SK286029B6 - Farmaceutický prostriedok a jeho použitie - Google Patents

Farmaceutický prostriedok a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286029B6
SK286029B6 SK1792-99A SK179299A SK286029B6 SK 286029 B6 SK286029 B6 SK 286029B6 SK 179299 A SK179299 A SK 179299A SK 286029 B6 SK286029 B6 SK 286029B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
metformin
acceptable form
Prior art date
Application number
SK1792-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK179299A3 (en
Inventor
Stephen Alistair Smith
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26311745&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286029(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9712857.3A external-priority patent/GB9712857D0/en
Priority claimed from GBGB9806706.9A external-priority patent/GB9806706D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK179299A3 publication Critical patent/SK179299A3/sk
Publication of SK286029B6 publication Critical patent/SK286029B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostriedok s obsahom 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N- metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, t. j. rosiglitazónu, alebo jehofarmaceuticky prijateľnej formy, až do 3000 mg metformínu alebo hydrochloridu metformínu a farmaceuticky prijateľného nosiča. Opísané je tiež použitie 2 až 8 mg rosiglitazónu alebo jeho farmaceutickyprijateľnej formy a až do 3000 mg metformínu alebo hydrochloridu metformínu na výrobu lieku na liečenie diabetes melitus alebo stavov spojených s diabetes melitus.

Description

Vynález sa týka prostriedku, obsahujúceho inzulínový senzibilizátor a biguanidovú antihyperglykemickú látku, a jeho použitia na liečenie diabetes mellitus alebo stavov spojených s diabetes mellitus.
Doterajší stav techniky
V liečbe NIDDM (cukrovky II. typu) sa bežne používajú biguanidové antihyperglykémické látky. Príkladom biguanidových antihyperglykémických látok j e 1,1 -dimetylbiguanidín (metformín).
Prihláška európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 306 228 sa týka určitých tiazolidíndiónových derivátov, o ktorých sa uvádza, že majú antihyperglykémické a hypolipidémické účinky. Jeden špecifický tiazolidíndión, zverejnený v EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (v ďalšom texte označený ako „zlúčenina (I)“). WO94/05 659 zverejňuje niektoré soli zlúčeniny (I) vrátane maleátu, v príklade 1.
Zlúčenina (I) je príkladom skupiny antihyperglykémických látok známych ako „inzulínové senzibilizátory“. Zlúčenina (I) je potom tiazolídindiónový inzulínový senzibilizátor.
Prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845,0 257 781,0 208 420, 0 177 353,0 319 189, 0 332 331,0 330 332,0 528 734,0 508 740; prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 92/18 501, 93/02 079, 93/22 445 a patenty USA čísla 5 104 888 a 5 478 852 tiež zverejňujú niektoré tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory.
Ďalšia skupina zlúčenín, všeobecne hodnotená ako látky s inzulínovým senzibilačným účinkom sú látky charakterizované zlúčeninami, ktoré sú zverejnené v medzinárodných prihláškach patentov s číslami zverejnení WO93/21 166 a WO94/01 420. Tieto zlúčeniny sú v tomto texte označené ako „acyklické inzulínové senzibilizátory“. Ďalšie príklady acyklických inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v patente USA 5 232 945 a v medzinárodných prihláškach patentov, čísla zverejnení WO92/03 425 a WO91/19 702.
Príklady ďalších inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v prihláške európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 533 933, prihláške japonského patentu pod číslom zverejnenia 05 271 204 a v patente USA 5 264 451.
Uvedené publikácie sa zahŕňajú do tohto textu týmito odkazmi.
V súčasnosti sa celkom neočakávane ukázalo, že zlúčenina (I) v kombinácii s biguanidovou antihyperglykémickou látkou mimoriadne výhodne účinkuje pri ovládaní glykémie a bez toho, že by sa pozorovali škodlivé vedľajšie účinky. Taká kombinácia je preto mimoriadne užitočná na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu cukrovky a stavov súvisiacich s diabetes mellitus.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok s obsahom 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (zlúčenina (I)) alebo jeho farmaceutický prijateľnej formy, až do 3000 mg metforminu alebo hydrochloridu metformínu, a farmaceutický prijateľný nosič.
Z jedného hľadiska prostriedok obsahuje 2 až 4 alebo 4 až 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
V typickom uskutočnení prostriedok obsahuje 2 až 4 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
V typickom uskutočnení prostriedok obsahuje 4 až 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
Výhodne prostriedok obsahuje 2 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
Výhodne prostriedok obsahuje 4 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
Výhodne prostriedok obsahuje 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
Výhodne prostriedok podľa predloženého vynálezu obsahuje 500 mg alebo 850 mg metforminu alebo hydrochloridu metforminu.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa použitie 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (zlúčenina (I)) alebo jeho farmaceutický prijateľnej formy a až do 3000 mg metformínu alebo hydrochloridu metformínu na výrobu lieku na liečenie diabetes mellitus alebo stavov spojených s diabetes mellitus, kde zlúčenina (I) alebo jej farmaceutický prijateľná forma a metformín alebo hydrochlorid metforminu sú vytvorené ako jeden farmaceutický prostriedok.
Je pochopiteľné, že zlúčenina (I) sa podáva vo farmaceutický prípustnej forme vrátane farmaceutický prípustných derivátov, ako sú napríklad farmaceutický prípustné soli, estery a ich solváty. Je zrejmé, že všetky v rozsahu tohto vynálezu sú zahrnuté farmaceutický prípustné formy uvedených účinných látok samotných.
Vhodné farmaceutický prípustné formy zlúčeniny (I) zahŕňajú formy opísané v EP 0 306 228 a WO9405 659, najmä formy farmaceutický prípustných solí. Výhodná farmaceutický prípustná soľ je maleát.
Vhodné farmaceutické prípustné solvátované formy zlúčeniny (I) zahŕňajú solvátové formy opísané v EP 0 306 228 a WO94/05 659, najmä hydráty.
Zlúčenina (I) alebo jej farmaceutický prípustná soľ, alebo jej farmaceutický prípustný solvát sa môže pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi zverejnenými v EP 0 306 228 a WO94/05 659. Zverejnenia EP 0 306 228 a WO94/05 659 sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Zlúčenina (I) môže jestvovať v jednej alebo viacerých tautomémych formách; všetky také formy sú zahrnuté do výrazu zlúčenina (I), či ide o jednotlivé tautoméme formy, alebo o ich zmesi. Zlúčenina (I) má chirálny uhlíkový atóm a preto môže jestvovať až v dvoch stereoizomémych formách; výraz zlúčenina (I) zahŕňa všetky izoméme formy, či ide o jednotlivé izoméry, alebo o zmesi izomérov vrátane racemátov.
Zlúčenina (I), jej farmaceutický prijateľné formy, metformin a hydrochlorid metformínu možno pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi, ktoré možno nájsť, alebo odkazy na ne, v základných referenčných príručkách, ako sú napríklad britská a americká Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany), alebo ako sú opísané v uvedených publikáciách.
Výraz „stav spojený s diabetes mellitus“ tu znamená také stavy, ktoré sú v spojení s prediabetickým stavom, stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus a stavy komplikácií spojených s diabetes mellitus.
Výraz „stav spojený s pre-diabetickým stavom“ zahŕňa stavy, ako je inzulínová rezistencia vrátane dedičnej inzulínovej rezistencie, porušená glukózová tolerancia a hyperinzulínémia.
Výraz „stav spojený s vlastnou diabetes mellitus“ zahŕňa hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu vrátane získanej inzulínovej rezistencie a obezitu. Ďalšie stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus zahŕňajú hypertenziu a srdcovocievne choroby, najmä aterosklerózu a stavy spojené s inzulínovou rezistenciou. Stavy spojené s inzulínovou rezistenciou zahŕňajú polycystový ovariálny syndróm a steroidmi vyvolanú inzulínovú rezistenciu a tehotenskú diabetes.
„Komplikácie spojené s diabetes mellitus“ zahŕňajú obličkové ochorenia, najmä choroby obličiek spojené s diabetes II. typu, neuropatiu a retinopatiu.
Obličkové ochorenia spojené s II. typom diabetes zahŕňajú nefropatiu, glomerulonefrítídu, glomerulámu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nefrosklerózu a posledný stupeň choroby obličiek.
Výraz „farmaceutický prípustný“ sa tu používa tak, že zahŕňa humánne aj veterinárne použitie; napríklad výraz „farmaceutický prípustný“ zahŕňa veterinárne prípustnú zlúčeninu.
Aby sa predišlo nesprávnemu pochopeniu vyjadrovania skalámych veličín vrátane mg množstiev zlúčeniny (I) vo farmaceutický prípustnej forme, skaláme množstvo sa vzťahuje na zlúčeninu (I) per se; napríklad 2 mg zlúčeniny (I) vo forme maleátu (adičnej soli) je také množstvo maleátovej soli zlúčeniny (I), ktoré obsahuje 2 mg zlúčeniny (I).
Diabetes mellitus výhodne znamená II. typ diabetes.
Mimoriadne priaznivý účinok pri ovládaní glykémie liečbou podľa tohto vynálezu, zistený pri porovnávacích skúškach sa javí ako synergický účinok, je vyšší ako súčet účinkov jednotlivých účinných látok.
Ovládanie glykémie možno charakterizovať bežnými spôsobmi, napríklad stanovovaním typicky používaného glykémického indexu, napríklad hladiny plazmového cukru pri diéte alebo glykozylovaného hemoglobínu (Hb A lc). Uvedené ukazovatele sa stanovujú bežnými postupmi, napríklad postupmi, ktoré opisuje Tuescher A., Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobín Measurements, Clinical Products 1988.
Vo výhodnom uskutočnení je úroveň dávkovania každej z účinných látok pri použití na liečbu podľa tohto vynálezu nižšia, ako by sa vyžadovala na rovnaké ovládanie glykémie v prípade iba súčtu účinku jednotlivých látok.
Ukazuje sa, že liečba podľa tohto vynálezu spôsobuje tiež zlepšenie (v porovnaní s účinkom jednotlivých látok) hladín vyšších glykozylačných konečných produktov (AGE), leptínu a lipidov v sére vrátane celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu vrátane zlepšenia aj pomerného zastúpenia uvedených látok.
Prostriedky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť zmiešaním 2 až 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy, metformínu alebo hydrochloridu metformínu a farmaceutický prijateľného nosiča pre uvedené účinné látky.
Prostriedky sa zvyčajne upravia, aby boli vhodné na orálne podávanie. Môžu sa ale upraviť na iné spôsoby podávania, napríklad na parenterálne podávanie, sublinguálne alebo transdermálne podávanie.
Prostriedky môžu byť v liekovej forme tabliet, kapsúl, práškov, granulátov, pastiliek, čapíkov, rekonštitučných práškov, alebo vo forme tekutých preparátov, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Aby sa dosiahla spoľahlivosť pri podávaní liečiva bude výhodné, ak prostriedok podľa tohto vynálezu bude vo forme jednotkovej dávky.
Liekovou formou jednotkových dávok na orálne podávanie môžu byť tablety a kapsuly a prostriedky môžu obsahovať bežne používané pomocné látky a prísady, ako sú spojivá, napríklad sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napríklad laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie mazivá, napríklad stearan horečnatý; rozvoľňovadlá (disintegranty), napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, sodná soľ glykolátu škrobu alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický prípustné zmáčadlá, napríklad laurylsulfát sodný.
Uvedené prostriedky sú výhodne vo forme jednotkovej dávky v množstve, ktoré zodpovedá príslušnej dennej dávke.
Vhodné jednotkové dávky zlúčeniny so vzorcom (I) zahŕňajú 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 mg zlúčeniny (I)·
Prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať 1 -krát až 6-krát denne, najvýhodnejšie ale 1 -krát až 2-krát denne.
Jednotlivé dávky zlúčeniny (I) sú 2 mg.deň'1, 4 mg.deň'1 vrátane 2 mg dvakrát denne, a 8 mg.den 1 vrátane 4 mg dvakrát denne.
Vhodné dávky metformínu alebo hydrochloridu metformínu zahŕňajú až do 3 000 mg za deň v jednotkových dávkach 500 mg (napríklad dvakrát alebo trikrát denne), alebo 850 mg (napríklad dvakrát denne); príkladom dávky metformínu je 500 mg raz až päťkrát denne.
Jeden príklad podávania prostriedku podľa predloženého vynálezu zahŕňa podanie 4 alebo 8 mg zlúčeniny (I) (po 2 mg dvakrát denne alebo po 4 mg dvakrát denne) a 1 000 mg metformínu (po 500 mg dvakrát denne).
Tuhé orálne prostriedky možno pripraviť bežne používanými spôsobmi miešania, plnenia alebo tabletovania. Pri použití veľkého podielu plnív možno na rozmiešanie účinnej látky v prostriedkoch operáciu miešania opakovať. Tieto operácie sú v odbore bežne známe. Tablety možno obaľovať spôsobmi, ktoré sú v farmaceutickom odbore dobre známe, najmä povlakmi, ktoré sa rozpúšťajú v črevnom trakte.
Orálne tekuté liečivé prípravky môžu mať formu napríklad emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu mať formu suchých prípravkov na rekonštitúciu (pred použitím) vo vode alebo inom vhodnom nosiči. Tieto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné prísady, ako sú dispergačné látky, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgátory, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu alebo arabská guma; nevodné nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery ako napríklad estery glycerolu, propylénglykol alebo etanol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; ak sa vyžaduje, môžu obsahovať bežne používané chuťové látky a/alebo farbivá či pigmenty.
Tekuté jednotkové dávkové formy na parenterálne podávanie sa pripravia z uvedených účinných zlúčenín a sterilného nosiča; v závislosti od zvolenej koncentrácie môžu byť účinné látky rozpustené alebo suspendované v nosiči. Pri príprave roztokov sa účinná zlúčenina rozpustí vo vode na injekcie, pred plnením do vhodnej ampulky alebo liekovky a pred uzavretím sa sterilizuje filtráciou. V nosiči sa výhodne môžu rozpustiť adjuvantá, napríklad miestne anestetikum, konzervačné a tlmivé látky. Na zvýšenie stálosti sa prostriedky po plnení môžu vymrazovať a voda sa odstráni vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom, ale s tým, že zlúčenina (I) sa miesto rozpúšťania v nosiči suspenduje a sterilizácia sa nemôže vykonať filtráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať vystavením etylénoxidu pred dispergovaním v sterilnom nosiči. Do nosiča sa výhodne zahrnie povrchovo aktívna látka, aby sa uľahčilo rovnorodé rozptýlenie zlúčeniny v suspenzii.
Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať od 0,01 % do 99 % (hmotnostné) výhodne od 10 do 60 % (hmotnostných) účinnej zložky v závislosti od spôsobu podávania.
Ak sa vyžaduje, farmaceutické prostriedky môžu byť balené aj s pripojenými písanými alebo tlačenými pokynmi na používanie.
Farmaceutické prostriedky sa formulujú podľa všeobecných zásad, ako sú zverejnené v základných príručkách, ako sú British a US Pharmacopoieas, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31st Edition, strana 341 a strany tam uvedené), alebo v Cosmeticology (Harry, Leonard Hill Books).
Rozsah 2 až 4 mg zahŕňa rozsah 2,1 až 4, 2,2 až 4, 2,3 až 4, 2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4,
2.8 až 4, 2,9 až 4, alebo 3 až 4 mg.
Rozsah 4 až 8 mg zahŕňa rozsah 4,1 až 8, 4,2 až 8, 4,3 až 8, 4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až 8, 4,7 až 8,
4.8 až 8, 4,9 až 8, 5 až 8, 6 až 8, alebo 7 až 8 mg.
V uvedených rozsahoch dávok prostriedkov podľa tohto vynálezu neboli zaznamenané nijaké nepriaznivé toxikologické účinky.
Ďalej uvedený príklad bližšie objasňuje vynález, ale v žiadnom smere neobmedzuje rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad
Táto štúdia hodnotí farmakokinetiku (Pharmacokinetics, PK) zlúčeniny (I) a metformínu (M), pri samostatnom podaní každého z nich a tiež podaním v spoločnej kombinácii. Šestnástim mužským dobrovoľníkom vo veku od 22 do 55 rokov sa orálne podávala zlúčenina (I) (2 mg Q 12 h), látka M (500 mg Q 12 h), alebo ich kombinácia, vždy po 4 dni. Plazma odobraná 4. deň každého režimu sa analyzovala na zistenie koncentrácie zlúčeniny (I) a látky M. Orálne dávky zlúčeniny (I) a M boli bezpečné a dobre znesiteľné, či samotné alebo v kombinácii. Nenastal prípad hypoglykémie a súčasné podávanie neviedlo k zvýšeniu koncentrácie kyseliny mliečnej v krvi.
Parameter [jednotky] M zlúčenina (I)
samotná kombinácia samotná kombinácia
AUC (0-12) 626 629 6 508 6 575
[ng.h/ml] (494 až 866) (418 až 912) (4 694 až 8 705) (4 773 až 9 230)
C max. 105 104 901 918
[ng/ml] (78,9 až 150,2) (76,5 až 139,2) (620 až 1 251) (635 až 1 344)
T max. 3,0 3,5 3,0 3,5
[hodiny] (2,0 až 4,0) (1,5 až 4,0) (1,0 až 6,0) (1,5 až 6,0)
TI/2 3,22 3,21 3,24 3,41
[hodiny] (2,45 až 5,01) (2,56 až 4,64) (2,56 až 4,19) (2,64 až 4,58)
Kombinácia = zlúčenina (I) + M, spoločne podané
Spoločné podávanie zlúčeniny (I) a M vzájomne neovplyvňuje farmakokinetiku (AuC(0-12), Cmax, Tmax a T|/2) jednotlivých látok. Pretože koncentrácia M v plazme nebola ovplyvnená, spoločné podávanie uvedených látok alebo zlúčenina (I) nebudú zvýrazňovať koncentračné závislé toxické vlastnosti látky M.
Farmaceutické prostriedky zlúčeniny (I)
A) Príprava koncentrátu
Približne 2/3 monohydrátu laktózy sa preosialo vhodným sitom a zmiešalo s mletým maleátom zlúčeniny (I). Vhodným sitom sa preosiali sodná soľ glykolátu škrobu, hydroxypropyl metylcelulóza, mikrokryštalická celulóza a zvyšok laktózy a pridali sa do zmesi. Zmes sa dokonale zmiešala. Výsledná zmes sa granulovala za vlhka pomocou čistenej vody. Vlhký granulát sa potom preosial a sušil vo fluidnej sušiarni a vysušený granulát sa preosial ďalším sitom a nakoniec homogenizoval.
Látkové zloženie koncentrátu:
Zložka prostriedku Množstvo (%)
Mletá zlúčenina (I) ako soľ s kyselinou maleínovou 13,25 (čistého maleátu)
sodná soľ glykolátu škrobu 5,00
hydroxypropyl metylcelulóza 2910 5,00
Mikrokryštalická celulóza 20,0
Monohydrát laktózy, bežná akosť do 100
čistená voda *
* voda počas spracovania unikne
B) Formulácia koncentrátu do tabliet
Granulát pripravený v A) sa vložil do miešača. Do miešača sa pridali asi 2/3 preosiatej laktózy; vhodným sitom sa preosiali mikrokryštalická celulóza, sodná soľ glykolátu škrobu, stearan horečnatý a zvyšok laktózy a pridali sa do miešača. Zmes sa dokonale premiešala. Získaná zmes sa potom lisovala rotačným lisovacím zariadením na určenú hmotnosť 150 mg pre 1, 2 a 4 mg tablety a na hmotnosť 300 mg pre 8 mg tablety.
Pripravené jadro tablety sa potom prenieslo do obaľovača tabliet. Materiál sa predhrial teplým vzduchom (približne 65 °C) a pokryl filmom tak, aby sa hmotnosť tablety zvýšila o 2 až 3,5 %.
sila tabliet (farmakologicky) 1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg
účinná zložka: množstvo (mg na tabletu)
zlúčenina (I), koncentrát maleátového granulátu 10,00 20,00 40,00 80,00
ďalšie zložky:
sodná soľ glykolátu škrobu 6,96 6,46 5,46 10,92
mikrokryštalická celulóza 27,85 25,85 21,85 43,70
monohydrát laktózy 104,44 96,94 81,94 163,88
stearan horečnatý 0,75 0,75 0,75 1,50
hmotnosť jadra tablety spolu 150,0 150,0 150,0 300,0
vodný obaľovací materiál 4,5 4,5 4,5 9,0
hmotnosť obalenej tablety spolu 154,5 154,5 154,5 309,0
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (zlúčenina (I)) alebo jeho farmaceutickej prijateľnej formy, až do 3000 mg metformínu alebo hydrochloridu metformínu, a farmaceutický prijateľný nosič.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2 až 4 alebo 4 až 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 2 až 4 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 4 až 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 2 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 4 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,2a 4, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.
8. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 500 mg alebo 850 mg metformínu alebo hydrochloridu metformínu.
9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina (I) je vo forme maleátovej soli.
10. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 9, v y značujúci sa tým, že sa vyskytuje v jednotkovej dávkovej forme.
11. Použitie 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (zlúčenina (I)) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy a až do 3000 mg metformínu alebo hydrochloridu metformínu na výrobu lieku na liečenie diabetes mellitus alebo stavov spojených s diabetes mellitus, kde obidve zlúčenina (I) alebo jej farmaceutický prijateľná forma a metformín alebo hydrochlorid metformínu sú vytvorené spolu ako jeden farmaceutický prostriedok.
SK1792-99A 1997-06-18 1998-06-15 Farmaceutický prostriedok a jeho použitie SK286029B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712857.3A GB9712857D0 (en) 1997-06-18 1997-06-18 Novel method of treatment
GBGB9806706.9A GB9806706D0 (en) 1998-03-27 1998-03-27 Novel method
PCT/EP1998/003690 WO1998057634A1 (en) 1997-06-18 1998-06-15 Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK179299A3 SK179299A3 (en) 2000-11-07
SK286029B6 true SK286029B6 (sk) 2008-01-07

Family

ID=26311745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1792-99A SK286029B6 (sk) 1997-06-18 1998-06-15 Farmaceutický prostriedok a jeho použitie

Country Status (39)

Country Link
US (3) US20060100247A1 (sk)
EP (2) EP0996444B1 (sk)
JP (1) JP2002504137A (sk)
KR (2) KR100666591B1 (sk)
CN (2) CN1230171C (sk)
AP (1) AP1279A (sk)
AR (2) AR012998A1 (sk)
AT (1) ATE355840T1 (sk)
AU (1) AU8539398A (sk)
BG (2) BG109398A (sk)
BR (1) BR9810172A (sk)
CA (1) CA2294582C (sk)
CY (2) CY1107643T1 (sk)
CZ (1) CZ298469B6 (sk)
DE (2) DE122007000054I1 (sk)
DK (1) DK0996444T3 (sk)
DZ (1) DZ2520A1 (sk)
EA (1) EA003144B1 (sk)
ES (1) ES2284212T3 (sk)
HK (1) HK1028193A1 (sk)
ID (1) ID23372A (sk)
IL (3) IL133142A0 (sk)
IN (1) IN189722B (sk)
LU (1) LU91356I2 (sk)
MA (1) MA26512A1 (sk)
MY (1) MY129897A (sk)
NL (1) NL300288I2 (sk)
NO (4) NO324993B1 (sk)
NZ (1) NZ501260A (sk)
OA (1) OA11516A (sk)
PE (1) PE83199A1 (sk)
PL (2) PL195140B1 (sk)
PT (1) PT996444E (sk)
SI (1) SI0996444T1 (sk)
SK (1) SK286029B6 (sk)
TR (1) TR199903057T2 (sk)
TW (1) TW565449B (sk)
UY (1) UY25049A1 (sk)
WO (1) WO1998057634A1 (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9601808A3 (en) * 1995-07-03 2000-06-28 Sankyo Co Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
GB9712857D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
ATE250418T1 (de) * 1998-07-15 2003-10-15 Merck Sante Sas Tabletten enthaltend eine kombination von glibenclamid und metformin
AU3960400A (en) * 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
TWI249401B (en) 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
DK1173434T3 (da) 1999-04-23 2003-12-08 Smithkline Beecham Plc Thiazolidindionderivat og dets anvendelse som antidiabetisk middel
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
RU2275915C2 (ru) 1999-11-03 2006-05-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ лечения диабета
AR030920A1 (es) * 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
WO2001035940A2 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride
US20010036479A1 (en) 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
ATE367151T1 (de) * 2000-05-01 2007-08-15 Aeropharm Technology Llc Kernformulierung
FR2812547B1 (fr) * 2000-08-04 2002-10-31 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete
ATE508738T1 (de) 2001-01-12 2011-05-15 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd System zur beabstandeten abgabe von arzneimitteln
FR2838968A1 (fr) * 2002-04-30 2003-10-31 Lipha Association d'insuline et d'un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour traiter le diabete
EP1515701B1 (en) 2002-06-17 2014-09-17 Inventia Healthcare Private Limited Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide
AU2003272504A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Andrx Labs Llc Multistage formulation containing a biguanide and thiazolidindione derivatives
UA80991C2 (en) 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
MXPA05007883A (es) 2003-01-29 2005-09-21 Takeda Pharmaceutical Proceso para producir una preparacion recubierta.
US8263121B2 (en) 2004-04-14 2012-09-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
CN1327840C (zh) * 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
EP1772149A1 (en) * 2004-07-27 2007-04-11 Kowa Company. Ltd. Drug for prevention or treatment of diabetes
US20070032420A1 (en) * 2005-02-09 2007-02-08 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
CN101272805A (zh) * 2005-07-12 2008-09-24 第一三共株式会社 包含PPARγ激动剂的药物组合物
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
DE06252444T8 (de) * 2006-05-09 2009-03-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-N-{5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)-ethoxy]-phenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion}-bernsteinsäure, Verfahren zur Herstellung und Zusammensetzungen mit Rosiglitazonmaleat
CN101069745B (zh) * 2006-05-12 2010-07-21 北京华安佛医药研究中心有限公司 治疗2型糖尿病的药物组合物
US7919410B2 (en) * 2007-03-14 2011-04-05 Aptina Imaging Corporation Packaging methods for imager devices
EP2313360B1 (en) * 2008-07-28 2012-09-05 Syddansk Universitet Compounds for the treatment of metabolic diseases
DE102009053562A1 (de) 2009-11-18 2011-05-19 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
BR112013017411B1 (pt) 2011-01-07 2022-03-22 Anji Pharma (Us) Llc Uso de uma composição compreendendo metformina ou um sal da mesma
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
NZ626578A (en) 2012-01-06 2016-11-25 Elcelyx Therapeutics Inc Compositions and methods for treating metabolic disorders
BR112014016808B1 (pt) 2012-01-06 2022-01-11 Anji Pharma (Us) Llc Uso de um composto de biguanida para a fabricação de um medicamento para baixar os níveis de glicose no sangue e para o tratamento de um distúrbio do metabolismo de glicose

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) * 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
ATE186724T1 (de) * 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
US4895862A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US5068342A (en) * 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
ES2101866T3 (es) * 1991-08-26 1997-07-16 Upjohn Co Producto alimentario liquido que contiene acido 3-guanidinopropionico.
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PT832066E (pt) * 1995-06-06 2001-12-28 Pfizer N-substituido-(indole-2-carbonil)-amidas e derivados como inibidores de glicogenio-fosforilase
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JPH09270635A (ja) * 1996-04-01 1997-10-14 Honda Motor Co Ltd 平面アンテナモジュール
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
US6291495B1 (en) * 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
US20020177612A1 (en) * 1997-06-05 2002-11-28 Smithkline Beecham P.I.C. Composition comprising 5-[4-[2-(N-methyl-N-2-pyridy)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione
US20020016287A1 (en) * 1997-07-18 2002-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
EP1039890B1 (en) * 1997-12-08 2004-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Novel salts of metformin and method
EP1555845A1 (de) * 2004-01-15 2005-07-20 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Positionsbestimmung von Teilnehmerstationen eines Funkkommunikationssystems

Also Published As

Publication number Publication date
AP1279A (en) 2004-05-20
EA200000041A1 (ru) 2000-08-28
PL195140B1 (pl) 2007-08-31
BG109398A (bg) 2006-05-31
NO996266D0 (no) 1999-12-17
DZ2520A1 (fr) 2003-02-01
NL300288I2 (nl) 2009-06-02
CN1114404C (zh) 2003-07-16
TW565449B (en) 2003-12-11
NZ501260A (en) 2002-09-27
CY1107643T1 (el) 2012-01-25
BR9810172A (pt) 2000-08-08
IL133142A0 (en) 2001-03-19
HK1028193A1 (en) 2001-02-09
EP0996444B1 (en) 2007-03-07
DE122007000054I1 (de) 2007-12-13
PT996444E (pt) 2007-06-08
DE69837261T2 (de) 2007-11-08
MY129897A (en) 2007-05-31
NO2008003I1 (no) 2008-04-21
DK0996444T3 (da) 2007-07-02
AR012998A1 (es) 2000-11-22
KR100666591B1 (ko) 2007-01-11
PE83199A1 (es) 1999-10-22
AU8539398A (en) 1999-01-04
AR012995A1 (es) 2000-11-22
KR20060105005A (ko) 2006-10-09
UY25049A1 (es) 2000-09-29
CN1260716A (zh) 2000-07-19
MA26512A1 (fr) 2004-12-20
CN1230171C (zh) 2005-12-07
NO20090846L (no) 1999-12-17
WO1998057634A1 (en) 1998-12-23
CZ298469B6 (cs) 2007-10-10
EP1787646A3 (en) 2007-10-03
NO2008003I2 (no) 2010-06-28
AP9901719A0 (en) 1999-12-31
EA003144B1 (ru) 2003-02-27
BG104060A (en) 2000-10-31
EP0996444A1 (en) 2000-05-03
US20070004780A1 (en) 2007-01-04
NO996266L (no) 1999-12-17
DE69837261D1 (de) 2007-04-19
CA2294582A1 (en) 1998-12-23
CZ9904578A3 (en) 2001-06-13
US20080090881A1 (en) 2008-04-17
CY2007018I1 (el) 2012-01-25
NO324993B1 (no) 2008-01-14
CN1429551A (zh) 2003-07-16
ID23372A (id) 2000-04-20
IL173650A0 (en) 2006-07-05
CA2294582C (en) 2008-02-12
TR199903057T2 (xx) 2000-04-21
JP2002504137A (ja) 2002-02-05
NO20063000L (no) 1999-12-17
SK179299A3 (en) 2000-11-07
BG64818B1 (bg) 2006-05-31
IL133142A (en) 2006-06-11
KR20010013844A (ko) 2001-02-26
NL300288I1 (nl) 2007-11-01
US20060100247A1 (en) 2006-05-11
PL195136B1 (pl) 2007-08-31
PL337362A1 (en) 2000-08-14
LU91356I2 (fr) 2008-01-29
ATE355840T1 (de) 2007-03-15
OA11516A (en) 2004-02-04
NO326958B1 (no) 2009-03-23
ES2284212T3 (es) 2007-11-01
SI0996444T1 (sl) 2007-08-31
IN189722B (sk) 2003-04-19
EP1787646A2 (en) 2007-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286029B6 (sk) Farmaceutický prostriedok a jeho použitie
US20050059706A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
CA2296653C (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and biguanide
SK179399A3 (en) Use of insulin sensitiser and an insulin
US20030187030A1 (en) Composition comprising 5-[4-[2-(N-methyl-N-2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione
US20050054687A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
CA2294385C (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
EP0998291B2 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
SK179499A3 (en) The use of insulin sensitiser and alpha-glucosidase inhibitive antihyperglycaemic agent
SK612000A3 (en) Application of insulin sensitiser, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor antihyperglycaemic agent for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition
US20040106543A1 (en) Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
AU778947B2 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
AU783539B2 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20030073645A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
NZ518076A (en) 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione (BRL49653) for treating non-insulin dependent diabetes (NIDDM)
NZ520542A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
AU1552102A (en) Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110615