JP2002510283A

JP2002510283A - 抗糖尿病性、低脂質性及び抗高血圧性を有する置換チアゾリンジオンとオキサゾリジンジオン

Info

Publication number: JP2002510283A
Application number: JP54317298A
Authority: JP
Inventors: ローライ、ビッドヤ・ブースハン; ローライ、ブライ・ブースハン; パラセリ、ラオ・ベーマ; ラマニュジャム、ラジャゴパラン; チャクラバルティ、ランジャン
Original assignee: ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション; レディー−ケミナー・インコーポレーテッド
Priority date: 1997-12-02
Filing date: 1998-04-10
Publication date: 2002-04-02
Also published as: EP1036075B1; ATE269862T1; WO1998045291A1; DE69824756D1; DE69824756T2; AU7109798A; EP1036075A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規抗糖尿病化合物、それらの互変体形態、それらの誘導体、それらの類似体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容される組成物に関する。本発明は、特に、一般式（Ｉ）の新規アゾリジンジオン、それらの類似体、それらの誘導体、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗糖尿病性、低脂質性及び抗高血圧性を有する置換チアゾリンジオンとオキサゾリジンジオン発明の分野本発明は、新規抗糖尿病性化合物、それらの互変体形態、それらの誘導体、それらの類似物、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に許容される組成物に関する。本発明は、特に、一般式（Ｉ）の新規アゾリジンジオン化合物、それらの類似物、それらの誘導体、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含む薬学的組成物に関する。本発明は、また、前記新規アゾリジンジオン化合物、誘導体、類似物、互変体形態、立体異性体、多形、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される溶媒和物；並びにそれらを含む薬学的組成物の製造方法に関する。また、本発明は、新規中間体、該中間体を製造する方法、及び中間体を使用する方法に関する。上記で定義した本発明の一般式（Ｉ）のアゾリジンジオンは、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性及びインスリン抵抗性が病態生理学的機序の基礎となろ疾患及び病気の治療及び／又は予防に有用である。これらの疾患及び病気の例は、II型糖尿病、インスリン耐性障害、血中脂質異常（dyslipidaemia）、高血圧、冠血管心臓疾患、及び粥状動脈硬化を含む他の心臓血管疾患等である。式（Ｉ）のアゾリジンジオンは、肥満及び乾癬に関連するインスリン抵抗性の治療に有用である。式（Ｉ）のアゾリジンジオンは、また、アルドースリダクターゼ阻害剤として、糖尿病の合併症の治療にも使用することが可能であり、且つ、多嚢胞性卵巣症候群（PC OS）、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、及び微小蛋白尿等を含むある腎疾患等、並びに摂食障害等の他の疾患及び病気の治療及び／又は予防のために、且つ痴呆における認識機能の改善のために使用することも可能である。発明の背景インスリン抵抗性は、その広い範囲の濃度に亘り生物学的作用を発揮するインスリンの能力を低下する。インスリン抵抗性において、生体は、この不足を補うために、即ち、血漿グルコース濃度が必然的に上昇し、且つ糖尿病に進展する欠陥を補うために、インスリンを異常な程に大量に分泌する。先進国の間では、真性糖尿病は共通の問題であり、且つ肥満、高血圧、高脂血症（J.Clin.Invest.、 (1985)75:809-817;N.Engl.J.Med.(1987)317:350-357;J.Clin.Endocrinol.Metab. 、(1988)66:580-583;J.Clin.Invst.、(1975)68:957-969）及び他の腎性合併症（特許出願WO 95/21608を参照されたい）を含む種々の異常に関連している。インスリン抵抗性及び関連する高インスリン血症が、肥満、高血圧症、粥状動脈硬化症及びＩＩ型真性糖尿病において原因となる役割を演じていることが、現在では、益々、認識されることとなっている。インスリン抵抗性と、肥満、高血圧及び扁桃炎との関係は、セントラル・パソージェニック・リンク−シンドローム−Ｘ（the central pathogenic link-Syndrome-X）としてインスリン抵抗性を有する症候群と見なされている。更に、多嚢胞性卵巣症候群(特許出願WO 95/07697)、乾癬(特許出願WO 95,/35108)、痴呆(Behavioral Brain Research(1996)75:1-11) 等も、また、インスリン抵抗性を主要病原機構としている可能性がある。近年、インスリン感作物質が骨の無機質密度を改善し、それにより骨粗鬆症の治療に有用である可能性が報告された(EP-783888)。多くの分子の欠損がインスリン抵抗性に関与している。これらは、インスリン反応性細胞の原形質膜におけるインスリン受容体の発現の低減、及びその受容体にインスリンが結合した後で活性化されるシグナル変換経路におけるグルコース輸送及びグリコーゲン合成を含む変調を含む。非インスリン依存性真性糖尿病及び他の関連する合併症の進展において、インスリン作用の欠陥が、インスリン分泌の不足よりもより重要であると考えられていることから、これが、インスリン放出の刺激にもっぱら基づいた抗糖尿病治療薬の本質的な適合についての懸念を生じさせている。近年、タケダは、式（ＩＩ）の5-(4-アルコキシベンジル)-2,4-チアゾリジンジオンの誘導体である新規分類の化合物を開発した(Ref.Chem.Pharm.Bull.1982、30.3580-3600)。式（ＩＩ）において、Ｖは、置換又は非置換の二価の芳香族基を示し、Ｂは硫黄原子又は酸素原子を示し、及び、Ｕは、種々の特許書類に報告されている種々の基である。例として、Ｕは以下の基を示すことが可能である：（ｉ）式（ＩＩａ）の基［ここで、Ｒ¹は、水素、又は炭化水素残基若しくは複素環残基であって、各々置換されていてもよく、Ｒ²は水素、又は低級アルキルであって、ヒドロキシ基により置換されていてもよく、Ｘは酸素又は硫黄原子であり、Ｚはヒドロキシ化メチレン又はカルボニルであり、ｍは０又は１であり、ｎは１−３の整数である］。これらの化合物は、欧州特許出願第0 177 353 号に開示されている。これらの化合物の例を式（ＩＩｂ）に示した。（ｉｉ）式（ＩＩｃ）の基［ここで、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相違し、且つ各々水素又はＣ₁−Ｃ₅アルキルを示し、Ｒ³は水素、アシル基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル基、又はアラルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁴−Ｒ⁵は、同一又は相違し、且つ各々水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル又はＣ₁−Ｃ₅アルコキシであり、或いは、Ｒ⁴、Ｒ⁵は共にＣ₁−Ｃ₄アルケンジオキシ基を示し、ｎは１、２又は３であり、Ｗは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＨＯＲ⁶基を示し、ここで、Ｒ⁶はＲ³で定義された項目又は基の何れかＩを示し、且つＲ³と同一でも相違してもよい]。これらの化合物は、欧州特許出願第0 139 421号に開示されている。これらの化合物の例は（ＩＩｄ）に示す。ｉｉｉ）式（ＩＩｅ）の基［ここで、Ａ¹は置換又は非置換の芳香族複素環基を示し、Ｒ¹は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリル部分は置換又は非置換であってもよい）、又は置換又は非置換アリル基を示し、ｎは２から６の範囲の整数を示す］これらの化合物は欧州特許第0 306 228 号に開示されている。これらの化合物の例は、式（ＩＩｆ）に示される。ｉｖ）式（ＩＩｇ）（Ｊ）基［ここで、ＹはＮ、又はＣＲ⁵を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素、ハロゲン、アルキル等を示し、Ｒ⁶は、水素、アルキル、アリル等を示し、ｎは、０から３の整数を示す］これらの化合物は、欧州特許出願第0 604 983号に開示される。この化合物の例は、式（ＩＩｈ）に示す。ｖ）式（ＩＩｉ）の基［ここで、Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、シクロアルキル基、フリル、チエニル、置換又は非置換のフェニル基、Ｘは、水素、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである］。これらの化合物は、米国特許第5 037 842号に開示されている。これらの化合物の例は、式（ＩＩｊ）に示す。（ｖｉ）式（ＩＩｋ）の基［ここで、Ａ¹は置換又は非置換の芳香族複素環基を示し；Ｒ¹は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここでアリル部分は置換又は非置換であってもよい）、又は置換若しくは非置換アリル基を示し、ｎは、２から６の整数である］これらの化合物は、特許出願WO 92/02520に開示される。これらの化合物の例は、式（ＩＩＩ）に示す。従来、抗糖尿病化合物として公知の上記で言及した幾つかは、骨髄抑制、肝臓及び心臓毒性を有し、且つ効力は低いようであり、従って、糖尿病を治療及び管理するためのそれらの通常の使用は限られていた。発明の概要ＩＩ型糖尿病［インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）］を治療するための、比較的に低用量でより効果的であり、且つ低毒性のより低い新規化合物を開発する目的のために、我々は、我々の研究努力を安全性とより良好な効力とを組み合わせる方向に焦点を合わせ、これにより、上記の一般式（Ｉ）を有する新規アゾリジンジオン化合物を開発する結果となった。従って、本発明の主要な目的は、新規アゾリジンジオン、それらの誘導体、それらの類似物、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれら、又はそれらの混合物を含有ずる薬学的組成物を提供することである。本発明のもう１つの目的は、増強された活性、毒性作用のない又は毒性作用の少ない、新規アゾリジンジオン化合物、それらの誘導体、それらの類似物、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれら、又はそれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。また、本発明のもう１つの目的は、上記に定義した通りの式（Ｉ）の新規アゾリジンジオン、それらの互変体形態、それらの類似物、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの薬学的に許容される溶媒和物の製造方法を提供することである。更にまた、本発明のもう１つの目的は、一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの誘導体、それらの類似物、それらの多形、それらの塩、溶媒和物、又はその混合物を、そのような組成物の製造において通常使用される適切な担体、溶媒、希釈剤、賦形剤、及び他の媒体と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供することである。また、本発明のもう１つの目的は、一般式（ＩＩＩ）の新規中間体；［ここで、Ｇは、−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂又はＣＦ₂ＣＨ（Ｊ）−ＣＯＯＲ（ここで、Ｊは、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン原子を示し、また、ＲはＨ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ましくはメチル、エチル若しくはプロピル等の（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基等の低級アルキルを示す）を示し、：且つＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）において定義した通りである］を提供することである。更に、本発明のもう１つの目的は、式（ＩＩＩ）の新規中間体；［ここで、Ｇは、−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ（Ｊ）−ＣＯＯＲ（ここで、Ｊは、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン原子を示し、また、ＲはＨ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ましくはメチル、エチル若しくはプロピル等の（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基等の低級アルキルを示す）を示し、；且つＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）において定義した通りである］の製造方法を提供することである。発明の詳細な説明本発明のアゾリジンジオンは一般式（Ｉ）を有する；上記式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ又はＳを示し；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴基は、同一又は相違してよく、且つ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；任意に置換された以下から選択された基、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリル、アラルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、複素環、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アリルアミノ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸又はその誘導体であり；Ｗは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ⁹基であり、Ｒ⁶及びＲ⁹は同一若しくは相違してもよく、且つ水素；又は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、又はチオアルキル基；Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲン原子、又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、又はアラルコキシ；ｎは、１から４の範囲の整数であり；Ａｒは、任意に置換された二価の芳香族又は複素環の基であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一又は相違してもよく、且つ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、任意に置換されたアラルキル基を示し、又は共に結合を形成し；Ｂは、酸素原子又は硫黄原子を示す。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴により示される適切な基は、以下、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；置換又は非置換の（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル基、特に、直鎖又は分岐した（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等；シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等（該シクロアルキル基は置換されていてもよい）；シクロアルキルオキシ基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等（該シクロアルコキシ基置換されていてもよい）；アリル基、例えば、フェニル又はナフチル等（該アリル基は置換されていてもよい）；アラルキル、例えば、ベンジル又はフェネチル等（該アラルキル基は置換されていてもよい）；ヘテロアリル基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等（該ヘテロアリル基は置換されていてもよい）；ヘテロアラルキル（ここで、ヘテロアリル部分は、前述で定義される通りであり、且つ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン部分と結合していてもよい）、例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等（該ヘテロアラルキル基は置換されていてもよい）；複素環基、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等（該複素環基は、置換されていてもよい）；アリルオキシ、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ（該アリルオキシ基は置換されていてもよい）；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等（該アルコキシカルボニル基は置換されていてもよい）；アリルオキシカルボニル基、例えば、任意に置換されたフェノキシカルボニル又はナフチルオキシカルボニル；置換又は非置換のアラルコキシカルボニル（ここでアリル部分はフェニル又はナフチルである）、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェンエチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル等；アラルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェンエチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル等；直鎖又は分岐した（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ；アリルアミノ基、例えば、ＨＮＣ₆Ｈ₅、−ＮＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨＣ₆Ｈ₄−ＣＨ₃、−ＮＨＣ₆Ｈ₄-ハロ等、アミノ基；アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基；アルコキシアルキル、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル等；チオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基；（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルチオ基；アシル基、例えば、アセチル、プロピオニル又はベンゾイル（該アシル基は置換されていてもよい）；アシルアミノ基、例えば、ＮＨＣＯＣＨ₃、ＮＨＣＯＣ₂Ｈ₅、ＮＨＣＯＣ₃Ｈ₇、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₅、アラルコキシカルボニルアミノ基、例えば、ＮＨＣＯＯＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＣＨ₃ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、ＮＣ₂ Ｈ₅ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃、−ＮＨＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ＯＣＨ₃等、アルコキシカルボニルアミノ基、例えば、ＮＨＣＯＯＣ₂Ｈ₅、ＮＨＣＯＯＣＨ₃等；アリルオキシカルボニルアミノ基、例えば、ＮＨＣＯＯＣ₆Ｈ₅ 、−ＮＣＨ₃ＣＯＯＣ₆Ｈ₅、−ＮＣ₂Ｈ₅ＣＯＯＣ₆Ｈ₅、−ＮＨＣＯＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₃ 、−ＮＨＣＯＯＣ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃等；カルボン酸又はその誘導体、例えば、アミド等、例えば、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ₂、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＥｔ₂、ＣＯＮＨＰｈ等（該カルボン酸誘導体は置換されていてもよい）；アシルオキシ基、例えば、ＭｅＣＯＯ、ＥｔＣＯＯ、ＰｈＣＯＯ等（任意に置換されていてもよい）；スルホン酸又はその誘導体、例えば、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＭｅ、ＳＯ₂ＮＭｅ₂、ＳＯ₂ＮＨＣＦ₃等（該スルホン酸誘導体は置換されていてもよい）から選択されてよい。また、該アルコキシ、アルキルアミノ、アリルアミノ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、及びアルコキシカルボニルアミノ基は置換されてもよい。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁴により示される基が置換されている場合、該置換基は以下から選択される置換基、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ若しくはニトロでよく、或いは任意に置換された以下から選択される基、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリルアミノ、アミノアルキル、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、例えば、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＣＨ₃（Ｃ₂Ｈ₅）、ＮＨＣ₂Ｈ₅等；アルコキシアルキル、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル等；アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体でよい。これらの基は、Ｒ¹−Ｒ⁴について上記で定義した通りである。Ｒ¹−Ｒ⁴が水素、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素等；アルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル等（ハロゲン化されていてもよい）：任意にハロゲン化された以下から選択される基、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル等；アリル基、例えば、フェニル等；アラルキル基、例えば、ベンジル等；（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、アリルオキシ基、例えば、ベンジルオキシ、ヒドロキシ基、アシル又はアシルオキシ基を示すことが好ましい。アシル及びアシルオキシ基は上記定義の通りである。適切なＲ⁶及びＲ⁹は以下の基、水素、置換又は非置換の（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル基、特に、直鎖又は分岐鎖（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等；置換又は非置換シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；アリル基、例えば、フェニル又はナフチル（該アリル基は置換されていてもよい）；アラルキル基、例えば、ベンジル又はフェネチル（該アラルキル基は置換されていてもよい）；ヘテロアリル基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル等（該ヘテロアリル基は置換されていてもよい）；置換又は非置換の複素環基、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル等；置換又は非置換のヘテロアラルキル、例えば、ピリジルメチル、フランメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等；置換又は非置換のアルコキシルアルキル、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル等；置換又は非置換のアルキルチオ、例えば、ＳＣＨ₃、ＳＣ₂Ｈ₅、ＳＣ₃Ｈ₇等；置換又は非置換のアルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル；アリルオキシカルボニル基、例えば、任意に置換されたフェノキシカルボニル又はナフチルオキシカルボニル；置換又は無置換のアラルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；チオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル等；及びアシル基、例えば、アセチル、プロピオニル又はベンゾイル等から選択されてよい。該アシル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びチオアルキル基は置換されてもよい。Ｒ⁶、Ｒ⁹により示される基が置換されている場合、好ましい置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素等；ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、及びアミノ基である。該アシル及びアシルオキシ基は、上記で定義される通りである。適切なＲ⁵は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、又は任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル基（これは、直鎖若しくは分岐鎖であってもよい）、アリル、ヘテロアリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アラルキル、アラルコキシ、又はアシル基であってよい。Ｒ⁵は、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、アシル又はアシルオキシ基により置換されてもよい。これらの基は、上記の定義の通りである。ｎは１から４の整数である。ｎが１又は２であることが好ましい。Ａｒで示される基は、以下から選択された置換又は非置換の基、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾヒラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル等であることが好ましい。Ａｒで示される基の置換基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、又はカルボン酸若しくはスルホン酸、及びそれらの誘導体から選択されることが好ましい。Ａｒが置換又は非置換の二価のフェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリル又はベンズオキサゾリルであることがより好ましい。Ａｒが二価のフェニレン又はナフチレンを示すことは更に好ましく、これらはメチル、ハロメチル、メトキシ又はハロメトキシ基により任意に置換されてもよい。適切なＲ⁷は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル基、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル若しくはプロピル等；置換又は非置換アラルキル基、例えば、ベンジル、フェンエチル、ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−ハロ、ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−ＯＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃等；ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含み；或いは、Ｒ⁷はＲ⁸と共に結合を示す。Ｒ⁷が、水素又はＲ⁸との結合を示すことが好ましい。適明なＲ⁸は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル等；置換又は非置換アラルキル基、例えば、ベンジル、フェンエチル、ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−ハロ、ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−ＯＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃等；ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素等を示し；或いは、Ｒ⁷と共に結合を形成してもよい。Ｒ⁷又はＲ⁸が低級アルキルである場合、該低級アルキルは、例えば、ハロゲン、メチル又はオキソ基により置換されてもよい。適切なＢ基は、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む。Ｂを含む適切な環構造は、2,4-ジオキソオキサゾリジニル、又は2,4-ジオキソチアゾリジニルを含む。Ｂを含む環構造が2,4-ジオキソチアゾリジニル基であることはより好ましい。Ｒ¹−Ｒ⁹で示される基、及びこれらの基の何れかの置換基は、本明細書の何れかの筒所で開示されている通りに定義されてよい。本発明の一部分を形成する薬学的に許容される塩は、アゾリジンジオン部分の塩、例えば、Ｌｉ、Ｎａ及びＫ塩等のアルカリ金属塩、Ｃａ及びＭｇ塩等のアルカリ土類金属塩、有機塩基の塩、例えば、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等、アンモニウム又は置換したアンモニウム塩、適切なカルボキシ基の塩、例えば、アルミニウム、アルカリ金属塩；アルカリ土類金属塩、アンモニウム又は置換されたアンモニウム塩である。塩は酸付加塩を含み、これは硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、硼酸塩、ヒドロハロゲン塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、パルモエート(palmo ate)、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエート(hydroxynaphthoate)、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等を含む。薬学的に許容される溶媒和物は、水和物でよく、又は例えばアルコール等の結晶化できる他の溶媒を含んでよい。本発明の特に有用な化合物は； 5-[4-[[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾギサジン-2-イル] エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2.4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[1-[[3-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4,ジオン； 5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[3-エチル-1-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[1-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[[4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[1,3-ジエチル-4-オキソ-1,2,3,トテトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[1-エチル-3-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン；及び 5-[4-[[1-エチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオンを含む。本発明は、また、一般式（ＩＩＩ）の新規中間体；［ここで、Ｘは、Ｏ又はＳを示し；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の基は、同一又は相違してよく、且つ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；任意に置換された以下から選択された基、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリル、アラルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、複素環、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸又はその誘導体を示し；ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ⁹を示し；Ｒ⁶及びＲ⁹は、同一若しくは相違してもよく、且つ水素、又は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、若しくはチオアルキル基を示し；Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲン、又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、若しくはアラルコキシを示し；ｎは１から４の整数であり；Ａｒは任意に置換された二価の芳香族又は複素環基を示し；Ｇは、−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂又は−ＣＨ ₂ＣＨ（Ｊ）−ＣＯＯＲ（ここで、Ｊは、ハロゲン原子を示し、Ｒは、Ｈ又は低級アルキル基を示す）を示す。本発明の特徴に従うと、一般式（ＩＩＩ）の新規中間体；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ、及びＡｒは上記に定義された通りであり、且つＧは−ＣＨＯ又は−ＮＯ₂基である］の製造方法であって、；一般式（ＩＶ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、及びｎは上述の通りである］を一般式（Ｖ）の化合物；［ここでＬ¹はハロゲン原子、例えば、フッ素又は塩素であり、ＧはＣＨＯ又はＮＯ₂基であり、且つＡｒは上述で定義した通りである］と反応することを具備する製造方法を提供する。式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応し、式（ＩＩＩ）の化合物を製造することは、溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等又はその混合物の存在下で実施することが可能である。不活性雰囲気は、例えば、Ｎ₂、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスを使用することにより維持することが可能である。該反応は、塩基、例えば、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨ等の存在下で達成可能である。塩基の混合物を使用してもよい。該反応の温度は、２０℃から１５０℃ の範囲、好ましくは３０℃から１００℃の範囲でよい。，反応時間は、１から２４時間、好ましくは２から６時間である。本発明のもう１つ態様において、一般式（ＩＩＩ）の新規中聞体［ここで、Ｇは、ＣＨＯ又はＮＯ₂基である］は、一般式（ＶＩ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、及びｎは上述で定義される通りであり、且つＬ²は、ハロゲン原子、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は脱離基、例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネートである］を、一般式（ＶＩＩ）の化合物；［ここで、ＧはＣＨＯ又はＮＯ₂基であり、且つＡｒは上記定義の通りである］と反応することにより製造することも可能である。式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応により、式（ＩＩＩ）の化合物を製造することは、溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等又はその混合物の存在下で実施することが可能である。該反応は、Ｎ₂、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持される不活性雰囲気下で実施してもよい。該反応は、例えば、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃若しくはＮａＨ又はその混合物等の塩基の存在下で行うことが可能である。該反応温度は２０℃から１２０℃、好ましくは３０℃から１００℃でよい。該反応時間は１から１２時間、好ましくは２から６時間でよい。或いは、一般式（ＩＩＩ）に化合物は、上記で定義される一般式（ＩＶ）の化合物と上記で定義される一般式（ＶＩＩ）の化合物とを反応することにより製造することも可能である。一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、例えば、ジシクロヘキシル尿素、トリアリルホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレート、例えば、ＰＰｈ₃／ＤＥＡＤ等の適切なカップリング試薬を使用して実施できる。該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、トルエン、アセトニトリル、カルボンテトラクロリド等の溶媒の存在下で実施され得る。不活性雰囲気は、Ｎ₂、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持することが可能である。該反応はＤＭＡＰ、ＨＯＢＴの存在下で行なえ、それらは０．０５から２当量、好ましくは０．２５から１当量の範囲で使用し得る。該反応温度は、０℃ から１００℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲でよい。反応時間は０．５から２４時間の範囲、好ましくは６から１２時間の範囲でよい。本発明は、一般式（Ｉ）の新規アゾリジンジオン誘導体［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、Ａｒ及びＢは上記定義の通りであり、Ｒ⁷はＲ⁸と共に結合を示す］、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物の製造方法であって上記で得た一般式（ＩＩＩ）の新規中間体［ＧはＣＨＯ基を示ず］を2,4-チアゾリジンジオン又は2,4-オキサゾリジンジオンと反応させ、反応中に生成した水を従来の方法により除去し、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物；［Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは上記定義の通り、Ｂは硫黄又は酸素を示す］を得ることを具備する方法を提供する。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸ は共に結合を示し、且つ他の全記号は前述で定義した通りである]を示す。一般式（ＩＩＩ）の化合物［ＧはＣＨＯ基である］と、2,4-チアゾリジンジオン又は2,4-オキサゾリジンジオンとを反応し、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることは、酢酸ナトリウムの存在下で、又はベンゼン、トルエン、メトキシエタノール、若しくはその混合物等の溶媒の存在下で実施され得る。該反応温度は、使用する溶媒に依存して８０℃から１４０℃の範囲でよく、該反応が酢酸ナトリウムの存在下で適切に実施される場合には、８０℃から１８０℃の範囲でよい。酢酸ピペリジニウム若しくはベンゾエート、酢酸ナトリウム、又は触媒の混合物等の適切な触媒を使用してもよい。酢酸ナトリウムは、溶媒の存在下で使用することが可能であるが、酢酸ナトリウムは適切に使用されることが好ましい。該反応中で生成する水は、例えば、ディーン・スターク水分離機の使用により、又は分子ふるい等の水吸収剤を使用することにより除去することが可能である。オキサゾリジン-2-オキソ-4-チオンを、2,4-オキサゾリジンジオンの代わりに使用してもよく、ここで該チオ基は、過酸化水素、又はｍＣＰＢＡ等のペルオキソ酸等の試薬を使用する酸化によりオキソ基に変換することが可能である。上記で得られた一般式(Vlll)の化合物は、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物へと、従来の方法により変換される。上述の方法において得られた一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、公知の方法により還元し、一般式（ＩＸ）の化合物を得る；［Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ、Ａｒ及びＢは上記定義の通りである］。一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は水素原子を示し、且つ他の記号は上記の定義の通りである］を示す。式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元により一般式（ＩＸ）の化合物を得ることは、水素ガス及びＰｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケル等の触媒の存在下で実施され得る。触媒の混合物を使用してもよい。また、該反応は、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等の溶媒又はその混合物の存在下で処理してもよい。大気圧と８０ｐｓｉの間の圧力が使用され得る。該触媒は、５−１０％Ｐｄ／Ｃでよく、且つ使用される触媒の量は５０−３００％ｗ／ｗの範囲であってよい。また、該反応は、メタノール中のマグネシウム又はメタノール中のアマルガムナトリウム等の金属溶媒還元（metal solvent reduction）の使用により実施され得る。また、該反応は、ＬｉＢＨ₄、ＮａＢＨ₄、ＫＢＨ₄等のホウ水素アルカリ金属と共に、ＣｏＣｌ₂等のコバルト塩、及び配位子、好ましくは、2,2'-バイピリジル、1,10-フェナントロリン、ビスオキシム等の二座配位子の存在下で実施されてもよい。上記で得た一般式（ＩＸ）の化合物は、従来の方法によりその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物に変換される。更に、本発明のもう１つの態様において、一般式（Ｉ）の化合物は、上記で定義した一般式（ＶＩ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物とを反応することにより製造される。［ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｂ及びＡｒは上記定義の通りであり、また、Ｒ¹⁰は水素又は窒素保護基（これは該反応後に除去される）である］。一般式（ＶＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを反応し、式（Ｉ）の化合物を製造することは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等及びそれらの混合物等の溶媒の存在下で実施し得る。該反応はＮ₂、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持され得る不活性雰囲気下で実施し得る。該反応はＫ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃若しくはＮａＨ又はその混合物等の塩基の存在下で行ない得る。該反応温度は２０℃−１５０℃、好ましくは３０℃−８０℃でよい。反応時間は１−１２間、好ましくは２−６時間でよい。或いは、また、一般式（Ｉ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＩＶ）の化合物と上述で定義された一般式（Ｘ）の化合物とを反応することにより製造することも可能である。一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物との反応は、ジシクロヘキシル尿素、ＰＰｈ₃／ＤＥＡＤ等のトリアリルホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレート等の適切なカップリング試薬を使用して実施することが可能である。該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、トルエン、アセトニトリル、カルボンテトラクロリド等の溶媒の存在下で実施され得る。該不活性雰囲気は、Ｎ₂、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持される。該反応は、ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴの存在下で行われ、それらは０．０５から２当量、好ましくは０．２５７から１当量の範囲で使用される。該反応温度は０℃から１００℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲でよい。反応時間は０．５から２４時間、好ましくは６から１２時間の範囲でよい。本発明のもう１つの態様において、一般式（Ｉ）の化合物［Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは前に定義した通り、Ｒ⁷及びＲ⁸は水素原子、Ｂは、Ｓを示す］は、一般式（ＸＩ）の化合物［Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは前で定義した通り、Ｊは、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン原子であり、Ｒは低級アルキル基である］をチオウレアと反応し、次に酸により処理することにより製造することができる。一般式（ＸＩ）の化合物と、チオウレアとの反応は、一般的に、メタノール、エタノール、プロパノール、イソブタノール、2-メトキシブタノール等のアルコール溶媒又はＤＭＳＯ若しくはスルホランの存在下で実施される。該反応は、２０℃から使用した溶媒の還流温度の間の温度で管理される。ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ等の塩基を使用してもよい。該反応は、通常、続いて塩酸等の無機酸で２０℃−１００℃で処理される。一般式（ＸＩ）の化合物［全記号は前に定義した通り］は、一般式（ＸＩＩ）のアミノ化合物；［全記号は前に適した通り］を亜硝酸アルカリ金属を使用してジアゾ化し、続いて、ハイドロハロ酸及び酸化銅又はハロゲン化銅の触媒量の存在下でアクリル酸エステルで処理することよりにより製造できる。一般式（ＸＩＩ）の化合物もまた、新規中間体（ＩＩＩ）［ここで、ＧはＮＯ₂ 基であり、且つ他の記号は前に定義した通り］の一般的な還元により製造することが可能である。本発明の更にもう１つの態様において、一般式（Ｉ）の化合物は、上記定義の一般式（ＶＩＩＩ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｘ及びＷは上述の定義の通りである］を一般式（ＸＩＶ）の化合物；［Ａｒ、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｂ及びｎは前で定義した通り、また、Ｒ¹¹、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等である］と反応することにより製造することも可能である。一般式（ＸＩＶ）の化合物を一般式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応し、一般式（Ｉ）を製造することは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ジオキサン等又はその混合物等の溶媒の存在下で実施することが可能である。該反応は０℃から２５０℃の範囲、好ましくは１０℃から１５０℃の範囲で実施される。該反応は、酸又は塩基の存在下において実施される。酸又は塩基の選択は重要ではない。そのような酸の例は、Ｈ₂ＳＯ₄、ＨＣｌ、ｐＴｓＯＨ、ＰＰＥ(ポリリン酸エチルエステル)等を含む。塩基の例は、ピロリジン、ピペリジン等を含む。該反応は、Ｎ₂、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスを使用することに維持できる不活性雰囲気下で実施される。反応時間は０．２５から２４時間、好ましくは１から１２時間である。本発明の更なる態様において、上記定義の通りの一般式（ＸＩＶ）の新規中間体［全記号は上記の定義の通りである］の製造方法であって、一般式（ＸＶ）の化合物；を一般式（Ｘ）の化合物［ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｂ及びＡｒは上述の定義の通り、Ｒ¹⁰は、水素又は窒素保護基（これは反応後に除去される）である］と反応することを具備する製造方法を提供する。式（ＸＶ）の化合物と式（Ｘ）の化合物を反応し、式（ＸＩＶ）の化合物を製造することは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等、又はその混合物等の溶媒の存在下で実施できる。該反応は、Ｎ₂、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持される不活性雰囲気下で実施される。該反応は、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃ 若しくはＮａＨ又はその混合物等の存在下で実施される。該反応温度は２０℃− １２０℃、好ましくは３０℃−８０℃の範囲である。該反応時間は、１−１２時間、好ましくは２から６時間でよい。更に、本発明のもう１つの態様において、一般式（ＸＩＶ）の化合物［Ｒ⁷及びＲ⁸は水素原子を示し、且つ他の全記号は上述の定義の通り］は、一般式（ＸＶＩ）の化合物；［ここで、全記号は上記定義の通り］から、公知の方法での還元により製造することが可能である。式（ＸＶＩ）の化合物の還元により一般式（ＸＩＶ）の化合物を得ることは、水素ガス、及びＰｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ等の触媒の存在下で実施される。触媒の混合物を使用することも可能である。該反応は、また、ジオキサン、酢酸酢酸エチル等の溶媒の存在下で行なうことが可能である。大気圧と８０ｐｓｉの間の圧力を使用してよい。該触媒は、５−１０％Ｐｄ／Ｃ、且つ使用される触媒の量は５０−２００％ｗ／ｗの範囲でよい。該反応は、また、メタノール中のマグネシウム又はメタノール中のナトリウム等の金属溶媒還元（metal solvent re duction）を使用することにより実施し得る。該反応は、また、ラネーニッケルで、水素ガス又は、ＬｉＢＨ₄、ＮａＢＨ₄、ＫＢＨ₄等のホウ水素アルカリ金属の存在下で、ＣｏＣｌ₂等のコバルト塩の存在下で、及び配位子、好ましくは、2,2'-バイピリジル、1,10-フェナントロリン、ビスオキシム等の二座配位子の存在下で実施されてもよい。本発明は、また、一般式（ＸＶＩ）の新規中間体［ここで、全記号は前述の定義の通り］を製造する方法であって、中間体（ＸＶＩＩ）；［ここで、ＧはＣＨＯ記を示し、全記号は、上記定義の通りである］を、2,4-チアゾリジンジオン又は2,4-オキサゾリジンジオンと反応し、反応中に生成した水を従来の方法により除去することを具備する方法を提供する。一般式（ＸＶＩＩ）の化合物［ＧはＣＨＯ基を示す］と2,4-チアゾリジンジオン又は2,4-オキサゾリジンジオンとの間の反応により、一般式（ＸＶＩ）の化合物［ここで、Ｂは硫黄又は酸素原子を夫々示す］を得ることは、酢酸ナトリウムの存在下で、又はベンゼン、トルエン、メトキシエタノール、若しくはその混合物等の溶媒の存在下で適切に実施され得る。該反応温度は、使用する溶媒に依存して８０℃から１４０℃の範囲でよく、該反応が酢酸ナトリウムの存在下で適切に実施される場合には、８０℃から１８０℃の範囲でよい。酢酸ピペリジニウム若しくはベンゾエート、酢酸ナトリウム、又は触媒の混合物等の適切な触媒を使用してもよい。酢酸ナトリウムは、溶媒の存在下で使用することが可能であるが、酢酸ナトリウムは適切に使用されることが好ましい。該反応中で生成する水は、例えば、ディーン・スターク水分離機の使用により、又は分子ふるい等の水吸収剤を使用することにより除去することが可能である。オキサゾリジン-2-オキソ-4-チオンを、2,4-オキサゾリジンジオンの代わりに使用してもよく、ここで該チオ基は、過酸化水素、又はｍＣＰＢＡ等のペルオキソ酸等の試薬を使用する酸化によりオキソ基に変換することが可能である。また、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物；［ここで、全記号は、前述の定義の通りであり、且つＬ¹は脱離基である］と、式（ＶＩＩ）の化合物；［ここで、ＧはＣＨＯ基であり、Ａｒは上述の通りである］とを反応することにより製造することが可能である。式（ＸＶ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを反応し、式（ＸＶＩＩ）の化合物を製造することは、溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等又はその混合物の存在下で実施することが可能である。該反応は、例えば、Ｎ₂、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスを使用することにより維持することが可能な不活性雰囲気で実施できる。該反応は、塩基、例えば、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨ等又はその混合物の存在下で達成可能である。該反応の温度は、２０℃から１２０℃の範囲、好ましくは３０℃から１００℃の範囲でよい。反応時間は、１から２４時間、好ましくは２から６時間である。本発明のもう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は共に結合を示し、他の全記号は上記で定義した通りである］は、上記で定義した通りの式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物との反応に従う同様の条件を使用し、一般式（ＸＶＩ）の化合物と一般式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応により製造してもよい。更に、本発明のもう１つの態様において、また、一般式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ⁵は水素原子、ＷはＮＨを示し、他の全記号は上記で定義した通りである］は、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物；［Ｒ⁷及びＲ⁸は水素原子を示し、又は共に結合を形成し、且つ他の全記号は上記の定義の通りである］。の還元（米国に出願中の第08/777,627号及び08/884,816号に開示される）により製造することが可能である。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の還元により一般式（Ｉ）の化合物を得ることは、水素ガス及びＰｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ等の触媒の存在下で実施され得る。触媒の混合物を使用してもよい。また、該反応は、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等の溶媒の存在下でも実施してもよい。大気圧と８０ｐｓｉの間の圧力が使用され得る。該触媒は、５−１０％Ｐｄ／Ｃでよく、且つ使用される触媒の量は３０−５０％ｗ／ｗの範囲であってよい。該反応時間は１２から２４時間の範囲であり、反応温度は２５℃から８０℃の範囲である。上述の定義した一般式（ＶＩ）の化合物は、上述で定義された一般式（ＩＶ）の化合物から、当業者に使用される一般的な有機的変換（organic transformati ons）を使用して製造される。上述で定義された一般式（ＶＩ）の化合物と、一般式（ＩＶ）の化合物は、上述で定義された一般式（ＸＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＸ）の化合物；［ここで、Ｒ¹¹、Ｒ⁵及びｎは上述で定義した通りであり、且つＺは水素、又は、塩素、臭素、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等の脱離基Ｌ¹を示す］の反応により製造される。（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との反応より、式（ＶＩ）又は（ＩＶ）の化合物を得ることは、式（ＸＩＩＩ）の化合物と一般式（ＸＩＶ）の化合物との反応のために記述された条件と同様な条件を使用することにより実施することが可能である。該薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物と、１から４当量の水酸化ナトリウム、メトキシドナトリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシドカリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の塩基と、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、メタノール等の溶媒中で反応することにより製造される。溶媒の混合物を使用してもよい。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン及びその誘導体等の有機塩基も使用してもよい。或いは、酸付加塩を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ハイドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等の酸と、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中で処理することにより製造される。溶媒の混合物を使用してもよい。本出願において使用される通り、用語は、該反応が溶媒を使用することなく実施されることを適切に意味する。本発明の一部分を形成する該化合物の立体異性体は、可能な方法におけるそれらの単一鏡像体形態での反応物を使用することにより、又はそれらの単一鏡像体形態において試薬若しくは触媒の存在下での反応を行なうことにより、又は従来の方法により立体異性体の混合物を分離することにより製造することが可能である。幾つかの好ましい方法は、微生物分離の使用、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸等のキラル酸、又はブルシン、キナ皮アルカロイド及びそれらの誘導体等のキラル塩基で形成したジアステレオマー塩を分離することを含む。本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）の化合物の種々の多形は、異なる条件下で式（Ｉ）の化合物を結晶化することにより製造してもよい。例えば、結晶化に一般的に使用される異なる溶媒又はそれらの混合物を使用すること；異なる温度で結晶化すること；種々の方法で冷却すること、結晶化中に超高速から超低速に亘って種々の様式で冷却することである。また、多形は、該化合物の加熱又は融解、続く、穏やかな又は急速な冷却により得ることが可能である。多形の存在は、固体探査ＮＭＲ分光分析法、ＩＲ分光分析法、微分走査熱量測定、粉末Ｘ線回折又はそのような他の技術により測定することが可能である。本発明は、また、薬学的組成物であって、上で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物又はその混合物を、通常薬学的に使用される担体、希釈剤等と組み合わせて含有し、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐、インスリン抵抗性、及び、インスリン抵抗性が病態生理学的機序の基礎となる疾患又は病気、例えば、II型糖尿病、グルコース耐性障害、血中脂質異常(dyslipidaemia)、高血圧、冠血管心臓疾患、及び粥状動脈硬化を含む他の心臓血管障害；肥満及び乾癬に関連するインスリン抵抗性等の治療又は予防に対して、糖尿病の合併症、並びに、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、及び微小蛋白尿等を含む一定の腎疾患等、並びに、一定の摂食障害等の他の疾患の治療に対して、アルドースリダクターゼ阻害剤として有用な、並びに痴呆における認識障害の改善に有用な組成物を提供する。該薬学的組成物は、一般的に使用される形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等であってもよく、香味剤、甘味剤等を含んでいてもよく、また、適切な固体若しくは液体担体、又は希釈剤、或いは注射用溶液又は懸濁液を形成する適切な滅菌媒体中であってもよい。典型的なそのような組成物は、活性化合物を１から２０重量％、好ましくは１から１０重量％で含み、該組成物の残りは、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒である。典型的な錠剤製造方法を、以下に例示する；錠剤製造例；ａ）１）活性成分１０ｇ２）ラクトース１１０ｇ３）トウモロコシデンプン３５ｇ４）カルボキシメチルセルロース４４ｇ５）ステアリン酸マグネシウム１ｇ１０００錠用に２００ｇ。成分１から３は、水と均一に混合し、減圧下で乾燥した後に粒状化する。成分４及び５は、該顆粒とよく混合し、打錠機により圧縮し、活性成分を１０ｍｇで各々含有する１０００錠が製造される。ｂ）１）活性成分１０ｇ２）リン酸カルシウム９０ｇ３）ラクトース５０ｇ４）トウモロコシデンプン４５ｇ５）ポリビニルピロリドン３．５ｇ６）ステアリン酸マグネシウム１．５ｇ１０００錠用に２００ｇ成分１−４を、成分５の水性溶液で均一に加湿し、減圧下で乾燥した後に粒状化する、成分６を添加し、顆粒を打錠機により圧縮し、活性成分１を１０ｇ含有する１０００錠を製造する。上で定義した式（Ｉ）の化合物は、臨床的に、ヒトを含む哺乳類に対して、経口又は非経口経路の何れかを介して投与される。経口経路による投与は、より便利であり、且つ注射により起り得る痛みや刺激を避けられるために好ましい。しかしながら、疾患や他の異常により、患者が薬物を嚥下できない場合、又は経口投与に続く吸収に障害がある状況では、該薬物は非経口的に投与されることが必須である。何れかの経路による、該適用量は、単回投与、又は分割投与として１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．１０ｍｇから約２００ｍｇであり、好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１０ｍｇから約３０ｍｇである。しかしながら、治療される個々の対象に対する最適投与量は、治療の責任を有する人物により決定され、一般的に初期にはより少ない用量が投与され、次に増加され、最も適切な用量が決定される。適切な薬学的に許容される担体は、固体充填剤又は希釈剤、及び滅菌水性又は有機溶液を含む。該活性化合物は、そのような薬学的組成物に十分量で存在し、上記の通りの範囲の所望する投与量を提供する。従って、経口投与のために、該化合物は、適切な固体若しくは液体担体又は希釈剤と組み合わせ、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を形成することが可能である。該薬学的組成物は、所望に応じて、香味剤、甘味剤、賦形剤等の更なる成分を含有してもよい。非経口投与のためには、該化合物は、滅菌水性又は有機媒体と組み合わせて、注射用溶液又は懸濁液を形成してもよい。例えば、ゴマ油又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール等中の溶液が使用でき、並びに、該化合物の水可溶性の薬学的に許容される酸付加塩又は塩基との水溶液であってもよい。また、本方法において製造される注射用溶液は、静脈注射、腹腔内投与、皮下投与又は筋肉内投与で投与できるが、ヒトにおいては筋肉内投与が好ましい。本発明は、以下に挙げる例において詳細に説明されが、これらは説明を目的に提供されるものであり、従って、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきものではない。調製１ 4-[[2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ]ニトロベンゼン；ステップＡ：4-[2-オキソ-プロポキシ]ニトロベンゼンの調製乾燥ＤＭＦ（500mL）中のＫ₂ＣＯ₃（50.0ｇ、0.36モル）の撹拌懸濁液に4-ニトロフェノール（25.0ｇ、0.18モル）を加え、25℃で30分間撹拌した。クロロアセトン（21.5mL、0.27モル）を反応混合物に添加し、25〜30℃で24時間撹拌した。ブフナー漏斗を通して反応混合物を濾過した。濾液を水（500mL）中に投入し、酢酸エチル（3×300mL）で抽出した。合体した有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc：石油エーテル（１：２）を溶出液に用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の液体として表題化合物を得た（11.0ｇ、31％）。ステップＢ：ベンゼン（500mL）中のサリチルアミン（6.85ｇ、50mmol）および4-[2-オキソ -プロポキシ]ニトロベンゼン（9.75ｇ、50mmol）の撹拌混合物に、ピペリジン（ 0.52mL、5mmol）を添加した。この反応混合物を予め加熱したオイルバス（〜100 ℃）中に浸漬し、ディーン・シュタルク水分離器を使用して連続的に水を除去しながら、10時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した茶褐色に着色した固体を濾過し、ベンゼンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た（13.5ｇ、 86％）。調製２ 4-[[2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-,1,3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ]ニトロベンゼン：調製１で得た4-[[2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ]ニトロベンゼン（5.0ｇ、15.9mmol）およびＫ₂ＣＯ₃（6.6 ｇ、47.7mmol）のアセトン（60mL）中の撹拌混合物に、ＣＨ₃Ｉ（9.9mL、159mmo l）を添加し、12時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ブフナー漏斗を通して濾過して全ての無機塩を除去し、アセトンを40℃で除去した。残渣を水（ 50mL)中に投入し、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。有機抽出層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た（5.1g、98％）。調製３ 4-[[2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ]アニリン；調製２で得た4-[[2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-,1,3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ]ニトロベンゼン（5.0ｇ、15.2mmol）の1,4−ジオキサン（100mL）中の溶液を、10％パラジウム炭素（500mg）の存在下に、40psiで1 6時間、水素で還元した。反応混合物をセライトのベッドを通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾固して、表題化合物を得た（4.2ｇ、93％）。ｍｐ：162〜164℃。調製４ 2-ブロモ-3-[4-[[2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ]フェニル]プロピオン酸エチル；調製３で得た4-[[2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ]アニリン（2.5g、8.4mmol）のアセトン（20mL）中の撹拌溶液に、ＨＢｒ水溶液（6mL、33.6mmol、47%）を添加し、0〜10℃で20分間撹拌した。水（1.5mL）中のＮａＮＯ₂（638mg、9.24mmol）の溶液を、0〜10℃で徐々に滴下し、0〜15℃で更に30分間撹拌した。この反応混合物にアクリル酸エチル（5.5mL、50.4mmol）を添加し、30℃に加温した。触媒量の酸化第一銅（2 00mg）を一度に添加し、反応混合物を30℃で更に１時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル（3×25mL）で抽出した。合体した有機層を酢酸エチル（3×25mL）、希ＮＨ₃溶液、水、続いて塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、その残渣を、EtOAc：石油エーテル（４：６）を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（1.5ｇ、39％）。調製５ 4-[(2,2-ジエトキシ)エトキシ]ベンズアルデヒド；水素化ナトリウム（2.5ｇ、100mmol、98％）のＤＭＦ（100mL）中の撹拌溶液に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド（10.0ｇ、82mmoll）のＤＭＦ（100mL）中溶液を25〜30℃で徐々に滴下し、25〜30℃で30分間撹拌した。この反応混合物に、 2,2-ジエトキシ-1-ブロモエタン（19.7ｇ、100mmol）を添加した。反応混合物を予め加熱した60℃のオイルバス中に浸漬し、60℃で48時間、撹拌を継続した。反応混合物を室温に冷却し、水（200mL）でクエンチングし、酢酸エチル（3×300m L)で抽出した。合体した有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させて濃縮した。この粗精製化合物を、EtOAc：石油エーテル（１：２）を溶出液に用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、茶褐色の液体として表題化合物を得た（12.65ｇ、58％）。例１ 5-[4-[(2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 4-[(2,2-ジエトキシ)エトキシ]ベンズアルデヒド（10.6ｇ、44.53mmol）、チアゾリジン-2,4-ジオン（5.21ｇ、44.53mmol）、安息香酸（0.70ｇ、5.78mmol）およびピペリジン（0.64mL、6.7mmol）のトルエン（150mL）中の混合物を、水を連続的に除去しながら２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc（1 50mL）で希釈した。この混合物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させて濃縮した。この粗精製化合物を、EtOAc：石油エーテル（１：２）を溶出液に用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、茶褐色の液体として表題化合物を得た（12.54ｇ、70％）。例２ 5-[4-[(2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：例１で得た5-[4-[(2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン -2,4-ジオンの1,4-ジオキサン（100mL）中溶液を、10％パラジウム炭素（16.0mg ）の存在下に、60psiで60時間、水素で還元した。反応混合物をセライトのベッドを通して濾過した。濾液を減圧下で乾固し、EtOAc：石油エーテル（１：１）を溶出液に用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の液体として表題化合物を得た（8.04ｇ、67％）。例３ 5-[4-[[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：ポリホスホン酸エチルエステル（ＰＰＥ）（3.15ｇ、7.29mmol）のクロロホルム（4.0mL）中の撹拌溶液に、サリチルアミド（0.5ｇ、3.65mmol）を添加し、続いて、例２で得た5-[4-[(2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（1.36ｇ、4.0mmol）のクロロホルム（10mL）中溶液を、25〜30℃ で滴下して加えた。この反応混合物を予め加熱したオイルバス中に浸漬し、３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下でＣＨＣｌ₃を除去した。得られた残渣に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（25mL）を添加し、25〜30℃で30分間撹拌した。沈殿した茶褐色の固体を濾別し、EtOAc：石油エーテル（１：１）のカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（1.15ｇ、81％）。ｍｐ：13 4℃〜138℃。例４ 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル ]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：Ｎ-メチルサリチルアミド（250mg、1.66mmol）、例２で得た5-[4-[(2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（620mg、1.82mmol 、）およびＰＰＥ（1.40ｇ、3.32mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（0.4g、60％）。ｍｐ：187℃。例５ 5-[4-[[3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル ] メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：Ｎ-エチルサリチルアミド（300mg、1.82mmol）、例２で得た5-[4-[(2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（677mg、1.99mmol ）およびＰＰＥ（1.57ｇ、3.64mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（0.51g、69％）。ｍｐ：70〜72℃。例６ステップＡ： 5-[4-[[2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2- イル]メトキシ]フェニルメチル]-2-イミノチアゾリジン-4-オン：調製４で得た2-ブロモ-3-[4-[[2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1, 3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ]フェニル]プロビオン酸エチル（1.5ｇ、3 .2 5mmol）、溶解した酢酸ナトリウム（884mg、6.5mmol）およびチオ尿素（493mg、 6.5mmol）のエタノール（12mL）中の混合物を、12時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。酢酸エチル層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。この粗精製化合物を、EtOAc：石油エーテル（１：１）を溶出液に用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た（1.1ｇ、82％）。ステップＢ 5-[4-[[2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2- イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：上記で得られた化合物（1ｇ、2.43mmol）のエタノール（20mL）中の撹拌溶液に２ＮＨＣｌ（5mL）を添加し、12時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下でエタノールを除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で中和し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合体した有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。この粗精製化合物を、EtOAc：石油エーテル（１：１）を溶出液に用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た（450mg、45％）。ｍｐ：58〜60℃。例７ 5-[4-[[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩：例３から得た5-[4-[[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2- イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（250mg、0.65mmol）のメタノール（4mL）中の撹拌懸濁液に、ナトリウムメトキシド（55mg、1.0mmol ）のメタノール（1mL）中溶液を25〜30℃で滴下した。この滴下の間ずっと、懸濁液をゆっくりではあるが完全に溶解し、白色の固体を沈殿させ、これを史に１時間撹拌した。この固体を濾別し、メタノール（2mL）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た（250mg、95％）。ｍｐ：280℃。例８ 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル ] メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩：例４で得た5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンズオキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（150mg、0.39 mmol）から、例７に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（136mg 、81％）。ｍｐ：205〜298℃。例９ 5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-１,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン：Ｎ,Ｎ-ジメチルアントラニルアミド（500mg、3.04mmol）、例１で得た5-[4-[( 2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン（1.13ｇ、3.35mmol）およびＰＰＥ（2.63g、6.10mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た．ｍｐ：236〜240℃。例 10 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ] フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン：Ｎ-メチルアントラニルアミド（500mg、3.3mmol）、例２から得た5-[4-[(2,2- ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン（1.23ｇ、3. 66mmol）およびＰＰＥ（2.85ｇ、6.6mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（800mg、65％）。ｍｐ：66〜68℃。例 11 5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：方法ＡＮ,Ｎ'-メチルアントラニルアミド（1.87ｇ、11.4mmol）、例２で得た5-[4-[( 2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（2.0ｇ、5 .8mmol）およびＰＰＥ（9.86ｇ、22.8mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（3.84ｇ、82％）。ｍｐ：201.9℃。方法Ｂ例９で得た5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン（500mg）から、例２に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（340mg、64％）。例 12 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ] フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：方法Ａ 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン（1.0ｇ）（審査中の米国出願番号08/777,62 7および08/884,816に記載された調製物）から、例２に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（0.96ｇ、95％）。方法ＢＮ-メチルアントラニルアミド（272mg、2.0mmol）、例２から得た5-[4-[(2,2- ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（746mg、2.2mm ol）およびＰＰＥ（1.73ｇ、4.0mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（350mg、44％）。ｍｐ：86〜90℃。方法Ｃ： 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（500mg）（審査中の米国出願番号08/777,627 および08/884,816に記載された調製物）から、例２に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（480mg、96％）。方法Ｄ：例10で得た5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン（500mg）から、例２に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（440mg、88％）。例 13 5-[4-[[3-エチル-1-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル] メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン： 2-(Ｎ-メチル)アミノ-Ｎ-エチルベンズアミド（1.08ｇ、6.06mmol）、例２で得た5-[4-[(2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（2.26ｇ、6.68mmol）およびＰＰＥ（5.23ｇ、12.13mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（1.6ｇ、65％）。ｍｐ：72〜74 ℃。例 14 5-[4-[[1-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ] フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン： 2-(Ｎ-メチル)アミノベンズアミド（750mg、5.0mmol）、例２で得た5-[4-[(2, 2-ジエトキシ)ニトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（1.87ｇ、5. 51mmol）およびＰＰＥ（4.33ｇ、10.02mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（450mg、23％）。ｍｐ：108〜110℃。例 15 5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩：例11で得た5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（150mg、0.36mmol）から、例７に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（150mg、95％）。ｍｐ：281〜237℃ 例 16 5-[4-[[4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：アントラニルアミド（0.3ｇ、2.2mmol）、例２で得た5-[4-[(2,2-ジエトキシ) エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（0.82ｇ、2.42mmol）およびＰＰＥ（1.91ｇ、1.4mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（0.42ｇ、50％）。ｍｐ：81〜83℃。例 17 5-[4-[[1,3-ジエチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：Ｎ,Ｎ'-ジエチルアントラニルアミド（0.32ｇ、1.66mmol）、例２で得た5-[4- [(2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（0.62ｇ、1.83mmol）およびＰＰＥ（1.44ｇ、3.37mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（0.4ｇ、53％）。ｍｐ：74〜76℃。例 18 5-[4-[[1-エチル-3-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル] メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：Ｎ-エチル-Ｎ'-メチルアントラニルアミド（460mg、2.58mmol）、例２で得た5 -[4-[(2,2-ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（96 3mg、2.8mmol）およびＰＰＥ（1.91ｇ、4.4mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（575mg、52％）。ｍｐ：165℃。例 19 5-[4-[[1-エチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ] フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：Ｎ-エチルアントラニルアミド（300mg、1.83mmol）、例２で得た5-[4-[(2,2- ジエトキシ)エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン（680mg、2.0mm ol）およびＰＰＥ（1.58g、3.65mmol）から、例３に記載された方法と同じ方法により表題化合物を得た（240mg、43％）。ｍｐ：77〜79℃。実験動物の集団変異および食事養生法に対する種々の感受性により、肥満およびインスリン抵抗性に結びつく可能性のあるインスリン非依存性糖尿病の動物モデルが開発された。疾患の病体生理学を理解するため、そして抗糖尿病性新規化合物の効能をテストするために、幾つかの研究室により、遺伝的モデル、例えばマウスのdb/dbおよびob/ob（Diabetes,(1982)31(1):1-6を参照）、並びにラットのfa/faおよびzuckerが開発されている（Diabetes,(1983)32:830-838;Annu.Rep. Sankyo Res.Lab.(1994)46:1-57）。Jackson Laboratory,USにより開発されたホモ接合の動物であるC57 BL/KsJ-db/dbマウスは、肥満で、高血糖症で、高インスリン血症で、そしてインスリン抵抗性であるが（J.Clin.Invest.,(1990)85:962- 967）、ヘテロ接合のものは痩せていて正常血糖である。db/dbモデルにおいて、マウスは年齢とともに加速度的にインスリン不足が進み、これは、ヒトのタイプ II糖尿病の後期において血糖レベルが充分に制御されていない場合に一般に観察される特徴である。膵臓の状態およびその経過は、モデルに応じて異なる。このモデルは、タイプII糖尿病のものと似ているため、血糖およびトリグリセリドの低下活性について本発明の化合物をテストした。本発明の化合物は、インスリン抵抗性を改善することにより、血糖およびトリグリセリドの低下活性を示した。これは、以下のin vivo実験で実証された。 35〜60グラムの体重の、８〜14週齢のオスマウスC57BL/KsJ-db/dbを、Jackson Laboratory,USAから入手し、実験に使用した。このマウスに適宜、標準的食物（National Institute of Nutrition，Hyderabad，India）と酸性化水を与えた。300mg/db以上の血糖のマウスをテストに使用した。マウスの数は、各グループ４とした。ヘパリン処理したキャピラリーを使用しこれを眼窩洞を通して、血液（100μ Ｌ）をＥＤＴＡを含有する管内に集め、これを遠心して血漿を得ることにより、任意に血糖レベルおよびトリグリセリドレベルを測定した。血漿のグルコースレベルおよびトリグリセリドレベルを、グルコースオキシダーゼおよびグリセロール-3-ＰＯ₄オキシダーゼ/ペルオキシダーゼ酵素（Dr．Reddy's Lab．Diagnostic Division Kits，Hyderabad，India）法により、それぞれ分光光度計で測定した。６日目に、生物学的活性を評価するため、テスト化合物/賦形剤の投与１時間後に血中サンプルを集めた。テスト化合物は、0.25％カルボキシメチルセルロースに懸濁し、６日間毎日、経口栄養法により1〜100ｍｇ/kgの用量でテストグループに投与した。コントロールグループには、賦形剤を投与した（10ｍＬ/ｋｇの投与量）。トログリタゾン（100ｍｇ/ｋｇ、一日投与量）を標準薬剤として使用し、これにより６日目に任意に28％の血糖レベルの低下が見られた。テスト化合物の血糖およびトリグリセリド低下活性は、以下の式に従って計算された血糖/トリグリセリド低下活性(％)＝１−(ＤＴ/ＤＣ)/(ＴＣ/ＺＣ)×100 ＺＣ＝０日目のコントロールグループの値ＤＣ＝０日目の治療グループの値ＴＣ＝テスト日におけるコントロールグループの値ＤＴ＝テスト日における治療グループの値上記テストにおける本発明の任意の上記化合物において、有害効果は観察されなかった。本発明の化合物は、使用した実験動物においてコレステロール低下活性を示した。 dB/dBマウスにより得られた実験結果により、本発明の新規化合物は、（以下の疾患が互いに関連していることは文献から公知であるとおり）肥満、心臓血管系の疾患、例えば高血圧、高脂血症およびその他の疾患の予防的治療もしくは正規の治療として治療上有効であることが示唆される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１１０１ 9/12 9/12 13/12 13/12 19/10 19/10 Ｃ０７Ｄ 239/88 Ｃ０７Ｄ 239/88 263/44 263/44 265/22 265/22 277/34 277/34 413/12 413/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ローライ、ビッドヤ・ブースハンインド国、ハイドラバード 500 033、ジュビリー・ヒルズ、ロード・ナンバー 50、プロット・ナンバー 986 (72)発明者ローライ、ブライ・ブースハンインド国、ハイドラバード 500 033、ジュビリー・ヒルズ、ロード・ナンバー 50、プロット・ナンバー 986 (72)発明者パラセリ、ラオ・ベーマインド国、ハイドラバード 500 050、ミヤプール、ディープティスリ・ナガールエイチ・ナンバー５―８ (72)発明者ラマニュジャム、ラジャゴパランインド国、ハイドラバード 500 873、イエラーディグダ、ナボダヤ・コロニー８ ―３―682、ビッシャル・タワーズ２ビー (72)発明者チャクラバルティ、ランジャンインド国、ハイドラバード 500 038、エス・アール・ナガール、283／３アールティー、ラビ・テジャ・アパートメンツ、フラット・ナンバー 104

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物：［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、同一又は相違してもよく、且つ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリル、アラルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、複素環、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アリルアミノ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸若しくはその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸若しくはその誘導体からなる群から選択された任意に置換された基を示してよく；ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ⁹を示し：Ｒ⁶及びＲ⁹ は同一又は相違してもよく、且つ水素；任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、又はチオアルキル基を示してよく：Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲン、又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、若しくはアラルコキシを示し：ｎは１−４の整数であり；Ａｒは任意に置換された二価の芳香族又は複素環基を示し；Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は相違してもよく、且つ個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、任意に置換されたアラルキルを示してよく、又は共に結合を形成してもよく；並びにＢは酸素原子又は硫黄原子を示す］その誘導体、その類似体、その互変体形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物。２．請求項１に記載の化合物であって、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が置換されており、該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ若しくはニトロ、又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリルアミノ、アミノアルキル、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸若しくはその誘導体、スルホン酸若しくはその誘導体からなる群から選択された任意に置換された基である化合物。３．請求項１又は２に記載の化合物であって、前記Ｒ⁵及びＲ⁹上の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アシル、アシルオキシ、又はアミノ基から選択される化合物。４．請求項１，２又は３に記載の化合物であって、Ａｒが、置換又は無置換の二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾキサゾリルを示す化合物。５．請求項１から４の何れか１項に記載の化合物であって、Ａｒが置換されている場合に、該置換基が、直鎖又は分岐した（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ；又はカルボン酸若しくはスルホン酸又はその誘導体から選択される化合物。６．式（ＩＩＩ）の中間体；［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、同一又は相違してよく、且つ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリル、アラルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、複素環、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アリルアミノ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸又はその誘導体からなる群から選択された任意に置換された基を示し；ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ⁹を示し；Ｒ⁶及びＲ⁹は、同一又は相違してもよく、且つ、水素又は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、又はチオアルキル基を示し；Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲン、又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、若しくはアラルコキシを示し；ｎは１−４の整数であり；Ａｒは任意に置換された二価の芳香族又は複素環基を示し；ＧはＣＨＯ、ＮＯ₂、−ＮＨ₂又は−ＣＨ₂ＣＨ（Ｊ）ＣＯＯＲを示す（ここで、Ｊはハロゲン原子を示し、且つＲはＨ又は低級アルキル基を示す）］。７．請求項６に定義した（ＩＩＩ）の中間体の製造方法であって；ａ）式（ＩＶ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎは請求項６の定義の通りである］を、式（Ｖ）の化合物；［ここで、Ｌ１はハロゲン原子、ＧはＣＨＯ又はＮＯ₂基であり、且つＡｒは請求項６に定義した通りである］と反応することと、ｂ）式（ＶＩ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎは請求項６に定義した通りであり、Ｌ²はハロゲン原子又は脱離基である］を、式（ＶＩＩ）の化合物；［ここで、ＧはＣＨＯ又はＮＯ₂基であり、Ａｒは請求項６に定義した通りである］と反応させることと、ｃ）式（ＩＶ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎは請求項６で定義した通りである] を、式（ＶＩＩ）の化合物；［ここで、ＧはＣＨＯ又はＮＯ₂基であり、Ａｒは請求項６に定義した通りである］と反応することと、ｄ）式（ＸＩＩ）の化合物［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは請求項６に定義した通りである］を、ジアゾ化し、続いて、ヒドロハロ酸と酸化銅又はハロゲン化銅の存在下で、アクリル酸エステルにより処理して、式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、全記号は請求項６の定義の通りであり、且つＧはＣＨ₂−ＣＨ（Ｊ）−ＣＯＯＲ基を示す（ここで、Ｒは低級アルキル基を示す）］を得ることと、を具備する方法。８．式（ＸＩＶ）の中間体；［ここで、Ｒ⁵が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、若しくはアラルコキシを示し；ｎは１−４の整数であり；Ａｒは任意に置換された二価の芳香族又は複素環基を示し；Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一若しくは相違してもよく、且つ個々に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、任意に置換されたアラルキルを示してよく、又は結合を形成してもよく；Ｂは、酸素原子又は硫黄原子を示し、且つＲ¹¹は直鎖又は分岐した（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキル基を示す］。９．請求項８に定義した式（ＸＩＶ）の中間体の製造方法であって；ａ）ｉ）式（ＸＶ）の化合物；［ここで、全記号は請求項８の定義の通りであり、且つＬ¹は脱離基である］を、式（ＶＩＩ）の化合物；［ここで、ＧはＣＨＯ又はＮＯ₂基であり、且つＡｒは請求項８に定義した通りである］と反応し、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることと、ｉｉ）上記ステッブ（ｉ）で得た式（ＸＶＩＩ）の化合物と、2,4-トリアゾリジンジオン又は2,4-オキサゾリジンジオンとを反応することにより、式（ＸＶＩ）の化合物；［ここで、全記号は請求項８に定義した通りである］を得ることと；及び、必要であれば、（ｉｉｉ）上記ステップ（ｉｉ）で得られた式（ＸＶＩ）の化合物を還元し、式（ＸＩＶ）の化合物［ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は水素原子を示し、且つ他の全記号は請求項８に定義した通りである］を得ることと、ｂ）式（ＸＶ）の化合物；［ここで、全記号は請求項８に定義した通りであり、且つＬ¹は脱離基である］と、化合物（Ｘ）；［ここで、全記号は請求項８に定義した通りであり、且つＲ¹⁰は水素原子又は窒素保護基である］を反応することとを具備する方法。１０．式（Ｉ）の化合物；［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は相違してもよく、且つ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリル、アラルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、複素環、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アリルアミノ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸又はその誘導体からなる群から選択された任意に置換された基を示し；ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ⁹を示し；Ｒ⁶及びＲ⁹は同一又は相違してもよく、且つ水素；任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、又はチオアルキル基を示す；Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲン原子、又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、又はアラルコキシを示し；ｎは１− ４の整数であり；Ａｒは任意に置換された二価の芳香族又は複素環基を示し、Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は相違してもよく、且つ個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル基、任意に置換されたアラルキル基を示し、又は共に結合を形成してもよく；Ｂは酸素原子又は硫黄原子を示す］その誘導体、その類似体、その互変体形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物の製造方法であって、ｄ）ｉ）式（ＩＩＩ）の中間体［ＧはＣＨＯ基であり、全ての他の基は、請求項６で定義した通りである］を、2,4-チアゾリジンジオン又は2,4-オキサゾリジンジオンと反応し、反応中に生成した水を除去して、式（ＶＩＩＩ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは上記で定義した通りであり、且つＢは硫黄又は酸素である］を得ることと、ｉｉ）上記で得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元して、化合物（ＩＸ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ、Ａｒ及びＢは上記定義の通りである］を得ることと、及び、必要であれば、ｉｉｉ）上記で得られた式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物を、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物に変換すること、ｂ）式（ＸＩ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡは、上記定義の通り、Ｊはハロゲン原子、及びＲは低級アルキル基である］を、チオウレアと反応し、続いて、酸で処理することと；ｃ）式（ＩＶ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ及びｎは、上記定義の通りである］を、式（Ｘ）の化合物；［ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ａｒ及びＢは上記定義の通りであり、且つＲ¹⁰は水素原子又は窒素保護基である］と反応することと、ｄ）式（ＶＩ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ及びｎは上記定義の通りであり、且つＬ²はハロゲン原子又は脱離基である］を、式（Ｘ）の化合物［ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｂ；及びＲ¹⁰は上記定義の通りである］と反応することと、を反応することを具備する製造方法。１１．式（Ｉ）の化合物；［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、同一又は相違してもよく、且つ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリル、アラルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、複素環、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アリルアミノ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸若しくはその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸若しくはその誘導体からなる群より選択された任意に置換された基を示してよく；ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ⁹を示し；Ｒ⁶及びＲ⁹ は同一又は相違してもよく、且つ水素；任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、又はチオアルキル基を示してよく；Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲン、又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、若しくはアラルコキシを示し；ｎは１−４の整数であり；Ａｒは任意に置換された二価の芳香族又は複素環基を示し；Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は相違してもよく、且つ個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、任意に置換されたアラルキルを示してよく、又は共に結合を形成してもよく；Ｂは酸素原子又は硫黄原子を示す］その誘導体、その類似体、その互変体形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物の製造方法であって、ａ）ｉ）式（ＸＶＩ）の化合物；［ここで、Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、若しくはアラルコキシを示し；ｎは１−４の整数であり；Ａｒは任意に置換された二価の芳香族又は複素環基を示し；Ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、且つＲ１１は直鎖又は分岐鎖（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基である］を、式（ＸＩＩＩ）の化合物；［ここで、全記号は、上記定義の通りである］とを反応し、式（ＶＩＩＩ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは上記定義の通りであり、且つＢは硫黄又は酸素を示す］を得ることと、及び、任意に、ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応し、式（ＩＸ）の化合物；［ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｗ、ｎ、Ａｒ及びＢは上記定義の通りである］を得ることと、任意にｉｉｉ）上記で得られた式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物を、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物に変換することと、ｂ）式（ＸＩＩＩ）の化合物；［ここで、全記号は上記定義の通りである］式（ＸＩＶ）の化合物；［ここで、全記号は上記定義の通りである］と反応することと；ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物に変換することと、を具備する製造方法。１２．請求項１−５の何れか１項に定義される通りの式（Ｉ）の化合物と；及び、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒化合物とを含有する薬学的組成物。１３．以下から選択される請求項１に記載の化合物； 5-[4-[[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル] エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-(2H)-1,3-ベンゾキサジン-2-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2.4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4,ジオン； 5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[3-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[3-エチル-1-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[1-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[1,3-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[[4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[1,3-ジエチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[[1-エチル-3-メチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン；又は 5-[4-[[1-エチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン。１４．活性成分としての請求項１３に記載の化合物と、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する薬学的組成物。１５．請求項１−５又は１３の何れか１項に定義された通りの式（Ｉ）の化合物と、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は溶媒化合物とを、それを必要とする患者に対して投与することを具備する血糖、トリグリセリド、コレステロール及び遊離脂肪酸を低下する方法。１６．請求項１０の方法により製造された式（Ｉ）の化合物；［ここで、ＸはＯ又はＳを示し；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は相違してもよく、且つ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリル、アラルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、複素環、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アリルアミノ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸又はその誘導体からなる群から選択された任意に置換された基を示してよく；ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ⁹を示し；Ｒ⁶及びＲ⁹は同一又は相違してもよく、且つ水素；任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、又はチオアルキル基を示し；Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲン原子、又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、又はアラルコキシを示し；ｎは１−４の範囲の整数であり；Ａｒは任意に置換した二価の芳香族又は複素環基を示し、Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は相違してもよく、且つ個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、任意に置換されたアラルキルを示し、又は共に結合を形成し；及びＢは酸素原子又は硫黄原子を示すその誘導体、その類似体、その互変体形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物。１７．請求項１１の方法により製造された式（Ｉ）の化合物；［ここで、ＸはＯ又はＳを示し；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は相違してもよく、且つ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリル、アラルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、複素環、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アリルアミノ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸又はその誘導体からなる群より選択された任意に置換された基を示し；ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ⁹を示し；Ｒ⁶及びＲ⁹は同一又は相違してもよく、且つ水素；任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、又はチオアルキル基を示し；Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲン原子、又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、又はアラルコキシを示し；ｎは１− ４の範囲の整数であり；Ａｒは任意に置換した二価の芳香族又は複素環基を示し、Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は相違してもよく、且つ個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、任意に置換されたアラルキルを示し、又は共に結合を形成し；及びＢは酸素原子又は硫黄原子を示す］その誘導体、その類似体、その互変体形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物。１８；請求項７の方法により製造された式（Ｉ１１）の中間体；［ここで、ＸはＯ又はＳを示し；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は相違してもよく、且つ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリル、アラルキル、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、複素環、アリルオキシ、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アリルアミノ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸又はその誘導体からなる群より選択された任意に置換された基を示し；ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ⁹基を示し；Ｒ⁶及びＲ⁹は同一又は相違してもよく、且つ水素；任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、複素環、ヘテロアリル、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、又はチオアルキル基を示し；Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲン原子、又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、又はアラルコキシを示し；ｎは１ −４の範囲の整数であり；Ａｒは任意に置換された二価の芳香族又は複環素基を示し、Ｇは、ＣＨＯ、ＮＯ₂、−ＮＨ₂又は−ＣＨ₂ＣＨ（Ｊ）−ＣＯＯＲを示す（ここで、Ｊは水素原子を示し、ＲはＨ又は低級アルキル基を示す）］。１９．請求項９の方法により製造した式（ＸＩＶ）の中間体；［ここで、Ｒ⁵が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又は任意に置換されたアルキル、アリル、ヘテロアリル、アシル、アルコキシ、アラルキル、若しくはアラルコキシを示し；ｎは１−４の整数であり；Ａｒは任意に置換された二価の芳香族又は複素環基を示し；Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一若しくは相違してもよく、且つ個々に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、任意に置換されたアラルキルを示してよく、又は結合を形成してもよく；Ｂは、酸素原子又は硫黄原子を示し、且つＲ¹¹は直鎖又は分岐した（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキル基を示す］。２０．請求項１−５又は１３の何れか１項に記載の化合物と、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを、それを必要とする患者に投与することを具備する、高脂血漿、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、及び、また、インスリン抵抗性が病態生理学的機序の基礎をなす疾患を予防又は治療する方法。２１．請求項２０に記載の方法であって、該疾患がＩＩ型糖尿病、インスリン耐性障害、血中脂質異常(dyslipidaemia)、高血圧、冠血管心臓疾患、心臓血管系疾患、粥状動脈硬化、肥満症及び乾癬に関連するインスリン抵抗性、糖尿病の合併症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、腎疾患、糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、及び微小蛋白尿、摂食障害である方法。２２．高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、及びインスリン抵抗性が病態生理学的機序の基礎をなす疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性障害、血中脂肪異常、高血圧、冠血管心臓疾患、心臓血管系疾患、粥状動脈硬化、肥満症及び乾癬に関連するインスリン抵抗性、糖尿病の合併症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、腎疾患、糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、微小蛋白尿、又は摂食障害を予防又は治療するためにの薬剤であって、請求項１−５又は１３の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する薬剤。２３．高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、及びインスリン抵抗性が病態生理学的機序の基礎をなす疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性障害、血中脂肪異常、高血圧、冠血管心臓疾患、心臓血管系疾患、粥状動脈硬化、肥満症及び乾癬に関連するインスリン抵抗性、糖尿病の合併症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、腎疾患、糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、微小蛋白尿、又は摂食障害を予防又は治療するための請求項１ −５又は１３の何れか１項に記載の化合物の使用。２４．高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、及びインスリン抵抗性が病態生理学的機序の基礎をなす疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性障害、血中脂肪異常、高血圧、冠血管心臓疾患、心臓血管系疾患、粥状動脈硬化、肥満症及び乾癬に関連するインスリン抵抗性、糖尿病合併症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、腎疾患、糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、微小蛋白尿、又は摂食障害を予防又は治療するため薬剤を製造するための請求項１−５又は１３の何れか１項に記載の化合物の使用。