TW505516B - A pharmaceutical composition for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus - Google Patents
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Description
505516 A7 B7 五、發明説明（！） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明相關於一種治療法，特別是針對於糖尿病的治 療，尤其是非胰島素依賴糖尿病(NIDDM)(或第二型糖尿 病），以及與糖尿病相關之情況❶ 胰島素促分泌素係在於促進胰臟中貝他細胞增加胰島 素分泌之化合物。 磺醯腺係眾所熟知胰島素促分泌素之實例。磺醯脲作 為抗高血糖劑以及用於第二型糖尿病之治療。磺醢脲之實 例包括優降糖、此磺環己脲、甲磺此脲、格列美脲、甲磺 氮箪脲和甲磺丁脲。 雙胍抗高血糖劑一般儀使用於第二型糖尿病之治療。 1，1-二甲雙胍（二甲雙胍）為一種雙胍抗高血糠劑之實例。 歐洲專利申請案，公開號0,306,228栢關於揭示具有抗 高it糖和抗高血脂活性之特定四氫碟竣二酮衍生物。揭示 於EP0306228中特別的四氳嘧唑二酮為5-[4-[2-(Ν-甲基-Ν-(2-此啶基)胺基)乙氧基]芊基]四氫雀唑-2,4-二酮（以下為 “化合物(1)” >WO94/05659揭示化合物(I)之特定鹽類， 包括其馬來酸鹽。 化合物(I)係熟知作為“胰島素敏化劑”之一類抗高血 糖劑實例。特別是化合物(I)為四氫噻唑二酮胰島素敏化 劑。 歐洲專利申請案，公開號：0008203、0139421、 0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、 0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740 ; 國際專利申請案，公開號92/18501、93/02079、93/22445， 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Φ 505516 A7 B7 五、發明説明（2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以及美國專利號5104888和5478852，亦揭示特定四氳隹 唑二酮胰島素敏化劑。 一般認定具有胰島素敏化劑活性之另外系列化合物係 彼等揭示於&際專利申請案，公開號W093/21166和 WO94/014加中典型的化合物。此等化合物於本文中稱作 “非環狀胰島素敏化劑”。非環狀胰島素敏化劑之其他實 例係該等揭示於美國專利號5232945以及國際專利申讀 案，公開號 WO92/03425 和 WO91/19702 者。 其他胰島素敏化劑之實例係該等揭示於歐洲專利申請 案，公開號0533933、日本專利申讀案，公開號05271204 以及美國專利號5264451者。 上述公開案係併入本文作為參考文獻。 意外地現已顯示化合物(I)與騰島素促分泌劑和雙胍抗 高血糖劑組合，提供特別有利的血糖控帝|作用，因此該等 組合特別有用於糖尿病之治療，尤其是第二型糖尿病▲以 及與糖尿病相關之情況。此等治療亦顯示以最小副作用在 進行。 因此，本發明提供一種於哺乳動物，例如人類糖尿病 之治療法，尤其是第二型糖尿病，以及與糖尿病相關之情 況’該方法包含投予有效非毒性及醫藥上可接受之胰島素 敏化劑、胰島素促分泌素和雙胍抗高血糖劑含量至其所需 之哺乳動物中。 本方法包含將胰島素敏化劑、胰島素促分泌素和雙胍 抗高it糖劑共同投藥或依序投藥9 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公麓） —，—^------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 505516 A7 五、發明説明（3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 共同投藥包括給予含有胰島素敏化劑、胰島素促分泌 素和雙胍抗高血糖劑之配劑，或基本上同時給予各試劑之 各別配劑。 於本發明之另一方面係提供騰島素敏化劑，例如化合 物(I)、胰島素促分泌素和雙胍抗高血糖劑，以製造用於糖 尿病治療’尤其是第二型糖尿病和與糖尿病相關情況之組 合物用途。 適宜之胰島素敏化劑為四氫噻唑二酮胰島素敏化劑。 適宜之四氫噻唑二酮胰島素敏化銷為化合物(I)。 其他適宜之四氫嚓唑二酮胰島素敏化劑包括(+)_5-[[4-【(3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四f基-2Η-1-苯并旅喃-2·基）甲 氧基]苯基]甲基]-2,4_四氳嘧唑二酮（或曲格列酮）、5-[4-[(1-甲環己基）甲氧基]爷基】四氫雀邊-2,4-二酮（或西格列 酮）、5-[4-[2-(5-乙此啶-2-基）乙氧基]苄基]四氳喹巉-2,4-二_ (或此格列酮）或5-[(2-爷基-2,3-二氫苯并哌喃_5_基) 甲基]四氫癌唑-2,4-二酮（或恩格列酮）。 適宜之胰島素促分泌素包括磺醯脲。 適宜之磺酶脲包括優降糖、吡磺環己脲、甲磺吡脲、 格列美脲、甲磺氮箪脲和甲磺丁脲。 另外之磺醢脲包括醋磺環己脲、胺磺丁脲、氣磺丙脲、 甲磺冰片脲、喹磺環己脲'格列生脲、異噚磺環已脲、唑 磺箪脲、氯礒4脲和甲磺環己脲。 另外適宜之胰島素促分泌素包括瑞帕格列尼脲。 適宜之雙胍抗高血糖劑為二甲雙胍、丁二胍或苯乙雙 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---^-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 505516 kl B7 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胍，尤其是二甲雙胍。 於一特別方面，本方法包含投予化合物(I) 2至12毫 克，尤其是在每日給藥。 特別地，本方法包含每日投予化合物(1)2至4、4至8 或8至12毫克用量。 特別地，本方法包含投予化舍物(I) 2至4毫克用章， 尤其是在每3給藥。 特別地，本方法包含投予化合物⑴4至8亳克用量， 尤其是在每曰給藥。 特別地，本方法包含捩予化合物①8至12毫克用量， 尤其疋在每日給藥。 較佳地，本方法包含投予化合物①2毫克用量，尤其 是在每日給藥。 較佳地，本方法包含投予化合物(1)4毫克用量，尤其 是在每日給藥。 較佳地，本方法包含投予化合物(1)8毫克用董，尤其 是在每曰給藥。 ~ 應瞭解到胰島素敏化劑，例如化合物①、胰島素促分 泌素和雙胍抗高i糖劑各自係以其醫藥上可接受之形式給 藥，包括醫藥上可接受之衍生物，若適當時，例如其醫藥 上可接受之鹽類、酯類和溶劑合物。於本文特定例子中， 針對相關胰島素促分泌素和雙胍抗高血糖劑之名稱係相關 於該相關活性試劑之特定醫藥形式。應瞭解到所有活性試 劑之醫藥上可接受形式本質上係包含於本發明中^ ^ 6
I. ^ ^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 ♦ 505516 kl _____B7五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 適宜之胰島素敏化劑，例如化合物①之醫藥上可接受 鹽類形式，係包括彼等於前述專利和專利申請案，例2 EP0306228和WO94/05659中所述針對化合物①者。針對 化合物(I)之較佳醫藥上可接受鹽類為馬來酸顰。 適宜之胰島素敏化劑，例如化合物(I)之醫藥上可接受 溶劑合物形式，係包括彼等於前述專利和專利申請案，例 如EP0306228和WO94/05659中所述針對化合物①者，特 別是水合物。 適宜之胰島素促分泌素和雙脈抗高血糖劑之醫藥上可 接受形式，係視所使用特定化合物，但包括該選定特定化 合物熟知之醫藥上可接受形式而定。該等衍生物係可於或 可參考標準參考教科書，例如英國和美國藥典、雷明頓醫 藥科學（馬克出版公司）、馬丁代爾補充藥典（倫敦，醫 藥出版杜）（例如參見該書第卅一版第341頁和彼處所引 用者）中尋得。 胰島素敏化劑，例如化合物(I),或其鲁藥上可接受鹽 類，或其醫藥上可接受溶劑合物，可使甩已知方法，例如 彼等於前述專利和專利申請案，例如Ep〇3〇6228和 WO94/05659中所揭示針對化合物①者製備得。前述專科 和專利申請案，例如EP0306228和WO94/05659中所揭示 者係併入本文作為參考支獻。 化合物(I)可以數種互變異構形式中之一種存在，所有 互變異構形式係包含於化合物(I)措詞中，作為各別互變異 構形式或其混合物。化合物(I)包含一個不對稱碳原子，因 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1
,1 - = - i— =JS
A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 此而可有至多兩種立體異構形式存在，措詞化合物①包含 所有該等式’無齡各襲獅歧鮮異構物之 混合物，包括消旋物。 所選之胰島素促分泌素和雙胍抗高血糖劑係根據已知 方法’例如該等可於或可參考標準參考教科書，如英國和 美國藥典、雷明頓醫藥科學（馬克出版公司）、馬丁代爾 補充藥典（倫敦，醫藥出版社）（例如參見該書第卅一版 第341頁和彼處所引用者）中尋獲而製備得。 文中所使用措詞“與糖尿病相關之情況”包括該等與 糖尿病本身相關及與糖尿病相關之併發情況。該等與前糖 尿病階段相關之情況亦包括在“與糖尿病相關之情況” 中。 文中所使用措詞“與前糖尿病階段相關之情況，，包括 該等胰島素抗性之情況，包括遺傳性胰島素抗性、葡萄糖 耐受性障礙和高胰島素血症。 “與糖尿病本身相關之情況，，包括高血搪症、胰烏素 抗性，包括後天性胰島素抗性。與糖尿病本身相關之情況 進一步還可包括高血壓和心血管疾病，尤其考動脈粥樣硬 化以及與胰島素抗性相關之情況。與胰島素抗性相關之情 況包括多囊卵巢徵候群和類固醇誘發胰島素抗性以及妊娠 糖尿病。 “與糖尿病相關之併發情況”包括腎疾病，尤其是相 關於第二型糖尿病之腎疾病、神經病和視網膜病、絲球體 性腎炎、腎小球硬化症、高血壓性腎硬化以及腎疾病末期。 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---^------------訂------·----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 505516 ΚΊ B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此外，與第二型糖尿病相關之腎疾病亦包括腎病徵候群。 為免存疑，文中所提標量，芩括化合物(I)於其醫藥上 可接受形式之毫克含量，所意指之標量係與化合物(I)本身 作比較：例如2毫克化合物①之馬來酸鹽形式係指含有2 毫克化合物(I)之馬來酸鹽。 糖尿病較佳為第二型糖尿病。 經由本發明之治療所提供特別有利於血糖控制顯示相 對於預期各別活性試劑之活性總和對照下有協同效應。 適宜地胰島素敏化劑係最初投藥之試劑。 金糖控制可經由習用之方法說明，例如經由使用典型 血糠控制指標，如禁食卞血漿葡萄糖或糖基化金紅素 (HbAlc)作為度量。該等指標係使用標準方法學所測定， 例如彼等述於；蒂尤希爾，A·，里徹特里奇，P.，瑞士醫學 週刊101 (W1)，345和39〇,以及弗蘭克P·，“藉由糖基 化血紅素度量以監測糖尿病病患，，臨床產物1988。 於較佳之一方面，各個活性試劑劑量根據本發明之治 療在使用上係低於純加成效應於血糖控制時之所需。 本發明之治療，相對於各別試劑時，對改良高級糖基 化終產物(AGEs)、痩素和血清脂肪，包括總膽固醇、HDL_ 膽固醇、LDL·膽固醇，包括其比例上之改良有其影響。 本文中所使用“醫藥上可接耷”措詞係涵蓋人類和獸 醫方面之用途：例如“醫藥上可接受”一詞係涵蓋獸醫上 可接受之化合物。 於本發明之方法中，活性藥劑較佳係以醫藥組合物形 I. ^ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -口 1· 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505516 A7 ___B7五、發明説明（8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式投藥。如上所示，該等組合物可包栝所有藥劑或僅藥劑 中之一。 因此’於本發明之一方面亦提供一種醫藥組合物，其 包含胰島素敏化劑，例如化合物(I)，特別是其為2至12 毫克、胰島素促分泌素和雙胍抗高血糖劑以及為此之醫藥 上可接受載體。 該等組合物可經由將胰島素敏化劑，例如化合物(I)， 特別是其為2至12毫克、胰島素促分泌素和雙胍抗高血糖 劑以及為此之醫藥上可摻受載體混合而製備得。 通常本組合物採用口服給藥。然而亦可採用其他方式 給藥，例如非經腸道給藥、舌下給藥或經皮膚給藥。 本組合物可以錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、含片、 栓劑、可重組散劑、或液體製劑，例如口服或滅菌腸道外 溶液劑或懸浮劑形式。 為使給藥獲得一致，本發明之組合物較佳係以單位劑 量形式給藥。 口服給藥時之單位劑量形式可為錠劑和膠囊劑，並且 可含有習用賦形劑，例如結合劑，如糖漿、阿拉伯膠、山 梨醇、黃耆膠、或聚乙烯此哈烧酮；填充劑，如乳糠、糖、 玉米-澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺醃；製錠潤滑劑，如 硬脂酸鎂；崩解劑，如澱粉、聚乙烯呲咯烷酮、澱粉輕基 乙酸鈉或微晶纖維素；或醫藥上可接受之溼潤劑，如十二 烷基硫酸鈉。 本組合物較佳單位劑型含量係適合於栢關每日用藥劑 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _________— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 505516 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 量。 胰島素敏化劑之通宜劑量儀包括彼等揭示於前述專利 和專利申請案者。 適宜之化合物(I)劑量，包括單位劑量，係含有1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 毫克之化合物(I)。 於本醫藥品之治療中，可每日給予自1至6次用藥， 但最佳為每日1或2次。 化合物(I)之特別劑量為2亳克/日、4毫克/日，包括每 曰2亳克兩次，以及8毫克/曰，包括每曰4毫克兩次。 用於此等化合物中適宜之胰島素促分泌素，如磺醯脲2 之劑量（包括單位劑量），以及雙胍抗高血糖劑，包括已 知劑量，（含單位劑量），係如或參考標準參考教科書， 例如英國和美國藥典、雷明頓醫藥科學（馬克出版公司）、 馬丁代爾補充藥典（倫敦，醫藥出版社）（例如參見該書 第卅一版第341頁和彼處所引用者）中所述。 因此，就磺醯脲而言，典型之優降糖每日劑量係於自 2.5至20毫克範圍内，例如每曰1〇毫克兩次或每曰2〇毫 克一次；典型之此確環己臊每日劑量係於自2·5至40毫克 範園内；典型之甲磺吡脲每日劑量係於自40至320毫克範 圍内；典型之甲磺氮輩脲每日劑量係於自100至1〇〇〇毫克 範圍内；典型之甲磺丁脲每日劑量係於自1000至3〇〇〇毫 克範圍內；典型之氣磺丙脲每日劑量係於自1〇〇至5〇〇毫 克範圍内；以及典型之喹磺環己脲每日劑量係於自15至 180毫克範圍内。 11 本紙張尺度通用Τ國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —; ; ------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505516 A7 _____B7 五、發明説明（10 ) 瑞帕格列尼脲可採含量，通常為自0 5亳克至4毫克 範圍内’且通常與進餐-起，每日至多典型之最大每日劑 量為16毫克。 關於雙脈舞高血糖劑，二甲雙^^之適宜劑量包括至多 每曰3000毫克，500毫克或850毫克之單位劑量（例如每 曰一或二次），二甲雙脈劑量之一實例為每曰5⑼毫克一 至五次。 固體口服組合物可經由習用摻和、填充或製錠方法製 備得。重複摻和操作可用在將活性試劑分布於整個該等使 用大量填充劑之組合物中V該等操作當然是習於該項技藝 所習用者。錠劑可根據正常醫藥實作中所熟知方法而給予 塗被，特別是腸溶塗被。 口服液體製劑可為，例如乳化劑、糖漿、或酏劑形式， 或可經製備成使用前與水或其他適宜載體重組之乾燥產 物。該等液體製劑可包含習用添加劑，例如懸浮劑，如山 梨醇、糖漿、甲基纖維素、動物膠、羥乙基纖維素、羧甲 基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氳化可食用脂肪；乳化劑，如 印磷赌、去水山梨糖醇單油酸酯、或阿拉伯膠；非水性載 體（其可包括食用油），如杏仁油、分餾椰子油、油性酯， 如甘油酯，1，；2_丙二醇、或乙醇；防腐劑，如對_羥基苄酸 甲或丙酯、或山梨酸；並且若需要，習用調味劑或著色劑。 就非經腸道給藥而言，液體單位劑型係使用本化合物 和滅菌載體，以及，視所使用濃度而定，可懸浮於或溶解 於載體中。製備溶液劑時，可將本化合物溶解在水中以便 12 本紙張尺度適規格（2Η)Χ^Ι1 _； ； ··ITAw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 505516 kl 五、發明説明（11 ) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 注射’並且在填充入適合之管瓶或安瓿前經過濾滅菌且密 封。有利地，可將佐劑，如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑 溶解於載體申。為增強安定性，本組合物可於填充入管舨 後冷東，並將水於真空下移除。除將化合物①懸浮於載體 而非溶解，以及滅菌不能由過濾完成外，非經腸道懸浮劑 本質上係以相同方式製備得。本化合物可在懸浮於滅菌載 體前，經由暴露於環氧乙烷而滅菌。有利地，可將界两活 性劑或溼潤劑包含於+組合物中以利化合物均勻分布。 本組合物按重量計可含活性化合物自0 P/❹至99%,較 佳為自10-60%按重量計，端視給藥方法而定。 組合物，若需要，可給以附有書寫或打印使用說明書 之包裝形式。 本組合物可根據習用方法製備及調配而得，例如諸等 揭示於標準參考教科書，例如英國和美國藥典、雷明頓醫 藥科學（馬克出版公司）、馬丁代爾補充藥典（倫敦，醫 藥出版社）以及哈里化妝品學（倫納德希爾圖書）（例如 參見該書第卅一版第341頁和彼處所引用者）中所述者。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含胰島素敏化 劑，例如化合物(I)且其特別是2至12毫克、胰島素促分泌 素和雙胍抗高血糖劑以及為此之醫藥上可接受載體，以用 作為有效治療物質。 本發明亦提供胰多素敏化射，例如化合物(I)且其特別 是2至12毫克、胰島素促分泌素和雙胍抗高血糖劑之用 途，用於製造治療糖尿病以及與糠尿病相關情況之醫藥 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） J——：-----Φ—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T • In I— 505516 A7 B7 五、發明説明（12 ) 品。 尤其是，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含胰島 素敏化劑’例如化合物①且其特別是2至12毫克、騰島素 促分泌素和雙胍抗高血糖劑以及為此之畚藥上可接受載 體，用於糖尿病以及與糖展病相關情況之治療。 2至4毫克範圍係包括2J至4、2.2至4、2.3至4、 2 4 至 4、2.5 至 4、2,6 至 4、2,7 至 4、2.8 至 4、2.9 至 4 或3至4毫克範圍。 4至8毫克範圍係包括4·1至8、4.2至8、4·3至8、 4.4 至 8、4·5 至 8、4·6 至 8、4·7 至 8、4.8 至 8、4.9 至 8、 5至8、6至8或7至8毫克範園。 8至12毫克範圍係包括81至12、g 2至12、8.3至 12、8.4 至 12、S.5 至 12、&6 至 12、8,7 至 12、8.8 至 1之、 8·9至12、9至12、10至12或11至12毫克範圍。 對於上述劑量範圍内，本發明组合物或方法並不預期 有不良的毒性效應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物(1)之组合物 濃縮物製備：使用底下物質製備壓片濃縮物 W，1'..............|丨 …丨_Γ'-τ；"· , 1 , 1 _1 1 丨 成分 含量(％> 輾壓化合物(I)成馬來酸鹽 13.25 (純馬來酸犟） 澱粉羥墓乙酸鈉 5.00 羥丙基甲基纖維素2910 5.00 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 505516 A7 B7 五、發明説明（l3 ) 微晶纖維素(Avicel ΡΗί02) 乳糖單水合物，標準級 純水 20.0 至100 本 *加工期間移除 然後使用下法將濃縮物調配成錠_: 合啬（每錠鋼牽克數） 錠蝌強度 1.0毫克2.0毫克4.0毫克8·0毫克 活性成分 請 先 閱 讀 背 τέ 意 事 項 再 填 寫 本 頁 Φ 經 濟 部 t 矣 標 準 局 員 工 消 合 作 社 印 製 化合物(I)馬來酸鹽濃縮物顆粒 10.00 20.00 40.00 80.00 其他成分 澱粉羥基乙酸鈉 6.96 6.46 5.46 10.92 微晶纖維素(Avicel ΡΗ102) 27.85 25.85 21.85 43.70 乳糖單水合物(Pharmatose DCL15) 104.44 96.94 81.94 163.88 硬脂酸鎂 0.75 0.75 0.75 1.50 餿IN核心總重 150.0 150,0 150.0 300.0 色料、聚合物和增塑劑 4.5 4.5 4.5 9.0 被蜞鉸财總重 154.5 154.5 154.5 309.0 針對其他活性試劑之組合物係述於前面所提公開案中。
15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 專利申請案第87111770雜 ROC Patent Appln. No. 87111770 補充之試驗資料中文本-附件 Supplemental Test Data in Chinese ~ End. (91年5月々I曰送呈） (Submitted on May ,2002) 羅夕葛利它酮(Rosiglitazone ;即化合物I)與優降糖 (glibenclamide)以及二甲雙合併對於第2型糖 尿病病患有效且耐受性良好 N. Jones1, T. Jones1, L. Menci2, J. Xu2, M. Freed2 and M. Kreider2. SmithKline Beecham, !Harlow5 UK5 2Collegeville3 PA，US A· 背景及目標：由於第2型糖尿病(T2D)的漸進性本質以及 嚴格血糖控制之經證明的好處，利用兩種或多種抗糖尿病 藥劑治療之需求乃與日倶增，羅夕葛利它酮(RSG)為一種 有效力之PPARtM足效藥，其與二曱雙胍(MET)或磺醯脲 (SU)合併使用時’在與基線或單獨之比較物相較下，業已 顯示出對HbAlc及禁食下血漿葡萄糖（FPG)產生顯著的 劑量-依存性降低作用。此項研究評估RSG作為以SU + MET之最大劑量無法適當控制之T2D病患之三重治療劑 時之功效及耐受性。 材料及方法：依靠優降糖(GLB)與MET最大劑量之至少一 半的病患經滴定測定（titrated)至兩種藥劑之最大劑量(20 毫克/天GLB + 2克/天MET)並進入一 4-週單盲、安慰劑 (PBO)加入期間。總共 837 位 FPG2140 mg/dl 且$270 mg/dl之病患除了施用最大劑量之GLB + MET外，經隨機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
505516 A7 五、發明說明（） =ί=4其毫//天或®8毫克/天歷時26週。 結果.FPG及.在基線分別約_ 經26週治療後，觀察到由PB〇 Μ狀8· 々，▲ 田1組之平均HbAu：及FPG明顯, 降低現象：RSG 4毫克/天〇说/
凡穴H.58%，〜ι·7毫莫耳/升）；RSG 笔克/天（-1. _ ’ -2· 9毫莫耳/升）。於"RSG 8毫克/天 1中有·病患姻FPG湖嗔，且病患驗 減少20· 7%。藉由GLB及/或met劑量減低而有效調節之低 血糖薇狀在RSG組中較普遍出現，而輕微士中度的水腫 亦較常於RSG治療組中出現但並不常導致取消治療。 結論：RSG (4及8毫克/天)與GLB +騰三重合併治療乃 相备有效且耐文性良好，對於先前無法以GLB + MET適 當控制之T2D病患產生明顯增進之血糖控制效果。 φί Ί--裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂··
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :297公釐）
Claims (1)
- 08'申請專利範圍 ’ 利申薄案第87111770號 R〇d PateDSAppln. No. 87111770 修止之亨請專利範圍屮义本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (91年3月8曰呈) (Submitted on March 8, 2002) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1. 一種用於治療糖尿病以及與糖尿病相關之情況之醫 藥組合物，其包含1至12毫克之5-[4_[2-(N-甲基 -N-(2-吼咬基)胺基）乙氧基]辛基]四氫σ塞唾-2,4-二酮 (化合物I)、至多為3000毫克之二甲雙脈(metformin) 及2·5至20毫克之優降糖(glibenclamide)，以及為此 之醫藥上可接受載體。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含2至 12毫克之化合物I。 3·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含2至 4毫克之化合物I。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含4至 8毫克之化合物I。 5·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含8至 12毫克之化合物I。 6.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含2毫 克之化合物I。 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含4毫 克之化合物I。 8·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含8毫 克之化合物I。 16 _ J:\menu\Pending-87\87291 -claim-III.doc 度適用中國國家^ (CNS)A4規格 〇 χ四7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. -1線·
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