JP2001523270A - チアゾリジンジオンおよびスルホニルウレアを用いる糖尿病の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物における糖尿病および糖尿病関連症状の治療方法であって、有効、無毒かつ医薬上許容される量のインスリン感作物質およびインスリン分泌促進物質を治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾリジンジオンおよびスルホニルウレアを用いる糖尿病の治療 本発明は、治療方法、詳細には、糖尿病の治療方法、特に、インスリン非依存 性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）またはＩＩ型糖尿病および糖尿病関連症状の治療方法に 関する。 インスリン分泌促進物質は、膵臓ベータ細胞によるインスリン分泌増加を促進 する化合物である。 スルホニルウレアはよく知られたインスリン分泌促進物質の例である。スルホ ニルウレアは血糖低下剤として作用し、ＮＩＤＤＭ（またはＩＩ型糖尿病）の治 療に使用されている。スルホニルウレアの例としては、グリベンクラミド、グリ ピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミドおよびトルブタミド等が挙げ られる。 欧州特許出願公開第０３０６２２８号は、抗高血糖および抗高脂血症活性を有 するものとして開示されたある種のチアゾリジンジオン誘導体に関するものであ る。欧州特許出願公開第０３０６２２８号に開示された１の特別なチアゾリジン ジオンは５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキ シ］ベンジル］チアゾリジン−２,４−ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」という ）である。ＷＯ９４／０５６５９には、その実施例１におけるマレイン酸塩を含 め、化合物（Ｉ）のある種の塩が開示されている。 化合物（Ｉ）は、「インスリン感作物質」として知られるクラスの抗高血糖剤 の例である。詳細には、化合物（Ｉ）は、チアゾリジンジオンインスリン感作物 質である。 欧州特許出願公開第０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０４ ２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４２ ０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３３２、０５ ２８７３４、０５０８７４０号、国際特許出願公開 第９２／１８５０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５号、ならびに米国特 許第５１０４８８８および５４７８８５２号にも、ある種のチアゾリジンジオン インスリン感作物質が開示されている。 インスリン感作活性を有することが広く認識されているもう１つの化合物のシ リーズは、国際特許出願公開第ＷＯ９３／２１１６６およびＷＯ９４／０１４２ ０号に開示された化合物により代表される化合物である。これらの化合物を、本 明細書において「非環状インスリン感作物質」という。非環状インスリン感作物 質の他の例は、米国特許第５２３２９４５号および国際特許出願公開第ＷＯ９２ ／０３４２５およびＷＯ９１／１９７０２号に開示されたものである。 他のインスリン感作物質の例は、欧州特許出願公開第０５３３９３３号、日本 国特許出願公開第０５２７１２０４号および米国特許第５２６４４５１号に開示 されたものである。 上記公報を参照により本明細書に記載されているものとみなす。 今回、驚くべきことに、インスリン分泌促進物質と組み合わされた化合物（Ｉ ）が血糖制御に対して特に有益な効果を発揮することが示された。それゆえ、か かる組み合わせは糖尿病、特にＩＩ型糖尿病および糖尿病関連症状の治療の特に 有用である。その治療を行う場合も最小限の副作用しか生じないことが示されて いる。 したがって、本発明は、ヒトのごとき哺乳動物における糖尿病、特にＩＩ型糖 尿病および糖尿病関連症状の治療方法を提供し、該方法は、有効、無毒かつ医薬 上許容される量の、化合物（Ｉ）のごときインスリン感作物質、およびインスリ ン分泌促進物質を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む。 もう１つの態様において、本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病および糖尿病 関連症状の治療に用いられる、インスリン分泌促進物質と混合された化合物（Ｉ ）のごときインスリン感作物質を提供する。 該方法は、化合物（Ｉ）のごときインスリン感作物質とインスリン分泌促進物 質の同時投与またはそれらの逐次投与を含む。 同時投与は、化合物（Ｉ）のごときインスリン感作物質およびビグアニド抗高 血糖剤の両方を含む処方の投与、あるいは各薬剤の別々の処方の本質的同時投与 を包含する。 もう１つの態様において、本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病および糖尿病 関連症状の治療のための組成物の製造に使用される、化合物（Ｉ）のごときイン スリン感作物質およびインスリン分泌促進物質の用途を提供する。 適当なインスリン分泌促進物質はスルホニルウレアを包含する。 適当なスルホニルウレアはグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グ リメピリド、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。 さらなるスルホニルウレアはアセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパ ミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセ ピド、グリクロピアミドおよびグリシルアミドを包含する。 さらなる適当なインスリン分泌促進物質はレパグリニドを包含する。 適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は化合物（Ｉ）である。 他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は（＋）−５−［［４−［ （３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１− ベンゾピラン-２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジ ンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル ）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２,４−ジオン（またはシグリタゾン） 、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チ アゾリジン−２,４−ジオン（またはピオグリタゾン）、または５−［（２−ベ ンジル−２,３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２, ４−ジオン（またはエングリタゾン）を包含する。 １の特別な態様において、本発明方法は、特に１日につき２ないし１２ｍｇの 化合物（Ｉ）の投与を含む。 特別には、該方法は、１日につき２ないし４、４ないし８、または８ないし１ ２ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含む。 特別には、該方方法は、１日につき２ないし４ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含 む。 特別には、該方方法は、１日につき４ないし８ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含 む。 特別には、該方方法は、１日につき８ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を 含む。 好ましくは、該方方法は、１日につき２ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含む。 好ましくは、該方方法は、１日につき４ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含む。 好ましくは、該方方法は、１日につき８ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含む。 化合物（Ｉ）のごときインスリン感作物質およびインスリン分泌促進物質はそ れぞれ医薬上許容される形態（当該薬理学的有効成分に応じて、その医薬上許容 される塩、エステルおよび溶媒和物をのごとき医薬上許容される誘導体を包含） で投与されることが理解されよう。本発明の特定の例において、インスリン分泌 促進物質に用いる名称は、当該有効成分の個々の医薬形態に関係するかもしれな い。有効成分のすべての医薬上許容される形態はそれ自体、本発明に包含される ということが理解されよう。 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される塩の形態は、ＥＰ０３０６２２８およ びＷＯ９４／０５６５９に記載されたものを包含する。好ましい医薬上許容され る塩はマレイン酸塩である。 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される溶媒和物の形態は、ＥＰ０３０６２２ ８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されたものを包含し、特に、水和物である 。 インスリン感作物質およびインスリン分泌促進物質の適当な医薬上許容される 形態は、使用される個々の分泌促進物質に依存するが、選択された個々の分泌促 進物質の知られた医薬上許容される形態を包含する。かかる誘導体は、英国薬局 方、米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.) 、Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)（ 例えば、第３１版の３４１頁およびそこで引用された頁参照）のごとき標準的な 教科書中または上記刊行物中に見いだされ、あるいは言及されている。 化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶 和物を、知られた方法、例えば、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５ ９に開示された方法を用いて製造してもよい。ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９ ４／０５６５９の開示を参照により本明細書に記載されているものとみなす。 化合物（Ｉ）は数種の互変異性体のうちの１つとして存在し、すべての互変異 性体は、個々の互変異性体であっても、それらの混合物であっても、用語「化合 物（Ｉ）」に包含される。化合物（Ｉ）はキラル炭素原子を含み、それゆえ、２ 種までの立体異性体として存在することができ、用語「化合物（Ｉ）」は、個々 の異性体であっても、ラセミ体を含むそれらの混合物であっても、これらすべて の異性体を包含する。 知られた方法により選択インスリン分泌促進物質を製造するのであるが、かか る方法は、英国薬局方、米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences(Ma ck Publishing Co.）、Martindale The Extra Pharmacopoeia （London，The Ph armaceutical Press）(例えば、第３１版の３４１頁およびそこで引用される頁 参照)のごとき標準的な教科書中または上記刊行物中に見いだされ、あるいは言 及されている。 本明細書の用語「糖尿病関連症状」は、糖尿病自体に関連した症状および糖尿 病に関連した合併症を包含する。 「糖尿病自体に関連した症状」は、高血糖症、インスリン耐性を包含し、後天 性インスリン耐性および肥満が含まれる。糖尿病自体に関連したさらなる症状は 、高血圧、心臓血管系の疾病、特に、アテローム性動脈硬化、ある種の摂食障害 、詳細には、食欲および食物摂取の調節が必要な疾患、例えば、摂食不足に関連 した疾患、例えば神経性拒食症、ならびに摂食過剰に関連した疾患、例えば、肥 満および神経性貧食症を包含する。糖尿病自体に関連したさらなる症状は、多の う胞性卵巣症候群およびステロイドにより誘導されるインスリン耐性および妊娠 性糖尿病を包含する。 「糖尿病に関連した合併症」は、腎臓病、特に、ＩＩ型糖尿病に関連した腎臓 病、ニューロパシーおよびレチノパシーを包含する。 ＩＩ型糖尿病に関連した腎臓病は、ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症 、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化および腎臓病の最終段階を包含する。 本明細書の用語「医薬上許容される」は、ヒトおよび家畜の両方に使用される ことを意味し、例えば、用語「医薬上許容される」は、獣医学的に許容される化 合物を包含する。 疑義を避けるために、本明細書中のスカラー量に関しては、医薬上許容される 形態の化合物（Ｉ）のｍｇ量および重量％量を包含し、化合物（Ｉ）自体につい ていうものとする。例えば、２ｍｇのマレイン酸塩形態の化合物（Ｉ）とは、２ ｍｇの化合物（Ｉ）を含有するマレイン酸塩の量である。 好ましくは、糖尿病はＩＩ型である。 本発明治療により提供される血糖制御に対する特に有益な効果は、個々の有効 成分の効果の合計に関して期待される対照効果に対する相乗効果であることが示 される。 慣用的方法、例えば、絶食時の血漿グルコースまたは糖鎖付加ヘモグロビン（ Ｈｂ Ａ１ｃ)のごとき典型的に使用される血糖制御指数により血糖制御を特徴 づけてもよい。標準的方法、例えば、Tuescher A,Richterich,P.,Schweitz.med ．Wschr.101(1971),345 and 390、ならびにFrank P.,'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Hemoglobin Measurements',Clinical Products 198 8に記載された方法を用いてかかる指数を決定する。 好ましい態様において、本発明治療に従って使用される各有効薬剤の用量レベ ルは、血糖制御に対する純粋な相加的効果に必要な用量よりも低用量であろう。 本発明治療が個々の薬剤と比較して改善されたものであることも示され、進ん だ糖鎖付加最終生成物（ＡＧＥｓ）、レプチンならびに全コレステロール、ＨＤ Ｌ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを包含する血清脂質のレベルの改 善、さらにはそれらのレベルの割合の改善が含まれ、詳細には、全コレステロー ル、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを包含する血清脂質のレ ベルならびにそれらの割合が改善される。 本発明方法において、好ましくは、活性医薬を医薬組成物の形態として投与す る。上記のごとく、かかる組成物は両方の医薬または一方の医薬のみを含む。 したがって、さらに１の態様において、本発明は、特に、２ないし１２ｍｇの 化合物（Ｉ）のごときインスリン感作物質、インスリン分泌促進物質および医薬 上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 特に、２ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）のごときインスリン感作物質、インス リン分泌促進物質および医薬上許容される担体を混合することによりかかる組成 物を製造してもよい。 通常には、組成物は経口投与用である。しかしながら、それらを他の投与方法 、例えば、非経口投与、舌下投与または経皮投与用としてもよい。 投与可能組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、坐薬、復元可 能粉末、あるいは経口用または滅菌非経口用の溶液または懸濁液のごとき液体調 合品の形態であってもよい。 投与の一貫性を得るためには、本発明組成物を単位用量の剤形とするのが好ま しい。 経口用単位用量剤形は錠剤またはカプセルであってもよく、結合剤、例えば、 糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニ ルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リ ン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステア リン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、でんぷん、ポリビニルピロリドン、でん ぷんグリコール酸ナトリウムまたは微細結晶セルロース；またはラウリル硫酸ナ トリウムのごとき医薬上許容される湿潤剤を含有していてもよい。 好ましくは、組成物は１日の用量に適した量の単位用量形態である。 化合物（Ｉ）の単位用量として適当なものとしては、１、２、３、４、５、６ 、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇが挙げられる。 治療において、１日１ないし６回医薬を投与してもよいが、最も好ましくは、 １日１または２回である。 化合物（Ｉ）の特別な用量は２ｍｇ／日、４ｍｇ／日（１日２ｍｇ、２回を含 む）、および８ｍｇ／日（１日４ｍｇ、２回を含む）である。 インスリン感作物質またはスルホニルウレアのごときインスリン分泌促進物質 の単位用量として適当なものとしては、英国薬局方、米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharm acopoeia（London，The Pharmaceutical Press）(例えば、第３１版の３４１頁 およびそこで引用される頁参照)のごとき標準的な教科書中または上記刊行物中 に記載または言及されているこれらの化合物の単位用量を含む既知の用量が挙げ られる。 よって、グリベンクラミドの典型的な１日の用量は２.５ないし２０ｍｇの範 囲、例えば、１日１０ｍｇを２回または１日２０ｍｇを１回であり、グリピジド の典型的な１日の用量は２.５ないし４０ｍｇの範囲であり、グリクラジドの典 型的な１日の用量は４０ないし３２０ｍｇの範囲であり、トラザミドの典型的な １日の用量は１００ないし１０００ｍｇの範囲であり、トルブタミドの典型的な 1日の用量は１０００ないし３０００ｍｇの範囲であり、クロルプロパミドの典 型的な１日の用量は１００ないし５００ｍｇの範囲であり、グリキドンの典型的 な１日の用量は１５ないし１８０ｍｇの範囲である。 本発明治療の例は、４ｍｇの化合物（Ｉ）（例えば、１日に２ｍｇを２回）、 および２０ｍｇのグリベンクラミド（例えば、１日に１０ｍｇを２回）を投与す ることを含む。 通常には０.５ｍｇないし４ｍｇの範囲の量のレパグリニドを食事に含めて、 １日の典型的な最大用量を１６ｍｇとしてもよい。 固体経口組成物を、混合、充填または錠剤化といった慣用的方法により製造し てもよい。大量の充填剤を用いる繰り返し混合操作を用いて有効成分を組成物全 体に分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である 。通常の製薬慣習においてよく知られた方法、特に、腸溶コーティングにより錠 剤をコーティングしてもよい。 液体経口調合物はエマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であって もよく、あるいは使用前に水または適当な担体を用いて復元される乾燥製品の形 態であってもよい。かかる液体調合品は、懸濁剤、例えば、ソルビトール、糖蜜 、 メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加された食用油；乳化剤、 例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性担 体（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、分別ヤシ油、グリセリン、 プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのごとき油性エステル ；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソル ビン酸；ならびに所望により慣用的な香料または着色料を含有していてもよい。 非経口投与には、化合物および滅菌担体を用いて液体単位用量形態を製造する 。化合物は使用濃度に応じて懸濁または溶解することができる。溶液の製造に際 し、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルま たはアンプルに充填し、密封してもよい。有利には、局所麻酔剤、保存料および 緩衝剤を担体に溶解することができる。安定性を向上させるために、組成物をバ イアルに充填した後凍結して水分を減圧除去することができる。化合物（Ｉ）を 担体に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過によっては行わないことを除き、実 質的に同じ方法で非経口懸濁液を製造する。エチレンオキサイドに曝すことによ り化合物を滅菌し、ついで、滅菌担体に懸濁することができる。有利には、界面 活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易ならしめる 。 投与方法にもよるが、特記しないかぎり、本発明組成物は０.１重量％ないし ９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の有効成分を含有していてもよい。 所望ならば、組成物を、手書きまたは印刷された使用説明書付きのパックの形 態としてもよい。 標準的文献、例えば、英国薬局方および米国薬局方、Remington's Pharmaceut ical Sciences(Mark Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(L ondon，The Pharmaceutical Press)（例えば、第３１版の３４１頁およびそこで 引用された頁参照）およびHarry's Cosmeticology(Leonard Hill Books)または 上記刊行物に開示されたような慣用的方法に従って本発明組成物を製造し処方し てもよい。 また本発明は、特に、２ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）のごときインスリン感 作物質、インスリン分泌促進物質および医薬上許容される担体を含み、活性治療 物質として使用される医薬組成物を提供する。 詳細には、本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および糖尿病関連症状の治 療に使用される、特に、２ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）のごときインスリン感 作物質、インスリン分泌促進物質および医薬上許容される担体を含む医薬組成物 を提供する。 ２ないし４ｍｇの範囲とは、２.１ないし４、２.２ないし４、２.３ないし４ 、２.４ないし４、２.５ないし４、２.６ないし４、２.７ないし４、２.８ない し４、２.９ないし４または３ないし４ｍｇの範囲を包含する。 ４ないし８ｍｇの範囲とは、４.１ないし８、４.２ないし８、４.３ないし８ 、４.４ないし８、４.５ないし８、４.６ないし８、４.７ないし８、４.８ない し８、４.９ないし８、５ないし８、６ないし８または７ないし８ｍｇの範囲を 包含する。 ８ないし１２ｍｇの範囲とは、８.１ないし１２、８.２ないし１２、８.３な いし１２、８.４ないし１２、８.５ないし１２、８.６ないし１２、８.７ないし １２、８.８ないし１２、８.９ないし１２、９ないし１２、１０ないし１２また は１１ないし１２ｍｇの範囲を包含する。 上記用量範囲においては本発明組成物または方法について不利な毒物学的効果 は確認されなかった。 下記実施例は本発明を説明するものであり、本発明を何ら限定するものではな い。 組成物 Ａ 濃縮調合品 約３分の２のラクトース一水和物を適当なふるいにかけ、粉砕した化合物（Ｉ ）のマレイン酸塩と混合する。でんぷんグリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、微細結晶セルロースおよび残りのラクトースを適当な ふるいにかけ、上記混合物に添加する。その後、混合を継続する。ついで、得ら れた混合物を、精製水を用いて湿顆粒化させる。ついで、湿顆粒をふるいにかけ 、流動床乾燥機上で乾燥させ、乾燥顆粒をさらなるふるいにかけ、最後にホモジ ナ イズする。 顆粒状濃縮物の成分％値 成分 量（％） 粉砕化合物（Ｉ）マレイン酸塩 １３.２５ （純粋なマレイン酸塩） でんぷんグリコール酸ナトリウム ５.００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５.００ 微細結晶セルロース ２０.００ ラクトース一水和物（レギュラー級） 添加して１００とする 精製水 ＊ ＊処理中は除去する Ｂ：濃縮物の錠剤への処方 実施例１で得た顆粒をタンブルブレンダーに入れる。約３分の２のラクトース をふるいにかけ、ブレンダーに加える。微細結晶セルロース、でんぷんグリコー ル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのラクトースをふるいに かけ、ブレンダーに加え、混合物を混和する。ついで、得られた混合物をロータ リー打錠機で打錠し、１、２および４ｍｇの錠剤については１５０ｍｇの重量と し、８ｍｇの錠剤については３００ｍｇの重量とする。 ついで、錠剤コアを錠剤コーティング機に移し、温空気で前以て温め(約６５ ℃)、ついで、錠剤重量が２.０ないし３.５％増加するまでフィルムコーティン グする。 量（１錠あたりのｍｇ数） 錠剤強度 １.０ｍｇ ２.０ｍｇ ４.０ｍｇ ８.０ｍｇ 有効成分： 化合物（Ｉ）のマレイン酸塩 １０.００ ２０.００ ４０.００ ８０.００ 濃縮顆粒 他の成分： でんぷんグリコール酸 ６.９６ ６.４６ ５.４６ １０.９２ ナトリウム 微細結晶セルロース ２７.８５ ２５.８５ ５.４６ １０.９２ ラクトース一水和物 104.44 96.94 81.94 163.8 ステアリン酸マグネシウム ０.７５ ０.７５ ０.７５ １.５０ 錠剤コアの合計重量 １５０.０ １５０.０ １５０.０ ３００.０ 水性フィルムコーティング材料４.５ ４.５ ４.５ ９.０ フィルムコーティングした １５４.５ １５４.５ １５４.５ ３０９.０ 錠剤の合計重量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/64 Ａ６１Ｋ 31/64 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物における糖尿病および糖尿病関連症状の治療方法であって、有効 、無毒かつ医薬上許容される量のインスリン感作物質およびインスリン分泌促進 物質を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法。 ２．インスリン分泌促進物質がスルホニルウレアである請求項１記載の方法。 ３．インスリン分泌促進物質がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド 、グリメピリド、トラザミドまたはトルブタミドである請求項１記載の方法。 ４．インスリン感作物質が５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジ ル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２,４−ジオン（化合物Ｉ） である請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。 ５．２ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することを含む請求項１ないし４ のいずれかに記載の方法。 ６．２ないし４、４ないし８、または８ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）の投与 を含む請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。 ７．２ないし４ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含む請求項１ないし６のいずれか に記載の方法。 ８．４ないし８ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含む請求項１ないし６のいずれか に記載の方法。 ９．８ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含む請求項１ないし６のいずれ かに記載の方法。 １０．２ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含む請求項１ないし６のいずれかに記載 の方法。 １１．４ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含む請求項１ないし６のいずれかに記載 の方法。 １２．８ｍｇの化合物（Ｉ）の投与を含む請求項１ないし６のいずれかに記載 の方法。 １３．インスリン感作物質が（＋）−５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−６ − ヒドロキシ−２,５,７,８-テトラメチル-２Ｈ−１−ベンゾピラン-２−イル）メ トキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（またはトログリタ ゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チア ゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−［４−［２−（５−エ チルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２,４−ジオン （またはピオグリタゾン）、または５−［（２−ベンジル−２,３−ジヒドロベ ンゾピラン)−５−イルメチル)チアゾリジン−２,４−ジオン(またはエングリタ ゾン)、あるいはそれらの医薬上許容される形態である請求項１記載の方法。 １４．インスリン感作物質、インスリン分泌促進物質および医薬上許容される 担体を含む医薬組成物。 １５．インスリン分泌促進物質がスルホニルウレアである請求項１４記載の組 成物。 １６．インスリン分泌促進物質がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジ ド、グリメピリド、トラザミドまたはトルブタミドである請求項１４または請求 項１５記載の組成物。 １７．インスリン感作物質が化合物（Ｉ）である請求項１４ないし１６のいず れかに記載の組成物。 １８．２ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む請求項１４ないし１７のいずれ かに記載の組成物。 １９．インスリン感作物質、インスリン分泌促進物質および医薬上許容される 担体を含み、活性治療物質として使用される医薬組成物。 ２０．インスリン感作物質、インスリン分泌促進物質および医薬上許容される 担体を含み、糖尿病および糖尿病関連症状の治療に使用される医薬組成物。 ２１．インスリン感作物質が（＋）−５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−６ −ヒドロキシ-２,５,７,８−テトラメチル-２Ｈ−１−ベンゾピラン-２−イル） メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（またはトログリ タゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チ アゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−［４−［２−（５− エチ ルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２,４−ジオン（ またはピオグリタゾン）、または５−［（２−ベンジル−２,３−ジヒドロベン ゾピラン)−５−イルメチル)チアゾリジン−２,４−ジオン(またはエングリタゾ ン)、あるいはそれらの医薬上許容される形態である請求項１４、２０または２ １のいずれかに記載の組成物。