CN110218171B - 一种制备格列美脲晶型ⅰ的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种格列美脲晶型I的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明的所述列美脲晶型I的制备方法，包括以下步骤：将格列美脲粗品溶解于醇的水溶液中，加适量氨水，搅拌溶解；过滤，向滤液中加入乙酸，中和滤液中的氨，得格列美脲晶型Ⅱ；向晶型Ⅱ中，加入质量为其4~8倍的酮类溶剂，在10~35℃温度范围内，搅拌10h以上，过滤，70℃烘干，得格列美脲晶型I产品。本发明获得了高质量的格列美脲晶型I原料药。
Description
技术领域
本发明涉及一种格列美脲晶型I的制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
格列美脲（式I化合物)作为一种新型的磺胺类降糖药物，用于2型糖尿病的治疗。国外研究发现其具有较强的膜外降糖作用，包括增加胰岛素敏感性及模拟外周膜岛素作用，改善葡萄糖转运子(GLUT-4) 的转位/去磷酸化，增加葡萄糖在外周组织的摄取。在所有的磺酰胺类药物中，格列美脲的血浆胰岛素升高与血糖降低比值是最低的。
格列美脲常见的存在形式有：无定型、晶型I 、晶型Ⅱ、国内有α、β、γ、δ、ε等晶型的报道。其中，晶型I 为药用晶型，是相对较稳定的晶型，其它晶型未见作为活性成分的报道。晶型I的制备方法的公开文献并不多。
最早公开的晶型I制备方法（Iwata, M., Nagase, H., Endo, T., Ueda, H.,Glimepiride. Acta Crystallogr；1997，C53 (3)：329–331.）：采用氯仿溶解粗品，再加入乙醇析晶得到。由于精制使用到氯仿，其限度为60ppm，限度比较小，实验证明，很难将氯仿控制在限度范围内。因此，该方法不适合作为格列美脲原料药的生产工艺。
最早公开的晶型Ⅱ制备方法（Endo T, Iwata M, Nagase H, Shiro M, UedaH.STP Pharma Sci；2003，13(4):281–286.）：采用乙醇和水升温溶解粗品，再经过冷却后析晶得到。由于格列美脲即使在热的乙醇和水体系中是微溶，按文献方法所用的溶剂量大，析晶时间长，效率低。因此不适合于大生产制备晶型Ⅱ。此外文献提及晶型Ⅱ向晶型I转换，只需要将晶型Ⅱ加热到140℃就能转换成晶型I。
文献International Journal of Pharmaceutics，553 :272–280,2018；JournalOf Pharmaceutical Sciences, 101（2）:794-804，2012报道了晶型Ⅱ的制备方法，与上述制备方法基本一致，2g样品需要1000ml乙醇加热溶解，再加入500ml水，再需要降温至25保温12小时，再降至5℃保温7天，才能得到晶型Ⅱ产品。这种方法使用溶剂量大，耗时长，效率低。无法应用到大生产。
晶型I是适合药用的晶型，目前没有文献记载其能应用到大生产的制备方法，以及如何解决溶残合格的问题。
实验发现，晶型I比较容易得到，但在析晶过程中非常容易造成溶剂包裹，这种包裹的溶剂十分稳定，采用烘料、增加烘料时间、真空干燥、气流粉碎后再烘等方式，都无法将其去除或降低到合格限度内（ICH Q3C限度标准）。
经过实验，晶型Ⅱ在140℃以上高温条件能转化为晶型I，但由于转晶温度太高，格列美脲容易降解变质和变色，其主要降解杂质为如下式（式2化合物），并超标（大于0.4%）。因此，这个转晶工艺在格列美脲原料药的生产方面，没有实用价值。
发明内容
针对现有工艺的缺陷，提供一种质量好，能够满足药典要求的格列美脲晶型I。为制剂提供优良的原料药。
本发明的技术方案是：
一种格列美脲晶型I的制备方法，包括以下步骤：
第一步将格列美脲粗品溶解于醇的水溶液中，加适量氨水，搅拌溶解，所述醇选自乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种。
所述醇不包括甲醇、叔丁醇。因甲醇和叔丁醇所得的晶型为晶型I，而不是晶型Ⅱ。
优选的，所述适量的氨水，指氨水与格列美脲的摩尔比在2.0~2.5：1范围。
第二步过滤，向滤液中加入乙酸，中和滤液中的氨，得格列美脲晶型Ⅱ。
本步骤中乙酸与氨水的摩尔比不低于1：1，以保证氨能完全被中和。
第三步向晶型Ⅱ中，加入质量为其4~8倍的酮类溶剂，在10~35℃温度范围内，搅拌10h以上，过滤，70℃烘干，得格列美脲晶型I产品。
优选的所述酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的一种。
本发明技术方案中，晶型Ⅱ颗粒大小不影响转晶效果，但影响转晶的速度。颗粒越大，转晶所需要的时间越长。所制备的晶型Ⅱ可以经过粉碎得到更小颗粒，可明显提高转晶的速度。
附图说明
图1 晶型Ⅱ的XRD图谱。
图2 晶型I的XRD图谱。
图3 晶型Ⅱ的DSC图谱。
图4 晶型I的DSC图谱。
有益效果：通过将格列美脲粗品制备为晶型Ⅱ，再转换为晶型I的方式，本发明获得了高质量的格列美脲晶型I原料药，其溶剂残留符合ICH Q3C限度标准，杂质化合物2未见明显的增长。
实施例和对照例
本发明实施例和对照例用粗品，HPLC纯度为99.56%，丙酮溶残1.63%。
一步转晶法实施
对照例1（丙酮）
将所制备得到的列美脲粗品5.0g，加入丙酮50.0g，纯化水25.0g，27%氨水1.61g，溶清过滤，向滤液中加滴1.68g冰乙酸（用10.0g丙酮稀释），滴毕，控温25℃搅拌1小时，过滤，70℃干燥至恒重，得格列美脲晶型I 4.26g，收率85.2%；HPLC纯度为99.81%；溶剂残留为丙酮，含量1.27%（丙酮限度为0.5%），超过限度。
对照例2（甲醇）
将所制备得到的列美脲粗品10.0g，加入甲醇60.0g，27%氨水3.21g，纯化水20.0g溶清过滤，向滤液中加滴3.37g冰乙酸（用20.0g甲醇稀释），滴毕，控温25℃搅拌2小时，过滤，70℃干燥至恒重，得到格列美脲I晶型9.25g，收率92.5%；HPLC纯度为99.76%；溶剂残留为甲醇，含量0.62%（甲醇限度为0.3%），超过限度。
两步转晶法实施例
晶型Ⅱ的制备
实施例1（乙醇）
将格列美脲粗品13.0g,加入95%乙醇130g，27%氨水4.18g，水25g，搅拌溶解，溶清，过滤，向滤液慢慢加入4.38g冰乙酸（用26g水稀释)，滴加完毕，继续搅拌1小时，过滤得，水洗，70℃干燥，得产品12.27g，收率：94.4%。经XRD检测，判定为晶型Ⅱ。
实施例2（正丙醇）
将格列美脲粗品10.0g,加入正丙醇100g，27%氨水3.21g，水20g，搅拌溶解，溶清，过滤，向滤液慢慢加入3.37g冰乙酸（用20g水稀释)，滴加完毕，继续搅拌1小时，过滤，水洗，70℃干燥，得产品8.47g，收率：84.7%。经XRD检测，判定为晶型Ⅱ。
实施例3（异丙醇）
将格列美脲粗品5.0g,加入异丙醇30g，纯化水10g，27%氨水1.61g，搅拌溶解，溶清，过滤，向滤液慢慢加入1.68冰乙酸（用10g水稀释)，滴加完毕，继续搅拌1小时，过滤，水洗，70℃干燥，得产品4.65g，收率：93.0%。经XRD检测，判定为晶型Ⅱ。
转晶制备晶型I
实施例4
将所制备得到的列美脲Ⅱ晶型5.0g，加入丙酮25.0g，控温35℃搅拌20小时，过滤，水洗，80℃干燥至恒重，得到格列美脲4.56g，收率91.2%；HPLC纯度为99.92%；溶剂残留只有丙酮，检测值为0.21%（限度为0.5%）。经XRD检测，显示为Ⅰ晶型。
实施例5
将所制备得到的列美脲Ⅱ晶型，经万能粉碎机粉碎，取4.0g，加入丙酮20.0g，控温25℃搅拌10小时，过滤，水洗，80℃干燥至恒重，得到格列美脲4.59g，收率91.8%,HPLC纯度为99.96%，溶剂残留只有丙酮0.09%（限度为0.5%）。经XRD检测，显示为Ⅰ晶型。
实施例6
将所制备得到的列美脲Ⅱ晶型5.0g，加入丁酮25.0g，控温10℃搅拌30小时，过滤，水洗，80℃干燥至恒重，得到格列美脲4.66g，收率93.1%,HPLC纯度为99.90%，溶剂残留只有丁酮0.13%（限度为0.5%）。经XRD检测，显示为Ⅰ晶型。
Claims (4)
1.一种格列美脲晶型I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步将格列美脲粗品溶解于醇的水溶液中，加适量氨水，搅拌溶解，所述醇选自乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种；
第二步过滤，向滤液中加入乙酸，中和滤液中的氨，得格列美脲晶型Ⅱ。
第三步向晶型Ⅱ中，加入质量为其4~8倍的酮类溶剂，在10~35℃温度范围内，搅拌10h以上，过滤，70℃烘干，得格列美脲晶型I产品。
2.根据权利要求1所述格列美脲晶型I的制备方法，其特征在于，第一步所述适量氨水，指氨水与格列美脲的摩尔比在2.0~2.5：1范围。
3.根据权利要求1所述格列美脲晶型I的制备方法，其特征在于，第二步乙酸与氨水的摩尔比不低于1：1，以保证氨能完全被中和。
4.根据权利要求1所述格列美脲晶型I的制备方法，其特征在于，第三步所述酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的一种。
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