に参考として援用される。

有用なインスリン感作剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）としては、ＴＺＤインスリン感作剤（例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ１０３７またはＴ１７４）またはＷＯ９７／４１０９７（バラグリタゾンを除く）、ＷＯ９７／４１１１９、ＷＯ９７／４１１２０、ＷＯ００／４１１２１およびＷＯ９８／４５２９２に開示される化合物が挙げられ、これら全ては、本明細書中に参考として援用される。非ＴＺＤインスリン感作剤としては、以下：

が挙げられ、これら全ては、本明細書中に参考として援用される。

有用なビグアニドとしては、メトホルミンが挙げられる。

有用なα−グルコシダーゼインヒビターとしては、ボグロボース（ｖｏｇｌｏｂｏｓｅ）、エミグリタート、ミグリトールおよびアカルボースが挙げられる。

有用なカリウムチャネル開口剤としては、ジアゾキシドならびにＷＯ９７／２６２６５、ＷＯ９９／０３８６１およびＷＯ００／３７４７４に開示される化合物が挙げられ、これら全ては、本明細書中に参考として援用される。

有用なグルカゴンアンタゴニストとしては、ＷＯ９９／０１４２３およびＷＯ００／３９０８８に開示される化合物が挙げられ、これらはともに、本明細書中に参考として援用される。

有用なグルコキナーゼアクチベーターとしては、以下：

に開示される化合物が挙げられ、これら全ては、本明細書中に参考として援用される。

有用なＲＸＲ（レチノイドＸレセプター）アゴニストとしては、ＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８またはＬＧ−１０６９が挙げられる。

有用なホルモン感受性リパーゼインヒビターとしては、ＰＣＴ／ＤＫ０２／００８５２に開示される化合物が挙げられ、これは、本明細書中に参考として援用される。

有用なグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとしては、ＷＯ９７／０９０４０に開示される化合物が挙げられ、これは、本明細書中に参考として援用される。

有用な脂質低減化合物としては、スタチン、フィブリン酸、およびＰＰＡＲδアゴニストが挙げられる。

有用なスタチンとしては、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フラバスタチンおよびセリバスタチンが挙げられる。

有用なフィブリン酸としては、フェノフィブリン酸、ゲムフィブロジル、ベザフィブリン酸および任意の他のＰＰＡＲαアゴニストが挙げられる。

適切な場合、他の抗糖尿病化合物は、塩としてよりもむしろ遊離酸または遊離塩基の形態、または遊離酸または遊離塩基としてよりもむしろ薬学的に受容可能な塩の形態で使用され得る。上記の他の抗糖尿病化合物のプロドラッグまたは溶媒の使用はまた、本発明の一部である。

２型糖尿病および関連する状態の処置は、非常にしばしば、食事および運動を含む。本発明はまた、食事および／または運動とのいずれかの組み合わせにおいて、上記で言及した処置方法のいずれかを含む。

バラグリタゾンおよび他の抗糖尿病化合物が、同時にまたは逐次的にかのいずれかで投与され得ることは、本発明の方法の一般的な特徴である。

別の局面において、本発明は、バラグリタゾンおよび上記の治療方法において有用な上記の抗糖尿病化合物のいずれかの組み合わせを提供する。

本発明の一実施形態は、バラグリタゾンおよび上記の抗糖尿病化合物のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。

本発明の一実施形態は、バラグリタゾンおよび逐次的投与または同時投与のために意図された、２つ以上の別個の容器に存在する上記の抗糖尿病化合物のいずれかを提供する。

別の局面において、本発明は、２型糖尿病、脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高脂血症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、肥満、心血管合併症（例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、グルコース寛容減損、空腹時グルコースレベル減損）、血漿遊離脂肪酸レベルの増大、血漿トリグリセリドレベルの増大、血漿超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベルの増大または血漿トリグリセリドレベルの増大の処置のための、またはＶＬＤＬの血漿レベルを犠牲にして血漿高密度リポタンパク質レベルを増大させるための、血漿グルコースレベルを減少させるための、血漿遊離脂肪酸レベルを減少させるための、血漿トリグリセリドレベルを減少させるための、グルコース寛容減損から非インスリン依存性２型糖尿病への進行を遅延させるための、または非インスリン依存性２型糖尿病からインスリン依存性２型糖尿病への進行を遅延させるための、医薬品の製造における、バラグリタゾンおよび上記の抗糖尿病化合物のいずれかの使用に関する。

別の局面において、本発明は、血漿グルコースレベルの低下、血漿遊離脂肪酸レベルの低下、血漿トリグリセリドレベルの低下または血漿ＶＬＤＬレベルの低下から利益を得る疾患の処置のための医薬品の製造におけるバラグリタゾンおよび上記の抗糖尿病化合物のいずれかの使用に関する。

さらなる局面において、本発明はまた、５［４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン自体、または任意のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用に関する。

（薬学的組成物）
本発明に従う使用のための化合物は、単独で、または薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて、単一用量または複数用量のいずれかにおいて、投与され得る。本発明に従う薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤、ならびに従来の技術（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｇｅｎｎａｒｏ，編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０００に開示される技術）に従って、任意の他の公知のアジュバントおよび賦形剤とともに処方され得る。

この薬学的組成物は、任意の適切な経路（例えば、経口経路、直腸経路、経鼻経路、肺経路、局所的経路（口内経路および舌下経路を含む）、経皮経路、槽内経路、腹腔内経路、膣経路および非経口経路（皮下経路、筋肉内経路、髄内経路、静脈内経路および皮内経路を含む）による投与のために特別に処方され得る。経口経路が好ましい。好ましい経路は、処置される被験体の全般的な状態および年齢、処置される状態の性質、ならびに選択される活性成分に依存することが理解される。

経口投与のための薬学的組成物は、固体投薬形態（例えば、硬質カプセル剤または軟質カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ、散剤および顆粒剤）が挙げられる。適切な場合、これらは、腸溶性コーティングのようなコーティングで調製され得るか、またはこれらは、活性成分の制御された放出（例えば、当該分野で周知の方法に従う徐放または長期放出）を提供するように、処方され得る。

経口投与のための液体投薬形態としては、溶液、エマルジョン、水性懸濁液または油性懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。

非経口投与のための薬学的組成物としては、滅菌水性注射溶液および滅菌非水性注射溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用前に滅菌注射溶液または分散剤中で再構成されるべき滅菌散剤が挙げられる。デポー注射可能処方物はまた、本発明の範囲内にあると予測される。

他の適切な投与形態としては、坐剤、スプレー、軟膏剤、クリーム剤、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが挙げられる。

本発明に従う使用のための化合物は、一般に、遊離物質として、またはその薬学的に受容可能な塩として利用される。例は、遊離塩基の利用性を有する化合物の酸付加塩および遊離酸の利用性を有する化合物の塩基付加塩である。

非経口投与のために、滅菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくは落花生油中の本発明に従う使用のための化合物の溶液が使用され得る。このような水溶液は、必要な場合に、適切に緩衝化されるべきであり、まず液体希釈剤は、十分な生理食塩水またはグルコースで等張性にされるべきである。この水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与に特に適している。この使用される滅菌水性媒体は、当業者に公知の標準的な技術によって全て容易に利用可能である。

適切な薬学的キャリアとしては、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。固体キャリアの例としては、ラクトース、白陶土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キャリアの例は、シロップ剤、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水である。同様に、このキャリアまたは希釈剤としては、当該分野で公知の任意の徐放性材料（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が挙げられ得、単独であってもよいし、ワックスと組み合わせられてもよい。本発明に従って使用するための化合物と薬学的に受容可能なキャリアを合わせることによって形成される薬学的組成物は、次いで、開示される投与経路に適した種々の投薬形態において容易に投与される。この処方物は、薬学分野で公知の方法によって単位投薬形態において簡便に示され得る。

経口投与に適した本発明の処方物は、別個の単位（例えば、カプセル剤または錠剤）として提示され得、各々は、所定量の活性成分を含み、適切な賦形剤を含み得る。さらに、経口利用可能な処方物は、散剤または顆粒剤、水溶液もしくは非水性液体の溶液または懸濁剤、または水中油型または油中水型エマルジョンの形態であり得る。

経口用途が意図された組成物は、任意の公知の方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的に上質のかつ味のよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して、活性成分を含み得る。この賦形剤は、錠剤の製造に適している。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアゴム）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。この錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせるために、公知の技術によってコーティングされていてもよく、それによって、より長期間に亘って持続する作用を提供する。例えば、時間遅延材料（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が使用され得る。それらはまた、米国特許第４，３５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載される技術（これらは、本明細書中に参考として援用される）によりコーティングされて、制御された放出のために浸透性の治療用錠剤を形成し得る。

経口用途のための処方物はまた、その活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合された硬質ゼラチンカプセル剤として、またはその活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油）と混合された軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造において適切な賦形剤と混合して活性化合物を含み得る。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）である；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタ−デカエチル−エンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびへキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。この水性懸濁液はまた、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、および１種以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含み得る。

油性懸濁液は、植物性油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）中、または鉱油（例えば、液体パラフィン）中で、活性成分を懸濁することによって処方され得る。この油性懸濁液は、濃化剤（例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記のもの）および矯味矯臭剤が添加されて、味のよい経口調製物を提供し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により保存され得る。

水を添加することによって水性懸濁液の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種異常の保存剤と混合して活性化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上に記載されたものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤、および着色剤）もまた存在し得る。

本発明に従う使用のための化合物を含む薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。その油相は、植物性油（例えば、オリーブ油または落花生油）、または鉱油（例えば、液体パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）および上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。このエマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）とともに処方され得る。このような処方物はまた、粘滑薬、保存剤および矯味矯臭剤および着色剤を含み得る。この薬学的組成物は、滅菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って処方され得る。滅菌の注射可能な調整物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）中の、滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、使用され得るのは、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、任意の穏やかな不揮発性油が、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを使用して採用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物質の調製における使用が見出される。

この組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のための坐剤の形態であり得る。これらの組成物は、薬物と、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であるために、直腸中で融解して、薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような物質としては、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

局所的使用のために、本発明の化合物を含む、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、懸濁溶液などが、企図される。この適用の目的で、局所的適用としては、口腔洗浄液および含嗽剤が挙げられる。

本発明に従う使用のための化合物はまた、リポソーム送達系（例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞、および多層小胞）の形態で投与され得る。リポソームは、種々のリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン）から形成され得る。

さらに、本発明に従う使用のための化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物はまた、本発明の範囲内に含まれる。

従って、さらなる実施形態において、本発明に従う使用のための化合物または薬学的受容可能な塩、またはその溶媒和物もしくはプロドラッグ、および１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤もしくは希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。

固体キャリアは、経口投与のために使用される場合、この調製物は、錠剤化されてもよいし、散剤またはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル剤に入れられてもよいし、トローチ剤もしくはロゼンジの形態にされてもよい。固体キャリアの量は、広範に変化するが、通常、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体キャリアが使用される場合、この調製物は、シロップ剤、エマルジョン、軟質カプセル剤または滅菌注射可能液体（例えば、水性の液体懸濁液もしくは溶液または非水性の液体懸濁液または溶液）の形態であり得る。

Claims (42)

1. バラグリタゾンと、１種以上の他の抗糖尿病化合物とを含む、薬学的組成物。
2. 請求項１に記載の組成物であって、前記抗糖尿病化合物は、インスリンおよびその誘導体、インスリンおよびそのアナログ、インスリン分泌促進剤、インスリン感作剤、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、カルシウムチャネル開口剤、グルカゴンアンタゴニスト、タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター、グルコキナーゼアクチベーター、ＲＸＲアゴニスト、ホルモン感受性リパーゼインヒビター、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルコース取り込みモジュレーター、および脂質低減化合物から選択される、組成物。
3. 請求項２に記載の組成物であって、前記インスリン、インスリンアナログ、またはインスリン誘導体は、ヒトインスリン；Ｂ２８位がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、もしくはＡｌａであり、かつＢ２９位がＬｙｓもしくはＰｒｏである、ヒトインスリン；Ｂ２８Ｌｙｓ−Ｂ２９Ｐｒｏヒトインスリン；デス（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；デス（Ｂ２７）ヒトインスリン；デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−パルミトイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ^ε−ミリストイルＬｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ^ε−パルミトイルＬｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ^ε−ミリストイル−Ｔｈｒ^Ｂ２９Ｌｙｓ^Ｂ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ^ε−パルミトイル−Ｔｈｒ^Ｂ２９Ｌｙｓ^Ｂ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−（Ｎ−リソコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；およびＢ２９−Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンから選択される、組成物。
4. 請求項２に記載の組成物であって、前記インスリン分泌促進剤は、スルホニル尿素、メグリチニド、およびジペプチジルペプチダーゼインヒビターから選択される、組成物。
5. 請求項４に記載の組成物であって、前記スルホニル尿素は、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、クロルプロパミド、トラザミド、およびグリブリドから選択される、組成物。
6. 請求項４に記載の組成物であって、前記メグリチニドは、ナテグリニドおよびレパグリニドから選択される、組成物。
7. 請求項２に記載の組成物であって、前記インスリン感作剤は、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾンから選択される、組成物。
8. 請求項２に記載の組成物であって、前記ビグアニドは、メトフォルミンである、組成物。
9. 請求項２に記載の組成物であって、前記α−グルコシダーゼインヒビタは、ボグロボース、エミグリテート、ミグリトール、およびアカルボーズから選択される、組成物。
10. 請求項２に記載の組成物であって、前記脂質低減化合物は、スタチン、フィブリン酸、またはＰＰＡＲδアゴニストである、組成物。
11. 請求項１０に記載の組成物であって、前記スタチンは、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、およびセリバスタチンから選択される、組成物。
12. 請求項１０に記載の組成物であって、前記フィブリン酸は、フェノフィブリン酸、ゲムフィブロジル、ベザフィブリン酸、およびＰＰＡＲαアゴニストから選択される、組成物。
13. 請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の組成物であって、前記バラグリタゾンと前記他の抗糖尿病化合物とは、連続的使用または同時使用のために意図される２つ以上の別個の容器中にて提示される、組成物。
14. 請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の組成物であって、前記バラグリタゾンと前記他の抗糖尿病化合物とは、単一の容器中にて提示される、組成物。
15. インスリン抵抗性の減少から、血漿グルコースレベルの低下から、血漿遊離脂肪酸レベルの低下から、血漿トリグリセリドレベルの低下から、またはＶＬＤＬレベルの低下から恩恵を受ける状態を処置する方法であって、該方法は、
    バラグリタゾンを１種以上の他の抗糖尿病化合物と組み合わせて、該処置を必要とする患者に投与する工程；
    を包含する、方法。
16. 請求項１５に記載の方法であって、前記状態は、２型糖尿病、脂質代謝異常、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、肥満、心血管合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、グルコース寛容減損、空腹時グルコースレベル減損、血漿脂肪酸レベル増加、血漿トリグリセリドレベル増加、血漿超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベル増加から選択される、組成物。
17. 血漿超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベルを犠牲にして血漿高密度リポタンパク質レベルを増加するため、血漿グルコースレベルを減少するため、血漿遊離脂肪酸レベルを減少するため、血漿トリグリセリドレベルを減少するため、グルコース寛容減損から非インスリン依存性２型糖尿病への進行を遅延させるため、または非インスリン依存性２型糖尿病からインスリン依存性２型糖尿病への進行を遅延させるための、方法であって、該方法は、
    これらを必要とする患者に対して、有効量の、バラグリタゾンと１種以上の他の抗糖尿病化合物との組合せを投与する工程；
    を包含する、方法。
18. 請求項１５〜１７のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記他の抗糖尿病剤は、インスリンおよびその誘導体、インスリンおよびそのアナログ、インスリン分泌促進剤、インスリン感作剤、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、カルシウムチャネル開口剤、グルカゴンアンタゴニスト、タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター、グルコキナーゼアクチベーター、ＲＸＲアゴニスト、ホルモン感受性リパーゼインヒビター、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルコース取り込みモジュレーター、および脂質低減化合物から選択される、方法。
19. 請求項１８に記載の方法であって、前記インスリン、インスリンアナログ、またはインスリン誘導体は、ヒトインスリン；Ｂ２８位がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、もしくはＡｌａであり、かつＢ２９位がＬｙｓもしくはＰｒｏである、ヒトインスリン；Ｂ２８Ｌｙｓ−Ｂ２９Ｐｒｏヒトインスリン；デス（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；デス（Ｂ２７）ヒトインスリン；デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−パルミトイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ^ε−ミリストイルＬｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ^ε−パルミトイルＬｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ^ε−ミリストイル−Ｔｈｒ^Ｂ２９Ｌｙｓ^Ｂ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ^ε−パルミトイル−Ｔｈｒ^Ｂ２９Ｌｙｓ^Ｂ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−（Ｎ−リソコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；およびＢ２９−Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンから選択される、方法。
20. 請求項１８に記載の方法であって、前記インスリン分泌促進剤は、スルホニル尿素、メグリチニド、およびジペプチジルペプチダーゼインヒビターから選択される、方法。
21. 請求項２０に記載の方法であって、前記スルホニル尿素は、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、クロルプロパミド、トラザミド、およびグリブリドから選択される、方法。
22. 請求項２０に記載の方法であって、前記メグリチニドは、ナテグリニドおよびレパグリニドから選択される、方法。
23. 請求項１８に記載の方法であって、前記インスリン感作剤は、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾンから選択される、方法。
24. 請求項１８に記載の方法であって、前記ビグアニドは、メトフォルミンである、方法。
25. 請求項１８に記載の方法であって、前記α−グルコシダーゼインヒビタは、ボグロボース、エミグリテート、ミグリトール、およびアカルボーズから選択される、方法。
26. 請求項１８に記載の方法であって、前記脂質低減化合物は、スタチン、フィブリン酸、またはＰＰＡＲδアゴニストである、方法。
27. 請求項２６に記載の方法であって、前記スタチンは、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、およびセリバスタチンから選択される、方法。
28. 請求項２６に記載の方法であって、前記フィブリン酸は、フェノフィブリン酸、ゲムフィブロジル、ベザフィブリン酸、およびＰＰＡＲαアゴニストから選択される、方法。
29. 請求項１５〜２８のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記患者は肥満状態である、方法。
30. ２型糖尿病、脂質代謝異常、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、肥満、心血管合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、グルコース寛容減損、空腹時グルコースレベル減損、血漿脂肪酸レベル増加、血漿トリグリセリドレベル増加、血漿超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベル増加の処置のため、または血漿超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベルを犠牲にして血漿高密度リポタンパク質レベルを増加するため、血漿グルコースレベルを減少するため、血漿遊離脂肪酸レベルを減少するため、血漿トリグリセリドレベルを減少するため、グルコース寛容減損から非インスリン依存性２型糖尿病への進行を遅延させるため、または非インスリン依存性２型糖尿病からインスリン依存性２型黄尿病への進行を必要に応じて肥満患者において遅延させるための、医薬の製造におけるバラグリタゾンと１種以上の他の抗糖尿病化合物との使用。
31. 請求項３０に記載の使用であって、前記医薬は、肥満患者のために意図される、使用。
32. 請求項３０〜３１のうちのいずれか１項に記載の使用であって、前記抗糖尿病化合物は、インスリンおよびその誘導体、インスリンおよびそのアナログ、インスリン分泌促進剤、インスリン感作剤、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、カルシウムチャネル開口剤、グルカゴンアンタゴニスト、タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター、グルコキナーゼアクチベーター、ＲＸＲアゴニスト、ホルモン感受性リパーゼインヒビター、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルコース取り込みモジュレーター、および脂質低減化合物から選択される、使用。
33. 請求項３２に記載の使用であって、前記インスリン、インスリンアナログ、またはインスリン誘導体は、ヒトインスリン；Ｂ２８位がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、もしくはＡｌａであり、かつＢ２９位がＬｙｓもしくはＰｒｏである、ヒトインスリン；Ｂ２８Ｌｙｓ−Ｂ２９Ｐｒｏヒトインスリン；デス（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；デス（Ｂ２７）ヒトインスリン；デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−パルミトイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ^ε−ミリストイルＬｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ^ε−パルミトイルＬｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ^ε−ミリストイル−Ｔｈｒ^Ｂ２９Ｌｙｓ^Ｂ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ^ε−パルミトイル−Ｔｈｒ^Ｂ２９Ｌｙｓ^Ｂ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−（Ｎ−リソコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；およびＢ２９−Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンから選択される、使用。
34. 請求項３２に記載の使用であって、前記インスリン分泌促進剤は、スルホニル尿素、メグリチニド、およびジペプチジルペプチダーゼインヒビターから選択される、使用。
35. 請求項３４に記載の使用であって、前記スルホニル尿素は、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、クロルプロパミド、トラザミド、およびグリブリドから選択される、使用。
36. 請求項３４に記載の使用であって、前記メグリチニドは、ナテグリニドおよびレパグリニドから選択される、使用。
37. 請求項３２に記載の使用であって、前記インスリン感作剤は、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾンから選択される、使用。
38. 請求項３２に記載の使用であって、前記ビグアニドは、メトフォルミンである、使用。
39. 請求項３２に記載の使用であって、前記α−グルコシダーゼインヒビタは、ボグロボース、エミグリテート、ミグリトール、およびアカルボーズから選択される、使用。
40. 請求項３２に記載の使用であって、前記脂質低減化合物は、スタチン、フィブリン酸、またはＰＰＡＲδアゴニストである、使用。
41. 請求項４０に記載の使用であって、前記スタチンは、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、およびセリバスタチンから選択される、使用。
42. 請求項４０に記載の使用であって、前記フィブリン酸は、フェノフィブリン酸、ゲムフィブロジル、ベザフィブリン酸、およびＰＰＡＲαアゴニストから選択される、使用。