PL197844B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy typu II i stanów związanych z cukrzycą typu II oraz zastosowanie - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy typu II i stanów zwi azanych z cukrzyc a typu II u ssaków z korzystnym wynikiem wyrównania poziomu glukozy we krwi, zawieraj aca farma- ceutycznie dopuszczalny no snik i substancje czynne, znamienna tym, ze zawiera jako substancje czynne 2-12 mg 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (zwi a- zek I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci; glimepiryd; i biguanidowy srodek antyhiper- glikemiczny, którym jest metformina, buformina lub fenformina. 9. Zastosowanie 2-12 mg 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo}tiazolidyno- -2,4-dionu (zwi azek I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci; glimepirydu; i biguanidowego srodka antyhiperglikemicznego wybranego z grupy obejmuj acej metformin e, buformin e i fenformin e, do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy typu II i/lub stanów zwi azanych z cukrzyc a typu II z ko- rzystnym wynikiem wyrównania poziomu glukozy we krwi. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy typu II i stanów związanych z cukrzycą typu II oraz zastosowanie. Tak więc, wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu cukrzycy insulino-niezależnej (NIDDM), inaczej zwanej cukrzycą typu II, i stanów patologicznych związanych z cukrzycą.

Środki pobudzające wydzielanie insuliny są związkami zwiększającymi sekrecję insuliny w komórkach beta trzustki.

Dobrze znanymi przykładami środków pobudzających wydzielanie insuliny są pochodne sulfonylomocznika. Sulfonylomoczniki działają jako czynniki antyhiperglikemiczne i są stosowane do leczenia cukrzycy typu II. Przykłady sulfonylomoczników obejmują glibenklamid, glipizyd, gliklazyd, glimepiryd, tolazamid i tolbutamid.

Biguanidowe środki antyhiperglikemiczne są powszechnie stosowane w leczeniu cukrzycy typu II. Przykładem biguanidowego środka antyhiperglikemicznego jest 1,1-dimetylobiguanidyna (metformina).

W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego, EP-0,306,228 opisano niektóre pochodne tiazolidynodionu wykazujące aktywność antyhiperglikemiczną i antyhiperlipidemiczną. Jedną ze szczególnych pochodnych tiazolidynodionu ujawnioną w tej publikacji jest 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion [zwany w dalszej części niniejszego opisu „związkiem (I)]. W publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 94/05659 ujawniono niektóre sole związku (I), między innymi, opisany jest maleinian.

Związek (I) jest przykładem klasy środków antyhiperglikemicznych znanych pod nazwą „środków uwrażliwiających na insulinę. Zwłaszcza związek (I) jest tiazolidynodionowym środkiem uwrażliwiającym na insulinę.

Tiazolidynodionowe środki uwrażliwiające na insulinę są również ujawnione w publikacjach europejskich zgłoszeń patentowych o numerach: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781,0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734 i 0508740, w publikacjach zgłoszeń patentowych międzynarodowych o numerach: 92/18501, 93/02079 i 93/22445 oraz w opisach patentów Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5104888 i 5478852.

Inną serię związków o rozpoznanej aktywności uwrażliwiania na insulinę stanowią te, których typowymi przedstawicielami są związki ujawnione w publikacjach zgłoszeń patentowych międzynarodowych, WO 93/21166 i WO 94/01420. Związki te są w niniejszym opisie nazwane „acyklicznymi środkami uwrażliwiającymi na insulinę. Innymi przykładami acyklicznych związków uwrażliwiających na insulinę są związki ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr 5232945 i w publikacjach zgłoszeń patentowych międzynarodowych, WO 92/03425 i WO 91/19702.

Przykłady innych środków uwrażliwiających na insulinę są opisane w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego o nr 0533933, w publikacji zgłoszenia patentowego Japonii, nr 05271204 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr 5264451.

W opisie patentowym EP-749751 ujawniono ogromną liczbę kombinacji substancji terapeutycznych, które uważa się, że będą użyteczne w leczeniu cukrzycy. W najszerszym aspekcie tego opisu ujawniono kombinację zawierającą substancję uwrażliwiającą na insulinę i drugi terapeutyczny składnik wybrany spośród inhibitora α-glukozydazy, inhibitora reduktazy aldozowej, biguanidu, związków statynowych, inhibitora syntazy skwalenowej, związku fibratu, substancji wzmacniającej katabolizm LDL i inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE). W opisie tym, jako środek uwrażliwiający na insulinę ujawniono pioglitazon, a jako inhibitor α-glukozydazy ujawniono woglibozę, a więc inne substancje niż zastosowane w przedmiotowym wynalazku.

Obecnie, nieoczekiwanie okazało się, że związek (I) w kombinacji ze związkiem pobudzającym wydzielanie insuliny i biguanidowym związkiem antyhiperglikemicznym wywiera szczególnie korzystny wpływ na kontrolę stężenia glukozy we krwi. Taka kombinacja jest zatem szczególnie użyteczna w leczeniu cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu II i stanów związanych z cukrzycą. Okazało się ponadto, że leczeniu temu towarzyszy minimum niepożądanych działań ubocznych.

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia cukrzycy typu II i stanów związanych z cukrzycą typu II u ssaków z korzystnym wynikiem wyrównania poziomu glukozy we krwi, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancje czynne, która według wynalazku zawiera jako substancje czynne 2-12 mg 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci; glimepiryd; i biguanidowy środek antyhiperglikemiczny, którym jest metformina, buformina lub fenformina.

PL 197 844 B1

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 2-4, 4-8 lub 8-12 mg związku (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 2-4 mg związku (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 4-8 mg związku (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 8-12 mg związku (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 2 mg związku (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 4 mg związku (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 8 mg związku (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci.

Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie 2-12 mg 5-{4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci; glimepirydu; i biguanidowego środka antyhiperglikemicznego wybranego z grupy obejmującej metforminę, buforminę i fenforminę, do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy typu II i/lub stanów związanych z cukrzycą typu II z korzystnym wynikiem wyrównania poziomu glukozy we krwi.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym związek (I) zawarty jest w ilości 2-4, 4-8 lub 8-12 mg.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym związek (I) zawarty jest w ilości 2-4 mg.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym związek (I) zawarty jest w ilości 4-8 mg.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym związek (I) zawarty jest w ilości 8-12 mg.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym związek (I) zawarty jest w ilości 2 mg.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym związek (I) zawarty jest w ilości 4 mg.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym związek (I) zawarty jest w ilości 8 mg.

Wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu II i stanów związanych z cukrzycą typu II, który to sposób polega na łącznym stosowaniu związku uwrażliwiającego na insulinę, środka pobudzającego wydzielanie insuliny i biguanidowego środka antyhiperglikemicznego albo na kolejnym ich stosowaniu.

Stosowanie łączne obejmuje podawanie preparatu zawierającego związek uwrażliwiający na insulinę, związek pobudzający wydzielanie insuliny i biguanidowy związek antyhiperglikemiczny albo w zasadzie jednoczesne podawanie oddzielnych preparatów poszczególnych związków.

Odpowiednim związkiem uwrażliwiającym na insulinę jest tiazolidynodionowy związek uwrażliwiający na insulinę.

Odpowiednim tiazolidynodionowym związkiem uwrażliwiającym na insulinę jest związek (I).

Do innych tiazolidynodionowych związków uwrażliwiających na insulinę należą: (+)-5-{[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)metoksy]fenylo]metylo}tiazolidyno-2,4-dion (troglitazon), 5-{4-[(1-metylocykloheksylo)metoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (ciglitazon), 5-{4-[2-(5-etylopirydyn-2-ylo)etoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (pioglitazon) i 5-[(2-benzylo-2,3-dihydrobenzopiran)-5-ylometylo)tiazolidyno-2,4-dion (englitazon).

Do odpowiednich związków pobudzających wydzielanie insuliny należą pochodne sulfonylomocznika.

Te odpowiednie pochodne sulfonylomocznika obejmują glibenklamid, glipizyd, gliklazyd, glimepiryd, tolazamid i tolbutamid.

Do innych pochodnych sulfonylomocznika należą acetoheksamid, karbutamid (carbutamide), chlorpropamid, glibornurid, glikwidon (gliquidone), glisentid (glisentide), glisolamid (glisolamide), glisoksepid (glisoxepide), gliklopyamid (glyclopyamide) i glicylamid (glycylamide).

Jeszcze innym związkiem pobudzającym wydzielanie insuliny jest repaglinid.

Odpowiednim biguanidowym środkiem antyhiperglikemicznym jest metformina, buformina albo fenformina, zwłaszcza metformina.

Jest zrozumiałe, że zarówno związek uwrażliwiający na insulinę, taki jak związek (I), związek pobudzający wydzielanie insuliny, jak i biguanidowy związek antyhiperglikemiczny podaje się w formie dopuszczalnej farmaceutycznie, obejmującej dopuszczalne farmaceutycznie pochodne, takie jak dopuszczalne farmaceutycznie sole, estry albo solwaty tych związków, odpowiednie dla konkretnego

PL 197 844 B1 związku. W niniejszym opisie, w niektórych przypadkach, nazwy związków pobudzających wydzielanie insuliny i biguanidowych związków antyhiperglikemicznych mogą odnosić się do konkretnej formy farmaceutycznej odnośnego związku aktywnego. Jest zrozumiałe, że te wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie formy związków aktywnych są jako takie objęte zakresem wynalazku.

Odpowiednie, dopuszczalne farmaceutycznie formy soli związków uczulających na insulinę, takich jak związku (I) obejmują te, które, dla związku (I) są opisane w publikacji patentu europejskiego EP 0306228 i w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 94/05659. Korzystną, dopuszczalną farmaceutycznie solą związku (I) jest maleinian.

Odpowiednie, dopuszczalne farmaceutycznie formy solwatów związków uczulających na insulinę, takich jak związek (I) obejmują solwaty, zwłaszcza wodziany, które dla związku (I) są opisane w publikacji patentu europejskiego EP 0306228 i w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 94/05659.

Wybór odpowiednich, dopuszczalnych farmaceutycznie form związku pobudzającego wydzielanie insuliny i biguanidowego związku antyhiperglikemicznego zależy od konkretnego użytego związku, jednak formy te obejmują znane formy dopuszczalne farmaceutycznie danego, wybranego związku. Takie pochodne są opisane w standardowych tekstach referencyjnych, takich jak Farmakopea Brytyjska, Farmakopea Amerykańska, encyklopedie: „Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londyn, The Pharmaceutical Press) (np. wydanie XXXI, str. 341 i strony tam cytowane).

Związek uwrażliwiający na insulinę, taki jak związek (I), jego dopuszczalną farmaceutycznie sól albo dopuszczalny farmaceutycznie solwat można wytwarzać w znany sposób, np. w sposób ujawniony dla związku (I) w publikacji opisu patentowego europejskiego EP 0306228 i w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 94/05659. Ujawnienia zawarte w tych publikacjach EP 0306228 i WO 94/05659 są wprowadzone do niniejszego opisu jako odnośniki literaturowe.

Związek (I) może występować w jednej z kilku form tautomerycznych. Zarówno poszczególne formy tautomeryczne jak i mieszaniny tych form są objęte terminem „związek (I). Związek (I) zawiera chiralny atom węgla, a więc, może istnieć w jednej lub w dwu formach stereoizomerycznych. Termin „związek (I) obejmuje wszystkie te formy izomeryczne, zarówno poszczególne izomery jak i mieszaniny izomerów, w tym mieszaniny racemiczne.

Wybrany środek pobudzający wydzielanie insuliny i biguanidowy środek antyhiperglikemiczny wytwarza się w znany sposób, np. jednym ze sposobów opisanych w standardowych tekstach referencyjnych, takich jak Farmakopea Brytyjska, Farmakopea Amerykańska, encyklopedie: „Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londyn, The Pharmaceutical Press) (np. wydanie XXXI, str. 341 i strony tam cytowane).

Termin „stany patologiczne związane z cukrzycą obejmuje w niniejszym opisie stany związane z samą cukrzycą i komplikacje związane z cukrzycą. Do stanów związanych z cukrzycą należą również stany związane ze stanem przedcukrzycowym.

Termin „stany związane ze stanem przedcukrzycowym obejmuje stany takie jak insulinooporność, w tym insulinooporność dziedziczną, upośledzenie tolerancji glukozy i hiperinsulinemię.

Do stanów związanych z samą cukrzycą należą hiperglikemia, insulinooporność, w tym insulinooporność nabyta. Pozostałe stany związane z samą cukrzycą obejmują nadciśnienie i chorobę serca i naczyń, zwłaszcza miażdżycę i stany związane z insulinoopornością. Do stanów związanych z insulinoopornością należą: zespół Steina i Leventhala, wywołana steroidami insulinooporność oraz cukrzyca ciążowa.

Komplikacje związane z cukrzycą obejmują chorobę nerek, zwłaszcza chorobę nerek związaną z cukrzycą typu II, neuropatię i retinopatię.

Do chorób nerek związanych z cukrzycą typu II należą:

nefropatia, zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębuszków nerkowych, stwardnienie miażdżycopochodne nerki w nadciśnieniu i końcowy etap choroby nerek. Dodatkową chorobą nerek związaną z cukrzycą typu II jest zespół nerczycowy.

Dla uniknięcia wątpliwości wyjaśnia się, że jeśli ilości są wyrażone w wielkościach skalarnych, w tym w mg związku (I) w formie dopuszczalnej farmaceutycznie, to podana ilość odnosi się bezpośrednio do związku (I) jako takiego. Przykładowo, 2 mg związku (I) w formie maleinianu oznacza taką ilość soli z kwasem maleinowym, która zawiera 2 mg związku (I).

PL 197 844 B1

Termin „cukrzyca oznacza korzystnie cukrzycę typu II.

Szczególnie korzystny wpływ na stężenie glukozy we krwi w sposobie leczenia według wynalazku przejawia się w działaniu synergicznym w porównaniu z kontrolą oczekiwaną dla sumy działania poszczególnych składników aktywnych.

Dogodnie, środek uwrażliwiający na insulinę jest lekiem stosowanym jako pierwszy lek.

Kontrolę stężenia glukozy we krwi można określać za pomocą znanych metod, na przykład, przez oznaczanie powszechnie stosowanego wskaźnika kontroli glikemicznej, takiego jak poziom glukozy w osoczu na czczo albo poziom zglikozylowanej hemoglobiny (HbA1c). Wskaźniki te oznacza się metodami standardowymi, np. metodą opisaną przez Tueschera A. i Richtericha P. w Schweiz. Med. Wschr. 101: 345 i 390 (1971) i przez Franka P.: „Monitoring the Diabetic Patient with Glycosolated Hemoglobin Measurements, Clinical Products (1988).

W korzystnym aspekcie, poziom dawkowania każdego ze składników aktywnych będzie niższy od tego, który byłby wymagany przy czysto addytywnym działaniu tych składników w kontroli poziomu glukozy we krwi.

Istnieje również przesłanka, że w porównaniu z leczeniem indywidualnymi lekami, leczenie z zastosowaniem kompozycji według wynalazku daje lepsze wyniki we wskaźnikach poziomów końcowych produktów zaawansowanej glikozylacji (AGE), leptyny i lipidów surowicy, w tym w poziomach cholesterolu całkowitego, @ HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu i w poprawie wzajemnych proporcji między tymi wskaźnikami, zwłaszcza daje poprawę w poziomie lipidów w surowicy, w tym poprawę w poziomie cholesterolu całkowitego, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu i w poprawie wzajemnych proporcji tych poziomów.

Stosowany w opisie termin: „dopuszczalny farmaceutycznie obejmuje stosowanie zarówno u ludzi jak i w weterynarii. Przykładowo, termin „dopuszczalny farmaceutycznie obejmuje związek dopuszczony do stosowania w weterynarii.

Kompozycje według wynalazku można sporządzać przez zmieszanie środka uwrażliwiającego na insulinę, takiego jak związek (I), zwłaszcza ilości od 2 mg do 12 mg tego związku, związku pobudzającego wydzielanie insuliny, biguanidowego środka antyhiperglikemicznego i nośnika dopuszczalnego farmaceutycznie.

Na ogół, kompozycje są dostosowane do podawania doustnego. Można je również dostosować do innych dróg podawania, przykładowo, do podawania parenteralnego, podjęzykowego albo transdermalnego.

Kompozycje według wynalazku mogą mieć postać tabletek, kapsułek, proszków, granulatów, pastylek do ssania, czopków, proszków do rekonstytuowania albo preparatów ciekłych, takich jak doustne albo parenteralne sterylne roztwory albo zawiesiny.

W celu zapewnienia stałości stosowania, korzystne jest aby kompozycja według wynalazku występowała w formie jednostki dawkowania.

Prezentacją jednostki dawkowania do stosowania doustnego mogą być tabletki i kapsułki, zawierające zwykle stosowane środki pomocnicze, takie jak substancje wiążące, np. syrop, żywicę akacjową, żelatynę, sorbitol, tragakantę albo poliwinylopirolidon, substancje napełniające, np. laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapniowy, sorbitol albo glicynę, środki poślizgowe do tabletek, np. stearynian magnezu, substancje rozsadzające, np. skrobię, poliwinylopirolidon, glikolan skrobiowo-sodowy albo mikrokrystaliczną celulozę lub dopuszczalne farmaceutycznie środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodowy.

Kompozycje te sporządza się korzystnie w postaci jednostek dawkowania zawierających ilości składnika aktywnego odpowiednie dla zapewnienia właściwego dawkowania dziennego.

Dawkami odpowiednimi dla środków uwrażliwiających na insulinę są dawki ujawnione w wymienionych powyżej publikacjach patentów i zgłoszeń patentowych.

Odpowiedni zakres dawek, w tym zakres dawek jednostkowych wynosi dla związku (I) 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg 12 mg związku (I).

Podczas leczenia, leki te można przyjmować od 1 do 6 razy dziennie, a najkorzystniej raz albo dwa razy dziennie.

Konkretne dawkowanie związku (I) to 2 mg/dzień, 4 mg/dzień, w tym 2 mg dwa razy dziennie i 8 mg/dzień, w tym 4 mg dwa razy dziennie.

Odpowiednimi dawkami obejmującymi dawki jednostkowe środka pobudzającego wydzielanie insuliny, takiego jak pochodna sulfonylomocznika bądź biguanidowego środka antyhiperglikemicznego, są dawki znane, w tym dawki jednostkowe przyjęte dla tych związków, podane lub cytowane

PL 197 844 B1 w testach takich jak Farmakopea Brytyjska, Farmakopea Amerykańska, encyklopedie: „Remington,s Pharmaceutical Science” (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londyn, The Pharmaceutical Press) (np. wydanie XXXI, str. 341 i strony tam cytowane).

Tak więc, w przypadku pochodnych sulfonylomocznika, typowe dawki dzienne glibenklamidu zawierają się w granicach od 2,5 mg do 20 mg i wynoszą np. 10 mg dwa razy dziennie albo 20 mg raz dziennie, typowe dawki dzienne glipizydu zawierają się w granicach od 2,5 mg do 40 mg, typowe dawki dzienne gliklazydu wynoszą od 40 mg do 320 mg, typowe dawki dzienne tolazamidu wynoszą od 100 mg do 1000 mg, typowe dawki dzienne tolbutamidu wynoszą od 1000 mg do 3000 mg, typowe dawki dzienne chlorpropamidu wynoszą od 100 mg do 500 mg a typowe dawki dzienne glikwidonu wynoszą od 15 mg do 180 mg.

W odniesieniu do biguanidowych środków antyhiperglikemicznych, odpowiednie dawki metforminy wynoszą do 3000 mg dziennie. Lek podaje się w dawkach jednostkowych 500 mg (przykładowo dwa albo trzy razy dziennie) albo 850 mg (np. dwa razy dziennie). Przykładem dawkowania metforminy jest podawanie 500 mg raz do 5 razy dziennie.

Stałe kompozycje doustne można wytwarzać wykorzystując znane sposoby sporządzania mieszanek, napełniania lub tabletkowania. Wielokrotne operacje mieszania mogą być stosowane do równomiernego rozprowadzenia składnika aktywnego w tych kompozycjach, w których stosuje się duże ilości napełniaczy. Takie operacje są oczywiście znane. Tabletki można powlekać sposobami dobrze znanymi w normalnej praktyce farmaceutycznej, zwłaszcza powlekać powłoczkami dojelitowymi.

Ciekłe preparaty doustne mogą występować w postaci np. emulsji, syropów albo eliksirów albo mogą mieć postać suchego produktu do rekonstytuowania przed użyciem wodą lub innym odpowiednim nośnikiem. W skład tych ciekłych preparatów mogą wchodzić zwykle stosowane substancje pomocnicze, takie jak środki zawieszające, np. sorbitol, syrop, metyloceluloza, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu glinu, uwodornione tłuszcze jadalne, środki emulgujące, np. lecytyna, monooleinian sorbitanu bądź żywica akacjowa, nośniki niewodne (mogące obejmować oleje jadalne), przykładowo olejek migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, takie jak estry gliceryny, glikol propylenowy albo alkohol etylowy, środki konserwujące, np. p-hydroksybenzoesan metylowy albo propylowy albo kwas sorbowy i w miarę potrzeb, środki aromatyzujące lub barwiące.

Do celów podawania parenteralnego sporządza się ciekłe formy jednostek dawkowania, stosując związek aktywny i sterylny nośnik. Zależnie od użytego stężenia, związek ten może być zawieszony albo rozpuszczony w nośniku. Podczas przygotowywania roztworów, związek aktywny może być rozpuszczony w wodzie do iniekcji i sterylizacji przez filtrację przed napełnieniem odpowiednich fiolek lub ampułek i ich szczelnym zamknięciem. Dogodnie, w nośniku można rozpuścić również substancje dodatkowe, takie jak miejscowy środek przeciwbólowy, środek konserwujący i buforujący. W celu zwiększenia trwałości, po napełnieniu fiolek kompozycję można zamrozić i usunąć wodę pod zmniejszonym ciśnieniem. W zasadniczo taki sam sposób sporządza się zawiesiny parenteralne, z tym, że związek (I), zamiast rozpuszczenia zawiesza się w nośniku a sterylizacji nie prowadzi się przez filtrację. Przed zawieszeniem w sterylnym nośniku, związek można sterylizować tlenkiem etylenu. Dla ułatwienia jednorodnej dystrybucji związku aktywnego, kompozycji korzystnie dodaje się środek powierzchniowo czynny albo zwilżający.

Zależnie od zamierzonego sposobu stosowania, kompozycje te mogą zawierać od 0,1% do 99% wagowych, korzystnie od 10 do 60% wagowych składnika aktywnego.

O ile to potrzebne, kompozycje mogą występować w opakowaniach z dołączonymi, pisanymi albo drukowanymi instrukcjami stosowania.

Kompozycje te przygotowuje się i wytwarza się z nich gotowe preparaty, wykorzystując powszechnie stosowane metody, takie jak te, które są opisane w standardowych tekstach referencyjnych, takich jak Farmakopea Brytyjska, Farmakopea Amerykańska, encyklopedie: „Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londyn, The Pharmaceutical Press) (np. wydanie XXXI, str. 341 i strony tam cytowane) i Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do stosowania jako środek leczniczy, zawierająca związek uwrażliwiający na insulinę, taki jak związek (I), zwłaszcza ilość od 2 mg do 12 mg tego związku, związek pobudzający wydzielanie insuliny, biguanidowy związek antyhiperglikemiczny i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

PL 197 844 B1

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku uwrażliwiającego na insulinę, takiego jak związek (I), zwłaszcza ilości od 2 mg do 12 mg tego związku, związku pobudzającego wydzielanie insuliny i biguanidowego związku antyhiperglikemicznego do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy i stanów związanych z cukrzycą.

Przedmiotem wynalazku jest zwłaszcza kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek uwrażliwiający na insulinę, taki jak związek (I), zwłaszcza ilość od 2 mg do 12 mg tego związku, związek pobudzający wydzielanie insuliny, biguanidowy związek antyhiperglikemiczny i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, do stosowania w leczeniu cukrzycy i stanów patologicznych związanych z cukrzycą.

Zakres od 2 mg do 4 mg obejmuje zakresy od 2,1 do 4 mg, od 2,2 do 4 mg, od 2,3 do 4 mg, od 2,4 do 4 mg, od 2,5 do 4 mg, od 2,6 do 4 mg, od 2,7 do 4 mg, od 2,8 do 4 mg, od 2,9 do 4 mg i od 3 do 4 mg.

Zakres od 4 mg do 8 mg obejmuje zakresy od 4,1 do 8 mg, od 4,2 do 8 mg, od 4,3 do 8 mg, od 4,4 do 8 mg, od 4,5 do 8 mg, od 4,6 do 8 mg, od 4,7 do 8 mg, od 4,8 do 8 mg, od 4,9 do 8 mg, od 5 do 8 mg, od 6 do 8 mg i od 7 do 8 mg.

Zakres od 8 mg do 12 mg obejmuje zakresy od 8,1 do 12 mg, od 8,2 do 12 mg, od 8,3 do 12 mg, od 8,4 do 12 mg, od 8,5 do 12 mg, od 8,6 do 12 mg, od 8,7 do 12 mg, od 8,8 do 12 mg, od 8,9 do 12 mg, od 9 do 12 mg, od 10 do 12 mg i od 11 do 12 mg.

Dla kompozycji według wynalazku, w których stosowane są wyżej wymienione zakresy dawkowania nie stwierdzono żadnych efektów toksykologicznych.

Kompozycja dla związku (I)

Preparat koncentratu: Koncentrat do tabletkowania sporządzono z użyciem następujących składników

Składnik	Ilość (%)
Zmielony związek (I) w postaci maleinianu	13,25 (czysty maleinian)
Glikolan skrobiowo-sodowy	5,00
Hydroksypropylometyloceluloza 2910	5,00
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH102)	20,0
Monowodzian laktozy, gatunek ogólnego stosowania	do 100
Woda oczyszczona	*

* - usuwana podczas procesu

Z powyższego koncentratu formuje się tabletki, stosując następujące substancje:

	Ilość (mg w jednej tabletce)
Zawartość związku aktywnego w tabletce	1,0 mg	2,0 mg	4,0 mg	8,0 mg
Składnik aktywny: Zgranulowany koncentrat maleinianu związku (I)	10,00	20,00	40,00	80,00
Inne składniki: Glikolan skrobiowo-sodowy	6,96	6,46	5,46	10,92
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH102)	27,85	25,85	21,85	43,70
Monowodzian laktozy (Pharmatose DCL15)	104,44	96,94	81,94	163,88
Stearynian magnezowy	0,75	0,75	0,75	1,50
Całkowita masa rdzenia tabletki	150,0	150,0	150,0	300,0
Materiał powłoczkowy Opadry	4,5	4,5	4,5	9,0
Całkowita masa tabletki z powłoczką	154,5	154,5	154,5	309,0

Kompozycje dla innych składników aktywnych są opisane w wymienionych powyżej publikacjach.

Claims (16)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy typu II i stanów związanych z cukrzycą typu II t sscków a kzzncstacm wcaikium wczówacaic ozaizmt gltkzec wu kzwi, acwiczcjzec aczmczcutcznaiu Ozpusezaclac azśaik i substcazju eacaac, znamienna tym, żu acwiczc jckz substcazju eacaac 2-12 mg 5-{4-[2-(N-mctclz-N-(2-oizcOclz)cmiaz)ctzksc]bcaaclz}ticazliOcaz-2,4-Oizau (awizack I) lub jugz aczmczcutyzyaic Ozpusazaclacj pzstczi; glimcpizcO; i bigucaiOzwc śzzOck catchipczglikcmizaac, którym jcst mctazzmiac, buazzmiac lub acaazzmiac.
2. 2. KomppzyyjaweCłuk zacsrz.1, z znmieenntym. żż zawiera2-4.4-8 I uu 8-12 mm związau( l( lub jugz aczmczcutyzyaic Ozpusazaclacj pzstczi.
3. 3. KomppzyyjaweCłuk zacSz. 1 albb2,zzna^^^ennaym^. żż znwiena2-4 mm za/iąznu (I) luujec gz aczmczcutyzyaic Ozpusazaclacj pzstczi.
4. 4. KomppzyyjaweCłuk zacSz. 1 albb22Zzna^^^ennaym^. żż ζη^θ^^-δ mm związek (l( lu^ec gz aczmczcutyzyaic Ozpusazaclacj pzstczi.
5. 5. KomppzyyjaweCłuk t albb22 zznmieenntym. żż zaciera d--2 mm związek t l( I uu jugz aczmczcutyzyaic Ozpusazaclacj pzstczi.
6. 6. KomppzyyjaweCłuk zacSz. 1 albb22 zzna^^^ennaym^. żż zywiera2mp związaku l( luu becg aczmczcutyzyaic Ozpusazaclacj pzstczi.
7. 7. KomppzyyjaweCłuk zactrz. 1 albb22 zzna^^^ennaym^. żż zywiera4raιp związaku l( lu^ecg aczmczcutyzyaic Ozpusazaclacj pzstczi.
8. 8. KomppzyyjaweCłuk zactrz. 1 albb22 zzna^^^ennaym^. żż zywiera8mp związaku l( lu^ecg aczmczcutyzyaic Ozpusazaclacj pzstczi.
9. 9. Zastosowanie 2-12 mg 5-{4-[2-(N-menylo-N-(2-pirydylo)amino)eto^rsy]benzylo}}iazolldyno-2,4-Oizau (awizack i) lub jugz aczmczcutyzyaic Ozpusazaclacj pzstczi; glimcpiryOu; i bigucaiOzwcgz śzzOkc catyhipczglikcmizyacgz wcbraacgz a gzupc zbcjmujązcj mutazzmiaę, buazzmiaę i acaazzmiaę, Oz wytwczycaic luku Oz luzacaic zukznyzy tcpu II i/lub stcaów ywiąycayzh a zukznyzą tcpu II a kzzacstacm wcaikium wczówacaic pzaizmu glukzac wu kzwi.
10. 10. Zcstzszwcaic wcOług acstza. 9, w którym awizack (I) acwcztc jcst w ilzśzi 2-4, 4-8 lub 8-12 mg.
11. 11. Zcstzszwcaic wcOług acstza. 9, w którym awizack (I) acwcztc jcst w ilzśzi 2-4 mg.
12. 12. Zcstzszwcaic wcOług acstza. 9, w którym awizack (I) acwcztc jcst w ilzśzi 4-8 mg.
13. 13. Zcstzszwcaic wcOług acstza. 9, w którym awizack (I) acwcztc jcst w ilzśzi 8-12 mg.
14. 14. Zcstzszwcaic wcOług acstza. 9, w którym awizack (I) acwcztc jcst w ilzśzi 2 mg.
15. 15. Zcstzszwcaic wcOług acstza. 12, w którym awizack (I) acwcztc jcst w ilzśzi 4 mg.
16. 16. Zcstzszwcaic wcOług acstza. 9, w którym awizack (I) acwcztc jcst w ilzśzi 8 mg.