JPH07508747A - 医薬用複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬用複素環化合物 本発明は、新規化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含有する医薬組成物な らびに医学における該化合物および組成物の使用に関する。

欧州特許出願公開番号０００８２０３．０１３９４２１．０１５５８４５．０１ ７７３５３．０１９３２５６．０２０７５８１．０２０８４２０．０３０６２２ ８および国際特許出願公開番号ＷＯ９１０１３３７には、低血糖活性および低脂 血活性を有すると記載されているチアシリジエンジオン誘導体が開示されている 。ケミカル・アンド・ファーマノニーティカル・ブリチン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａ ｒｍ。

Ｂｕｌｌ、）１９８２．３０　（１０）３５８０−３６００には、低血糖活性お よび低脂血活性を有するある種のチアシリジエンジオン誘導体が開示されている 。

国際特許出願公開番号Ｗ０９１／１９７０２には、式（Ａ）および（Ｂ）：およ び ［式中、Ａは、 ｎは、０または１であり。

ｍは、０．１または２であり： 一−−−は、結合または非結合を表し。

Ｒは、（Ｃ，〜Ｃｓ）アルキル、（Ｃ３〜Ｃｔ）クロロアルキル、（Ｃ，〜Ｃ＠ ）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃｓ）アルキニル、フェニル、（Ｃｔ〜Ｃｍ）フェニル アルキル、（Ｃ２〜Ｃｍ）アルカノイル、または（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキル、トリ フルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃｓ）アルコキシ、フルオロもしくはク ロロで一置換もしくは二置換されたこれらの基のうちの１つであり；Ｗは、０Ｓ ＣＯ，、ＣＨ２、ＣＨＯＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり：Ｘは、Ｓ、Ｏ，ＮＲ２ 、−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝Ｎ−１は−Ｎ＝ＣＨ−であり。

Ｒ２は、水素、（０１〜Ｃ，）アルキル、フェニルまたはベンジルであり：Ｙは 、ＣＨまたはＮであり； Ｚは、Ｈ１アミノ、（Ｃ０〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ８〜Ｃ７）クロロアルキル、 フェニル、または（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキル、トリフルオロメチル、（０１〜Ｃ， ）アルコキシ、フェニル、フェノキン、ベンジル、ベンジルオキシ、フルオロも しくはクロロで一置換もしくは二置換されているフェニルであり。

Ｚｌは、水素または（Ｃ，−Ｃ，）アルキルであり。

Ｘｌは、０、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり。

Ｙｌは、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ 、アミノ、（Ｃ，〜Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカンスルホ ニル−アミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、ナフタレンスルホニルアミノ、ジ［ （Ｃ１〜Ｃｓ）アルキルコアミノスルホニルアミノ、または（Ｃ＋〜ＣＳ）アル キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（０１〜Ｃｘ）アルコキシ、フルオロ もしくはクロロで一置換もしくは二置換されているこれらの基のうちの１つであ る〕で示される化合物、Ｙｌがヒドロキシである場合、その医薬的に許容される カチオン塩：および該化合物が塩基性窒素原子を含有する場合、その医薬的に許 容される酸付加塩が開示されている。

式（Ａ）で示される化合物は、低血糖剤および低コレステロール面側として有用 であると開示されている。

今、驚くべきことに、前記化合物とは構造的に異なるある新規化合物が、特に良 好な血糖低下活性を示し、したがって、高血糖症の治療および／または予防に有 用であり、ＩＩ型糖尿病の治療に特に有用であることが見いだされた。

これらの化合物は、高血糖症および高血圧症を含む他の疾患の治療および／また は予防に有用であることも示している。それらは、また、心臓血管疾患、特にア テローム性動脈硬化症の治療および／または予防に有用であることも示している 。さらに、これらの化合物は、ある種の摂食障害の治療、特に神経性食欲不振な どの減食（ｕｎｄｅｒ−ｅａｔｉｎｇ）に関連する障害、ならびに肥満症および 食欲不振病的飢餓（ａｎｏｒｅｘｉａ　ｂｕｌｉｍｉａ）などの過剰摂食（ｏｖ ｅｒ−ｅａｔｉｎｇ）に関連する障害に罹っている患者における食欲および摂食 行動の調節に有用であると思われる。

したがって、本発明は、式（１） ％式％（） ［式中、 Ａ１は、置換または非置換の芳香族複素環の基を表し：Ａ２は、所望により３つ の置換基を有していてもよいベンゼン環を表し。

Ａ３は、式　（ＣＨｚ）−ＣＨ（ＯＲ’）−で示さｔする基をｔＥＬ、ココテ、 Ｒ’は、置換または非置換のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルカ ルボニルを表し、ｍは、１〜５の範囲の整数を表すか、あるいは、Ａコは、式− （ＣＨ２）、、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ’）−で示される基を表し、ここで、Ｒ１およ びｍは、前記定義と同じであり。

Ｒ２は、ＯＲ３を表し、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、アリールまたはアラ ルキルを表すか、あるいは、Ｒ２は、芳香族複素環の基または−ＮＲ’Ｒ’を表 し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキルもしくはアル キルカルボニルを表すか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒 素原子と一緒になって複素環を形成するが、ただし、以下に定義するＹが結合を 表す場合のみ、Ｒ２は、芳香族複素環の基を表し。

Ｘは、ＮＲを表し、ここで、Ｒは、水素原子、アルキル基、アンル基、アリール 基が置換もしくは非置換であるアラルキル基、または置換もしくは非置換アリー ル基を表し。

Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓまたは結合を表すが、ただし、Ｒ１が前記芳香族複素 環の基を表す場合のみ、Ｙは、結合を表し。

ｎは、２〜６の範囲の整数を表す］ で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容 される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものであ る。

好適な芳香族複素環の基としては、酸素、硫黄または窒素から選択される各環中 ４個までのへテロ原子からなる置換または非置換の単環または縮合環芳香族複素 環の基が挙げられる。

好ましい芳香族複素環の基としては、５〜７個の環原子、好ましくは、５または ６個の環原子を有する置換または非置換の単環芳香族複素環の基が挙げられる。

特に、芳香族複素環の基は、酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または ３個、特に、１または２個のへテロ原子からなる。

ＡＩが５員芳香族複素環の基を表す場合、ＡＩの好適な基としては、チアゾリル およびオキサシリルが挙げられ、特に、オキサシリルである。

Ａ１が６員芳香族複素環の基を表す輪台、Ａ１の好適な基としては、ピリジルま たはピリミジニルが挙げられ、特に、ピリジルである。

好ましくは、Ａ１は、式（ａ）、（ｂ）または（Ｃ）：［式中、 Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、水素もしくはハロゲン原子、アルキルもし くはアルコキン基または置換もしくは非厘換了り−ル基を表すか、あるいは、Ｒ ６およびＲ７が、各々、隣接炭素原子に結合している場合、Ｒ６およびＲ７は、 それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、ここで、Ｒ ６およびＲ７が一緒になって表される各炭素原子は、置換または非置換であり、 式（ａ）で示される基において、ＸＩは、酸素または硫黄を表す］で示される基 を表す。

適切には、Ａ１は、前記式（ａ）で示される基を表す。

適切には、Ａ１は、前記式（ｂ）で示される基を表す。

適切には、ＡＩは、前記式（Ｃ）で示される基を表す。

基（ｃ）の特定形態は、式（Ｃｏ） ［式中、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｃ）における定義と同じであるコで示される基 である。

１つの好ましい態様においては、Ｒ６およびＲ７は、−緒になって、式（ｄ）・ ［式中、Ｒ８“およびＲａ＆は、各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしく は非置換のアルキルまたはアルコキシを表す〕で示される基を表す。

好適には、Ｒ８°およびＲ＠ｂは、各々、独立して、水素、ハロゲン、アルキル またはアルコキノを表す。好ましくは、Ｒ１−は、水素を表す。好ましくは、Ｒ ”は、水素を表す。好ましくは、Ｒ＠°およびＲＯは、共に、水素を表す。

さらなる好ましい態様では、Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、水素、アルキ ルまたは置換もしくは非置換フェニル基を表し、より好ましくは、Ｒ６およびＲ ７は、各々、独立して、水素、アルキルまたはフェニルを表す。

好ましくは、式（ａ）で示される基について、Ｒ＠およびＲ７は、−緒になって 、式（ｄ）で示される基を表す。

好ましくは、式（ｂ）、（Ｃ）または（Ｃｏ）で示される基について、Ｒ＠およ びＲ７は、共に、水素を表す。

Ａ２についての任意の置換基は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルおよび アルコキシからなる群から選択される。

好ましくは、Ａ２は、式（ｅ）： ［式中、Ｒ１０およびＲ目は、各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは 非置換アルキルまたはアルコキンを表す］で示される基を表す。

好適には、ＲＩＯおよびＲ目は、各々、独立して、水素、ハロゲン、アルキルま たはアルコキシを表す。

ＲＩＯまたはＲ目がアルコキシを表す場合、好適なアルコキシ基は、メトキシ基 である。

好ましくは、Ｒ”およびＲ１１は、各々、水素を表す。

好適ニハ、Ａ’は、式−（ＣＨｚ）、−ＣＨ（ＯＲ’）−”ｃ”示される基ｔ４ ｔ。

好適には、Ａ３は、式−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ’）−で示される基を表す。

Ｒ′がアルキルを表す場合、好適なアルキル基は、Ｃｌ−４アルキル基、例えば 、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよび１ｓｏ−プロピルの如きプロピル、およ びｔ−ブチルの如きブチルである。好ましいアルキル基は、エチル基である。

Ｒ１が置換アルキルを表す場合、アルキル基についての特定の置換基としては、 ハロ、ヒドロキシ、アルコキシまたは基−ＮＲ’Ｒ’　（ここで、Ｒ′およびＲ ’は、各々、独立して、水素またはアルキルを表すか、あるいは、Ｒ“およびＲ ′は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員複素環を形 成する）、あるいは、式−ＣＯＸ２　（ここで、Ｘ２は、ＯＨ，アルコキシまた は前記式−ＮＲ’Ｒ’で示される基を表す）で示される基が挙げられる。

好適なハロアルキル基としては、トリフルオロエチル基などのフルオロアルキル 基が挙げられる。

一般的に、Ｒ１が置換アルキルである場合、置換基は、アルキル基の末端炭素原 子に結合している。

Ｒ１がアルキルカルボニルを表す場合、好適なアルキルカルボニル基としては、 ｃ＋−ｇアルキルカルボニル基が挙げられる。

Ｒ１がアリールを表す場合、好適な了り−ル基としては、フェニルまたはナフチ ル基が挙げられる。

Ｒ１がアラルキルを表す場合、好適なアラルキル基としては、ベンジルおよびフ ェニルエチル基などのフェニルアルキル基が挙げられる。

好ましいアラルキル基は、ベンジル基である。

Ｒ１によって表されるいずれのアリール基についても好ましい置換基としては、 ハロ、アルキルおよびアルコキン基が挙げられ；かかる置換基の例としては、ク ロロ、メチルおよびメトキン基が挙げられる。

好適には、Ｒ皿は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アラ ルキルを表す。

好ましくは、Ｒ１は、非置換アルキルまたは非置換アラルキルである。

好適には、Ｒ２は、ＯＲ３を表す。

好適には、Ｒ３は、水素またはアルキルを表す。

Ｒ３がアルキルである場合、Ｒ３の例としては、メチルおよびエチルが挙げられ る。

Ｒ２が芳香族複素環の基である場合、それは、好適には、５個の環原子を有する ｌｌＥ！芳香族復蓄放であり、該環原子は、窒素、および、所望により１．２ま たは３個のさらなるヘテロ原子からなり１例えば、１．２．４−トリアゾール、 １゜２．４−オキサジアゾールおよびテトラゾリルが挙げられ、一般的には、芳 香族複素環の基は、Ｃ−結合である。

芳香族複素環の基土の好適な置換基としては、アルキル、アリール、アルコキン およびハロが挙げられ、該置換基の例としては、メチルが挙げられる。

−ＮＲ’Ｒ５または−ＮＲ’Ｒ’が複素環を表す場合、好ましい複素環は、各環 において、５．６または７個の環原子からなり、所望により、○、ＳまたはＮか ら選択される１または２個のさらなるヘテロ原子からなっていてもよい飽和また は不飽和の縮合環または単環複素環である。好ましい環は、飽和環である。好ま しい環は、単環である。好ましいさらなるヘテロ原子は、Ｎまたは０である。か かる複素環の例としては、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルおよびＮ−モル ホリニルが挙げられる。

ＮＲ’Ｒ’のさらなる例としては、ＮＨ，が挙げられる。

好適には、Ｒ２は、ＮＲ４Ｒ３を表す。

好ましくは、Ｒ２は、ＯＲ３である。

好適には、Ｒ２がＯＲ”を表し、ここで、Ｒ３が水素、アルキル、アリールまた はアラルキルを表すか、あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’Ｒ５を表す場合、Ｙは、ＣＯ またはＣ８であり、好ましくは、Ｙは、ＣＯである。

Ｒ２が芳香族複素環の基である場合、Ｙは、結合である。

好適には、Ｒは、水素またはアルキルを表す。

Ｒがアシルである場合、好適なアシル基としては、アセチルなどのアルキルカル ボニル基が挙げられる。

好適には、ｍは、１または２を表す。

好ましくは、ｍは、１である。

好ましくは、ｎは、２である。

前記のとおり、式（１）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、 いくつかの互変異性体形のうちの１つの形で存在し、それらの全ては、個々の互 変異性体形またはその混合物として、本発明に包含される。式（１）で示される 化合物は、少なくとも１個のキラル炭素を含有し、したがって、それらは、１種 以上の立体異性体形で存在する。例えば、Ａ３が式−（ＣＨ２）、−ＣＨ（ＯＲ ＋）−で示される基を表す場合、ＣＨ（ＯＲ’）−炭素原子は、キラル炭素であ る。さらに、Ａ３が式−（ＣＨｉ）−＋　ＣＨ＝Ｃ（○Ｒリ−で示される基を表 す場合、式（１）で示される化合物は、幾何異性体として存在する。本発明は、 個々の異性体としてであろうと、ラセミ化合物を含む異性体の混合物としてであ ろうと、式（１）で示される化合物の異性体形の全ておよびその医薬的に許容さ れる塩を包含する。

いずれの複素環の基についても好適な置換基としては、アルキル、アルコキシ、 アリールおよびハロゲンからなる群から選択される４個までの置換基が挙げられ るか、あるいは、隣接炭素原子上の２つの置換基は、それらが結合している炭素 原子と一緒になって、アリール基、好ましくは、フェニレン基を形成してもよく 、この２つの置換基によって表されるアリール基の炭素原子は、それ自体、置換 されていても、非厘換であってもよい。

本明細書中で使用する場合、特記しない限り、「アリール」なる語は、フェニル およびナフチルを含み、本明細書で記載されるアリール基は、所望により、ハロ ゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、 ニトロ、カルホキ／、アルコキンカルボニル、アルコキンカルボニルアルキル、 アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基から選択される５個まで 、好ましくは、３個までの基で置換されていてもよい。

本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」なる語は、フン素、塩素、臭素および ヨウ素を意味し、好ましくは、塩素である。

本明細書中で使用する場合、アルキル基は、単独であろうと、アルコキシまたは アラルキル基などの他の基の一部としてであろうと、炭素原子１２個までを含有 する直鎖状または分枝鎖状炭素鎖を有するアルキル基である。したがって、好適 なアルキル基は、Ｃｌ−１２アルキル基、特に、Ｃｌ−６アルキル基、例えば、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルま たはｔｅｒｔ−ブチル基である。

いずれのアルキル基についても好適な置換基としては、「アリール」なる語につ いて前記したと同じ置換基が挙げられる。

好ましいアラルキル基は、所望により、本明細書中で定義するようにアリールま たはアルキル部分が置換されていてもよいフェニルアルキル基である。

好適なアシル基としては、アルキルカルボニル基が挙げられる。

好適な医薬的に許容される塩としては、カルボキシ基の塩および酸付加塩が挙げ られる。

カルボキン基の好適な医薬的に許容される塩としては、例えば、アルミニウムな どの金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カル シウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたは 置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンの如き低級アルキルアミン、２ −ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンもしくは トリー（２−ヒドロキシエチル）−アミンの如きヒドロキシアルキルアミン、ビ シクロヘキシルアミンの如きノクロアルキルアミンによる塩、あるいはプロ力イ ン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロア ビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ− メチルグルカミンまたはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンなどのピ リジン型の塩基による塩が挙げられる。

好適な酸付加塩としては、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および 臭化水素酸塩などの医薬的に許容される無機酸塩、ならびに酢酸塩、酒石酸塩、 マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタ ンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩などの医薬 的に許容される有機酸付加塩が挙げられる。

好適な医薬的に許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。

式（１）で示される化合物の塩および／または溶媒和物は、慣用の手段にしたが って製造および単離され、例えば、ナトリウム塩は、メタノール中、ナトリウム メトキシドを使用することによって調製される。

さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）：Ｒ’−Ａ２−Ａ３’−Ｙ、Ｒ２ ゛　（Ｉ　Ｉ）［式中、Ａ２およびＹは、式（１）における定義と同じでありＩ Ａ３は、式−（ＣＨＪ−ＣＨ（ＯＲ”）−で示される基を表し、ここで、Ｒｌｏ は、式（りにおいて定義したＲ１またはその保護形を表し、ｍは、式（１）にお ける定義と同じであるか、あるいは、Ａ！は、式−（ＣＨｚ）−＋−ＣＨ＝Ｃ（ ＯＲ’°）−で示される基を表し、ここで、Ｒｌｏは、前記定義と同じであり： Ｒｚ’は、式（１）において定義したＲ２またはその保護形を表し、Ｒ”は、式 （ｆ）・ Ａ’−Ｘ−（ＣＨｉ）＊−０−（ｆ） （式中、Ａ１、Ｘおよびｎは、式（１）における定義と同じである）で示される 基に転換可能な基である］ で示される化合物を、Ｒ８から基（ｆ）への転換能を有する適切な試薬と反応さ せ、次いで、所望により、以下の任意の工程（ｉ）　式（１）で示される化合物 を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換させる工程、 （１１）いずれの必要な保護基も除去する工程、および（ｉｉｉ）　式（１）で 示される化合物の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される 溶媒和物を調製する工程のうち１以上の工程を行うことを特徴とする、式（Ｉ） で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容 される塩、および／またはその医薬的に許容される水和物の製造方法を提供する ものでもある。

好適には、Ｒ”は、ＨＸ　（ＣＨ２）、Ｏ−を表し、ここで、Ｘおよびｎは、式 （Ｉ）における定義と同じであるか、あるいは、Ｒ８は、ＯＨを表す。

好ましくは、Ｒ“は、ＯＨを表す。

ＲｏがＨＸ　（ＣＨｚ）−０−である場合、Ｒｏから基（ｆ）への転換能を有す る適切な試薬は、式（Ｉ　Ｉ　１） Ａ’−Ｒ’　（Ｉ　Ｉ　Ｉ） ［式中、Ａ１は、式（１）における定義と同じであり、Ｒｌｏは、離脱基である ］で示される化合物である。

好適な離脱基Ｒ′としては、ハロゲン原子、好ましくは、塩素もしくは臭素原子 、またはチオアルキル基、例えば、チオメチル基が挙げられる。

一般的には、Ｒｌｏは、Ｒ１である。好ましくは、Ｒ１゛は、ＯＲ３°を表し、 ここで、Ｒ３゛は、水素、アルキル、アリール、アラルキルを表すか、または、 Ｒ２゛は、前記定義の−ＮＲ’Ｒ’を表す。

ＲｏがＯＨである場合、適切な試薬は、式（ＩＩＩＡ）：ＡＩ−Ｘ−（ＣＨ２） 、−ＯＲ’　（Ｉ　Ｉ　ＩＡ）［式中、Ａ１、Ｘおよびｎは、式（１）における 定義と同じであり、Ｒｏは、トシレートまたはメンレート基などの離脱基を表す ］で示される化合物である。

式（Ｉ　Ｉ）で示される化合物および適切な試薬の間の反応は、式（Ｉ　Ｉ）で 示される特定の化合物および選択された試薬に適切な条件下で行われる：例えば 、Ｒ。

がＨＸ　（ＣＨ２）、Ｏ−を表す式（Ｉ　Ｉ）で示される化合物および式（Ｉ　 Ｉ　Ｉ）で示される化合物の間の前記反応は、好適な溶媒、例えばジメチルホル ムアミド中、式（Ｉ）で示される化合物の適切な形成速度を与える温度で、例え ば、５０℃〜１２０℃の範囲の高温で、好ましくは、トリエチルアミンなどの塩 基の存在下で行われる。

さらなる例においては、Ｒ８がＯＨである式（Ｉ　Ｉ）で示される化合物および 前記式（ＩＩＩＡ）で示される試薬の間の反応は、ジメチルホルムアミドなどの 非プロトン性溶媒中、低温〜高温で、例えば、５０℃〜１２０℃の範囲で、例え ば、８０℃で、好ましくは、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。

別の態様では、式（ＩＩＩＡ）で示される化合物におけるＲ１がＨを表し、式（ Ｉ　Ｉ）で示される化合物におけるＲ“がＯＨである場合、好適な試薬は、ジエ チルアゾジカルポキル−トおよびトリフェニルホスフィンによって提供され：カ ップリング反応は、好適な溶媒中、低温〜中温で、例えば、テトラヒドロフラン 中、０〜６０℃の間の範囲の温度で行われる。

Ａ３°が式−（ＣＨ２）、−ＣＨ（ＯＲ１°）−で示される基を表す式（１■） で示される化合物は、式（ＩＶ） Ｒ”　Ａ２　（ＣＨ２）−ＣＹ　Ｒ’　（ＩＶ）［式中、Ａ２、Ｙおよびｍは、 式（１）で示される化合物における定義と同じであり、Ｒ１は、基Ｒ°または基 Ｒ°に転換可能な基であり、Ｒ９は、前記定義のＲ２’または保護基である］ で示されるカルベン源を、式（Ｖ）。

Ｒ１’○Ｈ（Ｖ） ［式中、Ｒ１’は、式（Ｉ　Ｉ）における定義と同じである］で示される化合物 と反応させ：次いで、所望により、基Ｒ１を基Ｒ°に転換させ、いずれの保護基 も除去することによって製造される。

好ましくは、Ｙは、ＣＯである。好ましくは、Ｒｅは、ＯＲ１’または−ＮＲ’ Ｒｓである。

好適な式（ＩＶ）で示されるカルベン源は、式（ＩＶＡ）・［式中、Ａ２、Ｒ’ 、Ｒ’、Ｙおよびｍは、式（ＩＶ）における定義と同じである］で示される化合 物を、酢酸ロジウム（Ｔ　Ｉ）などのロジウム（Ｉ　Ｉ）塩と反応させることに よって得られる。

（ＩＶＡ）から式（ＩＶ）で示されるカルベンを製造する際に使用する条件は、 もちろん、選択された特定のカルベンに依存するが、一般的な慣用方法では、例 えば、（ＩＶ）がカルベンであり、（ＩＶＡ）がカルベン源である場合、好適な 条件は、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、 １９７３．２２３３に開示されている条件と同様の条件である。

式（ＩＶ）で示されるカルベンおよび式（Ｖ）で示される化合物の間の反応は、 慣用条件下、一般に、ベンゼンなどの不活性溶媒中、または、実施可能な場合は 溶媒としての化合物（Ｖ）中、所望の生成物の好都合な形成速度を与える温度で 、一般に、高温で、例えば、溶媒の還流温度で行われる。好適には、使用される 条件は、テトラヘドロン・レターズ、１９７３．２２３３に開示されている条件 と同様の条件である。

カルベン源が式（ＩＶＡ）で示される化合物である場合、式（ＩＶＡ）で示され る化合物は、式（Ｖｌ）： Ｒ’−Ａ”＝（ＣＨ２）−ＣＨＹ　Ｒ’　（ＶＩ）■ ＮＨ。

［式中、Ａ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｙおよびｍは、式（ＩＶ）で示される化合物におけ る定義と同じである〕 で示される化合物を適切なジアゾ化剤でジアゾ化し、次いで、所望により、基Ｒ ゝを基Ｒ“に転換させ、いずれの保護基も除去することによって製造される。

好適なジアゾ化剤は、亜硝酸１ｓｏ−アミルなどの亜硝酸アルキルである。

式（ＩＶＡ）で示される化合物を製造するための好適なジアゾ化条件は、例えば 、テトラヘドロン・レターズ、１９７１．４４９５に開示されている条件などの 慣用の条件である。

基Ｒ″は、適切な慣用手段によって基Ｒ°に転換される。例えば、Ｒ１が−ＯＨ を表し、ＲｏがＨＸ　−（ＣＨ２）−０−を表す場合、適切な転換は、Ｒ１がＯ Ｈである式（Ｖｌ）で示される化合物を式（ｇ）・Ｒ’−Ｘ−（ＣＨｚ）、−Ｏ Ｈ（ｇ） ［式中、Ｘおよびｎは、式（１）における定義と同じであり、Ｒ″は、保護基で あるコ で示される化合物とカップリングさせ、次いで、所望により、いずれの保護基も 除去することによって行われる。

前記最後の反応は、一般に、好適なカップリング剤の存在下で行われる。好適な カップリング剤は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフ ィンである。カップリング反応は、好適な溶媒中、低温〜中温で、例えば、テト ラヒドロフラン中、０〜６０℃の範囲の温度で行われる。

一般に、ＲｏがＯＨである式（Ｉ　Ｉ）で示される化合物の、式（ＩＶ）で示さ れる化合物からの製造について、（ＩＶ）におけるＲｈは、ＯＨまたは保護ＯＨ ，例えばベンノル化ＯＨである。

式（Ｖ）で示される化合物は、公知の市販の化合物であるか、または、それらは 、かかる化合物を製造するために使用される方法と同様の方法を使用して製造さ れる。

式（Ｖｌ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または、それらは、公知 化合物を製造するために使用される方法と同様の方法、例えば、テトラヘドロン ・レターズ、１９７１．４４９５に開示されている方法を使用して製造され、特 に、Ｒ９が０ＣＨＩであり、ｍが１であり、Ａ２が１．４−フ二二しンであり、 Ｒ１がＯＨである化合物は、市販の化合物である。

式（ｇ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または、それらは、公知化 合物を製造するために使用される方法と同様の方法、例えば、ＥＰＯ３５６２１ ４に開示されている方法を使用して製造される。

Ａコが式−（ＣＨ２）、−ＣＨ（ＯＲ＋）−で示される基を表す式（１）で示さ れる化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される 塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、式（Ｖｌｌ）＋Ａ’　 Ｘ　（ＣＨ２）−ＯＡ”　（ＣＨ２）、−ＣＨ−Ｙ−Ｒ’　（ＶＩ　Ｉ）ＯＨ ［式中、Ａ１、Ａ２、ＸＳＹ、ｍおよびｎは、式（Ｉ　Ｉ）における定義と同じ であり、Ｒ９は、式（ＩＶ）における定義と同じである］で示される化合物の活 性形を式（Ｖｌｌｌ）Ｒ１−Ｌ’　（ＶＩ　Ｉ　Ｉ） 〔式中、Ｒ１は、式（１）における定義と同じであり、Ｌｌは、離脱基または原 子を表す］ で示される化合物と反応させ、次いで、所望により、以下の任意の工程。

（ｉ）　式（１）で示される化合物を式（Ｔ）で示される別の化合物に転換させ る工程、 （１１）いずれの保護基も除去する工程、および（ｉｉｉ）　式（１）で示され る化合物の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和 物を製造する工程のうち１以上の工程を行うことによっても製造される。

好適には、Ｌｌは、ハロゲン原子、例えば、臭素原子である。

式（Ｖｌｌ）で示される化合物の好適な活性形は、塩形などのアニオン形および 特にアルカリ金属塩形、例えば、ナトリウム塩である。

式（ＶＩＩ）で示される化合物の活性形は、適切な慣用方法によって製造される 。

例えば、式（Ｖｌｌ）で示される化合物のアニオン形は、式（Ｖｌｌ）で示され る化合物を、水素化ナトリウムの如き金属の水素化物塩基などの塩基で処理する ことによって製造される。

式（Ｖｌｌ）および（ＶＩＴＩ）で示される化合物間の反応のための反応条件は 、一般に、慣用のアルキル化条件である。例えば、式（Ｖｌｌ）で示される化合 物の塩形および式（Ｖｌｌｌ）で示される化合物間の反応は、ジメチルホルムア ミドなどの非プロトン性溶媒中、所望の生成物の好適な形成速度を与える温度、 一般に、４０℃〜１００℃の範囲などの高温、例えば、８０℃で行われる。

好ましくは、（ＶＩＩ）から（ＶＩＩ）の活性形の形成、例えば、（ＶＩＩ）の 塩形の形成は、（ＶＩＩ）の活性形の、前記定義の式（ＶＩＩＩ）で示される化 合物との反応前に、１ｎ−ｓｉｔυで行われる。

式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）：Ｒ’　Ａ”　（ＣＨｚ）−ＣＨ Ｙ−Ｒ’　（ＩＸ）Ｔ ［式中、Ｒ”、Ｒ９、Ａ２、Ｙおよびｍは、前記定義と同じであり、Ｔは、水素 またはヒドロキシル保護基である］ で示される化合物を、Ｒｏから前記定義の式（ｆ）への転換能を有する適切な試 薬と反応させることによって製造される。

Ｒ“から式（ｆ）で示される基への転換能を有する試薬は、式（１）で示される 化合物の、式（Ｉ　Ｉ）で示される化合物からの形成に関する前記定義と同じで ある。

Ｒｏについて好適な定義としては、前記のものが挙げられる。

式（ＩＸ）で示される化合物および適切な試薬の反応についての好適な反応条件 としては、この適切な試薬を用いる化合物（Ｉ　Ｉ）の製造に関する前記の条件 が挙げられる。

好ましくは、式（ＩＸ）で示される化合物において、Ｒ１は、ヒドロキシル基を 表し、特に適切な試薬は、前記定義の式（ＩＩＩＡ）で示される化合物である。

Ｒｏがヒドロキシル基である式（ＩＸ）で示される化合物および前記定義の式（ ＩＩＩＡ）で示される試薬間の反応は、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン 性溶媒中、低温〜高温、例えば、５０℃〜１２０℃の範囲、例えば、８０℃で、 好ましくは、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。

Ｒ１がＯＨである式（ＩＸ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるい は、それらは、公知化合物を製造するのに使用される方法と同様の方法、例えば 、ディクショナリー・オブ・オーガニック・コンパウンダ（Ｄｉｃｔｉｏｎａｒ ｙ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、第５版、第３巻、第３２２２ 頁、チャツプマン・アンド・ホール（Ｃｈａｐ■ａｎ　＆　Ｈａｌｌ）、または ディ・エイチ・ウィリアムス（Ｄ、　Ｈ。

Ｗｉｌｌｉａ＋＊ｓ）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、Ｃ ｈｅｔ　Ｓｏｃ、）、第８節、１９６９．４３９、またはジェイ・マーチ（Ｊ　 、　Ｍａｒｃｈ）、アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃ ｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋＊１ｓｔｒｙ）、第３版（１９８５）、ウイリ イ・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ　Ｉ　ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に開示さ れている方法、あるいは、例えば、国際出願公開番号ＷＯ９２１０２５２０に開 示されている方法によって製造される化合物である。

ＡＪが式−（ＣＨｚ）−ＣＨ（○Ｒリーで示される基である式（１）で示される 化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、 および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、式（Ｘ）：Ａ’　Ｘ−（Ｃ Ｈｚ）−ＯＡ”−（ＣＨｚ）−ＣＹ−Ｒ’　（Ｘ）［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ Ｓｍおよびｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ・は、式（ＩＶ）にお ける定義と同じである］で示されるカルベン源を前記定義の式（Ｖ）で示される 化合物と反応させ、次いで、所望により、以下の任意の工程。

（ｉ）　式（１）で示される化合物を式（１）で示される別の化合物に転換させ る工程、 （１１）いずれの保護基も除去する工程、および（ｉｉｉ）　式（１）で示され る化合物の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和 物を製造する工程のうち１以上の工程を行うことによっても製造される。

式（Ｘ）で示される好適なカルベン源は、式（Ｘ　Ｉ　）　：Ｎ！ ｃ式中、Ａ’ＳＡ”、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式（Ｘ）における定義と同 じである］ で示される化合物を酢酸ロジウム（Ｉ　Ｉ）などのロジウム（Ｉ　Ｉ）塩と反応 させることによって得られる。

式（Ｘ）で示されるカルベンは、式（ＩＶ）で示されるカルベンの、式（ＩＶＡ ）で示される化合物からの製造について使用される方法と同様の方法を使用する ことによって、式（ＸＩ）で示される化合物から製造される。

式（Ｘ）および（Ｖ）で示される化合物間の反応のための反応条件は、式（ＩＶ ）および（Ｖ）で示される化合物間の反応において使用される条件と同等である 。

式（ＸＩ）で示される化合物は、式（１）で示される化合物の、式（Ｉ　Ｉ）お よび（ＩＩｒＡ）で示される化合物からの製造のために使用される方法と同様の 方法を使用して、式（ＩＩＩＡ）および（ＶＩ）で示される化合物間の反応によ って製造され、次いで、式（Ｖｌ）から（ＩＶＡ）への転換について前記したよ うにジアゾ化する。

Ａ３が式−（ＣＨ２）、、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲリーまたは−（ＣＨり、−ＣＨ（Ｏ Ｒ’）−で示される基を表す式（１）で示される化合物、またはその互変異性体 形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許 容される溶媒和物は、式（Ｘｌｌ） ＡＩ−Ｘ−（ＣＨＩ）、−０−Ａ”−（ＣＨＩ）、１−ＣＨＯ（Ｘ１１）［式中 、ＡＩ、Ａ２、Ｘ、ｍおよびｎは、式（１）における定義と同じである〕で示さ れる化合物を、ＣＨＯ炭素原子から前記定義の弐ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ’）−Ｙ、Ｒ” で示される基への転換能を有する試薬と反応させ、次いで、所望により、基−Ｃ Ｈ＝Ｃ（ＯＲ＋）−を還元して、Ａｓが式−（ＣＨｔ）−−ＣＨＯＲ’−で示さ れる基を表す化合物を得、次いで、所望により、以下の任意の工程：（ｉ）　式 （１）で示される化合物を式（■）で示される別の化合物に転換させる工程、 （１１）いずれの保護基も除去する工程、および（ｉｉｉ）　式（１）で示され る化合物の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和 物を製造する工程のうち１以上の工程を行うことによっても製造される。

ＣＨＯ炭素原子から前記定義の式−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ＋）−Ｙ、Ｒ”で示される基 への転換能を有する好適な試薬は、ウイッティッヒ試薬または好ましくは式（Ｘ ＩＩＴ）： ｃ式中、Ｒ１’、Ｒｚ’およびＹは、式（ＩＩ）における定義と同じであり、Ｒ ｌ　Ｏは、Ｃ＋−Ｓアルキル基、好ましくは、メチルまたはエチル基を表す］で 示されるワズワース・エモンズ試薬である。

式（Ｘｌｌ）および（Ｘｌｌｌ）で示される化合物間の反応は、慣用のワズワー ス・エモンズ反応条件下、例えば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒 中、低温〜室温で、例えば、０８〜２５℃の範囲で、好都合には、室温で、好ま しくは、不活性雰囲気下および無水条件下で行われる。好ましくは、式（ＸＩＩ Ｉ）で示される化合物は、好適には、式（Ｘｌｌ）で示される化合物の添加前に 、例えば、水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウムなどの塩基の添加によっ て、活性化Ａ３が式−（ＣＨり、、　ＣＨ（ＯＲリーで示される基を表す化合物 を得るための１３が式　（ＣＨ２）−＋　ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ’）　−で示される基 を表す化合物の還元は、例えば、エタノールなどのアルカノール溶媒中、１０％ パラジウム−炭触媒を使用する接触還元などの慣用の還元方法を使用して、ある いは、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　）、１９８６．２７ ．２４０９に開示されているマグネシウム金属／メタノールなどの金属／溶媒系 の使用によって行われる。

式（Ｘｌｌ）で示される化合物は、エステル基をカルボニル基に転換させるため の慣用方法によって、式（ＸＩＩＡ）：Ａ’　Ｘ　（ＣＨｚ）−ＯＡ”　（ＣＨ ｚ）−−＋−ＣＯｚＲ’　（ＸＩ　ＩＡ）［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、ｍおよびｎ は、式（１）における定義と同じであり、Ｒ。

は、水素またはＣ１−６アルキル基、好適には、メチル基を表すコで示される化 合物から製造される；好都合な方法は、例えば、テトラヒドロフラン中水素化ア ルミニウムリチウムなどの水素化金属還元剤を使用して、エステル基を還元して 、第１級アルコールを得、次いで、ジメチルスルホキシド中のピリジン−三酸化 硫黄錯体のような酸化剤の使用によって、該第１級アルコールを酸化して、所望 のカルボニル基を得ることを含む。

式（ＸＩＩＡ）で示される化合物は、前記定義の式（Ｉ　Ｉ　ＩＡ）で示される 化合物を用いて、式（Ｘ　Ｉ　Ｉ　Ｂ） ＨＯ−Ａ２−（ＣＨ２）、−１−ＣＯ２Ｒ’　（ＸＩ　ＩＢ）［式中、Ａ２、ｍ およびＲｏは、式（ＸＩＩＡ）における定義と同じである〕で示される化合物か ら製造される。

好適には、式（ＩＩＩＡ）および（Ｘ　Ｉ　Ｉ　Ｂ）で示される化合物間の反応 のための反応条件は、式（Ｉ　Ｉ）および（ＩＩＩＡ）で示される化合物間の反 応について前記した反応条件である。

Ａ３°が式−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲじ）−または−ＣＨｔ　ＣＨ（ＯＲ１°）−を表す 式（Ｉ　Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその 医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、式 （Ｘ　Ｉ　Ｖ）Ｒ’−Ａ４−ＣＨＯ（Ｘ　Ｉ　Ｖ） ［式中、Ｒ５およびＡ２は、式（ＩＶ）における定義と同じである］で示される 化合物を、ＣＨＯ炭素原子から前記定義の式−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ”）−ＹＲｚ’で 示される基への転換能を有する試薬と反応させ、次いで、所望により、基−ＣＨ ＝Ｃ（ＯＲ１°）−を還元して、式−ＣＨｘ−ＣＨＯＲ”−で示される基を得、 次いで、所望により、保護基を除去することによって製造される。

好ましくは、Ｒ１は、保護ＯＨ基である。

化合物（ＸＩＶ）（ＤＣＨＯ炭素原子カラ前記定義）式−ＣＨ＝ＣＨ（ＯＲ”） −Ｙ。

Ｒ２°で示される基への転換能を有する好適な試薬は、式（Ｉ　Ｉ）で示される 所望の化合物においてＲＰおよびＲ２’の性質によって定義されるような所望に より保護されていてもよい形態の前記定義の式（Ｘｌｌｌ）で示される化合物で ある。

式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）で示される化合物および該試薬の間の反応のための好適な条件 は、式（Ｘｌｌ）および（Ｘｌｌｌ）で示される化合物間の反応のための前記条 件と同様である。

式（Ｘ１１）で示される化合物、特に、ｍが１である化合物は、ＥＰＯ３０６２ ２８に開示されている方法によって製造される。

式（ＸＩＩＢ）で示される化合物は、公知の市販化合物であるか、あるいは、そ れらは、かかる化合物を製造するために使用される同様の方法によって製造され るか、または、それらは、例えば、市販のカルボン酸をアルキルエステルに転換 させることによって、かかる化合物から製造される。

弐〇ＮＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるいは、それらは、 公知化合物を製造するために使用される方法と同様の方法、例えば、アナーレン ・デル・ヒエミー（Ａｎｎａｌｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）　１９６６．６９９．５３ またはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ 、）　１９８３．４８．３４０８に開示されている方法によって製造される化合 物である。

式（ＸＩＶ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるいは、それらは、 公知化合物を製造するために使用される方法と同様の方法、例えば、ＥＰ　０３ ０６２２８に開示されている方法によって製造される化合物である。

Ａ３が式−Ｃ１ｈ−ＣＨ（ＯＲ’）−で示される基を表し、Ｒ１がアルキルを表 す式（１）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医 薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、式（ ＸＶ）：Ａｌ−Ｘ−（ＣＨＩ）、−０−Ａ”−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ’）−ＣＮ　 （ＸＶ）［式中、ＡＩ、　ＡＩ、Ｒ１、Ｘおよびｎは、式（１）における定義と 同じである］で示される化合物を加水分解し、Ｒ２がＯＨを表す式（１）で示さ れる化合物を得、次いで、所望により、ＯＨとしてのＲ２を別のＲ２に転換させ 、次いで、所望により、以下の任意の工程・ （１）式（１）で示される化合物を式（１）で示される別の化合物に転換させる 工程、 （ｉｉ）　いずれの保護基も除去する工程、および（ｉｉｉ）　式（１）で示さ れる化合物の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒 和物を製造する工程のうち１以上の工程を行うことによっても製造される。

式（ＸＶ）で示される化合物の加水分解は、ニトリル加水分解のための慣用条件 および試薬を使用して行われ、例えば、メタノール中１０％水酸化ナトリウムを 使用する塩基性加水分解である。

ＯＨとしてのＲ２から別のＲ２への転換は、以下に記載する方法のようないずれ の好都合な方法を使用することによっても行われる。

式（ＸＶ）で示される化合物は、トリメチルシリルシアニドとの反応によって、 式（ＸＶＩ）： Ａ’　Ｘ　（ＣＨｉ）−ＯＡ”　ＣＨｚ　ＣＨ（ＯＲ”）ＯＲ”　（ＸＶＩ）［ 式中、ＡＩ、、６．！、Ｘおよびｎは、式（１）における定義と同じであり、Ｒ １“＝Ｒ１″であり、アルキルを表す］ で示される化合物から製造される。

式（ＸＶＩ）で示される化合物およびトリメチルシリルシアニド間の反応は、ジ クロロメタンなどの不活性溶媒中、低温〜室温で、好都合には、室温で、好まし くは、三フフ化ホウ素−エーテル錯体化合物などのルイス酸触媒の存在下で行わ れる。

式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：Ｒ１−ＯＨ（ＸＶＩ　Ｉ 　１） ［式中、Ｒ１“は、前記定義と同じである〕で示される化合物と反応させること によって、式（ＸＶｒＩ）：Ａ’　Ｘ　（ＣＨｚ）−０Ａ２−ＣＨ＝ＣＨＯＲ’ “　（ＸＶＩＩ）［式中、ＡＩ、ＡＩ、Ｒｌｏ、Ｘおよびｎは、式（ＸＶ）にお ける定義と同じである］で示される化合物から製造される。

式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物間の反応は、好適には、 溶媒として式（ＸＶＩｌｌ）で示される化合物を使用して、一般に、溶媒の還流 温度などの高１で、好ましくは、Ｉ）−トルエンスルホン酸の存在下で行われる 。

好ましくは、Ｒｌｏは、メチルである。

式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、ｍが１である前記定義の式（Ｘｌｌ）で示 される化合物の、式（Ｘ１１）で示されるＣＨＯ炭素原子から前記定義の式−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−０Ｒ＋で示される基への転換能を有する試薬との反応によって製造さ れる。

該試薬は、好適には、式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）　：［Ｐｈ５ＰＣＨ２−ＯＲＩＩ”　Ｃ ｆ−（ＸＩＸ）［式中、Ｒ１は、式（１）における定義と同じであるコで示され るウイｙティノヒ試薬である。

式（Ｘ１１）および（ＸＩＸ）で示される化合物間の反応は、慣用のウイノティ ッヒ反応条件下、例えば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、低温 〜室１で、例えば、−１０°〜２５℃の範囲で、好都合には、室温で、好ましく は、無水条件下で不活性雰囲気下で行われる。好ましくは、式（ＸＩＸ）で示さ れる化合物は、式（Ｘｌｌ）で示される化合物の添加前に、例えば、水素化ナト リウム、ｎ−ブチルリチウムまたはりチウムノイソブロピルアミドなどの塩基の 添加によって好適に活性化される。

式（ＸＶＩｌｌ）および（Ｘ　Ｉ　Ｘ）で示される化合物は、公知の化合物を製 造するために使用される方法と同様の方法、例えば、ノエイ・マーチ（Ｊ　、　 Ｍａｒｃｈ）、アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ 　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版（１９８５）、ウィリ４−イ ンターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ　Ｉ　ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に開示されてい る方法によって製造される化合物である。

ＡＩが（ＣＨ２）、−ＣＨ（ＯＲ＋）−であり、Ｒ１がＣ−結合芳香族複素環の 基である式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／または その医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される水和物は、 前記定義の式（Ｘｌｌ）で示される化合物を式（ＸＸ）［式中、ｈｅｔ−ＣＨは 、Ｒ２によって表される、少な（とも１個の炭素原子を含有する芳香族複素環の 基である］ で示される化合物の活性形と反応させ、次いで、Ｒ１が水素である化合物を別の Ｒ１の化合物に転換させ、次いで、所望により、（ｉ）　式（１）で示される化 合物を式（１）で示される別の化合物に転換させ、（１１）いずれの必要な保護 基も除去し、（ｉｉｉ）　式（１）で示される化合物の医薬的に許容される塩お よび／またはその医薬的に許容される溶媒和物を製造することによって製造され る。

式（ＸＸ）で示される化合物の好適な活性形は、リチウム塩形などの塩形である 。

式（ＸＸ）で示される化合物の活性形は、Ａｄｖ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ 　ｃｈｅｗ、、１９９３．５６．１５５に開示されている方法などの公知の方法 に従って、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、芳香族複素環の基Ｈ ｅｔ−ＣＨまたはＨｅｔ−ＣＬ（ここで、Ｌは、ハロゲンなどの離脱基である） を、アルキルリチウムの如き塩形成剤などの適切な慣用の活性化剤と反応させる ことによって製造される。

Ａ３が（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＲ’）−であり、Ｒ２がＣ−結合テトラゾリル基で ある式（＋）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその 医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される水和物は、式（ ＸＸＩ）：ＯＲ’ ＣＮ ［式中、Ａ１、Ａ！、Ｒ１、Ｘ、ｍおよびｎは、式（１）における定義と同じで あるコで示される化合物を、アジ化物塩などのアジ化物イオン源と、好適には、 アジ化ナトリウムなどのアルカリ金属のアジ化物中で反応させることによって製 造される。

式（ＸＸＩ）で示される化合物は、例えば、ＰＯＣＩｇを使用して、Ａ３が（Ｃ Ｈ２）、−ＣＨ（ＯＲ’）で、＄＋す、ＹＲ”がＣ０ＮＨｚである式（１）ｔ’ 示される化合物を脱水することによって製造される。

式（ＸＸＩ）で示される化合物およびアジ化物イオン源間の反応は、慣用の条件 下で行われる。例えば、アジ化ナトリウムがアジ化物イオン源である場合、該反 応は、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、一般的には、高温で、 例えば、溶媒の還流温度で、好ましくは、塩化トリメチルシリルの存在下で行わ れる。

式（１）で示される化合物の式（１）で示される別の化合物への前記転換として は、ａ）基Ｒを別の基Ｒに転換させること、ｂ）基ＯＲ＋を別の基ＯＲ＋に転換 させること、ｃ）ＹがＣＯである基Ｙ、Ｒ２を別のＹ、Ｒ１に転換させること、 ｄ）基ＣＯ，Ｒ”を別の基Ｃ３，Ｒ”に転換させること、およびｅ）基−ＣＨ＝ Ｃ（ＯＲ＋）−を基−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲリ−に還元させることが挙げられる。

前記転換は、所望により、本明細書中に記載する中間化合物のいずれかに対して 行われる。

式（１）で示される化合物から式（１）で示される別の化合物への転換は、いず れの適切な慣用手段を使用することによっても行われる。

基Ｒから別の基Ｒへの好適な転換は、水素を表す基Ｒをアンル基を表す基Ｒに転 換させることを含んでおり、かかる転換は、適切な慣用のアシル化法を使用して 、例えば、適切に保護された式（Ｉ）で示される化合物をアシル化剤で処理する ことによって行われる。したがって、無水酢酸は、Ｒがアセチルである式（Ｉ） で示される化合物を製造するために使用される。

基ＯＲ＋から別の基ＯＲ＋への好適な転換は、Ｒ】が置換アルキルを表す場合に 、ある置換基から別の置換基への転換、例えば、ＣＨ２０Ｈ置換基を得るための 、Ｒ”がＣＩ−＠アルキルであるＣ０２Ｒ″置換基の還元を含む。

前記還元は、慣用の還元方法を使用して、例えば、メタノールなどの溶媒中でホ ウ水素化ナトリウムなどのホウ水素化物還元剤を使用して行われる。

ＹがＣＯである基ＹＲ１から別の基Ｙ、Ｒ１への好適な転換としては、（ｉ）Ｒ ”がアルキル、アリールまたはアラルキルである基Ｙ、ＯＲ”をＹがＣＯである 基Ｙ、○Ｈに加水分解すること、（ｉｉ）　Ｒ”カフ／Ｌ、コキシテアル基Ｙ、 Ｒ”をＹがＣＯ７’Ｊる基Ｙ、ＮＲ４Ｒ’ｉ二アミノ化すること、 （ｉｉｉ）　前記定義の基Ｙ、ＯＨをハロゲン化して、対応する酸ハロゲン化物 を得、次いで、該ハロゲン化物をアミノ化して、Ｙがｃｏである前記基Ｙ、ＮＲ ’Ｒ’をｌｌ：と、 （ｉｖ）　基ＹＯＨをエステル化して、Ｙがｃｏである基Ｙ−０アルキルまたは Ｙ−０アラルキルを得ること、および （ｖ）ＹがＣＯである基Ｙ、ＮＨ２を、Ｙが結合であり、Ｃ−ＨｅｔがＣ−結合 芳香族複素環の基である基Ｙ−Ｃ−Ｈｅｔに転換させることが挙げられる。

転換ｃ（１）において有用な好適な加水分解法は、例えば、水性メタノール中で アルカリ水酸化物を使用する、慣用のエステル加水分解法である。

転換ｃ　（ｉｉ）またはｃ　（ｉｉｉ）についての好適なアミノ化法としては、 例えば、テトラヒドロフラン／メタノール中におけるアンモニア水溶液での処理 などの慣用の方法が挙げられる。

転換ｃ　（ｉｉｉ）についての好適なハロゲン化法としては、例えば、塩化オキ サリルでの処理などの慣用の方法が挙げられる。

転換ｃ　（ｉｖ）についての好適なエステル化法は、慣用の方法であり、したが って、アルキルエステルは、酸の存在下、メタノールなどの適切なアルカノール を使用することによって製造され、アラルキルエステルは、ナトリウム塩などの 塩形成したＹＯＨの、臭化ベンジルなどの適切なアラルキルハロゲン化物による 処理によって製造される。

ＹがＣＯである基Ｙ、ＮＨ，から、Ｙが結合であり、Ｃ−ＨｅｔがＣ−結合芳香 族複素環の基である基Ｙ−Ｃ−Ｈｅｔへの好適な転換としては、ａ）１．２．４ −）リアゾールを得るための、ヒドラジン、例えば、ヒドラジン・水和物、およ びジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどのアミドアセタールとの反応、 または ｂ）　１．２．４−オキサジアゾールを得るための、ヒドロキシルアミン、例え ば、ヒドロキシルアミン・塩酸塩、およびジメチルホルムアミドジメチルアセタ ールなどのアミドアセタールとの反応 が挙げられる。

基ＣＯ，Ｒ１から別の基ＣＳ、　Ｒ”への好適な転換は、慣用の方法を使用して 、例えば、所望の生成物の許容される形成速度を提供する温度で、好都合には、 溶媒の還流温度で、トルエンなどの溶媒中でローソン試薬を使用することによっ て行われる。

基−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲリ−から基−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ＋）−への好適な還元は、前 記の接触還元または金Ｉ／溶媒還元法などの慣用の還元方法を使用して行われる 。

前記転換（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を含む前記反応のいずれ においても、基質分子におけるいずれの反応性基も、慣用の化学的プラクティス に従って保護されると解される。

前記反応のいずれにもおける好適な保護基は、当該技術分野において慣用的に使 用される保護基である。したがって、例えば、好適なヒドロキシル保護基として は、ベンジルまたはトリアルキルシリル基が挙げられる。

かかる保護基の形成および除去方法は、保護される分子に対して適切な慣用の方 法である。したがって、例えば、ベンジルオキシ基は、適切な化合物を臭化ベン ジルなどのハロゲン化ベンジルで処理することによって製造され、次いで、所望 により、接触水素添加またはヨウ化トリメチルノリルなどの適度なエーテル開裂 試薬を使用することによって、ベンジル基を好都合に除去する。

所望により、式（１）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の異性 体形は、慣用の化学的方法を使用して個々の異性体として製造される。

しかしながら、式（Ｉ）で示されるある種の化合物については、かかる化合物の 光学異性体を分離するための新規方法を提供する。実際に、新しく見いだされた 方法は、かかる化合物のキラル炭素が、カルボキシエステル基およびＺｌがアル キル、アリールまたはアラルキルである基ＯＺ’ｌ二結合している化合物の光学 異性体を分離することができると思われる。

したがって、本発明は、リゾプス・デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ｄｅｌｅ＋Ｉ Ｉａｒ）、リゾプス・アーリズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ａｒｒｈｉｚｕｓ）、リ ゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）　Ｌ　Ｉ　Ｐ　Ｆ　４由来のリパーゼまたはムコー ル・ミニヘイ（Ｍｕｃｏｒ　ｍ１ｅｈｅｉ）由来のリパーゼを用いて、１つの鏡 像異性体のエステル基Ｃ０２Ｚをカルボキシル基に鏡像選択的に（ｅｎａｎｔｉ ｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ）加水分解し、次いで、所望により、鏡像異性体に富 んでいる生成物カルボン酸または鏡像異性体に富んでいる基質エステルを単離す ることからなる、式（Ｈ）・ ＯＺ■ ［式中、Ｃ８は、キラル炭素であり、Ｚは、Ｃｌ−１□アルキル基であり、Ｚｌ は、Ｃｌ−１２アルキル、アリールまたはアリールｃ＋−＋ｉアルキル基である ］で示される基からなる化合物（基質エステル）の光学異性体を分離するための 方法を提供するものである。

鏡像異性体に富んでいる生成物カルボン酸および／または鏡像異性体に富んでい る基質エステルは、相分離および／または好適な溶媒中への抽出などの慣用の抽 出法を使用して単離され、次いで、所望により、クロマトグラフィーに付しても よい。

別の単離方法において、単離前に、鏡像異性体に冨んでいる基質エステルは、個 々のカルボン酸への加水分解によって転換され、次いで、通常の方法で単離され る。本発明の好都合な態様では、鏡像異性体に富んでいる基質エステルを前記リ パーゼによる処理によって加水分解して、個々のカルボン酸を得る。

式（Ｈ）の範囲内になる式（Ｉ）で示される化合物は、ＺがＲｊを表し、Ｚｌが Ｒ１を表すこれらの化合物である。したがって、新規方法は、Ａ３が（ＣＨｚ） −ＣＨ（ＯＲ’）−を表し、ＹがＣＯを表し、Ｒ２がＯＲ３であり、Ａｌ５Ａ２ 、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎが式（１）における定義と同じである式（１）で 示される鏡像異性体に富んでいる化合物（以下、式（ＩＡ）で示される化合物と 称する）を製造するために使用される。

微生物リパーゼ酵素は、ジャーナル・オブ・バクテリオロジー（Ｊ　、　Ｂａｃ ｔｅｒｉｏｌ、　）、１９８２、蔦１５０巻、４９８−５０５、エイチ・ギルバ ート（Ｈ，Ｇ１１ｂｅｒｔ）およびエム・チュリー（Ｍ、　Ｔｕｌｌｙ）、欧州 特許出願番号第０１９８４４０号および英国特許番号第１．４７４．５１９号に 開示されているような慣用の培養技術によって得られる。該リパーゼは、純粋な 酵素として単離されるか、あるいは、別法としては、好適なリパーゼ源は、反応 中に取り込まれる。

好ましくは、微生物リパーゼ酵素は、純粋または部分的に純粋な酵素調製物とし て市販されている。

式（Ｈ）で示される化合物の加水分解は、制御されたｐＨを有する好適な水性溶 媒中、例えば、水性バッファー中、または水酸化ナトリウム水溶液の添加によっ てｐＨが制御された溶媒中、所望の生成物の好適な形成速度を与えるｐＨ１一般 的には５〜９の範囲、例えば、６〜８の範囲のｐＨ１例えばｐＨ７で行われる。

該加水分解は、所望の生成物の好適な形成速度を与える温度、一般的には低温〜 室温、例えば、５℃〜４０℃の範囲の温度、例えば、２０℃〜４０℃の範囲、好 ましくは、２０℃〜３０℃の範囲、例えば、２３℃で行われる。

一般に、基質混合物は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキッド 、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの水混和性溶媒である有機溶 媒中の溶液として反応系中に導入される。

立体選択的方法は、（−）３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル） −Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニルコ−２−メトキシプロパン酸における 等偏成素原子と同一の星印を付した炭素原子での立体化学を有する化合物（ＩＡ ）を選択的に加水分解する。

特定の鏡像異性体に富んでいる化合物（Ｈ）についての最適な富裕化を与える特 定の酸性ｐＨおよび反応温度などの反応条件は、慣用的実験によって決定される 。

好適には、立体選択的反応は、所望の鏡像異性体が７０％Ｗ／Ｗを超えて、好ま しくは、８０％Ｗ／Ｗを超えて存在する形の鏡像異性体に富んでいる化合物（Ｉ Ａ）を提供する。最も好ましくは、立体選択的方法からの生成物は、所望の鏡像 異性体が８０〜１００％ｗ／ｗ、好ましくは、９０〜１００％ｗ／ｗ、例えば、 ９０〜９５％、最も好ましくは、９５〜１００％、例えば、９５％、９６％、９ ７％、９８％、９９％または１００％Ｗ／Ｗ存在する形の鏡像異性体に富んでい る化合物（ＩＡ）を提供する。

前記の鏡像異性体に冨んでいる化合物（ＩＡ）は、本発明のさらなる態様を形成 すると思われる。したがって、本発明は、鏡像異性体に富んでいる化合物（ＩＡ ）、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、およ び／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。

本発明は、所望の異性体が５０％ｗ／ｗを超えて、好適には、７０％ｗ／ｗを超 えて、好ましくは、８０％Ｗ／Ｗを超えて存在する鏡像異性体に富んでいる化合 物（ＩＡ）、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される 塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものでもある。

最も好ましくは、鏡像異性体に富んでいる化合物（ＩＡ）は、８０〜１００％Ｗ ／Ｗ、好ましくは、９０−１００％、例えば、９０〜９５％、最も好ましくは、 ９５〜１００％、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１０ ０％ｗ／ｗが式（ＩＡ）で示される化合物の所望の異性体の形である形態である 。

好ましい態様では、好ましくは、光学的に純粋な形の、式（ＩＡ）で示される化 合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、お よび／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。

化合物の絶対立体化学は、Ｘ−線結晶学などの慣用の方法を使用して測定される 。

前記のとおり、本発明の化合物は、有用な治療特性を有することが示される。

したがって、本発明は、活性治療物質として有用な、式（１）で示される化合物 、または、その互変異性体形、および／または、その医薬的に許容される塩、お よび／または、その医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。

したがって、本発明は、高血糖症の治療および／または予防に有用な、式（Ｉ） で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容 される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものでも ある。

さらなる態様では、本発明は、高脂血症の治療および／または予防に有用な、式 （１）で示される化合物、および／またはその互変異性体形、および／またはそ の医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提 供するものでもある。

前記したとおり、本発明は、高血圧症、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の 治療に有用な、式（１）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／ またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒 和物を提供するものでもある。

心臓血管疾患としては、特にアテローム性動脈硬化症が挙げられる。

ある種の摂食障害としては、特に、神経性食欲不振などの減食（ｕｎｄｅｒ−ｅ ａｔｉｎｇ）に関連する障害、ならびに肥満症および食欲不振病的大食症（ａｎ ｏｒｅｘｉａ　ｂｕｌｉａｉａ）などの過剰摂食（ｏｖｅｒ−ｅａｔｉｎｇ）に 関連する障害に罹っている患者における食欲および摂食行動の調節が挙げられる 。

式（１）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬 的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、それ自 体、または、好ましくは、医薬的に許容される担体からなる医薬組成物として投 与される。

したがって、本発明は、一般式（１）で示される化合物、またはその互変異性体 形、またはその医薬的に許容される塩、または、その医薬的に許容される溶媒和 物、およびその医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでも ある。

本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」なる語は、ヒトおよび獣医 学用の化合物、組成物および成分を包含し、例えば、「医薬的に許容される塩」 なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。

該組成物は、所望により、使用指示書を一緒にしたバック形態であってもよい。

通常、本発明の医薬組成物は、経口投与に適しているが、注射および経皮吸収に よるような他の経路の投与のための組成物も予想される。

経口投与のための特に好適な組成物は、錠剤およびカプセル剤などの単位投与形 態である。サシェ中に存在する粉末剤などの他の固定単位投与形態も使用される 。

慣用の製薬業務にしたがって、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢 剤、着色剤、フレーバー剤または他の慣用補助剤からなる。

典型的な担体としては、例えば、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリ コール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステ アリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

最も好適には、組成物は、単位投与形態で製剤化される。かかる単位投与量は、 通常、０１〜１０００ｍｇ、より一般的には、０．１〜５００１ｇ１特に、０． １〜２５Ｑｍｇの範囲の量の活性成分を含有する。

さらに、本発明は、治療および／または予防を必要とする高血糖症のヒトまたは 非ヒト哺乳動物に、一般式（１）で示される化合物、またはその互変異性体形、 および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容さ れる溶媒和物の非毒性有効量を投与することを特徴とする、ヒトまたは非ヒト哺 乳動物における高血糖症の治療および／または予防方法を提供するものである。

本発明は、さらに、治療を必要とする高脂血症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に、 式（１）で示される化合物、またはその互変真性体形、および／またはその医薬 的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有 効量を投与することを特徴とする、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高脂血症 の治療方法を提供するものである。

好都合には、活性成分は、前記定義の医薬組成物として投与され、これは、本発 明の特定の態様を形成する。

高血糖症のヒトの治療および／または予防、および／または高脂血症のヒトの治 療および／または予防において、一般式（１）で示される化合物、またはその互 変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医 薬的に許容される溶媒和物は、前記したような投与量で、７０ｋｇの成人につい て合計日用量が一般に０．１〜６０００＋ｇ、より一般的には約１〜１５００Ｉ Ｉ１ｇの範囲であるような手段で１日１〜６回投与される。

高血糖症の非ヒト哺乳動物、特にイヌの治療および／または予防において、活性 成分は、通常、１日１回または２回、約０　、０２５　＋＋ｇ／ｋｇ〜２５　ｍ ｇ／ｋｇ、例えば、０．１１ｇ／ｋｇ〜２Ｑｍｇ／ｋｇの範囲の量で経口投与さ れる。同様の投与方針は、非ヒト哺乳動物における高脂血症の治療および／また は予防に好適である。

高血圧症、心臓血管疾患および摂食障害の治療のための投与方針は、一般に、高 血糖症に関して前記した投与方針である。

さらなる態様では、本発明は、高血糖症の治療および／または予防薬の調製のた めの、式（１）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはそ の医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使 用を提供するものである。

また、本発明は、高脂血症、高血圧、心臓血管障害またはある種の摂食障害の治 療および／または予防用薬の調製のための、式（＋）で示される化合物、その互 変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医 薬的に許容される溶媒和物の使用を提供するものである。

前記投与範囲における式（１）で示される化合物について、毒物学的影響は、全 く確立されなかった。

以下の方法および実施例は、本発明を説明するものであり、如何なる場合も制限 するものではない。

実施例１ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］フェニル］−２−メトキンプロパン酸エチル窒素雰囲気下、３−（４−ヒ ドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸エチル（２，３８ｇ）の乾燥Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ａ＋Ｌ）中撹拌水冷溶液に水素化ナトリウム（ 油中６０％分散：　０．４７ｇ）を滴下した。該混合物を室温で３０分間撹拌し た後、２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエタノール メタンスルホニルエステル［欧州特許出願公開番号第０３０６２２８号］　（２ ，８６ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中溶液を添加した。該 混合物を８０℃で１７時間加熱し、次いで、冷却し、真空濃縮した。残留物を水 （２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ　２００＋ａＬ）で抽出した。合わ せた有機溶液を水（３Ｘ　１００ｍＬ）、食塩水（２００ａ＋Ｌ）で洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯｎ）、蒸発させて、ガム状物を得た。これを、溶離液としてジ クロ０１７２９１０％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィ ーに付して、ガム状の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ３） １、２２（３Ｈ，ｔ）　：　２．９５（２Ｈ，複合）：３．３３（３Ｈ，ｓ）； ３．３４（３Ｈ。

ｓ）；　３．８９（ＩＨ，ｄｄ）；　３．９３（２Ｈ，ｔ）：　４．１７（２Ｈ ，Ｑ）；４．２４（２Ｈ，ｔ）；　６．８１（２Ｈ，ｄ）：および６．９０−７ ．４０（６Ｈ，複合）。

実施例２ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］フェニル］−２−メトキノプロパン酸 ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キシ］フェニル］−２−メトキシプロパン酸エチル（１，５ｇ）、１０％水酸化 ナトリウム水溶液（７５■Ｌ）およびメタノール（２３＋１Ｌ）の混合物を室温 で１．５時間撹拌し、次いで、水（６００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ００＋＋Ｌ）で洗浄し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。該混合物を酢酸エチル（ ３Ｘ３００ａＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル溶液を水（２Ｘ　２００ｍＬ） および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＣ）ａ）、蒸発させた 。残留物を酢酸エチル−ジクロロメタン−ヘキサンから結晶化させて、標記化合 物を得た。融点１５０〜１５３℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１，） ２．８０（ＬＨ，ｄｄ）；　２．９１（ＩＨ，ｄｄ）：　３．２５（３Ｈ，ｓ） ：　３．２７（３Ｈ。

ｓ）；　３．８３（ＬＨ，ｄｄ）；　３．９０（２Ｈ，ｔ）：　４．２２（２Ｈ ，ｔ）；　６．７５−７゜４０（８Ｈ，複合）：および１２．６０（ＬＨ，ブロ ード、ＤｚＯと交換）。

実施例３ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン〕フェニルコ−２−メトキンプロパン酸メチル実施例１の記載と同様の方法 によって、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキノプロパン酸メチルか らガム状の標記化合物を製造した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤ（ｊ、） ２．９５（２Ｈ，複合）：３．３３（３Ｈ，ｓ）＋３．３４（３Ｈ，ｓ）；３． ７０（３Ｈ。

ｓ）　：　３．９０（３Ｈ，複合）：４．２４（２Ｈ，ｔ）；６．８０（２Ｈ， ｄ）；および７．００−７．４０（６Ｈ，複合）。

実施例４ ２−メトキン−３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］ エトキノ］フェニル］プロパン酸メチル ２−メトキン−３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］ エトキン］フェニル］プロパノニトリル（１，１５ｇ）、水酸化ナトリウム溶液 （１０％ｗ／Ｖ；１０ｍＬ）およびメタノール（２０＋ｍＬ）の混合物を還流さ せながら２゜５時間加熱し、次いで、冷却し、希ＨＣＩでｐＨ７に中和した。該 混合物を真空蒸発させ、残留物を、塩化水素ガスで予備飽和させたメタノールに 溶解させた。該混合物を室温で７日間放置し、次いで、蒸発させた。炭酸水素ナ トリウム飽和溶液（１００ｍＬ）を添加し、該懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ２００ ｍＬ）で抽出した。

合わせた酢酸エチル溶液を水（２Ｘ５００＋＋Ｌ）および食塩水（５００ｍＬ） で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られたガム状物を、ジクロ ロメタン中１％メタノールを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し て、ガム状の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲδＣＣＤＣｌ５＞ ２．９４（２Ｈ，複合）；３．１４（３Ｈ，ｓ）＋３．３３（３Ｈ，ｓ）；３． ７１（３Ｈ。

ｓ）；　３．９４（ＬＨ，ｄｄ）：　３．９６（２Ｈ，ｔ）；　４．１５（２Ｈ ，ｔ）；　６．５５　（２Ｈ９複合）＋６．８１（２Ｈ，ｄ）ニア、１１（２Ｈ ，ｄ）；７．４５（ＩＨ，複合）；および８、１５（ＩＨ，ｄ　ｄ）。

実施例５ ３−［４−Ｃ２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニルコ−２−メトキノ］プロパンアミド３−［４−［２−［Ｎ−（２ −ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］−フェニル〕−２−メ トキシプロパン酸メチル（１，ＯＯｇ）、テトラヒドロフラン（２０諷Ｌ）、メ タノール（２０諷Ｌ）およびアンモニア水溶液（比重０．８８：２０＋ｅＬ）の 混合物を室温で４時間撹拌した。さらなるアンモニア水溶液（２０諷Ｌ）を添加 し、室温で合計５０時間撹拌し続けた。該混合物を真空濃縮し、残留物を水（５ ００■Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸 エチル溶液を水（５００ｉＬ）、食塩水（５００ｉＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ３）、蒸発させた。残留物をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化させて 、標記化合物を得た。融点１３３−５℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／３） ２．８８（ＬＨ，ｄｄ）；　３．０７（ＩＨ，ｄｄ）：　３．３３（３Ｈ，ｓ） ；　３．３４（３Ｈ。

ｓ）；　３．８０（ＩＨ，ｄｄ）：　３．９４（２Ｈ，ｔ）；　４．２４（２Ｈ ，ｔ）；　５．４１（ＩＨ，ｂｒ、Ｄ２０と交換）；６．３３（ＩＨ，ｂｒ、Ｄ 、Ｏと交換）；　６．８０（２Ｈ，ｄ）；７、００（ＩＨ，ｔ）；　７．１３（ ２Ｈ，ｄ）　：　７．１４（ＬＨ，ａｐｐ、　ｔ）；　７．２５（ＬＨ。

ｄ）：および７．３３（ＬＨ，ｄ）。

実施例６ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノ］エトキ／〕−フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル窒素雰囲気下 、水素化ナトリウム（油中６０％分敞：０．３３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン （５ａＬ）中撹拌氷冷￥濁液に２−エトキンホスホノ酢酸トリエチル［ダブリュ ・グレル・アンド・エイチ・マチレイト（Ｗ、　Ｇｒｅｌｌ　＆　Ｈ。

Ｍａｃｈｌｅｉｄｔ）、アナーレン・デル・ヒエミー（Ａｎｎａｌｅｎ、　Ｃｈ ｅｍｉｅ）、１９６６．６９９．５３コ（１，９８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラ ン（２５諷Ｌ）中溶液をゆっくりと添加した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し た後、４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］ベンズアルデヒド（２，１９ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５■Ｌ） 中溶液を添加した。該混合物を室温に加温し、さらに２０時間撹拌した。溶媒を 蒸発させ、残留物を水（３００ｉＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（３Ｘ　２５０ａ Ｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２Ｘ　Ｉ　Ｌ）、食塩水（ＩＬ） で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＣＬ）、蒸発させた。

残留物を、溶離液としてジクロロメタン中２．５％酢酸エチルを用いて、シリカ ゲル上でのクロマトグラフィーに付して、二重結合異性体のＺ：Ｅ混合物（６２ ：３８）（オレフィンシグナルの’ＨＮＭＲ積分による）としてゴム状の標記化 合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｚ） １．１０−１．５０（６Ｈ，複合、異性体ＯＣＨ＊ＣＨｓジグｔル（Ｄ混合）； ３．３５（３Ｈ，ｓ、ＮＭｅ）；３．８５−４．３０（８Ｈ，複合、異性ＯＣＨ ｘ　ＣＨｓ　オ＝に：　ヒＮ　ＣＨ１旦旦２０シグナルの混合）：　６．０２（ ０，３８Ｈ”；　ｓ、Ｅ−オレフィンプロトン）；６．７５−７．７０（８Ｈ， 複合、異性体芳香族プロトン）；および６．９１（０，６２Ｈ”、ｓ、Ｚ−オレ フィンプロトン）。

２つのシグナルＨｚは、−緒になって、オレフィンプロトンシグナルを構成する 。主要異性体のＺとしての指定（Ｚ　：　Ｅ比は、６２　：　３８である）は、 類似のオレフィンプロトンの記録された化学シフトとの類似性による［アール・ エイ・アイッケン（Ｒ，Ａ、　Ａｉｔｋｅｎ）およびジー・エル・トム（Ｇ、　 Ｌ、　Ｔｈｏｍ）、シンセシス（Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８９．９５８を 参照〕。

実施例７ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノ］エトキシ］−フェニル］−２−フェノキシプロペン酸エチル実施例６の 記載と同様の方法で、２−フェノキシホスホノ酢酸トリエチル（０゜９４ｇ）を ４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシ］ ベンズアルデヒド（０，８９ｇ）と反応させて、二重結合異性体の１：１混合物 （’ＨＮＭＲによって測定した比率）である標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｓ） ５−４．３０（６Ｈ，複合、異性体０旦旦ＩＣＨＩおよびＮＣよＩ、ＣＨ，Ｏシ グナル）：および６．７０−７．７０（１４Ｈ，複合、芳香族およびオレフィン シグナル）。

実施例８ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル（Ｅ／Ｚ）−３−４４−［ ２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチアミノ］エトキンコフェニル ］−２−フェノキシプロペン酸エチル（０，９７ｇ）をジオキサン（１００ｉＬ ）に溶解させ、室温および２２ｐｓｉで合計７時間、１０％パラジウム−炭（２ ００鳳ｇ）で水素添加した。該溶液を濾過助剤を介して濾過し、蒸発させた。残 留物を、溶離液としてジクロロメタン中５％酢酸エチルを使用して、シリカゲル 上でクロマトグラフィーに付して、ガム状の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２） １．１８（３Ｈ，ｔ）；　３．１７（２Ｈ，ａｐｐ　ｄ）：　３．３３（３Ｈ， ｓ）；　３．９３（２Ｈ。

ｔ）；４．１３（２Ｈ，ｑ）；　４．２５（２Ｈ，Ｄ；４．７１（ＩＨ，ｄｄ） ；６．８１（２Ｈ，ｄ）；および６．９０−７．４０（ＩＩＨ，複合）。

実施例９ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］フェニル−２−フェノキシプロパン酸 実施例２の記載と同様の方法によって、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオ キサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロ パン酸エチル（０，８８ｇ）から、融点１６２−４℃（メタノール）の標記化合 物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ３、１０（２Ｈ，複合）；３．２１（３Ｈ，ｓ）；３．８７（２Ｈ，ｔ）：４． ２１（２Ｈ。

ｔ）：４．８３（ＬＨ，ｄｄ）；６．７５−７．４０　（１３Ｈ，複合）：およ び１３．００（ＩＨ，ｂｒ、ＤｔＯと交換）。

実施例１０ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸メチル３−［４−［２−［Ｎ−（２ −ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシコフェニル］−２−ジア ゾプロパン酸メチル（２，８０ｇ）、エタノール（２，１６諷Ｌ）およびベンゼ ン（５０麿Ｌ）の混合物に酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（３３脂ｇ）を添加した 。該混合物を、窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌し、還流させながらさらに１ ５分間加熱し、次いで、冷却し、真空蒸発させた。残留物を、溶離液としてジク ロロメタン中１．５％メタノールを使用して、シリカゲル上でのクロマトグラフ ィーに付して、ガム状の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣｊｓ） １．１４（３Ｈ，ｔ）；　２．９３（２Ｈ，ａｐｐ　ｄ）；　３．３１（ＩＨ， 複合）　：　３．３２（３Ｈ，Ｓ）　；　３．５７（ＬＨ，複合）；　３．６９ （３Ｈ，ｓ）＋　３．９３（３Ｈ，複合）、４２３（２Ｈ，ｔ）；６．７９（２ Ｈ，ｄ）；７．００（ＬＨ，ｔ）；　７．１４（３Ｈ，複合）、７゜２５（ＬＨ ，ｄ）：および７．３６（ＬＨ，ｄ）。

実施例１１ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシコフェニル］−２−イソプロポキシプロパン酸メチル実施例１の記載と同様 の方法によって、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパ ン酸メチル（１，３４ｇ）から、ガム状の標記化合物を製造した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） ０．９４（３Ｈ，ｄ）；　１．１３（３Ｈ，ｄ）；２．８７（２Ｈ，複合）；３ ．３４（３Ｈ。

ｓ）；３．４７（ＬＨ，複合）；　３．７０（３Ｈ，ｓ）；　３．９３（２Ｈ， ｔ）；　４．００（ＩＨ，ｄｄ）：　４．２３（２Ｈ，ｔ）；　６．７９（２Ｈ ，ｄ）：　７．００（ＩＨ，ｔ）；　７．１７（３Ｈ１複合’）：　７．２５（ ＩＨ，ｄ）；および７．３６（Ｉ　Ｈ，ｄ）。

実施例１２ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キンコフェニル］−２−プロポキンプロパン酸メチル実施例１の記載と同様の方 法によって、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロポキンプロパン酸メチ ル（０，８８ｇ）から油として標記化合物を製造した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／、） ０．８３（３Ｈ，ｔ）；　１．５２（２Ｈ，複合）　：　２．９３（２Ｈ，複合 ）；３．１７（ＬＨ。

複合）；　３．３４（３Ｈ，ｓ）：　３．５０（ＩＨ，複合）；３．６９（３Ｈ ，ｓ）；３．８５−４．００（３Ｈ，複合）：４．２２（２Ｈ，ｔ）；および６ ．７５−７．４０（８Ｈ，複合）。

実施例１３ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］フェニル−２−プロポキシプロパン酸 実施例２の記載と同様の方法によって、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオ キサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシ］フェニル］−２−プロポキンプロ パン酸メチル（１，０５ｇ）からガム状の標記化合物を製造した。この物質は、 さらなる精製を行わずに塩形成工程で使用した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣｊｓ） ０．８５（３Ｈ，ｔ）；　１．５３（２Ｈ，ｔ）；　３．００（２Ｈ，複合）； 　３．２９（ＩＨ。

複合）：３．３２（３Ｈ，ｓ）：３．５２（ＩＨ，複合）：３．９１（２Ｈ，ｔ ）；４．０２（ＬＨ，ｄｄ）；４．１８（２Ｈ，ｔ）；５．８０（ＩＨ，ｂｒ、 ＤｚＯと交換）；６．７７（２Ｈ，ｄ）：および６．９５−７４０（６Ｈ２複合 ）。

実施例１４ ３−４４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］フェニル］−２−プロポキシプロパン酸のナトリウム塩３−［４−［２− ［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニルコ −２−プロポキンプロパン酸（０，８１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶 液にナトリウムメトキシド（０，１１ｇ）を添加した。５分間撹拌した後、該混 合物を蒸発させ、次いで、エーテルから２回（各回１０＋ｅＬ）再蒸発させた。

得られたガム状物を沸騰酢酸エチルと一緒に粉砕し、濾過し、濾液を濃縮し、エ ーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、真空乾燥させて、標記化合物を得た 。

融点２１０−４℃。

’ＨＮＭＲ６ＣＤＭＳＯ−ｄａ） ０、６７（３Ｈ，ｔ）　；　１．３５（２Ｈ，複合）；２．６５（ＩＨ，ｄｄ） ；２．８５（ＩＨ。

ｄｄ）；３．０２（ＬＨ，複合）　：　３．２５（３Ｈ，ｓ）　：　３．３５（ ＩＨ，複合）；３．７０（ＩＨ，ｄｄ）：　３．９０（２Ｈ，ｔ）；　４．２７ （２Ｈ，ｔ）；６．８０（２Ｈ，ｄ）：および７．　ＯＯ−７，４０（６Ｈ，複 合）。

実施例１５ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノ］エトキシ］フェニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）プロペン酸エ チル実施例６の記載と同様の方法で２−（４−メトキンフェノキシ）ホスホノ酢 酸トリエチル（２，００ｇ）を４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）− Ｎ−メチルアミノコエトキン］−ベンズアルデヒド（１，７１ｇ）と反応させて 、二重結合異性体の１．１混合物（’ＨＮＭＲによって測定した比率）である標 記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） １．０８および１．１９（合わせた３Ｈ，異性体０ＣＨｔＣＨｓトリプレツトシ グナル）；３．３２および３．３４（合わせた３Ｈ，ＮＭｅシングレット）；３ ．７５および３７７（合わせた３Ｈ，ＯＭｅシングレット）：３．９５（２Ｈ， 複合）’：４．０５−４３５（４Ｈ，複合）　：　６．５５（０，５Ｈ，ｓ、　 Ｅ−異性体オレフィンプロトン）；および６．７５−７．７０（１２，５Ｈ，複 合）。

実施例１６ ３−［４−［’２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エ トキシ］フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）プロパン酸エチル溶媒と してエタノールを使用して、実施例８の記載と同様の方法によって、（Ｅ／Ｚ） −３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エ トキン］フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）プロペン酸エチルからガ ム状の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１り １、１８（３Ｈ，ｔ）　；　３．１５（２Ｈ１ａｐｐ、ｄ）；　３．３３（３Ｈ ，Ｓ）；　３．７２（３Ｈ。

ｓ）：３．９３（２Ｈ，ｔ）；４．１５（４Ｈ，複合）：４．６２（ＬＨ，ｔ） ；６．７５（４Ｈ，ｓ）；　６．８１（２Ｈ，ｄ）；および６．９５−７．４０ （６Ｈ，複合）。

実施例１７ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチノげミノ］エト キシ］フェニル］−２−（４−メトキシフェノキノ）プロパン酸実施例２の記載 と同様の方法によって、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）− Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）プ ロパン酸エチル（１，６２ｇ）から、融点１４８−５０℃（メタノール）の標記 化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１，） ３．２０（２Ｈ，ｄ）；　３．２７（３Ｈ，ｓ）：　３．７１（３Ｈ，ｓ）；　 ３．８５（２Ｈ，ｔ）＋４．０７（２Ｈ，ｔ）；４．７２（ＬＨ，ｔ）＋６．７ ０−７．３０（１２Ｈ，複合）、および９．０５（ＩＨ，ｂｒ、Ｄ２０と交換） 。

実施例１８ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノコエトキシ］フェニル−２−（４−メチルフェノキシ）プロペン酸エチル 実施例６の記載と同様の方法によって、２−（４−メチルフェノキシ）ホスホノ 酢酸トリエチルから、二重結合異性体の１．１混合物である標記化合物を製造し 、ガム状物として得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｚ） １．０７および１．１９（合わせた３Ｈ，異性体０ＣＨ２ｐＨｚトリブレツトン グナル）；２．２７および２．２９（合わせた３Ｈ，Ｍｅシングレット）；３． ３１および３゜３４（合わせた３Ｈ，ＮＭｅシグナル）：３．９０（２Ｈ，複合 ）；４．０５−４．３５（４Ｈ１複合）　；　６．６４（０，５Ｈ，ｓ、Ｅ−オ レフィン異性体）：および６．７５−７゜７０（１２，５Ｈ，複合）。

実施例１９ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−、［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチ ルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（４−メチルフェノキシ）プロパン酸エ チル溶媒としてエタノールを使用して、実施例８の方法と同様の方法によって、 （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノ］エトキシ］フェニル］−２−（４−メチルフェノキシ）プロペン酸エチ ルからガム状の標記化合物を製造した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４） １．１８（３Ｈ，ｓ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）；３．１５（２Ｈ，複合）；３． ３３（３Ｈ。

ｓ）；　３．９３（２Ｈ，ｔ）；　４．１７（２Ｈ，Ｑ）；　４．２３（２Ｈ， ｔ）；　４．６７（ＩＨ。

ｔ）：６．７１（２Ｈ，ｄ）；６．８１（２Ｈ，ｄ）：および６．９５−７．４ ０（８Ｈ，複合）。

実施例２０ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン〕フェニル］−２−（４−メチルフェノキシ）プロパン酸実施例２の記載と 同様の方法によって、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ −メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（４−メチルフェノキン）プロパ ン酸エチルから、融点１５０−１５１℃（メタノール）の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｓ） ２．３３（３Ｈ，ｓ）；　３．２１（２Ｈ，ｄ）：　３．２６（３Ｈ，ｓ）；　 ３．８４（２Ｈ，ｔ）：　４．０６（２Ｈ，ｔ）；４．７７（ＬＨ，ｔ）；　６ ．７５（４Ｈ，複合）；６．９５−７．３０（８Ｈ，複合）：および７．３５（ ＬＨ，ｂｒ、ＤｔＯと交換）。

実施例２１ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノ］エトキシ〕フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）プロペン酸エチ ル実施例６の記載と同様の方法によって、２−（２−メチルフェノキシ）ホスホ ノ酢酸トリエチルから、二重結合異性体の４４・５６比率（’ＨＮＭＨによって 測定した）としてガム状の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ’、） １．０６および１．１４（合わせた３Ｈ，異性体ＯＣＲ，Ｃ旦、トリプレットシ グナル）：２．３２および２．４２（合わせた３Ｈ，メチルシングレット）；３ ．３１および３．３４（合わせた３Ｈ，ＮＭｅシングレット）：３．９５（２Ｈ ，複合）：４．１４（２Ｈ１複合）　；　４．２６（２Ｈ，複合）；６．４８（ ０，４４Ｈ，Ｅ−オレフィンプロトン）；　７．２８（０，５６Ｈ，Ｚ−オレフ ィンプロトン）：および６．７０−７．６５（１２Ｈ，複合）。

実施例２２ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エト キンコフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）プロパン酸エチル溶媒として エタノールを使用して、実施例８の記載と同様の方法によって、（Ｅ／Ｚ）−３ −［４−Ｃ２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキ シ］フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）プロペン酸エチルからガム状の 標記化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） １．１８（３Ｈ，ｔ）＋　２．２１（３Ｈ，ｓ）：　３．１８（２Ｈ，ｄ）：　 ３．３３（３Ｈ，ｓ）；　３．９３（２Ｈ，ｔ）：　４．１６（２Ｈ，ｑ）：　 ４．２３（２Ｈ，ｔ）；　４．７２（ＬＨ，Ｄ：　６．５７（ＬＨ，ｄ）：およ び６．７０−７．４０（ＩＩＨ，複合）。

実施例２３ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］フェニル］−２−（２−メチルフェノキン）プロパン酸実施例２の記載と 同様の方法によって、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ −メチルアミノ］エトキシコフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）プロパ ン酸エチルから、融点１４２−３℃（ジクロロメタン−ヘキサン）の標記化合物 を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４） ２．２５（３Ｈ，ｓ）；　３．２５（２Ｈ，ｄ）；　３．２７（３Ｈ，ｓ）：　 ３．８３（２Ｈ，ｔ）；　４．０４（２Ｈ，ｔ）；　４．８２（ＩＨ，ｔ）；　 ６．６５−７．４０（１２Ｈ，複合）、および７．８８（ＩＨ，ｂｒ、ＤｔＯと 交換）。

実施例２４ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノ］エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロフェノキシ）プロペン酸メチ ル実施例６の記載と同様の方法で、２−（４−クロロフェノキシ）ホスホノ酢酸 メチルジエチルを４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルア ミノコエトキン］ベンズアルデヒドと反応させて、ガム状の標記化合物を二重結 合異性体の１・１混合物として得た。

’ＨＮＭＲδＣＣＤＣｌ５） ３．３１および３．３５（合わせた３Ｈ，ＮＭｅシングレット）；３．６５およ び３゜７４（合わせた３Ｈ，ＯＭｅシングレット）　；　３．９３（２Ｈ，複合 ）；４．２５（２Ｈ。

複合）；および６．７０−７．７０（１３Ｈ，複合）。

実施例２５ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メルチルアミノコエ トキノ］フヱノキン］−２−（４−クロロフェノキノ）プロパン酸メチル室温で 、（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチ ルアミノ］エトキン］フェニル］−２−（４−クロロフェノキン）プロペン酸メ チル（０，９８ｇ）およびメタノール（５０ｓＬ）に溶解させたヨウ素の結晶の 混合物にマグネシウム屑（０，５ｇ）を添加した。該混合物を、反応が起こるま でヒートガンを用いて徐々に加温し、反応が起こった時点で加熱を停止し、該混 合物を室温で撹拌しつつ、さらなるマグネシウム（２，００ｇ）を約５分間かけ て添加した。反応混合物を冷水浴中にｉ！！潰し、すべての金属が溶解するまで （〜４時間）撹拌し続け、次いで、該混合物を真空中で蒸発させた。残留物を水 （１００ｖＬ）に懸濁させ、強く撹拌しつつ、１塩酸を添加して、（懸濁液が全 て溶解した後）最終ｐＨ１，５を得た。該混合物を酢酸エチル（２Ｘ１００＋＋ Ｌ）で抽出し、次いで、合わせた酢酸エチル層を水（５００ｓＬ）、食塩水（３ ００ｓＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ○、）、蒸発させた。得られたガム状物 を、溶離液としてジクロロメタン中３％酢酸エチルを用いて、ノリ力ゲル上での クロマトグラフィーに付して、融点８８−９０℃の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤ　ＣＡ’！、） ３．１５（２Ｈ，ｄ）：　３．３３（３Ｈ，ｓ）；　３．６９（３Ｈ，ｓ）；　 ３．９３（２Ｈ，ｔ）＋　４．２３（２Ｈ，ｔ）；　４．６９（ＩＨ，ｔ）：　 ６．７３（２Ｈ，ｄ）：　６．８１（２Ｈ，ｄ）、および６．９５−７．４０（ ８Ｈ，複合）。

実施例２６ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エト キ／］フェニル］−２−（４−クロロフェノキノ）プロパン酸実施例２の記載と 同様の方法によって、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ −メチルアミノ］エトキン］フェニル］−２−（４−クロロフェノキン）プロパ ン酸メチルから、融点１６４−５℃（メタノール）の標記化合物を製造した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｇ） ３．２２（２Ｈ，複合）；３．２６（３Ｈ，ｓ）；３．８４（２Ｈ，非分解ｔ） ：４．０２（２Ｈ１非分解ｔ）；４．７９（ＬＨ，ｔ）；６．７５（２Ｈ，ｄ） ；６．８３（２Ｈ，ｄ）；および６．９５−７．３０（９Ｈ，複合、Ｄ２０と一 緒に振盪後８Ｈに低下）。

実施例２７ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］フェニル］−２−（フェニルメトキシ）プロパン酸メチル窒素雰囲気下、 ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キノ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（１，２０ｇ）の乾燥Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｓＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散物；０．１４ｇ）を滴下した。該混合物を室温で１５分間撹拌した後 、臭化ベンジル（０，６ｍＬ）を添加した。室温で３時間、次いで、８０℃で１ ７時間撹拌し続けた後、該混合物を冷却し、水（５００■Ｌ）で希釈し、酢酸エ チル（３Ｘ　２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（４Ｘ　５０ ０ｓＬ）および食塩水（５００＋＊Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ　Ｓ　Ｏａ） 、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中１％メタノールを用いて、シリカゲ ル上でクロマトグラフィーに付して、ガム状の標記化合物を得、これを、さらな る精製をせずに次工程て使用した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／３） ２．９８（２Ｈ，複合）：　３．３６（３Ｈ，ｓ）；　３．７０（３Ｈ，ｓ）； 　３．９５（２Ｈ。

ｔ）：　４．０？（ＩＨ，ｄｄ）；　４．２５（２Ｈ，ｔ）；　４．３５（ＩＨ ，ｄ）；　４．６４（ＬＨ，ｄ）　；　６．８０（２Ｈ，ｄ）　；および６．９ ５−７．４５（ＩＩＨ，複合）。

実施例２８ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル］−２−（フェニルメトキン）プロパン酸実施例２の記載と同様 の方法によって、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メ チルアミノコエトキン］フェニル］−２−（フェニルメトキン）プロパン酸メチ ルから、泡状の標記化合物を製造した。この物質は、さらなる精製をせずに、そ のまま、塩形成工程で使用した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｓ） ３．００（ＬＨ，ｄｄ）：　３．１０（１）］、ｄｄ）：　３．３２（３Ｈ，ｓ ）：　３．９０（２Ｈ。

ｔ）　＋　４．１６（３Ｈ，複合）：　４．４５（ＩＨ，ｄ）＋　４．６７（Ｉ Ｈ，ｄ）；４．７５（ＬＨ，ブロード、Ｄ２０と交換）：’５．７８（２Ｈ，ｄ ）　：および６．９５−７．４５（ＩＩＨ１複合）。

実施例２９ ３−Ｃ４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチアミノコエトキ ノコフェニル］−２−（フェニルメトキノ）プロパン酸のナトリウム塩３−［４ −［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フ ェニル３−２−（フェニルメトキシ）プロパン酸（０，２６ｇ）のメタノール（ ５■Ｌ）中水冷撹拌溶液にナトリウムメトキシド（０，０３１ｇ）を添加した。

該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、エーテル（１０ｓＬ）で希釈し、蒸 発させた。残留物を撹拌し、固体が得られるまで、エーテル（各回１０■Ｌ）か ら数回、再蒸発させた。固体をエーテルから濾過し、６０℃で１週間、真空乾燥 させて、さらさらした粉末の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ） ２．６７（ＬＨ，ｄｄ）；　２．９０（ＩＨ，ｄｄ）；　３．２３（３Ｈ，ｓ） ；　３．６２（ＩＨ。

ｄｄ）：　３．８８（２Ｈ，ｔ）；　４．１５（ＩＨ，ｄｄ）：４．１８（２Ｈ ，ｔ）；４．６３（ＬＨ，ｄ）：６．８１（２Ｈ，ｄ）：および６．９５−７． ４５（ＩＩＨ，複合）。

実施例３０ （Ｅ／Ｚ）−４−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノコエトキノコフェニル］−２−エトキシブタ−２−エン酸エチル実施例６ の記載と同様の方法によって、４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）− Ｎ−メチルアミノコエトキン］フェニルエタナールから、ガム状の標記化合物を 製造し、二重結合異性体の１１混合物として単離した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） １．２５−１．５０（６Ｈ，複合）：　３．３４（３Ｈ，ｓ）：　３．５０（０ ，５ｘ２Ｈ，ｄ）：　３．７２（２Ｈ，ｔ）；　３．９０（３Ｈ，複合）：　４ ．２０−４．３５（４Ｈ，複合）、５゜２９（０，５Ｈ，ｔ）＋６．３６（０， ５Ｈ，ｔ）；６．７８（２Ｈ，ｄ）；および６．９０−７．４０（６Ｈ，複合） 。

実施例３１ ４−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル〕−２−エトキンブタン酸 溶媒としてエタノールを使用して、実施例８の記載と同様の方法によって、（Ｅ ／Ｚ）−４−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチアミノ コエトキノコフェニル］−２−エトキンブタ−２−エン酸エチルから、ガム状の 標記化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／３） １．２６（６Ｈ，複合）　；　１．９７（２Ｈ，ｑ）　；　２．６８（２Ｈ，複 合）；３．３５（３Ｈ。

ｓ）＋　３．３７（ＬＨ，複合）；３．６３（ＩＨ，複合）：３．７５（ＬＨ， ｔ）；３．９４（２Ｈ，ｔ）；４．１５−４．２５（４Ｈ，複合）＋６．８１（ ２Ｈ，ｄ）：および６９５−７．４０（６Ｈ，複合）。

実施例３２ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチア ミノコエトキノコフェニル］−２−（２−ナフチルオキシ）プロペン酸エチル実 施例６の記載と同様の方法で、２−ナフチルオキシホスホノ酢酸トリエチルを４ −［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベ ンズアルデヒドと反応させて、ガム状の標記化合物を二重結合異性体の１．１混 合物として単離した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ、） １．０２おヨＵ　１．１５　（合りセタ３　Ｈ；０ＣＨ２ＣＨｓ　ト’Ｊ　’７ ’ｌ／　−／　トンクｆ−ル）　：３．２７および３．３３（合わせた３Ｈ：Ｎ Ｍｅシングレット）：３．９０（２Ｈ，複合）；　４．０５−４．３０（４Ｈ， 複合）：および６．７５−７．８０（１６Ｈ，複合）。

実施例３３ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチアミノコエトキ ノコフェニル］−２−（２−ナフチルオキシ）プロパン酸メチル実施例２５の記 載と同様の方法によって、（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオ キサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（２−ナフチル オキシ）プロペン酸エチルから粘着性形態の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣｚｓ） ３．２３（２Ｈ，ａｐｐ　ｄ）：　３．３１（３Ｈ，ｓ）：　３．７０（３Ｈ， ｓ）；３．９０（２Ｈ。

ｔ）＋４．２１（２Ｈ，ｔ）＋４．９１（ＩＨ，ｄｄ）：６．８１（２Ｈ，ｄ） ：および６．９０−７．８０（１３Ｈ，複合）。

実施例３４ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］フェニル］−２−（２−ナフチルオキシ）プロパン酸実施例２の記載と同 様の方法で、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノ］エトキシ］フェニル］−２−（２−ナフチルオキシ）プロパン酸メチル から、融点１６２−４℃（メタノール）の標記化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ） ３、１７（２Ｈ，複合）＋３．１９（３Ｈ，ｓ）：３．８７（２Ｈ，ｔ）；４． ２１（２Ｈ。

ｔ）＋　５．０３（ＩＨ，ｄｄ）＋６．８５（２Ｈ，ｄ）＋　６．９０−７．５ ０（ＩＯＨ，複合）ニア、７２（ＩＨ，ｄ）；７．７９（２Ｈ，ｄ）：および１ ３．１０（ＩＨ，ｂｒ、Ｄｔｏと交換）。

実施例３５ （Ｚ）−２−エトキン−３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル） アミノコエトキノコフェニルコブロペン酸エチル乾燥テトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）に２−エトキシホスホノ酢酸トリエチル（３，４４ｇ）を溶解させ、該溶 液を、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；０．５６ｇ ）のテトラヒドロフラン中水冷撹拌懸濁液にゆっくりと添加した。該混合物を０ ℃で３０分間撹拌した後、４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ ノ］エトキンコベンズアルデヒド（欧州特許出願公開番号ＥＰ　０３０６２２８ ）（３，２９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０腸Ｌ）中溶液を添加した。該混合 物を、撹拌しつつ、２２時間かけて室温に加温し、次いで、真空濃縮した。残留 物を水（３００ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（２Ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合 わせた酢酸エチル溶液を水（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し 、乾燥させ（ＭｇＳＯ３）、蒸発させた。ガム状残留物を、溶離液としてヘキサ ン中２０％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、 油として標記化合物を得た。

クロマトグラフィーカラムの溶離を続けて、異性体（Ｅ）−アルケン（実施例３ ６を参照）と−緒に（Ｚ）−異性体の大部分からなる混合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ７′、） １．３５（６Ｈ，ｔ）：　３．１４（３Ｈ，ｓ）＋　３．９５（４Ｈ，複合）： 　４．２１（２Ｈ。

ｔ）＋４．２８（２Ｈ，Ｑ）：６．５０（２Ｈ，複合）　；　６．８８（２Ｈ， ｄ）　；　６．９５（ＬＨ，ｓ）：　７．４４（ＬＨ，複合）　：　７．７２（ ２Ｈ，ｄ）　；および８．１５（ＩＨ，複合）。

実施例３６ （Ｅ）−２−二ドキン−３−［４＝［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル） アミノ］エトキン］フェニル］プロペン酸エチル実施例３５におけるクロマトグ ラフィーカラムから得た二重結合異性体の混合物を、溶離液としてヘキサン中１ ０％酢酸エチルを使用して、再クロマトグラフィーに付した。最初に、（Ｚ）− 異性体の大部分が溶出し、次いで、油状の所望の（Ｅ）−異性体が溶出した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｊ’ｓ） １．１３（３Ｈ，ｔ）：　１．４０（３Ｈ，ｔ）；　３．１４（３Ｈ，ｓ）；　 ３．９０（２Ｈ，ｑ）：　３．９７（２Ｈ，ｔ）　；　４．１５（４Ｈ，複合） ；６．０６（ＬＨ，ｓ）；６．５５（２Ｈ。

複合）：６．８１（２Ｈ，ｄ）ニア、１０（２Ｈ，ｄ）＋７．４５（ＩＨ，複合 ）：および８゜１５（ＬＨ，複合）。

実施例３７ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチアミノ］エトキ シ］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル 実施例１の記載と同様の方法によって、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２− （２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルから、ガム状の標記化 合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ’ｓ） ３．００（２Ｈ，複合）：　３．３４（３Ｈ，ｓ）：　３．６５（ＩＨ，複合） ：　３．７２（３Ｈ。

ｓ）　：　３．９４（２Ｈ１ｔ）：４．００（ＩＨ，複合）＋４．１５（ＩＨ， ｄｄ）：４．２４（２Ｈ，ｔ）：　６．８１（２Ｈ，ｄ）：および６．９５−７ ．４０（６Ｈ，複合）。

買置分析（ＦＡＢ、グリセロール）は、４５３．１６４７でＭＨ’を示す。

［ＣｚｚＨｚ！ＦｓＮｘＯｉコＨ゛の理論値４５３．１６３７゜実施例３８ ２−エトキシ−３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］ エトキシ］フェニル］プロパン酸メチル 実施例２５の記載と同様の方法によって、（Ｚ）−２−二ドキン−３−［４−［ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］フェニル］プロパ ン酸エチルから、ガム状の標記化合物を製造した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり １．１５（３Ｈ，ｔ）：２．９３（２Ｈ，ｄ）：３．１４（３Ｈ，ｓ）：３．３ ３（ＩＨ，複合）：３．５６（ＩＨ，複合）　＋　３．６９（３Ｈ，ｓ）　；　 ３．９５（３Ｈ，複合）；４．１５（２Ｈ，ｔ）：６．５２（２Ｈ，複合）　； 　６．８１（２Ｈ，ｄ）　；　７．１１（２Ｈ，ｄ）　：　７．４２（ＬＨ，ｄ ｔ）；および８．１３（Ｌ　Ｈ，ｄ　ｄ）。

実施例３９ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシコフェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル溶媒としてエタノールを使用 して、実施例８の記載と同様の方法によって、（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［ Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］− ２−エトキンプロペン酸エチルから油状の標記化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｓ） １、１５（３Ｈ，ｔ）：　１．２２（３Ｈ，Ｄ；　２．９２（２Ｈ，ｄ）；３． ３３（ＬＨ，複合）；３．３４（３Ｈ，ｓ）：３．５５（ＩＨ，複合）：３．９ ４（３Ｈ，複合）：４．１５（２Ｈ，ｑ）；４．２４（２Ｈ，ｔ）：６．８０（ ２Ｈ，ｄ）；および６．９５−７．４０（６Ｈ１複合）。

実施例４０ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］フェニル］−２−エトキノプロパン酸 実施例２の記載と同様の方法によって、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオ キサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ〕フェニル］−２−エトキシプロパ ン酸エチルから、融点１０９−１１０℃（ジクロロメタン−ヘキサン）の標記化 合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊｓ） １．１８（３Ｈ，ｔ）＋　２．９８（ＩＨ，ｄｄ）：　３．０４（ＬＨ，ｄｄ） ；　３．３２（３Ｈ。

ｓ）　；　３．４５（ＬＨ，複合）；３．６１（ＩＨ，複合）；　３．９１（２ Ｈ，ｔ）；　４．０４（ＩＨ，ｄｄ）；４．１８（２Ｈ，ｔ）；５．０（ＩＨ， ｂｒ、ＤｚＯと交換）；６．８０（２Ｈ，ｄ）　；および６．９５−７．４０　 （６Ｈ，複合）。

実施例４１ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エト キシ］フェニル］−２−ニドキンプロパンアミド塩化オキサリルおよび３−［４ −［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキンコフ ェニルコ−２−エトキシプロパン酸のジクロロメタン（５ｓＬ）中溶液を１％時 間還流させ、次いで、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、アンモニ ア水溶液と一緒に３０分間撹拌した。クロロホルム（×４）で抽出した後、抽出 物を乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ジクロロメ タン）に付して、白色の泡を得、これをジエチルエーテルから結晶化した。融点 ＝９４−９５℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） １．１２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）：２．８５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．７．５）； ３．０７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１４，３，５）；　３．３５（３Ｈ，ｓ）；　３． ３７−３．５５（２Ｈ，ｍ）；　３゜８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５．３．５） ：　３．９４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５）；　４．２４（２Ｈ。

ｔｊ＝５）：５．５４（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）：６．４３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）；６． ７９（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．５）；　７．００（ＩＨ，ｄ　ｔ、Ｊ＝８．１）；　７．１５（２ Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５）＋　７．１−７．２（ＬＨ，ｍ）＋　７．２４（ＬＨ，ｄ ｄ、Ｊ＝８．１）：　７．３６（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８．１）。

実施例４２ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル］−２−エトキノチオプロパンアミド３−［４−［２−ＣＮ−（ ２−ベンゾオキザリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシ］フェニルコ−２−エト キシプロパンアミド（４２８ｍｇ、１　、１　ｍ＋＊ｏｌ）をトルエンに懸濁さ せ、次いで、ローソン試薬（１，１当量）を添加した。還洸させながら３時間後 、墾濁液を冷却し、水中に注いだ。クロロホルム（×３）で抽出した後、抽出物 をアンモニア水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（メタ ノール／ジクロロメタン）に付して、白色固体として生成物を得た。融点４６− ４８℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４３） １．１４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）；　２．９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．７）；　 ３．２５（ＩＨ９ｄｄ、Ｊ＝１４．３）；３．３５（３Ｈ，ｓ）：３．３５−３ ．５１（２Ｈ，ｍ）；３．９４（２Ｈ，ｔｊ＝５）；４．２４（２Ｈ，ｔ、Ｊ犀 ５）：４．３０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．３゜５）　：　６．７９（２Ｈ，ｄ、　 Ｊ＝８．５）　：　７．０１（ＩＨ，ａｐｐ　ｔ、　Ｊ＝７．５）；　７．１６ （２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．５）　；　７．１３−７．２（ＩＨ，ｏｂｓ、ｍ）　 ；　７．２５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７゜５）；　７．３５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．５ ）；　７．４４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）；　７．７２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

実施例４３ ５−［２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ ］エトキン］フェニル］−１−エトキノコエチル−１，２，４−トリアゾールジ メチルホルムアミドジメチルアセタール中の３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベン ゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミバエトキシコフェニルコ−２−エトキシプロ パンアミド（０，５６２ｇ、１．５器ｏＬ）を、１％時間、１２０℃に加熱し、 次いで、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸（４ｓＬ）に溶解させ、次いで、ヒド ラジン・水和物（１１当量）を添加した。１００℃で１％時間後、該溶液を冷却 し、酢酸エチルで希釈し、水（×２）および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した 。該溶液を乾燥させ、濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー（メタノール／ ジクロロメタン）に付して、白色固体として生成物を得た。融点１２７−１２９ ℃。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ、） １．１３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）；　３．０９（２Ｈ，ｄｑ、Ｊ＝１６．６）；　 ３．３１（３Ｈ。

ｓ）＋　３．４６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）＋　３．８９−３．９５（２Ｈ，ｍ）； 　４．２０（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝５）：４．７５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−６，５，５，５）　；　６．７２（２Ｈ ，ｄ、　Ｊ　＝８．５）；　６．９６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５）　：　７．０ １（ＩＨ，ｄ　ｔ、Ｊ＝８．１）　＋　７．１６（ＬＨ。

ｄｔ、Ｊ＝８．１）：　７．２６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１）：　７．３３（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８゜１）　；　８．　ＯＯ（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

実施例４４ ５−［２−［４−［２−［Ｎ−２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］ エトキシ］フェニル］−１−エトキシコニチル−１，２，４−オキサジアゾール ジメチルホルムアミドジメチルアセタール［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキ サシリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキン］フェニル］−２−エトキンプロパン アミド（０．　７ｇ，　１．　８龍０１）を、１各時間、１２０℃に加熱した。

冷却後、残留物を濃縮し、７０％酢酸水溶液（２Ｃ■りに溶解させた。この溶液 に５Ｎ水酸化カリウム（０．４４ｍ）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（１５ ２ｍｇ）を添加し、次いで、１５分間撹拌した。水で希釈した後、該反応をジク ロロメタン（×２）で抽出し、該抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯＪ、 濃縮した。この残留物を氷酢酸／ジオキサン（２／２ｍＬ）に溶解させ、１時間 、９０℃に加熱した。水で希釈した後、該生成物をクロロホルム（×３）で抽出 し、該抽出物を水（×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー （ジエチルエーテル／ヘキサン）に付して、黄色固体として生成物を得た。融点 ８９−９０℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　δ（ＣＤＣ４３） １、１６（３Ｈ．ｔ，Ｊ＝７）；　３．１４（ＩＨ．ｑ，Ｊ＝１４）；　３．１ ８（ＩＨ．ｑｊ＝１４）；　３．３４（３Ｈ．ｓ）；　３．４０−３．５６（２ Ｈ，ｍ）；　３．９４（２Ｈ．ｔ．Ｊ＝５）：４．２３（２Ｈ．ｔ．Ｊ＝５）； ４、７５（ＬＨ．ｄｄ．Ｊ＝８．６）；６．７９（２Ｈ，ａ．Ｊ＝９）：　７． ００（ＩＨ．　ｄｔ，Ｊ＝７．５．１）：　７．０７（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９）；　 ７．　１６（ＩＨ．ｄ　ｔ．　Ｊ＝７．　５．　１）；　７．３１（ＩＨ．ｄｄ ，　Ｊ＝７．５．０．　５）；７、３５（ＩＨ，ｄｄ．Ｊ＝７．５．０．５）： 　８．３７（ＬＨ．ｓ）。

実施例４５ 鏡像異性体的に増強された３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル） −Ｎ−メチルアミノコエトキン］フェニル］−２−メトキシプロパン酸メチルリ ゾプス・プレｖ　−　（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ｄｅｌｅｍａｒ）由来のリパーゼ（ ６８０ｍｇ，例えば、バイオキャタリスッ・リミテッド（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓ ｔｓ　Ｌｔｄ））を脱イオン水（３８０■Ｌ）中で撹拌し、該混合物のｐＨを７ ．０に調節した。この混合物に、室ａｔ（２３℃）で、ラセミ形の３−［４−［ ２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ〕フェニ ル］−２−メトキシプロパン酸メチル（１ｇ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液を 添加した。得られた反応混合物を撹拌し、０，１Ｍ水酸化ナトリウム溶液による 自動滴定によって、ｐＨを７．０に維持した。該反応に塩基の６６％モル当量を 添加した後、塩酸を添加して、溶液をｐＨ２．０にし、該生成物をジクロロメタ ン中に抽出した。有機相を５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出して、酸 性生成物を除去し、水洗し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネ７ウム）、蒸発させ た後、キラルＨＰＬＣアッセイによって測定すると鏡像異性体比５：９５を有す る油状物として３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチ ルアミノ］エトキシ〕フェニル］−２−メトキシプロパン酸メチル３５０ｍｇを 得た。塩基性水性抽出物を塩酸の添加によって酸性化し、ジクロロメタン中に再 抽出し、乾燥および蒸発後、白色固体として３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベン ゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−メトキシプ ロパン酸を得た。この酸を、ＨＣｊで予備飽和させたメタノール中、室温で３時 間撹拌し、得られた、ＨＰＬＣによって測定すると鏡像異性体比７０：３０を有 する３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］ エトキン］フェニル］−２−メトキシプロパン酸メチルを抽出によって回収した 。

３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル］−２−メトキンプロパン酸メチルの鏡像異性体比は、キラルＡ ＧＰカラム上でのＨＰＬＣに付して、ｐＨ７．０の０、ＯＩＭリン酸二水素ナト リウム溶液中１２％アセトニトリルで溶離し、２４５止でのＵＶモニターリング によって生成物を検出することによって測定した。鏡像異性体比は、溶出順で引 用される。

実施例４６ （＋）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミ ノコエトキン］フェニル］−２−メトキノプロパン酸リゾプス・プレｖ　−　（ Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ｄｅｌｅｍａｒ）由来のリパーゼ（３００ｍｇ，例えば、バ イオキャタリスツ・リミテッド）を脱イオン水（１２５■Ｌ）中で撹拌し、該混 合物のｐＨを７．０に調節した。この混合物に、室温（２３℃）で、３−［４− （２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェ ニル］−２−メトキシプロパン酸メチル（実施例１で製造した鏡像異性体比８： ９２）（６９０ｍｇ）のアセトン（：ｖＬ）中溶液を添加した。得られた反応混 合物を室温で撹拌し、加水分解が終了するまで、０，１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 による自動滴定によって、ｐＨ７．０を維持した。０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶 液を添加して、反応混合物をｐＨ９．５にし、その後、ジクロロメタンで洗浄し た。水性相を塩酸でｐＨ１に酸性化し、酸をジクロロメタン中に抽出し、洗浄し 、乾燥させ（硫酸マグネ／ラム）、蒸発させた。得られた固体をヘキサンと一緒 に粉砕して、白色固体として（＋）３−Ｃ４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサ シリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノコフェニルコー２−メトキンプロパン酸 ４９０ｍｇを得た：融点１２１ー１２３℃，鏡像異性体比９２　：　８　（ＨＰ ＬＣアッセイによる）；　［ａｌ，”＋１３°．ＭｅＯＨ．ｃ　Ｏ．５。３−［ ４−［２−ｒＮ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノ］ フェニル］−２−メトキンプロパン酸の鏡像異性体比は、キラルＡＧＰカラム上 でのＨＰＬＣに付して、ｐＨ７．０のＯ．　Ｏ　１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶 液中４　８％アセトニトリルで溶離し、２４５ｎ■でのＵＶモニターリングによ って生成物を検出することによって測定した。鏡像異性体比は、溶出順で引用さ れる。

実施例４７ （−）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミ ノ］エトキシコフェニル］−２−メトキシプロパン酸リゾプス・プレ７−　（Ｒ ｈｉｚｏｐｕｓ　ｄｅｌｅｍａｒ）由来のリパーゼ（５００ｍｇ，例えば、バイ オキヤタリスツ・リミテッド）を脱イオン水（３８０■Ｌ）中で撹拌し、該混合 物のｐＨを７．０に調節した。この混合物に、室温（２３℃）で、３−［４−［ ２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシ］フェニ ル］＝２−メトキンプロパン酸メチル（実施例１において製造した酸の再エステ ル化によって回収した）（９５０ｃｇ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液を添加し た。得られた反応混合物を室温で撹拌し、該反応に塩基の３２％モル当量が添加 されるまで、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液による自動滴定によってｐＨ７．０ を維持し、次いで、塩酸を添加して、該溶液をｐＨ２．０にし、生成物をジクロ ロメタン中に抽出した。有機相を５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出して 、酸生成物を除去し、水洗し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネ／ラム）、蒸発さ せて、回収エステル５４３ｍｇを得た。水性相を塩酸でｐＨ１に酸性化し、鎖酸 をジクロロメタン中に抽出し、洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネ７ウム）、蒸発さ せた。得られた固体をヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体として（−）３−［ ４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコ フェニル］−２−メトキシプロパン酸２５６ｍｇを得た；融点１１６−１１９℃ ；鏡像異性体比１９３（ＨＰＬＣアッセイによる）：［ａｌｎ”−１０″．Ｍｅ ＯＨ．ｃ　Ｏ．５５。ＨＰＬＣによる鏡像異性体比の測定は、実施例４６の記載 に従って行った。

実施例４８ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノコエトキシ］−２−メトキノフェニル］−２−エトキンプロペン酸エチル 実施例６の記載と同様の方法で、２−エトキンホスホノ酢酸トリエチルを４−［ ２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシコー２− メトキノベンズアルデヒドと反応させて、二重結合異性体の６６　：　３４混合 物として、ガム状の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ’ｓ） １．０９および１．２５−１．４５（合わせた。６Ｈ，ＯＣＨ，ＣＨ３１−リブ レット）：３、３５（３Ｈ，ｓ）　：　３．７５および３．８０（合わせた３Ｈ ，ＯＭｅ’ｚングレット）：３、８７−４．４０（８Ｈ，複合）；６．０６（０ ，３４Ｈ，Ｅ−オレフィンンングレット）および６゜４０−８．１８（７，６６ Ｈ，複合、芳香族プロトンおよびＺ−オレフィン）。

実施例４９ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］−２−メトキノフェニル］−２−エトキンプロパン酸エチル実施例８の記 載と同様の方法で、（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシ リル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］−２−メトキンフェニル］−２−エトキ ノプロペン酸エチルからガム状の標記化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｓ） １．１０−１．４０（６Ｈ，複合）：２．９４（２Ｈ，複合）；３．３４（３Ｈ ，ｓ）；３゜３５（ＩＨ１複合）＋３．５５（ＩＨ，複合）；３．７６（３Ｈ， ｓ）：３．９３（２Ｈ，ｔ）；４．１０（ＩＨ，ｄｄ）＋４．１３（２Ｈ，Ｑ） ：４．２４（２Ｈ，ｔ）；６．３９（２Ｈ，複合）および６．９５−７．４０（ ５Ｈ，複合）。

実施例５０ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノ］エトキシコフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキンプロペン酸エチル実施例 ６の記載と同様の方法で、２−ｔｅｒｔ−ブトキンホスホノ酢酸トリエチルを４ −［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］ベ ンズアルデヒドと反応させて、ＺおよびＥ二重結合異性体の７６　：　２４混合 物としてガム状の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４） １１８および１．３５（合わせた３Ｈ，０ＣＨ２Ｃ旦、トリブレラトングナル） 。

１２７および１．３４（合わせた９Ｈ，ＯＢｕ’シングレット）；３．３４およ び３゜３５（合わせた３Ｈ，ＮＭｅシングレット）；３．９５（２Ｈ，複合）： ４．１０−４．２８（４Ｈ，複合）：　６．５３（０，２４Ｈ，ｓ、Ｅ−オレフ ィン）および６．７５−７．８０（８，７６Ｈ，複合、Ｚ−オレフィンおよび芳 香族プロトン）。

実施例５１ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］　２−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン酸エチル実施例２５の記載 と同様の方法によって、（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキ サシリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−ｔｅｒｔ−ブト キンプロペン酸エチルからガム状の標記化合物を製造した。この物質は、対応す るメチルエステルで多少汚染されていたが、該混合物を、さらなる精製をせずに 次工程でそのまま使用した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２） ０．９１（９Ｈ，ｓ）；　１．２４（３Ｈ，ｔ）；　２．８５（２Ｈ，複合）； ３．３４（３Ｈ。

ｓ）：　３．９３（２Ｈ，ｔ）；　４．０３（ＩＨ，ｄｄ）：　４．１６（２Ｈ ，Ｑ）；　４．２３（２Ｈ，ｔ）　：　６．７９（２Ｈ，ｄ）および６．９５− ７．４０（６Ｈ，複合）。

実施例５２ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］　２−ｔｅｒｔ−ブトキノプロパン酸実施例２の記載と同様の 方法によって、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチ ルアミノコエトキノコフェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキンプロパン酸エチルか らガム状に標記化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｒｘ） １．０４（９Ｈ，ｓ）：　２．８４（ＩＨ，ｄｄ）：　２．９８（ＬＨ，ｄｄ） ；　３．３４（３Ｈ。

ｓ）：　３．９３（２Ｈ，ｔ）；　４．１３（ＩＨ，ｄｄ）＋　４．２１（２Ｈ ，ｔ）；　６．７９（２Ｈ，ｄ）：６．９５−７．４０（６Ｈ，複合）および７ ．４５（ＩＨ，ブロード、Ｄ２０と交換）。

実施例５３ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキンプロパン酸のナトリウム塩３−［４ −［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フ ェニルト２−　ｔｅｒｔ−ブトキンプロパン酸（０，４９６ｇ）のメタノール（ １０ｍＬ）中撹拌水冷溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、５０ｍｇ ）を添加した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、真空濃縮し、次いで、ジエチ ルエーテル（４０ｍＬ）で再希釈した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、標 記化合物を得た。融点〉２５０℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄｓ） ０、８５（９Ｈ，ｓ）；　２．４３（ＩＨ，ｄｄ）　；　２．７３（ＩＨ，ｄｄ ）　：　３．２１（３Ｈ。

ｓ）：　３．５５（ＬＨ，ｄｄ）：　３．８６（２Ｈ，ｔ）；　４．１９（２Ｈ ，ｔ）：　６．７７（２Ｈ，ｄ）および６．９５−７．４０（６Ｈ，複合）。

実施例５４ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノ］エトキシコフェニル］−２−（２−フェニルエトキン）プロペン酸エチ ル実施例６の記載と同様の方法によって、２−（２−フェニルエトキン）ホスホ ノ酢酸トリエチルから、二重結合異性体のＺ、Ｅ混合物（７１：２９）として標 記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ７ｓ） １１４および１．３４（合わせた３Ｈ，０ＣＨ２ＣＨｓ　トリブレラトングナル ）。

３．０５（２Ｈ，複合）：３．３３および３３４（合わせた３Ｈ，ＮＭｅシグナ ル）、３゜９５−４．３０（８Ｈ，複合）：　６．０７（０，２９８，Ｅ−オレ フィンノンブレ・ｙト〕および６．７０−７．５５（１３，７１Ｈ，複合、Ｚ− オレフィンおよび芳香族プロトン）。

実施例５５ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシコフェニル］−２−（２−フェニルエトキシ）プロパン酸メチル実施例２５ の記載と同様の方法によって、（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベン ゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノ］フェニル］−２−（２−フェ ニルエトキン）プロペン酸エチルからガム状の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） ２．８４（２Ｈ，ｔ）＋２．９３（２Ｈ，複合）　；　３．３４（３Ｈ，ｓ）　 ；　３．４３（ＩＨ。

複合）＋３．６８（３Ｈ，ｓ）＋３．７７（ＩＨ，複合）；３．９４（３Ｈ，複 合）；４．２３（２Ｈ，ｔ）；　６．７７（２Ｈ，ｄ）および６．９５−７．４ ０（ＩＩＨ，複合）。

実施例５６ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル］−２−（２−フェニルエトキノ）プロパン酸実施例２の記載と 同様の方法によって、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ −メチルアミノ〕エトキン］フェニル］−２−（２−フェニルエトキン）プロパ ン酸メチルから、融点１３１−３６Ｃ（ジクロロメタン−ヘキサン）の標記化合 物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり ２．８５（２Ｈ，Ｄ；　２．９３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）；　３．０４（ＩＨ，ｄｄ） ；　３．３２（３Ｈ。

Ｓ）；　３．５７（ＬＨ，複合）；３．７７（ＩＨ，複合）；３．９１（２Ｈ， ｔ）；４．０２（ＬＨ，ｄｄ）：　４．１７（２Ｈ，Ｄ；　６．１０（ＩＨ，ブ ロード、Ｄ２０と交換）；６．７７（２Ｈ，ｄ）および６．９５−７．４０（Ｉ ＩＨ，複合）。

実施例５７ （Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミノ］エトキ／］フェニル］−２−（２−メトキンエトキシ）プロペン酸エチ ル実施例６の記載と同様の方法によって、２−（２−メトキシエトキシ）ホスホ ノ酢酸トリエチルから、二重結合異性体のＺ、Ｅ混合物（７６：　２４）として ガム状の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδＣＣＤＣｌ５） １．１２および１．３５（合わせ３Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ３トリブレツト）；３．３ ５−３゜４５（合わせた。６Ｈ１複合ＮＭｅおよびＯＭｅシングレット）；３． ６７および３．７２（合わせた２Ｈ，複合、ＯＣＨ，ＣＨ，○Ｍｅシグナル）： 　３．９０−４．３５（８Ｈ。

複合）：６．１５（０，２４Ｈ，Ｅ−オレフィンノンブレット）および６．８０ −７．８（１（８，７６Ｈ，複合）。

実施例５８ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシコフェニル］−２’−（２−メトキンエトキン）プロパン酸メチル実施例２ ５の記載と同様の方法によって、（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベ ンゾオキサジノル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（２−メ トキノエトキン）プロペン酸エチルから、ガム状の標記化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４） ２．９５（２Ｈ，複合）；　３．２９（３Ｈ，ｓ）；　３．３４（３Ｈ，ｓ）： 　３．４７（３Ｈ。

複合）；３．６８（ＩＨ，複合）：３．６９（３Ｈ，ｓ）；３．９３（２Ｈ，ｔ ）；４．０６（ＩＨ，ｄｄ）；４．２３（２Ｈ，ｔ）：６．７９（２Ｈ，ｄ）お よび６．９５−７．４０（６Ｈ１複合）。

実施例５９ （Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミ ノコエトキノコフェニル］−２−（カルボキンメトキノ）プロペン酸メチル水素 化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．３０ｇ）、ジメチルジグリコレート（ ０，８１ｇ）および４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミン］エトキン〕ベンズアルデヒド（２，２２ｇ）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ ）中温合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸（１ｍＬ）を添加し、該混合物を氷水 上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた浦を、ジクロコメ２２９２％メタノー ルを使用して、ノリ力ゲル上でのクロマトグラフィーに付し、該生成物を酢酸エ チルから結晶化させた。融点１１１−１１２℃。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＡ３） ３．３４（３Ｈ，ｓ）；　３．８３（３Ｈ，ｓ）：　３．９５（２Ｈ，ｔ）：　 ４．２５（２Ｈ，ｔ）：４．５１（２Ｈ，ｓ）：６．８５−７．５０（９Ｈ，複 合）および９．４０（ＬＨ，ブロード、Ｄ、Ｏと交換）。

実施例６０ ３−［４−［２−４Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キンコフェニル］−２−（カルボキシメトキン）プロパン酸メチル実施例８の記 載と同様の方法によって、（Ｚ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサ シリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（カルポキンメトキ ／）プロペン酸メチルから、融点１５４−１５５℃の標記化合物を製造した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４） ２．９５（ＩＨ，ｄｄ）；　３．０９（ＬＨ，ｄｄ）；　３．３１（３Ｈ，ｓ） ；　３．７５（３Ｈ。

Ｓ）　；　３．９３（２Ｈ，複合）；４．０７（２Ｈ，ｓ）；４．２０（３Ｈ， 複合）；６．７９（２Ｈ，ｄ）および６．９５−７．４０（７Ｈ，？ｊ［合、］ ：ｈＯと　ＫＩ：ｔｉ盪さｆた１６Ｈに低下）。

実施例６１ ５−［２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ ］エトキノ］フェニル］−１−エトキンエチルコー３−メチル−１，２，４−オ キサジアゾール Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドジメチルアセクールの代わりにＮ、Ｎ−ジメチル アセトアミドジメチルアセクールを使用して、実施例４４の記載と同様の方法で 、融点６１−６２℃の標記化合物を製造した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤ　Ｃｚ、） １．１５（３Ｈ，ｔ）：　２．３９（３Ｈ，ｓ）：　３．１２（ＩＨ，ｑ）；　 ３．１４（ＬＨ，ｑ）：　３．３５（３Ｈ，ｓ）：　３．３５−３．６０（２Ｈ ，ｍ）；　３．９４（２Ｈ，ｔ）；　４．２３（２Ｈ，ｔ）＋　４．６５（ＬＨ ，ｄｄ）；　６．７９（２Ｈ，ｄ）および７．　ＯＯ−７，３６（６Ｈ１複合） 。

実施例６２ ５−［２−［４−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キノコフェニル］−１−エトキンエチル］−１，２，３，４−（Ｉ　Ｈ）−テト ラゾール３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミ ノコエトキン］フェニル］−２−エトキンプロパノニトリル（０，８５ｇ）のＮ 、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０＋ａＬ）中溶液にアン化ナトリウム（０，７ ６ｇ）および塩化トリメチルンリル（１＋＊Ｌ）を添加した。該混合物を４日間 還流し、冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を 水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。溶媒としてエーテル中１％メタノールを使 用して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すことによって残留物を精製 して、白色泡状の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） １．１３（３Ｈ，ｔ）；３．１２（２Ｈ，ｄｄ）；３．２２（３Ｈ，ｓ）；　３ ．５１（２Ｈ。

ｄｑ）　：　３．８８（２Ｈ，ｔ）　：　４．１５−４．２０（２Ｈ，ｍ）　； 　４．９９（ＬＨ，ｔ）＋　６゜２２（２Ｈ，ｄ）＋６．８０（２Ｈ，ｄ）；７ ．０４（ＩＨｄｔ）；７．１６（ＬＨ，ｄｔ）および７．２５−７．３１（２Ｈ ’、ｍ）。

方法１ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキノプロパン酸エチル酢酸ロンウム （ＩＩ）二量体（１０＋ａｇ）、メタノール（７，９ｍＬ）およびベンゼン（５ ０■Ｌ）の撹拌還流混合物に２−ジアゾ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ パン酸エチル［エヌ・タカムラ（Ｎ、　Ｔａｋａｍｕｒａ）およびティ・ミゾグ チ（ＴＭｉｚｏｇｕｃｈｉ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、１９７１．４４９５］　（８，８ｇ）のベンゼン（４０ｍ Ｌ）中溶液を３０分間かけて添加した。

混合物を還流させながらさらに３０分間加熱し、次いで、−晩、室温まで冷却さ せ、水（２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。ベンゼン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４） 、蒸発させ、残留油を、まず、溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用い 、次いで、ジクロロメタン９４％酢酸エチルを用いてシリカゲル上でのクロマト グラフィーに２回付して、油として標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｓ） １．２２（３Ｈ，ｔ）；　２．９４（２Ｈ，ｄ）；　３．３５（３Ｈ，ｓ）：　 ３．９４（ＩＨ，ｔ）；　４．２０（２Ｈ，ｑ）；　５．７３（ＬＨ，ＤｚＯと 交換）　：　６．７５（２Ｈ，ｄ）　；および７、１５（２Ｈ，ｄ）。

方法２ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチル窒素雰囲気下 、室温で、酢酸ロジウム（１１）二量体（０，１８ｇ）のメタノール（５０ｍＬ ）中温合物に２−ジアゾ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル［ テトラヘドロン・レターズ、１９７１．４４９５を参照コ（８，５８ｇ）のメタ ノール（１２０閤Ｌ）中溶液を１０分間かけて添加した。得られた混合物を還流 させながら５時間加熱し、次いで、室温で１５時間放置し、次に、真空濃縮させ た。残留物を酢酸エチル（５００閤Ｌ）に溶解させ、水（３Ｘ　３００ｓ＋Ｌ） および食塩水（５００■Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。

得られたガム状物を、溶離液としてジクロロメタン中４に酢酸エチル−６％酢酸 エチルの勾配液を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、標記 化合物を得た。融点６１−３℃。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） ２．９５（２Ｈ，ｄ）；　３．４０（３Ｈ，Ｓ）＋　３．７５（３Ｈ，ｓ）：　 ４．００（ＩＨ，ｔ）方法３ （Ｅ／Ｚ）−１−メトキシ−２−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジ ル）アミノ］エトキノコーフェニル］エテンメトキノメチルトリフェニルホスホ ニウムクロリド（１２，３４ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２００閤Ｌ）に溶 解させ、−１０℃に冷却し、窒素雰囲気下で撹拌しつつ、リチウムノイソプロピ ルアミドの溶液（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２．０Ｍ＋ １３．５ｍＬ）を約５分間かけて添加した。得られた混合物を１０℃に加温し、 この温度で１時間撹拌した。１０℃で、４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ リジル）アミノコエトキン］ベンズアルデヒド［欧州特許出願公開番号第０３０ ６２２８号］（４，６０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中溶液を添 加し、次いで、該混合物を室温で４６５時間撹拌した。

溶媒を蒸発させ、残留物を水（６００閤Ｌ）に瞥濁させ、ジクロロメタン（３× ２５０ｏＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を水（３Ｘ　Ｉ　Ｌ）お よび食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させた。残留 物を、溶離液としてジクロロメタン中１５％メタノールを用いて、シリカゲル上 でのクロマトグラフィーに付して、二重結合異性体の１１混合物としてガム状の 標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ、） （Ｚ）−アルケン　３．１２（３Ｈ，ｓ）＋３．７２（３Ｈ，ｓ）：３．９４（ ２Ｈ，ｔ）＋４．１４（２Ｈ，ｔ）；　５．１４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ） ；　６．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７゜０Ｈｚ）　：　６．４８（２Ｈ，複合）：６ ．８０（２Ｈ，ｄ）；７．１１（２Ｈ，ｄ）；７．４５（ＩＨ２複合）：および ８．１５（ＩＨ，ｄｄ）。

（Ｅ）−アルケン　３．１２（３Ｈ，ｓ）；３．６３（３Ｈ，ｓ）；３．９４（ ２Ｈ，ｔ）；４．１５（２Ｈ，ｔ）；５．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２，９Ｈｚ） ：６．４９（２Ｈ，複合）；６．８０（２Ｈ，ｄ）；６．８８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ １２．９Ｈｚ）：　７．４５（３Ｈ，複合）；および８．１５（ＩＨ，ｄｄ）。

方法４ １．１−ジメトキノー２−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ア ミノ］エトキ／］−フェニル］エタン （Ｅ／Ｚ）−１−メトキシ−２−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジ ル）アミノ〕エトキノコフェニル］エテン（２，８０ｇ）、ｐ−トルエンスルホ ン酸・−水和物（１，９０ｇ）およびメタノール（１５０ＩＩＬ）の混合物を還 流させながら２０．７５時間加熱し、次いで、冷却し、蒸発させた。残留物を酢 酸エチル（２００閤Ｌ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２００閤Ｌ ）および食塩水（２００ｃＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた 。ガム状の標記化合物を精製せずに次工程で使用した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ７，） ２．８５（２Ｈ，ｄ）＋　３．１５（３Ｈ，ｓ）：　３．３３（６Ｈ，ｓ）；　 ３．９８（２Ｈ，ｔ）：４．２０（２Ｈ，ｔ）：４．４９（ＩＨ，ｔ）；６．５ ０−７．５０（７Ｈ，複合）、および８．２０（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ）。

方法５ ２−メトキ／−３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］ エトキノコ−フェニル］フロバノニトリル 室温で、１，１−ジメトキノ−２−［４−［’２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ リジル）アミノコエトキン］フェニル］エタン（２，６４ｇ）のジクロロメタン （７０＋ＩＬ）中溶液にトリメチルンリルンアニド（３，４■Ｌ）を滴下した。

該混合物を撹拌しつつ、三フッ化ホウ素−エーテル錯体化合物（０，３■Ｌ）を 添加し、次いで、室温で１５時間撹拌し続けた後、さらに三フフ化ホウ素−エー テル錯体化合物（１■Ｌ）を添加した。さらに２時間後、混合物をジクロロメタ ン（１００履Ｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２Ｘ３００■Ｌ）、 水（２ｘ３００ｓＬ）および食塩水（３００履Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ４）、蒸発させた。残留物を、溶１ｕとしてジクロロメタン中１％メタノール を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、ガム状の標記化合物 を得、これをさらには精製せずに使用した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり ３、０４（２Ｈ，ｄ）；　３．１４（，３）Ｈ，ｓ）　；　３．４６（３Ｈ，ｓ ）　；　３．９６（２Ｈ，ｔ）；　４．１６（３Ｈ，複合）　＋　６．５’５（ ２Ｈ，複合）：　６．４８（２Ｈ，ｄ）　：　７．１５（２Ｈ。

ｄ）　：　７．４５（ＩＨ，ｔ　ｄ）　：および８．１５（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ）。

方法６ ２−アミノ−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチル アミン］エトキノ］フェニル］プロパン酸メチル窒素雰囲気下、チロノンメチル エステル（３，９０ｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ＩＩＬ）中 撹拌溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散物。

１、ＯＯｇ）を滴下した。該混合物を室温で３０分間撹拌した後、２−［Ｎ−（ ２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチアミノコエタノールメタンスルホニルエス テル［欧州特許出願公開番号第０３０６２２８号］（５，９０ｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ −ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を１００℃で ６時間加熱し、冷却し、氷水（５００ＷＬ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ２５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水（２ｘｌＬ）で洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、溶離液としてジクロロメタン９５ ％メタノールを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。これを 酢酸エチルから結晶化させて、融点９５−６℃の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤ　ＣＡ３） １．４５（２Ｈ，ｂｒ、ＤｚＯと交換）；２．８１（ＬＨ，ｄｄ）；３．０１（ ＬＨ，ｄｄ）＋　３．３３（３Ｈ，ｓ）：　３．６７（ＬＨ，ｄｄ）：　３．７ ０（３Ｈ，ｓ）；　３．９５　（２Ｈ。

ｔ）；　４．２５（２Ｈ，ｔ）；　６．８３（２Ｈ，ｄ）、および６．９５−７ ．４０（６Ｈ，複合）。

方法７ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キシ］フェニル］−２−ジアゾプロパン酸メチル２−アミノ−３−［４−［２− ［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル］ プロパン酸メチル（５，ＯＯｇ）、酢酸（４，４＋ａＬ）およびクロロホルム（ １６０＋ａＬ）の混合物を亜硝酸イソアミル（３，２ｍＩＬ）で滴下処理した。

該混合物を還流させながら１．５時間加熱し、次いで、冷却し、クロロホルム（ ２００履Ｌ）で希釈し、希塩酸（２００履Ｌ）、水（２Ｘ　２００ｖＬ）および 食塩水（２００履Ｌ）で連続的に洗浄した。クロロホルム溶液をＭｇ５Ｏ，で乾 燥させ、蒸発させ、次いで、残留物を、溶離液としてジクロロメタン９３％酢酸 エチルを使用して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、ガム状の標 記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣｚ、） ３．３４（３Ｈ，ｓ）；　３．５６（２Ｈ，ｓ）：　３．７７（３Ｈ，ｓ）；　 ３．９４（２Ｈ，ｔ）；　４．２５（２Ｈ，ｔ）　；および６．８０−７．４０ （８Ｈ，複合）。

方法８ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸メチル方法２ の記載と同様の方法によって、２−ジアゾ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ ロパン酸メチル（３，ＯＯｇ）からガム状の標記化合物を製造した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／３） ０．９７（３Ｈ，ｄ）＋　１．１４（３Ｈ，ｄ）；２．９１（２Ｈ，複合）：　 ３．５１（ＬＨ。

複合）；　３．７１（３Ｈ，ｓ）＋　４．０５（ＩＨ，ｄｄ）；　６．０２（Ｉ Ｈ，ｂｒ、ＤｚＯと交換）　：　６．７５（２Ｈ，ｄ）；および７．０８（２Ｈ ，ｄ）。

方法９ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロポキンプロパン酸メチル方法２の記 載と同様の方法によって、２−ノアシー３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ ン酸メチル（２，５６ｇ）から油状の標記化合物を製造した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ０．８３（３Ｈ，ｔ）：　１．５４（２Ｈ，複合）　＋　２．９３（２Ｈ，ａｐ ｐ、　ｄ）　；　３．２２（ＩＨ９複合）　：　３．５１（ＩＨ，複合）：３． ７１（３Ｈ，ｓ）：３．９９（ＩＨ，ｔ）：５．５４（ＩＨ，ｂｒ、ＤｚＯと交 換）、６．７４（２Ｈ，ｄ）：および７．０８（２Ｈ，ｄ）。

２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル窒素雰囲気 下、１０％パラジウム−炭（１，９０ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中氷冷墾濁 液に３−（４−ペンンルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル［ 国際特許出願公開番号ＷＯ９１０１３３７］　（５，７２ｇ）のメタノール（１ ２０ＩＩＬ）中溶液を添加した。固体のギ酸アンモニウム（６，４ｇ）を添加し 、該混合物を還流させながら１５分間加熱し、次いで、室温に冷却した。珪藻土 を介して反応混合物を濾過することによって触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。

残留物を希塩酸（２Ｍ、１０ＱｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（２Ｘ４００ａＬ ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を水（４００履Ｌ）、食塩水（４００＋ ＊Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られたガム状物を、 溶離液としてジクロロメタン中１，５％メタノールを用いて、シリカゲル上での クロマトグラフィーに付して、融点４２−４３℃の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲｄ　（ＣＤＣ１３） ２．８５（ＬＨ，ｌ’ｏ　）’、ＤｚＯと交換）；２．９０（ＬＨ，ｄｄ）：３ ．０５（ＬＨ，ｄｄ）＋　３．７７（３Ｈ，ｓ）；　４．４２（ＩＨ，ｍ、Ｄ２ ０で洗浄後にｄｄに崩壊）；５．３６（ＩＨ，ブロード、Ｄ２０と交１０）；　 ６．７０（２Ｈ，ｄ）Ｉよび７．０５（２Ｈ，ｄ）。

方法１１ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キンコフェニルコ−２−ヒドロキノプロパン酸メチル実施例１の記載と同様の方 法によって、２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチ ルから、融点１０９−１１２℃の標記化合物を製造した。

’ＨＮＭＲｄ　（ＣＤ（Ｊｓ） ２．６８（ＩＨ，ｄ、ＤｉＯと交換）：２．９０（ＬＨ，ｄｄ）；３．０５（Ｌ Ｈ，ｄｄ）；３．３５（３Ｈ，ｓ）；　３．７６（３Ｈ，ｓ）：　３．９５（２ Ｈ，ｔ）；４．２５（２Ｈ，ｔ）：４．４１（ＬＨ，ｍ、］：ｈｏで洗浄後にｄ ｄに崩壊）；　６．８１．（２Ｈ，ｄ）　；および６゜９５−７．４０（６Ｈ， 複合）。

方法１２ ２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエト キンコフェニルコエタン酸メチル 窒素雰囲気下、室温で、４−ヒドロキシフェニルエタン酸メチル（８，３０ｇ） の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０Ｃ１５Ｌ）中撹拌溶液に水素化ナト リウム（鉱油中６０％分散物、２．２０ｇ）を滴下した。該混合物をこの温度で ３０分間撹拌した後、２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミ ノコエタノールメタンスルホニルエステル（１３，５０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチル ホルムアミド（１５（ｂＬ）中溶液を添加した。８０℃で１８時間、該混合物を 加熱し、次いで、冷却し、真空濃縮した。残留物を水（ＩＬ）で希釈し、酢酸エ チル（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル溶液を水（４ｘ　Ｉ　Ｌ ）、食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ３）、蒸発させた。残留物を 溶媒としてジクロロメタン中１．５％メタノールを使用して、シリカゲル上での クロマトグラフィーに付して、ガム状の標記化合物を得、これをさらには精製せ ずに使用した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４３） ３．３５（３Ｈ，ｓ）；　３．５７（２Ｈ，ｓ）；　３．７０（３Ｈ，ｓ）；　 ３．９３（２Ｈ，ｔ）：　４．２８（２Ｈ，ｔ）　；および６．８５−７．４５ （８Ｈ，複合）。

方法１３ ２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニル］エタノール 窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（１，３６ｇ）のエーテル（５０ｍ Ｌ）中水流撹拌懸濁液に、２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル） −Ｎ−メチルアミノコエトキシコフェニル］エタン酸メチル（１１，６０ｇ）の 乾燥ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。該混合物を ０℃で２０分間撹拌し、次いで、水（１０＋ａＬ）および塩酸（２Ｍ：　１０ｍ Ｌ）を注意して滴下した。該混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、該溶液をｐＨ ４に調節した後、酢酸エチル（３Ｘ２００ｅＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチ ル溶液を水（２×５００１ＩＬ）、食塩水（５００ｗＬ）Ｔ洗浄Ｌ、乾ｍ　サセ （Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発サセテ、融点９５−９７℃の標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ２．１５（ＩＨ，ブｏ−Ｆ、ＤｚＯと交換）＋　２．７５（２Ｈ，ｔ）：　３． ３０（３Ｈ，ｓ）；３．８０（２Ｈ，ｔ）；３．９７（２Ｈ，ｔ）；４．２２（ ２Ｈ，ｔ）；および６．８０−７．４５（８Ｈ，複合）。

方法１４ ４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ フェニルエタナール 窒素雰囲気下、２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチ ルアミノコエトキン］フェニル］エタノール（１，ＯＯｇ）、トリエチルアミン （２，２５ｖＬ）およびジクロロメタン（３ＱｍＬ）の撹拌水冷混合物に、ピリ ジンー三酸化硫黄錯体化合物（１，５３ｇ）のジメチルスルホキノド（５ｍＬ） 中溶液を添加した。該混合物を０℃で１０分間、次いで、室温で５時間撹拌した 後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ１００＋ａＬ）、塩酸（ ０，５Ｍ＋１００＋ｉＬ）、水（２Ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ） ’１’洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ３）、蒸発させた。残留物を、溶媒としてジ クロロメタン中５％酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー に付して、ガム状の標記化合物を得た。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４） ３．２９（３Ｈ，ｓ）：　３．５３（２Ｈ，ｄ）；　３．８６（２Ｈ，ｔ）；　 ４．１９（２Ｈ，ｔ）＋　６．８０−７．５０（８Ｈ，複合）：および９．６８ （ＬＨ，ｔ）。

方法１５ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２，２，２−）リフルオロエトキノ） プロパン酸メチル 窒素雰囲気下、室温で、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０，０６４ｇ）および２ ，２゜２−トリフルオロエタノール（５ｖＬ）の撹拌混合物に、２−ジアゾ−３ −（４−ヒドロキシフェルニル）プロパン酸メチル（３，ＯＯｇ）の２．２．２ −トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中溶液をゆっとつと１５分間かけて添加 した。該混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、還流させながら４時間加熱し 、次いで、冷却し、蒸発させた。残留物を、ツクコロメタン中４％酢酸エチルを 用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、ガム状の標記化合物を 得、これをさらなる精製せずに使用した。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊｓ） ３．００（２Ｈ，複合）；３．６５（ＬＨ，複合）；３．７４（３Ｈ，ｓ）；４ ．００（ＬＨ。

複合）＋４．１７（ＩＨ，ｄｄ）：５．２０（ＩＨ，ブロー　１’、　Ｄｉｏト 交換）；　６．７５（２Ｈ，ｄ）：および７．０８（２Ｈ，ｄ）。

質量分析（Ｅｌ）は、２７８．０７６３ａｍｕでＭ′″を示す：　Ｃｌ２Ｈ１３ Ｆ３０１の理論値・２７８．０７６６゜ 方法１６ ３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エト キン］フェニルコ−２−エトキシプロパノニトリル４−［２−［Ｎ−（２−ベン ゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシ〕フェニルエタナール（１，５ ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・−水和物（１００ａ＋ｇ）、３Ａモレキユラー ソーブ（２ｇ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を還流させながら１８時 間加熱し、次いで、冷却し、炭酸カリウム（５ｇ）と−緒に３０分間撹拌した。

該混合物をセライトを介して濾過し、蒸発させて、３−［４−［２−［Ｎ−（２ −ベンゾオキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニルコエタナール ジエチルアセクールを得、これをさらには精製せずに使用した（下記）。

前記アセタール（１５ｇ）およびトリメチルンリルンアニド（０，５腸Ｌ）のジ クロロメタン（２０ＩＩＬ）中流（４℃）溶液に三フッ化ホウ素−エーテル錯体 化合物（０，０５＋ｅＬ）を添加した。該混合物を室温に加温し、２４時間撹拌 した後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機相を分離し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯｓ）、次いで、蒸発させた。残留油を、溶離液としてジクロロメタン中２ ０％エーテルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、油とし て標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／、） １．２０（３Ｈ，ｔ）：３．０５（２Ｈ，ｄ）：３．３０（３Ｈ，ｓ）；３．３ −４．８（２Ｈ１複合）＋　３．８７（２Ｈ，ｔ）；　４．１０−４．３０（３ Ｈ，複合）：　６．８２（２Ｈ，ｄ）および６．９０−７．４０（６Ｈ，複合） 。

化合物の効力の実証 肥満ネズミ、経口グルコース耐性試験 Ｃ５７ｂｌｌ／６肥満（ｏｂｌｏｂ）ネズミに粉末オキソイド食餌を供給した。

少なくとも１週間後、ネズミに粉末オキソイド食餌を供給し続けるか、または、 試験化合物を含有する粉末オキソイド食餌を供給した。補足食餌の８日後、ネズ ミの全てに、グルコース（３ｇ／ｋｇ）を経口投与する前に５時間給食させた。

グルコース投与の０１４５．９０および１３５分後に、グルコース分析のための 血液試料を採取し、結果を、血糖曲線下面積の減少率（％）として表し、試験化 合物処理グループを対照グループと比較した。各処置について８匹のネズミを使 用した。

表 表（続き） 国際調査報告　ローｌｃ口＠ｔｔｎ＋ｘ武１フロントページの続き （５１月比Ｃ１，６識別記号　８庁内整理番号Ｃ０７Ｄ２３９／４２　Ｚ　８６ １５−４Ｃ２６３１５８９２８３−４Ｃ ４１３／１２　＝２４９　７６０２−４Ｃ２５７７６０２−４Ｃ ２６３７６０２−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９３１１０２７．８（３２）優先臼　１９９３年５月 ２８日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）ＦＩ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＮＥ 、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、 ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、 ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　サイム、ジョン・トマスイギリス国すリー・アールエイチ３・ ７エイジエイ、ベッチワース、ブロツカム・パーク（番地の表示なし）　スミス クライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）； Ａ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ａ２−Ａ３−ＹＲ２（Ｉ）［式中、 Ａ１は、置換または非置換の芳香族複素環の基を表し、Ａ２は、所望により３個 の置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ａ３は、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ Ｈ（ＯＲ１）−で示される基を表し、ここで、Ｒ１は、置換もしくは非置換のア ルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルカルボニルを表し、ｍは、１〜５ の範囲の整数を表すか、あるいは、Ａ３は、式−（ＣＨ２）ｍ−１−ＣＨ＝Ｃ（ ＯＲ１）−で示される基を表し、ここで、Ｒ１およびｍは、前記定義と同じであ り； Ｒ２は、ＯＲ３を表し、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、アリールまたはアラ ルキルを表すか、あるいは、Ｒ２は、芳香族複素環の基または−ＮＲ４Ｒ５を表 し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキルまたはアルキ ルカルボニルを表すか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原 子と一緒なって複素環を形成し、ただし、以下に定義するＹが結合を表す場合の み、Ｒ２は、芳香族複素環の基を表し； Ｘは、ＮＲを表し、ここで、Ｒは、水素原子、アルキル基、アシル基、アリール 部分が置換であっても非置換であってもよいアラルキル基、または置換もしくは 非置換アリール基を表し； Ｙは、ＣＯまたはＣＳまたは結合を表し、ただし、Ｒ２が前記芳香族複素環の基 を表す場合のみ、Ｙは、結合を表し；ｎは、２〜６の範囲の整数を表す］ で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容 される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。
2. ２．Ａｌが式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）；▲数式、化学式、表等があります▼ （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｃ）［式中、Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、水素もしくはハロゲン 原子、アルキルもしくはアルコキシ基、または置換もしくは非置換アリール基を 表すか、Ｒ６およびＲ７が各々隣接炭素原子に結合する場合、Ｒ６およびＲ７は 、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、ここで、 Ｒ６およびＲ７が一緒になって表される炭素原子は、置換または非置換であり、 式（ａ）で示される基におけるＸ１は、酸素または硫黄を表す］で示される基を 表す請求項１記載の化合物。
3. ３．Ａ３が式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ１）−で示される基を表す請求項１ま たは２記載の化合物。
4. ４．Ａ３が式−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ１）−で示される基を表す請求項１または２記載 の化合物。
5. ５．Ｒ１が置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アラルキルを 表す請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
6. ６．Ｒ１が非置換アルキルまたは非置換アラルキルである請求項１〜５のいずれ か１項記載の化合物。
7. ７．Ｒ１がエチルまたはベンジルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合 物。
8. ８．Ｒ２がＯＲ３を表す請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
9. ９．Ｒ３が水素またはアルキルを表す請求項８記載の化合物。
10. １０．ｍが１であり、ｎが２である請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
11. １１．明細書に記載されている実施例１〜６２のいずれか１つに記載の化合物、 またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／ またはその医薬的に許容される水和物。
12. １２．ａ）式（ＩＩ）； Ｒ■−Ａ２−Ａ３′−Ｙ．Ｒ２′（ＩＩ）［式中、Ａ２およびＹは、式（Ｉ）に おける定義と同じであり；Ａ３は、式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ１′）−で示 される基を表し、ここで、Ｒ１′は、式（Ｉ）において定義したＲ１またはその 保護形態を表し、ｍは、式（Ｉ）における定義と同じであるか、あるいは、Ａ３ は、式−（ＣＨ２）ｍ−１−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ１′）−で示される基を表し、ここ で、Ｒ１′は、前記定義と同じであり；Ｒ２′は、式（Ｉ）において定義したＲ ２またはその保護形態を表し、Ｒａは、式（ｆ）； Ａ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ｆ） （式中、Ａ１、Ｘおよびｎは、式（Ｉ）における定義と同じである）で示される 基に転換可能な基である］ で示される化合物を、Ｒａから基（ｆ）への転換能を有する適切な試薬と反応さ せ：ｂ）Ａ３が式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ１）−で示される基を表す式（Ｉ ）で示される化合物の製造について、式（ＶＩＩ）；▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＶＩＩ）［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式（ＩＩ）に おける定義と同じであり、Ｒ９は、式（ＩＶ）における定義と同じである］で示 される化合物の活性化形態を式（ＶＩＩＩ）；Ｒ１−Ｌ１（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌ１は、離脱基または原 子を表す］ で示される化合物と反応させ； ｃ）Ａ３が式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ１）−で示される基を表す式（Ｉ）で 示される化合物の製造について、式（ｘ）； Ａ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ａ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−Ｙ−Ｒ９（Ｘ）［式中 、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ ９は、式（ＩＶ）における定義と同じである］で示されるカルベン源を前記定義 の式（Ｖ）で示される化合物と反応させ；ｄ）Ａ３が式−（ＣＨ２）ｍ−１−Ｃ Ｈ＝Ｃ（ＯＲ１）−または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ１）−で示される基を表 す式（Ｉ）で示される化合物の製造について、式（ＸＩＩ）；Ａ１−Ｘ−（ＣＨ ２）ｍ−Ｏ−Ａ２−（ＣＨ２）ｍ−１−ＣＨＯ（ＸＩＩ）［式中、Ａ１、Ａ２、 Ｘ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）における定義と同じである］で示される化合物を、 ＣＨＯ炭素原子から前記定義の式ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ１）−Ｙ．Ｒ２で示される基へ の転換能を有する試薬と反応させ、次いで、所望により、基−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ１ ）−を還元して、Ａ３が式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＲ１で示される基を表す化合 物を得； ｅ）Ａ３が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１）−で示される基を表し、ここで、Ｒ１が アルキルを表す式（Ｉ）で示される化合物の製造について、式（ＸＶ）；Ａ１− Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１）−ＣＮ（ＸＶ）［式中、 Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｘおよびｎは、式（Ｉ）における定義と同じである］で示さ れる化合物を加水分解して、Ｒ２がＯＨを表す式（Ｉ）で示される化合物を得、 次いで、所望により、ＯＨとしてのＲ２を別のＲ２に転換させ；ｆ）Ａ３が（Ｃ Ｈ２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ１）−であり、Ｒ２がＣ−結合芳香族複素環の基である式 （Ｉ）で示される化合物の製造について、前記定義の式（ＸＩＩ）で示される化 合物を、式（ＸＸ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ）［式中、ｈｅｔ−ＣＨは、少なくと も１個の炭素原子を含有するＲ２によって表される芳香族複素環の基である］ で示される化合物の活性化形態と反応させ、次いで、Ｒ１が水素である化合物を 別のＲ１に転換させ； ９）Ａ３が（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ１）−であり、Ｒ２がＣ−結合テトラゾリ ル基である式（Ｉ）で示される化合物の製造について、式（ＸＸＩ）：▲数式、 化学式、表等があります▼（ＸＸＩ）［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｘ、ｍおよび ｎは、式（Ｉ）における定義と同じである］で示される化合物を、アジ化物塩な どのアジ化物イオン源と、好適には、例えば、アジ化ナトリウムなどのアルカリ 金属のアジ化物中で反応させ：次いで、所望により、以下の任意の工程：（ｉ） 式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換させる工程； （ｉｉ）いずれの保護基も除去する工程：および（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される 化合物の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物 を製造する工程のうち１つ以上の工程を行うことを特徴とする、式（Ｉ）で示さ れる化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される 塩、および／またはその医薬的に許容される水和物の製造方法。
13. １３．式（Ｉ）で示される化合物から式（Ｉ）で示される別の化合物への転換が ａ）基Ｒを別の基Ｒに転換させること；ｂ）基ＯＲ１を別の基ＯＲ１に転換させ ること；ｃ）ＹがＣＯである基Ｙ．Ｒ２を別の基Ｙ．Ｒ２に転換させること：ｄ ）基ＣＯ．Ｒ２を別の基ＣＳ．Ｒ２に転換させること；およびｅ）基−ＣＨ＝Ｃ （ＯＲ１）−を基−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１）に還元させることを含む請求項１２ 記載の製造方法。
14. １４．ＹがＣＯである基Ｙ．Ｒ２から別の基Ｙ．Ｒ２への転換が（ｉ）Ｒ２ａが アルキル、アリールまたはアラルキルである基Ｙ．Ｒ２ａをＹがＣＯである基Ｙ ．ＯＨに加水分解させること；（ｉｉ）Ｒ２ｂがアルコキシである基Ｙ．Ｒ２ｂ をＹがＣＯである基Ｙ．ＮＲ４Ｒ５にアミノ化させること： （ｉｉｉ）前記定義の基Ｙ．ＯＨをハロゲン化して、対応する酸ハロゲン化物を 得、次いで、該ハロゲン化物をアミノ化して、ＹがＣＯである前記の基Ｙ．ＮＲ ４Ｒ５を得ること； （ｉｖ）基ＹＯＨをアルキル化またはアラルキル化して、ＹがＣＯである基Ｙア ルキルまたはＹアラルキルを得ること；（ｖ）ＹがＣＯである基Ｙ．ＮＨ２を、 Ｙが結合であり、Ｃ−ＨｅｔがＣ結合芳香族複素環の基であるＹ−Ｃ−Ｈｅｔに 転換させることを含む請求項１３記載の製造方法。
15. １５．リゾプス・デレマ−（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ｄｅｌｅｍａｒ）、リゾプス・ アーリズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ａｒｒｈｉｚｕｓ）、リゾブス（Ｒｈｉｚｏｐ ｕｓ）ＬＩＰ　Ｆ４由来のリパーゼまたはムコール・ミェヘイ（Ｍｕｃｏｒ　ｍ ｉｅｈｅｉ）由来のリパーゼを用いて、１つの鏡像異性体のエステル基ＣＯ２Ｚ をカルボキシル基に鏡像選択的に加水分解し、次いで、所望により、鏡像異性体 に富んでいる生成物カルボン酸または鏡像異性体に富んでいる基質エステルを車 離することを特徴とする、式（Ｈ）；▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ） ［式中、Ｃｘは、キラル炭素であり、Ｚは、Ｃ１−１２アルキル基であり、Ｚ１ は、Ｃ１−１２アルキル、アリールまたはアリールＣ１−１２アルキル基である ］で示される基からなる化合物（基質エステル）の光学異性体を分離するための 方法。
16. １６．Ａ３が（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ１）−を表し、ＹがＣＯを表し、Ｒ２が ＯＲ３であり、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、請求項１における 式（Ｉ）の定義と同じある式（Ｉ）で示される鏡像異性体に富んでいる化合物（ 以下、式（ＩＡ）で示される化合物と称する）、またはその互変異性体形、およ び／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される 溶媒和物。
17. １７．光学的に純粋な形態の、請求項１８記載の式（ＩＡ）で示される化合物、 またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／ またはその医薬的に許容される溶媒和物。
18. １８．式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体形、またはその医薬的 に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物およびその医薬的に許 容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。
19. １９．活性治療物質として有用な、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変 異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬 的に許容される溶媒和物。
20. ２０．高血糖症の治療および／または予防において有用な、式（Ｉ）で示される 化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、 および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。
21. ２１．高脂血症、高血圧、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の治療および／ または予防において有用な、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体 形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許 容される溶媒和物。
22. ２２．治療および／または予防を必要とする高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳動 物に式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその 医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の非毒 性有効量を投与することを特徴とする、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血 糖症の治療および／または予防方法。
23. ２３．治療を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物 、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および ／またはその医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有効量を投与することを特徴 とする、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患 およびある種の摂食障害の治療方法。
24. ２４．高血糖症の治療および／または予防薬の製造のための、式（Ｉ）で示され る化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩 、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使用。
25. ２５．高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患またはある種の摂食障害の治療および ／または予防薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異 性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的 に許容される溶媒和物の使用。