CN113354596A - 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用 - Google Patents

依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113354596A
CN113354596A CN202110610564.7A CN202110610564A CN113354596A CN 113354596 A CN113354596 A CN 113354596A CN 202110610564 A CN202110610564 A CN 202110610564A CN 113354596 A CN113354596 A CN 113354596A
Authority
CN
China
Prior art keywords
epalrestat
metformin
acetone solvate
degrees
acetone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110610564.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113354596B (zh
Inventor
龚俊波
孙晶晶
贾丽娜
吴送姑
韩丹丹
刘裕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin University
Original Assignee
Tianjin University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin University filed Critical Tianjin University
Priority to CN202110610564.7A priority Critical patent/CN113354596B/zh
Publication of CN113354596A publication Critical patent/CN113354596A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113354596B publication Critical patent/CN113354596B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/08—Acetone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种依帕司他‑二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用，所述依帕司他‑二甲双胍盐丙酮溶剂化物的分子式为C22H30N6O4S2，分子量为506.7；所述依帕司他‑二甲双胍盐丙酮溶剂化物的晶体学特征包括：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为a＝96.165(3)，b＝97.924(3)，g＝108.144(3)，V＝1270.6(7)；该溶剂化物在很大程度上提高了依帕司他的溶出速率和溶解度，并改善了其光学稳定性；该依帕司他‑二甲双胍盐丙酮溶剂化物的制备方法操作简单，结晶过程易于控制，便于工业化大规模生产应用。

Description

依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用。
背景技术
在制药行业，特定药物的溶解度直接影响其在人体内的实际生物利用度。这也是大于70％的活性药物成分(原料药)不能进入最终市场的一个重要原因，因为它们的水溶性很差，通过改变给定原料药的基础晶体结构来改变各种固态形式正成为改善其相应物理化学性质的可行方法。多原料药(API-API，或也称为药物-药物)多组分晶体是改善药物固定组合问题的潜在固态形式。此外，多原料药多组分晶体可以改善，甚至增强特定的理化和生物制药性质。
依帕司他(C15H13NO3S2)羧酸类抗2型糖尿病药物，可用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍(麻木感、疼痛)，为醛糖还原酶抑制药，也可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用。但依帕司他的低溶解性和光学稳定性差会严重影响其生物利用度进而影响治疗效果，相关研究者尝试通过形成盐、共晶等不同的固态形式有效改善其物理化学性质。中国专利(CN201410190918.7)提供了依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶的固体形式，中国专利(CN200980143667.4)提供了依帕司他胆碱共晶的固体形式，尽管都对于依帕司他的溶解度有了一定程度的提高，但所选用的配体对于糖尿病的治疗没有任何的治疗效果甚至有毒性。若配体换可以治疗糖尿病的另一种原料药，不仅有望改善依帕司他的不良物理化学性质，而且还具有联合用药的效果。
二甲双胍(C4H11N5)为双胍类口服降糖药，主要是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，同时抑制肝糖的产生和输出，改善胰岛素抵抗，在临床上经常与依帕司他联合用药。但由于原料药依帕司他本身的低溶解性和光学不稳定性极大地限制了依帕司他的药效和生产成本。将依帕司他和二甲双胍制备成多组分晶体或其多晶型，为改善两者物理化学性质和促进联合用药提供了新的思路。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用，该依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物，在很大程度上提高了依帕司他的溶出速率和溶解度，并改善了其光学稳定性；该依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的制备方法操作简单，结晶过程易于控制，便于工业化大规模生产应用。
为解决上述技术问题，本发明通过如下的技术方案实现：
本发明的目的之一在于提供一种依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物，所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的分子式为C22H30N6O4S2，分子量为506.7，化学结构式如下：
Figure BDA0003095689280000021
所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的晶体学特征包括：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为α＝96.165(3)，β＝97.924(3)，γ＝108.144(3)，V＝1270.6(7)。
优选地，所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的X射线粉末衍射谱图中，在2θ衍射角为4.70±0.20°、9.36±0.20°、12.50±0.20°、13.21±0.20°、13.83±0.20°、14.07±0.20°、15.84±0.20°、16.61±0.20°、18.15±0.20°、18.54±0.20°、18.95±0.20°、20.03±0.20°、20.33±0.20°、21.62±0.20°、23.75±0.20°、24.45±0.20°、25.13±0.20°处具有特征峰。
优选地，所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的热重分析图谱在113.9±5℃失重11.45％。
优选地，所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的差示扫描量热分析图谱在113.9±5℃有脱溶剂吸热峰，在215.7±5℃有熔化吸热峰。
本发明的目的之二在于提供一种如目的之一所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将依帕司他和二甲双胍在丙酮和水混合溶剂中形成过饱和溶液，反应结晶，得到依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物。
优选地，所述依帕司他和二甲双胍的摩尔比为1:0.8-1:1.2。
优选地，以依帕司他与溶剂的添加量的比例范围为12.5-22.5mg/mL
优选地，所述丙酮水溶液中丙酮体积分数为82.5％-98.5％；
优选地，所述反应结晶的温度为15-60℃，反应结晶的时间为12-48h。
优选地，所述制备方法还包括将反应结晶后得到的混合物依次进行固液分离、清洗以及干燥。
本发明的目的之三在于提供一种如目的之一所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物在制备用于预防和治疗糖尿病的药物中的应用。
本发明的有益效果是：本发明提供的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物在联合用药的基础上很大程度上提高了依帕司他的溶出速率和溶解度，在前一分钟的溶解速率约为依帕司他的18倍，而且平衡溶解度也为依帕司他的两倍。与此同时，本发明也很好的改善了依帕司他的光学稳定性；该依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的制备方法操作简单，结晶过程易于控制，便于工业化大规模生产应用。
附图说明
图1是实施例1制备得到的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是实施例1制备得到的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的晶体结构图；
图3是实施例1制备得到的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的热失重分析(TG)图；
图4是实施例1制备得到的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的差示扫描量热分析(DSC)图；
图5是实施例1制备得到的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物与依帕司他的光照前后的核磁共振氢谱(1H NMR)；
图6是实施例1制备得到的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物与依帕司他在PH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液300分钟内的粉末溶出。
具体实施方式
以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。任何在本发明基础上做出的改进和变化，仍然在本发明的保护范围之内。
需要说明的是，在X射线粉末衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中特征峰的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的。判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能由于设备和操作条件存在一定偏差，在误差范围内的特征峰可以视为同一个特征峰，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。对于同种化合物的同种结晶，其XPRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。
(1)XRPD测试用仪器：X射线粉末衍射仪；
仪器型号：日本Rigaku D/max-2500；
测试方法：Cu靶Ka，电压40KV，电流100mA，测试角度2-40°，步长8°/min，曝光时间0.2s，光管狭缝宽度1mm，探测器狭缝宽度2.7mm。
(2)DSC测试用仪器：差式量热扫描仪
仪器型号：梅特勒-托利多公司Mettler Toledo DSC1/500
测试方法：升温速率10℃/min，保护气体氮气的流速为50mL/min。
(3)TGA测试用仪器：热重分析仪；
仪器型号：瑞士梅特勒托利多TGA/DSC1；
测试方法：气氛为氮气，升温速率为10℃/分钟；
(4)体外溶出速率测试使用仪器：紫外光谱仪；
仪器型号：UV-2600；
测试方法：在最大波长388.8nm测定溶液的吸光度，通过测定标准曲线计算出溶液中药物的浓度。
实施例1
取32.0mg依帕司他及12.9mg二甲双胍(摩尔比是1:1)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮体积分数为82.5％的丙酮水混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于30℃下反应结晶24小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于室温干燥3小时，即可获得依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物，其XRPD结果如图1。
图1为实施例1制备得到产品的XRD图，从图1可知以衍射角为2θ表示在4.70°、9.36°、12.50°、13.21°、13.83°、14.07°、15.84°、16.61°、18.15°、18.54°、18.95°、20.03°、20.33°、21.62°、23.75°、24.45°、25.13°处有特征峰。
图2为实施例1制备得到产品的晶体结构，从图2可知：晶体学特征包括：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为α＝96.165(3)，β＝97.924(3)，γ＝108.144(3)，V＝1270.6(7)。
图3为实施例1制备得到产品的热重分析图，从图3可知，本实施例制备得到的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的热失重分析图谱在加热至113.9℃处开始失重，失重11.45％。根据失重计算，在该过程中依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物脱去了一分子丙酮。
图4为实施例1制备得到产品的DSC图，从图4可知，本实施例制备得到的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的差示扫描量热分析图谱113.9℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在215.7℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。
对本实施例得到的产品进行如下性能测试：
(1)光学稳定性测试
实验方法：将本实施例得到的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物和依帕司他在室温下正常光照24小时，然后立即用核磁共振氢谱(1H NMR)记录数据。1H NMR数据采集在Bruker ADVANCE III核磁共振光谱仪上，工作在600MHz，使用DMSO-d6作为核磁共振溶剂。若被光照辐射的样品的1H NMR谱中出现的新峰(用小黑点标记)表示依帕司他出现了E，Z向Z，Z异构体的构象的转化。如图5所示，在相同的条件下，在依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物中依帕司他没有发生异构化，而单品依帕司他发生了E，Z向Z，Z的异构化，这说明与依帕司他相比，依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物可以减缓依帕司他的E,Z到Z,Z的异构化，提高其光学稳定性。
(2)粉末溶出实验
实验条件：使用RC-6型溶出度测试仪进行溶出度实验。溶出介质为PH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液，300mL。控制转速100rpm，温度37℃。其中使用的样品分别是本发明中的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物以及依帕司他。为减小粒径对溶出结果的影响，样品分别用80目和160目筛网筛分。于1min,3min,5min,10min,15min,20min,30min,45min,60min,120min,180min,240min和300min后取样2ml，所取样品通过0.45μm微孔滤膜进行过滤，经过适当稀释后通过紫外光谱仪进行定量。结果如图6所示，本发明中所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的溶出度和溶解速率远远大于依帕司他。
实施例2
取32.0mg依帕司他及11.9mg二甲双胍(摩尔比是1:0.92)置于4mL样品瓶中，加入2ml丙酮体积分数为98.5％的丙酮水混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于45℃下反应结晶12小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于40℃鼓风干燥箱干燥1小时，即可获得依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物。
对实施例2得到的产品进行XRD测试，测试产品在衍射角2θ为4.70°、9.36°、12.50°、13.21°、13.91°、14.07°、15.84°、16.61°、18.32°、18.54°、18.95°、20.03°、20.33°、21.71°、23.75°、24.45°、25.13°处有特征峰，故该产品为所述的依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物。
对实施例2得到的产品进行晶体学测试，可知测试结果为：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为α＝96.165(3)，β＝97.924(3)，γ＝108.144(3)，V＝1270.6(7)。
对实施例2得到的产品进行热重分析，由测试结果可知，在加热至114.1℃处开始失重，失重11.45％。根据失重计算，在该过程中依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物脱去了一分子丙酮。
对实施例2得到的产品进行DSC测试，由测试结果可知，114.1℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在216.4℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。
将实施例2采用与实施例1相同的方法进行光学稳定测试和粉末溶出测试，由测试结果可知，依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物很好地提高了依帕司他的光学稳定性、溶出速率和溶解度。
实施例3
取32.0mg依帕司他及15.5mg二甲双胍(摩尔比是1:1.2)置于4mL样品瓶中，加入2ml丙酮体积分数为86％的丙酮水混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于60℃反应结晶12小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于室温25℃干燥12小时，即可获得依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物。
对实施例3得到的产品进行XRD测试，测试产品在衍射角2θ为4.70°、9.36°、12.50°、13.21°、13.90°、14.07°、15.84°、16.61°、18.15°、18.54°、18.95°、20.11°、20.33°、21.62°、23.75°、24.51°、25.13°处有特征峰，故该产品为所述的依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物。
对实施例3得到的产品进行晶体学测试，可知测试结果为：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为α＝96.165(3)，β＝97.924(3)，γ＝108.144(3)，V＝1270.6(7)。
对实施例3得到的产品进行热重分析，由测试结果可知，在加热至112.7℃处开始失重，失重11.45％。根据失重计算，在该过程中依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物脱去了一分子丙酮。
对实施例3得到的产品进行DSC测试，由测试结果可知，112.7℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在214.8℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。
将实施例3采用与实施例1相同的方法进行光学稳定测试和粉末溶出测试，由测试结果可知，依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物很好地提高了依帕司他的光学稳定性、溶出速率和溶解度。
实施例4
取32.0mg依帕司他及10.3mg二甲双胍(摩尔比是1:0.8)置于4mL样品瓶中，加入2ml丙酮体积分数为90％的丙酮水混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于45℃反应结晶18小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于室温25℃干燥12小时，即可获得依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物。
对实施例4得到的产品进行XRD测试，测试产品在衍射角2θ为4.70°、9.36°、12.55°、13.21°、13.90°、14.13°、15.84°、16.61°、18.15°、18.54°、18.95°、20.11°、20.41°、21.62°、23.79°、24.51°、25.13°处有特征峰，故该产品为所述的依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物。
对实施例4得到的产品进行晶体学测试，可知测试结果为：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为α＝96.165(3)，β＝97.924(3)，γ＝108.144(3)，V＝1270.6(7)。
对实施例4得到的产品进行热重分析，由测试结果可知，在加热至113.4℃处开始失重，失重11.45％。根据失重计算，在该过程中依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物脱去了一分子丙酮。
对实施例4得到的产品进行DSC测试，由测试结果可知，113.4℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在216.1℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。
将实施例4采用与实施例1相同的方法进行光学稳定测试和粉末溶出测试，由测试结果可知，依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物很好地提高了依帕司他的光学稳定性、溶出速率和溶解度。
实施例5
取32.0mg依帕司他及11.6mg二甲双胍(摩尔比是1:0.9)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮分数为95％的丙酮水混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于15℃反应结晶24小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于室温25℃干燥12小时，即可获得依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物。
对实施例5得到的产品进行XRD测试，测试产品在衍射角2θ为4.70°、9.36°、12.55°、13.21°、13.90°、14.13°、15.84°、16.67°、18.19°、18.62°、18.95°、20.11°、20.43°、21.62°、23.79°、24.51°、25.13°处有特征峰，故该产品为所述的依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物。
对实施例5得到的产品进行晶体学测试，可知测试结果为：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为α＝96.165(3)，β＝97.924(3)，γ＝108.144(3)，V＝1270.6(7)。
对实施例5得到的产品进行热重分析，由测试结果可知，在加热至112.9℃处开始失重，失重11.45％。根据失重计算，在该过程中依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物脱去了一分子丙酮。
对实施例5得到的产品进行DSC测试，由测试结果可知，112.9℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在216.4℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。
将实施例5采用与实施例1相同的方法进行光学稳定测试和粉末溶出测试，由测试结果可知，依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物很好地提高了依帕司他的光学稳定性、溶出速率和溶解度。
实施例6
取32.0mg依帕司他及12.9mg二甲双胍(摩尔比是1:1)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮体积分数为85％的丙酮水混合溶剂，超声，使其溶解并呈过饱和态，于50℃反应结晶20小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于室温30℃干燥10小时，即可获得依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物。
对实施例6得到的产品进行XRD测试，测试产品在衍射角2θ为4.70°、9.36°、12.55°、13.21°、13.94°、14.13°、15.84°、16.69°、18.19°、18.62°、18.95°、20.11°、20.43°、21.67°、23.79°、24.53°、25.13°处有特征峰，故该产品为所述的依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物。
对实施例6得到的产品进行晶体学测试，可知测试结果为：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为α＝96.165(3)，β＝97.924(3)，γ＝108.144(3)，V＝1270.6(7)。
对实施例6得到的产品进行热重分析，由测试结果可知，在加热至113.3℃处开始失重，失重11.45％。根据失重计算，在该过程中依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物脱去了一分子丙酮。
对实施例6得到的产品进行DSC测试，由测试结果可知，113.3℃处有特征吸热峰，对应于脱溶剂过程。在215.9℃处有另一尖锐的吸热峰，为脱溶剂得到的无溶剂晶型的熔点。
将实施例6采用与实施例1相同的方法进行光学稳定测试和粉末溶出测试，由测试结果可知，依帕司他-二甲双胍丙酮溶剂化物很好地提高了依帕司他的光学稳定性、溶出速率和溶解度。
对比例1
取32.0mg依帕司他及12.9mg二甲双胍(摩尔比是1:1)置于4mL样品瓶中，加入2mL丙酮-水(v:v＝4:1)的混合溶剂中，于30℃条件下反应24小时，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于30℃鼓风干燥箱干燥3小时，得到固体物。
对对比例1得到的固体物进行测试，可知在混合体系中由于丙酮活度的不同导致获得的晶型与所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物晶型不同；通过与实施例1的对比可知，若丙酮水溶剂中丙酮的体积分数变化，则得不到所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物晶型。
对比例2
与实施例1的区别仅在于，将丙酮水溶液替换为纯丙酮溶液。
对对比例1得到的固体物进行测试，可知由于混合溶剂中丙酮活度的差异导致获得的晶型与所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的晶型不同；通过与实施例1的对比可知，若溶剂的体系发生变化，则得不到所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物晶型。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物，其特征在于，所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的分子式为C22H30N6O4S2，分子量为506.7，化学结构式如下：
Figure FDA0003095689270000011
所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的晶体学特征包括：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为α＝96.165(3)，β＝97.924(3)，γ＝108.144(3)，V＝1270.6(7)。
2.根据权利要求1所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物，其特征在于，所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的X射线粉末衍射谱图中，在2θ衍射角为4.63±0.20°、9.27±0.20°、12.27±0.20°、13.21±0.20°、16.28±0.20°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物，其特征在于，所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的差示扫描量热分析图谱在113.9±5℃、215.7±5℃处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物，其特征在于，所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的差示扫描量热分析图谱在113.9±5℃有脱溶剂吸热峰，在215.7±5℃有熔化吸热峰。
5.根据权利要求1-4任一项所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将依帕司他和二甲双胍在丙酮和水混合溶剂中形成过饱和溶液，反应结晶，过滤干燥得到依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述依帕司他和二甲双胍的质量比为1:0.8～1:1.2。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮水溶液中丙酮体积分数为82.5％-98.5％。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应结晶的温度为15-60℃。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将反应结晶后得到的混合物依次进行固液分离、清洗以及干燥。
10.根据权利要求1-4任一项所述的依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物在制备用于预防和治疗糖尿病的药物中的应用。
CN202110610564.7A 2021-06-01 2021-06-01 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用 Active CN113354596B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110610564.7A CN113354596B (zh) 2021-06-01 2021-06-01 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110610564.7A CN113354596B (zh) 2021-06-01 2021-06-01 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113354596A true CN113354596A (zh) 2021-09-07
CN113354596B CN113354596B (zh) 2022-11-29

Family

ID=77530902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110610564.7A Active CN113354596B (zh) 2021-06-01 2021-06-01 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113354596B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115925650A (zh) * 2022-12-13 2023-04-07 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种依帕司他共晶及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050181041A1 (en) * 2003-12-09 2005-08-18 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
WO2011051974A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Nutracryst Therapeutics Private Limited Metformin and a-amino acids
CN102216281A (zh) * 2008-09-06 2011-10-12 碧奥尼维亚制药股份有限公司 依帕司他的新胆碱共结晶
WO2012090225A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Nutracryst Therapeutics Private Limited Novel cocrystals / molecular salts of metformin with oleoylethanolamide as an effective anti-diabetic + anti- obesity agent
CN103951634A (zh) * 2014-05-07 2014-07-30 浙江东亚药业有限公司 一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用
WO2017088812A1 (zh) * 2015-11-26 2017-06-01 苏州晶云药物科技有限公司 一种沙格列汀和二甲双胍的组合物、共晶及其制备方法和用途
CN110357871A (zh) * 2019-07-03 2019-10-22 天津大学 二甲双胍-吡格列酮盐及其制备方法和应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050181041A1 (en) * 2003-12-09 2005-08-18 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
CN102216281A (zh) * 2008-09-06 2011-10-12 碧奥尼维亚制药股份有限公司 依帕司他的新胆碱共结晶
WO2011051974A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Nutracryst Therapeutics Private Limited Metformin and a-amino acids
WO2012090225A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Nutracryst Therapeutics Private Limited Novel cocrystals / molecular salts of metformin with oleoylethanolamide as an effective anti-diabetic + anti- obesity agent
CN103951634A (zh) * 2014-05-07 2014-07-30 浙江东亚药业有限公司 一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用
WO2017088812A1 (zh) * 2015-11-26 2017-06-01 苏州晶云药物科技有限公司 一种沙格列汀和二甲双胍的组合物、共晶及其制备方法和用途
CN110357871A (zh) * 2019-07-03 2019-10-22 天津大学 二甲双胍-吡格列酮盐及其制备方法和应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115925650A (zh) * 2022-12-13 2023-04-07 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种依帕司他共晶及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113354596B (zh) 2022-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102046175A (zh) 取代的杂环稠合的γ-咔啉固体
CN108373451A (zh) 一种5-氟尿嘧啶与脯氨酸的共晶及其制备方法
CN113354596B (zh) 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用
CN106995397A (zh) R‑氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途
CN113336718B (zh) 依帕司他-二甲双胍盐及其制备方法和应用
CN108503560B (zh) 柳胺酚晶型ii、其制备方法及其应用
CN106966944B (zh) 一种维格列汀晶型化合物及其制备方法
CN113292511B (zh) 依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物及制备方法和应用
CN113277962B (zh) 依帕司他-二甲双胍盐水合物及其制备方法和应用
CN112209887B (zh) 一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶及其制备方法
CN108558791A (zh) 一种乙酰唑胺与脯氨酸的共晶及其制备方法
CN111574441B (zh) 一种尼可地尔与水杨酸的共晶及其制备方法和应用
CN112390792A (zh) 葛根素-脯氨酸共晶及其制备方法
CN111671750A (zh) 结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用
RU2538593C2 (ru) НОВЫЕ СТАБИЛЬНЫЕ КРИСТАЛЛЫ МОНОГИДРОХЛОРИДА 1-(2-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА
CN106699631A (zh) 一种格列美脲γ晶型及其制备方法
CN113121419A (zh) 一种阿昔莫司-1,2-二(4-吡啶基)乙烯共晶
CN107266389A (zh) 一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物及其制备方法
CN114436977B (zh) 一种法匹拉韦多组分药物及其制备方法和应用
CN109160932A (zh) 一种11/2水胞磷胆碱钠化合物及其药物组合物制剂
CN113845529B (zh) 一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法
CN109053718B (zh) 一种罗格列酮糖精盐及其制备方法
CN110845492B (zh) 一种异丙托溴铵一水合物
CN107383056A (zh) 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅲ及其制备方法和应用
CN106866485A (zh) 一种格列美脲δ晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant