JP2001510159A - チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびジグアニドを用いる糖尿病の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 有効な非毒性で医薬上許容量のインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬を治療の必要な哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療法、およびかかる方法に使用するための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、治療法、詳細には真性糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病（Ｎ
ＩＤＤＭ）（または２型糖尿病）および真性糖尿病に付随する病状の治療法に関
する。 インスリン分泌促進薬は、脾臓ベータ細胞によるインスリン分泌の増加を促進
する化合物である。 スルホニル尿素は、インスリン分泌促進薬のよく知られた例である。スルホニ
ル尿素は、血糖降下薬として作用し、２型糖尿病の治療に使用される。スルホニ
ル尿素の例は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド（
glimepiride）、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。 ビグアニド血糖降下薬は、一般に、２型糖尿病の治療に使用される。１，１−
ジメチルビグアニジン（またはメトフォルミン）はビグアニド血糖降下薬の一例
である。

【０００２】 欧州特許出願公開第０，３０６，２２８号は、抗高血糖および抗高脂肪血症活
性を有するものとして開示されたある特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する
。ＥＰ０３０６２２８号に開示された１の特定のチアゾリジンジオンは、５−［
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン（以後、化合物（Ｉ）という）である。ＷＯ９４
／０５６５９は、マレイン酸塩を包含する化合物（Ｉ）のある特定の塩を開示し
ている。 化合物（Ｉ）は、「インスリン感作物質」として知られるある種の血糖降下薬
の一例である。特に、化合物（Ｉ）はチアゾリジンジオンインスリン感作物質で
ある。

【０００３】 欧州特許出願公開第００８２０３号、０１３９４２１号、００３２１２８号、
０４２８３１２号、０４８９６６３号、０１５５８４５号、０２５７７８１号、
０２０８４２０号、０１７７３５３号、０３１９１８９号、０３３２３３１号、
０３３２３３２号、０５２８７３４号、０５０８７４０号；国際特許出願公開第
９２／１８５０１号、９３／０２０７９号、９３／２２４４５号ならびに米国特
許第５１０４８８８号および５４７８８５２号もまた、ある特定のチアゾリジン
ジオンインスリン感作物質を開示している。 一般にインスリン感作活性を有するとみなされる別の一連の化合物は、国際特
許出願公開ＷＯ９３／２１１６６およびＷＯ９４／０１４２０に開示される化合
物を代表とするものである。これらの化合物は、本明細書では、「非環式インス
リン感作物質」という。非環式インスリン感作物質の他の例は、米国特許第５２
３２９４５号および国際特許出願公開ＷＯ９２／０３４２５およびＷＯ９１／１
９７０２に開示されるものである。

【０００４】 他のインスリン感作物質の例は、欧州特許出願公開第０５３３９３３号、日本
特許出願公開第０５２７１２０４号および米国特許第５２６４４５１号に開示さ
れるものである。 前記の公開公報は、出典明示により本明細書の一部とする。 今回、驚くべきことに、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬と
化合物（Ｉ）との併用が血糖調節に対して特に有益な効果を提供することから、
かかる組み合わせは、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病に付随する
病状の治療に特に有用であることが示される。また、該治療は副作用が最小限で
あることも示される。

【０００５】 したがって、本発明は、ヒトのような哺乳動物における真性糖尿病、特に２型
糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療法であって、有効な非毒性で医薬
上許容量のインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降
下薬を治療の必要な哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。 該方法は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤およびビグアニド血糖
降下薬の同時投与またはそれらの連続的な投与を含む。 同時投与は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血
糖降下薬を含む処方の投与または各薬物の別個の処方の本質的に同時の投与を包
含する。

【０００６】 別の態様において、本発明は、真性糖尿病、特に２型糖尿病および真性糖尿病
に付随する病状の治療のための組成物の製造における化合物（Ｉ）のようなイン
スリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬の使用を提
供する。 適当なインスリン感作物質は、チアゾリジンジオンインスリン感作物質である
。 適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は化合物（Ｉ）である。 他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は、（＋）−５−［［４−
［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チア
ゾリジンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘ
キシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタ
ゾン（ciglitazone））、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル） エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン（
pioglitazone））または５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン
）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン（
englitazone））を包含する。

【０００７】 適当なインスリン分泌促進薬はスルホニル尿素を包含する。 適当なスルホニル尿素は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グ
リメピリド、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。 さらに、スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロラ
ミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド（glisentide）、グリソラミ
ド、グリソキセピド、グリクロピラミド（glyclopyamide）およびグリシクラミ ド（glycylamide）を包含する。 さらに適当なインスリン分泌促進薬は、レパグリニド（repaglinide）を包含 する。 適当なビグアニド血糖降下薬は、メトフォルミン、ブフォルミンまたはフェン
フォルミン、特にメトフォルミンである。

【０００８】 一の特定の態様において、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２〜１２
ｍｇの化合物（Ｉ）の投与からなる。 特に、該方法は、１日あたり２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ
）の投与からなる。 特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２〜４ｍｇの化合物（Ｉ）の
投与からなる。 特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、４〜８ｍｇの化合物（Ｉ）の
投与からなる。 特に、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、２ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、４ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に１日あたりの投与の場合、８ｍｇの化合物（Ｉ）
の投与からなる。

【０００９】 化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグ
アニド血糖降下薬が各々、適宜、その医薬上許容される塩、エステルおよび溶媒
和物のような医薬上許容される誘導体を包含する医薬上許容される形態で投与さ
れることは理解できよう。本明細書ではある特定の例において、関連のインスリ
ン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬に用いられる名称は、該活性物質の個
々の医薬形態に関連し得る。すなわち、活性物質の全ての医薬上許容される形態
自体が本発明に包含されることが理解されよう。 化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の適当な医薬上許容される塩の形態
は、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、ＥＰ０３０６２
２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されるものを包含する。化合物（Ｉ）の
好ましい医薬上許容される塩は、マレイン酸塩である。

【００１０】 化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の適当な医薬上許容される溶媒和物
形態は、前記の特許および特許出願、例えば、化合物（Ｉ）の場合、ＥＰ０３０
６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されるもの、特に水和物を包含する
。 インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬の適当な医薬上許容される
形態は、使用される特定の化合物に依存するが、選択される特定の化合物の既知
の医薬上許容される形態を包含する。かかる誘導体は、英国および米国薬局方、
Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Martindale T
he Extra Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３
１版の３４１頁およびそこに引用される頁参照）のような標準的な参考テキスト
において見出されるか、または引用されている。

【００１１】 化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質またはその医薬上許容される塩また
はその医薬上許容される溶媒和物は、例えば、前記の特許および特許出願、例え
ば、化合物（Ｉ）の場合、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記
載される既知方法を用いて調製してもよい。前記の特許および特許出願、例えば
、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９の開示は、出典明示により本
明細書の一部とする。 化合物（Ｉ）は、いくつかの互変体の１つとして存在していてもよく、その全
ての互変体は、個々の互変体またはその混合物として化合物（Ｉ）なる語に包含
される。化合物（Ｉ）は、キラル炭素原子を含有し、したがって、２種までの立
体異性体として存在できる。化合物（Ｉ）なる語は、個々の異性体であっても、
異性体の混合物であっても、ラセミ化合物を包含するこれらの異性体の全てを包
含する。

【００１２】 好ましいインスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬は、英国および米
国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.）、Ma
rtindale The Extra Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical Press）（例
えば、第３１版の３４１頁およびそこに引用される頁参照）に見られるかまたは
引用される既知方法にしたがって調製される。 本明細書で使用する場合、「糖尿病に付随する病状」なる語は、真性糖尿病自
体に付随する病状および真性糖尿病に付随する合併症を包含する。また、「糖尿
病に付随する病状」なる語には、糖尿病の前の状態に付随する病状も包含される
。 本明細書で使用する場合、「糖尿病の前の状態に付随する病状」なる語は、遺
伝的なインスリン抵抗を包含するインスリン抵抗、グルコース耐性障害および高
インスリン血症のような病状を包含する。

【００１３】 「真性糖尿病自体に付随する病状」なる語は、高血糖、急性のインスリン抵抗
を包含するインスリン抵抗を包含する。真性糖尿病自体に付随するさらなる病状
は、高血圧および心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症およびインスリン抵
抗に付随する病状を包含する。インスリン抵抗に付随する病状は、多嚢胞性卵巣
症候群およびステロイド誘導化インスリン抵抗および妊娠糖尿病を包含する。 「真性糖尿病に付随する合併症」なる語は、腎疾患、特に２型糖尿病に付随す
る腎疾患、神経障害および網膜症を包含する。 ２型糖尿病に付随する腎疾患は、腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、高血圧
性腎硬化症および末期腎疾患を包含する。２型糖尿病に付随するさらなる腎疾患
は、ネフローゼ症候群を包含する。

【００１４】 疑問を回避するために、本明細書中ではスカラー量に関しては、医薬上許容さ
れる形態における化合物（Ｉ）のｍｇ量を包含し、化合物（Ｉ）自体について用
いられるものとする。例えば、２ｍｇのマレイン酸塩形態の化合物（Ｉ）は、２
ｍｇの化合物（Ｉ）を含有するマレイン酸塩の量である。 真性糖尿病は、好ましくは２型糖尿病である。 本発明の治療により提供される血糖調節に対して特に有益な効果は、個々の活
性物質の効果の合計に関して予想される調節に比例した共同的効果であることが
示される。 適当には、インスリン感作物質は、第１の投与の薬剤である。血糖調節は、常
法を用いて、例えば、絶食血漿グルコースまたはグリコシル化ヘモグロビン（Ｈ
ｂＡｌｃ）のような血糖調節の典型的に使用される指標の測定によって、特徴付
けられてもよい。かかる指標は、標準的な方法、例えば、Tuescher A, Richteri
ch, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345および390ならびにFrank P., ’Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measuremen
ts’, Clinical Products 1988に記載される方法を用いて決定される。

【００１５】 好ましい態様において、本発明の治療にしたがって使用される場合、各活性物
質の投薬レベルは、血糖調節に対する純粋に付加的な効果から要求されるであろ
うレベルよりも小さい。 また、本発明の治療が個々の薬剤と比較して、進行性グリコシル化終末産物（
ＡＧＥ）、レプチンおよびその比率の改善を包含する全てのコレステロール、Ｈ
ＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを包含する血清脂質のレベルに
改善をもたらし、特に、その比率の改善を包含する全てのコレステロール、ＨＤ
Ｌ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを包含する血清脂質に改善をもた
らすであろうことが示唆される。 本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医
学的使用の両方を包含する：例えば、「医薬上許容される」なる語は獣医学的に
許容される化合物を包含する。

【００１６】 本発明の方法において、活性薬剤は、好ましくは、医薬組成物形態で投与され
る。前記のように、かかる組成物は、全ての薬剤または薬剤のうち１つのみを含
む。 したがって、１の態様において、本発明はまた、化合物（Ｉ）のようなインス
リン感作物質を特に２〜１２ｍｇ、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖
降下薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する
。 かかる組成物は、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍ
ｇ、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許
容される担体を混合することにより調製してもよい。

【００１７】 通常、組成物は経口投与に適応する。しかしながら、それらは、他の投与様式
、例えば、非経口投与、舌下または経皮投与に適応し得る。 組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、座剤、復元可能な
散剤あるいは経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のような液体調製物の形
態であってもよい。 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与量の形態であることが
好ましい。

【００１８】 経口投与のための単位投与量供給形態は、錠剤およびカプセル剤であってもよ
く、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、ト
ウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成
形滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポ
リビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース
；またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される湿潤剤のような通常
の賦形剤を含有してもよい。 組成物は、好ましくは、関連する毎日の投薬に適する量の単位投与形態である
。

【００１９】 インスリン感作物質の適当な投与量は、前記の特許および特許出願において開
示されるものを包含する。 単位投与量を包含する化合物（Ｉ）の適当な投与量は、１、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 治療において、薬剤は、１日に１〜６回投与してもよいが、最も好ましくは、
１日に１または２回である。 化合物（Ｉ）の特定の投与量は、２ｍｇ／日、１日に２ｍｇを２回投与する４
ｍｇ／日および１日に４ｍｇを２回投与する８ｍｇ／日である。

【００２０】 スルホニル尿素のようなインスリン分泌促進薬またはビグアニド血糖降下薬の
単位投与量を包含する適当な投与量は、英国および米国薬局方、Remington's Ph
armaceutical Sciences （Mack Publishing Co.）, Martindale The Extra Phar
macopoeia（London, The Pharmaceutical Press）（例えば、第３１版、３４１ 頁およびそこに引用された頁）に記載または引用されたこれらの化合物の単位投
与量を包含する既知投与量を包含する。 したがって、スルホニル尿素の場合、グリベンクラミドの典型的な毎日の投与
量は、２．５〜２０ｍｇの範囲内、たとえば、１日に１０ｍｇを２回かまたは１
日に２０ｍｇを１回であり；グリピジドの典型的な毎日の投与量は、２．５〜４
０ｍｇの範囲内であり；グリクラジドの典型的な毎日の投与量は、４０〜３２０
ｍｇの範囲内であり；トラザミドの典型的な毎日の投与量は、１００〜１０００
ｍｇであり；トルブタミドの典型的な毎日の投与量は、１０００〜３０００ｍｇ
であり；クロルプロパミドの典型的な毎日の投与量は１００〜５００ｍｇであり
；グリキドンの典型的な毎日の投与量は１５〜１８０ｍｇである。

【００２１】 レパグリニドは、通常０．５ｍｇ〜４ｍｇの範囲内の量で、通常、食餌と一緒
に、１日の典型的な最大投与量が１６ｍｇまでの量で投与され得る。 ビグアニド血糖降下薬に関して、メトフォルミンの適当な投与量は、５００ｍ
ｇ（例えば、１日に２または３回）または８５０ｍｇ（例えば、１日に２回）の
単位投与量で１日に３０００ｍｇまでを包含し、メトフォルミンの投与量の１例
は、１回５００ｍｇを１日に５回までである。 固形経口組成物は、混合、充填または打錠の常法によって調製され得る。繰り
返し混合操作を用いて、大量の充填剤を用いて活性物質を組成物中に分配させて
もよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用的である。錠剤は、通常の製
薬習慣においてよく知られた方法によって、特に腸溶性被覆剤で被覆してもよい
。

【００２２】 経口液体調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態
であってもよく、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するため
の乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、
ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食
用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビア
ゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、例えば、アーモンド油、分
別ココヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコ
ールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
またはプロピルあるいはソルビン酸；および所望により、フレーバーまたは着色
料のような通常の添加剤を含有してもよい。

【００２３】 非経口投与の場合、液体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクルを用いて
調製され、使用される濃度によって、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液
を調製する場合、化合物を注射用の水中に溶解でき、適当なバイアルまたはアン
プル中に充填して密封する前に、フィルター滅菌できる。有利なことに、局所麻
酔薬、保存剤および緩衝化剤のような佐剤をビヒクル中に溶解できる。安定性を
向上させるために、組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水を除去で
きる。非経口懸濁液は、化合物（Ｉ）を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、
ろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物
は、滅菌ビヒクルに懸濁前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌で
きる。有利なことに、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に包含され、化合物の
一様な分配が容易になる。

【００２４】 組成物は、投与方法によって、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０−
６０重量％の活性成分を含有してもよい。 組成物は、所望により、記載または印刷された使用説明書が添付されたパック
の形態であってもよい。 組成物は、標準的な参考テキスト、例えば、英国および米国薬局方、Remingto
n's Pharmaceutical Sciences （Mack Publishing Co.）, Martindale The Extr
a Pharmacopoeia（London, The Pharmaceutical Press）およびHarry's Cosmeti
cology（Leonard Hill Books）（例えば、第３１版、３４１頁およびそこに引用
された頁）に開示されるような常法にしたがって調製および処方される。

【００２５】 本発明はまた、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍｇ
、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許容
される担体を含んでなる、有効な治療物質として使用されるための医薬組成物を
提供する。 本発明はまた、真性糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療のための薬剤の
製造のための化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質の特にその２〜１２ｍｇ
、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬の使用を提供する。 特に、本発明は、化合物（Ｉ）のようなインスリン感作物質を特に２〜１２ｍ
ｇ、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許
容される担体を含んでなる、真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療
に使用するための医薬組成物を提供する。

【００２６】 ２〜４ｍｇの範囲は、２．１〜４、２．２〜４、２．３〜４、２．４〜４、２
．５〜４、２．６〜４、２．７〜４、２．８〜４、２．９〜４または３〜４ｍｇ
の範囲を包含する。 ４〜８ｍｇの範囲は、４．１〜８、４．２〜８、４．３〜８、４．４〜８、４
．５〜８、４．６〜８、４．７〜８、４．８〜８、４．９〜８、５〜８、６〜８
または７〜８ｍｇの範囲を包含する。 ８〜１２ｍｇの範囲は、８．１〜１２、８．２〜１２、８．３〜１２、８．４
〜１２、８．５〜１２、８．６〜１２、８．７〜１２、８．８〜１２、８．９〜
１２、９〜１２、１０〜１２または１１〜１２ｍｇの範囲を包含する。 前記の投与範囲における本発明の組成物または方法について、不都合な毒物学
的効果は予想されない。

【００２７】 化合物（Ｉ）の組成 濃縮物の調製：錠剤化濃縮物を以下の成分を用いて調製した。

【００２８】

【表１】 ＊工程中に除去される 次いで、濃縮物を以下の成分を用いて錠剤に処方した。

【００２９】

【表２】 他の活性物質に関する組成物は、前記の出版物に記載されるとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/4439 31/4439 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 //(Ａ６１Ｋ 31/426 (Ａ６１Ｋ 31/426 31:155） 31:155） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロビン・エドウィン・バッキンガム イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 スティーブン・アリステア・スミス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・ビー チャム・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BC10 BC31 BC82 GA02 GA08 GA10 MA03 MA04 NA14 ZC35 4C206 AA01 HA26 HA31 JA13 MA03 MA04 NA14 ZC35

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効な非毒性で医薬上許容量のインスリン感作物質、インス
   リン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬を治療の必要な哺乳動物に投与する
   ことからなる哺乳動物における真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治
   療法。
2. 【請求項２】 インスリン分泌促進薬がグリベンクラミド、グリピジド、グ
   リクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カ
   ルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、
   グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドまたはレパ
   グリニドである請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 ビグアニドがメトフォルミン、ブフォルミンまたはフェンフ
   ォルミンである請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 インスリン感作物質が５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
   （２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
   （化合物Ｉ）である請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 【請求項５】 ２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項
   １〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 【請求項６】 ２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与す
   ることからなる請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 【請求項７】 ２〜４ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１
   〜６のいずれか１項記載の方法。
8. 【請求項８】 ４〜８ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１
   〜６のいずれか１項記載の方法。
9. 【請求項９】 ８〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項
   １〜６のいずれか１項記載の方法。
10. 【請求項１０】 ２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜
    ６のいずれか１項記載の方法。
11. 【請求項１１】 ４ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜
    ６のいずれか１項記載の方法。
12. 【請求項１２】 ８ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することからなる請求項１〜
    ６のいずれか１項記載の方法。
13. 【請求項１３】 インスリン感作物質が（＋）−５−［［４−［（３，４−
    ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオ
    ン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メト
    キシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−
    ［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリ
    ジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）または５−［（２−ベンジル−
    ２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジ
    オン（またはエングリタゾン）；またはそれらの医薬上許容される形態である請
    求項１記載の方法。
14. 【請求項１４】 インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、ビグアニド
    血糖降下薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
15. 【請求項１５】 インスリン分泌促進薬がスルホニル尿素である請求項１４
    記載の組成物。
16. 【請求項１６】 インスリン分泌促進薬がグリベンクラミド、グリピジド、
    グリクラジド、グリメピリド、トラザミドまたはトルブタミド、アセトヘキサミ
    ド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセン
    チド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドまた
    はレパグリニドである請求項１４または１５記載の組成物。
17. 【請求項１７】 ビグアニドがメトフォルミン、ブフォルミンまたはフェン
    フォルミンである請求項１記載の組成物。
18. 【請求項１８】 インスリン感作物質が化合物（Ｉ）である請求項１４〜１
    ７のいずれか１項記載の組成物。
19. 【請求項１９】 ２〜１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含んでなる請求項１４〜１
    ７のいずれか１項記載の組成物。
20. 【請求項２０】 有効な治療物質として使用するためのインスリン感作物質
    、インスリン分泌促進薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬
    組成物。
21. 【請求項２１】 真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療に使用
    するためのインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、ビグアニド血糖降下薬
    およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
22. 【請求項２２】 インスリン感作物質が（＋）−５−［［４−［（３，４−
    ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオ
    ン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メト
    キシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−
    ［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリ
    ジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）または５−［（２−ベンジル−
    ２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジ
    オン（またはエングリタゾン）；またはそれらの医薬上許容される形態である請
    求項１４、２０または２１のいずれか１項記載の組成物。