DE69837089T2 - Behandlung der diabetes mit thiazolidindion und sulfonylharnstoff - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Behandlungsmethode, im Besonderen eine Methode zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere von nicht-insulinabhängigem Diabetes (NIDDM) oder Typ-II-Diabetes, und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen.
  • Insulinsekretagoga sind Verbindungen, die die gesteigerte Sekretion von Insulin aus den pankreatischen Betazellen fördern.
  • Die Europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 306 228, betrifft bestimmte Thiazolidindion-Derivate, für die antihyperglykämische und antihyperlipidämische Aktivität offenbart wird. Ein spezielles, in EP 0306228 offenbartes, Thiazolidindion ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (nachstehend 'Verbindung (I)'). WO94/05659 offenbart bestimmte Salze von Verbindung (I), einschließlich des Maleatsalzes in Beispiel 1 davon.
  • Verbindung (I) ist ein Beispiel für eine Klasse von antihyperglykämischen Wirkstoffen, die als ,Insulinsensitizer' bekannt sind. Im Besonderen ist Verbindung (I) ein Thiazolidindion-Insulinsensitizer.
  • Es gibt nun überraschend Hinweise darauf, dass Verbindung (I) in Kombination mit Repaglinid eine besonders vorteilhafte Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle bereitstellt. Eine derartige Kombination ist deshalb besonders nützlich zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Typ-II-Diabetes, und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen. Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Behandlung mit minimalen Nebenwirkungen abläuft.
  • Demgemäß stellt die Erfindung eine Methode zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Typ-II-Diabetes, und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen bei einem Säuger, wie z.B. einem Menschen, bereit, wobei die Methode das Verabreichen einer wirksamen, ungiftigen und pharmazeutisch verträglichen Menge eines Insulinsensitizers, Verbindung (I), und eines Insulinsekretagogums, Repaglinid, an einen Säuger, der dessen bedarf, umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung einen Insulinsensitizer, Verbindung (I), zusammen mit einem Insulinsekretagogum zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Typ-II-Diabetes, und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen, bereit.
  • Die Methode umfasst entweder die gemeinsame Verabreichung eines Insulinsensitizers, wie z.B. Verbindung (I), und eines Insulinsekretagogums oder die aufeinander folgende Verabreichung davon.
  • Gemeinsame Verabreichung schließt Verabreichung einer Formulierung, die sowohl einen Insulinsensitizer, Verbindung (I), als auch Repaglinid einschließt, oder die im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung von separaten Formulierungen von jedem Wirkstoff ein.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung eines Insulinsensitizers, Verbindung (I), und des Insulinsekretagogums (Repaglinid) zur Verwendung bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Typ-II-Diabetes, und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen bereit.
  • Vorzugsweise umfasst die Methode die Verabreichung von 2 mg Verbindung (I), insbesondere wenn sie pro Tag verabreicht wird.
  • Vorzugsweise umfasst die Methode die Verabreichung von 4 mg Verbindung (I), insbesondere wenn sie pro Tag verabreicht wird.
  • Vorzugsweise umfasst die Methode die Verabreichung von 8 mg Verbindung (I), insbesondere wenn sie pro Tag verabreicht wird.
  • Es ist selbstverständlich, dass der Insulinsensitizer, Verbindung (I), und das Insulinsekretagogum, Repaglinid, jeweils in einer pharmazeutisch verträglichen Form, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Derivate, wie z.B. pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Solvate davon, wie es für den relevanten pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff angemessen ist, verabreicht werden. Es ist selbstverständlich, dass alle pharmazeutisch verträglichen Formen der Wirkstoffe per se von dieser Erfindung umfasst werden.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salzformen der Verbindung (I) schließen jene in EP 0306228 und WO94/05659 beschriebenen ein. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Salz ist ein Maleat.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche solvatisierte Formen der Verbindung (I) schließen jene in EP 0306228 und WO94/05659 beschriebenen, im Besonderen Hydrate, ein.
  • Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können mit bekannten Verfahren, beispielsweise jenen in EP 0306228 und WO94/05659 offenbarten, hergestellt werden. Die Offenbarungen von EP 0306228 und WO94/05659 sind hier durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Verbindung (I) kann in einer von mehreren tautomeren Formen vorkommen, die alle von dem Begriff Verbindung (I) als einzelne tautomere Formen oder als Gemische davon umfasst werden. Verbindung (I) enthält ein chirales Kohlenstoffatom und kann folglich in bis zu zwei stereoisomeren Formen vorkommen. Der Begriff Verbindung (I) umschließt alle diese isomeren Formen, ob als einzelne Isomere oder als Isomerengemische, einschließlich Razematen.
  • Das Insulinsekretagogum, Repaglinid, wird gemäß bekannter Verfahren hergestellt. Derartige Verfahren werden in Standard-Nachschlagewerken, wie z.B. dem Britischen und dem US-amerikanischen Arzneibuch, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (siehe beispielsweise die 31ste Auflage, Seite 341 und darin zitierte Seiten), oder in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen gefunden oder es wird dort Bezug auf sie genommen.
  • Wenn er hier verwendet wird, schließt der Begriff, mit Diabetes verbundene Zustände' jene mit Diabetes mellitus selbst verbundenen Zustände und mit Diabetes mellitus verbundene Komplikationen ein.
  • ,Mit Diabetes mellitus selbst verbundene Zustände' schließen Hyperglykämie, Insulinresistenz, einschließlich erworbener Insulinresistenz, und Fettleibigkeit ein. Weitere mit Diabetes mellitus verbundene Zustände selbst schließen Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere Atherosklerose, und mit Insulinresistenz verbundene Zustände ein. Mit Insulinresistenz verbundene Zustände schließen das Stein-Leventhal-Syndrom und steroidinduzierte Insulinresistenz und Schwangerschaftsdiabetes ein.
  • ,Mit Diabetes mellitus verbundene Komplikationen' schließt Nierenerkrankung, insbesondere mit Typ-II-Diabetes verbundene Nierenerkrankung, Neuropathie und Retinopathie ein.
  • Mit Typ-II-Diabetes verbundene Nierenerkrankungen schließen Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose und terminale Niereninsuffizienz ein.
  • Wie hier verwendet, umschließt der Begriff 'pharmazeutisch verträglich' sowohl human- als auch tiermedizinischen Gebrauch: beispielsweise umschließt der Begriff 'pharmazeutisch verträglich' eine tiermedizinisch verträgliche Verbindung.
  • Um Zweifel zu vermeiden gilt, wenn hier auf skalare Mengen, einschließlich mg-Mengen, von Verbindung (I) in einer pharmazeutisch verträglichen Form Bezug genommen wird, die erwähnte skalare Menge in Hinsicht auf Verbindung (I) per se: Zum Beispiel sind 2 mg Verbindung (I) in Form des Maleatsalzes die Menge an Maleatsalz, die 2 mg Verbindung (I) enthält.
  • Diabetes mellitus ist vorzugsweise Typ-II-Diabetes.
  • Es gibt Hinweise, dass die besonders vorteilhafte Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle, die von der erfindungsgemäßen Behandlung bereitgestellt wird, eine synergistische Wirkung ist, gegenüber der für die Summe der Wirkungen der der einzelnen Wirkstoffe erwarteten Kontrolle.
  • Die Blutzuckerkontrolle kann mit herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel durch Messung eines typischerweise verwendeten Index der Blutzuckerkontrolle, wie z.B. Nüchternblutglucose oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c), charakterisiert werden. Derartige Indizes werden mit einer Standardmethodik bestimmt, beispielsweise jener in Tuescher A., Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 und 390 und Frank P., ,Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988, beschriebenen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Dosierungshöhe von jedem der Wirkstoffe, wenn sie gemäß der erfindungsgemäßen Behandlung verwendet werden, niedriger sein, als sie nach einer rein additiven Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle erforderlich gewesen wären.
  • Es gibt auch einen Hinweis darauf, dass die erfindungsgemäße Behandlung gegenüber den einzelnen Wirkstoffen eine Verbesserung der Spiegel der fortgeschrittenen Glykosylierungs-Endprodukte (AGEs), des Leptins und der Serumlipide, einschließlich Gesamtcholesterol, HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol, einschließlich Verbesserungen in den Verhältnissen davon, im Besonderen einer Verbesserung der Serumlipide, einschließlich Gesamtcholesterol, HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol, einschließlich Verbesserungen in den Verhältnissen davon, bewirkt.
  • In der erfindungsgemäßen Methode werden die wirksamen Medikamente vorzugsweise in Arzneimittelform verabreicht. Wie vorstehend erwähnt, können derartige Mittel beide Medikamente oder nur eines der Medikamente einschließen.
  • Demgemäß stellt in einer Ausführungsform die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, das einen Insulinsensitizer, Verbindung (I), insbesondere 2, 4 oder 8 mg davon, Repaglinid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
  • Derartige Mittel können durch Vermischen eines Insulinsensitizers, Verbindung (I), insbesondere 2 bis 8 mg davon, des Repaglinids und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers dafür hergestellt werden.
  • Normalerweise werden die Zusammensetzungen an perorale Verabreichung angepasst. Jedoch können sie auch an andere Applikationsweisen, beispielsweise parenterale Verabreichung, sublinguale oder transdermale Verabreichung, angepasst werden.
  • Die Mittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Zäpfchen, Pulvern zur Rekonstitution oder flüssigen Zubereitungen, wie z.B. oralen oder sterilen, parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Um Beständigkeit der Verabreichung zu erhalten, ist es bevorzugt, dass ein erfindungsgemäßes Mittel in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
  • Einheitsdosis-Darreichungsformen zur peroralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie z.B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel für die Tablettierung, beispielsweise Magnesiumstearat; Sprengmittel, beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie z.B. Natriumlaurylsulfat.
  • Die Mittel liegen vorzugsweise als Einheitsdosisform in einer für die relevante Tagesdosierung angemessenen Menge vor.
  • Geeignete Dosierungen, einschließlich Einheitsdosierungen der Verbindung der Formel (I), umfassen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 mg von Verbindung (I).
  • Bei der Behandlung können die Medikamente von 1- bis 6-mal pro Tag verabreicht werden, aber am meisten bevorzugt 1- oder 2-mal pro Tag.
  • Spezielle Dosierungen der Verbindung (I) sind 2 mg/Tag, 4 mg/Tag, einschließlich 2 mg zweimal pro Tag, und 8 mg/Tag, einschließlich 4 mg zweimal pro Tag.
  • Geeignete Dosierungen, einschließlich Einheitsdosierungen des Insulinsensitizers oder des Insulinsekretagogums, wie z.B. Sulfonylharnstoff schließen die bekannten Dosierungen ein, einschließlich der Einheitsdosen für diese Verbindungen, wie in Nachschlagewerken, wie z.B. dem Britischen und dem US-amerikanischen Arzneibuch, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (siehe beispielsweise die 31ste Auflage, Seite 341 und darin zitierte Seiten), oder in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen beschrieben oder darauf Bezug genommen.
  • Repaglinid kann in Mengen, normalerweise im Bereich von 0,5 mg bis 4 mg und normalerweise mit den Mahlzeiten, bis zu einer typischen maximalen Tagesdosierung von 16 mg pro Tag eingenommen werden.
  • Die festen Mittel zum Einnehmen können mit herkömmlichen Verfahren des Mischens, Einfüllens oder Tablettierens hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff ganz in denjenigen Mitteln, die große Mengen an Füllstoffen einsetzen, zu verteilen. Derartige Vorgänge sind natürlich herkömmlich auf dem Fachgebiet. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind, überzogen werden, im Besonderen mit einem magensaftresistenten Überzug.
  • Orale flüssige Zubereitungen können in Form von, beispielsweise, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Derartige flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte Speisefette; Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie z.B. Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls gewünscht, herkömmliche Geschmack- oder Farbstoffe.
  • Für die parenterale Verabreichung können flüssige einzeldosierte Formen, die die Verbindung und ein steriles Vehikel nutzen, hergestellt werden und können, je nach der verwendeten Konzentration, in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Verschließen sterilfiltriert werden. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie z.B. ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel und eine Puffersubstanz, in dem Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann das Mittel nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer dass die Verbindung (I) in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise ist ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in das Mittel eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Mittel können von 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 60 Gew.-%, der Wirksubstanz enthalten, je nach Verabreichungsmethode.
  • Die Mittel können, falls gewünscht, in einer Schachtel mit begleitenden handschriftlichen oder gedruckten Gebrauchsanweisungen vorliegen.
  • Die Mittel werden gemäß herkömmlicher Verfahren, wie z.B. jenen in Standard-Nachschlagewerken, beispielsweise dem Britischen und dem US-amerikanischen Arzneibuch, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (siehe beispielsweise die 31ste Auflage, Seite 341 und darin zitierte Stellen) und Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books), oder in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbarten, hergestellt und formuliert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, das einen Insulinsensitizer, Verbindung (I), insbesondere 2 bis 8 mg davon, Repaglinid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, zur Verwendung als eine therapeutische Wirksubstanz bereit.
  • Im Besonderen stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das einen Insulinsensitizer, Verbindung (I), insbesondere 2 bis 8 mg davon, Repaglinid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, zur Verwendung in der Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Typ-II-Diabetes, und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen, bereit.
  • Ein Bereich von 2 bis 4 mg schließt einen Bereich von 2,1 bis 4, 2,2 bis 4, 2,3 bis 4, 2,4 bis 4, 2,5 bis 4, 2,6 bis 4, 2,7 bis 4, 2,8 bis 4, 2,9 bis 4 oder 3 bis 4 mg ein.
  • Ein Bereich von 4 bis 8 mg schließt einen Bereich von 4,1 bis 8, 4,2 bis 8, 4,3 bis 8, 4,4 bis 8, 4,5 bis 8, 4,6 bis 8, 4,7 bis 8, 4,8 bis 8, 4,9 bis 8, 5 bis 8, 6 bis 8 oder 7 bis 8 mg ein.
  • In den vorstehend erwähnten Dosierungsbereichen haben sich für die erfindungsgemäßen Mittel oder Methoden keine toxikologischen Nebenwirkungen manifestiert.
  • Das folgende Beispiele veranschaulicht die Erfindung, schränken sie aber in keiner Weise ein.
  • MITTEL
  • A. Konzentratherstellung
  • Annähernd zwei Drittel des Lactosemonohydrats werden durch ein geeignetes Sieb geführt und mit dem gemahlenen Maleatsalz von Verbindung (I) gemischt.
  • Natriumstärkeglykolat, Hydoxypropylmethylcellulose, mikrokristalline Cellulose und die restliche Lactose werden durch ein geeignetes Sieb geführt und zu dem Gemisch zugegeben. Das Mischen wird danach fortgesetzt. Das so erhaltene Gemisch wird danach mit gereinigtem Wasser feuchtgranuliert. Das feuchte Granulat wird danach gesiebt, in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und das getrocknete Granulat wird durch ein weiteres Sieb geführt und schließlich homogenisiert. %-ZUSAMMENSETZUNG DES GRANULÄREN KONZENTRATS
    Figure 00090001
    • * Während der Verarbeitung entfernt.
  • B. Formulierung des Konzentrats in Tabletten.
  • Das vorstehende Granulat wird in einen Taumelmischer gefüllt. Annähernd zwei Drittel der Lactose werden gesiebt und zu dem Mischer zugegeben. Die mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat und die restliche Lactose werden gesiebt und zu dem Mischer zugegeben und das Gemisch zusammengemischt. Das so erhaltene Gemisch wird danach auf einer Rundläufertablettenpresse zu einem Zielgewicht von 150 mg für die 1-, 2- und 4 mg-Tabletten und zu einem Zielgewicht von 300 mg für die 8 mg-Tabletten verpresst.
  • Die Tablettenkerne werden danach in eine Tablettenbeschichtungsmaschine, vorgewärmt mit warmer Luft (annähernd 65°C), überführt und filmbeschichtet bis das Tablettengewicht um 2,0% bis 3,5% zugenommen hat.
  • Figure 00100001

Claims (11)

  1. Arzneimittel, welches 2, 4 oder 8 mg 5-[4-(2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I), Repaglinid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  2. Mittel gemäß Anspruch 1, welches 2 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) umfasst.
  3. Mittel gemäß Anspruch 1, welches 4 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) umfasst.
  4. Mittel gemäß Anspruch 1, welches 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) umfasst.
  5. Arzneimittel, welches 2, 4 oder 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I), Repaglinid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, zur Verwendung als einen therapeutischen Wirkstoff.
  6. Arzneimittel, welches 2, 4 oder 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I), Repaglinid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen.
  7. Arzneimittel, welches 2, 4 oder 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I), Repaglinid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger in einer Einheitsdosierungsform umfasst.
  8. Verwendung von 2, 4 oder 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I), Repaglinid, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes mellitus und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen.
  9. Verwendung von 2, 4 oder 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes mellitus und mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen und zur Verabreichung in einer Menge von 2, 4 oder 8 mg pro Tag zusammen mit Repaglinid.
  10. Mittel oder Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Verbindung (I) in einer pharmazeutisch verträglichen Form vorliegt, wobei die Form ein Salz ist.
  11. Mittel gemäß Anspruch 10, wobei das Salz ein Maleatsalz ist.
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