CN106866487A - 一种格列美脲ε晶型及其制备方法 - Google Patents

一种格列美脲ε晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106866487A
CN106866487A CN201710068844.3A CN201710068844A CN106866487A CN 106866487 A CN106866487 A CN 106866487A CN 201710068844 A CN201710068844 A CN 201710068844A CN 106866487 A CN106866487 A CN 106866487A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glimepiride
crystal
crystal formations
crystal formation
formations
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710068844.3A
Other languages
English (en)
Inventor
田芳
安妮·齐默尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Xinyang Weikang Technology Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Xinyang Weikang Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Xinyang Weikang Technology Co Ltd filed Critical Shenzhen Xinyang Weikang Technology Co Ltd
Priority to CN201710068844.3A priority Critical patent/CN106866487A/zh
Publication of CN106866487A publication Critical patent/CN106866487A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及格列美脲ε晶型，其制备方法如下：将格列美脲晶型Ⅰ在80℃‑90℃的温度下溶于1,4‑二氧六环中；在‑80℃‑‑24℃下结晶，结晶时间为12‑36小时；常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲ε晶型。本发明公开的格列美脲ε晶型与现有文献里的格列美脲晶型的粉末X射线衍射、差示扫描图谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有的格列美脲的晶型形态。

Description

一种格列美脲ε晶型及其制备方法
[技术领域]
本发明属于医药领域，具体涉及一种格列美脲ε晶型及其制备方法。
[背景技术]
糖尿病是一种由于体内胰岛素绝对或相对不足而导致的葡萄糖、蛋白质、脂质代谢紊乱的综合症。以血糖升高为基本特征，常伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变。糖尿病患病率日益增高，全球当前有近2.9亿人患有糖尿病，预计在2030年前将达到4.4亿。
格列美脲，1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，是由德国赫斯特(Hoechst Marion Roussel)公司于20世纪80年代研制开发的第三代磺酰脲类降糖药。1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年进入美国市场，是第一个被FDA批准的可与胰岛素同时使用的第三代磺酰脲类降血糖药，主要用于饮食或运动治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。2001年由安万特公司以商品名“亚莫利”在中国推出，其市场很快就呈快速增长的态势，当年上半年就占据了整个糖尿病(口服降糖药+胰岛素)临床用药市场份额的0.02％。
格列美脲微溶于1,4-二氧六环、环己酮、乙腈、甲醇，极微溶于乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、正丁醇，不溶于水、乙酸丁酯、环己烷、正庚烷、四氯化碳，为BCSⅡ类药物。据《日本医疗用医药品品质情报局》报道其在水、pH1.2盐酸、pH4.0乙酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和pH7.8磷酸盐缓冲液中的溶解度(37℃)分别为2.7×10-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3、7.1×10-3mg/ml。其常规口服制剂由于药物的溶解度较小，进而导致给药后血药浓度偏低，生物利用度不高，治疗效果差。
格列美脲为无味，白色或浅黄白色结晶粉末，有无定型和两种结晶型，晶型Ⅰ为相对较稳定的晶型，用于治疗糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]Acta Cryst.(1997).1997,53(3):329-331中公开过，晶型Ⅰ的熔点在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphism of glimepiride:Crystallographicstudy,thermal transitions behavior and dissolution study[J].S.T.P.PharmaSci.,2003,13(4):281-286中公开过，晶型Ⅱ在加热过程中转变为晶型Ⅰ，差示扫描量热曲线(DSC)显示为在104℃有放热峰。
本发明的研究目的是从格列美脲本身物理性质研究入手，通过晶型筛选技术，寻找格列美脲的优势晶型物质状态，以提高溶解度，进而提高生物利用度。
本发明成功制备了一种格列美脲ε晶型,发现该晶型具有比文献报道的格列美脲较稳定的晶型Ⅰ更好的溶解性特性，该特性适于医药研发，且其制备方法简单易操作。
[发明内容]
本发明的目的是制备得到一种格列美脲ε晶型，其溶解度较文献报道的格列美脲较稳定的晶型Ⅰ，有明显提高。
格列美脲ε晶型具有以下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.01313°
扫描速度：0.041683°/s
扫描范围：5°-40°
结果表明：在9.4781°、10.1102°、10.8687°、11.4473°、12.3903°、13.0435°、14.4138°、15.6942°、18.6501°、18.9844°、19.3336°、21.8282°、22.2909°、22.8052°、23.6366°、24.6926°、25.7252°、27.1884°、31.6797°、34.0455°处有特征峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：25℃-225℃
升温速度：10℃/min
结果表明：格列美脲ε晶型分别在43.25℃、208.5℃(onset temperature)有吸热峰。
3、热重分析法(TGA)
仪器：TGA Q500热重分析仪(美国，TA仪器)
温度范围：30℃-400℃
升温速度：10℃/min
结果表明：格列美脲ε晶型在30-100℃范围内失重17.97％。
本发明的另一目的是提供一种制备格列美脲ε晶型的方法。
将格列美脲晶型Ⅰ在80℃-90℃温度下溶于1,4-二氧六环中；
在-80℃--24℃下结晶，结晶时间为12-36小时；
常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲ε晶型。
本发明中公开的格列美脲ε晶型与已有报道的格列美脲晶型的粉末X射线衍射、DSC均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的格列美脲的晶型形态。同时该新ε晶型的溶解度高于已知格列美脲较稳定的晶型，可提高格列美脲溶解性。
[附图说明]
图1是本发明格列美脲ε晶型的XRPD衍射图谱；
图2是本发明格列美脲ε晶型的DSC图；
图3是本发明格列美脲ε晶型的TGA图。
[具体实施方式]
检测方法
1、粉末X射线衍射
仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.01313°
扫描速度：0.041683°/s
扫描范围：5°-40°
结果表明：在9.4781°、10.1102°、10.8687°、11.4473°、12.3903°、13.0435°、14.4138°、15.6942°、18.6501°、18.9844°、19.3336°、21.8282°、22.2909°、22.8052°、23.6366°、24.6926°、25.7252°、27.1884°、31.6797°、34.0455°处有特征峰；如图1所示。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：25℃-225℃
升温速度：10℃/min
结果表明：格列美脲ε晶型分别在43.25℃、208.5℃(onset temperature)有吸热峰，如图2所示。
3、热重分析法(TGA)
仪器：TGA Q500热重分析仪(美国，TA仪器)
温度范围：30℃-400℃
升温速度：10℃/min
结果表明：格列美脲ε晶型在30-100℃范围内失重17.97％，如图3所示。
本发明的另一目的是提供一种制备格列美脲ε晶型的方法。
将格列美脲晶型Ⅰ在80℃-90℃温度下溶于1,4-二氧六环中；其中，格列美脲晶型Ⅰ是由广州卡芬生物科技有限公司生产，CAS号为93479-97-1，通过X-RPD、DSC的表征，并与文献对比，鉴定出其为文献报道的格列美脲晶型Ⅰ；
在-80℃--24℃下结晶，结晶时间为12-36小时；
常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲ε晶型。
实施例1：格列美脲ε晶型制备方法
将300mg格列美脲晶型Ⅰ，加入1,4-二氧六环3.0ml，90℃下搅拌至完全溶解，置于-24℃下结晶24小时，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲ε晶型。
实施例2：格列美脲ε晶型制备方法
将300mg格列美脲晶型Ⅰ，加入1,4-二氧六环3.0ml，90℃搅拌至完全溶解，置于-40℃下结晶16小时，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲ε晶型。
实施例3：格列美脲ε晶型制备方法
将300mg格列美脲晶型Ⅰ，加入1,4-二氧六环4.0ml，85℃下搅拌至完全溶解，置于-80℃下结晶12小时，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲ε晶型。
实施例4：格列美脲ε晶型制备方法
称取300mg格列美脲晶型Ⅰ，加入1,4-二氧六环4.0ml，85℃下搅拌至完全溶解，置于-24℃下结晶36小时，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲ε晶型。
实施例5：格列美脲ε晶型制备方法
称取300mg格列美脲晶型Ⅰ，加入1,4-二氧六环4.5ml，80℃搅拌至完全溶解，置于-40℃下结晶36小时，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲ε晶型。
实施例6：格列美脲ε晶型制备方法
将300mg格列美脲晶型Ⅰ，加入1,4-二氧六环4.5ml，85℃搅拌至完全溶解，置于-56℃下结晶24小时，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲ε晶型。
上述制备方法里用的格列美脲晶型Ⅰ是由广州卡芬生物科技有限公司生产，CAS号为93479-97-1，通过X-RPD、DSC的表征，并与文献对比，鉴定出其为文献报道的格列美脲晶型Ⅰ。
溶解度测定：
紫外可见分光光度法条件
仪器：UV756CRT紫外可见分光光度计(上海佑科仪器仪表有限公司)
有机溶剂：甲醇
检测波长：229nm
分别测定格列美脲较稳定的晶型Ⅰ和格列美脲ε晶型在甲醇中不同时间点格列美脲的溶解度。分别量取一定体积的甲醇于样品瓶中，加入等量样品后将样品瓶密封置于同一磁力搅拌器上。搅拌30秒、1分钟、2分钟、5分钟后，取溶液过0.22μm滤膜，取续滤液经适量稀释后进样紫外分光光度计，扫描波长100-1000nm，格列美脲在229nm处有最大吸收峰。选择229nm作为定量测定波长，测得溶解度。结果见下表1所示：
表1样品在甲醇中格列美脲的溶解度(mg/mL)
由上表1可见，格列美脲ε晶型相比于较稳定的格列美脲晶型Ⅰ有更高的溶解度。

Claims (2)

1.一种格列美脲ε晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在9.4781°、10.1102°、10.8687°、11.4473°、12.3903°、13.0435°、14.4138°、15.6942°、18.6501°、18.9844°、19.3336°、21.8282°、22.2909°、22.8052°、23.6366°、24.6926°、25.7252°、27.1884°、31.6797°、34.0455°处有特征峰；使用差示扫描量热法分析时，格列美脲ε晶型分别在43.25℃、208.5℃(°nset
temperature)有吸热峰；
使用热重分析法分析时，在30-100℃范围内失重17.97％。
2.根据权利要求1所述的格列美脲ε晶型的制备方法，其特征在于：
将格列美脲晶型Ⅰ在80℃-90℃温度下溶于1,4-二氧六环中；
在-80℃--24℃下结晶，结晶时间为12-36小时；
常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲ε晶型。
CN201710068844.3A 2017-02-08 2017-02-08 一种格列美脲ε晶型及其制备方法 Pending CN106866487A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710068844.3A CN106866487A (zh) 2017-02-08 2017-02-08 一种格列美脲ε晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710068844.3A CN106866487A (zh) 2017-02-08 2017-02-08 一种格列美脲ε晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106866487A true CN106866487A (zh) 2017-06-20

Family

ID=59166379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710068844.3A Pending CN106866487A (zh) 2017-02-08 2017-02-08 一种格列美脲ε晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106866487A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004073585A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Zentiva, A. S. Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate
KR20050031305A (ko) * 2003-09-29 2005-04-06 보령제약 주식회사 무정형 또는 준결정형 글리메피리드, 이의 제조방법 및무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 포함하는 약학적조성물
WO2005049532A2 (en) * 2003-09-30 2005-06-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for purification
WO2006103690A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Usv Limited A novel process for preparation of substantially pure glimepiride
CN101486674A (zh) * 2008-12-19 2009-07-22 江苏万邦生化医药股份有限公司 格列美脲原料的制备方法
CN103420891A (zh) * 2013-06-09 2013-12-04 南通市华峰化工有限责任公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004073585A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Zentiva, A. S. Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate
KR20050031305A (ko) * 2003-09-29 2005-04-06 보령제약 주식회사 무정형 또는 준결정형 글리메피리드, 이의 제조방법 및무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 포함하는 약학적조성물
WO2005049532A2 (en) * 2003-09-30 2005-06-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for purification
WO2006103690A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Usv Limited A novel process for preparation of substantially pure glimepiride
CN101486674A (zh) * 2008-12-19 2009-07-22 江苏万邦生化医药股份有限公司 格列美脲原料的制备方法
CN103420891A (zh) * 2013-06-09 2013-12-04 南通市华峰化工有限责任公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARIKO IWATA，等: "Glimepiride", 《ACTA CRYST.》 *
刘胜高: "格列美脲的制备工艺研究", 《山东化工》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2011516430A (ja) ルビプロストン結晶、その製造方法および用途
JP6126040B2 (ja) ニコサミド（Ｎｉｃｏｕｓａｍｉｄｅ）化合物の五つの晶型、その製法やその薬物組合と用途
CN102089296A (zh) 高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法和埃索美拉唑的新晶型
CN110357871A (zh) 二甲双胍-吡格列酮盐及其制备方法和应用
CN110088097A (zh) 取代的哌啶化合物的盐
CN102367252A (zh) 一种盐酸托烷司琼化合物
CN104364248B (zh) 甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途
CN108503644B (zh) 一种苯并二氮杂*衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途
CN103936726A (zh) 晶体、制备方法及其用途
WO2024082917A1 (zh) 布比卡因美洛昔康盐的a晶型及其单晶、制备方法和应用
CN107522625A (zh) 一种地佐辛a晶型及其制备方法
CN106866487A (zh) 一种格列美脲ε晶型及其制备方法
CN1814170A (zh) 一种治疗心血管疾病的药物滴丸及其制备方法
CN106966944A (zh) 一种维格列汀晶型化合物及其制备方法
CN106279169B (zh) 一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法
CN103319436B (zh) 注射级乙酰唑胺钠的制备与精制方法及其冻干制剂
CN105566314A (zh) 一种盐酸替扎尼定化合物
CN103509001B (zh) 一种埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法
CN106117198B (zh) 一种长春西汀与d‑酒石酸形成的盐的晶型及制备方法
CN112390792A (zh) 葛根素-脯氨酸共晶及其制备方法
CN106866485A (zh) 一种格列美脲δ晶型及其制备方法
CN107245054A (zh) 一种无定形草乌甲素化合物及其制备方法
CN113354596A (zh) 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用
CN102659644B (zh) 2-氨基乙磺酸的晶型及制备工艺
CN106699631A (zh) 一种格列美脲γ晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170620

RJ01 Rejection of invention patent application after publication