KR100698595B1 - 무정형 또는 준결정형 글리메피리드, 이의 제조방법 및 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 포함하는 약학적조성물 - Google Patents

무정형 또는 준결정형 글리메피리드, 이의 제조방법 및 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 포함하는 약학적조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 무정형 또는 준결정형 글리메피리드, 이의 제조 방법 및 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 특히, 체내 사용 환경(중성 또는 약산성 수용액)에서의 용출율을 극대화시킬 수 있어서, 생체내 이용율을 높일 수 있는 하기 화학식 1의 무정형 또는 준결정형 글리메피리드, 이의 제조 방법 및 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 포함하는약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112003036275347-pat00001
글리메피리드, 무정형, 준결정형, 용출율, 생체내 이용율

Description

무정형 또는 준결정형 글리메피리드, 이의 제조방법 및 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 포함하는 약학적 조성물{AMORPHOUS OR SEMI-CRYSTAL MODIFICATION OF GLIMEPIRIDE, A PREPARATION PROCESS AND A PHAMRCEUTICAL COMPOSITION THEREOF}
도 1은 무정형 글리메피리드의 특징적 적외선스펙트럼이다.
도 2는 무정형 글리메피리드의 특징적 X선 분말회절스펙트럼이다.
도 3은 준결정형 글리메피리드의 특징적 적외선스펙트럼이다.
도 4는 준결정형 글리메피리드의 특징적 X선 분말회절스펙트럼이다.
도 5는 결정형 글리메피리드의 특징적 적외선스펙트럼이다.
도 6은 결정형 글리메피리드의 특징적 X선 분말회절스펙트럼이다.
도 7은 pH 7.8에서의 비교용출시험 그래프이다.
도 8은 pH 6.8에서의 비교용출시험 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 무정형 또는 준결정형 글리메피리드, 이의 제조 방법 및 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 특히, 체내 사용 환경(중성 또는 약산성 수용액)에서의 용출율을 극대화시킬 수 있어서, 생체내 이용율을 높일 수 있는 하기 화학식 1의 무정형 또는 준결정형 글리메피리드, 이의 제조 방법 및 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 포함하는약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112003036275347-pat00002
상기 화학식 1의 글리메피리드(trans-3-에틸-2,5-디히드로-4-메틸-N-[2[4-[[[[(4-메틸씨클로헥실)아미노]카르보닐]아미노]설포닐]페닐]에틸]-2-옥소-1H-피롤-1-카르복사미드)는 독일특허 제 2,951,135 호, 미국특허 제 4,379,785 호 등에 공지된 설포닐 우레아 계통의 약물로써, 인슐린 비의존성 당뇨병인 환자에 대하여 혈당 조절을 목적으로 투여되는 혈당 강하제로 널리 사용된다.
이러한 약물은 경구로 투여되는 대부분의 약물과 마찬가지로 소장관 내에서 소장 점막을 통해 혈관 내로 이행하여 치료효과를 얻을 수 있는데, 소장관내 환경인 중성과 약산성 수용액에는 용해되기 어렵고, 단지, 에탄올에만 소량 용해되는 난용성 화합물이다.
한편, 의약품이 속하는 당업계에서 주지된 바와 같이, 같은 양의 약물을 투여하는 경우에도 약물의 pH나 담즙에 대한 안정성, 약물의 용출율, 약물의 전기적인 성질 등에 따라서 혈관 내로 이행하는 정도가 다르며, 이에 따라, 약물의 생체 내에서의 이용율이 달라지게 되어 약물의 효능이 전혀 달라질 수 있다. 이 중에서도 특히, 약물의 용출율은 약물의 혈관내 이행율, 즉 약물의 혈중농도에 미치는 영향이 매우 크기 때문에, 약물의 생체 내 효능을 좌우하는 인자로써, 상기 글리메피리드의 경우 소장관액에 대한 융출율이 매우 중요하다.
그런데, 상기한 바와 같이, 글리메피리드는 소장관 내 사용 환경인, 중성 또는 약산성 수용액 조건 하에서, 용해도가 매우 낮은 난용성 화합물로써, 이러한 사용 환경 하에서 용출율이 저하되는 문제점이 있었으며, 이에 따라, 생체 내 이용률이 낮아져서 상기 약물이 가지는 효능을 제대로 발휘하지 못했던 것이 사실이다.
이하, 이러한 종래 기술의 문제점을 더욱 상세히 설명하기로 한다.
우선, 미국특허 제 4,379,785 호에는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 1의 글리메피리드를 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 제조하는 방법이 공지되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112003036275347-pat00003
[화학식 1]
또한, 국제 특허 공개 제 01/05354 호에는 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 4의 화합물을 소듐 메톡시드 하에서 반응시켜 화학식 1의 글리메피리드를 제조하는 방법이 제시되어 있다.
[반응식 2]
Figure 112003036275347-pat00004
[화학식 1]
그러나, 상기 종래의 제조 방법에 의해 제조되는 화학식 1의 글리메피리드 화합물은 결정형 입자의 형태를 띄게 되는 바, 이러한 결정형 약물은 그 자체의 특성상 중성 또는 약산성 수용액에서 난용성으로 되어, 소장관 내에서의 사용 환경, 즉, 중성 또는 약산성 수용액 조건 하에서 용출율이 저조한 문제점이 있어 왔다. 이 때문에, 상기 글리메피리드가 결정형의 형태로 투여될 경우, 체내로 흡수되는 과정에서 용해가 늦게 일어나고 이에 의해 생체내 이용률이 낮아지는 단점이 있다.
실제로, 결정형 형태의 글리메피리드와 같은 경우, 후술할 실험예를 통해서도 알 수 있는 바와 같이, 소장관의 사용 환경인 pH 6.8에서의 용출율이 60분내에 20%로서 매우 낮은 편이기 때문에 필요로 하는 혈당조절능력을 얻기 위해서는 pH 6.8에서의 용출율을 높일 필요가 있다.
그런데, 이러한 난용성의 결정형 글리메피리드는 단순히 기계적인 조작에 의한 미분화에 의해서는, 중성 또는 약산성 수용액에서 용출율을 극대화시킬 수 없는 문제점이 있어, 이에 대한 개선의 필요성이 절실한 실정이었다.
이에, 본 발명의 발명자들은 상기 화학식 1의 글리메피리드 화합물이 무정형 또는 준결정형으로 제조되는 경우, 상기 글리메피리드의 사용 환경인 중성 또는 약산성 수용액 조건 하에서 용해도를 증가시킬 수 있고, 이에 따라, 글리메피리드의 체내 용출율을 극대화시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 제공하는데 있다.
그리고, 본 발명의 또다른 목적은 상기 무정형 또는 준결정형 글리메피리드의 제조방법과 이를 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 X선 분말 회절 패턴이 무정형 할로를 나타내는 하기 화학식 1의 무정형 글리메피리드를 제공한다.
또한, 본 발명은 X선 분말 회절 패턴에서 21.0o(±0.2o) 2θ의 피크 세기가 가장 큰 값을 나타내되, 상기 피크의 세기는 결정형 글리메피리드의 21.0o(±0.2o) 2θ의 피크 세기(CPS)에 비하여 상대적으로 70%이하의 값을 나타내며, 상기 피크의 넓이는 결정형 글리메피리드의 21.0o(±0.2o) 2θ의 피크 넓이(FWHM)에 비하여 상대적으로 130%이상의 값을 나타내는 하기 화학식 1의 준결정형 글리메피리드를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112003036275347-pat00005
이와 같은, 무정형 또는 준결정형의 글리메피리드는 하기 실시예 및 실험예를 통해서도 명백히 입증되는 바와 같이, 체내 사용 환경인 중성 또는 약산성 수용액 조건 하에서, 결정형 글리메피리드에 비해 현저히 높은 용출율을 나타내며, 이에 따라, 체내에서의 약물 이용율이 증가되어 같은 양의 약물을 사용하더라도 높은 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한, 극성 유기 용매, 극성 유기 용매와 물의 혼합 용매, 극성 유기 용매와 염기성 수용액의 혼합 용매 및 염기성 수용액으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나의 용매에 결정형 글리메피리드를 용해시키는 단계와, 상기 결정형 글리메피라드가 용해된 용액을 융점 이하로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유된 고체 매질을 제조하는 단계와, 상기 고체 매질을 융점 이하에서 동결 건조함으로써 무정형 글리메피리드를 수득하는 단계를 포함하여 구성되는 무정형 글리메피리드의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기와 같은 제조 방법을 통하여, X선 분말 회절 스펙트럼에서 결정형 글리메피리드가 실질적으로 전혀 관찰되지 않는 무정형 글리메피리드가 제조될 수 있는 바, 이러한 본 발명의 제조 방법은 결정형 화합물을 특정 용매에 용해시킨 후, 이를 냉각시켰다가 다시 동결 건조하기만 하면 되는 매우 간단한 방법으로, 본 발명에서는 이러한 간단한 방법을 통하여, 고수율·고순도로, 결정형에 비해 현저히 높은 생체내 용출율을 나타내는 무정형 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시예에 따르면, 극성 유기 용매, 극성 유기 용매와 물의 혼합 용매, 극성 유기 용매와 염기성 수용액의 혼합 용매 및 염기성 수용액으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나의 용매에 결정형 글리메피리드를 용해시키는 단계와, 상기 결정형 글리메피라드가 용해된 용액을 융점 이하로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유된 고체 매질을 제조하고, 상기 고체 매질에 과량의 역용매를 첨가하는 단계와, 상기 역용매가 첨가된 결과물을 교반 또는 방치하여 침전을 생성시킴으로써 준결정형 글리메피리드를 수득하는 단계를 포함하여 구성되는 준결정형 글리메피리드의 제조 방법이 제공된다.
그리고, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 극성 유기 용매, 극성 유기 용매와 물의 혼합 용매, 극성 유기 용매와 염기성 수용액의 혼합 용매 및 염기성 수용액으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나의 용매에 결정형 글리메피리드를 용해시키는 단계와, 상기 결정형 글리메피라드가 용해된 용액을 분무 건조하거나, 로울러 건조함으로써 준결정형 글리메피리드를 수득하는 단계를 포함하여 구성되는 준결정형 글리메피리드의 제조 방법이 제공된다.
즉, 상기 본 발명에 따르면, 결정형과 무정형 혼합물이 혼합된 상태의 준결정형 글리메피리드를 제조하는 상기 두 가지의 방법이 제공될 수 있는 바, 상기 두 가지의 제법 역시 결정형 글리메피리드를 특정 용매에 용해시킨 후, 이러한 용액을 건조하거나, 이러한 용액으로부터 침전을 형성시키기만 하면 되는 지극히 간단한 방법으로써, 본 발명에 의하면 이러한 간단한 방법을 통하여, 고수율·고순도로, 높은 소장관내 용출율을 나타내는 준결정형 글리메피리드를 제조할 수 잇다.
본 발명은 또한 무정형 또는 준결정형 글리메피리드의 약학적 유효량과 약학적으로 혀용 가능한 담체를 포함하여 구성되는 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용을 더욱 상세히 설명하기로 한다.
우선, 본 발명의 명세서에서 사용된 "무정형"이라는 단어의 의미는 주지된 바와 같이, 글리메피리드 분자가 특정한 결정형을 띄지 않고 집합되어 있는 상태를 의미하는 것으로, 미량의 결정형 분자가 포함되더라도 X선 분말 회절 패턴으로 보 아 실질적으로 아무런 결정형이 관찰되지 않는 혼합물까지를 포함하는 의미로 사용되었다.
또한, "준결정형"이라 함은 결정형 분자와 무정형 분자가 혼합된 상태를 의미하는 것으로, X선 회절 패턴으로 보아 실질적으로 결정형과 무정형이 모두 나타나는 상태를 뜻하는 것으로 사용되었다. 특히, 본 발명의 준결정형 화합물은 결정형에 비해 무정형의 함량이 높은 화합물로써, 결정형 화합물에 대한 무정형 화합물의 함량은 상기한 바와 같이, 글리메피리드의 X선 분말 회절 패턴에서 특징적인 피크로 나타나는 21.0o(±0.2o) 2θ 피크 세기 및 피크 넓이로 정의될 수 있다.
본 발명에 따르면, 우선, 무정형의 글리메피리드이 제공될 수 있는 바, 이러한 화합물에 대한 대표적인 실시예의 X선 분말 회절 스펙트럼을 도 2에 도시하였다. 이러한 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 무정형의 글리메피리드는 실질적으로 아무런 결정형이 관찰되지 않는, 전형적인 무정형 할로(halo)를 나타낸다.
또한, 본 발명에서는 준결정형 글리메피리드를 제공하고 있는 바, 이러한 준결정형 글리메피리드는 무정형 글리메피리드와 결정형 글리메피리드의 혼합물로서, X선 분말 회절 스펙트럼 분석 결과, 결정형 글리메피리드와 마찬가지로 21.0o(±0.2o) 2θ의 피크 세기가 가장 큰 값을 나타내지만, 준결정에서의 상기 피크의 세기는 결정형 글리메피리드의 21.0o(±0.2o) 2θ의 피크 세기(CPS)에 비하여 상대적으로 70%이하의 값을 나타내며, 준결정에서의 상기 피크의 넓이는 결정형 글 리메피리드의 21.0o(±0.2o) 2θ의 피크 넓이(FWHM)에 비하여 상대적으로 130%이상의 값을 나타낸다.
특히, 상기 준결정형의 글리메피리드는, 더욱 바람직하기로는, 6.4o(±0.2o), 13.3o(±0.2o), 16.5o(±0.2o ), 18.8o(±0.2o), 19.0o(±0.2o), 21.0o(±0.2o), 22.6o(±0.2o), 25.0o(±0.2o), 26.1o (±0.2o) 2θ에서 고강도의 특정 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
이러한 준결정형 글리메피리드에 대한 대표적인 실시예의 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 4에 나타내었다.
이러한 무정형 또는 준결정형 글리메피리드는 하기의 실험예 등에서도 명백히 드러나는 바와 같이, 소장관내 이용 환경인 pH 6.8의 조건 하에서, 결정형 글리메피리드에 비해 약 3배 가까운 용출율을 나타내며, 따라서, 체내에서의 이용율이 현저히 향상됨으로써 동일한 양의 약물을 사용하더라도, 결정형 화합물에 비해 현저히 상승된 효능을 나타냄을 알 수 있다.
다음으로, 이하에서는 본 발명에 의한 무정형 또는 준결정형 글리메피리드의 제조 방법을 더욱 상세히 설명하기로 한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 제조하는 방법을 제공하고 있는 바, 상기 본 발명에 의한 무정형 또는 준결정형 글리메피리드의 제조 방법에 있어서는, 우선, 극성 유기 용매, 극성 유기 용매와 물의 혼합 용매, 극성 유기 용매와 염기성 수용액의 혼합 용매 및 염기성 수용액으로 이루어 진 그룹에서 선택된 어느 하나의 용매에 결정형 글리메피리드를 용해시키게 된다.
그런데, 이러한 용해 단계에서, 상기 극성 유기 용매로는 통상적으로 사용되는 극성 유시 용매를 모두 사용할 수 있으나, 바람직하게는 디메틸설폭시드(DMSO), 1,4-디옥산 또는 t-부탄올을 사용할 수 있으며, 융점을 고려할 때 디메틸설폭시드가 가장 바람직하게 사용된다. 다만, 이 때, 상기 물 또는 염기성 수용액과 극성 유기 용매의 혼합 용매를 사용하는 경우에는, 극성 유기 용매의 용해도를 고려하여 물 또는 염기성 수용액과 혼합 가능한 용매를 사용함이 바람직하다.
또한, 상기 염기성 수용액을 제조하는데 사용되는 염기로는, 일반적인 유기 염기와 무기 염기를 모두 사용할 수 있으나, 보다 바람직하게는 암모니아, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬이 사용된다.
한편, 본 발명에 의하면, 상기 결정형 글리메피리드가 용해된 용액을 융점 이하로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하고, 이를 융점 이하에서 동결 건조하여 무정형 글리메피리드를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 글리메피리드가 균일하게 함유된 고체 매질을 동결 건조하는 대신, 이러한 고체 매질에 과량의 역용매를 첨가한 후, 이러한 결과물을 교반 또는 방치하여 침전을 생성시킴으로써, 결정형과 무정형이 혼합된 상태의 준결정형 글리메피리드를 제조할 수 있다.
이러한 준결정형 글리메피리드의 제조 방법에 있어서, 상기 "역용매"라 함은 글리메피리드를 용해시키지 못하는 용매를 의미하는 것으로, 물, 헥산, 시클로헥산 또는 산성 수용액이 바람직하게 사용되며, 잔류 용매를 고려하여 물과 산성 수용액 이 가장 바람직하게 사용된다. 또한, 상기 산성 수용액으로는 유기산 또는 무기산의 수용액이 일반적으로 모두 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 실시예에 의한 제조 방법에 따르면, 상기 용해 단계의 결과물인, 결정형 글리메피라드가 용해된 용액을 로울러 건조하거나, 분무 건조함으로써, 준결정형 글리메피리드를 제조할 수 있다.
이러한 준결정형 글리메피리드의 제조 방법에 있어서, 상기 결정형 글리메피리드가 용해된 용액을 분무 건조함으로써 준결정형 글리메피리드를 제조하는 경우에는, 분무 건조기에서 상기 용액을 분무하고, 이를 건조 가스로 건조함으로써 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 제조하게 되는데, 상기 건조 가스로는 질소, 아르곤, 이산화탄소 등의 불활성 기체가 바람직하게 사용되며, 분무 건조기로의 용액의 유입 온도는 사용되는 용매의 종류에 따라 달라질 수 있기는 하나, 50-150℃, 바람직하게는 40-70℃의 온도로 된다. 또한, 사용되는 용매의 종류에 따라, 감압 하에서 분무 건조를 시행하는 것도 가능하다.
또한, 이러한 분무 건조 공정을 이용하는 경우에는, 상기 용해 단계에서 사용되는 염기성 수용액으로써, 추후에 제거가 용이한 유기 염기에 대한 수용액을 사용함이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 암모니아가 사용된다.
부가하여, 상기 결정형 글리메피리드가 용해된 용액을 로울러 건조함으로써 준결정형 글리메피리드를 제조할 수도 있으며, 이러한 로울러 건조 방법은 당업자에게 널리 알려진 방법에 의한다.
이와 같이, 본 발명자들의 연구에 따르면, 상기와 같은 간단한 공정을 통하 여, 결정형의 글리메피리드를, 체내 사용 환경에서의 용출율이 현저히 뛰어난 무정형 또는 준결정형 글리메피리드로 전환할 수 있음이 밝혀졌으며, 특히, 이러한 제조 방법에 의하면, 고수율, 고순도로 무정형 또는 준결정형의 글리메피리드를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 무정형 또는 준결정형 글리메피리드의 약학적 유효량과 약학적으로 혀용 가능한 담체를 포함하여 구성되는 약학적 조성물이 제공되는 바, 이러한 의약 조성물은 여러가지 약학적 조성물에서 통상적으로 사용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 이에 따라, 당업자에게 자명하게 경구용 또는 비경구용 제제 형태로 제조될 수 있다.
이러한 약학적 조성물은 또한 정제, 캅셀 및 패치 등 여러 가지 형태로 제조되어 투여될 수 있다.
한편, 이러한 약학적 조성물의 구성에 대해 상세히 살피면, 상기 경구용 제제는 여러 가지 부형제(예 ; 미결정 셀룰로오스, 구연산 나트륨, 탄산칼슘 또는 인산칼슘)와 붕해제(예 ; 전분, 전분 글리콜산 나트륨 또는 포비돈) 및 결합제(예 ; 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 또는 아카시아) 등을 함유할 수 있다. 또한 타정을 위해 활제(예 ; 스테아린산 마그네슘, 나트륨 라우실 설페이트 및 탈크)가 종종 사용되고 있다.
유사한 형태의 고체 조성물을 연질 및 경질 젤라틴 캅셀에 충진제로 사용할 수도 있으며, 바람직한 충진제는 유당 또는 밀크 슈가 및 고분자 폴리에틸렌글리콜 등이다. 또한, 상기 글리메피리드를 수성 현탁액 및/또는 엘릭서의 의 형태로 경구 투여할 경우, 상기 무정형 또는 준결정형의 글리메피리드를 여러 가지의 감미제 또는 풍미제, 색소 또는 염료, 필요시 유화제 및/또는 현탁화제와 혼합할 수 있으며, 또는 희석제(예 ; 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물)와 혼합할 수도 있다.
또한, 상기 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 비경구적으로 투여하기 위해서, 참기름, 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜 또는 N,N-디메틸포름 아미드 중에 용해시킨 본 발명의 화합물과, 수용성이며 상술한 비독성의 무기 및 유기산 부가염의 멸균 수용액을 사용할 수 있다. 그와 같은 수용액은 필요시 적당히 완충시켜야 하며, 액체 희석제를 첫째로 충분한 식염 및 글루코즈로 등장화시켜야 한다. 이와 같은 특정 수용액은 특히, 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사용으로 적합하다. 이와 관련하여, 여기에서 사용하는 멸균된 수성 매질은 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 표준 기법에 의해 용이하게 수득된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위해서 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 결정형 글리메피리드의 제조
미국특허 제 4,379,785 호 등에 공지된 실시예에 따라서 결정형 글리메피리드를 제조하였다. 상기 방법으로 제조된 결정형 글리메피리드의 적외선 스펙트럼을 도 5에 도시하였으며, 이에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼을 도 6에 도시하였다.
실시예 1 : 준결정형 글리메피리드의 제조
반응기에 결정형 글리메피리드 10g과 4.5% 암모니아 수용액 600ml에 넣고, 실온에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이후, 온도를 용액의 융점 이하로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하였다. 그런 다음, 온도를 5℃로 하고 11% 염산 수용액 600ml를 신속히 가한 후, 고체매질이 녹을 때까지 교반하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하고 건조하여 준결정형 글리메피리드를 얻었다.
수율 : 99% 이상
실시예 2 : 준결정형 글리메피리드의 제조
반응기에 결정형 글리메피리드 10g과 디메틸설폭시드 150ml를 넣고, 실온에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이후, 온도를 용액의 융점 이하로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하였다. 그런 다음, 온도를 5℃로 하고, 5℃로 냉각된 0.1% 염산 수용액 1000ml를 신속히 가한 후 고체매질이 녹을 때까지 교반하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하고 건조하여 준결정형 글리메피리드를 얻었다.
수율 : 99% 이상
실시예 3 : 준결정형 글리메피리드의 제조
반응기에 결정형 글리메피리드 10g과 디메틸설폭시드 150ml를 넣고, 실온에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이후, 온도를 용액의 융점 이하로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하였다. 그런 다음, 온도를 5℃로 하고, 5℃로 냉각된 정제수 2000ml를 신속히 가한 후, 고체매질이 녹을 때까지 교반하여 고체를 석출시켰다. 신속히 고체를 여과하고 건조하여 준결정형 글리메피리드를 얻었다.
수율 : 99% 이상
실시예 4 : 준결정형 글리메피리드의 제조
반응기에 결정형 글리메피리드 2g과 1,4-디옥산 100ml를 넣고, 실온에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이후, 온도를 용액의 융점 이하로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하였다. 그런 다음, 온도를 5℃로 하고, 5℃로 냉각된 0.1% 염산 수용액 1000ml를 신속히 가한 후, 고체매질이 녹을 때까지 교반하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하고 건조하여 준결정형 글리메피리 드를 얻었다.
수율 : 99% 이상
실시예 5 : 준결정형 글리메피리드의 제조
반응기에 결정형 글리메피리드 2g과 1,4-디옥산 100ml를 넣고, 실온에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이후, 온도를 용액의 융점 이하로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하였다. 그런 다음, 온도를 5℃로 하고, 5℃로 냉각된 정제수 1500ml를 신속히 가한 후, 고체매질이 녹을 때까지 교반하여 고체를 석출시켰다. 신속히 고체를 여과하고 건조하여 준결정형 글리메피리드를 얻었다.
수율 : 99% 이상
상기 실시예 1 내지 5와 같은 방법으로 제조된 준결정형 글리메피리드의 적외선 스펙트럼을 도 3에 도시하였으며, 이에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼을 도 4에 도시하였다.
실시예 6 : 무정형 글리메피리드의 제조
반응기에 결정형 글리메피리드 2g과 7% 암모니아 수용액 100ml를 넣고, 실온에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이후, 온도를 -70℃로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하였다. 그런 다음, 고체매질을 -40℃로 냉각된 동결건조기에 넣고, 48시간동안 감압건조하여 무정형 글리메피리드를 얻었다.
수율 : 99% 이상
실시예 7 : 무정형 글리메피리드의 제조
반응기에 결정형 글리메피리드 2g과 에탄올 10ml, 7% 암모니아 수용액 40ml를 넣고, 실온에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이후, 온도를 -70℃로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하였다. 그런 다음, 고체매질을 -40℃로 냉각된 동결건조기에 넣고, 48시간동안 감압건조하여 무정형 글리메피리드를 얻었다.
수율 : 99% 이상
실시예 8 : 무정형 글리메피리드의 제조
반응기에 결정형 글리메피리드 2g과 아세톤 5ml, 7% 암모니아 수용액 40ml를 넣고, 실온에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 이후, 온도를 -70℃로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하였다. 그런 다음, 고체매질을 -40℃로 냉각된 동결건조기에 넣고, 48시간동안 감압건조하여 무정형 글리메피리드를 얻었다.
수율 : 99% 이상
상기 실시예 6 내지 8와 같은 방법으로 제조된 무정형 글리메피리드의 적외선 스펙트럼을 도 1에 도시하였으며, 이에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼을 도 2에 도시하였다.
또한, 상기 무정형 또는 준결정형 글리메피리드의 스펙트럼과 비교하기 위하여, 종래 기술에 의한 결정형 글리메피리드의 적외선 스펙트럼을 도 5에 도시하였으며, 이에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼을 도 6에 도시하였다.
실시예 9 : 준결정형 글리메피리드를 활성 성분으로 하는 약학적 조성물의 제조
성 분 함 량(mg/제제)
준결정형 글리메피리드 2
유당 137
미결정셀룰로오스 20
전분 글리콜산 나트륨 8
포비돈 1
스테아린산마그네슘 1
황색 산화철 0.2
청색 2호 알루미늄 레이크 0.3
에탄올 17
준결정형 글리메피리드에 유당, 미결정셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨을 넣어 혼합하고, 에탄올에 스테아린산 마그네슘을 제외한 나머지 약제학적 첨가제를 넣어 결합액을 제조하였다. 그리고 나서, 앞의 혼합물에 결합액을 넣어 과립을 제조한 후 5시간 동안 건조하였다. 그리고, 건조물에 스테아린산마그네슘을 넣어 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 10 : 무정형 글리메피리드를 활성 성분으로 하는 약학적 조성물의 제조
성 분 함 량(mg/제제)
무정형 글리메피리드 2
유당 137
미결정셀룰로오스 20
전분 글리콜산 나트륨 8
포비돈 1
스테아린산마그네슘 1
황색 산화철 0.2
청색 2호 알루미늄 레이크 0.3
에탄올 17
무정형의 글리메피리드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 9에 개시된 방법과 동일한 방법에 따라 정제를 제조하였다.
비교예 : 결정형 글리메피리드를 활성 성분으로 하는 약학적 조성물의 제조
성 분 함 량(mg/제제)
결정형 글리메피리드 2
유당 137
미결정셀룰로오스 20
전분 글리콜산 나트륨 8
포비돈 1
스테아린산마그네슘 1
황색 산화철 0.2
청색 2호 알루미늄 레이크 0.3
에탄올 17
결정형 글리메피리드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 9에 개시된 방법과 동일한 방법에 따라 정제를 제조하였다.
실험예 : 비교용출시험
실시예 9, 10 및 비교예에 의해 제조된 각각의 정제를, 대한약전 일반시험법 용출 시험법 중 패들법에 따라, 글리메피리드가 최대 용출율을 보이는 pH 7.8 인산염 완충액과, 약물의 흡수부위인 소장관 내 pH 조건과 동일한 pH 6.8 인산염 완충액에서 비교 용출 시험하였다. 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90분마다 용출액을 취하여 0.45μm 필터로 여과한 후, 액체크로마토그래프법에 따라 정량하였다. 이 때, 용출 방법과 액체 크로마토그래프 조건은 다음과 같다.
용출시험장치 : Hanson Reserch SRⅡ-8
용출액 : pH 7.8 인산염 완충액 - 인산이수소칼륨 0.58g과 무수인산일수소나트륨 8.86g에 물을 가하여 1000ml로 한 후, 인산으로 pH를 7.8로 맞춘다.
pH 6.8 인산염 완충액 - 인산이수소칼륨 6.80g과 수산화나트륨 0.94g에 물을 가하여 1000ml로 한 후, 인산으로 pH를 6.8로 맞춘다.
(*pH 7.8, pH 6.8 인산염 완충액을 1정당 900ml씩 사용하여 용출시험한다.)
용출액의 온도: 37±0.5℃
회전속도: 50±3rpm
분석법: 액체크로마토그래프법
칼 럼 - CAPCELLPAK C18 (250mm×4.6m)
이동상 - 인산이수소나트륨 : 물 : 아세토니트릴 (0.5g:500ml:500ml)
주입량 - 50μl
유 속 - 1.0ml/min
검출기 - UV 228nm
그 결과는 하기의 표 1, 표 2, 도 7, 및 도 8에 나타내었다. 이러한 첨부 도면 및 표를 통해 알 수 있는 바와 같이, pH7.8에서는 결정형보다 준결정형 또는 무정형의 초기 용출이 빠르고, 시간이 경과함에 따라 차이가 커진다. 또한, pH6.8에서는 준결정형 또는 무정형은 결정형에 비해 현저히 높은 용출율이 나타난다. 즉, 이 결과에서 보듯이, 준결정형 또는 무정형의 글리메피리드는 채내 이용 환경에서 결정형에 비해 현저히 높은(60분 경과시 약 3배) 용출율을 나타내므로, 인체에서 결정형보다 높은 생체내 이용률을 나타낸다.
[표 1]
pH 7.8에서의 비교용출시험
검 체 실시예 9 실시예 10 비교예
5분 용출(%) 88.1 87.9 63.2
10분 용출(%) 91.7 91.6 77.1
15분 용출(%) 93.7 93.6 80.3
30분 용출(%) 93.8 94.0 81.0
45분 용출(%) 93.9 93.9 80.5
60분 용출(%) 94.0 93.9 80.2
90분 용출(%) 94.0 94.0 80.7

[표 2]
pH6.8에서의비교용출시험
검 체 실시예 9 실시예 10 비교예
5분 용출(%) 32.8 30.4 5.3
10분 용출(%) 44.9 44.2 11.3
15분 용출(%) 49.1 47.6 14
30분 용출(%) 55.7 54.9 18.7
45분 용출(%) 60.2 60.9 19.9
60분 용출(%) 63.0 63.0 20.4
90분 용출(%) 64.1 63.3 20.6

상기한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 체내 사용 환경 조건에서 글리메피리드의 용출율을 현저히 상승시킬 수 있으므로, 글리메피리드의 체내 이용율을 현저히 상승시킬 수 있으며, 이에 따라, 글리메피리드의 혈중 농도를 증가시켜 월등한 혈당조절 효과를 나타낼 수 있다.

Claims (11)

  1. X선 분말 회절 패턴이 무정형 할로를 나타내는 하기 화학식 1의 무정형 글리메피리드
    [화학식 1]
    Figure 112003036275347-pat00006
  2. X선 분말 회절 패턴에서 21.0o(±0.2o) 2θ의 피크 세기가 가장 큰 값을 나타내되, 상기 피크의 세기는 결정형 글리메피리드의 21.0o(±0.2o) 2θ의 피크 세기(CPS)에 비하여 상대적으로 70%이하의 값을 나타내며, 상기 피크의 넓이는 결정형 글리메피리드의 21.0o(±0.2o) 2θ의 피크 넓이(FWHM)에 비하여 상대적으로 130%이상의 값을 나타내는 하기 화학식 1의 준결정형 글리메피리드.
    [화학식 1]
    Figure 112003036275347-pat00007
  3. 제 2 항에 있어서, 6.4o(±0.2o), 13.3o(±0.2o), 16.5o (±0.2o), 18.8o(±0.2o), 19.0o(±0.2o), 21.0o(±0.2o ), 22.6o(±0.2o), 25.0o(±0.2o), 26.1o(±0.2o) 2θ에서 고강도의 특정 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 준결정형 글리메피리드.
  4. 암모니아 수용액, 암모니아 수용액과 에탄올의 혼합 용매 및 암모니아 수용액과 아세톤의 혼합 용매로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나의 용매에 결정형 글리메피리드를 용해시키는 단계와,
    상기 결정형 글리메피리드가 용해된 용액을 융점 이하로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유된 고체 매질을 제조하는 단계와,
    상기 고체 매질을 융점 이하에서 동결 건조함으로써 무정형 글리메피리드를 수득하는 단계를 포함하여 구성되는 제1항의 무정형 글리메피리드의 제조 방법.
  5. 암모니아, 디메틸설폭시드 및 1,4-디옥산으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나의 용매에 결정형 글리메피리드를 용해시키는 단계와,
    상기 결정형 글리메피리드가 용해된 용액을 융점 이하로 냉각시켜 글리메피리드가 균일하게 함유된 고체 매질을 제조하고, 상기 고체 매질에 과량의 염산 또는 물을 첨가하는 단계와,
    상기 염산 또는 물이 첨가된 결과물을 교반 또는 방치하여 침전을 생성시킴으로써 준결정형 글리메피리드를 수득하는 단계를 포함하여 구성되는 제2항의 준결정형 글리메피리드의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 암모니아, 디메틸설폭시드 및 1,4-디옥산으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나의 용매에 결정형 글리메피리드를 용해시키는 단계와,
    상기 결정형 글리메피리드가 용해된 용액을 분무 건조하거나, 로울러 건조함으로써 준결정형 글리메피리드를 수득하는 단계를 포함하여 구성되는 제2항의 준결정형 글리메피리드의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 준결정형 글리메피리드는 상기 결정형 글리메피라드가 용해된 용액을 분무 건조함으로써 제조되되, 상기 분무 건조를 위한 건조 가스로는 불활성 기체가 사용되는 준결정형 글리메피리드의 제조 방법.
  9. 제1항 또는 제2항의 글리메피리드의 약학적 유효량과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하여 구성되는 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 조성물은 경구용 또는 비경구용 제제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캅셀 또는 펫치제인 약학적 조성물.
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