EA003021B1 - Применение инсулин-сенсибилизирующего вещества, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства для лечения сахарного диабета - Google Patents

Abstract

Предложено применение инсулин-сенсибилизирующего вещества, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства в качестве компонентов лекарственного средства для лечения сахарного диабета и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом.

Description

Изобретение относится к лечению сахарного диабета, в частности к лечению инсулиннезависимого диабета (ИНСД, ΝΙΌΌΜ) или диабета типа II и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом за счет применения инсулин-сенсибилизирующего вещества, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства в составе компонентов лекарственного средства.

Средства, стимулирующие секрецию инсулина, представляют собой соединения, которые промотируют повышенную секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Производные сульфонилмочевины являются хорошо известными примерами средств, стимулирующих секрецию инсулина. Производные сульфонилмочевины действуют как гипогликемические средства и их используют для лечения ИНСД (или диабета типа II). Примеры производных сульфонилмочевины включают глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид.

Бигуанидные противогипергликемические средства обычно используют в лечении диабета типа II. 1,1-Диметилбигуанидин (или метформин) является примером бигуанидного противогипергликемического средства.

Заявка на европейский патент, публикация номер 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, раскрытым как имеющие противогипергликемическую и противогиперлипидемическую активность. Одним конкретным тиазолидиндионом, раскрытым в ЕП 0306228, является 5-[4-[2-(№метил-М-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион (в дальнейшем - соединение (I)). XVО 94/05659 раскрывает некоторые соли соединения (I), включая малеатную соль.

Соединение (I) представляет пример класса противогипергликемических средств, известных как инсулин-сенсибилизирующие вещества. В частности, соединение (I) представляет тиазолидиндионовое инсулин-сенсибилизирующее вещество.

Заявки на европейские патенты, номера публикаций: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; международные заявки на патенты, номера публикаций 92/18501, 93/02079,

93/22445 и патенты США № 5104888 и 5478852, также раскрывают некоторые тиазолидиндионовые инсулин-сенсибилизирующие вещества.

Другой ряд соединений, общепризнанных как имеющие инсулин-сенсибилизирующую активность, представляет соединения, являющиеся типичными представителями соединений, раскрытых в международных заявках на патент, номера публикаций ΧνΟ 93/21166 и ΧνΟ 94/01420. Эти соединения упоминаются здесь как ациклические инсулин-сенсибилизирующие вещества. Другими примерами ациклических инсулин-сенсибилизирующих веществ являются соединения, раскрываемые в патенте США № 5232945 и международных заявках на патент, номера публикаций XV О 92/03425 и XV О 91/19702.

Примерами других инсулин-сенсибилизирующих веществ являются соединения, раскрытые в заявке на европейский патент, номер публикации 0533933, заявке на патент Японии, номер публикации 05271204 и патенте США № 5264451.

Вышеупомянутые публикации включены здесь в качестве ссылок.

Неожиданно обнаружено, что соединение (I) в комбинации со средством, стимулирующим секрецию инсулина, и бигуанидным противогипергликемическим средством обеспечивает особенно полезное действие по гликемическому контролю, поэтому такая комбинация, в частности, полезна для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II, и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом. Также обнаружено то, что лечение протекает с минимумом побочных действий.

Соответственно, данное изобретение обеспечивает способ лечения сахарного диабета, особенно сахарного диабета типа II, и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, у млекопитающего, такого как человек, и этот способ включает введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества инсулин-сенсибилизирующего вещества, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства, млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

Способ включает либо совместный прием инсулин-сенсибилизирующего вещества, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства, либо последовательный прием их.

Совместное введение включает введение состава, который включает инсулин-сенсибилизирующее вещество, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и бигуанидное противогипергликемическое средство, или, по существу, одновременное введение отдельных составов каждого средства.

В другом аспекте, изобретение обеспечивает использование инсулин-сенсибилизирующего вещества, такого как соединение (I), средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства для получения композиции для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II, и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом.

Пригодным инсулин-сенсибилизирующим веществом является тиазолидиндион инсулинсенсибилизирующее вещество.

Пригодным тиазолидиндион инсулинсенсибилизирующим веществом является соединение (I).

Другими подходящими тиазолидиндионовыми инсулин-сенсибилизирующими веществами являются (+)-5-[[4-[3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1 -бензопиран-2-ил) метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (или троглитазон), 5 - [4- [(1 -метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2-бензил-2,3-дигидробензопиран)-5-илметил)тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон).

Подходящие средства стимулирующие секрецию инсулина, включают производные сульфонилмочевины.

Пригодные производные сульфонилмочевины глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид.

Дополнительно производные сульфонилмочевины включают ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликвидон, глисентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид и глициламид.

Другие пригодные средства, стимулирующие секрецию инсулина, включают репаглинид.

Подходящим бигуанидным противогипергликемическим средством является метформин, буформин или фенформин, особенно метформин.

В одном конкретном аспекте способ включает введение от 2 до 12 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.

В частности, способ включает введение от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I) в день.

В частности, способ включает введение от 2 до 4 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.

В частности, способ включает введение от 4 до 8 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.

В частности, способ включает введение от 8 до 12 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.

Предпочтительно способ включает введение 2 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.

Предпочтительно способ включает введение 4 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.

Предпочтительно способ включает введение 8 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.

Следует иметь в виду, что инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), средство стимулирующее секрецию инсулина, и бигуанидное противогипергликемическое средство, каждое целесообразно применять в фармацевтически приемлемой форме, включая фармацевтически приемлемые произ водные, такие как фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и их сольваты. В некоторых случаях здесь названия, используемые для подходящих средств, стимулирующих секрецию инсулина, и бигуанидных противогипергликемических средств могут относиться к конкретной фармацевтической форме подходящего активного средства. Следует иметь в виду, что все фармацевтически приемлемые формы активных средств рег ке охватываются этим изобретением.

Пригодные фармацевтически приемлемые солевые формы инсулин-сенсибилизирующих веществ, такого как соединение (I), включают формы, описанные в вышеупомянутых патентах и патентных заявках, таких как ЕП 0306228 и АО 94/05659 для соединения (I). Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью для соединения (I) является малеат.

Подходящие фармацевтически приемлемые сольватированные формы соединения (I) включают соединения, описанные в ЕП 0306228 и АО 94/05659, в частности гидраты.

Подходящие фармацевтически приемлемые формы средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства зависят от конкретного используемого соединения, но включают известные фармацевтически приемлемые формы конкретного выбранного соединения. Такие производные найдены и упоминаются в стандартных справочниках-рекомендациях, таких как Βπΐίκΐι аий и8 Рйагтасорое1ак, РетшЩоп'к Рйагтасеибса1 8аепсек (Маск РиЫщЫпд Со.,), Майтйа1е Тйе Ех!га Рйагтасорое1а (Ьопйоп, Тйе Рйагтасеибса1 Ргекк) (например, смотри 31-ое Издание, 341-ая страница и страницы, цитируемые там).

Инсулин-сенсибилизирующие вещества, такие как соединение (I), или фармацевтически приемлемую соль его, или фармацевтически приемлемый сольват его, можно получить, используя известные способы, например, способы для соединения (I), описанные в вышеупомянутых патентах и патентных заявках, таких как ЕП 0306228 и АО 94/05659. Описания вышеупомянутых патентов и патентных заявок, таких как ЕП 0306228 и АО 94/05659, включены здесь в качестве уровня техники.

Соединение (I) может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, все из которых охватываются термином соединение (I), как индивидуальные таутомерные формы или как смеси их. Соединение (I) содержит хиральный углеродный атом и поэтому может существовать до двух стереоизомерных форм. Термин соединение (I) охватывает все эти изомерные формы, как индивидуальные изомеры, так и смеси изомеров, включая рацематы.

Средство, стимулирующее секрецию инсулина, и выбранное бигуанидное противогипергликемическое средство получают согласно из вестным способам, таким как способы, определенные или упоминаемые в стандартных справочниках-рекомендациях, таких как ΒπίΜι апб И8 Ркагтасорое1а8, Ветшдоп'к Ркагтасеибса1 8с1спсс5 (Маск РиЬкккшд Со.,), Майшба1е Тке Ех1га Ркагтасорое1а (Ьопбоп, Тке Ркагтасеикса1 Ргекк) (например, смотри 31-ое издание, 341-ая страница и страницы, цитируемые там).

При использовании здесь термин 'состояния, ассоциированные с диабетом' включает состояния, ассоциированные с сахарным диабетом как таковым, и осложнения, связанные с сахарным диабетом. Также термин 'состояния, ассоциированные с диабетом' включает состояния, ассоциированные с состоянием, предшествующим диабету.

При использовании здесь, термин 'состояния, ассоциированные с состоянием, предшествующим диабету' включает состояния, такие как инсулинорезистентность, включая наследственную инсулинорезистентность, приобретенную толерантность к глюкозе и гиперинсулинемию.

'Состояния, ассоциированные с сахарным диабетом, как таковым', включают гипергликемию, инсулинорезистентность, включая приобретенную инсулинорезистентность. Другие состояния, ассоциированные с сахарным диабетом, как таковым, включают гипертонию и сердечно-сосудистую болезнь, особенно атеросклероз и состояния, связанные с инсулинорезистентностью. Состояния, ассоциированные с инсулинорезистентностью включают синдром поликистоза яичников и индуцированную стероидом инсулинорезистентность и диабет беременных.

Термин 'осложнения, ассоциированные с сахарным диабетом' включает почечную болезнь, особенно почечную болезнь, ассоциированную с диабетом типа II, невропатию и ретинопатию.

Почечные болезни, ассоциированные с диабетом типа II, включают нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, гипертензивный нефросклероз и почечную болезнь конечной стадии. Дополнительные почечные заболевания, ассоциированные с диабетом типа II, включают нефротический синдром.

Чтобы избежать сомнения, когда здесь речь идет о скалярных количествах, включая мг количества, соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме, то скалярное количество, на которое ссылаются, приводят относительно соединения (I) рег ке: например, 2 мг соединения (I) в форме соли малеата представляет то количество соли малеата, которое содержит 2 мг соединения (I).

Сахарный диабет предпочтительно является диабетом типа II.

Особенно полезное действие на гликемический контроль, обеспечиваемое лечением согласно изобретению, как полагают состоит в синергическом действии по отношению к контролю, как ожидаемому для суммы действий индивидуальных активных средств.

Соответственно, инсулин-сенсибилизирующее вещество является средством первого приема.

Гликемический контроль может быть характеризован, используя обычные методы, например измерением обычно используемого показателя гликемического контроля, такого как уровни глюкозы в плазме натощак или гликозилированного гемоглобина (НЬА1с). Такие показатели определяют, используя стандартную методологию, например, такую как описано в: Тиекскег А, К1ск1епск, Р., 8ск\уе1/. теб. Хкскг. 101 (1971), 345 апб 390 апб Егапк Р., 'Мопкоппд 1ке П1аЬекс Ра1еп1 \\йк 01усо8о1а1еб Нетод1оЬш МеакигетеШк', Скшса1 Ргобиск 1988.

В предпочтительном аспекте уровень дозы каждого из активных средств при использовании в соответствии с лечением по изобретению, будет меньше, чем требовалось бы от отдельного аддитивного действия, исходя из гликемического контроля.

Также установлено, что лечение согласно настоящему изобретению будет более эффективно в сравнении с индивидуальными средствами, по уровням конечных продуктов продвинутого гликозилирования (АОЕк), лептина и сывороточных липидов, включая суммарный холестерин, ВПЛ (НПЬ)-холестерин, НПЛ (ЕПЬ)-холестерин, включая улучшения в их соотношениях, в частности улучшение в сывороточных липидах, включая суммарный холестерин, ВПЛ-холестерин, НПЛ-холестерин, включая улучшения в их соотношениях.

Используемый здесь термин 'фармацевтически приемлемый' охватывает оба использования, как для человека, так и в ветеринарии: например, термин 'фармацевтически приемлемый' охватывает соединение приемлемое в ветеринарии.

В способе изобретения активные лекарственные средства предпочтительно применяют в форме фармацевтической композиции. Как указано выше, такие композиции могут включать все лекарственные средства или только одно из лекарственных средств.

Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), особенно от 2 до 12 мг его, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и бигуанидное противогипергликемическое средство и фармацевтически приемлемый носитель.

Такие композиции можно получить путем смешения инсулин-сенсибилизирующего вещества, такого как соединение (I) и, в частности от 2 до 12 мг его, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противоги003021 пергликемического средства и фармацевтически приемлемого носителя.

Обычно композиции адаптируют для перорального введения. Однако они могут быть адаптированы для других способов введения, например парентерального введения, сублингвального или чрескожного введения.

Композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, суппозиториев, восстанавливаемых порошков или жидких препаратов, таких как оральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии.

Чтобы получить постоянство введения, предпочтительно, чтобы композиция изобретения находилась в форме стандартной дозы.

Представительными формами стандартной дозы для перорального введения могут быть таблетки и капсулы и они могут содержать обычные наполнители, такие как связующие средства, например сироп, камедь, желатин, сорбит, трагакант, или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, крахмал кукурузы, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазки, например стеарат магния; дезинтеграторы, например крахмал, поливинилпирролидон, натрия гликоляткрахмал или микрокристаллическая целлюлоза; или фармацевтически приемлемые увлажняющие средства, такие как натрий лаурилсульфат.

Композиции находятся предпочтительно в стандартной лекарственной форме в количестве, соответствующем подходящей суточной дозе.

Подходящие дозы для инсулин-сенсибилизирующих веществ включают дозы, сообщаемые в вышеупомянутых патентах и патентных заявках.

Подходящие дозы, включая единичные дозы соединения (I), включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I).

При лечении лекарственные средства можно принимать от 1 до 6 раз в день, но наиболее предпочтительно 1 или 2 раза в день.

Конкретные дозировки соединения (I) составляют 2 мг/день, 4 мг/день, включая 2 мг дважды в день, и 8 мг/день, включая 4 мг дважды в день.

Подходящие дозировки, включая единичные дозировки средства, стимулирующего секрецию инсулина, такого как сульфонилмочевина, или бигуанидного противогипергликемического средства, включают известные дозировки, включая стандартные дозы для этих соединений, как описано или упоминается в стандартных справочниках-рекоментациях, таких как Βπΐίκΐι апб и8 Рйаттасорое1а8, РеттЦоп'к Рйаттасеибса1 8с1епсе5 (Маск РиЫКЫпд Со.,), Магйпба1е Тйе Ех1та Рйаттасорое1а (Ьопбоп, Тйе Рйаттасеибса1 Ргекк) (например, см. 31-ое издание, 341-ая страница и страницы, цитируемые там).

Таким образом, для производных сульфонилмочевины типичная суточная доза глибенк ламида находится в диапазоне от 2,5 до 20 мг, например 10 мг дважды в день или 20 мг один раз в день; типичная суточная доза глипизида находится в диапазоне от 2,5 до 40 мг; типичная суточная доза гликлазида находится в диапазоне от 40 до 320 мг; типичная суточная доза толазамида находится в диапазоне от 100 до 1000 мг; типичная суточная доза толбутамида находится в диапазоне от 1000 до 3000 мг; типичная суточная доза хлорпропамида находится в диапазоне от 100 до 500 мг; и типичная суточная доза глихидона находится в диапазоне от 15 до 180 мг.

Репаглинид можно принимать в количествах, обычно в диапазоне от 0,5 до 4 мг и обычно во время еды (с пищей), вплоть до типичной максимальной суточной дозы 16 мг в день.

Что касается бигуанидных противогипергликемических средств, подходящие дозировки метформина включают вплоть до 3000 мг в день, в единичных дозах 500 мг (например, два или три раза в день) или 850 мг (например, два раза в день), один пример дозировки метформина представляет 500 мг сразу, нарастая до пяти раз в день.

Твердые композиции для перорального применения можно получить с помощью обычных способов смешения, наполнения или таблетирования. Можно использовать повторные операции смешения, чтобы распределить активное средство по всему объему композиций, в которых используют большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются обычными в данной области техники. Таблетки могут быть покрыты согласно способам, известным в обычной фармацевтической практике, в частности энтерорастворимым покрытием.

Жидкие пероральные препараты могут быть в форме, например, эмульсий, сиропов, или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие средства, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, моноолеат сорбитана, или камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота; и, если требуется, обычные ароматизирующие вещества или красители.

Для парентерального введения, жидкие стандартные лекарственные формы получают, используя соединение и стерильный раствори тель, и, в зависимости от используемой концентрации, соединение может быть либо суспендировано, либо растворено в растворителе. При получении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекции и стерилизовано через фильтр перед наполнением в подходящий флакон или ампулу и герметизацией. Преимущественно могут быть растворены в наполнителе адъюванты, такие как местный анестетик, консервант и буферирующий агент. Чтобы повысить стабильность, композицию можно заморозить после наполнения во флакон и воду удалить под вакуумом. Парентеральные суспензии получают, в основном, тем же самым способом, за исключением того, что соединение (I) суспендируют в растворителе вместо его растворения в нем, и стерилизация не может выполняться фильтрацией. Соединение можно стерилизовать путем экспозиции с этиленоксидом перед суспендированием в стерильном растворителе. Преимущественно в композицию включено поверхностно-активное вещество или увлажняющее средство для облегчения однородного распределения соединения.

Композиции могут содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно 10-60 мас.%, активного вещества в зависимости от способа введения.

Композиция, при необходимости, может быть в форме упаковки, сопровождаемой письменными или печатными инструкциями по использованию.

Композиции получают и составляют согласно обычным способам, таким как раскрыты в стандартных справочниках-рекомендациях, таких как ΒπίΜι апб и8 Рйагтасорое1а8, ЯеттЦопА Рйагтасеийса1 8с1епсе5 (Маск РиЬ1к11пщ Со.,), Маг11иба1е Т1е Ех1га Рйагтасорое1а (Ъопбоп, Т11е РйагтасеиИса1 Ргекк) и Наггу'к Со8тейсо1оду (Ьеопагб Нй1 Воокк) (например, смотри 31-ое Издание, 341-ая страница и страницы, цитируемые там).

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую инсулин-сенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), особенно от 2 до 12 мг его, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и бигуанидное противогипергликемическое средство и фармацевтически приемлемый носитель для него, для использования в качестве активного терапевтического вещества.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает использование инсулин-сенсибилизирующего вещества, такого как соединение (I), и особенно от 2 до 12 мг его, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства, для получения лекарственного препарата для лечения сахарного диабета и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом.

В частности, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую инсулин-сенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), и особенно от 2 до 12 мг его, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и бигуанидное противогипергликемическое средство и фармацевтически приемлемый носитель для него, для использования при лечении сахарного диабета и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом.

Диапазон от 2 до 4 мг включает диапазон от 2,1 до 4, от 2,2 до 4, от 2,3 до 4, от 2,4 до 4, от

2.5 до 4, от 2,6 до 4, от 2,7 до 4, от 2,8 до 4, от

2.9 до 4 или от 3 до 4 мг.

Диапазон от 4 до 8 мг включает диапазон от 4,1 до 8, от 4,2 до 8, от 4,3 до 8, от 4,4 до 8, от

4.5 до 8, от 4,6 до 8, от 4,7 до 8, от 4,8 до 8, от

4.9 до 8, от 5 до 8, от 6 до 8 или от 7 до 8 мг.

Диапазон от 8 до 12 мг включает диапазон от 8,1 до 12, от 8,2 до 12, от 8,3 до 12, от 8,4 до 12, от 8,5 до 12, от 8,6 до 12, от 8,7 до 12, от 8,8 до 12, от 8,9 до 12, от 9 до 12, от 10 до 12 или от 11 до 12 мг.

Не было обнаружено никаких вредных токсикологических эффектов для композиций или способов изобретения в вышеупомянутых диапазонах дозировки.

Композиция для соединения (I)

Получение концентрата: Концентрат для таблетирования получают, используя следующие вещества

Ингредиент	Количество (%)
Измельченное соединение (I) в виде малеатной соли	13,25 (чистая малеатная соль)
Гликоляткрахмал натрия	5,00
Гидроксипропил метилцеллюлоза 2910	5,00
Микрокристаллическая целлюлоза (Ау1сс1 РН102)	20,0
Моногидрат лактозы, стандартного качества	до 100
Очищенная вода	*

* удалена во время обработки

Затем концентрат таблетируют, используя нижеследующие ингредиенты:

	Количество (мг на таблетку)
Состав таблетки	1,0 мг	2, 0 мг	4,0 мг	8,0 мг
Активный ингредиент: Гранулы концентрата малеата соединения (I)	10,00	20,00	40,00	80,00
Другие ингредиенты:
Гликоляткрахмал натрия	6,96	6,46	5,46	10,92
Микрокристаллическая целлюлоза (Ау1сс1 РН102)	27,85	25,85	21,85	43,70
Моногидрат лактозы (РНагта1о8е ОСЬ15)	104,44	96,94	81,94	163,88
Стеарат магния	0,75	0,75	0,75	1,50
Суммарная масса ядра таблетки	150,0	150,0	150,0	300,0
Покрытие после высушивания	4,5	4,5	4,5	9,0
Суммарная масса таблетки с пленочным покрытием	154,5	154,5	154,5	309,0

Композиции для других активных агентов являются такими, как описано в вышеупомянутых публикациях.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Применение инсулин-сенсибилизирующего вещества, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства в качестве компонентов лекарственного средства для лечения сахарного диабета и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, отличающееся тем, что в качестве инсулин-сенсибилизирующего вещества используется 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион (соединение I) в количестве из расчета от 2 до 12 мг/день.
2. 2. Применение по п.1, где средством, стимулирующим секрецию инсулина, является репаглинид или сульфонилмочевина.
3. 3. Применение по п.1 или 2, где сульфонилмочевина представляет собой глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид, толбутамид, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликвидон, глизентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид, глициламид или репаглинид.
4. 4. Применение по п.3, где сульфонилмочевина выбирается из глибенкламида в диапазоне от 2,5 до 20 мг, глипизида в диапазоне от 2,5 до 40 мг, гликлазида в диапазоне от 40 до 320 мг, толазамида в диапазоне от 100 до 1000 мг, толбутамида в диапазоне от 1000 до 3000 мг, хлорпропамида в диапазоне от 100 до 500 мг и гликвидона в диапазоне от 15 до 180 мг; и бигуанидное противогипергликемическое средство представляет собой метформин в количестве до 3000 мг; или фармацевтически приемлемое производное каждого из них.
5. 5. Применение по п.1, где бигуанид представляет метформин, буформин или фенформин.
6. 6. Применение по любому из пп.1-5, включающее от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I).
7. 7. Применение по любому из пп.1-6, включающее от 2 до 4 мг соединения (I).
8. 8. Применение по любому из пп.1-6, включающее от 4 до 8 мг соединения (I).
9. 9. Применение по любому из пп.1-6, включающее от 8 до 12 мг соединения (I).
10. 10. Применение по любому из пп.1-6, включающее 2 мг соединения (I).
11. 11. Применение по любому из пп.1-6, включающее 4 мг соединения (I).
12. 12. Применение по любому из пп.1-6, включающее 8 мг соединения (I).
13. 13. Применение инсулин-сенсибилизирующего вещества, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства в качестве компонентов лекарственного средства для лечения сахарного диабета и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, отличающееся тем, что в качестве инсулин-сенсибилизирующего вещества используется 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион (соединение I) в количестве из расчета от 2 до 12 мг/день, средством, стимулирующим секрецию инсулина, является сульфонилмочевина, выбираемая из глибенкламида, глипизида, гликлазида, глимепирида, толазамида, толбутамида, ацетогексамида, карбутамида, хлорпропамида, глиборнурида, гликвидона, глизентида, глизоламида, глизоксепида, гликлопиамида, глициламида или репаглинида, и бигуанидное противогипергликемическое средство выбирается из метформина, буформина или фенформина.
14. 14. Применение инсулин-сенсибилизирующего вещества, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и бигуанидного противогипергликемического средства в качестве компонентов лекарственного средства для лечения сахарного диабета и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, отличающееся тем, что в качестве инсулин-сенсибилизирующего вещества используется 5-[4-[2-(И-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион (соединение I) в количестве из расчета от 2 до 12 мг/день, средством, стимулирующим секрецию инсулина, является глимепирид и бигуанидным противогипергликемическим средством является метформин.