JP2000507216A - ＰＰＡＲ―γに対するアゴニスト活性を有する置換４―ヒドロキシフェニルアルカン酸誘導体 - Google Patents

ＰＰＡＲ―γに対するアゴニスト活性を有する置換４―ヒドロキシフェニルアルカン酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物。 （Ａは（ｉ）フェニル〔そのフェニルは１以上のハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ニトリルまたは‐ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8は独立して水素またはＣ1-3アルキルである）で場合により置換されている〕；（ii）酸素、窒素および硫黄から選択される少くとも１つのヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基;および（iii）縮合二環式環（ａ）（環Ｃは前記（ii）で定義されたようなヘテロ環式基を表し、二環式環は環Ｃの環原子で基Ｂに結合されている）からなる群より選択される；Ｂは（iv）Ｃアルキレン；（ｖ）‐ＭＣ1-6アルキレンまたはＣ1-6アルキレンＭＣ1-6アルキレン（ＭはＯ、Ｓまたは‐ＮＲ2であり、Ｒ2は水素またはＣ1-3アルキルを表す）；（vi）少くとも１つの窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素および硫黄から選択される少くとも１つの別なヘテロ原子とを含み、場合によりＣ1-3アルキルで置換された、５または６員ヘテロ環式基；および(vii)Ｈｅｔ‐Ｃ1-6アルキレン（Ｈｅｔは前記（vi）で定義されたようなヘテロ環式基を表す）からなる群より選択される；ＡｌｋはＣ1-3アルキレンを表す；Ｒ1は水素またはＣ1-3アルキルを表す;Ｚは(Viii)‐（Ｃ1-3アルキレン）フェニル（フェニルは１以上のハロゲン原子で場合により置換されている）；および（ix）‐ＮＲ3Ｒ4（Ｒ3は水素またはＣ1-3アルキルを表し、Ｒ4は‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5または‐Ｙ‐（ＣＨ（ＯＨ））‐Ｔ‐Ｒ5を表す）からなる群より選択される。）

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＰＡＲ‐γに対するアゴニスト活性を有する 置換４‐ヒドロキシフェニルアルカン酸誘導体 本発明はある新規化合物、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成物、 および医学上におけるそれらの用途に関する。更に詳しくは、本発明は、ペルオ キシソームブロリフェレーター（peroxisome proliferator）活性化レセプター γ（ＰＰＡＲ‐γ）に対するアゴニスト活性を含めた活性化を示して、それによ り哺乳動物で血中グルコースレベルを調節することができる化合物に関する。 II型または非インシュリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、経口血糖低下 剤としてインシュリン、スルホニル尿素類（例えば、クロルプロパミド、トルブ タミン、トラザミド）およびビグアニド類（例えば、フェンホルミン、メトホル ミン）が広範に使用されているにもかかわらず満足に治療されていない。ＮＩＤ ＤＭの治療はダイエットおよび運動の組合せから通常始めて、経口血糖低下剤（ 例えば、スルホニル尿素類）、更に重度の場合にはインシュリンへと進む。残念 ながら、利用しうる血糖低下剤は、ＮＩＤＤＭの治療でそれらの有用性を制限す る広範囲の望ましくない毒性作用を有している。そのため、毒性の少ない、また は他が有効でない場合に代わりうる新規の血糖低下剤の開発が明らかに必要とさ れていた。 この１０年間において、チアゾリジンジオン類として知られるクラスの化合物 （例えば、米国特許第５，０８９，５１４号、第４，３４２，７７１号、第４， ３６７，２３４号、第４，３４０，６０５号、第５，３０６，７２６号）は、Ｎ ＩＤＤＭの動物モデルで標的組織（骨格筋、肝臓、脂肪）のインシュリン感受性 を高めて、これら動物モデルで脂質およびインシュリンレベルも減少させ る、有効な抗糖尿病剤として登場した。最近、チアゾリジンジオンのトログリタ ゾンは、ＮＩＤＤＭにかかった患者の場合のように、ＮＩＤＤＭの進行に先立つ 代謝症状、グルコース耐性障害にかかった患者でこれらと同様の有益な効果を有 することが示された（J.J.Nolan et al.,N.Eng.J.Med.1188-1193,331(1994)）。 作用メカニズムは不明であるが、チアゾリジンジオン類はインシュリン分泌ある いはインシュリンレセプター結合部位の数または親和性の面で増加を起こさず、 チアゾリジンジオン類がインシュリンシグナリングカスケードでポストレセプタ ー現象を増幅させることを示唆している（J.R.Colca and D.R.Morton,'Antihype rglycemic thiazolidinediones: ciglitazone and its analogs',New Antidiabe tic Drugs,C.J.Bailey and P.R.Flatt,eds.,Smith-Gordon,New York,255-261(19 90)）。 チアゾリジンジオン類は前脂肪細胞系のin vitro脂肪細胞分化も誘導する（A. Hiragun,et al.,J.Cell.Physiol.124-130,134 (1988)；R.F.Kleitzen,et al.,Mo l.Pharmacol.393-398,41(1992)）。チアゾリジンジオンのピオグリタゾンによる 前脂肪細胞系の治療は、脂肪細胞特異的遺伝子ａＰ２およびアジプシンとグルコ ース輸送タンパク質ＧＬＵＴ‐１およびＧＬＵＴ‐４の発現を増加させており、 このことはin vivoでみられるチアゾリジンジオン類の血糖低下作用が脂肪細胞 組織により媒介されうることを示唆している。 最近、ペルオキシソームプロリフェレーター活性化レセプターγ（ＰＰＡＲ‐ γ）と称されるリガンド活性化転写因子のステロイド／チロイド／レチノイドレ セプタースーパーファミリーのオーファンメンバーが発見された。ＰＰＡＲ‐γ は独立した遺伝子によりコードされた密接に関連するＰＰＡＲのサブファミリー の１つである（C.Dreyer,et al.,Cell 879-887,68 (1992);A.Schmidt,et al.,Mo l.Endocrinol.1634-1641,6 (1992)；Y.Zhu,et al.,J.Biol.Chem.26817-26820,26 8 (1993) ；S.A.Kliewer et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 7355-7359,91 (199 4)）。３種の哺乳動物ＰＰＡＲが単離され、ＰＰＡＲ‐α、ＰＰＡＲ‐γおよび ＮＵＣ‐１と命名された。これらのＰＰＡＲは、ＰＰＡＲ応答要素（ＰＰＲＥ） と称されるＤＮＡ配列要素と結合することにより標的遺伝子の発現を調節する。 現在まで、ＰＰＲＥは脂質代謝を調節するタンパク質をコードするいくつかの遺 伝子のエンハンサーで特定されており、ＰＰＡＲが脂肪細胞シグナリングカスケ ードおよび脂質ホメオスタシスで中心的役割を果たすことを示唆している（H.Ke ller and W.Wahli,Trends Endocrin.Met.291-296,4(1993)）。チアゾリジンジオ ン類はＰＰＡＲ‐γの強力で選択的なアクチベーターであって、ＰＰＡＲ‐γレ セプターと直接結合することが報告されており（J.M.Lehmann et al.,J.Blol.Ch em.12953-12956,270 (1995)）、ＰＰＡＲ‐γがチアゾリジンジオン類の治療作 用の対象となりうる標的である証拠を与えている。 我々は、ＰＰＡＲ‐γレセプターと結合して、それを活性化する、新規グルー プの化合物を発見した。これらの化合物は良好な血中グルコース低下活性も示し 、そのため高血糖症、脂血症の治療および／または予防に有用であり、II型糖尿 病の治療に特に有用である。 これらの化合物は、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インシュ リン抵抗症、心不全、糖尿病性脂血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血 圧および心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症を含めた他の疾患の治療およ び／または予防に有用であることも示された。加えて、これらの化合物は、肥満 、食欲不振大食症および神経性食欲不振のような障害のある被治療体で食欲およ び食物摂取の調節に有用であることが示された。 このように、本発明は下記式（Ｉ）を有する化合物： 〔上記式中 Ａは： （ｉ）フェニル〔そのフェニルは下記基：ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ニトリルまたは‐ＮＲ7 Ｒ8（Ｒ7およびＲ8は独立して水素またはＣ1-3アルキルである）のう ち１以上で場合により置換されている〕 （ii）酸素、窒素および硫黄から選択される少くとも１つのヘテロ原子を含む５ または６員ヘテロ環式基、および テロ環式基を表し、二環式環は環Ｃの環原子で基Ｂに結合されている） からなる群より選択される； Ｂは： （iv）Ｃ1-6アルキレン （ｖ）‐ＭＣ1-6アルキレンまたはＣ1-6アルキレンＭＣ1-6アルキレン（Ｍは Ｏ、Ｓまたは‐ＮＲ2であり、Ｒ2は水素またはＣ1-3アルキルを表す） （vi）少くとも１つの窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素および硫黄から 選択される少くとも１つの別なヘテロ原子とを含み、場合によりＣ1-3ア ルキルで置換された、５または６員ヘテロ環式基、および (vii)Ｈｅｔ‐Ｃ1-6アルキレン（Ｈｅｔは前記（vi）で定義されたようなヘテ ロ環式基を表す） からなる群より選択される； ＡｌｋはＣ1-3アルキレンを表す； Ｒ1は水素またはＣ1-3アルキルを表す； Ｚは： (viii)‐（Ｃ1-3アルキレン）フェニル（フェニルは１以上のハロゲン原子で場 合により置換されている）、および (ix)‐ＮＲ3Ｒ4〔Ｒ3は水素またはＣ1-3アルキルを表し、Ｒ4は ‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5または‐Ｙ‐（ＣＨ（ＯＨ））‐Ｔ‐Ｒ5を 表す；上記式中： (ａ)Ｙは結合、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ4-6シクロア ルキレンもしくはシクロアルケニレン、前記（vi）で定義されたよう なヘテロ環式基、または１以上のＣ1-3アルキル基および／または１ 以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルを表す； (ｂ)Ｔは結合、Ｃ1-3アルキレンオキシ、‐Ｏ‐または‐Ｎ（Ｒ6）‐ （Ｒ6は水素またはＣ1-3アルキルを表す）を表す； (ｃ)Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキルもしくはシクロアルケ ニル、フェニル〔下記基：ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ア ルコキシ基、Ｃ0-3アルキレンＮＲ9Ｒ10（各Ｒ9およびＲ10は 独立して水素、Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ‐ＣＯ2Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキルである）、 Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｈ、Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｃ1-3アルキル または‐ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2のうち１以上で場合により置換され ている〕、前記（ii）で定義されたような５または６員ヘテロ環式基、 選択される少くとも１つのヘテロ原子を含み、場合により（＝Ｏ）で 置換された５または６員ヘテロ環式基を表し、二環式環は環Dの環原 子でＴに結合されている）または‐Ｃ1-6アルキレンＭＲ11(Ｍは Ｏ、Ｓまたは‐ＮＲ2であり、Ｒ2およびＲ11は独立して水素また はＣ1-3アルキルを表す）を表す〕 からなる群より選択される〕 またはその互変異性体、および／またはその薬学上許容される塩または溶媒和物 に関する。 当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在することはわかるであろ う。したがって、本発明には式（Ｉ）のすべての可能な立体異性体と幾何異性体 を含み、ラセミ化合物だけでなく光学活性異性体も含む。式（Ｉ）の化合物が単 一のエナンチオマーとして望まれる場合には、それは最終産物の分割あるいは異 性体として純粋な出発物質またはいずれか好都合な中間体から立体特異的な合成 により得られる。最終産物、中間体または出発物質の分割は、当業界で知られる いずれか適切な方法により行える。例えば、Stereochemistry of Carbon Compou nds,E.L.Eliel(Mcgraw Hill,1962)およびTables of Resolving Agents,S.H.Wile n参照。加えて、式（Ｉ）の化合物の互変異性体が可能である状況下では、本発 明には化合物のすべての互変異性体を含むつもりである。 本発明の化合物がその薬学上許容される塩または溶媒和物の形で利用してよい ことも、当業者にとり明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される 塩には、薬学上許容される無機または有機酸または塩基から形成される慣用的な 塩と、四級アンモニウム酸付加塩とを含む。適切な酸塩の更に具体的な例には、 塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオ ン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、 パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息 香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタ レン‐２‐スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水 素酸、リンゴ酸、ステロイン酸（steroic acid）、タンニン酸などの塩がある。 シュウ酸のような他の酸は、それ自体薬学上許容されないが、本発明の化合物お よびそれらの薬学上許容される塩を得る上で中間体として有用な塩の製造に有用 かもしれない。適切な塩基塩の更に具体的な例には、ナトリウム、リチウム、カ リウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジ ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレ ンジアミン、Ｎ‐メチルグルカミンおよびプロカイン塩がある。以下で本発明に よる化合物に言及するときは、式（Ｉ）の化合物とそれらの薬学上許容される塩 および溶媒和物との双方を含む。 ここで用いられているＣ1-3アルキルまたはアルキレンとＣ1-6アルキルまたは アルキレンという用語は各々１〜３または１〜６の炭素原子を含んでいて、適切 には直鎖および分岐アルキルまたはアルキレン基、典型的にはメチル、メチレン 、エチルおよびエチレン基と、直鎖および分岐プロピル、プロピレン、ブチルお よびブチレン基を含む。ここで用いられているＣ2-6アルケニルまたはアルケニ レンという用語は２〜６の炭素原子を含み、適切には直鎖および分岐アルケニル およびアルケニレン基、特にプロペニレンなどを含む。 ここで用いられているＣ1-3アルキレンオキシという用語は‐Ｏ‐Ｃ1-3アルキ レン‐を表し、ここでＣ1-3アルキレンは実質的に前記されたとおりで、例えば ‐Ｏ‐ＣＨ2などである。 Ｃ4-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルキレン、Ｃ4-6シクロアルケニルおよ びＣ4-6シクロアルケニレンという用語には、４〜６の炭素原子を含んだ環式基 、例えばシクロペンタン、シクロペンチレン、シクロヘキサン、シクロヘキシレ ン、シクロヘキセンおよびシクロヘキセニレンを含む。 ここで用いられているハロゲンという用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨ ウ素を含む。 ここで用いられている５または６員ヘテロ環式基という用語には、５または６ 員非置換ヘテロシクロアルキル基と置換または非置換ヘテロアリール基、例えば 置換または非置換イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル 、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリ ル、 ピラゾリル、イミダゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルま たはテトラゾリルを含む。 置換ヘテロ環式基とは、以下のハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキ シ基、Ｃ0-3アルキレンＮＲ9Ｒ10（各Ｒ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1-3アル キル、‐ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、‐ＣＯ2Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキ ルである）、Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｈ、Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｃ1-3アルキル、 ‐ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、‐Ｃ1-3フルオロアルキル、‐ＣＮまたはＳＣ1-6アル キルのうち１以上で置換された５または６員ヘテロアリール基を意味する。 上記式（Ｉ）において、Ｙが結合を表す場合には、‐ＮＲ3Ｒ4の窒索原子はＲ4 の‐（Ｃ＝Ｏ）または（ＣＨ（ＯＨ））に直接結合されており、即ちＺは‐Ｎ （Ｒ3）‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5または‐Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ（ＯＨ））‐Ｔ‐Ｒ5を 表す。同様に、Ｔが結合を表す場合には、Ｒ4の‐（Ｃ＝Ｏ）または（ＣＨ（Ｏ Ｈ））はＲ5に直接結合されており、即ちＺは‐Ｎ（Ｒ3）‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ5 または‐Ｎ（Ｒ3）‐Ｙ‐（ＣＨ（ＯＨ））‐Ｒ5を表す。ＹおよびＴの双方が 結合を表して、Ｚが‐Ｎ（Ｒ3）‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ5または‐Ｎ（Ｒ3）‐（ＣＨ （ＯＨ））‐Ｒ5を表す場合であってもよい。 適切には、Ａはフェニル、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）または より窒素および酸素から選択される別なヘテロ原子を含んだ５員ヘテロアリール 基（例えばオキサゾリル、イミダゾリル）を表す）のいずれかを表す。特に、Ａ はフェニル、ピリジル、ピペラジニルまたはベンゾオキサゾリルのいずれかを表 し、それらはいずれも１以上のＣ1-3アルキル、特にフェニル、ピペラジニルま たはピリジルで場合により置換されていてもよい。 Ｂは適切にはＣ1-3アルキレン（例えば、メチレン）、‐Ｎ（ＣＨ3）Ｃ1-3ア ルキレン（例えば、‐Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2‐）またはＨｅｔ‐Ｃ1-6アルキレ ン〔Ｈｅｔは、少くとも１つの窒素ヘテロ原子と、場合により酸素および硫黄か ら選択される少くとも１つの別なヘテロ原子を含んで（例えば、ピロリジニル、 オキサゾリルおよびチアゾリル）、適切にはＣ1-3アルキルで置換された、５員 ヘテロ環式基を表す〕のいずれかを表す。特に、Ｂは‐Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2 、オキサゾリル‐Ｃ1-6アルキレン（オキサゾリルは場合により Ｃ1-3アルキル で置換されている）、または場合によりＣ1-3アルキルで置換されたチアゾリル を表す。 適切には、Ａｌｋはメチレンを表す。 適切には、Ｒ1は水素、メチルまたはエチル、特に水素を表す。 適切には、Ｚは１以上のハロゲン原子で置換された‐（Ｃ1-3アルキレン）フ ェニル、例えば場合により置換されたベンジルを表す。好ましくは、Ｚは実質的 に前記されたような‐ＮＲ3Ｒ4を表す。通常、Ｒ3は水素を表す。前記のように 、Ｒ4は‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5または‐Ｙ‐（ＣＨ（ＯＨ））‐Ｔ‐Ｒ5、 特に‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ−Ｒ5を表し、Ｒ4で表される具体的な基には以下があ る： Ｙは（１以上のハロゲン原子、または１以上のＣ1-3アルキル、例えばメチル 基で場合により置換された）フェニルを表し、Ｔは結合または酸素原子を表し、 Ｒ5はＣ1-3アルキルまたは（１以上のハロゲン原子または１以上のＣ1-3アルキ ル基で場合により置換された）フェニルを表す場合； Ｙは実質的に前記されたようなヘテロ環式基（例えば、チエニル）を表し、Ｔ は結合を表し、Ｒ5は（１以上のハロゲン原子または１以上のＣ1-3アルキル基で 場合により置換された）フェニルを表す場合； ＹはＣ2-6アルケニレン‐（例えば、プロペニレン）を表し、Ｔは結合を表し 、 Ｒ5は（１以上のハロゲン原子で場合により置換された）フェニルを表す場合； ＹはＣ4-6シクロアルケニレン‐（例えば、シクロヘキセニレン）を表し、Ｔは 結合を表し、Ｒ5はフェニルを表す場合； Ｙはフェニルを表し、Ｔは結合を表し、Ｒ5は実質的に前記されたようなヘテ ロ環式基（例えば、ピペリジル）を表す場合； Ｙは結合を表し、Ｔは結合を表し、Ｒ5は実質的に前記されたような二環式環 で置換されたピラニルを表す）場合； Ｙはフェニルを表し、Ｔは結合を表し、Ｒ5はＣ4-6シクロアルキル（例えば、 シクロヘキシル）を表す場合； Ｙはフェニルを表し、ＴはＣ1-3アルキレンオキシ（例えば、‐Ｏ‐ＣＨ2‐） またはＮ（Ｒ6）‐（例えば、‐ＮＨ‐）を表し、Ｒ5はフェニルを表す場合。 好ましくは、Ｚが‐ＮＲ3Ｒ4を表し、Ｒ3がＨを表し、Ｒ4が‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ） ‐Ｔ‐Ｒ5を表す場合に、上記ＮＨおよび上記（Ｃ＝Ｏ）は（フェニルである） Ｙ上で互いにオルト位にあり、Ｔは結合または‐Ｏ‐であり、Ｒ5はＣ1-6アルキ ルまたは〔ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ0-3アルキレ ンＮＲ9Ｒ10（各Ｒ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2Ｃ1-3 アルキル、‐ＣＯ2Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキルである）、Ｃ0-3 アルキレンＣＯ2Ｈ、Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｃ1-3アルキルまたは‐ＯＣＨ2Ｃ（ Ｏ）ＮＨ2のうち１以上で場合により置換された〕フェニルである。 特に適切には、Ｙはフェニルを表し、Ｔは結合または‐Ｏ‐を表し、Ｒ5はＣ1 -3 アルキルまたはフェニルを表し、例えばＲ4はを表す（上記式中Ｒ13はフェニルまたはＯＣＨ3を表す）。 本発明による化合物の適切なサブグループには、下記式（Ｉａ）で表される化 合物： （上記式中ＡおよびＢは実質的に前記されたとおりであり、Ａｒはフェニル、あ るいは酸素、窒素および硫黄から選択される少くとも１つのヘテロ原子を含む５ または６員ヘテロアリール基を表す）とその塩および溶媒和物がある。 適切には、式（Ｉａ）において、Ａはフェニル、ピリジルおよびベンゾオキサ ゾリルから選択される。特に、式（Ｉａ）において、Ａはフェニルまたはピリジ ルを表す。更に、式（Ｉａ）において、Ｂは実質的に前記されたような‐ＮＲ2 Ｃ1-6アルキレン、および実質的に前記されたようなＣ1-3アルキルで場合により 置換されたＨｅｔ‐Ｃ1-6アルキレンから適切には選択される。特に、式（Ｉａ ）において、Ｂは‐Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2‐またはオキサゾリル‐Ｃ1-6アルキ レン（オキサゾリルはＣ1-3アルキル、例えばメチルで場合により置換されてい る）を表す。 式Ｉの化合物の具体的なサブグループは、 Ａが： （ｉ）１以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニル （ii）酸素、窒素および硫黄から選択される少くとも１つのヘテロ原子を含む５ または６員ヘテロ環式基、および テロ環式基を表し、二環式環は環Cの環原子で基Ｂに結合されている） からなる群より選択され、 Ｂが： （iv）Ｃ1-6アルキレン （ｖ）‐ＮＲ2Ｃ1-6アルキレン（Ｒ2は水素またはＣ1-3アルキルを表す） （vi）少くとも１つの窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素および硫黄から 選択される少くとも１つの別なヘテロ原子とを含み、場合によりＣ1-3ア ルキルで置換された、５または６員ヘテロ環式基、および (vii)Ｈｅｔ‐Ｃ1-6アルキレン（Ｈｅｔは前記（vi）で定義されたようなヘテ ロ環式基を表す） からなる群より選択され、 ＡｌｋがＣ1-3アルキレンを表し、 Ｒ1が水素またはＣ1-3アルキルを表し、 Ｚが： (viii)‐（Ｃ1-3アルキレン）フェニル（フェニルは１以上のハロゲン原子で 場合により置換されている）、および （ix）‐ＮＲ3Ｒ4〔Ｒ3は水素またはＣ1-3アルキルを表し、Ｒ4は ‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5または‐Ｙ‐（ＣＨ（ＯＨ））‐Ｔ‐Ｒ5を 表す；上記式中： （ａ）Ｙは結合、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ4-6シクロア ルキレンもしくはシクロアルケニレン、前記（vi）で定義されたよう なヘテロ環式基、または１以上のＣ1-3アルキル基および／または１ 以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルを表す； （ｂ）Ｔは結合、Ｃ1-3アルキレンオキシ、‐Ｏ‐または‐Ｎ（Ｒ6）‐ （Ｒ6は水素またはＣ1-3アルキルを表す）を表す； （ｃ）Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキルもしくはシクロアルケ ニル、１以上のハロゲン原子または１以上のＣ1-3アルキル基で場合 により置換されたフェニル、前記（ii）で定義されたような５または 酸素、窒素および硫黄から選択される少くとも１つのヘテロ原子を含 み、場合により（＝Ｏ）で置換された５または６員ヘテロ環式基を表 し、二環式環は環Ｄの環原子でTに結合されている）を表す〕 からなる群より選択される化合物が挙げられる。 式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、および／またはその薬学上許容され る塩または溶媒和物である。 本発明による具体的な化合物には： ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２（Ｓ）‐（１‐メチル‐３‐オキソ ‐３‐フェニルプロペニルアミノ）プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２（Ｓ）‐（１‐メチル‐３‐オキソ ‐３‐フェニルプロペニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルシクロヘキサ‐１‐エニルアミノ）‐３‐（４‐ ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオキシフェニル ）プロパン酸 ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐（２‐ベンジルオキシフェニルア ミノ）プロピオン酸メチルエステル ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐（フェニルカルバモイルフェニル アミノ）プロピオン酸メチルエステル ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐〔２‐（ピペリジン‐１‐カルボ ニル）フェニルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル ２‐（３‐ベンゾイルチオフェン‐２‐イルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオ キシフェニル）プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルチオフェン‐３‐イルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオ キシフェニル）プロピオン酸 ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２（Ｓ）‐〔（４‐オキソ‐４Ｈ‐ク ロメン‐３‐カルボニル）アミノ〕プロピオン酸メチルエステル ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン ‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピ リジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン ‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸エチルエステル ２‐（１‐メチル‐３‐オキソ‐３‐フェニルプロペニルアミノ）‐３‐〔４ ‐〔２‐（メチルピリジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン 酸ジシクロヘキシルアミン塩 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２-ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２（Ｓ）‐（１‐メチル‐３‐オキソ‐３‐フェニルプロペニルア ミノ）プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔３‐（３‐ヨードフェニル）‐１‐メチル‐３‐オキ ソプロペニルアミノ〕プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２−ベンゾイル−４‐メチルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイル‐４‐クロロフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐イルオキシ ）フェニル〕‐２‐（２−ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピロリジン‐２Ｒ‐イルメ トキシ）フェニル ‐２‐（２−べンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピロリジン‐２Ｓ‐イルメ トキシ）フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン 酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルチオフェン‐３‐イルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐ベンジルプロピオン酸トリフルオロアセテート ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ブロモベンジル）プロピオン酸トリフルオロアセテート ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔（４‐オキソ‐４Ｈ‐クロメン‐３‐カルボニル）ア ミノ〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェ ニル）チアゾール‐４‐イルメトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ３‐〔４‐（２‐ベンゾイミダゾール‐１‐イルエトキシ）フェニル〕‐２‐ （２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（４‐メトキシ）フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニ ル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（４‐フルオロ）フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニ ル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（５‐メチルチエン‐２‐イル）オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐ピペリジン‐１‐イルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕 プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐モルホリン‐４‐イルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（４‐ピリジル）チアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（２‐ジメ チルアミノ‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオ ン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）チアゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチ ル‐２‐（４‐メチル〔１，２，３〕チアジアゾール‐５‐イル）チアゾール‐ ４‐イル〕エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチ ル‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔２‐（３ ‐ジメチルアミノプロピルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル〕エトキ シ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔２‐（２ ‐メトキシエチルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕フェ ニル〕プロピオン酸 ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルチアゾ ール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニルスルファニル ） エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐（１‐フェニルピロリジン‐２‐イルメト キシ）フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐シクロペンタンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン 酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐シクロヘプタンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン 酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐シクロヘキサンカルボニル‐５‐フルオロフェニルアミ ノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（４‐シクロヘキサンカルボニル‐２‐メチル‐２Ｈ‐ピラゾ ール‐３‐イルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（３‐ベンゾイルチオフェン‐２‐イルアミノ）プロピオン酸 ２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（ ５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸 ２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（ ５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸 ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐イルオキシ ）フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐４‐カルボニル）フェニルア ミノ〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐Ｎ‐オキシド‐４‐カルボニ ル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐３‐カルボニル）フェニルア ミノ〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐Ｎ‐オキシド‐３‐カルボニ ル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐ ３‐フェニルピラゾール‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（１‐ピリジン‐２‐ イルピロリジン‐２Ｓ‐イルメトキシ）フェニル〕プロピオン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（１‐メチル‐ ４‐フェニル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオ ン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐フラン‐ ２‐イル‐５‐メチルピラゾール‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン 酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐ ３‐フェニル〔1，２，４〕トリアゾール‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐メトキシ メチル‐５‐メチル‐２‐フェニル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐ ２‐フェニル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオ ン酸塩酸塩 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐ ２‐フェニルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（３‐メチルチエン‐２‐イル）オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（５‐ニトロ‐２‐ピリジルオキシ）エトキシ 〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸 ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（５‐クロロ‐２‐ピリジルスルファニル）エ トキシ〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸 ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（Ｎ‐エチル‐２‐メチルトルイジノ）エトキ シ〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸 ３‐〔４‐（３‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルチアゾリジン‐４（Ｒ）‐イ ルメトキシ）フェニル〕‐２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピ オン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐トリフルオロメチルベンゾイル）フェニルアミノ 〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（２‐チオフェンカルボニル）フェニルアミノ〕プロピ オン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（３‐チオフェンカルボニル）フェニルアミノ〕プロピ オン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（３‐トリフルオロメチルベンゾイル）フェニルアミノ 〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（２‐トリフルオロメチルベンゾイル）フェニルアミノ 〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（３‐メトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオ ン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（２‐メトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオ ン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（３‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン 酸 ２‐〔２‐（４‐ジメチルアミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐ 〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸塩酸塩 ２‐〔２‐（４‐アミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔 ２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル 〕プロピオン酸塩酸塩 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（２，６‐ジメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロ ピオン酸 ３‐〔２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニル オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕ベンゾイル安息 香酸 ２‐〔２‐（３‐ヒドロキシメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４ ‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェ ニル〕プロピオン酸 ２‐〔２‐（３‐アミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔 ２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル 〕プロピオン酸塩酸塩 ２‐〔２‐（３‐ジメチルアミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐ 〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸塩酸塩 ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニル オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチル エステル ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニル オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸２‐ア ミノエチルアミド塩酸塩 ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニル オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸３‐ア ミノプロピルアミド塩酸塩 ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサ ゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルアミド ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（３‐ヒドロキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピ オン酸 ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐プロピルスルファモイルベンゾイル）フェ ニルアミノ〕プロピオン酸 ２‐〔２‐（３‐アミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２‐（ ５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸 ２‐〔２‐（３‐メタンスルホニルアミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３ ‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐〔２‐（３‐メトキシカルボニルアミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐〔２‐（３‐ヒドロキシベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２ ‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕 プロピオン酸 ２‐〔２‐（３‐カルバモイルメトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐ 〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐ピリジン‐４‐イルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチ ル‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸塩酸塩 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチ ル‐２‐（４‐tert‐ブトキシカルボニルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐ ４‐イル〕エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐ピペラジン‐１‐イルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 （Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル ‐２‐（４‐メチルスルホニルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕 エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐ジメチルアミノフェニ ル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ２（Ｓ）‐〔１‐メトキシカルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル‐２‐ （４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕フェニ ル〕エチルアミノ〕安息香酸 ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エト キシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐トリフルオロメトキシ フェニル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル ‐３‐（４‐ベンゾイルチエニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐ビフェニルカルボニル）フェニルアミノ〕プロピ オン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐メトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオ ン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン 酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（２‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン 酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェ ニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐メチルチア ゾール‐５‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェ ニルスルファニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（４‐イソプロピルベン ジルオキシ）フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（４‐クロロベンジルオ キシ）フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔３‐（４‐メトキシフ ェニル）プロポキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐ジメチルア ミノフェニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐ブロモフェ ノキシ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐ニトロピリ ジン‐２‐イルオキシ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔３‐（６‐メチ ルピリジン‐２‐イル）プロポキシ〕エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（２‐ピリジン‐３‐イ ルエトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐メチル‐６ ‐オキソ‐６Ｈ‐ピリダジン‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐トリフルオ ロメトキシフェニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐シアノフェ ノキシ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（６‐メトキシピ リジン‐２‐イルスルファニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔１‐（４‐ニトロフェ ニル）ピロリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル〕プロピオン酸がある。 本発明による化合物の具体的なサブグループには： ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニル オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチル エステル ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン 酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルチオフェン‐３‐イルアミノ）プロピオン酸 ２（Ｓ）‐〔１‐メトキシカルボニル‐２‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル‐２‐ （４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕フェニ ル〕エチルアミノ〕安息香酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピ リジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 とそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物がある。 本発明では、治療用、特にヒト医学用に、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、 またはその薬学上許容される塩または溶媒和物を更に提供する。 もう１つの面によると、本発明は、ＰＰＡＲ‐γの作用の調整が治療上有益で ある症状の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、また はその薬学上許容される塩または溶媒和物の用途を提供する。 本発明の別な面によると、ヒトを含めた啼乳動物の治療、特にＰＰＡＲ‐γの 作用の調整が治療上有益である症状の治療のための方法が提供され、その方法は 式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学上許容される塩または溶媒和 物の治療有効量を患者に投与することからなる。 ここで治療への言及が確立された疾患または症状の治療だけでなく予防にもお よぶことは、当業者にとり明らかであろう。更に、治療用に要される本発明によ る化合物の量が治療すべき症状の性質と患者の年齢および状態に応じて変動し、 究極的には担当医または獣医の裁量に委ねられることも明らかであろう。しかし ながら、一般的に、成人治療に用いられる用量は、典型的には０．０２〜５００ ０ｍｇ／日、例えば１〜１５００ｍｇ／日の範囲である。望ましい用量は好まし くは単独用量として、あるいは適当な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４ 回またはそれ以上のサブ用量に分けて投与される分割用量として供される。 本発明の化合物はそのままで治療に投与することも可能であるが、医薬処方物 として活性成分を供することが好ましい。こうして、本発明は、式（Ｉ）または （Ｉａ）の化合物、またはその薬学上許容される塩または溶媒和物を、そのため の１種以上の薬学上許容されるキャリアと、場合により他の治療および／または 予防成分と一緒に含んだ医薬処方物を更に提供する。キャリアは、処方の他成分 と適合して、そのレシピエントにとり有害でない、という意味で“許容”されね ばならない。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学上許容される塩 を、そのための１種以上の薬学上許容されるキャリアと、場合により他の治療お よび／または予防成分と混合することからなる、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合 物を含んだ医薬処方物の製造方法も、本発明により更に提供される。 本発明の処方物には経口、経口腔、非経口、経皮、吸入、鼻内、経粘膜、埋込 みまたは直腸投与用に特に処方されたものがあるが、しかしながら経口投与が好 ましい。経口腔投与の場合、処方物は常法で処方された錠剤またはロゼンジの形 をとる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤（例えば、シロップ、アラ ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘滑物、ポリビ ニルピロリドン）、フィラー（例えば、ラクトース、糖、微結晶セルロース、メ イズデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢剤（例えば、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたは シリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム ）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用的賦形剤を含 有していてもよい。錠剤は当業界で周知の方法によりコートしてもよい。 一方、本発明の化合物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン 、 シロップまたはエリキシルのような経口液体製剤中に配合してもよい。更に、こ れらの化合物を含有した処方物は、使用前に水または他の適切なビヒクルで調製 される乾燥製品として供してもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、例えばソ ルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、 ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル ミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモ ノオレエートまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含む）、例えばア ーモンド油、分別ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチ ルアルコール；および保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプ ロピル、またはソルビン酸のような慣用的添加剤を含有していてもよい。このよ うな製剤は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用的坐薬基剤を含 有した坐剤として処方してもよい。 加えて、本発明の処方物は、注射または継続注入による非経口投与向けに処方 してもよい。注射用の処方物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液または エマルジョンのような形をとり、懸濁、安定および／または分散剤のような処方 剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌 無発熱物質水）で調製される粉末形であってもよい。 本発明による処方物はデポ製剤として処方してもよい。このような長期作用処 方物は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され る。そのために、本発明の化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば 、許容される油中でエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるい は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方される。 本発明による処方物は、０．１〜９９％、好ましくは錠剤およびカプセルの場 合には３０〜９５％、液体製剤の場合には３〜５0％の活性成分を含有する。 式（Ｉ）の化合物の製造方法も本発明により更に提供される。他で指摘されな いかぎり、Ａ、Ｂ、Ａｌｋ、Ｒ1およびＺ（およびそれらで表される別な置換基 ）は実質的に前記されたとおりである。 一般的プロセス(Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、下記式（II）の化合物 から 式Ａ‐Ｂ‐Ｘの化合物（Ｘは脱離基またはヒドロキシル基であり、ＢはＣ1-6ア ルキレンを含んだ基を表して、ＸがＣ1-6アルキレンに直接結合されるようにＢ はなっている）と反応させることにより、単またはマルチ工程反応で直接または 間接的に製造される。 適切な反応条件は、以下と添付例に記載されている。例えば、Chung et al.,S elective Functionalization of(S)-Tyrosine,Tetrahedron,49(26),pp.5767-577 6(1993)、Solar et al.,Selective O-Alkylation of Tyrosine,Journalof Organ ic Chemistry,31,pp.1996-1997(1966)、O.Mitsunobu,Synthesis,p.l(1981)およ びD.L.Hughes,Org.React.Vol.42,p.335(1992)も参照。 例えば、Ａは好ましくはフェニル、ピリジル、ベンゾオキサゾリルまたはピペ ラジニルであり、それらいずれも１以上のＣ1-3アルキル基で場合により置換さ れていてよい。更に好ましくは、Ａはフェニル、ピリジル、ベンゾオキサゾリル （ピペラジニル）を表す。 Ｂは好ましくは前記されたようなＨｅｔ‐Ｃ1-6アルキレンであり、Ｚは好ま しくは‐ＮＨ‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5であって、ここでＹは１以上のＣ1-3ア ルキル基および／または１以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニル であり、Ｔは結合または‐Ｏ‐であり、Ｒ5はＣ1-6アルキルまたはフェニル〔１ 以上のハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ0-3アルキ レンＮＲ9Ｒ10（各Ｒ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2Ｃ1- 3 アルキル、‐ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキルである）、Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｈ、Ｃ0 -3 アルキレンＣＯ2Ｃ1-3アルキルまたは ‐ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2で場合により置換されている〕を表す。 更に好ましくは、Ｘはハライド基またはアルキル‐もしくはアリールスルホニ ルオキシ基を表し、Ｒ1は水素を表す。更に一層好ましくは、式ＡＢＸおよび式 （II）の化合物は以下である： 上記式中ＯＭｓはメシレート脱離基であり、Ｒ13はフェニルまたはＯＣＨ3基を 表す。 Ｒ1がＣ1-3アルキル基、好ましくはメチルを表し、Ｘがヒドロキシル基である 式（II）の化合物において、ＡＢＸと式（II）の化合物との反応はMitsunobu反 応と、その後エステルを単離しないアルキルエステル基から対応酸への加水分解 からなる。好ましくは、Mitsunobu反応混合液はトルエンを含んでいる。 更に好ましくは、ＡＢＸおよび（II）の化合物は以下である： 上記式中Ｒ13はフェニルまたはＯＣＨ3基である。 Ｚが下記化合物を表す場合： 式（II）の化合物は、Ｚが である式（II）の化合物を最初に作り、その後水素受容体の存在下において脱水 素触媒で脱水素させることにより製造される。好ましくは、この水素受容体は芳 香族ニトロ化合物である。 式（Ｉ）の化合物は、Ａ‐Ｂ‐Ｘ（ＢはＸが前記されたようなＣ1-6アルキレ ンに直接結合されるようになっていて、Ｘはヒドロキシル基または適切な脱離基 、例えばハロゲンまたはアルキル‐もしくはアリールスルホニルオキシ基（例え ば、メシレート）である）との反応により製造してもよい。 一方、Ｂが‐ＮＲ2Ｃ1-6アルキレンを表す場合には、式（Ｉ）の化合物は、後 で添付例に記載されるような技術と、当業界で知られる代表的な保護および脱保 護反応を用いて、例えばT.W.Green & P.G.M.Wuts(1991),Protecting Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sonsに記載されたように、式（II）の化合物 から、適切には下記式(III)で表される保護中間体： （上記式中Ｐはアルコキシカルボニル、例えばｔ‐ブトキシカルボニルなどのよ うな保護基を表す）を経て製造される。 式（II）の化合物は、例えば、下記式（IV）の化合物から、適切には金属触媒、例えばパラジウムの存在下で、適切にはジケトン、例えば２ ‐ベンゾイルシクロヘキサノンとの反応により製造することができる。好ましく は、Ｒ1はアルキルであり、ジケトンは最初にアミンと反応させてから、金属触 媒および水素アクセプターの存在下で脱水素させる。好ましい水素アクセプター は、容易に還元される芳香族ニトロ化合物、例えばｐ‐ニトロトルエンである。 Ｒ1は水素であることが望まれるならば、Ｒ1がアルキルである化合物は、例えば 水および極性非プロトン溶媒の溶媒混合液中で塩基により加水分解させることが できる。式（IV）の化合物は市販されているか、またはJ.Med.Chem.1978,21(5), 430-7に記載されたように製造してもよい。 別な一般的プロセス（Ｂ）によると、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｖ）の化合 物から 適切にはＮＲ3Ｒ4Ｈとの反応により製造される。例えば、その反応は、金属触媒 、例えばロジウム触媒（酢酸ロジウム二量体）と、適切には炭化水素溶媒、例え ばトルエンなどの存在下で、適切には還流により行われる。Ｚが‐ＮＲ3Ｒ4を表 す式（Ｉ）の化合物をプロセス（Ｂ）が生じることは明らかであろう。 式（Ｖ）の化合物は、下記式（VI）の化合物 のジアゾ化により製造される。適切には、ジアゾ化反応はニトライト、例えば亜 硝酸イソアミルの存在下で還流により行われる。 式（VI）の化合物、例えばＯ‐ベンジルチロシンメチルエステルは市販されて いる。一方、式（VI）の化合物は、後の添付例で記載されるように、既知の出発 物質、例えばベンゾオキサゾールハライドとアミノアルコールから製造してもよ い。 しかしながら、式（Ｉ）の化合物は一般的プロセス（Ｃ）により式（VI）の化 合物から直接製造してもよい。例えば、式（VI）の化合物は、Ｚが‐ＮＨ‐Ｃ2- 6 アルケニレン‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5を表す式（Ｉ）の化合物を得るために、一 般式ＣＨ3‐（ＣＨ2）n‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＣＨ2‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5のジケトン （ｎは０〜３から選択される整数である）と反応させる。別な態様において、式 （VI）の化合物は、適切には塩基、例えばトリエチルアミンなどのような三級ア ミンの存在下で、Ｒ5‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｘ（Ｘは実質的に前記されたような適切な 脱離基である）との反応によりアシル化される。 別なプロセス（Ｄ）によると、式（Ｉ）の化合物は下記式(VII)の化合物から 強塩基、適切にはアルカリ金属アミドとの反応、その後式Ｚ‐Ｘの化合物（Ｘは 前記されたような適切な脱離基である）との反応により製造される。特に、プロ セス（Ｄ）は、Ｚが実質的に前記されたような‐（Ｃ1-3アルキレン）フェニル を表す式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる。適切には、その反応はエーテル溶 媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で数時間にわたり撹拌しながら行われる 。 適切には、式(VII)の化合物は下記式(VIII)および（IX）の化合物から製造さ れる： 上記式中Ｐは実質的に前記されたような適切な保護基である。式（IX）の化合物 は市販されている。式(VIIIl)の化合物は、既知の出発物質から、例えばベンゾ オキサゾールハライドとアミノアルコールから出発して上記のような技術を用い て製造される。 別な一般的プロセス（Ｅ）によると、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｘ）の化合 物の環化により製造されて、 ヘテロ環式環である）を表す式（Ｉ）の化合物を得るが、環化は好ましくは酸性 環境下で行われる。 適切には、式（Ｘ）の化合物は、下記式（XI）の化合物から 適切には炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウムなどの存在下で、1，２‐フェ ニレンジアミンとの反応により製造される。Ｘは実質的に前記されたような脱離 基、特にメシレート基である。 式（XI）の化合物は、下記式(XII)の化合物から 適切にはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランと、三級アミン、例えばトリ エチルアミンの存在下で、例えばアルカリまたはアリールスルホニルハライド、 例えばメタンスルホニルクロリドとの反応により適切には製造される。 式(XII)の化合物は、適切には、実質的に前記されたような式（II）の化合物 から、例えば炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウムの存在下で炭酸アルキレン との反応により製造される。 本発明の別な面によると、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に変換す ることができる。具体的な相互変換反応では、エーテル溶媒、例えばテトラヒド ロフランと、アルコール溶媒、例えばメタノールなどの存在下で、適切には加水 分解技術、例えば水酸化アルカリ金属を用いて、Ｒ1がＣ1-3アルキルを表す式（ Ｉ）の化合物から、Ｒ1が水素を表す式（Ｉ）の化合物へ変換させる。 したがって、一般式（Ｉ）に属する化合物が一部の場合において後の中間体セ クションに記載されていて、それらが式（Ｉ）の他の化合物の製造に有用である ことも、当業者にとり明らかであろう。 前記された一般的プロセスおよびスキームのいずれでも、感受性または反応基 を保護しておくことが必要および／または望ましいかもしれない。保護基は有機 合成の標準法に従い用いられる（T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991),Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons）。これらの基は当業界で知 られる方法を用いて合成の都合よい段階で除去される。そのため、例えば、アミ ノ基はアラルキル（例えば、ベンジル）、アシル、またはスルホニル、例えばア リルスルホニル、tert‐ブトキシカルボニル、フタルイミド、またはトシルから 選択される基で保護され、その後で保護基の除去が所望であれば標準条件を用い て適宜に加水分解または水素添加分解により行われる。例えば、tert‐ブトキシ カルボニル基は酸性条件下で加水分解により除去される。ヒドロキシルおよびカ ルボキシル基は、いずれか慣用的なヒドロキシルまたはカルボキシル保護基を用 いて保護される。適切なヒドロキシルおよびカルボキシル保護基の例には、アル キル、例えばメチル、tert‐ブチル、またはメトキシメチル、アラルキル、例え ばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル、ヘテロ環式基、例え ばテトラヒドロピラニル、アシル、例えばアセチルまたはベンゾイル、およびシ リル基、例えばトリアルキルシリル、例えばtert‐ブチルジメチルシリルから選 択される基がある。ヒドロキシル保護基は慣用的な技術から除去される。例えば 、アルキル、シリル、アシルおよびヘテロ環式基は酸性または塩基性条件下で加 水分解により除去される。トリフェニルメチルのようなアラルキル基も同様に酸 性条件下で加水分解により除去される。ベンジルのようなアラルキル基は、パラ ジウム炭のような貴金属触媒の存在下で水素添加分解により開裂させてもよい。 シリル基も、好ましくは、テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリドのような フッ素イオン源を用いて除去される。 上記反応および合成経路の多くは固体担体上で行える。例えば、式（II）のＲ1 は適切な固相担体を表し、例えばＲ1は２‐クロロトリチルクロリドポリスチレ ン樹脂である。適切な反応を行った後、式（Ｉ）の望ましい化合物は固相担体か ら開裂させて単離できる。 下記例は、本発明の一部具体的化合物の合成を説明して、上記一般的プロセス の具体的な適用を更に例示するために示されている。したがって、下記例セクシ ョンは、そこで想定される本発明の範囲を決して制限するものではない。 ここで用いられているような、これらのプロセス、スキームおよび例で用いら れる記号および慣例は、現代科学文献、例えばJournal of the American Chemic al Societyで用いられるものと一致する。他で指摘されないかぎり、すべての出 発物質は市販業者から得て、更に精製せずに用いた。詳しくは、下記略記が例と 明細書で用いられている：ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｌ（リットル） 、ｍｌ（ミリリットル）、μl（マイクロリットル）、ｐｓｉ（ポンド／平方イ ンチ）、Ｍ（モル）、ｍＭ（ミリモル）、ｉ．ｖ．（静脈内）、Ｈｚ（ヘルツ） 、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｏｌ（モル）、ＲＴまたはｒｔ（室温）、ｍｉｎ（ 分）、ｈ（時間）、ｍｐ（融点）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＨＰＬ Ｃ（高圧液体クロマトグラフィー）、tr（保持時間）、ＲＰ（逆相）、ＭｅＯＨ （メタノール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン） 、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＣＭ（ジ クロロメタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミ ン）、１，１‐カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソブチルクロロホルメ ート（ｉＢｕＣＦ）、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ‐ヒドロ キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥ ＡＤ）、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（（ＢＯＣ2）Ｏ）、エチルカルボジ イミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ビス（２‐オキソ‐３‐オキサゾリジニル）ホスフィ ン酸クロリド（ＢＯＰ）、tert‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジシクロ ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、Ｎ ａＨＣＯ3（飽和水性重炭酸ナトリウム）。エーテルというすべての記載はジエ チルエーテルであり、塩水とはＮａＣｌの飽和水溶液である。他で指摘されない かぎり、すべての温度は℃（摂氏度）で表示されている。すべての反応は他で指 摘されないかぎり室温で行われた。 1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian ＶＸＲ‐３００、Varian Unity‐３００ またはVarian Unity‐４００装置で記録した。化学シフトは部／百万（ｐｐｍ、 δ単位）で表示されている。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。 スプリットパターンは、ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット ； ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロードとして示されている。 低分解質量スペクトル（ＭＳ）はＪＯＥＬ ＪＭＳ‐ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥ Ｌ ＳＸ‐１０２またはＳＣＩＥＸ‐ＡＰＩiii スペクトロメーターで記録した 。すべての質量スペクトルは、電子スプレーイオン化（ＥＳ）、化学イオン化（ ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）または高速原子衝突（ＦＡＢ）法で、陽イオンモード で得た。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、１ｍｍ ＮａＣｌセルを用いて、Nicole t 510 ＦＴ‐ＩＲスペクトロメーターで得た。旋光度はPerkin-Elmer２４１偏光 計で記録した。すべての反応は０．２５ｍｍ E.Merckシリカゲルプレート（６ ０Ｆ‐２５４）で薄層クロマトグラフィーによりモニターして、ＵＶ光、７％エ タノール性リンモリブデン酸またはｐ‐アニスアルデヒド溶液で視覚化させた。 フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０‐４００メッシュ、 Merck）で行った。 生成物は、Delta-pakラジアル圧縮カートリッジ（Ｃ１８，３００Ａ，１５ｍ ，４７ｍｍ×３００ｍｍ）装備のWaters Model 3000 Delta Prepを用いたプレパ ラティブ逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ‐ＨＰＬＣ）、あるいはMerck Lobarシリカまたは逆相Ｃ１８カラムを用いたPharmacia ＬＫＢシステムにより 精製した。直線勾配がすべての場合に用いられ、流速は１０〜１００ml/min（ｔ0 ＝５．０min）であった。すべての溶媒は０．１％ＴＦＡを含有していた。 分析純度は、Waters 990ダイオードアレースペクトロメーター（Ｉレンジ２００ ‐４００ｎＭ）装備のWaters ６００Ｅシステム、またはダイオードアレースペ クトロメーター装備のHewlett Packard シリーズ１０５０システムを用いて、Ｒ Ｐ‐ＨＰＬＣにより評価した。固定相はDynamax Ｃ８カラム（２５ｃｍ×４．１ ｍｍ）、Dynamax ６０Ａ Ｃ１８カラム（２５cｍ×４．６ｍｍ）、Vydac Ｃ１ ８カラム（５ｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）またはRainin Ｃ１８カラム（５ｍ ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）であった。流速は１．０〜１．５ml/min （ｔ0＝２．８または３．０min）であり、溶媒系は下記のとおりであった。エナ ンチオマー純度は、ダイオードアレースペクトロメーター装備のHewlet Packard シリーズ１０５０ＨＰＬＣシステムで、または移動相としてＣＯ2／メタノール を用いてSupercritical Fluid（ＳＦＣ）システムで、Chiralpak ＡＤカラム（ ２５ｃｍ×４．６ｍｍ）またはChiralpak ＯＤカラム（２５ｃｍ×４．６ｍｍ） を用いて評価した。 中間体中間体１ ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐ジアゾプロピオン酸メチルエステル クロロホルム（６５ｍｌ）中Ｏ‐ベンジルチロシンメチルエステル２．５ｇ（ ８．７７mmol）、亜硝酸イソアミル１．０３ｇ（８．７７mmol）および氷酢酸１ ．５７ｇ（２６．２mmol）の溶液を1５分間撹拌および還流して、その後ＲＴま で冷却した。溶液を油状残渣まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解して 、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄した。次いで有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、口過し、 油状残渣まで濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いてシリカゲルでク ロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ７ ．４３‐７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７），６．９０ （ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ， ２Ｈ）．中間体２ ２‐（４‐ベンジルオキシベンジル）‐３‐ヒドロキシ‐３‐フェニル‐２，３ ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸メチルエステル トルエン（５ｍl）中中間体１ ２５０ｍｇ（０．８４mmol）および２‐アミ ノベンゾフェノン３１６ｍｇ（１．５９mmol）の還流溶液に酢酸ロジウム（II） 二量体１ｍｇ（０．００２mmol、０．２４当量）を加えた。得られた溶液を１０ 分間還流して、ＲＴまで冷却し、２Ｎ ＨＣＩ（１０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡ ｃで抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、ロ過し、濃縮し、ヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃ（３：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに付して、黄色油 状物として標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６２（ｓ，１Ｈ ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３‐７．２４（ｍ，９Ｈ），７．１１‐７． ０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），６．９２‐６．８２（ｍ，７Ｈ），５．０１（ ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．４５（ＡＢｑ ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．５，ＤｎＡＢ＝４０．２）．中間体３ ２‐（３‐ベンゾイルチオフェン‐２‐イルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオキ シフェニル）プロピオン酸メチルエステル 酢酸ロジウム（II）二量体３ｍｇ（０．００６７mmol）を、８０℃でトルエン １０ｍｌ中中間体１（Kawamatsu,Y.et al.,Arzneim-Forsch.1980,30(4),585-9) ３００ｍｇ（１．０１mmol）および（２‐アミノチオフェン‐３‐イル）フェニ ルメタノン（Robba,M.,et al.,Bull.Soc.Chim.Fr.1974,12(2),2864-70）１１０ ｍｇ（０．５７mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を加温して５分間還流し、そ の後室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2 （ニート）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１ ２０ｍgを得た。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒｆ＝０．４０中間体４ ２‐（２‐ベンゾイルチオフェン‐３‐イルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオキ シフェニル）プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（２８０ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体１（Kawamatsu,Y.et al.,Arzneim-Forsch.1980,30(4),585-9）６００ｍｇ（２．０２mmol）および（ ３‐アミノチオフェン‐２‐イル）フェニルメタノン（Kiehne,H.（Bayer A.G. ）Ger.Offen,1945964（March 25,1971））２０３ｍｇ（１．０mmol）から製造し 、その後溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2（ニート）を用いてフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒｆ＝０．４５中間体５ Ｎ‐２‐（Ｎ‐メチルアミノエタノール）‐１，３‐ベンゾオキサゾール ０℃のＮ‐メチルアミノエタノール１０ｇ（１３３mmol）の撹拌溶液に２‐ク ロロベンゾオキサゾール１０ｇ（６５．２mmol）を滴下した。得られた溶液を１ 時間撹拌し、水（２５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水 で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、ロ過し、濃縮して、黄褐色油状物１２．２ｇ を得たが、これは放置すると固化した。ｍｐ５６‐５８℃中間体６ Ｎ‐２‐〔（Ｎ‐メチルアミノエチル‐１‐メチルスルホネート）‐１，３‐ベ ンゾオキサゾール〕 ０℃のジクロロメタン（１００ｍｌ）中中間体５ ２２ｇ（１１４．６mmol） およびメタンスルホニルクロリド１４．４３ｇ（１２６mmol）の撹拌溶液にＴＥ Ａ１７．６ｍｌ（１２６．３mmol）を滴下した。得られた懸濁液を１時間撹拌し 、水（２００ｍｌ）および１Ｍ Ｈ3ＰＯ4溶液（１００ｍｌ）で希釈した。有機 相を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、ロ過し、濃縮して、白色固体物２０ｇを得 た。ｍｐ９４‐９６℃中間体７ ２‐アミノ‐３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ） エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル ＲＴのＤＭＦ５０ｍｌ中（Ｓ）‐チロシンメチルエステル３．６１ｇ（１８． ５mmol）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁物）０．８１ｇ（２０．４ mmol）の撹拌溶液に中間体６ ５．０ｇ（１８．５mmol）を加えた。 得られた溶液を１００℃に２時間加熱した。ＲＴまで冷却後、溶液を水で反応停 止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒 を真空下で除去した。残渣を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：７〜０： １の勾配）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１ ．４５ｇ（収率２１％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７０（ＭＨ）中間体８ ２（Ｓ）‐アミノ‐３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルア ミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３．５ｍｌ（１３．５mmol）をＭｅＯＨ２５ｍｌ 中中間体７（Faller,A．らのＷＯ９４／２９２８５）５．００ｇ（１３．５mmol ）の撹拌溶液に加え、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧 下で除去し、残渣を水２５ｍｌで希釈した。溶液をエーテル２５ｍｌで３回抽出 し、その後水相を１Ｎ塩酸１４ｍｌで酸性にした。得られた白色固体物をロ過し 、水３×２５ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させ、標題化合物４．０２ｇを得た。 低分解ＭＳ（ＡＰＩ+）ｍ／ｅ３５６（ＭＨ+）中間体９ ２‐ジアゾ-３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ） エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル 反応はブラストシールド(blast shield)の後ろで行った。クロロホルム４０ｍ ｌ中中間体７ １．４５ｇおよび氷酢酸０．７ｍｌ（１１．８mmol）の撹拌溶液 に亜硝酸イソアミル０．５ｍｌ（３．９３mmol）を加えた。得られた溶液を６０ ℃に０．２５時間加熱した。溶液は加熱後に橙色／褐色に変色した。溶液をＲＴ まで冷却し、水で抽出し、その後重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。次い で有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を定量 的に得、これを更に精製せずに直接用いた。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８１ （ＭＨ+），３５３中間体１０ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（１１０ｍg）を中間体３の方法に従い中間体９ ０．１７ｇ（０ ．５mmol）および２‐アミノベンゾフェノン０．１１ｇ（０．５mmol）から製造 し、その後ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜１：１の勾配）を用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５０（ＭＨ+ ）中間体１１ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイル‐４‐メチルフェニルアミノ）プロピオン酸メ チルエステル 標題化合物（１００ｍg）を中間体３の方法に従い中間体９ ０．１３ｇ（０ ．３mmol）および２‐アミノ‐５‐メチルベンゾフェノン０．１０ｇ（０．５mm ol）から製造し、その後ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７〜１：１の勾配）を用い てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５ ６４（ＭＨ+）中間体１２ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン酸 メチルエステル 標題化合物（６１ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体１１ １２５ｍｇ（０ ．３３mmol）および（２‐アミノフェニル）シクロヘキシルメタノン８７．９ｍ ｇ（０．４６mmol、１．４当量）から製造し、その後溶離液としてヘ キサン／ＥｔＯＡｃ３／１〜１／１を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｅ５５６．３（ＭＨ+ ）中間体１３ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルチオフェン‐３‐イルアミノ）プロピオン酸メ チルエステル 標題化合物（１３０ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体９ ２００ｍｇ（０ ．５３mmol）および（３‐アミノチオフェン‐２‐イル）フェニルメタノン１４ ９ｍｇ（０．７４mmol）１．４当量）から製造し、その後溶離液としてヘキサン ／ＥｔＯＡｃ３／１〜１／１を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ フィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｅ５５６．２（ＭＨ+）中間体１４ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕プロピオン酸メチルエステル ０℃のＤＭＦ１５．５ｍｌ中メチル３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロピオ ン酸メチルエステル１．４０ｇ（７．７７mmol）の撹拌溶液に油中水素化ナトリ ウム６０％分散物３１０．７ｍｇ（７．７７mmol、１．０当量）を加えた。得ら れた溶液を５分間撹拌し、中間体６ ２．３１ｇ（８．５５mmol、１．１当量） を加えた。得られた溶液をｒｔまで加温し、１９時間撹拌し、その後Ｈ2Ｏで反 応停止させた。得られた混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ4 ）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１ を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、透明油 状物として標題化合物１．６１ｇを得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５（Ｍ Ｈ+）中間体１５ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐ベンジルプロピオン酸メチルエステル −７８℃のＴＨＦ１０ｍｌ中中間体１４ ５０２．２ｍｇ（１．４２mmol）の 撹拌溶液にＴＨＦ中ＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液１．７０ｍｌ（１．７０mmol、 １．２当量）を加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、ＴＨＦ４．０ｍｌ中臭 化ベンジル３１５．１ｍｇ（１．８４mmol、１．３当量）を加えた。得られた溶 液を浴中でｒｔまで加温し、４時間撹拌し、その後Ｈ2Ｏで反応停止させた。反 応混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空 下で除去した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ３／２を用いたシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、透明油状物として標題化合物 ９０．８ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４５（ＭＨ+）中間体１６ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐ブロモベンジル）プロピオン酸メチルエステル −７８℃のＴＨＦ１０ｍｌ中中間体１５ １．００ｇ（２．８２mmol）の撹拌 溶液にシクロヘキサン中ＬＤＡの１．５Ｍ溶液２．２６ｍｌ（３．３９mmol、１ ．２当量）を加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、ＴＨＦ４．０ｍｌ中２‐ ブロモベンジルブロミド８４６．３ｍｇ（３．３９mmol、１．２当量）を加えた 。得られた溶液を浴中でｒｔまで加温し、４時間撹拌し、その後Ｈ2Ｏで反応停 止させた。反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し 、溶媒を真空下で除去した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ３／２を用いた シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、透明油状物とし て標題化合物３１８．５ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２３（ＭＨ+ ）中間体１７ 〔４‐〔２‐（メチルピリジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐Ｍｅ ＯＨ 水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１３．２mmol）を無水エチルアルコール ５０ｍｌ中４‐〔２‐（メチルピリジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕ベンズア ルデヒド（Cantello,B.C.C.et al.,J.Med.Chem.1994,37,3977-85）５．１２ｇ（ ２０mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を２０℃で２時間撹拌した。水１０ｍｌ を混合液に加え、それを３０分間撹拌した。エチルアルコールを減圧下で除去し 、水５０ｍｌおよびジエチルエーテル１００ｍｌを残渣に加えた。混合液を３０ 分間撹拌し、その後追加量のエーテル１００ｍｌを加えた。各相を分離し、有機 相を水１００ｍ１で３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後ロ過し た。ロ液を減圧下で濃縮し、標題化合物５．０６ｇを得た。ＴＬＣ（ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ（１：１））：Ｒｆ＝０．５０中間体１８ 〔２‐〔４‐（ブロモメチルフェノキシ）エチル〕メチルピリジン‐２‐イルア ミン トリフェニルホスフィンジブロミド（４２２ｍｇ、１．０mmol）を５℃の塩化 メチレン１０ｍｌ中中間体１７ ２５８ｍｇ（１mmol）の撹拌溶液に加えた。混 合液を３０分間撹拌し、それを２０℃に加温して、追加のトリフェニルホスフィ ンジブロミド４２２ｍｇ（１mmol）を一度に加えた。混合液を更に３０分間撹拌 し、その後塩化メチレン２０ｍｌを加え、溶液を０℃に冷却した。飽和重炭酸ナ トリウム水溶液３０ｍｌを混合液に加え、その後それを３０分間撹拌した。各相 を分離し、水相を塩化メチレン２０ｍｌで２回抽出し、その後有機相を合わせ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、ロ過した。ロ液を減圧下で濃縮しながら、 温度を２０℃以下に保った。残渣を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ （４：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。フラクショ ンを１５〜２０℃で減圧下で濃縮して、標題化合物２６０ｍｇを得た。ＴＬＣ（ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１））：Ｒｆ＝０．９０中間体１９ ２‐ベンズヒドリリデンアミノ‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン‐２‐イル アミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸エチルエステル 水４ｍｌ中水酸化カリウム４．０ｇ（７１．４mmol）の溶液を中間体１８３． ５０ｇ（１０．９mmol）、Ｎ‐（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル ３．７０ｇ（１３．８mmol）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム４．３ｇ （１６．１mmol）の冷（０℃）溶液に５分間かけて加えた。得られた黄色混合液 を５〜１０℃で１時間撹拌し、その後無水硫酸マグネシウム１０ｇを加え、懸濁 液をロ過した。ロ液を外部熱なしに減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ／ＮＥｔ3（４０：１０：１）を含有した溶媒混合液で前洗浄されたシリ カゲル充填カラムに移した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）、その後ヘキサン ／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、 標題化合物５．６６ｇを得た。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１））：Ｒ ｆ＝０．３０中間体２０ ２‐アミノ‐３‐〔４‐２‐（メチルピリジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕プロピオン酸エチルエステル エタノール２００ｍｌ中中間体１９ ５．６６ｇ（１１．１mmol）の撹拌溶液 に濃塩酸２０ｍｌを２０℃で１５分間かけて加え、混合液を室温で１時間撹拌し た。飽和重炭酸ナトリウム溶液４００ｍｌを溶液に滴下し、二酸化炭素発生が止 んだとき塩化メチレン２００ｍｌを加えた。各相を分離し、水相を塩化メチレン １００ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、 ロ過した。ロ液を減圧下で濃縮し、残渣を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ １：１）、ＥｔＯＡｃ（ニート）、その後ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１）溶媒 混合液を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３．１ ９ｇを得た。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１））：Ｒｆ＝０．１０中間体２１ ３‐ヒドロキシ‐２‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン‐２‐イルアミノ）エトキ シ〕ベンジル〕‐３‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カ ルボン酸エチルエステル 標題化合物（３１０ｍｇ）を、中間体１の方法に従い中間体２０ ２９１ｍｇ （０．８５mmol）、その後中間体３の方法に従い２‐アミノベンゾフェノン１９ ７ｍｇ（１mmol）との反応から製造し、その後溶離液としてヘキサン‐ＥｔＯＡ ｃ（４：１）、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いてシリカゲルフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５２ ４（ＭＨ+）中間体２２ ２‐アミノ‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸 ＭｅＯＨ３．２ｍ１中中間体２０ １６０ｍｇ（０．４６mmol）の撹拌溶液に 水１ｍｌ中水酸化カリウム１１２ｍｇ（２mmol）を加えた。混合液を２０℃で５ 時間撹拌し、その後ＭｅＯＨを減圧下で除去した。重炭酸ナトリウム２４０ｍｇ （２mmol）を水５ｍｌ中で混合物に加え、スラリーを２０℃で３０分間撹拌した 。沈殿物をロ過し、水５ｍｌで３回洗浄した。ロ液を飽和重炭酸ナトリウム溶液 を用いてｐＨ＝５に調整し、沈殿物をロ過し、水５ｍｌで３回洗浄した。固体物 を合わせ、減圧下で乾燥させ、標題化合物１１５ｍｇを得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＨ （ニート））：Ｒｆ＝０．０５中間体２３ （Ｓ）‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐（４‐ヒドロキシフェニ ル）プロピオン酸メチルエステル ２‐ベンゾイルシクロヘキサノン（Denny.W.A.et al.,J.Med.Chem.1978,21(5) ,430-7）９２ｇ（０．４５mmol）、Ｌ‐チロシンメチルエステル７８ｇ（０．４ ０mmol）、活性炭素担持パラジウム１７．０ｇ（１０％）の撹拌混合物をアニソ ール１ｌ中で２時間還流しながら、得られた水をDean-Stark装置で除去した。混 合液を８０℃に冷却し、Ｐｄ／Ｃをロ過し、アニソール５０ｍｌで３回洗浄した 。混合液を４０℃に冷却し、ヘキサン１ｌを加え、−２０℃に４８時間保った。 固体物をロ過し、ヘキサン２００ｍｌで５回洗浄して、粗製（Ｓ）‐２‐（２‐ ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メ チルエステル８９．０ｇを得た。この固体物をＭｅＯＨ２２０ｍｌと混合し、ス ラリーを３０分間還流した。混合液を０℃に冷却し、生成物をロ過し、冷（−２ ０℃）ＭｅＯＨ５０ｍｌで２回洗浄し、その後減圧下で乾燥させ、標題化合物６ ７．４ｇを得た。ｍｐ１８５‐６℃．低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ３７６（Ｍ Ｈ+）中間体２４ ２‐（Ｎ‐tert‐ブトキシカルボニル‐Ｎ‐メチルアミノ）エタノール ２５℃のＣＨ2Ｃｌ2２６６ｍｌ中２‐（メチルアミノ）エタノール１０ｇ（０ ．１３３mmol）の溶液をＢＯＣ2Ｏ ２９．１ｇ（０．１３３mmol）で処理した 。３時間撹拌後、反応液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに よりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１AE１：２AE１：４）で溶出させる精製で、透 明油状物として標題化合物２３．３ｇ（１００％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ１９８（ＭＮａ+）中間体２５ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（tert‐ブト キシカルボニルメチルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステ ル ２５℃のＴＨＦ４０ｍｌ中中間体２３ １．５ｇ（３．９９mmol）、中間体２ ４ ７７０ｍｇ（４．３９mmol、１．１当量）およびトリフェニルホスフィン１ ．５７ｇ（５．９９mmol、１．５当量）の溶液をＤＥＡＤ ０．９４４ｍｌ（５ ．９９mmol、１．５当量）で滴下処理した。反応液を２５℃で４８時間撹拌し、 その後真空下で濃縮した。残渣を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１） を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘稠黄 色油状物として標題化合物１．３７ｇ（６５％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ５５５（ＭＮａ+），５３３（ＭＨ+）中間体２６ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリ ジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル ２５℃のＣＨ2Ｃｌ2５６ｍｌ中中間体２５ ２．５６ｇ（４．８１mmol）の溶 液をＴＦＡ５６ｍｌ（０．７３mol、１５２当量）で処理した。３０分間撹拌後 、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、その後固体ＮａＨＣＯ3で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出 した。合わせた有機層を（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮した。粗 製アミンを次の反応に直ちに用いた。２‐フルオロピリジン４８０ｍｌ中の上記 粗製アミン２．０８ｇ（４．８１mmol）の溶液を１６時間還流させ、その後真空 下で濃縮した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いたシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色油状物として標題化 合物１．８５ｇ（７６％）を得た。低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５１１（ＭＨ+） ，５１０（Ｍ+）中間体２７ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸メチルエ ステル ２５℃のＣＨ2Ｃｌ2７ｍｌ中中間体２５ ３１９ｍｇ（０．６０mmol）の溶液 をＴＦＡ７ｍｌ（９０．９mmol、１５２当量）で処理した。３０分間撹拌後、溶 液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を（Ｎ ａ2ＳＯ4）乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮した。２５℃のＴＦＡ６ｍｌ中上記ア ミン２５９ｍｇ（０．６０mmol）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ０．２５０ｍｌ（１．８０m mol、３当量）、その後２‐クロロベンゾオキサゾール０．１０３ｍｌ（０．９ ０mmol、１．５当量）を加えた。２４時間撹拌後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し 、飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ2 ＳＯ4）乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１AE １：１）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精 製で、黄色固体物として標題化合物２４４ｍｇ（７４％）を得た。低分解ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ５７２（ＭＮａ+），５５０（ＭＨ+）中間体２８ トルエン‐４‐スルホン酸 １‐ベンゾオキサゾール-２‐イルピロリジン‐２ Ｓ‐イルメチルエステル ０℃のＴＨＦ１９．８ｍｌ中Ｌ‐プロリノール１．０ｇ（９．８９mmol）の溶 液に、Ｅｔ3Ｎ３．０ｍｌ（２１．８mmol、２．２当量）、その後２‐クロロベ ンゾオキサゾール１．２４ｍｌ（１０．９mmol、１．１当量）を加えた。反応液 をロ過してＴＨＦで洗浄し、ロ液を真空下で濃縮した。残渣をピリジン１０ｍｌ に溶解し、ｐ‐トルエンスルホニルクロリド１．９ｇ（９．８９mmol、１当量） で処理した。２４時間撹拌後、反応液をＨ2Ｏ中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで 抽出した。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮した 。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムク ロマトグラフィーによる精製で、白色固体物として標題化合物２．７６ｇ（７５ ％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．６７（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝１２．３），７．３３‐６．９４（ｍ，６Ｈ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝７．８，１６．２），４．３０‐４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２５‐１．９０（ｍ，４Ｈ）；低分解ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ３９５（ＭＮａ+），３７３（ＭＨ+）；分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ）計 算値Ｃ 61.27；Ｈ 5.41；Ｎ 7.52；Ｓ 8.61 実測値Ｃ 61.20；Ｈ 5.46；Ｎ 7.46 ；Ｓ 8.55；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１））：Ｒｆ＝０．２８中間体２９ トルエン‐４‐スルホン酸 １‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐２ Ｒ‐イルメチルエステル 標題化合物（１．６ｇ）を中間体２８の方法に従いＤ‐プロリノール１．０ｇ （９．８９mmol）から製造し、その後ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で固体物 を摩砕して精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９５（ＭＮａ+），３７３（ ＭＨ+）中間体３０ ３‐〔４‐〔1‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピロリジン‐２Ｓ‐イルメ トキシ〕フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸メチ ルエステル 窒素下２５℃のＤＭＦ２１．３ｍｌ中中間体２３ ２．０ｇ（５．３３mmol） および中間体２８ １．９８ｇ（５．３３mmol、１当量）の溶液をＣｓ2ＣＯ3２ ．０８ｇ（６．４mmol、１．２当量）で処理した。反応液を８０℃に加熱し、 ２４時間撹拌した。２５℃に冷却後、反応液をＨ2Ｏおよびヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ（１：１）中に注ぎ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。合わせた 有機層を（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ（１．５：１）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ ーによる精製で、黄色固体物として標題化合物２．２６ｇ（７４％）を得た。低 分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９８（ＭＮａ+），５７６（ＭＨ+）中間体３１ ３‐〔４‐〔１‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピロリジン‐２Ｒ‐イルメ トキシ〕フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸メチ ルエステル 標題化合物（２８５ｍｇ）を中間体３０の方法に従い中間体２３ ０．２５ｇ （０．６７mmol）および中間体２９ ０．２４８ｇ（０．６７mmol、１当量）か ら製造し、その後ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１．５：１）で溶出させるシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ５９８（ＭＮａ+），５７７（ＭＨ+）中間体３２ １‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐オール ０℃のＴＨＦ３５ｍ１中２‐クロロベンゾオキサゾール５．１ｍｌ（４４．６ mmol）の撹拌溶液に、（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン４．２８ｇ（４９．０ mmol、１．１当量）およびトリエチルアミン４．４２ｍｌ（３２mmol、０．７２ 当量）を加えた。得られた溶液をＲＴで１２時間撹拌して、沈殿物をロ過し、Ｔ ＨＦ（３×５ｍｌ）で洗浄し、ロ液を真空下で濃縮した。溶離液としてヘキサン ／ＥｔＯＡｃ１／１〜ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィーによる精製で、標題化合物３．７４ｇを得た。低分解ＭＳ（ＥＳＰ） ｍ／ｅ２０５（ＭＨ+）中間体３３ メタンスルホン酸 １‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐イルエ ステル ピリジン３０ｍｌ中中間体３２ ３．７４ｇ（１８．３mmol）の撹拌溶液にメ タンスルホニルクロリド１．３７ｍ１（１７．８mmol、０．９３当量）を加えた 。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌し、その後氷水（１００ｍｌ）中に注いだ。 反応混合液をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和Ｎ ａＨＣＯ3、塩水で連続洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した 。イソプロピルアルコール摩砕による精製で、標題化合物３．７１ｇを得た。低 分解ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｅ２８３（ＭＨ+）中間体３４ ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐イルオキシ） フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸メチルエステ ル 標題化合物（１５６ｍｇ）を中間体３０の方法に従い中間体２３ １８８ｍｇ （０．５０mmol）および中間体３３ １５５ｍｇ（０．５５mmol、１．１当量） から製造し、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ３／１〜１／１を用いて シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ ＥＳＰ）ｍ／ｅ５６２（ＭＨ+）中間体３５ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐フェニルオキサゾール-４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メ チルエステル 無水ＴＨＦ１０ｍｌ中中間体２３ ０．２５ｇ（０．６７mmol）、２‐（５‐ メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エタノール０．２０ｇ （０．９８mmol、１．５当量、Maybr1dge）およびトリフェニルホスフィン（１ ．３３mmol、２．０当量）の溶液を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレ ート０．２１ｍｌ（１．３３mmol、２．０当量）で処理した。反応液をＲＴに１ ８時間加温し、真空下で濃縮し、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに より精製した（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。これにより黄色泡状物として標 題化合物０．２６ｇ（７０％）を得た。ｍｐ５５‐６０℃．低分解ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ５６１（ＭＨ+）中間体３６ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニ ル）チアゾール‐４‐イルメトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（２１０ｍｇ）を中間体３０の方法に従い中間体２３ １５０ｍｇ （０．４０mmol）および４‐クロロメチル‐２‐（４‐クロロフェニル）チアゾ ール１０７ｍｇ（０．４４mmol、１．１当量）から製造し、その後溶離液として ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８／１を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ フィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５８４（ＭＨ+），５８４ （Ｍ+）中間体３７ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（２‐ヒドロキシエトキシ ）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル ＤＭＦ１０ｍｌ中中間体２３ ４００ｍｇ（１．０６mmol）、炭酸エチレン９ ３０ｍｇ（１０．６０mmol、１０．０当量）およびＫ2ＣＯ3１７５ｍｇ（１．２ ８mmol、１．２当量）の懸濁液を撹拌しながら９５℃に３時間加熱した。反応混 合液をＲＴに冷却し、Ｅｔ2Ｏ １００ｍｌ中に注ぎ、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で 抽出した。有機層を分離し、(ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶 離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１を用いたシリカゲルフラッシ ュカラムクロマトグラフィーによる黄色固体物の精製で、透明黄色油状物として 標題化合物４４０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８． ９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２‐７．３１（ ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，６．５），６．８３（ｄｄ， ２Ｈ，Ｊ＝２．２，６．５），６．６０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ）， ４．３８（ｄｄ，Ｈ，Ｊ＝５．９，５．９），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９４ （ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ）．中間体３８ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（２‐メタンスルホニルオ キシエトキシ）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル ＲＴのＴＨＦ８ｍｌ中中間体３７ ３５０ｍｇ（０．８３mmol）の撹拌溶液に Ｅｔ3Ｎ０．２３ｍｌ（１．６７mmol、２．０当量）、その後メタンスルホニル クロリド０．１３ｍｌ（１．６７mmol）２．０当量）を加えた。得られた混合液 をＲＴで９０分間撹拌し、その後４５℃に１時間加熱した。反応混合液をＲＴに 冷却し、Ｅｔ2Ｏ ５０ｍｌ中に注ぎ、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機 層を分離し、（Ｋ2ＣＯ3）乾燥し、溶媒を真空下で除去して、透明黄色油状物と して標題化合物４３０ｍｇを得、これを更に精製せずに用いた。低分解ＭＳ（Ｃ ｌ）ｍ／ｅ４９９（ＭＨ+），４９８（Ｍ+）中間体３９ ３‐〔４‐〔２‐（２‐アミノフェニルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐２‐（ ２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル ＲＴの乾燥ＤＭＦ５ｍｌ中中間体３８ ４２５ｍｇ（０．８５mmol）の撹拌溶 液にＫ2ＣＯ3５９０ｍｇ（４．２７mmol、５．０当量）および１，２‐フェニレ ンジアミン４６２ｍｇ（４．２７mmol、５．０当量）を加えた。得られた溶液 を８０℃に１７時間加熱した。反応混合液をＲＴに冷却し、Ｅｔ2Ｏ ５０ｍｌ 中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（１×２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3（１×２０ｍｌ）およ びＨ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で連続抽出した。有機層を分離し、（Ｋ2ＣＯ3）乾燥 し、溶媒を真空下で除去した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１を用い たシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製で、透 明黄色油状物として標題化合物９０ｍgを得たが、これは放置すると変色するた め、精製後直ちに用いるべきである。低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５１１（ＭＨ+ ），５１０（Ｍ+）中間体４０ ３‐〔４‐（２‐ベンゾイミダゾール‐１‐イルエトキシ）フェニル〕‐２‐（ ２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル トリエチルオルトホルメート３ｍｌ中中間体３９ ９０ｍｇ（０．１８mmol） の撹拌溶液にｐ‐トルエンスルホン酸５ｍｇを加えたところ、白色沈殿物を生じ た。この懸濁液を撹拌しながら８０℃に２時間加熱すると、その間に沈殿物の多 くが消えた。反応混合液をＲＴに冷却し、Ｅｔ2Ｏ／ジクロロメタン１：１２０ ｍｌ中に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨ（１×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（ １×２０ｍｌ）で洗浄し、分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去 した。溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィーによる粗製物質の精製で、透明黄色油状物として標題化合物９４ｍgを 得た。低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５２１（ＭＨ+），５２０（Ｍ+）中間体４１ １‐（３‐ヨードフェニル）ブタン‐１，３‐ジオン 水素化ナトリウム（６０％）４．０ｇ（１００mmol）を無水ＴＨＦ２５ｍｌ中 ３‐ヨード安息香酸エチルエステル１３．８ｇ（５０mmol）およびアセトン１２ ｍｌ（１６０mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を２５℃で２０分間撹拌し、そ の後３０℃までゆっくり加温した。発熱反応が始まり、温度を水浴で３０℃以下 に保った。１時間後に水素発生が止み、混合液を５℃に冷却して、３％水性塩酸 １５０ｍｌで反応停止させた。エーテル２００ｍｌを溶液に加え、その後各相を 分離した。有機相を水１００ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、ロ過した。ロ液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン２００ｍｌと混合し、そ の後沈殿物をロ過し、ヘキサン５０ｍｌで３回洗浄した。ロ液を減圧下で濃縮し 、溶離液としてヘキサン（ニート）、その後ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ（４：１）で シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物７ ．０ｇを得、これを−４０℃でヘキサンから結晶化させた。ＴＬＣ（ヘキサン‐ ＥｔＯＡｃ（４：１））：Ｒｆ＝０．６５中間体４２ 〔２‐（４‐メトキシフェニル）‐５‐メチルオキサゾール‐４‐イル〕酢酸メ チルエステル ４‐メトキシベンズアミド７２５ｍｇ（４．８０mmol）および４‐ブロモ‐３ ‐オキソ吉草酸メチル１．０ｇ（４．８０mmol）の混合物をそのまま１２０℃で ２時間加熱した。得られた暗色スラリーをＲＴに冷却し、ジクロロメタン２ｍｌ で希釈し、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ３／１を用いてシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体物として標題化合物１８ ９ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２８５（ＭＨ+），２８６（Ｍ+）中間体４３ ２‐〔２‐（４‐メトキシフェニル）‐５‐メチルオキサゾール‐４‐イル〕エ タノール ０℃のＴＨＦ５ｍｌ中中間体４２ １８５ｍｇ（０．７１mmol）の撹拌溶液に 、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ4の１．０Ｍ溶液０．７１ｍｌ（０．７１mmol、１．０当 量） を加えた。得られた溶液をＲＴで４５分間撹拌し、その後０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ ０．０２７ｍｌの慎重な添加、その後１５％ＮａＯＨ０．０２７ｍｌおよびＨ2 Ｏ ０．０８０ｍｌの添加により反応停止させた。得られたスラリーをロ過し て固体物を除去し、ロ液を真空下で濃縮して、淡黄色油状物として標題化合物１ ６４ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８．８），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），３．９２（ｄｔ，２Ｈ ，Ｊ＝５．７，１１．５），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝ ６．２），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７），２．３２（ｓ，３Ｈ）．中間体４４ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐メトキシ）フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル 〕プロピオン酸メチルエステル ０℃のＴＨＦ５ｍｌ中トリフェニルホスフィン１９５ｍｇ（０．７４mmol、１ ．０５当量）の撹拌溶液にジエチルアゾジカルボキシレート１１７ｍｇ（０．６ ７mmol、０．９５当量）を滴下した。得られた淡黄色溶液をＲＴで５分間撹拌し 、その後ＴＨＦ５ｍｌ中中間体２３ ２６５ｍｇ（０．７１mmol）および中間体 ４３ １６５ｍｇ（０．７１mmol）の溶液に滴下した。得られた溶液をＲＴで１ ８時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を２：１ジエチルエーテル／１Ｎ ＬｉＯＨ二相溶液３０ｍｌ中で１時間激しく撹拌して、残った中間体２３の選 択的除去を行った。各層を分離し、有機層をＨ2Ｏで洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥 し、溶媒を真空下で除去した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１を用い たシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる黄色固体物の精製で、 黄色固体物として標題化合物２００ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５ ９１（ＭＨ+）中間体４５ 〔２‐（４‐フルオロフェニル）‐５‐メチルオキサゾール‐４‐イル〕酢酸メ チルエステル 乾燥トルエン６ｍｌ中４‐フルオロベンズアミド６６７ｍｇ（４．８０mmol） および４‐ブロモ‐３‐オキソ吉草酸メチル１．０ｇ（４．８０mmol）の溶液を １２０℃で１６時間加熱した。得られた暗色スラリーをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡ ｃ１０ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ3 (１×１０ｍl）で洗浄した。有機層を分離し 、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶離液としてヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃ４／１を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる その物質の精製で、透明油状物として標題化合物３０８ｍgを得た。1ＨＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ７．９７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ）， ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．中間体４６ ２‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）‐５‐メチルオキサゾール‐４‐イル〕エ タノール 標題化合物を中間体４３の製造操作により中間体４５ ３００ｍｇ（１．２０ mmol）から製造し、白色固体物として標題化合物２４８ｍｇを得た。低分解ＭＳ （ＦＡＢ）ｍ／ｅ２２１（Ｍ+）中間体４７ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐フルオロ）フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル 〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（２９８ｍｇ）を中間体４４の方法に従い中間体２３ ４０７ｍｇ （１．０８mmol）および中間体４６ ２４０ｍｇ（１．０８mmol）から製造し、 その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１を用いたシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５８０ （ＭＨ+），５７９（Ｍ+）中間体４８ ２‐（５‐メチル‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）エタノール ＲＴのＭｅＯＨ５ｍｌ中３，５‐ジオキソヘキサン酸メチル１５０ｍｇ（０． ９６mmol）の撹拌溶液に、フェニルヒドラジン１０４ｍｇ（０．９６mmol）、そ の後ｐ‐トルエンスルホン酸１０ｍgを加えた。反応混合液をＲＴで１５分間撹 拌し、その後２時間還流した。反応液をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ１０ｍｌで希 釈し、ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ4 ）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ３／１ を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるその物質の精製 で、環化されたメチルエステル１８０ｍｇを得た。次いでこの物質を中間体４３ の製造で示された操作に従い還元した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ ）δ７．４１（ｍ，５Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．５），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），２．３２（ｓ，３Ｈ）．中間体４９ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオ ン酸メチルエステル 標題化合物（１００ｍｇ）を中間体４４の方法に従い中間体２３ ２７５ｍｇ （０．７４mmol）および中間体４８ １５０ｍｇ（０．７４mmol）から製造し、 その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ４／１〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１ の勾配溶出を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製 した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５６１（ＭＨ+），５６０（Ｍ+）中間体５０ 〔２‐（２‐ピペラジン‐１‐イル）‐５‐メチルオキサゾール‐４‐イル〕酢 酸メチルエステル 乾燥ＤＭＦ３ｍｌ中１‐ピペリジンカルボキサミド１．７２ｇ（１３．４０mo l、４．０当量）および４‐ブロモ‐３‐オキソ吉草酸メチル７００ｍｇ（３． ３５mmol）の混合液を１２０℃で１５時間加熱した。得られた暗色スラリーをＲ Ｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ１０ｍｌで希釈し、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍｌ）で洗浄した 。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶離液と してヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィーによるその物質の精製で、橙色油状物として標題化合物１９２ｍｇを 得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２４０（ＭＨ+），２３９（Ｍ+）中間体５１ ２‐（５‐メチル‐２‐ピペリジン‐１‐イルオキサゾール‐４‐イル）エタノ ール 標題化合物（１４５ｍｇ）を中間体４３の方法に従い中間体５０ １９０ｍｇ （０．８０mmol）から製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ５ ．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９），３．７ ３（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９），２．１９（ｓ，３Ｈ）， １．７１（ｍ，６Ｈ）．中間体５２ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐ピペリジン‐１‐イルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸メチルエステル 標題化合物（２８０ｍｇ）を中間体４４の方法に従い中間体２３ ２５０ｍｇ （０．６７mmol）および中間体５１ １４０ｍｇ（０．６７mmo1）から製造し、 その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１を用いてシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５６８ （ＭＨ+），５６７（Ｍ+）中間体５３ １‐モルホリンチオカルボキサミド ＲＴのＴＨＦ３０ｍｌ中チオカルボニルジイミダゾール２．０ｇ（１１．２０ mmol、１．１５当量）の撹拌溶液にモルホリン９３２ｍｇ（１０．７０mmol）を 加えた。反応混合液をＲＴで２時間撹拌し、その後５５℃に１時間加熱した。反 応混合液をＲＴに冷却し、ＴＨＦ約２０ｍｌを真空下で除去し、その後ＭｅＯＨ 中アンモニアの２．０Ｍ溶液１０ｍｌを加え、反応混合液を密閉し、１５時間撹 拌した。ＭｅＯＨ中２．０Ｍアンモニア１０ｍｌを追加し、反応液を加温水浴中 で８時間撹拌したところ、その間に白色沈殿物が出現した。沈殿物をロ過し、ジ エチルエーテルですすぎ、集めて、乾燥させ、標題化合物７４５ｍｇを得た。低 分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ１４７（ＭＨ+）中間体５４ ２‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル）酢酸メチ ルエステル 無水エタノール５ｍｌ中中間体５３ ３７５ｍｇ（２．５６mmol）および４‐ ブロモ‐３‐オキソ吉草酸メチル５３６ｍｇ（２．５６mmol）の混合液を５時間 還流した。反応液をＲＴに冷却し、エタノールを真空下で除去した。残渣をＥｔ ＯＡｃ１０ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を 分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で濃縮した。溶離液としてヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ２／１を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー によるその物質の精製で、透明油状物として標題化合物５９０ｍgを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ， ３Ｈ）．中間体５５ ２‐（５‐メチル‐２‐モルホリン‐１‐イルオキサゾール‐４‐イル）エタノ ール 標題化合物（４８７ｍｇ）を中間体４３の方法に従い中間体５４ ５９０ｍｇ （２．２７mmol）から製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ４ ．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９），３．８ ２（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）．中間体５６ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐モルホリン‐４‐イルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸メチルエステル 標題化合物（８１０ｍｇ）を中間体４４の方法に従い中間体２３ ７６０ｍｇ （２．０２mmol）および中間体５５ ４８０ｍｇ（２．０２mmol）から製造し、 その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１を用いてシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィーにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００Ｍ Ｈｚ）δ８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６ ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，７．２），７ ．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６），６．６ ３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５）， ４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１３．３），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７ ．１），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ） ，３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１３．９）， ３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１３．９），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７ ．１），２．２３（ｓ，３Ｈ）．中間体５７ 〔２‐（２‐ピリンジン‐４‐イル）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル〕酢酸 メチルエステル トルエン／無水エタノール１：１ ２０ｍｌ中チオイソニコチンアミド８００ ｍｇ（５．７９mmol）および４‐ブロモ‐３‐オキソ吉草酸メチル１．２１ｇ（ ５．７９mmol）の混合液を１００℃に１８時間加熱した。反応液をＲＴに冷却し 、ＥｔＯＡｃ２０ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有 機層を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で濃縮した。溶離液として ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ フィーによるその物質の精製で、橙色固体物として標題化合物６３０ｍｇを得た 。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１ ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．中間体５８ ２‐〔５‐メチル‐２‐（４‐ピリジル）チアゾール‐４‐イル〕エタノール 標題化合物を中間体４３の方法に従い中間体５７ ６２０ｍｇ（２．５０mmol ）から製造し、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ３０／１ の勾配を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した 。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ８．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１ ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ ，１Ｈ，Ｊ＝６．０），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８），２．４６（ｓ，３ Ｈ）中間体５９ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐ピリジル）チアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオ ン酸メチルエステル 標題化合物を中間体４４の方法に従い中間体２３ ２５５ｍｇ（０．６８mmol ）および中間体５８ １５０ｍｇ（０．６８mmol）から製造し、その後溶離液と してヘキサン／ＥｔＯＡｃ３／２を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィーにより精製した。分析（Ｃ34Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ）計算値Ｃ 70.69；Ｈ 5.4 1；Ｎ 7.27 実測値Ｃ 70.44；Ｈ 5.50；Ｎ 7.03中間体６０ 〔２‐〔２‐ジメチルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル〕酢酸メチル エステル ジオキサン１０ｍｌ中Ｎ，Ｎ‐ジメチルチオ尿素７５０ｍｇ（７．２０mmol、 １．５当量）および４‐ブロモ‐３‐オキソ吉草酸メチル１．００ｇ（４．８０ mmol）の混合液を３時間加熱還流した。反応液をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ２０ ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、（ ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ１／５〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ２０／１の勾配を用いたシリカゲルフラッシ ュカラムクロマトグラフィーによるその物質の精製で、黄色油状物として標題化 合物２１０ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２１６（ＭＨ+），２１５ （Ｍ+）中間体６１ ２‐（２‐ジメチルアミノ‐５‐メチルオキサゾール‐４‐イル）エタノール 標題化合物を中間体４３の方法に従い中間体６０ ２１０ｍｇ（０．９８mmol ）から製造した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ１８８（ＭＨ+），１８７（Ｍ+）中間体６２ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（２‐ジメチ ルアミノ‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン 酸メチルエステル 標題化合物（１６８ｍｇ）を中間体４４の方法に従い中間体２３ ３９０ｍｇ （１．００mmol）および中間体６１ １８５ｍｇ（１．００mmol）から製造し、 その後最初に無極性不純物を除去するために溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１を用い、次いで望ましい生成物を溶出させるためにクロロホルム／ＭｅＯ Ｈを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低 分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５４４（Ｍ+）中間体６３ ５‐メチルイソキサゾール‐３‐チオカルボキサミド 乾燥トルエン１５ｍｌ中５‐メチルイソキサゾール‐３‐カルボキサミド５２ ５ｍｇ（４．１６mmol）およびLawesson's試薬１．８５ｇ（４．５８mmol、１． １当量）の懸濁液を５時間加熱還流したところ、その間に反応混合液は透明黄色 になった。反応混合液をＲＴに冷却し、溶媒を真空下で除去した。溶離液として ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５／１〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１の勾配を用いたシリ カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるその物質の精製、その後アセ トニトリルでの摩砕、固体Lawesson's試薬副産物を除去するためのロ過、および 溶媒の除去により、黄色油状物として標題化合物６１４ｍｇを得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．５２（ｓ， １Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．中間体６４ ２‐〔５‐メチル‐２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）オキサゾール ‐４‐イル〕酢酸メチルエステル 標題化合物（３７５ｍｇ）を中間体４５の方法に従い中間体６３ ５９１ｍｇ （４．１５mmol）および４‐ブロモ‐３‐オキソ吉草酸メチル９５０ｍｇ（４． ４７mmol、１．１０当量）から製造し、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ５／１を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２１６（ＭＨ+），２１５（Ｍ+）中間体６５ ２‐〔５‐メチル‐２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）オキサゾール ‐４‐イル〕エタノール 標題化合物（１８７ｍｇ）を中間体４３の方法に従い中間体６４ ３７５ｍｇ （１．４９mmol）から製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ６ ．５０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２ ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ ，３Ｈ）．中間体６６ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）チアゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（４７０ｍｇ）を中間体４４の方法に従い中間体２３ ５３０ｍｇ （１．４５mmol）および中間体６５ ３１７ｍｇ（１．４５mmol）から製造し、 その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ４／１〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１ の勾配を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した 。 低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５８２（ＭＨ+）中間体６７ 〔５‐メチル‐２‐（４‐メチル〔１，２，３〕チアジアゾール‐５‐イル）オ キサゾール‐４‐イル〕酢酸メチルエステル 標題化合物（５６０ｍｇ）を中間体６３の方法に従い４‐メチル‐１，２，３ ‐チアジアゾール‐５‐カルボキサミド１．０ｇ（７．００mmol）およびLawess on's試薬２．９７ｇ（７．３５mmol、１．０５当量）、その後中間体４５の製造 で示された操作から製造し、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ４／１を用いて シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｅ２７０（ＭＨ+）中間体６８ ２‐〔５‐メチル‐２‐（４‐メチル〔１，２，３〕チアジアゾール‐５‐イル ）オキサゾール‐４‐イル〕エタノール 標題化合物（３５０ｍｇ）を中間体４３の方法に従い中間体６７ ５６０ｍｇ （２．０８mmol）から製造し、その後溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ９／ １を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ３．９９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．９４（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．中間体６９ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐メチル〔１，２，３〕チアジアゾール‐５‐イル）チアゾール‐４ ‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（２３５ｍｇ）を中間体４４の方法に従い中間体２３ ５６０ｍｇ （１．４９mmol）および中間体６８ ３６０ｍｇ（１．４９mmol）から製造し、 その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ４／１〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３／１ の勾配を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３） ，７．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，８．４），７．４８（ｍ，３Ｈ），７． ３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５） ，６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），６ ．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２５ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），２ ．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．中間体７０ 〔５‐メチル‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル 〕酢酸メチルエステル 標題化合物（４９０ｍｇ）を中間体５３の方法に従いチオカルボニルジイミダ ゾール１８．７ｇ（１０４．８mmol）および１‐メチルピペラジン１０ｇ（９９ ．８mmol）、その後中間体６０の製造で示された操作から製造し、溶離液として ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３：１７）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９））：Ｒｆ＝０．１５中間体７１ ２‐〔５‐メチル‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐ イル〕エタノール 標題化合物（２．２０ｇ）を中間体４３の方法に従い中間体７０ ２．８７ｇ （８．１０mmol）から製造し、その後溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ１０ ／１を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ４．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３． ８５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４） ，２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ， ３Ｈ）．中間体７２ 〔２‐（３‐ジメチルアミノプロピルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イ ル〕酢酸メチルエステル 標題化合物（８５４ｍｇ）を中間体４５の方法に従い３‐ジメチルアミノプロ ピルチオ尿素１．０ｇ（６．２０mmol）および４‐ブロモ‐３‐オキソ吉草酸メ チル１．３０ｇ（６．２０mmol）から製造した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２ ７２（Ｍ+）中間体７３ ２‐〔２‐（３‐ジメチルアミノプロピルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４ ‐イル〕エタノール 標題化合物（６０８ｍｇ）を中間体４３の方法に従い中間体７２ ８５０ｍｇ （３．１４mmol）から製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ６ ．１８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝５．５），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５）， ２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３ Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）．中間体７４ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔２‐（３‐ ジメチルアミノプロピルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル〕エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル 乾燥トルエン２５ｍｌ中トリフェニルホスフィン７１５ｍｇ（２．７３mmol、 １．１０当量）、中間体２３ ９２９ｍｇ（２．４８mmol）および中間体７３６ ００ｍｇ（２．４８mmol）の懸濁液を９５℃で１５分間加熱して、中間体２３を 溶解させ、透明な黄色溶液を得た。この溶液にジエチルアゾジカルボキシレー ト４５２ｍｇ（２．６０mmol、１．０５当量）を５分間かけて滴下した。次いで 反応液をＲＴに冷却し、１６時間撹拌した。トルエンを真空下で除去し、残渣を 溶離液として１％水酸化アンモニウム含有ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１／１を用いた シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物と して標題化合物７７０ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６０２（ＭＨ+ ），６０１（Ｍ+）中間体７５ ２‐〔２‐（２‐メトキシエチルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル〕 エタノール 標題化合物（８００ｍｇ）を中間体６０の方法に従い２‐メトキシエチルチオ 尿素７５０ｍｇ（５．５９mmol）および４‐ブロモ‐３‐オキソ吉草酸メチル１ ．１７ｇ（５．５９mmol）、中間体４３の製造で示された操作から製造し、溶離 液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ９／１を用いてシリカゲルフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ ３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９），３． ４１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９） ，２．１９（ｓ，３Ｈ）．中間体７６ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔２‐（２‐ メトキシエチルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕フェニ ル〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（９０７ｍg）を中間体７４の方法に従い中間体２３ １．３８ｇ （３．７０mmol）および中間体７５ ８００ｍｇ（３．７０mmol）から製造し、 その後ＭＰＬＣ（Merck Lobar Ｓｉ６０カラム、溶離液ジエチルエーテル／ジク ロロメタン１／４）により精製した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５７４（Ｍ+ ）中間体７７ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐シクロペンタンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン酸 メチルエステル 標題化合物（５８０ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体９ ６５０ｍｇ（１ ．７１mmol）、（２‐アミノフェニル）シクロペンチルメタノン６４６ｍｇ（３ ．４２mmol、２．０当量）および酢酸ロジウム１５ｍｇ（０．００３mmol、０． ０１当量）から製造し、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ７／３を用い てシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ５４２．１（ＭＨ+）中間体７８ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐シクロヘプタンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン酸 メチルエステル 標題化合物（１３０ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体９ ６５０ｍｇ（１ ．７１mmol）、（２‐アミノフェニル）シクロヘプチルメタノン７４２ｍｇ（３ ．４２mmol、２．０当量）および酢酸ロジウム１５ｍｇから製造し、その後溶離 液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ７／３を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６９．９（ＭＨ+ ）中間体７９ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐シクロヘキサンカルボニル‐５‐フルオロフェニルアミノ ）プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（３９２ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体９ ４００ｍｇ （１．７１mmol）、（２‐アミノ‐４‐フルオロフェニル）シクロヘプチルメタ ノン３２５ｍｇ（１．４７mmol、１．４当量）および酢酸ロジウム１０ｍｇから 製造し、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ７／３を用いてシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５７４．０（ＭＨ+）中間体８０ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（４‐シクロヘキサンカルボニル‐２‐メチル‐２Ｈ‐ピラゾー ル‐３‐イルアミノ）プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（２７８ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体９ ４００ｍｇ（１ ．０５mmol）、（５‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）シク ロヘキシルメタノン２８７ｍｇ（１．４７mmol、１．４当量）および酢酸ロジウ ム１０ｍｇから製造し、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ７／３を用い てシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ５６０．２（ＭＨ+）中間体８１ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（３‐べンゾイルチオフェン‐２‐イルアミノ）プロピオン酸メ チルエステル 標題化合物（１４５ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体９ １３７ｍｇ（０ ．３６mmol）、（２‐アミノチオフェン‐３‐イル）フェニルメタノン１０４ｍ ｇ（０．５１mmol、１．４当量）および酢酸ロジウム５ｍｇから製造し、その後 溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ７／３を用いてシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５６．０（Ｍ Ｈ+）中間体８３ ２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５ ‐メチル‐１‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸メチルエステル 標題化合物（２．８９ｇ）を中間体３の方法に従い中間体１２１ ３．０３ｇ （７．７５mmol）、（２‐アミノフェニル）シクロヘキシルメタノン２．０７ｇ （１０．５１mmol、１．４当量）および酢酸ロジウム６９ｍｇから製造し、その 後溶離液としてＤＣＭ〜１／９９ジエチルエーテル／ＤＣＭを用いてシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ５６７．４（ＭＨ+）；次いでこの物質のエナンチオマーをPrep ＯＤカラムで 分離した；エナンチオマー１：ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣはラセミ体と一致する。 エナンチオマー２：ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣはラセミ体と一致する。中間体８４ （Ｓ）（−）‐１‐ベンジルピロリジン‐３‐イルメタンスルホネート ピリジン（４０ｍｌ）中（Ｓ）（−）‐１‐ベンジル‐３‐ピロリジノール（ ５ｇ、２８．２mmol）にメタンスルホニルクロリド（２．０３ｍｌ、２６．２mm ol、０．９３当量）を滴下した。反応混合液を３時間撹拌し、氷水（１００ｍｌ ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水 性ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥して、標題化合物３ｇを得た 。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５６．０（ＭＨ+）中間体８５ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（１‐ベンジルピロリジン ‐３‐イルオキシ）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル ＤＭＦ３０ｍｌ中中間体２３ １．０ｇ（２．６６mmol）の撹拌溶液に炭酸セ シウム０．９５ｇ（２．９５mmol、１．１当量）および中間体８４ ７４７ｍｇ （２．９３mmol、１．１当量）を加えた。得られた溶液を４５℃で２４時間撹拌 し、その後水１０ｍｌ中に注いだ。反応混合液をＥｔＯＡｃ２５ｍｌおよびＥｔ2 Ｏ ２５ｍｌ中に注ぎ、Ｈ2Ｏ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を（ＭｇＳ Ｏ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ７ ／３を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、標 題化合物０．６８ｇを得た。低分解ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｅ５３５．１（ＭＨ+）中間体８６ ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐イルオキシ） フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸メチルエステ ル ０℃のＤＣＭ（３０ｍｌ）中中間体８５ ０．６０ｇ（１．１２mmol）にα‐ クロロエチルクロロホルメート（０．２４ｍｌ、２．２４mmol、２当量）を加え た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、その後濃縮乾固させた。得られた残渣 をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、２．５時間還流し、その後濃縮乾固させた 。この粗製物質（０．７１ｇ、１．１２mmol）にトリエチルアミン（０．４７ｍ ｌ、３．３６mmol、３当量）を加えた。反応混合液を５分間撹拌し、その後ＴＨ Ｆ（２ｍｌ）中２‐クロロベンゾオキサゾールを滴下した。反応混合液をＲＴで １２時間撹拌し、真空下で濃縮した。溶離液としてＥｔ2Ｏ／ＤＣＭ１０／９０ を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、標題生 成物２００ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６２．１（ＭＨ+）中間体８７ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐４‐カルボニル）フェニルアミ ノ）プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（２．９２ｇ）を中間体２３の方法に従い中間体１２０（３．６５ ｇ、９．６１mmol）および２‐（ピリジン‐４‐カルボニル）シクロヘキサノン （２．９２ｇ、９．６１mmol）から製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯ Ｈ９８／２を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製 した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４６．０（ＭＨ+）中間体８８ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕‐２‐〔２‐（ピリジン‐Ｎ‐オキシド‐４‐カルボニル）フェ ニルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル ＤＣＭ（５ｍｌ）中中間体８７（２００ｍｇ、０．３６mmol）にｍＣＰＢＡ（ １８５ｍｇ、１．０７mmol、３当量）を加えた。２４時間後に反応混合液を真空 下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２〜９０／１０を用いたシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物９０ｍ ｇを得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７８．１（ＭＨ+）中間体８９ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐３‐カルボニル）フェニルアミ ノ〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（５４０ｍｇ）を中間体２３の方法に従い中間体１２０（１．３０ ｇ、２．６３mmol）および２‐（ピリジン‐３‐カルボニル）シクロヘキサノン （１．０７ｇ、５．２６mmol）から製造し、その後溶離液としてヘキサン〜１／ １ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６２．２（ＭＨ+）中間体９０ ２‐（５‐メチル‐３‐フェニルピラゾール‐１‐イル）エタノール ０℃のＤＭＦ１２．６ｍｌ中３‐メチル‐５‐フェニルピラゾール４９７ｍｇ （３．１４mmol）の溶液をＮａＨ１３８ｍｇ（３．４５mmol、油中６０％）で処 理した。１５分間撹拌後、炭酸エチレン１．３８ｇ（１５．７mmol）を加え、反 応液を２５℃に加温し、一夜撹拌した。反応液をＨ2Ｏで希釈し、生成物をヘキ サン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥 し、ロ過し、真空下で濃縮した。残渣を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１ ：３）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して 、標題化合物３０５ｍｇ（４８％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２５（ ＭＮａ+），２０３（ＭＨ+）中間体９１ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐３‐フェニルピラゾール‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチ ルエステル ２５℃のＴＨＦ４．５ｍｌ中中間体２３ １６９ｍｇ（０．４５mmol）、中間 体９０ １００ｍｇ（０．４９mmol）およびトリフェニルホスフィン１７７ｍｇ （０．６７mmol）の溶液をＤＥＡＤ０．１０６ｍｌ（０．６７mmol）で滴下処理 した。反応液を２５℃で２４時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。残渣を溶離 液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製して、粘稠黄色油状物として標題化合物１１６ｍ ｇ（４６％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８２（ＭＮａ+），５６０（ ＭＨ+）中間体９２ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（１‐tert‐ブトキ シカルボニルピロリジン‐２Ｓ‐イルメトキシ）フェニル〕プロピオン酸メチル エステル 標題化合物（１．６２g）を中間体９１の方法に従い中間体２３ ２．８２ｇ （７．５mmol）およびＮ‐tert‐ブトキシカルボニル‐Ｌ‐プロリノール１．６ ６ｇ（８．２５mmol）から製造し、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ ３：１）で溶出させてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精 製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８１（ＭＮａ+），５５９（ＭＨ+）中間体９３ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（１‐ピリジン‐２ ‐イルピロリジン‐２Ｓ‐イルメトキシ）フェニル〕プロピオン酸メチルエステ ル ＣＨ2Ｃｌ2６２ｍｌ中中間体９２ ２．９５ｇ（５．３mmol）の溶液をトリフ ルオロ酢酸６２ｍlで処理し、１時間撹拌した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、 飽和Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にした。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機層を （Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮した。残渣を２‐フルオロピリジ ン２１０ｍｌに溶解し、２４時間加熱還流した。２５℃に冷却後、反応液を真空 下で濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出させてシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘稠黄色油状物として標題化 合物１．２ｇ（４２％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５８（ＭＮａ+） ，５３６（ＭＨ+）中間体９４ ２‐（１‐メチル‐４‐フェニル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）エタノール −７８℃のＴＨＦ８．５ｍ１中１‐メチル‐４‐フェニルイミダゾール（Kash ima,C.,Harada,Y.,Hosomi,A.,Heterocycles,1993,35,433）６７４ｍｇ（４．２ ６mmol）の溶液をヘキサン溶液中２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ１．９ｍｌ（４．６９mm ol）で処理した。１０分間撹拌後、エチレンオキシド１．１ｍｌ（２１．３mmol ）を加えた。反応液を５分間撹拌し、その後２５℃に加温し、１時間撹拌した。 ０℃に冷却後、エチレンオキシド１．１ｍｌ（２１．３mmol）を加え、反応液を ２５℃に加温し、一夜撹拌した。反応液をＨ2Ｏ中に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。 合わせた有機層を（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮した。残渣をＥ ｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィーにより精製し、集めた生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃから再結晶化 し、白色固体物として標題化合物１７８ｍｇ（２１％）を得た。低分解ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ２２５（ＭＮａ+），２０３（ＭＨ+）中間体９５ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（１‐メチル ‐４‐フェニル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸メチルエステル 標題化合物（９０ｍｇ）を中間体９１の方法に従い中間体２３ ９３ｍｇ（０ ．２５mmol）および中間体９４ ５０ｍｇ（０．２５mmol）から製造し、その後 溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／３）を用いてシリカゲルフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８２（Ｍ Ｎａ+），５６０（ＭＨ+) 中間体９６ ３‐フラン‐２‐イル‐５‐メチルピラゾール ２５℃のＭｅＯＨ２６ｍｌ中１‐（２‐フリル）‐１，３‐ブタンジオン１． ０７ｇ（７．０３mmol）の溶液にヒドラジン０．４４２ｍ１（１４．０７mmol） を加えた。反応液を２４時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。残渣を溶離液と してヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィーにより精製し、標題化合物１．０２ｇ（９８％）を得た。低分解 ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ１４９（ＭＨ+）中間体９７ ２‐（３‐フラン‐２‐イル‐５‐メチルピラゾール‐１‐イル）エタノール 標題化合物（１８９ｍｇ）を中間体９０の方法に従い中間体９６ １．０１ｇ （６．８２mmol）から製造し、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１： ３）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。 低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２１５（ＭＮａ+），１９３（ＭＨ+）中間体９８ ２‐（５‐メチル‐３‐フェニル‐〔１，２，４〕トリアゾール‐１‐イル）エ タノール 標題化合物（1４０ｍｇ）を中間体９０の方法に従い３‐フェニル‐５‐メチ ル‐〔１，２，４〕トリアゾール（Francis,J.E.,Gorczyca,L.A.,Mazzenga,G,C. ,Meckler,H.,Tetrahedron Lett.1987,28,5133）５５０ｍｇ（３．４５mmol）か ら製造し、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてシリ カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｅｔ2Ｏから再結晶 化させた。低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２０４（ＭＨ+）中間体９９ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐３‐フェニル‐〔１，２，４〕トリアゾール‐１‐イル）エトキシ〕フェニル 〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（１８６ｍg）を中間体４４の方法に従い中間体２３ １９６ｍｇ （０．５２mmol）および中間体９８ １０６ｍｇ（０．５２mmol）から製造し、 その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１AE１：２）を用いてシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ５８３（ＭＮａ+），５６１（ＭＨ+）中間体１００ ３‐メトキシメチル‐５‐メチル‐２‐フェニル‐３Ｈ‐イミダゾール ０℃のＤＭＦ２５ｍｌ中４‐メチル‐２‐フェニルイミダゾール１．０ｇ（６ ．３２mmol）の溶液にＮａＨ２７８ｍｇ（６．９５mmol、油中６０％）を加えた 。５分間撹拌後、クロロメチルメチルエーテル０．５２８ｍｌ（６．９５mmol） を加え、反応液を２５℃に加温し、４時間撹拌した。反応液をＨ2Ｏ中に注ぎ、 生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ2 ＳＯ4）乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ（５：９５）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる 精製で、標題化合物８１６ｍｇ（６４％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２ ２５（ＭＮａ+），２０３（ＭＨ+）中間体１０１ ２‐（３‐メトキシメチル‐５‐メチル‐２‐フェニル‐３Ｈ‐イミダゾール‐ ４‐イル）エタノール 標題化合物（４３３ｍｇ）を中間体９４の方法に従い中間体１００ ７１０ｍ ｇ（３．５１mmol）から製造し、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ （９３：７）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精 製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６９（ＭＮａ+），２４７（ＭＨ+）中間体１０２ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐メトキ シメチル‐５‐メチル‐２‐フェニル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（３４７ｍｇ）を中間体４４の方法に従い中間体２３ ３１４ｍｇ （０．８４mmol）および中間体１０１ ２０７ｍｇ（０．８４mmol）から製造し 、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１）を用いてシリカゲルフラ ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３４７ｍｇ（６９％ ）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６０４（ＭＮａ+），６２６（ＭＨ+）中間体１０３ ２‐（３‐トリメチルシリルエトキシメチル‐５‐メチル‐２‐フェニル‐３Ｈ ‐イミダゾール‐４‐イル）エタノール ０℃のＤＭＦ２５ｍｌ中２‐フェニル‐３‐メチルイミダゾール１．０４ｇ（ ６．５７mmol）の溶液をＮａＨ２８９ｍｇ（７．２３mmol、油中６０％）で処理 した。５分間撹拌後、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド１．２ ８ｍｌ（７．２３mmol）を加えた。反応液を１０分間撹拌し、その後２５℃に加 温し、一夜撹拌した。反応液をＨ2Ｏ中に注ぎ、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ （１：１）で抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、ロ過し、真空 下で濃縮した。残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いた シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、保護中間体１ ．１８ｇ（６２％）を得た。次いでこの物質を中間体９４の方法に従い標題化合 物（８５１ｍｇ）に変換し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５AE９ ：１）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３（ＭＨ+）中間体１０４ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐フェニル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸メチルエステル 標題化合物（５４２ｍｇ）を中間体４４の方法に従い中間体２３ ９３１ｍｇ （２．４８mmol）および中間体１０３ ８２５ｍｇ（２．４８mmol）から製造し 、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１AE１：１）を用いてシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、不純な中間体８６７ｍ ｇを得た。０℃のＣＨ3ＣＮ１２ｍｌ中この物質８３０ｍｇ（１．２mmol）の溶 液をＢＦ3・ＯＥｔ2０．２２２ｍｌ（１．８mmol）で処理した。０℃で３０分間 、その後２５℃で１時間撹拌後、ＢＦ3・ＯＥｔ2０．４４４ｍｌ（３．６mmol） を追加した。更に１時間撹拌後、ＢＦ3・ＯＥｔ2０．４４４ｍｌ（３．６mmol） を追加し、撹拌を３５分間続けた。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、生成物 をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、ロ過し、真 空下で濃縮した。残渣を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ５６０（ＭＨ+）中間体１０５ ５‐メチル-２‐フェニル-４‐チアゾール酢酸メチルエステル 標題化合物（８２７ｍｇ）を中間体４２の方法に従い４‐ブロモ‐３‐オキソ 吉草酸メチル１．０ｇ（４．７８mmol）およびチオベンズアミド２．６ｇ（１９ ．１４mmol）から製造し、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１） を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分 解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７０（ＭＮａ+），２４８（ＭＨ+）中間体１０６ ２‐（５‐メチル‐２‐フェニルチアゾール‐４‐イル）エタノール 標題化合物（５３８ｍｇ）を中間体４３の方法に従い中間体１０５ ８１７ｍ ｇ（３．３０mmol）から製造し、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１ ：２）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した 。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４２（ＭＮａ+），２１９（ＭＨ+）中間体１０７ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐フェニルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチ ルエステル 標題化合物（３７８ｍｇ）を中間体４３の方法に従い中間体２３ ３４８ｍｇ （０．９３mmol）および中間体１０６ ２０３ｍｇ（０．９３mmol）から製造し 、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いてシリカゲルフラ ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５ ９９（ＭＮａ+），５７７（ＭＨ+）中間体１０８ ３‐（５‐メチル‐２‐チエニルアミノ）‐４‐オキソ吉草酸メチル トルエン２００ｍｌ中５‐メチル‐２‐チオフェンカルボン酸１９．３ｇ（０ ．１３６mmol）のスラリーを塩化チオニル１０．９ｍｌ（０．１５mol）で処理 した。得られた混合液を７０℃に１６時間加熱し、その後真空下で濃縮した。得 られた油状物を、温度を＜１０℃に維持するような速度で、０℃でピリジン８０ ｍｌ中ｂ‐メチルアスパラギン酸塩酸塩２５．０ｇ（０．１３６mmol）の溶液に 少しずつ加えた。添加終了後、溶液を２５℃で１時間撹拌し、無水酢酸５０ｍｌ で処理し、９０℃に２時間加熱した。次いで混合液を２５℃に冷却し、１Ｎ Ｈ Ｃｌ ７００ｍｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を ３Ｎ ＨＣｌで３回、水で１回、５％水性ＮａＨＣＯ3で１回、最後に塩水で洗 浄した。溶液を（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、その後シリカゲルクロマトグラフィーに 付してヘキサン：ＥｔＯＡｃ３／２で溶出させ、透明黄色油状物として標題化合 物９．１ｇ（２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ２７０（ＭＨ+）中間体１０９ 〔５‐メチル‐２‐（５‐メチル‐２‐チエニル）オキサゾール‐４‐イル〕酢 酸メチルエステル 無水アセトニトリル１００ｍｌ中中間体１０８ ３．９７ｇ（１４．７mmol） の溶液をオキシ塩化リン４．１ｍｌ（４４．２mmol）で処理し、５時間加熱還流 した。溶液を２５℃に冷却し、暗色油状物をフラスコの底にあるタールからデカ ントした。溶液を真空下で濃縮し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＫＨ ＣＯ3で飽和させ、各層を分離し、溶液をＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わ せた有機相を（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、真空下で濃縮して、橙色油状物を得、これ をシリカゲルクロマトグラフィーに付してジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ２０／１ で溶出させた。真空下で濃縮後、残渣をシリカゲルで再クロマトグラフィーに付 してヘキサン：ＥｔＯＡｃ２／１で溶出させ、桃橙色油状物として標題化合物２ ．９４ｇ（７９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＩ+）ｍ／ｅ２５２（ＭＨ+）中間体１１０ ２‐〔５‐メチル‐２‐（５‐メチル‐２‐チエニル）オキサゾール‐４‐イル 〕エタノール 標題化合物（１．０５ｇ）を中間体４３の方法に従い中間体１０９ ２．９４ ｇ（１１．７mmol）から製造し、その後シリカゲルクロマトグラフィーによりヘ キサン：ＥｔＯＡｃ１／１で溶出させて精製した。ＭＳ（ＡＰＩ+）ｍ／ｅ２２ ４（ＭＨ+）中間体１１１ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（５‐メチル‐２‐チエニル）オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェ ニル〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（４４０ｍｇ）を中間体４４の方法に従い中間体１１０ ７００ｍ ｇ（３．１３mmol）および中間体２３ １．１８ｇ（３．１３mmol）から製造し 、その後シリカゲルクロマトグラフィーによりトルエン：ＥｔＯＡｃ２０／１で 溶出させて精製した。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５８１（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ＰｈＭｅ ：ＥｔＯＡｃ／９０：１０）：Ｒｆ＝０．２５中間体１１２ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（３‐メチルチエン‐２‐イル）オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フ ェニル〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（１００ｍｇ）を中間体４３の方法に従い〔５‐メチル‐２‐（３ ‐メチル‐２‐チエニル）オキサゾール‐４‐イル〕酢酸メチルエステル（中間 体１０９と同様に製造）３．７ｇ、その後中間体４４の方法に従い中間体２３３ ７５ｍｇ（１．０mmol）との反応から製造し、次いでシリカゲルクロマトグラフ ィーにより９５：５／トルエン：ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。ＭＳ（ＥＳ+ ）ｍ／ｅ５８１（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ＰｈＭｅ：ＥｔＯＡｃ／９０：１０）：Ｒ ｆ＝０．３８中間体１１３ ２‐（２‐ヨードフェニル）‐３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イ ルメチルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル ２５℃で窒素雰囲気下トルエン５０ｍｌ中で撹拌された２‐ヨードアニリン２ ．８８ｇ（１３．１５mmol）の溶液に、トルエン中中間体１０の０．１Ｍ溶液 ２６．３ｍｌ、その後酢酸ロジウム（II）二量体５８ｍｇ（０．１３２mmol）を 加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌し、その後真空下で暗褐色油状物 に濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2で 溶出させ、標題化合物１．１２ｇ（７５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｅ５７ ３（ＭＨ+），５７２（Ｍ+）中間体１１４ ４（Ｒ）‐ヒドロキシメチルチアゾリジン‐３‐カルボン酸tert‐ブチルエステ ル ＴＨＦ１０ｍｌに溶解されたＮ‐Boc-チオプロリン４．６６ｇ（２０mmol）お よびＤＩＥＡ３．８４ｍｌ（２２mmol）の溶液を０℃に冷却し、エチルクロロホ ルメート２．１ｍｌ（２２mmol）で処理した。ＲＴで３０分間後に白色沈殿物を 濾去し、溶液を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ ３０ｍｌ中水素化ホウ素ナトリウム８． ３２ｇ（２２０mmol）の溶液を滴下した。反応液を２４時間撹拌し、その後０℃ に冷却し、酢酸の滴下により反応停止させた。次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出 し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウムおよびクエン酸で連続洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、ロ過し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物２．３３gを 得た。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ２４２（Ｍ＋２３），１２０（Ｍ-Boc＋１）中間体１１５ ４（Ｒ）‐〔４‐〔２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐２‐メトキ シカルボニルエチル〕フェノキシメチル〕チアゾリジン‐３‐カルボン酸tert‐ ブチルエステル ＴＨＦ７ｍｌ中中間体１１４ １．２０ｇ（５．４８mmol）、中間体２３２． ０５ｇ（５．４８mmol）およびトリフェニルホスフィン１．５８ｇ（６．０３mm ol）の溶液に０℃でＤＥＡＤ０．９５ｍｌ（６．０３mmol）を滴下した。反応混 合液をＲＴで１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、粗製混合物を 溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／３を用いたシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーにより精製して、標題化合物５３０ｍgを得た。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／e５ ９９（Ｍ＋２３）中間体１１６ ３‐〔４‐（３‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルチアゾリジン‐４（Ｒ）‐イル メトキシ）フェニル〕‐２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオ ン酸メチルエステル 中間体１１５（５００ｍｇ、０．８６８mmol）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ５ ｍｌで１．５時間処理した。次いで溶媒を蒸発させ、粗製塩酸塩をジクロロメタ ン２０ｍｌに溶解した。この溶液にクロロベンゾオキサゾール７６７ｍｇ（５． ０mmol）およびＤＩＥＡ１．２９ｇ（１０．０mmol）を加え、得られた溶液をＲ Ｔで３６時間撹拌した。次いで揮発性物質を真空下で除去し、固体残渣を溶離液 としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィーにより精製して、標題化合物１２８ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ ／ｅ５９４（ＭＨ+）中間体１１７ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル ）プロピオン酸 標題化合物（１．６３ｇ）を例３２の方法に従い中間体２３ １．７９ｇ（４ ．６６mmol）から製造した。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ３８４（ＭＨ＋２３）中間体１１８ ポリスチレン樹脂に結合された２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐ ３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２‐クロロフェニル）ジフェニ ルメチルエステル ＭｅＯＨ１０ｍｌおよび水５ｍｌ中中間体１１７ １．６３ｇ（４．４mmol） の溶液を重炭酸セシウム０．８５２（４．４mmol）で処理した。溶液をＲＴで１ ０分間撹拌し、その後溶媒を除去し、得られた固体セシウム塩を真空下で乾燥さ せた。乾燥ＤＭＦ４ｍｌ中Ｃｌ‐トリチル‐ポリスチレン（ＰＳ）樹脂（置換度 １．５mmol／ｇ）４８０ｍｇのスラリーを上記セシウム塩６０ｍｇ（〜１mmol） で処理し、５０℃で２０時間反応させた。次いで樹脂を濾去し、ＤＭＦ、１：１ ＤＭＦ／エタノール、エタノールおよびエチルエーテルで１０回連続洗浄し、乾 燥生成物５５０ｍｇを得た。次いでこの誘導樹脂の置換度（０．４９mmol／ｇ） を燃焼分析に基づき計算した（Ｃfound ７９．４６％，Ｈfound ５．９４％，Ｎfound ０．６８％）中間体１１９ ２（Ｓ）‐（tert‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 メチルエステル 標題化合物（１５．９ｇ）を中間体４４の方法に従い２‐（５‐メチル‐２‐ フェニルオキサゾール‐４‐イル）エタノール１５．０ｇ（７３．８mmol）およ び２（Ｓ）‐（tert‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐（４‐ヒドロキシフェ ニル）プロピオン酸メチルエステル２１．８ｇ（７３．８mmol）から製造し、そ の後ジエチルエーテル／ジクロロメタン（１：１９）を用いてシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８１（ＭＨ+）中間体１２０ ２（Ｓ）‐アミノ‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール ‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル ＲＴのジクロロメタン３００ｍｌ中中間体１１９ １５．９２ｇ（３３．１mm ol）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸３３ｍｌ（１０％容量）を加えた。５時間撹 拌後、反応を０．１Ｎ ＮａＯＨで停止させ、各層を分離した。有機層を水洗し 、 各層を分離し、有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去して、モノ トリフルオロ酢酸塩として標題化合物を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８１ （ＭＨ+）中間体１２１ ２‐ジアゾ‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐ イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（２４０ｍｇ）を中間体９の方法に従い中間体１２０ ５００ｍｇ （１．０１mmol）から製造し、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３： ７）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ３６４（Ｍ‐Ｎ2）+ 中間体１２２ ２‐（２‐ヨードフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェ ニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステ ル 標題化合物（３．９３ｇ）を中間体３の方法に従い中間体１２１（３．０８ｇ 、７．８７mmol）、２‐ヨードアニリン（２．０７ｇ、９．４４mmol）およびＲ ｈ2ＯＡｃ4（１００ｍg）から製造し、その後ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１ ５）でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ ／ｅ５８３（ＭＨ+）中間体１２３ ２‐〔２‐（４‐ホルミルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２‐（ ５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸メチルエステル 中間体１２２（５００ｍｇ、０．８６mmol）、４‐ホルミルフェニルボロニン 酸（１９３ｍｇ、１．２９mmol）およびＰｄ（Ｃｌ）2（ＰＰｈ3）2 （１８．０ｍｇ、２６mmol）を含有したジオキサン（１３ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（３ ５６ｍｇ、２．５８mmol）の懸濁液を１気圧ＣＯ下で２４時間（１００℃）加熱 した。ＲＴに冷却後、混合液を各５０ｍｌの水およびＥｔＯＡｃに分配した。Ｅ ｔＯＡｃ溶液を０．５Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（ ２５ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、褐色油状物に濃縮して 、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）でシリカゲル（１５０ｇ）フラッ シュクロマトグラフィーに付し、未反応出発ヨージド（０．３２ｇ）収率６４％ ）および黄色油状物として標題化合物（９９．１ｍg、１６８mmol、収率２０％ ）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８９（ＭＨ+）中間体１２４ ２‐〔２‐（３‐ホルミルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２‐（ ５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸メチルエステル ３‐ホルミルベンゼンボロニン酸を用いて中間体１２３の操作に従い、標題化 合物を黄色油状物として単離した（収率２５％）。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ ５８９（ＭＨ+）中間体１２５ ２（Ｓ）‐〔１‐メトキシカルボニル‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フ ェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸 メチルエステル トルエン（５０ｍｌ）中中間体１２０（６６４ｍｇ、１．７５mmol）およびシ クロヘキサノン‐２‐カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．９２mmol）の溶液を Dean-Starkトラップ中Ｎ2下で１６時間還流した（油浴温度１３０℃）。次いで トルエンをロータリー蒸発により除去し、アニソール（５０ｍｌ）に代えた。こ の溶液に１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を１９０ ℃に加熱し、Ｎ2下で６時間撹拌した。室温まで冷却後、触媒をセライト（５ｇ ）のパッドでＥｔＯＡｃ洗浄（２００ｍｌ）により濾去した。ロ液を褐色油状物 に濃縮し、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）でシリカゲル（１００ｇ）フ ラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体物として標題化合物（５９０ｍｇ 、６６％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５１５（ＭＨ+）中間体１２６ ２（Ｓ）‐〔１‐メトキシカルボニル‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フ ェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸 ２５０ｍｌ容量Parrボンベ中で中間体１２２（３７５．２ｍｇ、０．６４mmol ）およびＰｄ（Ｃｌ）2（ＰＰｈ3）2（２２．６ｍｇ、０．０３２mmol）を含有 したジオキサン（５０ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）中Ｋ2ＣＯ3（２６７ｍｇ、 １．９mmol）の懸濁液をＣＯ（２００ｐｓｉ）下１２５℃で１６時間撹拌した。 室温まで冷却してＣＯを排出した後、得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ ）で希釈し、２．０Ｍ ＨＣｌおよび塩水（各５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液 をＭｇＳＯ4で乾燥し、褐色油状物に濃縮して、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ １／１、０．１％ＨＯＡｃ含有）でシリカゲル（５０ｇ）フラッシュクロマトグ ラフィーに付し、白色固体物として標題化合物（１１０ｍｇ、３４％）を得た。 ｍｐ１７３‐１７４℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５０１（ＭＨ+）中間体１２７ ２（Ｓ）‐２‐〔１‐メトキシカルボニル‐２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エ チルアミノ〕安息香酸メチルエステル トルエン３００ｍｌ中（Ｌ）‐チロシンメチルエステル２０．０ｇ（０．１０ mol）およびシクロヘキサノン‐２‐カルボン酸メチル２８．８ｇ（０．１８mol 、１．８当量）の溶液を２時間加熱還流しながら、Dean-StarkトラップでＨ2Ｏ を除去した。得られた黄色溶液をＲＴに冷却し、トルエンを真空下で除去 した。残渣をアニソール２５０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ５．０gを加えた 。得られた混合液を２００℃に７時間加熱し、ＲＴに冷却して、１０％Ｐｄ／Ｃ ５．０ｇを追加し、混合液を２００℃に更に７時間再加熱した。反応混合液をＲ Ｔに冷却し、セライトのパッドでロ過して、Ｐｄを除去した。ロ液を６０℃で真 空下濃縮し、残渣を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ７／３を用いてシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体物を得た。こ の物質をジエチルエーテル／ヘキサン１／１で摩砕し、ロ過して、白色固体物と して標題化合物１５．７５ｇ（４７％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ３ ３０（ＭＨ+）中間体１２８ ２‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕ベ ンジル〕‐３‐（３‐ベンジルオキシフェニル）‐３‐ヒドロキシ‐２，３‐ジ ヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸メチルエステル 標題化合物（１．４５ｇ）を中間体３の方法に従い中間体９ ２．０９ｇ（５ ．４９mmol）、（２‐アミノフェニル）‐（４‐ベンジルオキシフェニル）メタ ノン（J.Org.Chem.,1991,56(11),3750-3752）２．０ｇ（６．５９mmol）および 酢酸ロジウム（II）二量体１２０ｍｇ（０．２７mmol）から製造し、その後溶離 液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３〜１：１の勾配）を用いてシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６７８（ＭＮａ+ ），６５６（ＭＨ+）中間体１２９ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（３‐ベンジルオキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロ ピオン酸メチルエステル トルエン２２ｍｌ中中間体１２８ １．４５ｇ（２．２１mmol）の撹拌溶液に １，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン１．１ｍｌ（７．５ ２mmol）を加えた。得られた溶液を１６時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、溶媒 を真空下で除去した。残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３〜１： １の勾配）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１ ．０２ｇ（収率７０％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６７８（Ｍ＋Ｎａ+ ），６５６（ＭＨ+）中間体１３０ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（３‐ヒドロキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオ ン酸メチルエステル ＥｔＯＡｃ９ｍ１中中間体１２９ ６００ｍｇ（０．９１mmol）の溶液をアル ゴンで排気およびフラッシングした。その溶液にパラジウム炭素（１０％）３０ ０ｍｇ（５０ｗｔ％）を加えた。得られたスラリーをアルゴンで排気およびフラ ッシングした。１気圧水素下で１６時間撹拌後、反応液を窒素気流下セライトで ロ過した。有機層を集め、溶媒を真空下で除去して標題化合物を得、これを更に 精製せずに直接用いた。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８８（ＭＮａ+），５６６ （ＭＨ+）中間体１３１ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕‐２‐〔２‐（４−プロピルスルファモイルベンゾイル）フェニ ルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（７０ｍｇ）を中間体１２６の方法に従い４‐プロピルスルファモ イルベンゼンボロニン酸１９０ｍｇ（０．７７mmol）および中間体１２２３００ ｍｇ（０．５２mmol）から製造し、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ １：２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ７０４（ＭＮａ+），６８２（ＭＨ+）中間体１３２ ２‐〔２‐（３‐アミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２‐（５ ‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸メチルエステル 標題化合物（６４０ｍｇ）を中間体１２６の方法に従い３‐アミノベンゼンボ ロニン酸４００ｍｇ（２．５８mmol）および中間体１２２ １．０ｇ（１．７２ mmol）から製造し、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）を用い てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５ ９８（ＭＮａ+），５７６（ＭＨ+）中間体１３３ ２‐〔２‐（３‐メタンスルホニルアミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐ 〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸メチルエステル ０℃のジクロロメタン３ｍｌ中中間体１３２ １５０ｍｇ（０．２６mmol）の 撹拌溶液にピリジン０．０６ｍｌ（０．７８mmol）およびメタンスルホニルクロ リド０．０２ｍｌ（０．２９mmol）を加えた。１．２５時間かけてＲＴに加温後 、反応液を飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、各層を分離し、有機層を（Ｎａ2 ＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘ キサン（１：１）でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物６ ０ｍｇ（収率３５％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６５４（ＭＨ+）中間体１３４ ２‐〔２‐（３‐メトキシカルボニルアミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３ ‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル ジクロロメタン３ｍｌ中中間体１３２ １８０ｍｇ（０．３１mmol）の撹拌溶 液にトリエチルアミン６５ｍｌ（０．４７mmol）を加えた。溶液を０℃に冷却し 、メチルクロロホルメート０．２７ｍｌ（０．３４mmol）を加えた。ＲＴに一夜 加温後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ ：３）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物５０ｍ ｇ（収率２５％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６３４（ＭＨ+）中間体１３５ ２‐〔２‐（３‐ベンジルオキシベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔 ２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル 〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（５８０ｍｇ）を中間体１２６の方法に従い３‐ベンジルオキシベ ンゼンボロニン酸４８０ｍｇ（２．０６mmol）および中間体１２２ ０．８ｇ（ １．３７mmol）から製造し、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１ ７〜１：４の勾配）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低 分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６６７（ＭＨ+）中間体１３６ ２‐〔２‐（３‐ヒドロキシベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２‐ （５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸メチルエステル ＥｔＯＡｃ１．５ｍｌ中中間体１３５ １００ｍｇ（０．１５mmol）の溶液を アルゴンで排気およびフラッシングした。その溶液にパラジウム炭素（１０％） １１０ｍｇ（１００ｗｔ％）を加えた。得られたスラリーをアルゴンで排気およ びフラッシングした。１気圧水素下で１６時間撹拌後、反応液を窒素気流下セラ イトでロ過した。有機層を集め、溶媒を真空下で除去した。残渣を溶離液として ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製し、標題化合物５６ｍｇ（収率３７％）を得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ ｅ５７７（ＭＨ+）中間体１３７ ２‐〔２‐（３‐カルバモイルメトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔 ４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フ ェニル〕プロピオン酸メチルエステル ０℃の無水ＴＨＦ２ｍｌ中中間体１３６ １００ｍｇ（０．１７mmol）の撹拌 溶液にＮａＨの６０％懸濁物８ｍｇ（０．１９mmol）を加えた。５分間撹拌後、 ２‐ブロモアセトアミド２４ｍｇ（０．１７mmol）をスラリーに加えた。溶液を ＲＴに加温し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。各層を分離し、有機層を（ Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去して、黄色固体物を得た。固体物をヘ キサンで摩砕により精製して、標題化合物７３ｍｇ（収率６６％）を得た。低分 解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６５６．２（ＭＮａ+），６３４（ＭＨ+）中間体１３８ ３‐アジド‐４‐オキソ吉草酸メチルエステル ０℃のＤＭＦ１１ｍｌ中３‐ブロモ‐４‐オキソ吉草酸メチルエステル２．２ ３ｇ（１０．６７mmol）の溶液にナトリウムアジド６９０ｍｇ（１０．６７mmol ）を加えた。２．５時間かけてＲＴに加温後、反応液を水で希釈し、ジエチルエ ーテル／ヘキサン（１：１）で抽出した。各層を分離し、有機層を（Ｎａ2ＳＯ4 ）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（１： ４〜２：３の勾配）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー により精製して、標題化合物１．０７ｇ（収率５８％）を得た。低分解ＭＳ（Ｆ ＡＢ）ｍ／ｅ１７２（ＭＨ+）中間体１３９ ３‐アミノ‐４‐オキソ吉草酸メチルエステル ＭｅＯＨ２５ｍｌ中中間体１３８ １．０ｇ（５．８mmol）の溶液をアルゴン で排気およびフラッシングした。その溶液にパラジウム炭素（１０％）２９０ｍ ｇ（３０ｗｔ％）を加えた。得られたスラリーをアルゴンで排気およびフラッシ ングした。１気圧水素下で４時間撹拌後、反応液を窒素気流下セライトでロ過し た。有機層を集め、溶媒を真空下で除去して、標題化合物９４０ｍｇ（収率９０ ％）を得、これを更に精製せずに用いた。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１４６（Ｍ Ｈ+）中間体１４０ ４‐オキソ‐３‐〔（ピリジン‐４‐カルボニル）アミノ〕吉草酸メチルエステ ル ０℃のジクロロメタン５２ｍｌ中中間体１３９ ９４０ｍｇ（５．１８mmol） の撹拌溶液にトリエチルアミン２．９ｍｌ（２０．７２mmol）を加えた。５分間 撹拌後、塩化イソニコチノイル塩酸塩１．０ｇ（５．６９mmol）を加え、反応液 を一夜かけてＲＴに加温した。撹拌溶液を水で希釈し、各層を分離し、有機層を （ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ （０：１〜１：１９の勾配）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 し、標題化合物３６０ｍｇ（収率２８％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２ ５１（ＭＨ+）中間体１４１ （５‐メチル‐２‐ピリジン‐４‐イルオキサゾール‐４‐イル）酢酸メチルエ ステル 無水トルエン７ｍｌ中中間体１４０ ２５０ｍｇ（１．０mmol）の撹拌溶液に ＰＯＣｌ3（新鮮アンプル）０．２８ｍｌ（３．０mmol）を加え、反応液を１６ 時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和 ＮａＨＣＯ3で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣を 溶離液としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１９、０．１％ＮＨ4ＯＨ含有）を用 いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１８０ｍｇ（収率 ７８％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３（ＭＨ+）中間体１４２ ２‐（５‐メチル‐２‐ピリジン‐４‐イルオキサゾール‐４‐イル）エタノー ル 標題化合物（２００ｍｇ）を中間体４３の方法に従い中間体１４１ ２８５ｍ ｇ（１．２３mmol）から製造し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１ ：１９）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５（ＭＨ+）中間体１４３ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐ピリジン‐４‐イルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸メチルエステル 標題化合物（２１０ｍg）を中間体４４の方法に従い中間体１４２ ０．１５ ｇ（０．７３mmol）および中間体２３ ０．２７ｇ（０．７３mmol）から製造し 、その後ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１〜９：１の勾配）を用いてシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６２（ＭＨ+）中間体１４４ ４‐tert‐ブトキシカルボニルピペラジン‐１‐カルボチオ酸アミド 標題化合物（１．５ｇ）を中間体５３の方法に従いチオカルボニルジイミダゾ ール３．０１ｇ（１６．９１mmol）および１‐tert‐ブトキシカルボニルピペラ ジン３．０ｇ（１６．１２mmol）から製造し、ジエチルエーテルで摩砕により精 製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４６（ＭＨ+）中間体１４５ 〔５‐メチル‐２‐（４‐tert‐ブトキシカルボニルピペラジン‐１‐イル）チ アゾール‐４‐イル〕酢酸メチルエステル 標題化合物（１．１８ｇ）を中間体６０の方法に従い中間体１４４ １．２ｇ （４．８９mmol）および４‐ブロモ‐３‐オキソ吉草酸メチル１．０２ｇ（４． ８９mmol）から製造し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：１ ９）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ３５６（ＭＨ+）中間体１４６ ２‐〔５‐メチル‐２‐（４‐tert‐ブトキシカルボニルピペラジン‐１‐イル ）チアゾール‐４‐イル〕エタノール 標題化合物（８２０ｍｇ）を中間体４３の方法に従い中間体１４５ １．０ｇ （２．８１mmol）から製造し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタン（ １：１９）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ３２８（ＭＨ+）中間体１４７ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐tert‐ブトキシカルボニルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４ ‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（４９０ｍｇ）を中間体４５の方法に従い中間体１４６ ３００ｍ ｇ（０．９２mmol）および中間体２３ ３３０ｍｇ（０．８７mmol）から製造し 、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：４９）を用いてシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ７０７（ＭＮ ａ+），６８５（ＭＨ+）中間体１４８ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐ピペラジン‐１‐イルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸メチルエステル ジクロロメタン１０ｍｌ中中間体１４７ ６５０ｍｇ（０．９５mmol）の撹拌 溶液にトリフルオロ酢酸１ｍｌを加えた。１．５時間撹拌後、反応液を水および 飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。各層を分離し、有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶 媒を真空下で除去した。残渣を溶離液としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：４）を 用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１７６ｍｇ（ 収率３２％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６０７（ＭＮａ+），５８５（ ＭＨ+）中間体１４９ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐メチルスルホニルピペラジン‐１‐イル）チアゾール-４‐イル） エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル ０℃のジクロロメタン３ｍｌ中中間体１４８ １７０ｍｇ（０．２９mmol）の 撹拌溶液にピリジン０．０７ｍｌ（０．８７mmol）およびメタンスルホニルクロ リド０．０２５ｍｌ（０．３２mmol）を加えた。ＲＴに加温後、反応液を飽和Ｎ ａＨＣＯ3および水で洗浄した。各層を分離し、有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、 溶媒を真空下で除去した。残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１） でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１４０ｍｇ（収率７ ４％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６６３（ＭＨ+）中間体１５０ ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルチアゾール‐４‐イ ル）エトキシ〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸メ チルエステル 乾燥トルエン１０ｍｌ中トリフェニルホスフィン３５０ｍｇ（１．３７mmol、 １．１０当量）、中間体１２７ ３９５ｍｇ（１．２０mmol）および中間体１０ ６ ２９０ｍｇ（１．３２mmol）の懸濁液を８０℃に１５分間加熱して、中間体 １２７を溶解させ、透明無色溶液を得た。この溶液にジイソプロピルアゾジカル ボキシレート２５０ｍｇ（１．２６mmol、１．０５当量）を５分間かけて滴下し た。次いで反応液をＲＴに冷却し、１６時間撹拌した。トルエンを真空下で除去 し、その後残渣を１：１ジエチルエーテル／１Ｎ ＬｉＯＨ二相溶液１０ｍｌ中 で１時間激しく撹拌して、残留中間体１２７の選択的除去を行った。各層を分離 し、有機層をＨ2Ｏで洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。 その物質を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ５／１を用いたシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体物として標題化合物４ ００ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５３１（ＭＨ+）中間体１５１ ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニルスルファニル）エトキシ〕 フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（１１８ｍｇ）を中間体１５０の方法に従い中間体１２７ １００ ｍｇ（０．３０mmol）および２‐（４‐クロロフェニルチオ）エタノール６９ｍ ｇ（０．３６mmol）から製造し、その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ５／ １を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低 分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５００（Ｍ+）中間体１５２ ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（５‐ニトロ‐２‐ピリジルオキシ）エトキシ〕 フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（１０９ｍｇ）を中間体１５０の方法に従い２‐（５‐ニトロ‐２ ‐ピリジルオキシ）エタノール１３９ｍｇ（０．７５４mmol）および中間体１２ ７ ２４８ｍｇ（０．７５４mmol）から製造し、その後フラッシュクロマトグラ フィー（２：１Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製した。低分解ＭＳｍ／ｅ４９６ （ＭＨ+）中間体１５３ ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（５‐クロロ‐２‐ピリジルスルファニル）エト キシ〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸メチルエス テル 標題化合物（１５５ｍｇ）を中間体１５０の方法に従い２‐（５‐クロロピリ ジ‐２‐イルチオ）エタノール１５６ｍｇ（０．８２４mmol）および中間体１２ ７ ２７１ｍｇ（０．８２４mmol）から製造し、その後フラッシュクロマトグラ フィー（４：１Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，２．３），８ ．１９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．０），７．７８ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．５），７ ．１４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５），６．８６（ｄ，２Ｈ，８．５），６．６２（ ｔ，１Ｈ，７．６），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），４．３３（ｑ，１Ｈ ，Ｊ＝６．７），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７），３．８５（ｓ，３Ｈ）， ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７），３．１２（ｄｄｄ ，２Ｈ，Ｊ＝５．４，７．１，７．１）．中間体１５４ ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（Ｎ‐エチル‐２‐メチルトルイジノ）エトキシ 〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（９０ｍｇ）を中間体１５０の方法に従い２‐（Ｎ‐エチル‐ｍ‐ トルイジノ）エタノール１２３ｍｇ（０．６８７mmol）および中間体１２７ ２ ２６ｍｇ（０．６８７mmol）から製造し、その後フラッシュクロマトグラフィー （４：１Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製した。低分解ＭＳｍ／ｅ４９１（ＭＨ+ ）中間体１５５ ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（４‐ジメチルアミノフェニル）エトキシ〕フェ ニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（２９０ｍｇ）を中間体１５０の方法に従い４‐（ジメチルアミノ ）フェネチルアルコール１１０ｍｇ（０．６４mmol）および中間体１２７ ２０ ０ｍｇ（０．６１mmol）から製造し、その後溶離液としてトリエチルアミン／Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４：１５）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに より精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９９（ＭＮａ+）中間体１５６ ２（Ｓ）‐〔１‐メトキシカルボニル‐２‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル‐２‐（ ４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕フェニル 〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（３６０ｍｇ）を中間体１５０の方法に従い中間体７１ １８７ｍ ｇ（０．７７mmol）および中間体１２７ ２４０ｍｇ（０．７４mmol）から製造 し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）を用いてシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５３（ＭＨ+）中間体１５７ ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エトキシ〕フェニル〕‐ １‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（２３０ｍｇ）を中間体１５０の方法に従い４‐クロロフェネチル アルコール１００ｍｇ（０．６４mmol）および中間体１２７ ２００ｍｇ（０． ６１mmol）から製造し、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３、１ ％ＴＥＡ含有）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９０（ＭＮａ+），４６８（ＭＨ+）中間体１５８ ２‐（４‐トリフルオロメトキシフェニル）エタノール ０℃の無水ＴＨＦ１５ｍ１中４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸１． ０ｇ（４．５４mmol）の撹拌溶液に１Ｍ ＢＨ3ＴＨＦ９ｍｌ（９．０８mmol） を滴下し、反応液を１６時間かけてＲＴに加温した。混合液を０℃に逆冷却し、 反応を水／酢酸／ＴＨＦ（１：１：３）１５ｍｌで停止させた。ＲＴに加温後、 溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。各層 を分離し、有機層をＮａＨＣＯ3で洗浄し、各層を分離し、有機層を（ＭｇＳＯ4 ）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣を溶離液としてＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 標題化合物５４０ｍｇ（収率５７％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ １：１））：Ｒｆ＝０．４３中間体１５９ ２（Ｓ）‐〔１‐メトキシカルボニル‐２‐〔４‐〔２‐〔４‐トリフルオロメ トキシフェニル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（２８０ｍｇ）を中間体１５０の方法に従い中間体１５８ １３０ ｍｇ（０．６４mmol）および中間体１２７ ２００ｍｇ（０．６１mmol）から製 造し、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４０（ＭＮａ+ ）中間体１６０ ２‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕ベ ンジル〕‐３‐ヒドロキシ‐３‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐チエノ〔 ３，４‐ｂ〕ピロール-２‐カルボン酸メチルエステル 標題化合物（１００ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体９ １９８ｍｇ（０ ．５２mmol）および２‐アミノ‐３‐ベンゾイルチオフェン（Hromatka,O.et al .,Monatsh.Chem.,1973,104(6),1513-19）１６０ｍｇ（０．７９mmol）から製造 し、その後シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯ Ａｃで溶出させて精製した。低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５５６（ＭＨ+）中間体１６１ ３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐〔２‐（４‐ビフェニルカルボニル）フ ェニルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（８３０ｍｇ）を中間体２３の方法に従いＯ‐ベンジル‐Ｌ‐チロ シンメチルエステル１．８３ｇ（５．７mmol）および２‐（４‐フェニルベンゾ イル）シクロヘキサノン（Child,R.G.et al.,J.Pharm.Sci.,1977,66(4),466-76 ）１．５９ｇ（５．７mmol）から製造し、その後シリカゲルクロマトグラフィー により１／９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製した。低分解ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ４５２（ＭＨ+）中間体１６２ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（４‐ビフェニルカルボニル）フェニルアミノ〕プロピオ ン酸メチルエステル 中間体１６１（０．７８ｇ、１．７３mmol）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に８０％ ＮａＨ５７ｍｇ、その後ＤＭＦ５ｍｌ中中間体６ ０．４７ｇ（１．７３mmol） を加えた。混合液を８０℃で１８時間撹拌し、水（５ｍｌ）で反応停止させ、濃 縮乾固させ、水３０ｍｌとＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）から抽出した。有機層を （ＭｇＳＯ4）乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより１／１Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物０．９０ｇを得た。低分解 ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ６２６（ＭＨ+）中間体１６３ ３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐〔２‐（４‐メトキシベンゾイル）フェ ニルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（２．３１ｇ）を、中間体１６１に記載されたように、２‐（４‐ メトキシベンゾイル）シクロヘキサノン（Howard,A.S.et al.,Tetrahedron Lett .,1979,(15),1339-40）４．６４（２０mmol）およびＯ‐ベンジル‐Ｌ‐チロシ ンメチルエステル塩酸塩６．４３ｇ（２０mmol）から、黄色固体物として製造し た。低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４０６（ＭＨ+）中間体１６４ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（４‐メトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン 酸メチルエステル 標題化合物（０．３４ｇ）を、中間体１６２に記載されたように、中間体１６ ３（０．５ｇ、１．２３mmol）および中間体６（０．３３g、１．２３mmol）か ら製造した。低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５８１（ＭＨ+）中間体１６５ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（４‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 メチルエステル 標題化合物（８１０ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体９ ０．６ｇ（１． ５８mmol）および２‐アミノ‐４’‐メチルベンゾフェノン（Frye,S.V.et al., J.Org.Chem.,1991,56(11),3750-52）１．０ｇ（４．７３mmol）から製造し、そ の後シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中３０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５８６（Ｍ＋ Ｎａ+）中間体１６６ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（２‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 メチルエステル 標題化合物（８００ｍｇ）を中間体３の方法に従い中間体９ ６２８ｍｇ（１ ．６５mmol）および２‐アミノ‐２’‐メチルベンゾフェノン（Frye,S.V.et al .,J.Org.Chem.,1991,56(11),3750-52）５２３ｍｇ（２．４８mmol）から製造し 、その後シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中２０〜４０％ ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５６４（ＭＨ+）例 例１ ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２（Ｓ）‐（１‐メチル‐３‐オキソ‐ ３‐フェニルプロペニルアミノ）プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ＭｅＯＨ１００ｍｌ中ｏ‐ベンジル‐Ｌ‐チロシン５．４２ｇ（２０mmol）、 ジシクロヘキシルアミン４．４ｍｌ（２２mmol）および１‐ベンゾイルアセトン ３．２４ｇ（２０mmo1）の撹拌混合液を２４時間還流した。次いで無水エタノー ル５００ｍｌをその溶液にゆっくり加え、ＭｅＯＨを反応フラスコから同様の速 度で留去した。次いで溶液を０℃に冷却し、３０分間撹拌し、その後ロ過した。 白色固体物を冷（−２０℃）無水エタノール１５ｍｌで３回洗浄して、標題化合 物７．６０ｇを得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ５９７（ＭＨ+），１８２（ ＤＣＡＨ+）；分析（Ｃ38Ｈ48Ｎ2Ｏ4）計算値Ｃ 76.47；Ｈ 8.10；Ｎ 4.69実測 値Ｃ 76.44；Ｈ 8.16；Ｎ 4.63例２ ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２（Ｓ）‐（１‐メチル‐３‐オキソ‐ ３‐フェニルプロペニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル 無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中例１の化合物２．９８ｇ（５mmol）およ び無水炭酸カリウム１．５０ｇ（１０．８mmol）の撹拌懸濁液に、ヨウ化メチル ０．３７ｍｌ（６mmol）を一度に加えた。混合液を１時間撹拌し、その後ヨウ化 メチル０．５ｍｌ（８mmol）を追加した。懸濁液を更に２０分間撹拌し、その後 それをエーテル１００ｍｌで希釈した。塩水１００ｍｌを加え、各相を分離した 。有機相を塩水２００ｍｌで６回抽出し、その後有機相を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、ロ過した。ロ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ フィー（ＳｉＯ2、溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）、その後ヘキサン ／ ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製して、標題化合物１．４ｇを得た。低分解Ｍ Ｓ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ４３０（ＭＨ+）；分析（Ｃ27Ｈ27ＮＯ4）計算値Ｃ 75.50 ；Ｈ 6.33；Ｎ 3.26 実測値Ｃ 75.41；Ｈ 6.35；Ｎ 3.28例３ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルシクロヘキサ‐１‐エニルアミノ）‐３‐（４‐ベ ンジルオキシフェニル）プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ＭｅＯＨ２５ｍｌ中ｏ‐ベンジル‐Ｌ‐チロシン１．３５ｇ（５mmol）、ジシ クロヘキシルアミン１．０ｍｌ（５mmol）および２‐ベンゾイルシクロヘキサノ ン（Denny,William A.,Cain,Bruce F.,J.Med.Chem.(1978),21(5),430-7)１．０ １ｇ（５mmol）の撹拌混合液を２４時間還流した。次いで溶液を２０℃に冷却し 、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）、 その後ＥｔＯＡｃ（ニート）、最後にＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）を用い たフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製で、標題化合物１．４ｇを得 た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ6、４００ＭＨｚ）δ１２．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．４），７．３（ｍ，１０Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），６． ８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ） ，３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．５，１３．７），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９３ （ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３）， １．３０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ）；低分 解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ４５６（ＭＨ+）例４ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオキシフェニル） プロパン酸 （１：１ジオキサン：水）８ｍｌ中中間体２ １８５ｍｇ（０．６２mmol）の 溶液に水酸化リチウム一水和物５００ｍｇ（１１．９mmol）を加えた。得られた 懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、その後ＲＴに冷却した。１Ｍリン酸溶液をｐＨ が５．５に達するまで加え、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽 出した。合わせた有機抽出液を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、ロ過し、濃縮し、ＣＨ2Ｃ ｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標題 化合物１３３ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．８７（ｂｓ，１Ｈ） ，７．６０‐７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６），７．９４‐７．３２（ｍ，１０Ｈ ），７．２３‐７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９），６．９０‐６．８８（ｍ， ２Ｈ），６．６７‐６．５６（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ ｍ，１Ｈ），３．３０‐３．１０（ｍ，２Ｈ）；低分解ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ （ＭＨ+）４５２．１例５ ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐（２‐ベンジルオキシフェニルアミ ノ）プロピオン酸メチルエステル 酢酸ロジウム（II）二量体３ｍｇ（０．００６７mmol）を８０℃でトルエン５ ｍｌ中中間体１（Kawamatsu,Y.et al.,Arzneim.-Forsch.1980,30(4),585-9）１ ５０ｍｇ（０．５０mmol）および２‐アミノ安息香酸ベンジルエステル１１３ｍ ｇ（０．５０mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を８０℃で５分間撹拌し、その 後室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液としてヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃ（５：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題 化合物１３０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ） δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７ ．９），７．３５（ｍ，１１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），６．８ ７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），６．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．５３（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４． ３２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ ，Ｊ＝６．０，１３．６），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１３．７）； 低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ４９６（ＭＨ+）例６ ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐（フェニルカルバモイルフェニルア ミノ）プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（５４ｍｇ）を例５の方法に従い中間体１（Kawamatsu,Y.et al.,A rzneim.-Forsch.1980,30(4),585-9）１５０ｍｇ（０．５０mmol）および２‐ア ミノベンズアニリド１１０ｍｇ（０．５１mmol）から製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝７．９），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７ ．９），７．３５（ｍ，８Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８．６），６．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．４），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），３．６ ４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ）；低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ４８１ （ＭＨ+）例７ ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐〔２‐（ピペリジン‐１‐カルボニ ル）フェニルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル 標題化合物（９０ｍｇ）を例５の方法に従い中間体１（Kawamatsu,Y.et al.,A rzneim.-Forsch.1980,30(4),585-9）１５０ｍｇ（０．５０mmol）および（２‐ アミノフェニル）ピペリジン‐１‐イルメタノン１０３ｍｇ（０．５０mmol）か ら製造し，その後溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いてシリカ ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、 ４００ＭＨｚ）δ７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２）， ７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７），６．７３（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝７．４），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），５．２１（ｄ（broad ），１Ｈ，Ｊ＝８．３），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．７，８．８），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１０（ ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，６Ｈ）；低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ４７３（Ｍ Ｈ+）例８ ２‐（３‐ベンゾイルチオフェン‐２‐イルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオキ シフェニル）プロピオン酸 水１ｍｌ中水酸化カリウム１００ｍｇ（１．７８mmol）の溶液をＭｅＯＨ１０ ｍｌ中中間体３ １２０ｍｇ（０．２５mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を２ ０℃で２時間撹拌し、その後５％水性塩酸でｐＨ＝２に調整した。水５０ｍｌを 混合液に加え、それを塩化メチレン２０ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。残渣を溶離液とし てＥｔＯＡｃ（ニート）、次いでＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１）を用いてシリ カゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２７ｍｇを得た 。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ6、４００ＭＨｚ）δ９．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６ ．９），７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０），６．８ ６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），６．２７（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３． ２３（ｄ ｂｒ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ９．５）；低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ４５８（ＭＨ+）例９ ２‐（２‐ベンゾイルチオフェン‐３‐イルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオキ シフェニル）プロピオン酸 水２ｍｌ中水酸化カリウム３００ｍｇ（５．３５mmol）の溶液をＭｅＯＨ１０ ｍｌ中中間体４ ２８０ｍｇ（０．５９mmol）の撹拌溶液に加えた。混合液を２ ０℃で２時間撹拌し、その後水５０ｍｌ、塩水５０ｍｌおよび酢酸３ｍｌを加え た。得られたエマルジョンを塩化メチレン２０ｍｌで３回抽出した。有機相を合 わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。残渣を溶離 液としてＣＨ2Ｃｌ2（ニート）、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１）および最後に ＥｔＯＨ（ニート）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精 製し、標題化合物９０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ6、４００ＭＨｚ ）δ８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ ，３Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），６．８ ０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５），４．９６（ ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ ｂｒ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８ ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，３．４）；低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ ／ｅ４５８（ＭＨ+）例１０ ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２（Ｓ）‐〔（４‐オキソ‐４Ｈ‐クロ メン‐３‐カルボニル）アミノ〕プロピオン酸メチルエステル ０℃のＣＨ2Ｃｌ2２５ｍｌ中クロモン‐３‐カルボン酸３６０ｍｇ（２mmol） の撹拌溶液に、数滴のＤＭＦ、その後ＣＨ2Ｃｌ2中塩化オキサリルの２Ｍ溶液１ ｍｌを加えた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍｌ中Ｏ‐ ベンジル‐Ｌ‐チロシンメチルエステル塩酸塩６４３ｍｇ（２mmol）および トリエチルアミン０．２ｇ（２．０mmol）を加え、撹拌を一夜続けた。溶媒を減 圧下で除去した。生成物をＳｉＯ2（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１３：７）でＬＣＣ により精製して、白色固体物として標題化合物８３ｍｇを得た。低分解ＭＳ（Ｅ Ｓ+）（Ｍ＋Ｈ）４５８；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Dynamax Ｃ‐８ ２５ｃｍ×４．１ ｍｍ；Ｈ2Ｏ中５０〜９０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；１５ｍｉｎ；２ ml/min）：ｔr＝１０．４４ｍｉｎ例１１ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン‐ ２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 エタノール１０ｍｌ中中間体２１ ３００ｍｇ（０．５７mmol）および水酸化 カリウム３００ｍｇ（５．２mmol）の撹拌溶液を３０分間還流した。黄色溶液を ２０℃に冷却し、酢酸０．３ｍｌ（５．２mmol）を溶液に加え、その後水３０ｍ １を滴下した。混合液を２０℃で３０分間撹拌し、固体物をロ過し、水２０ｍｌ で３回洗浄して、標題化合物１８０ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ ４９６（ＭＨ+）；分析（Ｃ30Ｈ29Ｎ3Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 71.41；Ｈ 5 .99；Ｎ 8.33 実測値Ｃ 71.97；Ｈ 5.98；Ｎ 8.33例１２ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリ ジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ０℃のＴＨＦ３０ｍｌ、水１０ｍｌおよびＭｅＯＨ１０ｍｌ中中間体２６１． ８５ｇ（３．６３mmol）の溶液を１Ｍ ＬｉＯＨ５．４５ｍｌ（５．４５mmol、 １．５当量）で滴下処理した。２５℃に加温して２時間撹拌後、揮発性物質を減 圧下（＜２５℃）で除去した。得られた水層をＥｔＯＡｃで処理し、１Ｎ ＨＣ ｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮 し、ＥｔＯＡｃで摩砕した。ロ過により黄色固体物として標題化合物 １．２４ｇを得た。更に０．５０ｇ（全収率９７％）の生成物を、ロ液の濃縮、 ＥｔＯＡｃ摩砕およびロ過により得た。低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５１８（ＭＮ ａ+），４９６（ＭＨ+）；分析（Ｃ30Ｈ29Ｎ3Ｏ4・０．８Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 70.6 5；Ｈ 6.05；Ｎ 8.24 実測値Ｃ 70.74；Ｈ 6.25；Ｎ 7.92例１３ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン‐ ２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸エチルエステル トルエン５ｍｌ中中間体２１ １００ｍｇ（０．１９mmol）および１，８‐ジ アザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン１００ｍｇ（０．６５mmol）の 撹拌溶液を１２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ（４：１）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、標題化合物７０ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５２４（ＭＨ+）； ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）：Ｒｆ＝０．３０）例１４ ２‐（１‐メチル‐３‐オキソ‐３‐フェニルプロペニルアミノ）‐３‐〔４‐ 〔２‐（メチルピリジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ジシクロヘキシルアミン塩 中間体２２ １０５ｍｇ（０．３３mmol）、１‐ベンゾイルアセトン５８．５ ｍｇ（０．３６mmol）、ジシクロヘキシルアミン０．０６６ｍｌ（０．３３mmol ）の撹拌懸濁液をＭｅＯＨ７ｍｌ中で２４時間還流した。無水エタノール１２０ ｍｌをその溶液に加え、その後ＭｅＯＨ‐エタノール混合液を大気圧下でフラス コから留去した。残留反応液容量が約５ｍｌになったら、混合液を減圧下で濃縮 した。次いで無水エーテル３ｍｌを０℃で残渣に加え、得られたスラリーを−５ 〜０℃で３０分間撹拌した。固体物をロ過し、冷（−５０℃）エーテル５ｍｌで ３回洗浄して、標題化合物１０５ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ ４６０（ＭＨ‐ＤＣＡ+），１８２（ＤＣＡＨ+）；分析（Ｃ39Ｈ52Ｎ4Ｏ4）計算 値Ｃ 73.09；Ｈ 8.18；Ｎ 8.74 実測値Ｃ 73.03；Ｈ 8.13；Ｎ 8.72 ２‐（１‐メチル‐３‐オキソ‐３‐フェニルプロペニルアミノ）‐３‐〔４ ‐〔２‐（メチルピリジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン 酸ジシクロヘキシルアミン塩のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィー（方 法：ＳＦＣ，カラム：Semi-Prep Chiralpak ＡＤ（２５×２ｃｍ），移動相：Ｃ Ｏ2／メタノール（０．１％Ｅｔ2ＮＨ）（７５：２５），フロー：５．０ml/min ，圧力：３０００ｐｓi，注入容量：５０ｍｌ，温度：４０℃，検出器波長：３ ５０ｎＭ，注入量：１５ｍｇ）により分離し、（Ｓ）‐２‐（１‐メチル‐３‐ オキソ‐３‐フェニルプロペニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン ‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸ジエチルアミン塩（ＲＴ ：６１．５ｍｉｎ）４．７ｍｇおよび（Ｒ）‐２‐（１‐メチル‐３‐オキソ‐ ３‐フェニルプロペニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン‐２‐イ ルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸ジエチルアミン塩（ＲＴ：６９． ８ｍｉｎ）５．５ｍｇを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ１１ ．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９），９．４６（ｓ（broad），２Ｈ），８．１１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８），７．４０（ｍ ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８． ３），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），６．５０（ｍ，２Ｈ），５．５２（ ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３），３． ９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ） ，２．９６（ｍ，５Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ）．例１５ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（２４ｍｇ）を例１１の方法に従い中間体１０ ０．１１ｇ（０． ２mmol）および水酸化カリウム０．１１ｇ（２．１mmol）から製造し、その後溶 離液としてアセトニトリル／水（１５〜８０％勾配で０．５時間）を用いて逆相 ＨＰＬＣにより精製した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５３６（ＭＨ+）；高分 解ＭＳ（ＦＡＢ）５３６．２８３（ＭＨ+），Ｃ32Ｈ29Ｎ3Ｏ5計算値５３６．２ １８５；逆相ＨＰＬＣ ｔr＝２１．２ｍｉｎ，ｔ0＝１．７７ｍｉｎ例１６ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（２０９ｍｇ）を例１２の方法に従い中間体１０ ０．２３４ｇ（ ０．４３mmol）から製造し、その後Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンで摩砕により精製した。 低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５５８（ＭＮａ+），５３６（ＭＨ+）；分析（Ｃ32Ｈ29 Ｎ3Ｏ5・１．１Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 69.20；Ｈ 5.66；Ｎ 7.57 実測値Ｃ 69.45 ；Ｈ 5.82；Ｎ 7.18；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１））：Ｒｆ＝０． ２３例１７ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２（Ｓ）‐（１‐メチル‐３‐オキソ‐３‐フェニルプロペニルアミ ノ）プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 標題化合物を例１４の方法に従い中間体８ ０．３５ｇ（１．０mmol）、ジシ クロヘキシルアミン０．２２ｍｌ（１．１mmol）および１‐ベンゾイルアセトン ０．１８ｇ（１．１１mmol）から製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ6、３０ ０ＭＨｚ）δ１１．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９），７．８４（ｍ，２Ｈ），７ ．４５（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．１８（ｍ，３Ｈ ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）， ５．６０（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９），４．０７（ｍ，１ Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１４．２），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１３．７），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８０‐１．０５ （ｍ，２０Ｈ）；低分解ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ５００（ＭＨ‐ＤＣＡ+），１８ ２（ＤＣＡＨ+）例１８ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２（Ｓ）‐〔３‐（３‐ヨードフェニル）‐１‐メチル‐３‐オキソ プロペニルアミノ〕プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 標題化合物（３７０ｍｇ）を例１４の方法に従い中間体８ ０．３５ｇ（１． ０mmol）、ジシクロヘキシルアミン０．２２ｍｌ（１．１mmol）および１‐（３ ‐ヨードフェニル）ブタン‐１，３‐ジオン０．２９ｇ（１．０mmol）から製造 した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１１．４８（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝８．９），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７ ．２０（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．８６（ｍ，３Ｈ ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１），４．０８（ｍ ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１ ５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，１３．４），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１３．７），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８０‐１． １０（ｍ，２０Ｈ）；低分解ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ６２６ （ＭＨ‐ＤＣＡ+），１８２（ＤＣＡＨ+）例１９ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイル‐４‐メチルフェニルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（５ｍｇ）を例１１の方法に従い中間体１１ ０．１０ｇ（０．２ mmol）から製造し、その後溶離液としてアセトニトリル／水（１５〜８０％勾配 で０．５時間）を用いて逆相HＰＬＣにより精製した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ ／ｅ５５０（ＭＨ+）；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５５０．２３４９（ＭＨ+） ，Ｃ33Ｈ31Ｎ3Ｏ5計算値５５０．２３４２例２０ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイル‐４‐クロロフェニルアミノ）プロピオン酸 反応はブラストシールドの後ろで行った。８０℃のトルエン１０ｍｌ中中間体 ９ ０．２０ｇ（０．５mmol）および２‐アミノ‐５‐クロロベンゾフェノン０ ．１５ｇ（０．６mmol）の撹拌溶液に酢酸ロジウム（II）二量体２．４ｍｇ（５ ．３mmol）を加えた。窒素が反応液から直ちに放出された。溶液を２時間加熱し 、その後ＲＴに冷却した。溶媒を真空下で除去した。残渣を勾配としてＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン（３：７〜６：４の勾配）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー により精製した。次いで精製された残渣をエタノール１０ｍｌに溶解させ、水酸 化カリウム０．１０ｇ（２．０mmol）を加えた。得られた混合液を８０℃に２時 間加熱した。溶液をＲＴに冷却し、水２０ｍｌで希釈した。次いで氷酢酸をｐＨ ５〜６まで滴下した。黄色沈殿物を集め、水洗し、その後ヘキサンで洗浄した。 固体物を４０℃で真空下０．５時間かけて乾燥させ、更に溶離液としてＭｅＯＨ ／塩化メチレン（１：９）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し た。固体物を集めて、塩化メチレン（１％ＭｅＯＨ含有）から再結晶化 させ、標題化合物２９．７ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５７０（Ｍ Ｈ+）；分析計算値Ｃ32Ｈ28Ｎ3Ｏ5Ｃｌ，Ｃ 67.43％；Ｈ4.95％；Ｎ7.37％．実 測値Ｃ 67.36％；Ｈ4.95％；Ｎ7.35％例２１ ３‐〔４‐〔１‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐イルオキシ ）フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ジオキサン３ｍｌおよびＨ2Ｏ３ｍｌ中中間体３４ １３０ｍｇ（０．２３mmo l）の撹拌溶液に水酸化リチウム１０ｍｇ（０．２３mmol）１．０当量）を加え た。得られた溶液をＲＴで１２時間撹拌し、その後ｐＨ２に酸性化した。反応混 合液をＥｔＯＡｃ５０ｍｌ中に注ぎ、塩水（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層 を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶離液としてＤＣ Ｍ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ９／１／０．１を用いたシリカゲルフラッシュカラムク ロマトグラフィーによる精製で、標題化合物１２７ｍｇを得た。低分解ＭＳ（Ｅ ＳＰ）ｍ／ｅ５４８．０（ＭＨ+）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ｃ ｍ×４．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中１０〜９０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ ｍｉｎ；１ml/min）：ｔr＝１３．４６ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）例２２ ３‐〔４‐〔１‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピロリジン‐２Ｒ‐イルメ トキシ）フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（１５０ｍｇ）を例１２の方法に従い中間体３１ ０．１７ｇ（０ ．３０mmol）から製造した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６２（Ｍ+）；ＴＬＣ （ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１））：Ｒｆ＝０．３４例２３ ３‐〔４‐〔１‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピロリジン‐２Ｓ‐イルメ トキシ）フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（２．１４ｇ）を例１２の方法に従い中間体３０ ２．２６ｇ（３ ．９３mmol）から製造し、その後ヘキサン／Ｅｔ2Ｏで摩砕により精製した。低 分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６２（Ｍ+）；分析（Ｃ34Ｈ31Ｎ3Ｏ5・０．９Ｈ2Ｏ） 計算値Ｃ 70.67；Ｈ 5.72；Ｎ 7.27 実測値Ｃ 70.65；Ｈ 6.01；Ｎ 7.28例２４ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（４４ｍｇ）を例２１の方法に従い中間体１２ ６１ｍｇ（０．１ １mmol）から製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９／１を用いてシリ カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＡＰ Ｉ）ｍ／ｅ５４２．３（ＭＨ+）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ｃｍ ×４．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中１０〜９０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍ ｉｎ；１ml/min）：ｔr＝１４．５１ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）例２５ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルチオフェン‐３‐イルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（４４ｍｇ）を例２１の方法に従い中間体１３ １１３ｍｇ（０． ２０mmol）から製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９／１を用いて シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ ＡＰＩ）ｍ／ｅ５４２．２（ＭＨ+）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ ｃｍ×４．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中１０〜９０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝 液；２５ｍｉｎ；１ml/min）：ｔr＝１２．６０ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）例２６ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐べンジルプロピオン酸トリフルオロアセテート ｒｔのＴＨＦ：Ｈ2Ｏの２：１混合液２．０ｍｌ中中間体１５ ９０．８ｍｇ （０．２０４２mmol）の撹拌溶液にＬｉＯＨ９．８ｍｇ（０．４０８５mmol、２ ．０当量）を加えた。得られた溶液を６０℃で１９時間撹拌し、冷却し、その後 EｔＯＡｃで抽出した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出 した。有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。溶離液として １５〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１％ＴＦＡ緩衝液を用いたプレパラティブ逆相 ＨＰＬＣによる精製で、白色非晶質固体物として標題化合物８７．３ｍｇを得た 。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２９（Ｍ‐Ｈ）；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅＣ26 Ｈ27Ｎ2Ｏ4計算値４３１．１９３８．実測値４３１．１９６５（ＭＨ+）例２７ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐ブロモベンジル）プロピオン酸トリフルオロアセテート 標題化合物（３１ｍｇ）を例２６の方法に従い中間体１６ ５１．９ｍｇ（０ ．０９９１mmol）から製造し、その後溶離液として１５〜８０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１％ＴＦＡ緩衝液を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによ り精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０７（Ｍ‐Ｈ）；高分解ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｅＣ26Ｈ26ＢｒＮ2Ｏ4計算値５０９．１０７５．実測値５０９．１０８５ （ＭＨ+）例２８ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２（Ｓ）‐〔（４‐オキソ‐４Ｈ‐クロメン‐３‐カルボニル）アミ ノ〕プロピオン酸 ０℃のＤＭＦ１０ｍｌ中６０％ＮａＨ１２０ｍｇの撹拌懸濁液にＤＭＦ１０ｍ ｌ中Ｎ‐カルボベンゾイル‐Ｌ‐チロシンメチルエステル９９０ｍｇ（３．０mm ol）を加えた。得られた混合液をそれが透明になるまで撹拌した。次いでＤＭＦ １０ｍｌ中Ｎ‐２‐〔（Ｎ‐メチルアミノエチル‐１‐メチルスルホネート）‐ １，３‐ベンゾオキサゾール８１０ｍｇ（３．０mmol）を加え、混合液をｒｔで 一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｎ Ｈ Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ3および水で洗浄した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、黄 色油状物３００ｍｇを得た（ＭＳ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ＝５０４））。油状物をＥ ｔＯＡｃに再溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを加え、反応混合液に大気圧下 で一夜水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて、黄色油状物としてアミ ノエステル１９０ｍｇを得、これを更に精製せずに用いた。０℃のＣＨ2Ｃｌ2１ ５ｍｌ中クロモン‐３‐カルボン酸９０ｍｇ（０．５mmol）の撹拌溶液に、数滴 のＤＭＦ、その後ＣＨ2Ｃｌ2中塩化オキサリルの２Ｍ溶液０．２５ｍｌを加えた 。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍｌ中既に製造されたア ミノエステル１９０ｍｇ（０．５mmol）およびトリエチルアミン５０ｍｇ（０． ５mmol）を加え、撹拌を一夜続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦおよ び水の混合液に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ０．５ｍｌを加え、混合液を３時間撹拌 した。酢酸３０ｍｇ（０．５mmol）を加え、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質 をＲＰ Prep ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１１ｍｇを得た。低分解ＭＳ （ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ＋）５２８；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Dynamax Ｃ‐８，２５ｃｍ× ４．１ｍｍ；Ｈ2Ｏ中５０〜９０％ＣＨ3ＣＮの ０．１％ＴＦＡ緩衝液；１５ｍｉｎ；２ml/min）：ｔr＝３．２０ｍｉｎ例２９ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ６：４ＴＨＦ：水２０ｍｌ中中間体３５ ０．２１ｇ（０．３７mmol）の溶液 をＬｉＯＨ１３ｍｇ（０．５６mmol、１．５当量）で処理した。ＲＴで３時間撹 拌後、ＴＬＣ（ＳｉＯ2、７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）ではＲｆ＝０．５１に 有意な量の出発物質と原点に主要な新成分とを示した。溶液を更に６ｍｇのＬｉ ＯＨで処理し、更に２時間撹拌したところ、ＴＬＣでは残留出発物質を示さなか った。溶液を１Ｎ水性ＨＣｌ １ｍｌの添加により中和し、ロータリー蒸発に付 して、ＴＨＦを除去した。黄色混合物を得、これをＣＨＣｌ3（３×２０ｍｌ） で抽出した。合わせた抽出液を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で 乾燥し、真空下で濃縮して、黄色泡状物として標題化合物０．２０ｇ（９９％） を得た。ｍｐ８５‐９０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ6、２００ＭＨｚ）δ８ ．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６４‐７．３３ （ｍ，１０Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３），６．８２（ｍ，３Ｈ）， ６．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２ Ｈ，Ｊ＝６．５），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５） ，２．３４（ｓ，３Ｈ）；低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４７（ＭＨ+）；分析（ Ｃ34Ｈ30Ｎ2Ｏ5・０．３Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 73.98；Ｈ 5.59；Ｎ 5.07 実測値Ｃ 7 3.91；Ｈ 5.62；Ｎ 5.00；ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５：５））：Ｒｆ ＝０．４９例３０ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニ ル）チアゾール‐４‐イルメトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（１５４ｍｇ）を例１２の方法に従い中間体３６ ２００ｍｇ（０ ．３４mmol）から製造し、その後アセトニトリル／クロロホルム１／１で摩砕に より精製した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５７２（ＭＨ＋＋２），５７１（Ｍ Ｈ＋＋１），５７０（ＭＨ+），５６９（Ｍ+）；分析（Ｃ32Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ） 計算値Ｃ 67.54；Ｈ 4.43；Ｎ 4.92 実測値Ｃ 67.36；Ｈ 4.51；Ｎ 4.90例３１ ３‐〔４‐（２‐ベンゾイミダゾール‐１‐イルエトキシ）フェニル〕‐２‐（ ２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（５８ｍｇ）を例１２の方法に従い中間体４０ ９０ｍｇ（０．１ ７mmol）から製造し、その後ＥｔＯＡｃで摩砕により精製し、Ｃ‐１８カラムで 溶離液としてアセトニトリル／Ｈ2Ｏ３／２を用いて逆相ＭＰＬＣにより精製し た。低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５０６（ＭＨ+），４６０，２８１，１４５；高 分解ＭＳ（Ｃ31Ｈ27Ｎ3Ｏ4）計算値５０６．２０８０．実測値５０６．２０９１例３２ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐メトキシ）フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル 〕プロピオン酸 ＲＴのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（６：０．１：１）７ｍｌ中中間体４４１９ ０ｍｇ（０．３２mmol）の撹拌溶液に、Ｈ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０溶液０．５０ ｍｌ（０．５０mmol、１．６当量）を加えた。得られた溶液をＲＴで １８時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ５０ｍｌ中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除 去した。ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル１：１摩砕で黄色固体物の精製、その後 真空ロ過、および真空下の乾燥により、黄色非晶質固体物として標題化合物９６ ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５７８（ＭＨ+），５７７（Ｍ+）；Ｒ Ｐ‐ＨＰＬＣ（Dynamax Ｃ‐８，２５ｃｍ×４．１ｍｍ；Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；３０ｍｉｎ；１ml/min）：ｔr＝２５．５９ ｍｉｎ例３３ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐フルオロ）フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル 〕プロピオン酸 標題化合物（２０５ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体４７ ２８０ｍｇ（０ ．４８mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液０．７３ｍｌ（０．７３mmo l、１．５当量）から製造した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５６６（ＭＨ+）， ５６５（Ｍ+）；分析（Ｃ34Ｈ29ＦＮ2Ｏ5）計算値Ｃ 72.33；Ｈ 5.18；Ｎ 4.96 実測値Ｃ 72.24；Ｈ 5.23；Ｎ 4.89例３４ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（５‐メチルチエン‐２‐イル）オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フ ェニル〕プロピオン酸 標題化合物（２９７ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１１１ ４４０ｍｇ（ ０．７６mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液１．１０ｍｌ（１．１０m mol、１．５当量）から製造した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５６８（ＭＨ+） ，５６７（Ｍ+）；分析（Ｃ33Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ）計算値Ｃ 69.95； Ｈ 5.34；Ｎ 4.94 実測値Ｃ 69.31；Ｈ 5.37；Ｎ 4.91例３５ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオ ン酸 標題化合物（７４ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体４９ １００ｍｇ（０． １８mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液０．２７ｍｌ（０．２７mmol 、１．５当量）から製造した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５４７（ＭＨ+）， ５４６（Ｍ+）；ｔr＝１４．７３ｍｉｎ；分析（Ｃ34Ｈ31Ｎ3Ｏ4）計算値Ｃ 74. 84；Ｈ 5.73；Ｎ 7.70 実測値Ｃ 74.89；Ｈ 5.79；Ｎ 7.62例３６ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐ピペリジン‐１‐イルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 標題化合物（４７ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体５２ ２７０ｍｇ（０． ４８mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液０．７０ｍｌ（０．７０mmol 、１．５当量）から製造した。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５５５（ＭＨ+）， ５５４（Ｍ+）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Dynamax Ｃ‐８，２５ｃｍ×４．１ｍｍ；Ｈ2 Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；３０ｍｉｎ；１ml/min） ：ｔr＝１８．５４ｍｉｎ例３７ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐モルホリン‐４‐イルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸 標題化合物（４５６ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体５６ ８１０ｍｇ（１ ．３８mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液２．００ｍｌ（２．００mmo l、１．５当量）から製造した。溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ１２／１ を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる黄色油状物の精 製と、その後にＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル１：１での摩砕により、黄色非晶 質固体物を得た。ｍｐ１４８‐１５１℃；低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５７３（ ＭＨ+），５７２（Ｍ+）；分析（Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ）計算値Ｃ 63.20； Ｈ 5.64；Ｎ 6.91 実測値Ｃ 63.68；Ｈ 5.70；Ｎ 6.73例３８ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐ピリジル）チアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオ ン酸 標題化合物（１０２ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体５９ １６５ｍｇ（０ ．２９mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液０．４３ｍｌ（０．４３mmo l、１．５当量）から製造した。溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ９／１を 用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製と、その後に ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル１：１での摩砕により、黄色非晶質固体物を得た 。ｍｐ１５５‐１５８℃；低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５６４（Ｍ+）；分析（ Ｃ33Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ・２ＨＣｌ）計算値Ｃ 62.16；Ｈ 5.06；Ｎ 6.59 実測値Ｃ 62 .41；Ｈ 4.82；Ｎ 6.83 例３９ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（２‐ジメチ ルアミノ‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン 酸 ＲＴのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（６：０．１：１）７ｍｌ中中間体６２１５ ０ｍｇ（０．２７mmol）の撹拌溶液に、Ｈ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液０．４ ２ｍｌ（０．４２mmol、１．５当量）を加えた。得られた溶液をＲＴで５時間撹 拌し、その後溶媒を真空下で除去した。残渣をＴＨＦに再溶解し、濃硫酸０．０ ２２ｍｌ（０．４２mmol、１．５当量）で酸性化した。溶離液としてＥｔＯＡｃ ／ＭｅＯＨ１／１の１％水酸化アンモニウムを用いたシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィーによる黄色油状物の精製で、黄色非晶質固体物として標題 化合物３９ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５３１（ＭＨ+），５３０ （Ｍ+）；分析（Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 65.79；Ｈ 6.0７；Ｎ 7.6 7 実測値Ｃ 65.74；Ｈ 5.87；Ｎ 7.54例４０ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）チアゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（２２０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体６６ ４５０ｍｇ（０ ．７７mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液１．２０ｍｌ（１．２mmol 、１．５当量）から製造した。溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ９／１を用 いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製と、その後にジ エチルエーテルでの摩砕により、黄色非晶質固体物を得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｅ５６８（ＭＨ+）；分析（Ｃ32Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓ・Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 65.62； Ｈ 5.34；Ｎ 7.17 実測値Ｃ 65.64；Ｈ 5.13；Ｎ 7.13 例４１ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐メチル〔１，２，３〕チアジアゾール‐５‐イル）チアゾール‐４ ‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（１２０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体６９ ２３０ｍｇ（０ ．３８mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液０．５７５ｍｌ（０．５８m mol、１．５当量）から製造した。溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ９／１ を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色非 晶質固体物を得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５８５（ＭＨ+）；ＲＰ‐ＨＰ ＬＣ（Dynamax Ｃ‐８，２５ｃｍ×４．１ｍｍ；Ｈ2Ｏ中５０〜１００％ＣＨ3Ｃ Ｎの０．１％ＴＦＡ緩衝液；３０ｍｉｎ；1ml/min）：ｔr＝１６．５２ｍｉｎ例４２ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸 乾燥トルエン４０ｍｌ中トリフェニルホスフィン１．９３ｇ（７．４０mmol、 １．１０当量）、中間体２３ ２．５１ｇ（６．７０mmol）および中間体７１２ ．２０ｇ（６．７０mmol）の懸濁液を９５℃に１５分間加熱して、中間体２３を 溶解させ、透明黄色溶液を得た。この溶液にジエチルアゾジカルボキシレート１ ．２３ｇ（７．０４mmol、１．０５当量）を１０分間かけて滴下した。次いで反 応液をＲＴに冷却し、１６時間撹拌した。トルエンを真空下で除去し、残渣を溶 離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０／１の１％水酸化アンモニウムを用いてシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物とし て標題化合物３．０６ｇを得た。その物質約１３０ｍｇをジエチルエーテルに 溶解し、ｐＨをジエチルエーテル中ＨＣｌの１．０Ｍ溶液の添加で１．０に調整 した。得られた黄色沈殿物をロ過し、真空下で乾燥して、ＨＣｌ塩１００ｍｇを 得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５９９（ＭＨ+）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Dynamax Ｃ‐８，２５ｃｍ×４．１ｍｍ；Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦ Ａ緩衝液；３０ｍｉｎ；１ml/min）：ｔr＝１７．７９ｍｉｎ例４３ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔２‐（３‐ ジメチルアミノプロピルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル〕エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（５２２ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体７４ ６９５ｍｇ（１ ．１５mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液１．７５ｍｌ（１．７５mmo l、１．５当量）から製造した。溶離液としてＭｅＯＨを用いたシリカゲルフラ ッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、その後ＥｔＯＡｃでの摩砕により 、黄色非晶質固体物を得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５８７（ＭＨ+）；分 析（Ｃ33Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 61.81；Ｈ 6.44；Ｎ 8.73 実 測値Ｃ 61.93；Ｈ 6.20；Ｎ 8.77例４４ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔２‐（２‐ メトキシエチルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕フェニ ル〕プロピオン酸 標題化合物（４７３ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体７６ ９０７ｍｇ（１ ．５８mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液１２．４０ｍｌ（２．４０m mol、１．５当量）から製造した。溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ９／１ を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色非 晶質固体物を得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５６０（Ｍ+）； 分析（Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 60.63；Ｈ 5.91；Ｎ 6.84 実測値Ｃ 60.61；Ｈ 5.55；Ｎ 6.83例４５ ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルチアゾー ル‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（２９０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１５０ ４００ｍｇ（ ０．７５mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液１．５０ｍｌ（１．５０m mol、２．０当量）から製造した。溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ９／１ を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、白色固 体物を得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５１７（Ｍ+）；分析（Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ5 Ｓ・Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 65.15；Ｈ 5.65；Ｎ 5.24 実測値Ｃ 65.60；Ｈ 5.35；Ｎ 5.23例４６ ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニルスルファニル） エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（４０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１５１ １１８ｍｇ（０ ．２４mmol）およびＨ2Ｏ中ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液０．４７ｍｌ（０．４７mmo l、２．０当量）から製造した。溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ９／１を 用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、淡黄褐色 固体物を得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４８６（Ｍ+）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（D ynamax Ｃ‐８，２５ｃｍ×４．１ｍｍ；Ｈ2Ｏ中５０〜１００％ＣＨ3ＣＮの０ ．１％ＴＦＡ緩衝液；３０ｍｉｎ；１ml/min）：ｔr＝１６．８１ｍｉｎ例４７ ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐（１‐フェニルピロリジン‐２‐イルメトキ シ）フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 乾燥トルエン５ｍｌ中トリフェニルホスフィン９５ｍｇ（０．３６mmol、１． １０当量）、中間体１２７ １００ｍｇ（０．３０mmol）および（Ｓ）（−）‐ １‐（４‐ニトロフェニル）‐２‐ピロリジンＭｅＯＨ８０ｍｇ（０．３６mmol ）の懸濁液を８０℃に１５分間加熱して、中間体１２７を溶解させ、透明黄色溶 液を得た。この溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート６８ｍｇ（０．３ ３mmol、１．２当量）を５分間かけて滴下した。次いで反応液をＲＴに冷却し、 １６時間撹拌した。トルエンを真空下で除去し、その後残渣を１：１ジエチルエ ーテル／ＩＮ ＬｉＯＨ二相溶液１０ｍｌ中で１時間激しく撹拌して、残留中間 体１２７の選択的除去を行った。各層を分離し、有機層をＨ2Ｏで洗浄し、（Ｍ ｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。その物質を溶離液としてヘキサン ／ＥｔＯＡｃ３／１を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに より精製して、黄色固体物として標題化合物９４ｍｇを得た。この物質をＲＴで ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：０．１：１）５ｍｌに溶解し、Ｈ2Ｏ中ＬｉＯＨ の１．０Ｍ溶液０．３５ｍｌ（０．３５mmol、２．０当量）を加えた。得られた 溶液をＲＴで４時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ２０ｍｌ中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ （２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を 真空下で除去した。溶離液としてクロロホルム／ＭｅＯＨ９／１を用いたシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるその物質の精製で、黄色固体物 として標題化合物３０ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５２０（ＭＨ+ ）；分析（Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ7・Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 62.56；Ｈ 5.81；Ｎ 7.82 実測値 Ｃ 62.18；Ｈ 5.50；Ｎ 7.86 例４８ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐シクロペンタンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（６６ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体７７ ０．５５ｇ（１． ０７mmol）および水酸化リチウム６７．５ｍｇ（１．６１mmol、１．５当量）か ら製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２を用いてシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２６．２（ＭＨ）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ｃｍ×４．６ｍｍ ；Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍｉｎ；１ml/m in）：ｔr＝２１．２９ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）例４９ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐シクロヘプタンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（３９ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体７８ ０．１３ｇ（０． ２３mmol）および水酸化リチウム１４．５ｍｇ（０．３５mmol、１．５当量）か ら製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２〜９０／１０を用いて シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ５５４．１（ＭＨ）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ｃｍ ×４．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍ ｉｎ；１ml/min）：ｔr＝２４．８６ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）例５０ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（２‐シクロヘキサンカルボニル‐５‐フルオロフェニルアミノ ）プロピオン酸 標題化合物（１３９ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体７９ ０．３９ｇ（０ ．６８mmol）および水酸化リチウム３４．４ｍｇ（０．８２mmol、１．２当量） から製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２〜９５／５を用いて シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ５５８．０（ＭＨ）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ｃｍ ×４．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍ ｉｎ；１ml/min）：ｔr＝２２．６２ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）例５１ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（４‐シクロヘキサンカルボニル‐２‐メチル‐２Ｈ‐ピラゾー ル‐３‐イルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（６８ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体８０ ０．１７５ｇ（０ ．３１mmol）および水酸化リチウム１６ｍｇ（０．３７mmol、１．２当量）から 製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２〜９０／１０／０．１Ｄ ＣＭ／ＭｅＯＨ／ＯＨＡｃを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４４．１（ＭＨ）；ＲＰ‐Ｈ ＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ｃｍ×４．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3Ｃ Ｎの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍｉｎ；１ml/min）：ｔr＝１４．６６ｍｉｎ （ｔ0＝３ｍｉｎ）例５２ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐（３‐ベンゾイルチオフェン‐２‐イルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（７７ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体８１ ０．１４５ｇ（０ ．２６mmol）および水酸化リチウム１４ｍｇ（０．３４mmol、１．３当量）から 製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５〜９０／１０を用いてシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ５３９．９（ＭＨ）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（VydacＣ‐１８，２５ｃｍ× ４．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍｉ ｎ；１ml/min）：ｔr＝１８．１６ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）例５３ ２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５ ‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸 標題化合物（７５０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体８３のエナンチオマー １ １．０８ｇ（１．９０mmol）および水酸化リチウム１２０ｍｇ（２．８６mm ol、１．５当量）から製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５を 用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５１．２（ＭＨ）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２ ５ｃｍ×４．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液； ２５ｍｉｎ；１ml/min）：ｔr＝１８．２２ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）．Daicel C hiral ＯＤ‐Ｈ（４．６×２５０ｍｍ，５ｍ；０．７ml/min；注入容量３ｍｌ， ＵＶ２３０ｎＭ；６０／４０ ＩＰＡ／ヘキサン；３０ｍｉｎ）；ｔr＝７．４ ４ｍｉｎ，９９．９９％ｅｅ例５４ ２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐ ２‐（５ ‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸 標題化合物（７８ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体８３のエナンチオマー２ ２２０ｍｇ（０．３９mmol）および水酸化リチウム２４ｍｇ（０．５８mmol、 １．５当量）から製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５を用い てシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ，ＨＰ ＬＣは例５３と一致した。Daicel Chiral ＯＤ‐Ｈ（４．６×２５０ｍｍ，５ｍ ；０．７ml/min；注入容量３ｍｌ，ＵＶ２３０ｎＭ；６０／４０ ＩＰＡ／ヘキ サン；３０ｍｉｎ）；ｔr＝１１．６７ｍｉｎ，９９．３％ｅｅ例５５ ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐イルオキシ） フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 標題化合物（１１５ｍｇ）を例３２の方法に従い３‐〔４‐（１‐ベンゾオキ サゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル〕‐２‐（２‐ベン ゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル２００ｍｇ（０．３６mmol ）および水酸化リチウム１８ｍｇ（０．４３mmol、１．２当量）から製造し、そ の後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０／１０を用いてシリカゲルフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４６．０ （ＭＨ）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ｃｍ×４．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中 ３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍｉｎ；１ml/min）：ｔr ＝１７．９２ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）．Daicel Chiral ＯＤ‐Ｈ（４．６×２ ５０ｍｍ，５ｍ；０．７ml/min；注入容量３ｍｌ，ＵＶ２３０ｎＭ；６０／４０ ／０．１ ＩＰＡ／ヘキサン／ＴＥＡ；３０ｍｉｎ）；ｔr＝６．８ｍｉｎ および１０．０ｍｉｎ例５６ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐４‐カルボニル）フェニルアミ ノ〕プロピオン酸 標題化合物（８１５ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体８７ １．７１ｇ（３ ．０５mmol）および水酸化リチウム１９２ｍｇ（４．５７mmol、１．５当量）か ら製造し、その後ＤＣＭで摩砕した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４６（ＭＨ） ；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ｃｍ×４．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中３０〜８ ０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍｉｎ；１ml/min）：ｔr＝１６． ３５ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）．Daicel Chiral ＯＤ‐Ｈ（４．６×２５０ｍｍ ，５ｍ；０．７ml/min；注入容量３ｍｌ，ＵＶ２３０ｎＭ；６０／４０／０．１ ＩＰＡ／ヘキサン／ＴＥＡ；３０ｍｉｎ）；ｔr＝９．２１ｍｉｎ，９６％ｅ ｅ例５７ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐Ｎ‐オキシド‐４‐カルボニル ）フェニルアミノ〕プロピオン酸 標題化合物（５２ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体８８ ７０ｍｇ（０．１ ２mmol）および水酸化リチウム１０ｍｇ（０．２４mmol、２当量）から製造し、 その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０／１０を用いてシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィーにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ6 ４０ ０ＭＨｚ）δ８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７ ．１），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ） ，７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），６．７４（ｍ，２Ｈ）， ６．４９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９ ６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；低分解ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ５６２（ＭＨ）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ｃｍ×４ ．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍｉｎ ；１ml/min）：ｔr＝１５．９２ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）例５８ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐３‐カルボニル）フェニルアミ ノ〕プロピオン酸 標題化合物（５０６ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体８９ ０．５４ｇ（０ ．９６mmol）および水酸化リチウム１２２ｍｇ（２．８８mmol、３．０当量）か ら製造し、その後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９Ｏ／１０を用いてシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ５４６（ＭＨ）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ‐１８，２５ｃｍ×４．６ｍｍ； Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍｉｎ；１ml/min ）：ｔr＝１７．３１ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）．Daicel Chiral ＯＤ‐Ｈ（４ ．６×２５０ｍｍ，５ｍ；０．７ml/min；注入容量３ｍｌ，ＵＶ２３０ｎＭ；６ ０／４０／０．１ ＩＰＡ／ヘキサン／ＴＥＡ；３０ｍｉｎ）；ｔr＝８．９８ ｍｉｎ，７８％ｅｅ例５９ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐Ｎ‐オキシド‐３‐カルボニル ）フェニルアミノ〕プロピオン酸 ＲＴのＤＣＭ（５ｍｌ）中中間体８９（１０Ｏｍｇ、０．１８mmol）にｍＣＰ ＢＡ（５７ｍｇ、０．３３mmol、１．５当量）を加えた。２４時間後、第 二のｍＣＰＢＡ１．５当量を加えた。反応混合液を２時間撹拌し、濃縮乾固して 、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５を用いてシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製し、中間体Ｎ‐オキシド５０ｍｇを得た。低分解 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７８．３（ＭＨ+）。例３２の方法による加水分解、その 後溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０／１０を用いたシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物２０ｍｇを得た。低分解ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ５６２（ＭＨ）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（VydacＣ‐１８，２５ｃｍ×４ ．６ｍｍ；Ｈ2Ｏ中３０〜８０％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２５ｍiｎ ；１ml/min）：ｔr＝１５．７０ｍｉｎ（ｔ0＝３ｍｉｎ）例６０ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐３‐フェニルピラゾール‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（７７ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体９１ １１０ｍｇ（０． ２０mmol）および１Ｍ ＬｉＯＨ０．２９５ｍｌ（０．２９５mmol）から製造し 、その後シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／ ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させて精製し、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンで摩砕した。低分 解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４６（ＭＨ+）；分析（Ｃ34Ｈ31Ｎ3Ｏ4・１．２Ｈ2Ｏ） 計算値Ｃ 71.99；Ｈ 5.94；Ｎ 7.41 実測値Ｃ 71.96；Ｈ 5.85；Ｎ 7.33；ＲＰ ‐ＨＰＬＣ（Ｃ‐１８，４．６ｍｍ×２５ｃｍ；Ｈ2Ｏ中５０〜１００％ＣＨ3Ｃ Ｎの０．１％ＴＦＡ；３０ｍｉｎ；１ml/min）：ｔr＝１４．５ｍｉｎ（ｔ0＝３ ｍｉｎ）例６１ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（１‐ピリジン‐２ ‐イルピロリジン‐２Ｓ‐イルメトキシ）フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（１．１７ｇ）を例３２の方法に従い中間体９３ １．２ｇ（２． ２４mmol）および１Ｎ ＬｉＯＨ３．４ｍｌ（３．４mmol）から製造し、その後 ＣＨＣｌ3／Ｅｔ2Ｏで摩砕して精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２２（Ｍ+ ）；分析（Ｃ32Ｈ31Ｎ3Ｏ4・ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 67.56；Ｈ 5.88 ；Ｎ 7.39；Ｃｌ 6.23 実測値Ｃ 67.57；Ｈ 5.87；Ｎ 7.31；Ｃｌ 6.46例６２ ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（１‐メチル‐４ ‐フェニル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン 酸 標題化合物（７０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体９５ ８３ｍｇ（０．１ ５mmol）および１Ｎ ＬｉＯＨ０．２２３ｍｌ（０．２２３mmol）から製造し、 その後ＥｔＯＡｃで摩砕して精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４６（ＭＨ+ ）；分析（Ｃ34Ｈ31Ｎ3Ｏ4・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 69.09；Ｈ 5.63 ；Ｎ 7.11；Ｃｌ 6.00 実測値Ｃ 69.08；Ｈ 5.63；Ｎ 7.04；Ｃｌ 6.04例６３ ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐フラン‐２ ‐イル‐５‐メチルピラゾール‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ０℃の無水ＴＨＦ１．８ｍｌ中トリフェニルホスフィン２３９ｍｇ（０．９１ １mmol）の溶液をＤＡＥＤ０．１４３ｍｌ（０．９１１mmol）で滴下処理した。 １０分間撹拌後、混合液を２５℃で無水ＴＨＦ１．８ｍｌ中中間体２３ ３４２ ｍｇ（０．９１１mmol）および中間体９７ １７５ｍｇ（０．９１１mmol）の溶 液に加えた。反応液を２５℃で１５時間撹拌し、その後真空下で濃縮した（＠≦ ２５℃）。残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な中間体エステ ルを得た。粗製エステルを例３２の方法に従い加水分解し、その後溶離液として ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィーにより精製し、次いでＥｔ2Ｏで摩砕し、黄色固体物として標題化合 物１８０ｍｇ（３７％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５８（ＭＮａ+） ，５３６（ＭＨ+）；分析（Ｃ32Ｈ29Ｎ3Ｏ5・１．２Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 68.98；Ｈ 5.68；Ｎ 7.54 実測値Ｃ 68.65；Ｈ 5.29；Ｎ 7.76；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3／Ｍｅ ＯＨ（９：１））：Ｒｆ＝０．２４例６４ ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐３ ‐フェニル‐〔１，２，４〕トリアゾール‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 標題化合物（１４１ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体９９ １８０ｍｇ（０ ．３２mmol）および１Ｎ ＬｉＯＨ０．４８２ｍｌ（０．４８２mmol）から製造 し、その後Ｅｔ2Ｏで摩砕して精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６９（Ｍ Ｎａ+），５４７（ＭＨ+）；分析（Ｃ33Ｈ30Ｎ4Ｏ4・０．１Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 70 .20；Ｈ 5.71；Ｎ 9.92 実測値Ｃ 70.35；Ｈ 5.70；Ｎ 9.98；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ（９：１））：Ｒｆ＝０．２５例６５ ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐メトキシメ チル‐５‐メチル‐２‐フェニル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（３２４ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１０２ ３４０ｍｇ（ ０．５６mmol）および１Ｎ ＬｉＯＨ０．８４５ｍｌ（０．８４５mmol）から製 造し、その後Ｅｔ2Ｏで摩砕して精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６１２（ ＭＮａ+），５９０（ＭＨ+）；分析（Ｃ36Ｈ35Ｎ3Ｏ5・０．３Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 68.47；Ｈ 5.84；Ｎ 6.65 実測値Ｃ 68.46；Ｈ 6.14；Ｎ 6.41；ＴＬＣ（ＣＨＣ ｌ3／ＭｅＯＨ（９：１））：Ｒｆ＝０．２０例６６ ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２ ‐フェニル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン 酸塩酸塩 標題化合物（１６２ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１０４ ２００ｍｇ（ ０．３６mmol）および１Ｎ ＬｉＯＨ０．５３６ｍｌ（０．５３６mmol）から製 造し、その後ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏで摩砕して精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ５４６（ＭＨ+）；分析（Ｃ34Ｈ31Ｎ3Ｏ4・１．０Ｈ2Ｏ）計算値Ｃ 68.05； Ｈ 5.71；Ｎ 7.00；Ｃｌ 5.91 実測値Ｃ 68.03；Ｈ 5.74；Ｎ 6.94；Ｃｌ 5.98例６７ ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２ ‐フェニルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（２８３ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１０７ ３５０ｍｇ（ ０．６１mmol）および１．０Ｎ ＬｉＯＨ０．９１ｍｌ（０．９１mmol）から 製造し、その後Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンで摩砕して精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ５８６（ＭＮａ+），５６３（Ｍ+）；分析（Ｃ34Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．３Ｈ2 Ｏ）計算値Ｃ 71.89；Ｈ 5.43；Ｎ 4.93；Ｓ 5.64 実測値Ｃ 71.91；Ｈ 5.44； Ｎ 4.93；Ｓ 5.62例６８ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐（３‐メチルチエン‐２‐イル）オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フ ェニル〕プロピオン酸 標題化合物（９０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１１２ １００ｍｇ（０ ．１７mmol）およびＬｉＯＨ１０．８ｍｇ（０．２５８mmol、１．５当量）から 製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６５．０（ＭＨ−）；分析（Ｃ33Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ ・０．４ＥｔＯＡｃ）計算値Ｃ 69.04；Ｈ 5.56；Ｎ 4.65 実測値Ｃ 69.45；Ｈ 5.95；Ｎ 4.33例６９ ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（５‐ニトロ‐２‐ピリジルオキシ）エトキシ〕 フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸 ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍｌ）中中間体１５２ １０９ｍｇ（０ ．２２０mmol）の溶液を１Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍｌ）で処理した。反応液を４５分 間撹拌した。水（１０ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応液を ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×３０ｍｌ ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ロ過し、濃縮した。物質を溶離液としてＥｔ ＯＡｃ＋０．１％ＡｃＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、標題化合物２５ｍｇ（２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨ ｚ）δ９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７），８．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８ ，６．３），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，６．３）， ７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７），６． ８８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．７，７．７），６．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４） ，６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６），４ ．３２（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５ ．１，７．７，７．７）；低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８０（ＭＨ−）例７０ ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（５‐クロロ‐２‐ピリジルスルファニル）エト キシ〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸 標題化合物（９０ｍｇ）を例６９の方法に従い中間体１５３ １５５ｍｇ（０ ．３１０mmol）から製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ８． ３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９），７．９１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，７），７．３ ４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），７．１３（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），６．６７（ｔ， １Ｈ，Ｊ＝７．５），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），４．３０（ｍ，１Ｈ ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．１８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１，７．５，７．５ ）；低分解ＭＳｍ／ｅ４８５（ＭＨ−），４８６（Ｍ）例７１ ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（Ｎ‐エチル‐２‐メチルトルイジノ）エトキシ 〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸 標題化合物（１６ｍｇ）を例６９の方法に従い中間体１５４ ９０ｍｇ（０． １８４mmol）から製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ） δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７），７．３３（ｔ， １Ｈ，Ｊ＝８．４），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９），７．１１（ｍ，１Ｈ ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），６．５６（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），６．５３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６． ９），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ）， ３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，７．７，７．７ ），１．２（ｍ，３Ｈ）；低分解ＭＳｍ／ｅ４７５（ＭＨ−），４７６（Ｍ）例７２ ３‐〔４‐（３‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルチアゾリジン‐４（Ｒ）‐イル メトキシ）フェニル〕‐２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオ ン酸 ２／２／１（ｖ／ｖ）アセトニトリル／ＭｅＯＨ／水５ｍｌに溶解された中間 体１１６ １００ｍｇ（０．１６８mmol）の溶液を室温で２時間にわたりＬｉＯ Ｈ・Ｈ2Ｏ １７．５ｍｇ（０．３３７mmol）で処理した。反応を過剰のクエン 酸で停止させ、揮発性物質を留去し、生成物をＥｔＯＡｃと水に分配した。次い で有機層を合わせ、乾燥し、ロータリー蒸発後に残った固体残渣をプレパラティ ブＣ１８ ＨＰＬＣで更に精製して、標題化合物５０ｍｇを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ ＝０．４１（クロロホルム／ＭｅＯＨ９：１）；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５８０（ Ｍ＋１）；分析（Ｃ33Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓ・２ＴＦＡ）計算値Ｃ 55.02；Ｈ 3.87；Ｎ 5.20；Ｓ 3.97 実測値Ｃ 54.38；Ｈ 3.90；Ｎ 5.19；Ｓ 3.91 例７３ ３‐〔４‐（２‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フェ ニル〕‐２‐〔２‐（４‐トリフルオロメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プ ロピオン酸 ジオキサン（４．４ｍｌ）中中間体１１３（２５Ｏｍｇ、０．４４mmol）、Ｋ2 ＣＯ3（１８２ｍｇ、１．３mmol）、Ｐｄ（Ｃｌ）2（ＰＰｈ3）2（９．２ｍｇ 、０．０１３mmol）および４‐トルフルオロメチルベンゼンボロニン酸（９１． ４ｍｇ、０．４８mmol）の溶液をＣＯ（１気圧、バルーン）下１００℃で２０時 間撹拌した。得られた褐色不均質混合液を水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ ０ｍｌ）に分配した。ＥｔＯＡｃ溶液を２．０Ｍ ＮａＯＨおよび塩水（各２５ ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、褐色油状物に濃縮した。この物質を溶離 液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／２でシリカゲル（７５ｇ）クロマトグラフィ ーに付し、黄色油状物として３‐〔４‐（２‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルメ チルアミノ）エトキシ〕フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐トリフルオロメチルベン ゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル（２０６．９ｍｇ、７６ ％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ６１８（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン（１／１））：Ｒｆ＝０．５１。ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／１．０Ｍ Ｌｉ ＯＨ（３／１／１、５ｍｌ）中メチルエステル（２０６．９ｍｇ、０．３３５mm ol）の溶液を例３２で示された条件に従い加水分解して、黄色固体物として標題 化合物（１７５ｍｇ、８６％）を得た。ｍｐ１７７‐１７８℃；低分解ＭＳ（Ｅ Ｓ+）ｍ／ｅ６０４（ＭＨ+）；分析計算値Ｃ33Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5・１．０Ｈ2Ｏ：Ｃ 63.76；Ｈ 4.86；Ｎ 6.76 実測値Ｃ 63.44；Ｈ 4.71；Ｎ 6.52 例７４ ３‐〔４‐（２‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フェ ニル〕‐２‐〔２‐（２‐チオフェンカルボニル）フェニルアミノ〕プロピオン 酸 例７３に示されたプロトコールを用いて、標題化合物を中間体１１３および２ ‐チオフェンボロニン酸から全収率２７％で合成し、黄色固体物として単離した 。ｍｐ７６‐８０℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５４２（ＭＨ+）；高分解ＭＳ （ＦＡＢ+）計算値Ｃ30Ｈ27Ｎ3Ｏ5Ｓ1（ＭＨ+）：５４２．１７５０；実測値５ ４２．１７５０例７５ ３‐〔４‐（２‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フェ ニル〕‐２‐〔２‐（３‐チオフェンカルボニル）フェニルアミノ〕プロピオン 酸 例７３に示されたプロトコールを用いて、標題化合物を中間体１１３および３ ‐チオフェンボロニン酸から全収率２８％で合成し、黄色固体物として単離した 。ｍｐ８５‐９５℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５４２（ＭＨ+）；分析計算値 Ｃ30Ｈ27Ｎ3Ｏ5Ｓ1・１．５Ｈ2Ｏ：Ｃ 63.37；Ｈ 5.32；Ｎ 7.39 実測値Ｃ 63.4 8；Ｈ 4.97；Ｎ 7.08例７６ ３‐〔４‐（２‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フェ ニル〕‐２‐〔２‐（３‐トリフルオロメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プ ロピオン酸 例７３に示されたプロトコールを用いて、標題化合物を中間体１１３および３ ‐トリフルォロベンゼンボロニン酸から全収率６３％で合成し、黄色固体物とし て単離した。ｍｐ１５９‐１６０℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ６０４ （ＭＨ+）；分析計算値Ｃ33Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏ：Ｃ 64.70；Ｈ 4.77； Ｎ 6.86 実測値Ｃ 64.77；Ｈ 4.75；Ｎ 6.83例７７ ３‐〔４‐（２‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フェ ニル〕‐２‐〔２‐（２‐トリフルオロメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プ ロピオン酸 例７３に示されたプロトコールを用いて、標題化合物を中間体１１３および２ ‐トリフルオロメチルベンゼンボロニン酸から全収率７０％で合成し、黄色固体 物として単離した。ｍｐ１０２‐１０６℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ６０４ （ＭＨｆ）；分析計算値Ｃ33Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5・１．０Ｈ2Ｏ：Ｃ 63.76；Ｈ 4.86 ；Ｎ 6.76 実測値Ｃ 63.82；Ｈ 4.72；Ｎ 6.58例７８ ３‐〔４‐（２‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フェ ニル〕‐２‐〔２‐（３‐メトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 例７３に示されたプロトコールを用いて、標題化合物を中間体１１３および３ ‐メトキシベンゼンボロニン酸から全収率６１％で合成し、黄色固体物として単 離した。ｍｐ７６‐８０℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５６６（ＭＨ+）；分析 計算値Ｃ33Ｈ31Ｎ3Ｏ6・１．５Ｈ2Ｏ：Ｃ 66.88；Ｈ 5.78；Ｎ 7.09 実測値Ｃ 6 6.53；Ｈ 5.45；Ｎ 6.78例７９ ３‐〔４‐（２‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フェ ニル〕‐２‐〔２‐（２‐メトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 例７３に示されたプロトコールを用いて、標題化合物を中間体１１３および２ ‐メトキシベンゼンボロニン酸から全収率４９％で合成し、黄色固体物として単 離した。ｍｐ９８‐１０２℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５６６（ＭＨ+）； 分析計算値Ｃ33Ｈ31Ｎ3Ｏ6・２．０Ｈ2Ｏ：Ｃ 65.88；Ｈ 5.86；Ｎ 6.98 実測値 Ｃ 65.98；Ｈ 5.50；Ｎ 6.64例８０ ３‐〔４‐（２‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フェ ニル〕‐２‐〔２‐（３‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 例７３に示されたプロトコールを用いて、標題化合物を中間体１１３および３‐ メチルベンゼンボロニン酸から全収率５２％で合成し、黄色固体物として単離し た。ｍｐ８０‐８５℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５５０（ＭＨ+）；分析計算 値Ｃ33Ｈ31Ｎ3Ｏ5・１．５Ｈ2Ｏ：Ｃ 68.74；Ｈ 5.94；Ｎ 7.29 実測値Ｃ 68.49 ；Ｈ 5.66；Ｎ 7.00例８１ ２‐〔２‐（４‐ジメチルアミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔 ４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フ ェニル〕プロピオン酸塩酸塩 ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／１、４ｍｌ）中中間体１２３（９６ｍｇ）１．６３mm ol）、ジメチルアミン（０．８５ｍｌ、０．１７mmol）およびＨＯＡｃ（３．７ ｍｌ、０．０６５mmol）の溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０ ．３３mmol）を加えた。得られた溶液をＮ2下で６時間撹拌した。溶液をＥｔＯ Ａｃ（５０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）および塩水（ ２０ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、黄色半固体物に濃縮 して、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃで低 極性側の生成物を溶出させ、その後ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９８／２で生成物ジメ チルベンジルアミンメチルエステルを溶出させた。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６ １８（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．１３。この物質を例３２で 示された操作に従い加水分解して、黄色固体物として標題化合物（２工程 で２８．０ｍｇ）２７％）を得た。ｍｐ１０３‐１０５℃；低分解ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ６０４（ＭＨ+）；高分解ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ（ＭＨ+）計算値Ｃ37Ｈ3 7 Ｎ3Ｏ5：６０４．２８１１；実測値６０４．２８１６例８２ ２‐〔２‐（４‐アミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２ ‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕 プロピオン酸塩酸塩 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中中間体１２３（１６７ｍｇ）０．２８４mmol）の溶液に 水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、２８４mmol）を加えた。得られた溶液をＮ2 下で３０分間撹拌し、アセトン（１ｍｌ）で反応停止させた。更に３０分間撹 拌後、混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２．０Ｍ ＮａＯＨ、１．０ Ｍ ＮａＨＣＯ3および塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4で 乾燥させ、暗褐色油状物に濃縮して、これを溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２／３でシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、黄色油状物としてベ ンジルアルコール（１２９ｍｇ、収率７７％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ ／ｅ５９１（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１））：Ｒｆ＝０ ．３３。ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中上記ベンジルアルコール（９７ｍｇ、０．１６ ５mmol）およびトリエチルアミン（２７．５ｍｌ、０．２０mmol）の溶液にメタ ンスルホニルクロリド（１４．０ｍｌ、０．１８mmol）を加えた。得られた溶液 をＮ2下で３時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２．０Ｍ ＨＣｌ、水、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ3および塩水（各２０ｍｌ）で洗浄した。 溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物として対応メシレート（１ ０５ｍｇ）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ６６９（ＭＨ+）；ＴＬＣ（Ｅｔ ＯＡｃ／トルエン（１／３））：Ｒｆ＝０．７４。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中上記 メシレート（１０５ｍｇ、０．１ ５６mmol）の溶液にＮａＮ3（３１ｍｇ、０．１８mmol）を加えた。得られた溶 液をＮ2下で１６時間撹拌した。１．０Ｍ ＮａＨＣＯ3（１ｍｌ）を加えた後、 溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ ｍｌ）に分配した。ＥｔＯＡｃ溶液を水および塩水（各２０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物としてベンジルアジド（９６．３ｍ ｇ）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ６１６（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン（１／２））：Ｒｆ＝０．４５。ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（０．２ ｍｌ）中上記アジド（９６ｍｇ、０．１５６mmol）の溶液にトリフェニルホスフ ィン（４５ｍｇ、０．１７２mmol）を加えた。得られた溶液をＮ2下で２４時間 撹拌した。次いで溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２．０Ｍ ＮａＯＨ （１０ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥 させ、黄色油状物に濃縮して、これを溶離液としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ９５／ ５でシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、黄色油状物としてベンジ ルアミンメチルエステル（７３ｍｇ、ベンジルアルコールから収率７５％）を得 た。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５９０（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ Ｈ（９／１））：Ｒｆ＝０．２３。ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／１．０Ｍ ＬｉＯＨ（３ ／１／１、５ｍｌ）中上記ベンジルアミンメチルエステルの溶液をＮ2下で１６ 時間撹拌した。溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣を水（１５ｍｌ）に溶 解し、エーテル（２５ｍｌ）で洗浄した。水層を２．０Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸 性化させて、綿状懸濁液を得た。この混合液を５ｍｌまで濃縮し、遠心した（７ １００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）。水溶液をデカントし、得られた黄色ペレットを水（ １０ｍｌ）に再懸濁し、上記のように遠心した（３×）。こうして得られた黄色 固体物を水（２ｍｌ）に懸濁し、凍結乾燥した。得られた黄色固体物をＥｔＯＡ ｃに懸濁し、遠心した（３×）。得られたペレットを真空下で乾燥させて、黄色 粉末として標題化合物（５６．８ｍｇ、収率８２％）を得 た。ｍｐ１３４‐１３６℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５７６（ＭＨ+）；高分 解ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ（ＭＨ+）計算値Ｃ35Ｈ33Ｎ3Ｏ5：５７６．２４９８； 実測値５７６．２４９５；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（４／１）＋ＨＯＡｃ １滴）：Ｒｆ＝０．３０例８３ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（２，６‐ジメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピ オン酸 例７３に示されたプロトコールを用いて、標題化合物を中間体１１３および２ ，６‐ジメチルベンゼンボロニン酸から全収率１３％で合成し、黄色固体物とし て単離した。ｍｐ８５‐９０℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５６４（ＭＨ+）； 高分解ＭＳ（ＦＡＢ+）計算値Ｃ34Ｈ33Ｎ3Ｏ5（ＭＨ+）：５６４．２４９８；実 測値５６４．２４８４例８４ ３‐〔２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオ キサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕ベンゾイル安息香 酸 アセトン（５ｍｌ）中中間体１２４（７５ｍｇ、１２８mmol）の溶液に２．６ ７Ｍ Jones'試薬（４８ｍｌ、１２８mmol）を滴下した。得られた暗緑色溶液を ２時間撹拌した。反応をｉＰｒＯＨ（１ｍｌ）の添加で停止させた。更に１５分 間撹拌後、混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、１．０ＭＨＣｌ（２０ｍ ｌ）、水（２０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、褐色油状物に濃縮して、これをシリカゲルフラッシュクロマトグ ラフィーに付してＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９８／２、０．１％ＨＯＡｃ含有）で 溶出させ、黄色油状物として３‐〔２‐〔１‐カルボキシ‐２ ‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ 〕フェニル〕エチルアミノ〕ベンゾイル安息香酸メチルエステル（２５ｍｇ、３ ３％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ６０５（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ（９５／５））：Ｒｆ＝０．２０。上記メチルエステルを例３２で 示された操作に従い加水分解して、黄色固体物として標題化合物（２４ｍｇ）９ ８％）を得た。ｍｐ１０７‐１１０℃；低分解ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ５８９（Ｍ ‐Ｈ-）；分析計算値Ｃ35Ｈ30Ｎ2Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏ：Ｃ 70.11；Ｈ 5.21；Ｎ 4. 67 実測値Ｃ 69.99；Ｈ 5.28；Ｎ 4.51例８５ ２‐〔２‐（３‐ヒドロキシメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐ 〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニ ル〕プロピオン酸 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体１２４（２５７ｍｇ、０．４３mmol）の溶液に水 素化ホウ素ナトリウム（１６．５ｍｇ、０．４３mmol）を加えた。得られた溶液 をＮ2下で４５分間撹拌し、アセトン（１ｍｌ）で反応停止させ、更に１０分間 撹拌した。１．０Ｍ ＮａＨＣＯ3（１ｍｌ）の添加後、溶媒をロータリー蒸発 により除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配した。Ｅ ｔＯＡｃ層を水（２０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥させた。この溶液を濃縮して黄色油状物を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ ２／３）でシリカゲル（３０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーに付し、黄色油 状物として２‐〔２‐（３‐ヒドロキシメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕プロピオン酸メチルエステル（２１１ｍｇ、８２％）を得た。低 分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５９１（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１ ／１））：Ｒｆ＝０．３９。メチルエステル（４５ｍｇ）の溶液を例３２で 示された操作に従い加水分解して、黄色固体物として標題化合物（４３ｍｇ、９ ７％）を得た。ｍｐ８７‐９０℃；低分解ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ５７５（Ｍ‐Ｈ- ）；分析計算値Ｃ35Ｈ32Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏ：Ｃ 71.78；Ｈ 5.68；Ｎ 4.78 実測値Ｃ 71.70；Ｈ 6.06；Ｎ 4.45例８６ ２‐〔２‐（３‐アミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２ ‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕 プロピオン酸塩酸塩 例８２で用いられたのと同様の合成経路を用いて、中間体１２４を標題化合物 に変換した。ｍｐ１３８‐１４０℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５７６（ＭＨ+ ）；分析計算値Ｃ35Ｈ33Ｎ3Ｏ5・ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏ：Ｃ 67.19；Ｈ 5.72； Ｎ 6.72 実測値Ｃ 67.25；Ｈ 5.92；Ｎ 6.35例８７ ２‐〔２‐（３‐ジメチルアミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔 ４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フ ェニル〕プロピオン酸塩酸塩 例８１で用いられたのと類似した経路を用いて、中間体１２４を標題化合物に 変換した。ｍｐ１２０‐１２４℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ６０４（ＭＨ+） ；分析計算値Ｃ37Ｈ37Ｎ3Ｏ5・ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏ：Ｃ 64.01；Ｈ 6.39；Ｎ 6.05 実測値Ｃ 63.62；Ｈ 6.03；Ｎ 5.78 例８８ ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオ キサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエ ステル ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／１．０Ｍ ＬｉＯＨ（３／１／１、１５ｍｌ）中中間体１ ２５（５８２ｍｇ、１．１３mmol）の溶液をＮ2下で２時間撹拌した。０．４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）の溶液を加え、その後混合液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ） で抽出した。この抽出液を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、 白色固体物に濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃ（０．１％ＨＯＡｃ含有）でシリ カゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体物として標題化合物（ ４５０ｍｇ、８０％）を得た。ｍｐ１４０‐１４１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ‐ｄ6、４００ＭＨｚ）δ１２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４‐７．８８ （ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．４９‐７．４５（ｍ， ３Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６）， ６．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），４．４２‐４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１ ５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝５．３，１３．９），２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１４．０），２ ．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），２．３２（ｓ，３Ｈ）；低分解ＭＳ（ＥＳ+ ）ｍ／ｅ５０１（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５１；キラルク ロマトグラフィー（Chiralcel ＯＤ‐Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，ＥｔＯＨ／ヘキ サン（３／７）および０．１％ＴＦＡ，０．７ml/min）；ｔr＝７．８ｍｉｎ（ 主エナンチオマー），７．２ｍｉｎ（副エナンチオマー）：８８％ｅｅ；〔ａ〕D ＝−９．８゜，ａ＝−０．１０９゜，ｃ＝１．１１（ＣＨ2Ｃｌ2）（ｅｅにつ いて補正せず）；分析計算値Ｃ29Ｈ28 Ｎ2Ｏ6：Ｃ 69.51；Ｈ 5.68；Ｎ 5.54；実測値Ｃ 69.40；Ｈ 5.74；Ｎ 5.42例８９ ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオ キサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸２‐アミ ノエチルアミド塩酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中中間体１２６（４８．９ｍｇ、０．９８mmol）、ＨＯ Ｂｔ（５ｍｇ、３７mmol）、トリエチルアミン（２０．４ｍｌ、１４６mmol）お よびtert‐ブチル Ｎ‐（２‐アミノエチル）カルバメート（１６．９ｍｌ、１ ０７mmol）の溶液に１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジ イミド（２２．４ｍｇ、１１７mmol）を加えた。得られた溶液をＮ2下で１６時 間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、各２５ｍｌの０．５ＭＨＣ ｌ（２×）、飽和ＮＨ4Ｃｌ、水、２．０Ｍ ＮａＨＣＯ3（２×）および塩水で 洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、褐色油状物に濃縮して、これを溶 離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１でシリカゲルフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、無色油状物（３７ｍｇ、５９％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ ／ｅ６４３（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１））：Ｒｆ＝０ ．３５。ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／１．０Ｍ ＬｉＯＨ（３／１／１、５ｍｌ）中この 物質の溶液をＮ2下で１６時間撹拌した。溶媒をロータリー蒸発により除去し、 残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、２．０Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）で酸性化した。得 られた混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。この抽出液を塩水（１０ｍ ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、無色固体物に濃縮した。この物質をジオキ サン（２ｍｌ）中４．０Ｍ ＨＣｌに溶解し、Ｎ2下で１時間撹拌した。ジオキ サンを真空下で除去して、吸湿性白色固体物として標題化合物（４２ｍｇ、１０ ０％）を得た。ｍｐ１１０‐１１５℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｅ５２９（ＭＨ+）；高分解ＭＳ（ＦＡＢ+）計算値Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ5（ＭＨ+ ）：５２９．２４５１；実測値５２９．２４５４；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ Ｈ（９／１））：Ｒｆ＝０．０４例９０ ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオ キサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸３‐アミ ノプロピルアミド塩酸塩 例８９と類似した経路の使用により、標題化合物を中間体１２６およびtert‐ ブチル Ｎ‐（３‐アミノプロピル）カルバメートから収率９５％で得た。ｍｐ ９５‐９８℃；低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５４３（ＭＨ+）；高分解ＭＳ（ＦＡ Ｂ+）計算値Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ5（ＭＨ+）：５４３．２６０７；実測値５４３．２６ ０９；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９／１））：Ｒｆ＝０．０４例９１ ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオ キサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルア ミド ＣＨ2Ｃｌ2中中間体１２６（４９．５ｍｇ、０．１０mmol）、ＨＯＢｔ（６． ７ｍｇ、４９mmol）、トリエチルアミン（４１．３ｍｌ、０．３０mmol）および メチルアミン（１２．８ｍｌ（水中４０％溶液）、０．１５mmol）の溶液に１‐ エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２２．７ｍｇ、 ０．１２mmol）を加えた。得られた溶液をＮ2下で１６時間撹拌し、その後Ｅｔ ＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、各２０ｍｌの０．５Ｍ ＨＣｌ（２×）、飽和Ｎ Ｈ4Ｃｌ、水、２．０Ｍ ＮａＨＣＯ3（２×）で洗浄した。 この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、黄色油状物に濃縮して、これをＥｔＯＡｃ／ ヘキサン（１／１）でシリカゲル（１０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーに付 し、無色油状物３３．８ｍｇ（６７％）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ５ １４（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１））：Ｒｆ＝０．３１ 。この物質を例３２で示された操作に従い加水分解して、白色固体物として標題 化合物（３３．４ｍｇ）１００％）を得た。ｍｐ８５‐９０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ‐ｄ6、４００ＭＨｚ）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），８．２４‐８．２ ０（ｍ，２Ｈ），７．９０‐７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４９‐７．４５（ｍ， ４Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６），６．６０‐６．５３（ｍ，２Ｈ），４ ．２３‐４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．０２ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１３．８），２．９２‐２．８７（ｍ，３Ｈ），２ ．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５），２．３３（ｓ，３Ｈ）；低分解ＭＳ（ＥＳ+ ）ｍ／ｅ５００（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１））：Ｒｆ ＝０．０６例９２ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（３‐ヒドロキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオ ン酸 標題化合物（1４０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１３０ ５００ｍｇ（ ０．８８mmol）および水酸化リチウム一水和物１１１ｍｇ（２．６５mmol）から 製造し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタン１：１９を用いてシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５２（Ｍ Ｈ+）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（水中５０〜１００％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液 ；２５ｍｉｎ）：ｔr＝７．４６ｍｉｎ例９３ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐プロピルスルファモイルベンゾイル）フェニ ルアミノ〕プロピオン酸 標題化合物（３１ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１３１ ７０ｍｇ（０． １０２mmol）および水酸化リチウム一水和物２１ｍｇ（０．３１mmol）から製造 し、その後ＭｅＯＨ／ヘキサン（１：１９）、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１ ：１９）で摩砕して精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６６８．３（ＭＨ+） ；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（水中５０〜１００％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液；２ ５ｍｉｎ）：ｔr＝１４．５２ｍｉｎ；分析（Ｃ37Ｈ37Ｎ3Ｏ7Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ） 計算値Ｃ 65.66；Ｈ 5.66；Ｎ 6.21 実測値Ｃ 65.82；Ｈ 5.61；Ｎ 6.18例９４ ２‐〔２‐（３‐アミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２‐（５ ‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸 標題化合物（３５ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１３２ ７３ｍｇ（０． １３mmol）および水酸化リチウム一水和物１９ｍｇ（０．３９mmol）から製造し 、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：１９〜１：４の勾配）で シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いでＭｅＯＨ／ヘキサン、その 後ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で摩砕した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６ ２（ＭＨ+）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（水中０〜１００％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩 衝液；２５ｍｉｎ）：ｔr＝１６．５１ｍｉｎ；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５ ６２．２３４８（ＭＨ+）Ｃ34Ｈ31Ｎ3Ｏ5計算値５６２．２３４２例９５ ２‐〔２‐（３‐メタンスルホニルアミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐ 〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（２３ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１３３ ６０ｍｇ（０． １０mmol）および水酸化リチウム一水和物１ｍｇ（０．２８mmol）から製造し、 その後溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：９、１％酢酸含有）を用い てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６ ４０．２（ＭＨ+）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（水中５０〜１００％ＣＨ3ＣＮの０．１％ ＴＦＡ緩衝液；２５ｍｉｎ）：ｔr＝１２．０２ｍｉｎ；高分解ＭＳ（ＦＡＢ） ６４０．２１１６（ＭＨ+）Ｃ35Ｈ33Ｎ3Ｏ7Ｓ計算値６４０．２１１７例９６ ２‐〔２‐（３‐メトキシカルボニルアミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３ ‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（２８ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１３４ ５０ｍｇ（０． ７９mmol）および水酸化リチウム一水和物１２ｍｇ（０．２８mmol）から製造し 、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：９、０．１％酢酸含有） でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ １：９）で摩砕した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６４２（ＭＮａ+），６２０（ ＭＨ+）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（水中５０〜１００％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝 液：２５ｍｉｎ）：ｔr＝１３．７３ｍｉｎ；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）６２０．２ ３８４（ＭＨ+）Ｃ36Ｈ33Ｎ3Ｏ7Ｓ計算値６２０．２３９７例９７ ２‐〔２‐（３‐ヒドロキシベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２‐ （５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 標題化合物（１３ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１３６ ５０ｍｇ（０． ０８７mmol）および水酸化リチウム一水和物１３．６ｍｇ（０．３２mmol）から 製造し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：９〜１：９＋０． １％酢酸の勾配）でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ／ヘ キサン（１：１９）で摩砕した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６１（Ｍ‐Ｈ+） ；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（水中５０〜１００％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液、２ ５ｍｉｎ）：ｔr＝１２．１２１ｍｉｎ；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５６３． ２１８６（ＭＨ+）Ｃ34Ｈ30Ｎ2Ｏ6計算値５６３．２１８２例９８ ２‐〔２‐（３‐カルバモイルメトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔 ４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フ ェニル〕プロピオン酸 標題化合物（１６ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１３７ ７３ｍｇ（０． １２mmol）および水酸化リチウム一水和物１６．０ｍｇ（０．３８mmol)から製 造し、その後溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）でシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６１８（Ｍ‐Ｈ）＋； ＲＰ‐ＨＰＬＣ（水中５０〜１００％ＣＨ3ＣＮの０．１％ＴＦＡ緩衝液、２５ ｍｉｎ）：ｔr＝１０．０６ｍｉｎ；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６２０．２３ ８４（ＭＨ+）Ｃ36Ｈ33Ｎ3Ｏ7計算値６２０．２３９７例９９ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐ピリジン‐４‐イルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸 標題化合物（１９１ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１４３ ２１０ｍｇ（ ０．３７mmol）および水酸化リチウム一水和物４９．０ｍｇ（１．１２mmol）か ら製造し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：９）でシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４８（ＭＨ+ ）； 高分解ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５４８．２１９４（ＭＨ+）Ｃ33Ｈ29Ｎ3Ｏ5計算値５ ４８．２１８５例１００ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸塩酸塩 標題化合物（４２９ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体４２ ５００ｍｇ（０ ．８４mmol）および水酸化リチウム一水和物１１０ｍｇ（２．５２mmol）から製 造し、その後ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２：３〜３：２〜４：１の勾配）を用いて シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル中１ＭＨＣｌ ０．７５ｍｌ（０．７４mmol）で酸性化した。溶媒を真空下で除去して、塩酸塩 として標題化合物を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２／３））：Ｒｆ＝ ０．１７；低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８５（ＭＨ+）；高分解ＭＳ（ＥＩ）ｍ ／ｅ５８５．２５４１（ＭＨ+）Ｃ33Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ計算値５８５．２５３６例１０１ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル ‐２‐（４‐tert‐ブトキシカルボニルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４ ‐イル〕エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（８０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１４７ １４０ｍｇ（０ ．２０mmol）および水酸化リチウム一水和物２６ｍｇ（０．６０mmol）から製造 し、その後ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３：７〜１：１の勾配）を用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６６９（Ｍ‐Ｈ ）+；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６７１．２９１５（ＭＨ+）Ｃ37Ｈ42Ｎ4Ｏ6Ｓ 計算値６７１．２９０３例１０２ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル ‐２‐ピペラジン‐１‐イルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸 １，４‐ジオキサン１ｍｌ中例１０１ ６５ｍｇ（０．１０mmol）の撹拌溶液 に１，４‐ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ １．５ｍｌを加えた。ＲＴで３時間撹拌 後、溶媒を真空下で除去した。残渣を溶離液としてアセトニトリル／水の０．１ ％ＴＦＡ緩衝液（３０〜５０％の勾配で３０分間）を用いて逆相ＨＰＬＣにより 精製し、モノトリフルオロ酢酸塩として標題化合物を得た。低分解ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ５７１．２（ＭＨ+）；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５７１．２３８２（ ＭＨ+）Ｃ32Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ計算値５７１．２３７９例１０３ ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル ‐２‐（４‐メチルスルホニルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕 エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 標題化合物（１２３ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１４９ １４０ｍｇ（ ０．２１mmol）および水酸化リチウム一水和物２６ｍｇ（０．６０mmol）から製 造し、その後ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１９）で摩砕して精製した。低分解Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ６４７（Ｍ‐Ｈ）+；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６４９．２ １５１（ＭＨ+）Ｃ33Ｈ36Ｎ4Ｏ6Ｓ2計算値６４９．２１５５例１０４ ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐ジメチルアミノフェニル ）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（３０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１５５ ２９０ｍｇ（０ ．６１mmol）および水酸化リチウム一水和物７１ｍｇ（１．８３mmol）から製造 し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０：１〜１：９の勾配）を用い てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４ ６１（Ｍ‐Ｈ）+；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４６３．２２２８（ＭＨ+）Ｃ27 Ｈ30Ｎ2Ｏ5計算値４６３．２２３３例１０５ ２（Ｓ）‐〔１‐メトキシカルボニル‐２‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル‐２‐（ ４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕フェニル 〕エチルアミノ〕安息香酸 標題化合物（１５０ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１５６ ３６０ｍｇ（ ０．６５mmol）および水酸化リチウム一水和物９２ｍｇ（２．１９mmol）から製 造し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３：２〜３：２、１％ ＮＨ4ＯＨ含有〜４：１、１％ＮＨ4ＯＨおよび１％水含有の勾配）を用いてシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ6、４０ ０ＭＨｚ）δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ．０），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７）， ６．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），４．０６（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３ Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１３．８） ，２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．７），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．８），２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ ）；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ 低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５３７（Ｍ‐Ｈ ）+；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５３９．２３２８（ＭＨ+）Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｓ 計算値５３９．２３２８例１０６ ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エトキ シ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（１４２ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１５７ ２３０ｍｇ（ ０．４９mmol）および水酸化リチウム一水和物７０ｍｇ（１．６７mmol）から製 造し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０：１〜１：１９〜１：９、 １％ＮＨ4ＯＨ含有の勾配）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 した。低分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５２（ＭＨ）+；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ ｅ４５４．１４２１（ＭＨ+）Ｃ25Ｈ24ＮＯ5Ｃｌ計算値４５４．１４２１例１０７ ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐トリフルオロメトキシフ ェニル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル 標題化合物（１２８ｍｇ）を例３２の方法に従い中間体１５９ ２８０ｍｇ（ ０．５４mmol）および水酸化リチウム一水和物７２ｍｇ（１．７２mmol）から製 造し、その後溶離液としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０：１〜１：１９、１％ＮＨ4 ＯＨ含有の勾配）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。低 分解ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０２（ＭＨ）+；高分解ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５０４ ．１６４７（ＭＨ+）Ｃ26Ｈ24ＮＯ6Ｆ3計算値５０４．１６３４；ＴＬＣ（Ｍｅ ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１９））：Ｒｆ＝０．６３例１０８ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐３‐（４‐ベンゾイルチエニルアミノ）プロピオン酸 エタノール５ｍｌおよび水１ｍｌ中中間体１６０ １００ｍｇ（０．１８mmol ）の溶液をＫＯＨ ３０ｍｇと共に４５分間加熱還流した。溶液を油状物に濃縮 し、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、クロロホルム（２×２０ｍｌ）で 抽出した。濃縮と、ＥｔＯＡｃ、その後ＥｔＯＡｃ中１％酢酸で溶出させるシリ カゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色固体物として標題化合物（４５ｍ ｇ）を得た。低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５４２（ＭＨ+）；ＴＬＣ（１％Ａｃ ＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３８例１０９ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（４‐ビフェニルカルボニル）フェニルアミノ〕プロピオ ン酸 水５ｍｌおよびＭｅＯＨ５０ｍｌ中中間体１６２ ０．９ｇ（１．４４mmol） の溶液にＬｉＯＨ０．６ｇ（１４．４mmol）を加えた。混合液を０．５時間還流 し、濃縮し、ｐＨ７リン酸緩衝液とＥｔＯＡｃに分配した。濃縮した有機層をＣ Ｈ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨで溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製し、黄色固体物として標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ ＭＨｚ）δ９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７‐７．６（ｍ，７Ｈ），７．５ ‐７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２‐６．９５（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｍ，３Ｈ ），６．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），４．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２ ７（ｓ，３Ｈ），３．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７）；低分解ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ ６１２（ＭＨ+）例１１０ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（４‐メトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン 酸 標題化合物を例３２に示された操作に従い中間体１６４ ０．２９ｇ（０．５ mmol）およびＬｉＯＨ３１ｍｇ（０．７５mmol）から製造し、その後ヘキサンで 摩砕して精製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ6、２００ＭＨｚ）δ８．３５（ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６），７．３９‐７． ２５（ｍ，５Ｈ），７．１５‐６．９（ｍ，５Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），６． ６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，５ Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ）；低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ５６６（ＭＨ+）例１１１ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（４‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 ＭｅＯＨ７０ｍｌおよび水１５ｍｌ中中間体１６５ ７６０ｍｇ（１．３５mm ol）の溶液にＬｉＯＨ０．５７ｇ（１３．５mmol）を加えた。撹拌溶液を４時間 還流し、濃縮し、水（１５ｍｌ）およびＣＨＣｌ3（１５ｍｌ）に溶解させ、水 相を１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６〜７に調整した。ＣＨＣｌ3による抽出、その 後最初にＥｔＯＡｃ、次いで０．５％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃで溶出させるシリ カゲルクロマトグラフィー精製で、標題化合物９０ｍｇを得た。ＴＬＣ（０．５ ％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．４４；低分解ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ ５５０（ＭＨ+）例１１２ ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕フ ェニル〕‐２‐〔２‐（２‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 標題化合物を例１１１の製造で記載されたように中間体１６６（６８７ｍｇ、 １．２２mmol）から製造して、粗製生成物５００ｍｇを得た。最初にヘキサン中 ４０〜５０％ＥｔＯＡｃ、その後ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨで溶出させるシリ カゲルクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物２００ｍｇを得た。純粋な 画分（２１ｍｇ）をプレパラティブＴＬＣ（２０００ミクロン、０．５％ＡｃＯ Ｈ含有ＥｔＯＡｃで溶出）により得た：ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2１／９） ：Ｒｆ＝０．３５；低分解ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５５０（ＭＨ+）例１１３‐１２８の製造に関する一般的方法 ガラスマイクロファイバー製０．４５ｍｍＰＴＦＥ膜装備の１２ｍｌ容量What manシリンジレスファーバー装置ＰＴＦＥ’Autovial’に、中間体１１８１００ ｍｇ（１．１mmol）、その後ＴＨＦ４ｍｌ、適量のアルコール（５mmol）、ＤＥ ＡＤ（５mmol）と、Ｐｈ3ＰまたはＴＢＰ（５mmol）を入れた。別な条件では、 溶媒としてＴＭＡＤ（１，１’‐アゾビス（Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）） （５mmol）および１：１ＣＨ2Ｃｌ2：ＴＨＦを用いた。オービトシェーカー上で オートバイアルを〜１．５時間回転させた後、樹脂を下記順序：ＴＨＦ、ＭｅＯ Ｈ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2による樹脂の一連の溶媒洗浄で処理し、その後 ３０分間乾燥させた。樹脂をＣＨ2Ｃｌ2中１０％トルフルオロ酢酸との１時間に わたる処理で開裂させた。ロ液をBaker spe-２４Ｇ Glass Column Processorユ ニットに真空下で集め、Ｎ2下で蒸発させ、高真空下で２４時間乾燥させて、粗 製生成物を得た。次いで化合物をＨＰＬＣ Ｃ18Waters Delta Prep ３０００に よる精製に更に付した。カラム：ＹＭＣ-Pack ＯＤＳ AA12S05-2520WT ２５０× ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．Ｓ．‐５ｍｍ，１２０Ａ，０〜１００％Ｂで１／２時間，フ ロー１８ml/min，２２０でモニター，Ｂ＝アセトニトリル中０．１％トルフルオ ロ酢酸，Ａ=水中０．１％トルフルオロ酢酸；分析カラム：ＹＭＣ-Pack ＯＤＳ AA1 2S05-2520WT２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．Ｓ．‐５ｍｍ，１２０Ａ，０〜 １００％Ｂ，１．５ml/minで３０分間，２２０でモニター，Ｂ＝アセトニトリル 中０．１％トルフルオロ酢酸，Ａ=水中０．１％トルフルオロ酢酸例１１３ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニ ル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（４‐クロロフェニル）エタノー ルとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５３８（ＭＨ+）；分 析（Ｃ30Ｈ26ＮＯ4Ｃｌ・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr＝２２．４３ｍｉｎ例１１４ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐メチルチアゾ ール‐５‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（４‐メチルチアゾール‐５‐イ ル）エタノールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ４８７ （ＭＨ+）；分析（Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr＝１７．４３ｍ ｉｎ例１１５ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニ ルスルファニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（４‐クロロフェニルスルファニ ル）エタノールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５３２ （ＭＨ+）；分析（Ｃ30Ｈ26ＣｌＮＯ4Ｓ・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr＝２２．６ ５ｍｉｎ例１１６ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（４‐イソプロピルベンジ ルオキシ）フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と４‐イソプロピルベンジルアルコール との反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５１６（Ｍ＋Ｎａ+）； ，４９４（ＭＨ+）分析（Ｃ32Ｈ31ＮＯ4・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr＝２３．３ ６ｍｉｎ例１１７ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（４‐クロロベンジルオキ シ）フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と４‐クロロベンジルアルコールとの反 応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ４８６（ＭＨ+）；分析（Ｃ29 Ｈ24ＣｌＮＯ4・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr＝２１．９５ｍｉｎ例１１８ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔３‐（４‐メトキシフェ ニル）プロポキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と３‐（４‐メトキシフェニル）プロパ ノールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５１０（ＭＨ+） ；分析（Ｃ32Ｈ31ＮＯ5・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr＝２３．４８ｍｉｎ例１１９ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐ジメチルアミ ノフェニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（４‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフ ェニル）エタノールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５ ０９（ＭＨ+）；分析（Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ4・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ： ｔr＝１６．８１ｍｉｎ例１２０ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐ブロモフェノ キシ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（４‐ブロモフェノキシ）エタノ ールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５６０（ＭＨ+）； 分析（Ｃ30Ｈ26ＢｒＮＯ5・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr＝２１．２８ｍｉｎ例１２１ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐ニトロピリジ ン‐２‐イルオキシ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（５‐ニトロピリジン‐２‐イル オキシ）エタノールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５ ２８（ＭＨ+）；分析（Ｃ29Ｈ25Ｎ3Ｏ7・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr＝２０．０２ ｍｉｎ例１２２ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔３‐（６‐メチル ピリジン‐２‐イル）プロポキシ〕エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐〔３‐（６‐メチルピリジン‐２ ‐イル）プロポキシ〕エタノールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+ ）ｍ／ｅ５３９（ＭＨ+）；分析（Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ5・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr ＝１６．３５ｍｉｎ例１２３ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（２‐ピリジン‐３‐イル エトキシ）フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（２‐ピリジニル）エタノールと の反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ４６７（ＭＨ+）；分析（ Ｃ29Ｈ26Ｎ2Ｏ4・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr＝１５．８４ｍｉｎ例１２４ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐メチル‐６‐ オキソ‐６Ｈ‐ピリダジン‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（３‐メチル‐６‐オキソ‐６Ｈ ‐ピリダジン‐１‐イル）エタノールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（Ｅ ＳＰ+）ｍ／ｅ４９８（ＭＨ+）；分析（Ｃ29Ｈ27Ｎ3Ｏ5・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ： ｔr＝１８．６４ｍｉｎ例１２５ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐トリフルオロ メトキシフェニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（４‐トリフルオロメトキシフェ ニル）エタノールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５５ Ｏ（ＭＨ+）；分析（Ｃ31Ｈ26ＮＯ5Ｆ3・ＴＦＡ）例１２６ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐シアノフェノ キシ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（３‐シアノフェノキシ）エタノ ールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｅ５０７（ＭＨ+）； 分析（Ｃ31Ｈ26Ｎ2Ｏ5・ＴＦＡ）例１２７ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（６‐メトキシピリ ジン‐２‐イルスルファニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と２‐（６‐メトキシピリジン‐２‐イ ルスルファニル）エタノールとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳＰ+） ｍ／ｅ５３４（ＭＨ+）；分析（Ｃ30Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ： ｔr＝２１．８８ｍｉｎ例１２８ ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔１‐（４‐ニトロフェニ ル）ピロリジン‐２‐イルメトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 上記一般的操作を用いた中間体１１８と（Ｓ）‐（−）‐１‐（４‐ニトロフ ェニル）‐２‐ピロリジンＭｅＯＨとの反応から黄色固体物を得た。ＭＳ（ＥＳ Ｐ+）ｍ／ｅ５６６（ＭＨ+）；分析（Ｃ33Ｈ31Ｎ3Ｏ6・ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ：ｔr ＝２２．０７ｍｉｎ別の中間体２３ 中間体２３を下記の代替プロセスを用いて製造した。Ｌ‐チロシンメチルエス テル（１．００当量、０．９６ｗｔ）、２‐ベンゾイルシクロヘキサノン（W.A. Denny et al.,J.Med.Chem.,21(5),pp.430-437(1978)）（１．００当量、１．０ ０ｗt）およびジメトキシエタン（５倍容量）を合わせ、一夜加熱還流した。２ 〜２．５倍容量の溶媒を留去し、懸濁液を環境温度に冷却した。生成物を真空ロ 過により集め、０．５倍容量の冷ジメトキシエタンで洗浄し、ハウスバキューム で一夜乾燥させた。この生成物（１．００ｗｔ）１．００当量）を１０％パラジ ウム炭素（０．１０ｗｔ）、ｐ‐ニトロトルエン（０．７５当量、０．２７ｗｔ ）および１‐ブタノール（８．０〜１２．０倍容量）と合わせ、窒素雰囲気下で ４〜１８時間にわたり激しく加熱還流した。懸濁液を窒素下セライトプラグで熱 時ロ過し、パッドを熱１‐ブタノール（２〜５倍容量）で洗浄し、ロ液を環境温 度に冷却した。冷却後、結晶を真空ロ過により集め、冷無水エタノールで１回洗 浄し、風乾した。別の中間体１１７ 中間体１１７、メチルエステル中間体２３の酸アナログを下記の代替プロセス により製造した。１５〜２５℃のテトラヒドロフラン（１．２〜２．５倍容量） 中中間体２３（１．００当量、１．０ｗｔ）の懸濁液に、温度を２５℃以下に保 つような速度で、水（１．２〜１．４倍容量）中水酸化ナトリウム（２．２当量 、０．２４ｗｔ）の溶液を加えた。添加終了後、溶液を１５〜２５℃に加温し、 ＴＬＣにより出発物質が残留しなくなるまで撹拌した。２〜３Ｍ塩酸（２．２〜 ２．６当量、２．７〜３．３倍容量）を温度２５℃以下に保ちながらｐＨ＜３に 達するまで加えた。酢酸エチル（６．０〜７．０倍容量）を加え、混合液を０． ３〜１．０時間激しく撹拌し、その後各層を分離し、水層を捨てた。有機層を塩 水（２．０〜３．０当量）で抽出し、塩水を捨てた。有機層を１．５〜２．５倍 容量に濃縮し、結晶化させた。ヘプタン（４．０〜５．０倍容量）を加えて、結 晶化を終了させた。結晶を濾取し、ヘプタン（４．０〜５．０倍容量）で洗浄し 、乾燥させた。中間体１６７ Maybridgeからのオキサゾールアルコールのメシレートアナログを下記プロセ スを用いて製造した。２０〜２５℃のトルエン（１０倍容量）およびトリエチル アミン（１．１当量、０．７５倍用量）中２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキ サゾール‐４‐）エタノール（Maybridge市販）（１．０当量、１．０ｗｔ）の 懸濁液に、温度を４０℃に上昇させるような速度で、メタンスルホニルクロリド （１．１当量、０．４２倍容量）を加えた。添加終了後、反応液を１時間かけて ２０〜２５℃に冷却した。有機相を水（３．５倍容量）および塩水（１．２倍容 量）で洗浄した。得られた溶液を５倍容量に濃縮し、結晶化が始まるまで２５℃ で撹拌した。ヘプタン（５倍容量）を加えて結晶化を終了させ、混合液を２５℃ で１時間撹拌した。固体物を濾取し、ヘプタン（４．０倍容量）で洗浄し、真空 オーブン中５０℃で乾燥させた。別の例２９ 例２９の化合物を下記の代替方法により製造した。ジメチルスルホキシド（１ ．０倍容量）／水（２．０倍容量）中フェノール中間体１１７（１．０当量、１ ．０ｗｔ）のスラリーに固体ＮａＯＨ（２．４当量、０．２６ｗｔ）を加えた。 得られた溶液を５０℃で撹拌し、ジメチルスルホキシド（３．０倍容量）中メシ レート中間体１６７（１．２８当量、１．０ｗｔ）の溶液を４８〜５２℃の温度 に維持する速度で滴下した。この混合液を４８〜５２℃で２２時間撹拌し、２５ ℃に冷却し、メチルtert‐ブチルエーテル（６．０倍容量）で３回洗浄した。水 相を最初にエタノール（２．０倍容量）、その後氷酢酸（２．０倍容量）で希釈 し、次いで水（６．０倍容量）を激しく撹拌しながら溶液に滴下した。溶液が濁 って曇り始めたときに種結晶を加えた。得られた沈殿物をロ過し、水（６．０倍 容量）、その後エタノール：水／５０：５０（１２．０倍容量）で洗浄し、５０ ℃で真空乾燥させた。得られた黄色固体物をエタノール：水／９５：５（１８． ０倍容量）から再結晶化し、５０℃で一定重量まで真空乾燥させた。第二の別の例２９ 例２９の化合物を下記の第二代替方法により製造した。４０℃のトルエン（３ ．５倍容量）中フェノールエステル中間体２３（１ｗｔ）、２‐（５‐メチル‐ ２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エタノール（Maybridge市販）（０．６ ５ｗｔ）およびトリフェニルホスフィン（０．８８ｗｔ）の混合液に、温度を４ ０〜５０℃に保てるような速度で、トルエン（０．５倍容量）中ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（０．６６倍容量）の溶液を滴下した。反応終了後（Ｈ ＰＬＣ）、得られた溶液を真空下５０℃でトルエン（２倍容量）を除去すること により濃縮し、室温まで冷却し、メチルtert‐ブチルエーテル（４倍容量）で希 釈し、０℃に冷却した。０℃で１時間後、混合液をロ過してトリフェニ ルホスフィンオキシドを除去し、フィルターパッドを冷（０℃）メチルtert‐ブ チルエーテル（２倍容量）で洗浄した。得られた溶液を２．５Ｎ ＮａＯＨ（２ ．５倍容量、０℃）で洗浄した。２．５Ｎ ＮａＯＨ（２．５倍容量）を加え、 加水分解が終了（ＨＰＬＣ）するまで混合液を室温で撹拌した。ジメチルスルホ キシド（５倍容量）を加え、各相を分離した。水相をメチルtert‐ブチルエーテ ル（３倍容量）で洗浄し、最初にエタノール（２．０倍容量）、その後氷酢酸（ ２．０倍容量）で希釈し、次いで水（６．０倍容量）を激しく撹拌しながら溶液 に滴下した。溶液が濁って曇り始めたときに種結晶を加えた。得られた沈殿物を ロ過し、その後エタノール：水／５０：５０（６倍容量）で洗浄した。得られた 固体物を熱エタノール：水／５０：５０（６倍容量）でスラリー化し、７０℃で ロ過した。得られた黄色固体物をエタノール：水／９５：５（１３．０倍容量） から再結晶化し、５０℃で一定重量まで真空乾燥させた。 化合物の効力の証明 プロトコール １．ＰＰＡＲγトランシェント（transient）コトランスフェクションアッセ イ：ｐＳＧ５‐ｍＰＰＡＲｇおよびｐＳＧ５‐ｈＰＰＡＲｇキメラレセプター発 現プラスミドと（ＵＡＳ）5‐ｔｋ‐ＣＡＴリポータープラスミドは既に記載さ れている（Kliewer,S.A.et al.,Cell,83,813-819(1995)；J.M.Lehmann et al.,J .Biol.Chem.12953-12956,270(1995)）。これらのプラスミドを用いたトランシェ ントコトランスフェクションアッセイを既に記載されたとおりに行った（Kliewe r,S.A.et al.,Cell,83,813-819(1995)；J.M.Lehmann et al.,J.Biol.Chem.12953 -12956,270(1995)）。 ２．ｈＰＰＡＲγリガンド結合アッセイ：ＰＰＡＲγリガンド結合ドメイン（ アミノ酸１９５‐４７５）をE.coli細胞でＮ末端１０ｘ‐ヒスチジン標識と共に 発現させた。細胞を溶解させ、レセプターをエピトープ標識により精製した。 タンパク質のストック溶液を使用直前にアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、 ５０ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ８ ２０ｍＭ ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍ Ｍ ＤＴＴ（新鮮））で２００ｎＭに希釈した。 試験化合物をＤＭＳＯで６ｍＭストック溶液として調製した。２回の連続１０ 倍希釈をアッセイ緩衝液中に行って、各々６ＯμＭおよび１％の化合物およびＤ ＭＳＯ濃度にした。希釈化合物１２．５μlを、アッセイ緩衝液６７．５μlを含 有した微量滴定プレートの最も左側の列にあるウェルに加え、ウェルの内容物を 混合し、この溶液２５μlを次のウェルに移して、それをアッセイ緩衝液５０μl と混合した（３倍希釈）。このプロセスを繰り返して、各試験化合物について９ ６ウェルプレートで列毎に全部で１１濃度を並べた。ウェルの最も右側の列はコ ントロールとして用いた。各実験では、適量の３Ｈ‐ＢＲＬ４９，６５３をガラ スバイアル中で吹き込み乾固させ、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ８ ２０ｍＭ ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ（新鮮））に再懸濁して４００ｎＭ濃度にし、撹拌して、１０秒間超音波 処理した。放射性リガンド（〔３Ｈ〕‐ＢＲＬ４９，６５３）およびレセプター を、試験化合物を含有したプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で２時 間インキュベートし、その後氷上で３０分間冷却してた。単一試験プレートの各 ウェルからサンプル５０μlを、Zymak Rapidplate自動ピペッターを用いて、平 衡化ＡＧＴＣ９６ウェルゲルロ過ブロック（Advanced Genetics Technology Cor p.）上に同時にのせた。ブロックを清潔な微量滴定プレートの上におき、＠１１ ００×ｇで４分間遠心した。シンチレーション液２００μlを各ウェルに加え、 プレートを密封して、Wallac 1250 Microbetaカウンターでカウント前に少くと も４時間平衡化させた。 過剰の〔３Ｈ〕‐ＢＲＬ４９，６５３を含有したコントロールウェルで評価さ れる非特異的結合をすべてのウェルから差し引き、化合物濃度対結合ＣＰＭのプ ロットを作成した。Ｋｉは、単純な競合結合モデルへのデータの非直線的最小二 乗法適用から求めた。データ分析の目的で、２００ｎＭの〔３Ｈ〕‐ＢＲＬ４９ ，６５３についてのＫｄを利用した。 ３．In vivo評価：実験は、ビヒクルまたは処置群に分けた、約６０日齢のｄ ｂ／ｄｂマウス（ｎ＝４０〜４８）で行った。各群から８〜１２匹をNalgeneメ タボリックケージにケージ当たり２匹の割合でいれた。残りの動物は標準ラック ケージにケージ当たり３〜４匹の割合でいれた。試験化合物を適切なビヒクルに 溶解させた。動物に、１４日間にわたり経口で５ml/kg ｂ．ｉ．ｄ．でビヒクル または化合物（用量＝５mg/kg）を投与した。毎日の測定をメタボリックケージ にいれたマウスで行い、食物および水の消費、尿量および尿グルコース排出と体 重変化について調べた。ラックケージにいれた動物を約４日毎に体重測定して、 体重変化をモニターした。各群から等数の動物を０、４、７および１４日目にサ ンプリングした。マウスをイソフルランで麻酔し、血液サンプルを心臓穿刺によ り得て、グルコース、インシュリン、全コレステロール、トリグリセリドおよび 非エステル化遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）の血漿レベルを調べた。 例１‐１２８の生物学的データ 例Ｎｏ ＰＰＡＲｇ ＰＰＡＲｇ ＰＰＡＲｇ 血漿グルコース Fold.Act. ＥＣ50（ｎＭ） Ｋｉ（ｎＭ） の低下％ 例１ ２６ ６０ ５５ 例２ ２３ １００ １０００ 例３ ３ 例４ ２０ ３０００ １０００ 例５ １０ ９０００ ＞３０００ 例６ ４ 例７ ５ 例８ ７２０ ２１ 例９ ６３０ ７００ 例１０ １７０ ３００ 例１１ ２３ １０ １１０ 例１２ ５ ２０ ５８％ 例１３ ６０ １３００ 例１４ １８ １ ８０ 例１５ １ ４０ 例１６ １ ２０ ６３％ 例１７ １ ８０ 例１８ ５ １０ 例１９ ６５ １８５ 例２０ １２０ １８０ 例２１ １５０ ５３０ 例２２ ２０ ６５ 例２３ １ ５０ 例２４ １ ３０ 例２５ １ ７０ 例２６ ６７０ １９００ 例２７ ４００ ３００ 例２８ ２５ 例２９ ０．２ ２０ ７０％ 例３０ ５０ ３００ 例３１ ４５０ １４５ 例３２ １ ２５ 例３３ ０．１ ３０ 例３４ ０．５ １０ 例３５ ５ １ 例３６ ４０ ３８０ 例３７ １ ５０ 例３８ １ １６０ 例３９ ８６５ ３０００ 例４０ ５ ７０ 例４１ ５ ７０ 例４２ ５ 例４３ １０００ １０００ 例４４ １８５ １５ 例４５ １ ３０ 例４６ ９００ ７５０ 例４７ ５０ ２４０ 例４８ ２０ １１５ 例４９ １０ ８０ 例５０ ５０ ３９０ 例５１ ３５０ １４０ 例５２ ８０ １００ 例５３ ２５ ７０ 例５４ ２５０ ３０００ 例５５ ４６０ １４００ 例５６ １ １０ 例５７ １５０ １２４５ 例５８ １ ３０ 例５９ ９５ １００ 例６０ １ １５ 例６１ １５ １０ 例６２ ２０ ２０ 例６３ ２０ ３０ 例６４ １０ ５０ 例６５ １４０ ４０ 例６６ ２３０ ２０ 例６７ ０．２ １０ 例６８ １ １０ 例６９ １００ ２９０ 例７０ ２００ ２５０ 例７１ １５０ 例７２ ５ ３０ 例７３ ２５ １１５ 例７４ ５５ ８００ 例７５ １００ ７５ 例７６ １０ １１０ 例７７ ６５ １５５ 例７８ ２００ ４０ 例７９ ３０ ５０ 例８０ １０ １０ 例８１ ４００ １３０ 例８２ ２５ ６５ 例８３ １６５ ３５０ 例８４ ５５ 例８５ ２０ 例８６ ３０ ６５０ 例８７ ４６５ １１６０ 例８８ ０．５ ５０ 例８９ ６０ ３０００ 例９０ ３０００ 例９１ ２０ 例９２ ４００ ２０ 例９３ ５５ １００ 例９４ １０ ４０ 例９５ ７００ ３８０ 例９６ ３００ ２８０ 例９７ ２０ ５ 例９８ ３７５ １０ 例９９ １ ７０ 例１００ １ ４０ 例１０１ １ ７０ 例１０２ ８０ ２０ 例１０３ １８０ 例１０４ ９００ ３０００ 例１０５ ３５ １４０ 例１０６ ３００ １４０ 例１０７ １９０ ４０ 例１０８ ２０ ８０ 例１０９ ２００ ７００ 例１１０ ６５ ５０ 例１１１ １０ ７０ 例１１２ １０ １３０ 例１１３ ８０ １５０ 例１１４ ２５０ １４０ 例１１５ １６５ ２００ 例１１６ １６５ ４７０ 例１１７ １０００ ６５５ 例１１８ ５００ ７３０ 例１１９ ４７０ ３０００ 例１２０ ３５０ ６５ 例１２１ ３２０ １００ 例１２２ ５０ ０ ６２５ 例１２３ ６２０ ２８０ 例１２４ ８１０ １３０ 例１２５ ２００ １６０ 例１２６ ８００ ３７０ 例１２７ ４６０ １６０ 例１２８ ２０ ７０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/216 Ａ６１Ｋ 31/215 ６０１ 31/381 31/38 ６０１ 31/40 31/40 31/415 31/415 ６０１ 31/4164 ６０６ 31/422 31/42 ６０２ 31/423 ６０３ 31/426 31/425 ６０１ 31/44 31/44 31/4453 31/445 ６０１ 31/496 31/495 ６０１ 31/5377 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｃ 237/40 Ｃ０７Ｃ 237/40 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 213/74 213/74 233/64 １０３ 233/64 １０３ 263/32 263/32 263/56 263/56 277/24 277/24 295/18 295/18 Ｚ 333/36 333/36 413/04 413/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ロバート、アンソニー、モーク、ジュニア アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 イストバン、カルドア アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ブラッド、リチャード、ヘンク アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 デイビッド、ノーマン、ディートン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ジョン、ローレン、コリンズ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ジェフリー、エドモンド、コーブ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 マーカス、ブラッキーン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 マシュー、ジュード、シャープ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ジョン、マーク、オコーラガン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 グレッグ、アラン、エリクソン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 グラディ、エバン、ボスウェル アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（I）を有する化合物： 〔上記式中 Ａは： （ｉ）フェニル〔そのフェニルは１以上のハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ニトリルまたは ‐ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8は独立して水素またはＣ1-3アルキルである） で場合により置換されている〕 （ii）酸素、窒素および硫黄から選択される少くとも１つのヘテロ原子を 含む５または６員ヘテロ環式基、および ヘテロ環式基を表し、二環式環は環Ｃの環原子で基Ｂに結合されている） からなる群より選択される； Ｂは： （iv）Ｃ1ー6アルキレン （ｖ）‐ＭＣ1-6アルキレンまたはＣ1-6アルキレンＭＣ1-6アルキレン（Ｍは Ｏ、Ｓまたは-ＮＲ2であり、Ｒ2は水素またはＣ1-3アルキルを表す） （vi）少くとも１つの窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素および硫黄 から選択される少くとも１つの別なヘテロ原子とを含む、場合により Ｃ1-3アルキルで置換された、５または６員ヘテロ環式基、および (Vii)Ｈｅｔ‐Ｃ1-6アルキレン（Ｈｅｔは前記（vi）で定義されたような ヘテロ環式基を表す） からなる群より選択される； ＡｌｋはＣ1-3アルキレンを表す； Ｒ1は水素またはＣ1-3アルキルを表す； Ｚは： (viii)‐（Ｃ1-3アルキレン）フェニル（フェニルは１以上のハロゲン原子で 場合により置換されている）、および （ix）‐ＮＲ3Ｒ4〔Ｒ3は水素またはＣ1-3アルキルを表し、Ｒ4は ‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5または‐Ｙ‐（ＣＨ（ＯＨ））‐Ｔ‐Ｒ5を 表す；上記式中： （ａ）Ｙは結合、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ4-6シクロ アルキレンもしくはシクロアルケニレン、前記（vi）で定義された ようなヘテロ環式基、または１以上のＣ1-3アルキル基および／または １以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルを表す； （ｂ）Ｔは結合、Ｃ1-3アルキレンオキシ、‐Ｏ‐または‐Ｎ（Ｒ6）‐ （Ｒ6は水素またはＣ1-3アルキルを表す）を表す； （ｃ）Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキルもしくはシクロ アルケニル、フェニル〔１以上のハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル、 Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ0-3アルキレンＮＲ9Ｒ10（各Ｒ9および Ｒ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ‐ＣＯ2Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキルである）、 Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｈ、Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｃ1-3アルキル または‐ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2で場合により置換されている〕、前記 （ii）で定義されたような５または６員ヘテロ環式基、二環式縮合環 少くとも１つのヘテロ原子を含み、場合により（＝Ｏ）で置換された ５または６員ヘテロ環式基を表し、二環式環は環Dの環原子でＴに結合 されている）または‐Ｃ1-6アルキレンＭＲ11（ＭはＯ、Ｓまたは ‐ＮＲ2であり、Ｒ2およびＲ11は独立して水素または Ｃ1-3アルキルを表す）を表す〕 からなる群より選択される〕 またはその互変異性体、および／またはその薬学上許容される塩または溶媒和物 。 ２． ５または６員ヘテロ環式基の各々が、置換または非置換イミダゾリジニ ル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリ ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、 ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリ ル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルからなる群 より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。 ３． Ａがフェニル、ピリジル、ピペラジニルまたはベンゾゾリルを表し、そ れらはいずれも１以上のＣ1-3アルキルで場合により置換されている、請求項１ または２に記載の化合物。 ４． Ａがフェニル、ピペラジニルまたはピリジルを表す、請求項３に記載の 化合物。 ５． ＢがＣ1-3アルキレン、‐Ｎ（ＣＨ3）Ｃ1-3アルキレンまたはＨｅｔ‐ Ｃ1-6アルキレン（Ｈｅｔは、少くとも１つの窒素原子と、場合により酸素およ び硫黄から選択される少くとも１つの別なヘテロ原子とを含む、Ｃ1-3アルキル で置換されたまたは非置換の、５員ヘテロ環式基を表す）を表す、請求項１〜４ のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｂが‐Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2、オキサゾリル‐Ｃ1-6アルキレン（オキ サゾリルは場合によりＣ1-3アルキルで置換されている）、または場合によりＣ1 -3 アルキルで置換されたチアゾリルを表す、請求項５に記載の化合物。 ７． Ａｌｋがメチレンを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物 。 ８． Ｒ1が水素、メチルまたはエチルを表す、請求項１〜７のいずれか一項 に記載の化合物。 ９． Ｒ1が水素である、請求項８に記載の化合物。 １０． ＺがＮＲ3Ｒ4を表し、Ｒ3およびＲ4が請求項１に記載されたとおりで ある、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。 １１． Ｒ3が水素である、請求項１０に記載の化合物。 １２． Ｒ4が‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5を表し、Ｒ5が請求項１に記載され たとおりである、請求項１０または１１に記載の化合物。 １３． Ｙが、１以上のＣ1-3アルキル基および／または１以上のハロゲン原 子で場合により置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物。 １４． Ｔが結合または‐Ｏ‐である、請求項９に記載の化合物。 １５． Ｒ5がＣ1ー3アルキルまたは（１以上のハロゲン原子または１以上のＣ1-3 アルキル基で場合により置換された）フェニルを表す、請求項１２、１３ま たは１４に記載の化合物。 １６． ＮＨおよび（Ｃ＝Ｏ）は（フェニルである）Ｙ上で互いにオルト位に あり、Ｔは結合または‐Ｏ‐であり、Ｒ5はＣ1-6アルキルまたは〔１以上のハロ ゲン原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ0-3アルキレンＮＲ9Ｒ10（各 Ｒ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、‐ＣＯ2 Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキルである）、Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｈ 、Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｃ1-3アルキルまたは‐ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2で場合に より置換された〕フェニルである、 請求項１０に記載の化合物。 １７． Ｒ4が を表す（上記式中Ｒ13はフェニルまたはＯＣＨ3である）、請求項１５または１ ６に記載の化合物。 １８． 下記式（Ｉａ）で表される：（上記式中ＡおよびＢは請求項１に記載されたとおりであり、Ａｒはフェニル、 あるいは酸素、窒素および硫黄から選択される少くとも１つのヘテロ原子を含む ５または６員ヘテロアリール基を表す）、請求項１に記載の化合物。 １９． 下記式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物： 〔上記式中 Ａは： (ｉ)１以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニル (ii)酸素、窒素および硫黄から選択される少くとも１つのヘテロ原子を 含む５または６員ヘテロ環式基、および ヘテロ環式基を表し、二環式環は環Ｃの環原子で基Ｂに結合されている） からなる群より選択される； Ｂは： （iv）Ｃ1-6アルキレン （ｖ）‐ＮＲ2Ｃ1-6アルキレン（Ｒ2は水素またはＣ1-3アルキルを表す） （vi）少くとも１つの窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素および硫黄 から選択される少くとも１つの別なヘテロ原子とを含み、場合により Ｃ1-3アルキルで置換された、５または６員ヘテロ環式基、および (vii)Ｈｅｔ‐Ｃ1ー6アルキレン（Ｈｅｔは前記（vi）で定義されたような ヘテロ環式基を表す） からなる群より選択される； ＡｌｋはＣ1-3アルキレンを表す； Ｒ1は水素またはＣ1ー3アルキルを表す； Ｚは： (viii)‐（Ｃ1ー3アルキレン）フェニル（フェニルは１以上のハロゲン原子で 場合により置換されている）、および （ix）‐ＮＲ3Ｒ4〔Ｒ3は水素またはＣ1ー3アルキルを表し、Ｒ4は ‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5または‐Ｙ‐（ＣＨ（ＯＨ））‐Ｔ‐Ｒ5を 表す；上記式中： （ａ）Ｙは結合、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ4-6シクロ アルキレンもしくはシクロアルケニレン、前記（vi）で定義された ようなヘテロ環式基、または１以上のＣ1-3アルキル基および／または １以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルを表す； （ｂ）Ｔは結合、Ｃ1ー3アルキレンオキシ、‐Ｏ‐または‐Ｎ（Ｒ6）‐ （Ｒ6は水素またはＣ1-3アルキルを表す）を表す； （ｃ）Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキルもしくはシクロ アルケニル、１以上のハロゲン原子または１以上のＣ1-3アルキル基で 場合により置換されたフェニル、前記（ii）で定義されたような （環Ｄは、酸素、窒素および硫黄から選択される少くとも１つの ヘテロ原子を含み、場合により（＝Ｏ）で置換された５または６員 ヘテロ環式基を表し、二環式環は環Ｄの環原子でＴに結合されている） を表す〕 からなる群より選択される〕 またはその互変異性体、および／またはその薬学上許容される塩または溶媒和物 。 ２０． ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２（Ｓ）‐（１‐メチル‐３ ‐オキソ‐３‐フェニルプロペニルアミノ）プロピオン酸ジシクロヘキシルアミ ン塩 ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２（Ｓ）‐（１‐メチル‐３‐オキソ ‐３‐フェニルプロペニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルシクロヘキサ‐１‐エニルアミノ）‐３‐（４‐ ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオキシフェニル ）プロパン酸 ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐（２‐べンジルオキシフェニルア ミノ）プロピオン酸メチルエステル ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐（フェニルカルバモイルフェニル アミノ）プロピオン酸メチルエステル ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐〔２‐（ピペリジン‐１‐カルボ ニル）フェニルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル ２‐（３‐ベンゾイルチオフェン‐２‐イルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオ キシフェニル）プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルチオフェン‐３‐イルアミノ）‐３‐（４‐ベンジルオ キシフェニル）プロピオン酸 ３‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２（Ｓ）‐〔（４‐オキソ‐４Ｈ‐ク ロメン‐３‐カルボニル）アミノ〕プロピオン酸メチルエステル ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン ‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピ リジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピリジン ‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸エチルエステル ２‐（１‐メチル‐３‐オキソ‐３‐フェニルプロペニルアミノ）‐３‐〔４ ‐〔２‐（メチルピリジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン 酸ジシクロヘキシルアミン塩 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２（Ｓ）‐（１‐メチル‐３‐オキソ‐３‐フェニルプロペニルア ミノ）プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔３‐（３‐ヨードフェニル）‐１‐メチル‐３‐オキ ソプロペニルアミノ〕プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイル‐４‐メチルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイル‐４‐クロロフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐イルオキシ ）フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピロリジン‐２Ｒ‐イルメ トキシ）フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピロリジン‐２Ｓ‐イルメ トキシ）フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン 酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルチオフェン‐３‐イルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐ベンジルプロピオン酸トリフルオロアセテート ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ブロモベンジル）プロピオン酸トリフルオロアセテート ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔（４‐オキソ‐４Ｈ‐クロメン‐３‐カルボニル）ア ミノ〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェ ニル）チアゾール‐４‐イルメトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ３‐〔４‐（２‐ベンゾイミダゾール‐１‐イルエトキシ）フェニル〕‐２‐ （２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（４‐メトキシ）フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニ ル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（４‐フルオロ）フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニ ル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（５‐メチルチエン‐２‐イル）オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐ピペリジン‐１‐イルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕 プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐モルホリン‐４‐イルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（４‐ピリジル）チアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピ オン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（２‐ジメ チルアミノ‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオ ン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）チアゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチ ル‐２‐（４‐メチル〔１，２，３〕チアジアゾール‐５‐イル）チアゾール‐ ４‐イル〕エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチ ル‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔２‐（３ ‐ジメチルアミノプロピルアミノ）‐５‐メチルチアゾール-４‐イル〕エトキ シ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔２‐（２ ‐メトキシエチルアミノ）‐５‐メチルチアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕フェ ニル〕プロピオン酸 ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルチアゾ ール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニルスルファニル ）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐（１‐フェニルピロリジン‐２‐イルメト キシ）フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐シクロペンタンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン 酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐シクロヘプタンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン 酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐シクロヘキサンカルボニル‐５‐フルオロフェニルアミ ノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（４‐シクロヘキサンカルボニル‐２‐メチル‐２Ｈ‐ピラゾ ール‐３‐イルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（３‐ベンゾイルチオフェン‐２‐イルアミノ）プロピオン酸 ２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（ ５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸 ２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（ ５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸 ３‐〔４‐（１‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルピロリジン‐３‐イルオキシ ）フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐４‐カルボニル）フェニルア ミノ〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐Ｎ‐オキシド‐４‐カルボニ ル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐３‐カルボニル）フェニルア ミノ〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕‐２（Ｓ）‐〔２‐（ピリジン‐Ｎ‐オキシド‐３‐カルボニ ル）フェニルアミノ〕プロピオン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐ ３‐フェニルピラゾール-１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（１‐ピリジン‐２‐ ィルピロリジン‐２Ｓ‐イルメトキシ）フェニル〕プロピオン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（１‐メチル‐ ４‐フェニル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオ ン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐フラン‐ ２‐イル‐５‐メチルピラゾール‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン 酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐ ３‐フェニル〔１，２，４〕トリアゾール‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐２‐（３‐メトキシ メチル‐５‐メチル‐２‐フェニル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐ ２‐フェニル‐３Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオ ン酸塩酸塩 ２Ｓ‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐ ２‐フェニルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐（３‐メチルチエン‐２‐イル）オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（５‐ニトロ‐２‐ピリジルオキシ）エトキシ 〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸 ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（５‐クロロ‐２‐ピリジルスルファニル）エ トキシ〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸 ２（Ｓ）‐〔２‐〔４‐〔２‐（Ｎ‐エチル‐２‐メチルトルイジノ）エトキ シ〕フェニル〕‐１‐メトキシカルボニルエチルアミノ〕安息香酸 ３‐〔４‐（３‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルチアゾリジン‐４（Ｒ）‐イ ルメトキシ）フェニル〕‐２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピ オン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐トリフルオロメチルベンゾイル）フェニルアミノ 〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（２‐チオフェンカルボニル）フェニルアミノ〕プロピ オン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（３‐チオフェンカルボニル）フェニルアミノ〕プロピ オン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（３‐トリフルオロメチルベンゾイル）フェニルアミノ 〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（２‐トリフルオロメチルベンゾイル）フェニルアミノ 〕プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（３‐メトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオ ン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（２‐メトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオ ン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（３‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン 酸 ２‐〔２‐（４‐ジメチルアミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐ 〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸塩酸塩 ２‐〔２‐（４‐アミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔 ２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル 〕プロピオン酸塩酸塩 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（２，６‐ジメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロ ピオン酸 ３‐〔２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニル オキサゾール-４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕ベンゾイル安息 香酸 ２‐〔２‐（３‐ヒドロキシメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４ ‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェ ニル〕プロピオン酸 ２‐〔２‐（３‐アミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔 ２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル 〕プロピオン酸塩酸塩 ２‐〔２‐（３‐ジメチルアミノメチルベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐ 〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピオン酸塩酸塩 ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニル オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチル エステル ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニル オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸２‐ア ミノエチルアミド塩酸塩 ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニル オキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸３‐ア ミノプロピルアミド塩酸塩 ２‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサ ゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルアミド ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（３‐ヒドロキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピ オン酸 ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エト キシ〕フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐プロピルスルファモイルベンゾイル）フェ ニルアミノ〕プロピオン酸 ２‐〔２‐（３‐アミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２‐（ ５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロ ピオン酸 ２‐〔２‐（３‐メタンスルホニルアミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３ ‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ 〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐〔２‐（３‐メトキシカルボニルアミノベンゾイル）フェニルアミノ〕‐ ３‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキ シ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐〔２‐（３‐ヒドロキシベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐〔４‐〔２ ‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕 プロピオン酸 ２‐〔２‐（３‐カルバモイルメトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕‐３‐ 〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕 フェニル〕プロピォン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐ピリジン‐４‐イルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチ ル‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ ）フェニル〕プロピオン酸塩酸塩 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチ ル‐２‐（４‐tert‐ブトキシカルボニルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐ ４‐イル〕エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐ピペラジン‐１‐イルチアゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プ ロピオン酸 （Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル ‐２‐（４‐メチルスルホニルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕 エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐ジメチルアミノフェニ ル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ２（Ｓ）‐〔１‐メトキシカルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル‐２‐ （４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕フェニ ル〕エチルアミノ〕安息香酸 ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エト キシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（４‐トリフルオロメトキシ フェニル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香酸メチルエステル ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐３‐（４-ベンゾイルチエニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐ビフェニルカルボニル）フェニルアミノ〕プロピ オン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐メトキシベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオ ン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（４‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン 酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐〔２‐（２‐メチルベンゾイル）フェニルアミノ〕プロピオン 酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェ ニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐メチルチア ゾール‐５‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐クロロフェ ニルスルファニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（４‐イソプロピルベン ジルオキシ）フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（４‐クロロベンジルオ キシ）フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔３‐（４‐メトキシフ ェニル）プロポキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐ジメチルア ミノフェニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐ブロモフェ ノキシ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐ニトロピリ ジン‐２‐イルオキシ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐ ２‐〔３‐（６‐メチ ルピリジン‐２‐イル）プロポキシ〕エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐（２‐ピリジン‐３‐イ ルエトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐メチル‐６ ‐オキソ‐６Ｈ‐ピリダジン‐１‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（４‐トリフルオロ メトキシフェニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（３‐シアノフェ ノキシ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（６‐メトキシピ リジン‐２‐イルスルファニル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔１‐（４‐ニトロフェ ニル）ピロリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル〕プロピオン酸 からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。 ２１． ２（Ｓ）‐〔１‐カルボキシ‐２‐〔４‐〔２‐（５‐メチル‐２‐ フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕エチルアミノ〕安息香 酸メチルエステル ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）プロピオン酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐シクロヘキサンカルボニルフェニルアミノ）プロピオン 酸 ３‐〔４‐〔２‐（ベンゾオキサゾール‐２‐イルメチルアミノ）エトキシ〕 フェニル〕‐２‐（２‐ベンゾイルチオフェン‐３‐イルアミノ）プロピオン酸 ２（Ｓ）‐〔１‐メトキシカルボニル‐２‐〔４‐〔２‐〔５‐メチル‐２‐ （４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐４‐イル〕エトキシ〕フェニ ル〕エチルアミノ〕安息香酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（メチルピ リジン‐２‐イルアミノ）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 ２（Ｓ）‐（２‐ベンゾイルフェニルアミノ）‐３‐〔４‐〔２‐（５‐メチ ル‐２‐フェニルオキサゾール‐４‐イル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸 並びにそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物からなる群より選択される、 請求項２０に記載の化合物。 ２２． 請求項１〜２１のいずれか一項に記載された化合物またはその薬学上 許容される塩もしくは溶媒和物を薬学上許容されるキャリアと一緒に含んでなる 、医薬組成物。 ２３． 治療用の、請求項１〜２１のいずれか一項に記載された化合物。 ２４． 請求項１〜２１のいずれか一項に記載された化合物を投与することか らなる、ＰＰＡＲ‐γ媒介疾患または症状の治療または予防方法。 ２５． 請求項１〜２１のいずれか一項に記載された化合物を投与することか らなる、血中グルコースを低下させる方法。 ２６． 請求項１〜２１のいずれか一項に記載された化合物を投与することか らなる、高血糖症、脂血症、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、 Ｘ症候群、インシュリン抵抗症、心不全、糖尿病性脂血症、高脂血症、高コレス テロール血症、高血圧、肥満、食欲不振大食症、神経性食欲不振および心血管疾 患、特にアテローム性動脈硬化症、の治療または予防方法。 ２７． ＰＰＡＲ‐γ媒介疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜２１ のいずれか一項に記載された化合物の使用。 ２８． 低い血中グルコースレベルが必要とされる個体の治療用薬剤の製造に 関する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載された化合物の使用。 ２９． 高血糖症、脂血症、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症 、Ｘ症候群、インシュリン抵抗症、心不全、糖尿病性脂血症、高脂血症、高コレ ステロール血症、高血圧、肥満、食欲不振大食症、神経性食欲不振および心血管 疾患、特にアテローム性動脈硬化症、の治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜 ２１のいずれか一項に記載された化合物の使用。 ３０． 式Ａ‐Ｂ‐Ｘの化合物を下記式（II）の化合物 （上記式中Ａ、Ｂ、Ａｌｋ、Ｒ1およびＺは請求項１に記載されたとおりであり 、ＢはＣ1-6アルキレンを含んでいて、Ｘは脱離基またはヒドロキシル基である ）と反応させる工程を含んでなる、請求項１に記載された化合物の製造法。 ３１． Ｘがヒドロキシル基、ハライド、またはアルキル‐もしくはアリール スルホニルオキシ基であり、Ａがフェニル、ピリジルまたはベンゾオキサゾリル であり、ＢがＨｅｔ‐Ｃ1-6アルキレンであり、Ｚが ‐ＮＨ‐Ｙ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｔ‐Ｒ5であって、ここでＹは１以上のＣ1-3アルキル 基および／または１以上のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルであり 、Ｔは結合または‐Ｏ‐であり、Ｒ5はＣ1-6アルキルまたはフェニル〔１以上の ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ0-3アルキレンＮＲ9Ｒ10 （各Ｒ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、‐ ＣＯ2Ｃ1-3アルキル、‐ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキルである）、Ｃ0-3アルキレンＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ0-3アルキレンＣＯ2Ｃ1-3アルキ ルまたは‐ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2で場合により置換されている〕である、請求項 ３０に記載の方法。 ３２． Ｒ1が水素であり、Ｘがハライド、またはアルキル‐もしくはアリー ルスルホニルオキシ基である、請求項３０または３１に記載の方法。 ３３． Ａ‐Ｂ‐Ｘおよび式（II）の化合物が以下である： （上記式中ＯＭｓはメシレート脱離基であり、Ｒ13はフェニルまたは‐ＯＣＨ3 基である）、請求項３２に記載の方法。 ３４． Ｒ1がＣ1-3アルキルであり、Ｘがヒドロキシル基である、請求項３０ または３１に記載の方法。 ３５． 反応が、Mitsunobu反応と、その後エステルの単離なしにアルキルエ ステル基から対応酸への加水分解を含んでなる、請求項３４に記載の方法。 ３６． Mitsunobu反応が、トルエンを含んだ反応混合液中で行われる、請求 項３５に記載の方法。 ３７． Ａ‐Ｂ‐Ｘおよび式（II）の化合物が以下である： （上記式中Ｒ13はフェニルまたは‐ＯＣＨ3基である）、請求項３４〜３６の いずれか一項に記載の方法。 ３８． 式（II）の化合物において、Ｚが以下であり： Ｚがである式（II）の化合物を最初に製造する工程、その後水素受容体の存在下にお いて脱水素触媒で脱水素させる工程により、式（II）の化合物が製造される、請 求項３０または３１に記載の方法。 ３９． 水素受容体が芳香族ニトロ化合物である、請求項３８に記載の方法。
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