SK285484B6 - Kombinácia obsahujúca 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, inzulínový sekrečný promótor a biguanidovú antihyperglykémickú látku, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a ich použitie na liečbu diabetu - Google Patents

Abstract

Kombinácia obsahujúca 2 až 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu alebo jej farmaceuticky prijateľnej formy, inzulínový sekrečný promótor a biguanidovú antihyperglykémickú látku, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie na liečenie diabetes mellitus alebo stavov spojených s diabetes mellitus.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka kombinácie obsahujúcej inzulínový senzibilizátor, inzulínový sekrečný promótor a biguanidovú antihyperglykemickú látku, farmaceutického prostriedku s jej obsahom a ich použitia na liečbu diabetes mellitus, najmä od inzulínu nezávislého diabetu (NIDDM, diabetes

II. typu), a stavov spojených s diabetes mellitus.

Doterajší stav techniky

Inzulínové sekrečné promótory sú zlúčeniny, ktoré podporujú zvýšenú sekréciu inzulínu pankreatickými beta bunkami.

Známymi príkladmi inzulínových sekrečných promótorov sú sulfonyl-močoviny. Sulfonylmočoviny pôsobia ako hypoglykemické látky a používajú sa v liečbe NIDDM (II. typu diabetu). Príklady sulfonylmočovín zahŕňajú glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.

Biguanidové antihyperglykemické látky sa bežne používajú v liečbe II. typu diabetes. Príkladom biguanidovej antihyperglykemickej látky je 1,1-dimetyl-biguanidín (metformín).

Prihláška európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 306 228 sa týka určitých tiazolidíndiónových derivátov, o ktorých sa uvádza, že majú hypoglykemické a hypolipidémické účinky. Jeden špecifický tiazolidíndión, zverejnený v EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(jV-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (v ďalšom texte označený ako „zlúčenina (I)“). WO94/05 659 zverejňuje niektoré soli zlúčeniny (I), vrátane maleátu.

Zlúčenina (I) je príkladom skupiny antihyperglykemických látok, známych ako „inzulínové senzibilizátory“. Zlúčenina (I) je potom tiazolidindiónový inzulínový senzibilizátor.

Prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331, 0 330 332, 0 528 734, 0 508 740; prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 92/18 501, 93/02 079, 93/22 445 a patenty USA čísla 5 104 888 a 5 478 852 tiež zverejňujú niektoré tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory.

Ďalšia skupina zlúčenín, všeobecne hodnotená ako látky s inzulínovým senzibilačným účinkom, sú látky charakterizované zlúčeninami, ktoré sú zverejnené v medzinárodných prihláškach patentov s číslami zverejnení WO93/21 166 a WO94/01 420. Tieto zlúčeniny sú v tomto texte označené ako „acyklické inzulínové senzibilizátory“. Ďalšie príklady acyklických inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v patente USA 5 232 945 a v medzinárodných prihláškach patentov, čísla zverejnení WO92/03 425 a WO91/19 702.

Príklady ďalších inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v prihláške európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 533 933, prihláške japonského patentu pod číslom zverejnenia 05 271 204 a v patente USA 5 264 451.

Uvedené publikácie sa tu zahŕňajú týmto odkazom.

V súčasnosti sa celkom neočakávane ukázalo, že zlúčenina (I) v kombinácii s inzulínovým sekrečným promótorom a biguanidovou antihyperglykemickou látkou mimoriadne výhodne účinkuje pri ovládaní glykémie. Taká kombinácia je preto mimoriadne užitočná na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes mellitus a stavov, súvisia cich s diabetes mellitus. Ukázalo sa tiež, že liečba je spojená iba s malými vedľajšími účinkami.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je kombinácia obsahujúca 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (zlúčenina (I)) alebo jej farmaceutický prijateľnú formu, inzulínový sekrečný promótor a biguanidovú antihyperglykemickú látku.

Z iného hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok obsahujúci uvedenú kombináciu.

Kombinácia podľa vynálezu je určená na použitie na výrobu liečiva na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetu a stavov spojených s diabetes mellitus.

Výhodné inzulínové sekrečné promótory sú sulfonylmočoviny.

Výhodné sulfonylmočoviny zahŕňajú zlúčeniny, označované ako glibenklamid, glipizid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.

Ďalšie sulfonylmočoviny zahŕňajú acetohexamid, karbutamid, chlórpropamid, glibomurid, glikvidón, glisentid, glisoxepid, glyklopyamid a glycylamid.

Ďalšie výhodné inzulínové sekrečné promótory zahŕňajú repaglinid.

Výhodnou biguanidovou antihyperglykemickou látkou je metformín, buformín alebo fenformin, najmä metformín.

V jednom uskutočnení kombinácia zahŕňa 2 až 12 mg zlúčeniny (I).

Kombinácia konkrétne zahŕňa 2 až 4, 4 až 8 alebo 8 až 12 mg zlúčeniny (I).

Kombinácia konkrétne zahŕňa 2 až 4 mg zlúčeniny (I).

Kombinácia konkrétne zahŕňa 4 až 8 mg zlúčeniny (I). Kombinácia konkrétne zahŕňa 8 až 12 mg zlúčeniny (I). Je výhodné, ak kombinácia zahŕňa 2 mg zlúčeniny (I). Je výhodné, ak kombinácia zahŕňa 4 mg zlúčeniny (I). Je výhodné, ak kombinácia zahŕňa 8 mg zlúčeniny (I).

Je pochopiteľné, že zlúčenina (I), inzulínový sekrečný promótor a biguanidovú antihyperglykemickú látka sa každá používajú vo farmaceutický prijateľnej forme, vrátane farmaceutický prijateľných derivátov, ako sú napríklad farmaceutický prijateľné soli, estery a solváty relevantných farmaceutických účinných látok. V niektorých prípadoch sa v tomto texte používa názov relevantného inzulínového sekrečného promótora a biguanidovej antihyperglykemickej látky, ktorý môže súvisieť s príslušnou farmaceutickou formou príslušnej účinnej látky; je zrejmé, že v rozsahu tohto vynálezu sú zahrnuté všetky farmaceutický prijateľné formy uvedených účinných látok samých osebe.

Vhodné, farmaceutický prijateľné formy soli zlúčeniny (I) zahŕňajú formy, opísané v uvedených patentoch a prihláškach vynálezov, ako je napríklad EP 0 306 228 a WO9405 659 pre zlúčeninu (I). Výhodná, farmaceutický prijateľná soľ je maleát.

Vhodné, farmaceutické prijateľné solvátované formy zlúčeniny (I) zahŕňajú solvátové formy opísané v uvedených patentoch a prihláškach vynálezov, ako Je napríklad EP 0 306 228 a WO94/05 659 pre zlúčeninu (I), najmä hydráty.

Výhodné, farmaceutický prijateľné formy inzulínového sekrečného promótora a biguanidovej antihyperglykemickej látky závisia od použitého promótora, pričom zahŕňajú všetky známe, farmaceutický prijateľné formy vybraných foriem jednotlivých inzulínových sekrečných promótorov. Uvedené deriváty, alebo odkazy na ne, možno nájsť v základných referenčných príručkách, ako sú napríklad britská a americká Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Scicnces (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany).

Zlúčenina (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľné formy sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi zverejnenými v uvedených patentoch a patentových prihláškach, pre zlúčeninu (I) napríklad v EP 0 306 228 a WO94/05 659. Zverejnenia uvedených patentov a patentových prihlášok, napríklad EP 0 306 228 a WO94/05 659, sa tu zahŕňajú týmto odkazom.

Zlúčenina (I) môže jestvovať v jednej alebo viacerých tautomémych formách; všetky také formy sú zahrnuté do výrazu zlúčenina (I), či ide o jednotlivé tautoméme formy alebo o ich zmesi. Zlúčenina (I) má chirálny uhlíkový atóm a preto môže jestvovať až v dvoch stereoizomémych formách; výraz zlúčenina (I) zahŕňa všetky izomérne formy, či ide o jednotlivé izoméry alebo o zmesi izomérov, vrátane racemátov.

Inzulínový sekrečný promótor a biguanidová antihyperglykemická látka sa pripravia známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi, ktoré možno nájsť alebo odkazy na ne, v základných referenčných príručkách, ako sú napríklad British a US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany).

Výraz „stav spojený s diabetes mellitus“ tu znamená také stavy, ktoré sú v spojení s pre-diabetickým stavom, stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus a stavy komplikácií spojených s diabetes mellitus.

Výraz „stavy spojené s pre-diabetickým stavom“ zahŕňa stavy ako je inzulínová rezistencia, vrátane dedičnej inzulínovej rezistencie, porušená glukózová tolerancia a hyperinzulínémia.

Výraz „stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus“ zahŕňajú hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu, vrátane získanej inzulínovej rezistencie a obezitu. Ďalšie stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus zahŕňajú hypertenziu a srdcovocievne choroby, najmä aterosklerózu a stavy spojené s inzulínovou rezistenciou. Stavy spojené s inzulínovou rezistenciou zahŕňajú polycystový ovariálny syndróm, steroidmi vyvolanú inzulínovú rezistenciu a tehotenský diabetes. „Komplikácie spojené s diabetes mellitus“ zahŕňajú obličkové ochorenia, najmä choroby obličiek spojené s diabetom II. typu, neuropatiu a retinopatiu.

Obličkové ochorenia spojené s II. typom diabetu zahŕňajú nefropatiu, glomerulonefritídu, glomerulámu sklerózu, hypertenznú nefrosklerózu a posledný stupeň choroby obličiek. Ďalšie obličkové ochorenia, spojené s II. typom diabetu zahŕňajú nefrotický syndróm.

Aby sa predišlo nesprávnemu pochopeniu vyjadrovania skalámych veličín, vrátane mg množstiev zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme, skaláme množstvo sa vzťahuje k zlúčenine (I) per se; napríklad 2 mg zlúčeniny (I) vo forme maleátu (adičnej soli) je také množstvo maleátovej soli zlúčeniny (I), ktoré obsahuje 2 mg zlúčeniny (I). Diabetes mellitus výhodne znamená II. typ diabetu.

Mimoriadne priaznivý účinok na ovládanie glykémie liečbou podľa tohto vynálezu, zistený pri porovnávacích skúškach, sa javí ako synergický účinok, účinok je vyšší ako súčet účinkov jednotlivých účinných látok.

Inzulínový senzibilizátor sa výhodne podáva ako prvý.

Ovládanie glykémie možno charakterizovať bežnými spôsobmi, napríklad stanovovaním typicky používaného glykemického indexu, napríklad hladiny plazmového cukru pri diéte alebo glykozylovaného hemoglobínu (Hb A lc). Uvedené ukazovatele sa stanovujú bežnými postupmi, napríklad postupmi, ktoré opisuje Tuescher A., Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobín Measurements, Clinical Products 1988.

Vo výhodnom uskutočnení je úroveň dávkovania každej z účinných látok pri použití na liečbu podľa tohto vynálezu nižšia, ako by sa vyžadovala na rovnaké ovládanie glykémie v prípade iba súčtu účinku jednotlivých látok.

Ukazuje sa tiež, že liečba podľa tohto vynálezu spôsobuje zlepšenie (v porovnaní s účinkom jednotlivých látok) hladín vyšších glykozylačných konečných produktov (AGE), leptínu a lipidov v sére, vrátane celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu, vrátane zlepšenia aj pomerného zastúpenia uvedených látok.

Výraz „farmaceutický prijateľný“ sa tu používa tak, žc zahŕňa humánne aj veterinárne použitie; napríklad výraz „farmaceutický prijateľný“ zahŕňa aj veterinárne prijateľnú zlúčeninu.

Jedno uskutočnenie tohto vynálezu môže podľa uvedeného zahŕňať farmaceutický prostriedok, pozostávajúci zo zlúčeniny (I) v množstve najmä 2 až 12 mg, inzulínového sekrečného promótora, biguanidovej antihyperglykemickej látky a farmaceutický prijateľného nosiča pre uvedené účinné látky.

Uvedené farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčeniny (I), v množstve najmä 2 až 12 mg, inzulínového sekrečného promótora, biguanidovej antihyperglykemickej látky a farmaceutický prijateľného nosiča pre uvedené účinné látky.

Farmaceutický prostriedok sa zvyčajne upraví tak, aby bol vhodný na orálne podávanie. Môže sa ale upraviť na iné spôsoby podávania, napríklad na parenterálne podávanie, sublinguálne alebo transdermálne podávanie.

Farmaceutické prostriedky môžu byť v liekovej forme tabliet, kapsúl, práškov, granulátov, pastiliek, čapíkov, rekonštitučných práškov alebo vo forme tekutých preparátov, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky, alebo suspenzie.

Aby sa dosiahla spoľahlivosť pri podávaní liečiva bude výhodné, ak farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu bude vo forme jednotkovej dávky.

Liekovou formou jednotkových dávok na orálne podávanie môžu byť tablety alebo kapsuly a farmaceutický prostriedok môže obsahovať bežne používané pomocné látky a prísady, ako sú spojivá, napríklad sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragakant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napríklad laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie mazivá, napríklad stearan horečnatý; rozvoľňovadlá, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, sodná soľ glykolátu škrobu alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický prijateľné zmáčadlá, napríklad laurylsulfát sodný.

Uvedené farmaceutické prostriedky sú výhodne vo forme jednotkovej dávky v množstve, ktoré zodpovedá príslušnej dennej dávke.

Vhodné dávkovania zlúčeniny (I) zahŕňajú dávkovania, zverejnené v uvedených patentoch a patentových prihláškach.

Vhodné jednotkové dávky zlúčeniny (I) zahŕňajú 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 mg zlúčeniny (I).

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať 1 krát až 6-krát denne, najvýhodnejšie ale jedenkrát až dvakrát denne.

Jednotlivé dávky zlúčeniny (I) sú 2 mg.deň'¹, 4 mg.deň'¹, vrátane 2 mg dvakrát denne, a 8 mg.deň vrátane 4 mg dvakrát denne.

Vhodné dávkovanie zahŕňa jednotkové dávky inzulínového sekrečného promótora, napríklad sulfonylmočoviny, alebo biguanidovej hyperglykemickej látky, vrátane známeho dávkovania známymi jednotkovými dávkami pre tieto zlúčeniny tak, ako sa opisujú, alebo sa na ne odkazuje v základných príručkách, ako sú napríklad britská a americká Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany).

Typické denné dávkovanie sulfonylmočovín, napríklad glibenklamidu je v rozmedzí od 2,5 do 20 mg, napríklad 10 mg dvakrát denne alebo 20 mg raz za deň; typická denná dávka glipizidu je v rozmedzí od 2,5 do 40 mg; typická denná dávka gliklazidu je v rozmedzí od 40 do 320 mg; typická denná dávka tolazamidu je v rozmedzí od 100 do 1 000 mg denne; typická denná dávka tolbutamidu je v rozmedzí od 1 000 do 3 000 mg; typická denná dávka chlórpropamidu je v rozmedzí od 100 do 500 mg a typická denná dávka glikvidónu je v rozmedzí od 15 do 180 mg.

Repaglinid sa môže užívať zvyčajne v množstvách od 0,5 mg do 4 mg a zvyčajne s jedlom, až do typicky maximálnej dennej dávky 16 mg denne.

Pokiaľ ide o dávkovanie biguanidovej antihyperglykemickcj látky, bude vhodná dávka metformínu zahŕňať až do 3000 mg denne, v jednotkových dávkach po 500 mg (napríklad dvakrát alebo trikrát denne) alebo 850 mg (napríklad dvakrát denne); príklad dávkovania metformínu je 500 mg raz až päťkrát denne.

Tuhé orálne farmaceutické prostriedky možno pripraviť bežne používanými spôsobmi miešania, plnenia alebo tabletovania. Pri použití veľkého podielu plnív možno na rozmiešanie účinnej látky v prostriedku operáciu miešania opakovať. Tieto operácie sú v odbore bežne známe. Tablety možno obaľovať spôsobmi, ktoré sú v farmaceutickom odbore dobre známe, najmä povlakmi, ktoré sa rozpúšťajú v črevnom trakte.

Orálne tekuté liečivé prípravky môžu mať formu napríklad emulzii, sirupov alebo elixírov, alebo môžu mať formu suchých prípravkov na rekonštitúciu (pred použitím) vo vode alebo inom vhodnom nosiči. Tieto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné prísady, ako sú dispergátory, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylceluióza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgátory, napríklad lecitin, monooleát sorbitanu alebo arabská guma; nevodné nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery ako napríklad estery glycerolu, propylénglykol alebo etanol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl phydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; ak sa vyžaduje, môžu obsahovať bežne používané chuťové látky a/alebo farbivá či pigmenty.

Tekuté jednotkové dávkové formy na parenterálne podávanie sa pripravia z uvedených účinných zlúčenín a sterilného nosiča; v závislosti od zvolenej koncentrácie môžu byť účinné látky rozpustené alebo suspendované v nosiči. Pri príprave roztokov sa účinná zlúčenina rozpustí vo vode na injekcie, pred plnením do vhodnej ampulky alebo liekovky a uzavretím sa sterilizuje filtráciou. V nosiči sa výhodne môžu rozpustiť adjuvantá, napríklad miestne anestetikum, konzervačné a tlmivé látky. Na zvýšenie stálosti farmaceutického prostriedku sa môžu po plnení vymrazovať a voda sa odstráni vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom, ale s tým, že zlúčenina (I) sa miesto rozpúšťania v nosiči suspenduje a steri lizácia sa nemôže vykonať filtráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať vystavením etylénoxidu pred dispergovaním v sterilnom nosiči. Do nosiča sa výhodne zahrnie povrchovo aktívna látka, aby sa uľahčilo rovnorodé rozptýlenie zlúčeniny v suspenzii.

Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať od 0,01 % do 99 % hmotnostných, výhodne od 10 do 60 % hmotnostných účinnej zložky v závislosti od spôsobu podávania.

Ak sa vyžaduje, farmaceutické prostriedky môžu byť balené aj s pripojenými písanými alebo tlačenými pokynmi na používanie.

Farmaceutické prostriedky sa formulujú podľa všeobecných zásad, ako sú zverejnené v základných príručkách, ako sú British a US Pharmacopoieas, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31“ Edition, strana 341 a strany tam uvedené) alebo v Cosmeticology (Harry, Leonard Hill Books).

Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa aj farmaceutický prostriedok, obsahujúci zlúčeninu (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, inzulínový sekrečný promótor, biguanidovú antihyperglykemickú látku a farmaceutický prijateľný nosič uvedených účinných látok, na použitie ako účinný terapeutický prípravok.

Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa použitie zlúčeniny (1), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, inzulínového sekrečného promótora, biguanidovej antihyperglykemickej látky a farmaceutický prijateľného nosiča uvedených účinných látok, na výrobu liečiva na liečbu diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus.

Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci zlúčeninu (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, inzulínový sekrečný promótor, biguanidovú antihyperglykemickú látku a farmaceutický prijateľný nosič uvedených účinných látok, na použitie na liečenie diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus.

Rozsah 2 až 4 mg zahŕňa rozsah 2,1 až 4, 2,2 až 4, 2,3 až 4, 2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4, 2,8 až 4, 2,9 až 4 alebo 3 až 4 mg.

Rozsah 4 až 8 mg zahŕňa rozsah 4,1 až 8, 4,2 až 8, 4,3 až 8, 4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až 8, 4,7 až 8, 4,8 až 8, 4,9 až 8, 5 až 8,6 až 8 alebo 7 až 8 mg.

Rozsah 8 až 12 mg zahŕňa rozsah 8,1 až 12, 8,2 až 12, 8,3 až 12, 8,4 až 12, 8,5 až 12, 8,6 až 12, 8,7 až 12, 8,8 až 12, 8,9 až 12, 9 až 12, 10 až 12 alebo 11 až 12 mg.

V uvedených rozsahoch dávok farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu sa neočakávajú nijaké nepriaznivé toxikologické účinky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Farmaceutický prostriedok so zlúčeninou (I)

Príprava koncentrátu: tabletovaný koncentrát sa pripravil z ďalej uvedených materiálov.

Zložka farmaceutického prostriedku	Množstvo (%)
Mletá zlúčenina (I) ako soľ s kyselinou maleínovou	13,25 (čistého maleátu)
Sodná soľ glykolátu škrobu	5,00
Hydroxypropyl metylcelulóza 2910	5,00
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102)	20,0
Monohydrát laktózy, bežná akosť	do 100
čistená voda	*

* voda počas spracovania unikne

Potom sa koncentrát formuloval do tabliet s použitím látok:

Sila tabliet (farmakologicky)	1,0 mg	2,0 mg	4,0 mg	8,0 mg
účinná zložka: zlúčenina (I), koncentrát maleátového granulátu	množstvo (mg na tabletu)
10,00	20,00	40,00	80,00
ďalšie zložky:
sodná soľ glykolátu škrobu	6,96	6,46	5,46	10,92
mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102)	27,85	25,85	21,85	43,70
monohydrát laktózy (Pharmatose DCL15)	104,44	96,94	81,94	163,88
stearan horečnatý	0,75	0,75	0,75	1,50
hmotnosť jadra tablety spolu	150,0	150,0	150,0	300,0
vodný obaľovací materiál	4,5	4,5	4,5	9,0
hmotnosť obalenej tablety spolu	154,5	154,5	154,5	309,0

Farmaceutické prostriedky ďalších účinných látok sa pripravili tak, ako sa opisuje v uvedených publikáciách.

10. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.

11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kombináciu definovanú v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 10 a jej farmaceutický prijateľný nosič.

12. Použitie 2 až 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (zlúčenina (I)) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy, inzulínového sekrečného promótora a biguanidovej antihyperglykemickej látky na výrobu lieku na liečenie diabetes mellitus alebo stavov spojených s diabetes mellitus.

13. Použitie podľa nároku 12, kde inzulínovým sekrečným promótorom je glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid, acetohexamid, karbutamid, chlórpropamid, glibomurid, glikvidón, glisentid, glizolamid, glizoxepid, glyklopyamid a glycylamid alebo repaglinid.

14. Použitie podľa nároku 12 alebo 13, kde biguanidovou antihyperglykemickou látkou je metformín, buformín alebo fenformín.

15. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, prostriedok podľa nároku 11 alebo použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 14, vyznačujúca sa t ý m , že farmaceutický prijateľnou formou zlúčeniny (I) je jej maleátová soľ.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kombinácia, vyznačujúca sa tým,žc obsahuje 2 až 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (zlúčenina (I)) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy, inzulínový sekrečný promótor a biguanidovú antihyperglykemickú látku.
2. 2. Kombinácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že inzulínovým sekrečným promótorom je glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid, acetohexamid, karbutamid, chlórpropamid, glibomurid, glikvidón, glisentid, glizolamid, glizoxcpid, glyklopyamid, glycylamid alebo repaglinid.
3. 3. Kombinácia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že biguanidovou antihyperglykemickou látkou je metformín, buformín alebo fenformín.
4. 4. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2 až 4, 4 až 8 alebo 8 až 12 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
5. 5. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2 až 4 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
6. 6. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 4 až 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
7. 7. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 8 až 12 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
8. 8. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
9. 9. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 4 mg zlúčeniny (1) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.