CN106117198B - 一种长春西汀与d‑酒石酸形成的盐的晶型及制备方法 - Google Patents

一种长春西汀与d‑酒石酸形成的盐的晶型及制备方法 Download PDF

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Abstract

一种长春西汀与D‑酒石酸形成的盐的晶型及制备方法，属于药物盐的晶型发现与制备技术领域。本发明制备的长春西汀与D‑酒石酸形成的盐，经热失重（TGA）、X‑射线粉末衍射（P‑XRD）、X‑射线单晶衍射（S‑XRD）差示扫描量热（DSC）以及红外光谱（IR）等分析方法检测为长春西汀与D‑酒石酸形成的盐。由于长春西汀是一种难溶性药物(溶解度≈5μg/mL and pKa=7.31)，长春西汀与D‑酒石酸形成的盐的制备，经过测试在固体制剂制备的过程中具有良好的溶解度与稳定性，新盐晶的开发，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。其空间结构见如图1。

Description

一种长春西汀与D-酒石酸形成的盐的晶型及制备方法
技术领域
本发明涉及一种长春西汀和D-酒石酸形成的盐晶及其制备方法，具体地说，本发明涉及长春西汀和D-酒石酸形成盐的新晶型及其制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。
背景技术
长春西汀首先由由匈牙利GedeonRichter公司研发并于1978年上市。其药理作用包括：增加脑血流；促进脑部葡萄糖和氧的摄取和利用，增加ATP，减少缺血缺氧时乳酸的生成；防止脑细胞兴奋中毒性死亡(兴奋性氨基酸导致的过度的受体兴奋)；减轻脑缺氧损害，保护神经元；增强多巴胺能、5羟色胺能和去甲肾上腺素能神经的功能；防止脑、肝脏、肌肉组织和其它部位的缺血性损害；清除自由基、抗脂质过氧化；增强长期和短期记忆；提高警醒程度；减轻衰老性脑功能障碍；清除动脉粥样硬化斑块；增加心输出量和至各器官的营养血流；促进血管舒张，改善血液循环，但对外周血流影响极小；改善血液中脂蛋白构成；提高红细胞的变形能力。
长春西汀常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病，用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其他脑前庭问题及头痛等。另外，长春西汀也用于治疗多种原因导致的急慢性眼科疾病，治疗感觉神经性听力损伤。
目前为止很少有关于长春西汀的盐的晶型的相关报道。有鉴于此，本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，本发明在于提供一种长春西汀新盐晶及制备方法，具有良好的溶解度与稳定性，新盐晶的开发，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。
发明内容
本发明目的是涉及一种长春西汀与D-酒石酸的新盐晶并提供了它的制备方法，制备方法简单，重现性好。
本发明的技术特征在于该药物盐晶的晶体学特征在于：晶系属于单斜晶系，a=7.5540(15)Å，b=8.4190(17)Å，c=19.555(4)Å，α=90o,β=84.57(3)o,γ=90o；热失重谱图特征：熔点191.1℃，在约338℃完成分解过程。X-射线粉末衍射光谱特征：11.43Å，11.76Å，12.20Å，13.00Å，13.64Å，13.90Å，14.18Å，15.79Å，16.12Å，16.74Å，17.24Å，17.68Å，18.85Å，18.87Å，20.16Å，21.07Å，21.58Å，23.07Å，23.65Å，24.21Å，25.20Å，25.51Å，25.96Å，26.25Å，26.78Å，26.92Å，28.31Å，29.77Å，31.16Å，32.55Å，37.73Å处有衍射峰；红外特征（KBr压片，cm-1：3486，3268，2981，2688，1720，1635，1457，1295，1263，1213，1132，1076，755，680，619，520，487）。
本发明还涉及长春西汀与D-酒石酸的新盐型的制备方法，包括下列步骤：
(a)称取过量的长春西汀和D-酒石酸按1：1的比例，加入到以一定量无水甲醇，并在低温下（约0～15℃）搅拌，当溶液中有浑浊现象停止，立即加热40度，固体会立即析出。
(b)过滤除去多余溶剂，所得固体经甲醇洗涤后置于35℃下真空干燥过夜，即得目标盐型。
本发明的有益效果：本发明发现并制备了长春西汀与D-酒石酸的新盐型，，经过测试在固体制剂制备的过程中具有良好的溶解度与稳定性，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。
附图说明：图1为长春西汀与D-酒石酸成盐的单晶衍射图（H原子被省略）
图2为长春西汀和D-酒石酸盐晶的DSC和TG示意图
图3为长春西汀和D-酒石酸盐晶的粉末衍射示意图
图4为长春西汀和D-酒石酸盐晶的红外示意图。
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1：
在0℃，将长春西汀(350mg,1mmol)和D-酒石酸（150mg，1mmol）加入到50ml三角烧瓶中，加入20ml甲醇，分批次加入，当溶液有轻微浑浊现象，停止加入，搅拌办小时后，直接加热至40℃，有大量固体析出，过滤干燥，得到产品.
实施例2：
在10℃，将长春西汀(350mg,1mmol)和D-酒石酸（150mg，1mmol）加入到50ml三角烧瓶中，加入20ml甲醇，分批次加入，当溶液有轻微浑浊现象，停止加入，搅拌办小时后，直接加热至40℃，有大量固体析出，过滤干燥，得到产品.
实施例3：固体制剂（长春西汀片）稳定性实验数据：
在长期六个月稳定性放样期间，该新盐晶的稳定性好，未出现新增杂质，同时还有能进一步提高原料的纯度，溶解性也大幅提高。
实验数据总结如下：
稳定性：通过HPLC检测新增杂质。
溶解度数据：通过长春西汀标准品，来测定长春西汀原料药和盐晶的溶解度（按长春西汀计算）。
。

Claims (5)

1.一种长春西汀与D-酒石酸形成的盐的晶型，其特征在于：该药物共晶是以长春西汀作为药物活性成分，以D-酒石酸为反应物，在混合溶剂中形成盐，其空间群为单斜晶系，长春西汀和D-酒石酸分子按1：1的比例成盐，通过成盐时形成的氢键结合在一起构成长春西汀与D-酒石酸盐的基本单元，同时，D-酒石酸分子之间通过羟基形成氢键进行组合，其晶体学特征在于：晶系属于单斜晶系，a= 7.5540±0.0015Å，b= 8.4190±0.0017 Å，c=19.555±0.0004 Å，α=90 o, β=84.57±0.03o, γ=90 o。
2.根据权利要求1所述的长春西汀与D-酒石酸形成的盐的晶型，其特征在于其热失重谱图熔点191.1℃，在约338℃完成分解过程。
3.根据权利要求1所述的长春西汀与D-酒石酸形成的盐的晶型，其特征在于X- 射线粉末衍射光谱用晶面距d 值表示在11.43Å，11.76Å，12.20Å，13.00Å，13.64Å，13.90Å，14.18Å，15.79Å，16.12Å，16.74Å，17.24Å，17.68Å，18.85Å，18.87Å，20.16Å，21.07Å，21.58Å，23.07Å，23.65Å，24.21Å，25.20Å，25.51Å，25.96Å，26.25Å，26.78Å，26.92Å，28.31Å，29.77Å，31.16Å，32.55Å，37.73Å处有衍射峰。
4.根据权利要求1所述的长春西汀与D-酒石酸形成的盐的晶型，其特征在于红外谱图的出峰位置KBr压片，cm-1：3486，3268，2981，2688，1720，1635，1457，1295，1263，1213，1132，1076，755，680，619，520，487。
5.权利要求1 所述的长春西汀与D-酒石酸形成的盐的晶型，其制备方法的特征在于，长春西汀和D-酒石酸按1：1的配比加入到溶剂中的浓度要大于其平衡溶解度，才会出现立即析晶的现象，其温度和溶解度关系如下表：
。
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