NO311516B1 - Derivater av substituerte 4-hydroksy-fenylalkanosyrer med agonistisk aktivitet for PPAR-gamma, farmasöytiske preparaterinneholdende dem, anvendelse av dem og fremgangsmåte forfremstilling av dem - Google Patents

Derivater av substituerte 4-hydroksy-fenylalkanosyrer med agonistisk aktivitet for PPAR-gamma, farmasöytiske preparaterinneholdende dem, anvendelse av dem og fremgangsmåte forfremstilling av dem Download PDF

Info

Publication number
NO311516B1
NO311516B1 NO19983940A NO983940A NO311516B1 NO 311516 B1 NO311516 B1 NO 311516B1 NO 19983940 A NO19983940 A NO 19983940A NO 983940 A NO983940 A NO 983940A NO 311516 B1 NO311516 B1 NO 311516B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
phenyl
alkyl
methyl
etoac
Prior art date
Application number
NO19983940A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983940D0 (no
NO983940L (no
Inventor
Timothy Mark Willson
Jr Robert Anthony Mook
Istvan Kaldor
Brad Richard Henke
David Norman Deaton
Jeffrey Edmond Cobb
Matthew Jude Sharp
Greg Alan Erickson
Grady Evan Boswell
Jon Loren Collins
Marcus Brakeen
John Mark O'callaghan
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10789571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO311516(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO983940D0 publication Critical patent/NO983940D0/no
Publication of NO983940L publication Critical patent/NO983940L/no
Publication of NO311516B1 publication Critical patent/NO311516B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse nye forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem for fremstilling av et medikament for behandling av en PPAR-gamma-overført sykdom. Mer spesielt angår den forbindelser som oppviser aktivering, omfattende agonistaktivitet, peroxisom proliferator-aktivert reseptor-gamma (PPAR-gamma), hvilket derved gjør dem i stand til å modulere blodglukose-nivåer i pattedyr.
Behandlingen av type II eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) er fremdeles ikke tilfredsstillende til tross for den utbredte anvendelse av insulin, suffonylureaer (f.eks. klorpropamid, tolbutamid, tolazamid) og biguanider (f.eks. fenformin, metformin) som orale, hypoglykemiske midler. Behandling av NIDDM begynner vanligvis med en kombinasjon av diett og mosjon, med over-gang til orale hypoglykemiske midler (f.eks. sulfonylureaer) og i alvorligere tilfeller, insulin. De tilgjengelige hypoglykemiske midler er dessverre forbundet med en rekke uønskede toksiske effekter som begrenser deres nytte i behandling av NIDDM. Det er således et klart behov for utvikling av nye hypoglykemiske midler som ikke er så toksiske eller som lykkes der andre er virkningsløse.
I løpet av det siste tiår har en klasse forbindelser kjent som tiazolidindioner (f.eks. US-patent nr. 5 089 514, 4 342 771, 4 367 234, 4 340 605, 5 306 726) kom-met som effektive antidiabetiske midler som forsterker insulinsensitiviteten for NIDDM i målvev (skjelettmuskel, lever, adipose) i dyremodeller, og som også re-duserer lipid- og insulinnivåer i disse dyremodeller. I den senere tid har man påvist at tiazolidindion-troglrtazon har de samme gunstige virkninger i menneskelige pasienter som lider av svekket glukosetoleranse, en metabolisk tilstand som går forut for utviklingen av NIDDM, som f.eks. i pasienter som lider av NIDDM (J. J. Nolan et. al., N. Eng. J. Med. 1188- 1193, 331 (1994)). Mens virkningsmekanismen er uklar, forårsaker ikke tiazolidindioner økning i insulinsekresjon eller i antall eller affinitet av insulinreseptor-bindingspunkter, hvilket tyder på at tiazolidindioner forsterker post-reseptorhendelsene i insulin-signaliseringskaskaden (J. R. Colca og D. R. Morton, " Antihyperglycemic thiazolidinediones: ciglitazone and its analogs," i New Antidiabetic Drugs, C.J. Bailey og P.R. Flatt, red., Smith-Gordon, New York, 255-261 (1990)).
Tiazolidindioner induserer også in wfro-adipocyte-differensieringen av pre-adipocyte-cellelinjer (A. Hiragun, et al. J. Cell. Physiol. 124- 130, 134 (1988); R. F. Kleitzen, et al., Mol. Pharmacol. 393- 398, 41 (1992)). Behandling av pre-adipocyte-cellelinjer med tiazolidindion-pioglitazonet resulterer i økt uttrykking av de adipocyte-spesifikke gener aP2 og adipsin så vel som glukosetransport-proteinene GLUT-1 og GLUT-4, hvilket tyder på at de hypoglykemiske virkninger av tiazolidindioner sett in vivo kan være formidlet gjennom adiposevev.
I den senere tid har et foreldreløst medlem av steroid/thyroid/retinoid-reseptor-superfamilien av ligand-aktiverte transkripsjonfaktorer med betegnelsen Peroxisom Proliferator-Aktivert Reseptor gamma (PPAR-gamma) blitt oppdaget. PPAR-gamma er én av en subfamilie av nært beslektede PPAR'er kodet ved uav-hengige gener (C. Dreyer, et al., Cell 879- 887, 68 (1992); A. Schmidt, et al., Mol. Endocrinol. 1634- 1641, 6, (1992); Y. Zhu, et al., J. Biol. Chem. 26817- 26820, 268
(1993); S. A. Kliewer et al., Proe. Nat. Acad. Sei. USA 7355- 7359, 91, (1994)). Tre pattedyr-PPAR'er er blitt isolert og gitt betegnelsen PPAR-alfa, PPAR-gamma og NUC-1. Disse PPAR'er regulerer uttrykking av målgener ved å binde til DNA-sekvenselementer, betegnet PPAR-responselementer (PPRE). Frem til i dag har PPRE'er blitt identifisert i forsterkningen av flere gener som koder for proteiner som regulerer lipidmetabolismen, hvilket tyder på at PPAR'er spiller en vesentlig rolle i den adipogeniske signaliseirngskaskade og lipid-homeostasis (H. Kelter og W. Wahli, Trends Endocrin. Met. 291- 296, 4 (1993)). Det er nå rapportert at tiazolidindioner er sterke og selektive aktivatorer av PPAR-gamma og binder direkte til PPAR-gammareseptoren (J. M. Lehmann et al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), hvilket beviser at PPAR-gamma er et mulig mål for tiazolidindionenes terapeutiske virkning.
Det er nå fremstilt en ny gruppe forbindelser som binder til og aktiverer PPAR-gamma-reseptoren. Disse forbindelser viser også god blodglukose-sen-kende aktivitet, og er derfor nyttige i behandlingen og/eller profylaksen av hyperglykemi, dyslipidemia, og er spesielt anvendbare ved behandling av type ll-diabetes.
Disse forbindelser er også vist å være nyttige i behandlingen og/eller profylaksen av andre sykdommer omfattende type l-diabetes, hypertriglyceridemia, syndrom X, insulinresistens, hjertesvikt, diabetisk dyslipidemia, hyperlipidemia, hyperkolesteremia, hypertensjon og kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose. I tillegg er disse forbindelser vist å være nyttige for regulering av appetitt og matinntak hos individer som har lidelser så som fedme, anoreksia bulimia og anoreksia nervosa.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig rettet mot forbindelser som har formelen (I):
hvor
A er valgt fra gruppen bestående av:
(i) fenyl, hvor nevnte fenyl eventuelt er substituert med én eller flere halogenatomer, d-6-alkyl, Ci.3-alkoksy, Ci.3-fluoralkoksy, nitril eller -NR<7>R<8>hvor R<7>og R<8>uavhengig er hydrogen eller Ci-3-alkyl; (ii) en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett heteroatom valgt fra oksygen, nitrogen og svovel; valgt fra: pyridin, tiofen, piperidin, morfolin, tiazolin, furan, isoksazol, tiadiazol, piperazin og pyridazin, hvilke grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant Ci^-alkyl, NO2, halogen, Ci^-alkoksykarbonyl, okso, Ci^-alkoksy-Ci^-alkylamino, di-Ci^-alkylamino-Ci-4-alkylamino; og
(iii) en kondensert bicyklisk ring
hvor ring C representerer en heterocyklisk gruppe valgt fra oksazol og imidazol, hvis bicykliske ring er knyttet til gruppe B ved hjelp av et ringatom
i ring C;
B er valgt fra gruppen bestående av:
(iv) -MCi-e-alkylen eller C^-alkylen-Md-e-alkylen, hvor M er O, S eller -NR<2>hvor R<2>representerer hydrogen eller C1.3.alkyl; (v) het-Ci-6-alkylen hvori het representerer en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe valgt fra pyrrolidin, oksazol, pyrazol, imidazol, triazol og tiazol og
eventuelt substituert med C1.3-alkyl; og
Alk representerer C1.3.alkylen;
R<1>representerer hydrogen eller C1.3.alkyl;
Z er -NR<3>R<4>, hvor R<3>representerer hydrogen eller C1.3.alkyl, ogR<4>represen-terer -Y- (C=0)-T-R<5>eller -Y-(CH(OH))-T-R<5>, hvor
(a) Y representerer fenyl eventuelt substituert med én eller flere C^-alkylgrupper og/eller ett eller flere halogenatomer; (b) T representerer en binding, C1.3-alkylenoksy, -0- eller -N(R<6>)- hvor R<6>representerer hydrogen eller C1.3-alkyl; (c) R<5>representerer eventuelt med amino substituert C^-alkyl, C4^-cykloalkyl eller -cykloalkenyl, fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, C^-alkyl, CF3, HO-Ci-3-alkyl, C^-alkoksygrupper, C0-3-alkylen-NR<9>R<10>hvor hver R<9>og R<10>uavhengig er hydrogen, Ci.3-alkyl, -S02Ci.3-alkyl eller -C02Ci.3-alkyl, -S02NHCi.3-alkyl, C0.3-alkylen-CO2H, Co-s-alkylen-CC^Ct-s-alkyl eller -OCH2C(0)NH2), en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe valgt blant pyridin, piperidin og tiofen, eller en bicyklisk kondensert ring
hvor ring D representerer en pyranylgruppe eventuelt substituert med (=0), hvis bicykliske ring er festet til T ved hjelp av et ringatom i ring D; eller -Ci.6-alkylen-MR<11>, M er 0, S eller -NR<2>hvorR<2>og R<11>
uavhengig er hydrogen eller C^-alkyl;
eller en tautomer form derav og/eller et farmasøytisk godtagbart salt eller en farmasøytisk godtagbart solvat derav.
Det vil være kjent for fagfolk på området at stereosentere foreligger i forbindelser med formel (I). Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig alle mulige stereoisomerer og geometriske isomerer med formel (I) og omfatter ikke bare racemiske forbindelser, men også de optisk aktive isomerer. Når en forbindelse med formel (I) er ønsket som en enkelt enantiomer, kan den oppnås enten ved spaltning av sluttproduktet eller ved stereospesifikk syntese fra enten isomerisk rent utgangsmateriale eller hvilket som helst egnet mellomprodukt. Spaltning av sluttproduktet, et mellomprodukt eller et utgangsmateriale kan utføres ved hjelp av hvilken som helst egnet metode kjent innenfor fagområdet. Se eksempelvis Stereochemistry of Carbon Compounds av E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) og Tables of Resolving Agents av S.H. Wilen. I situasjoner hvor tautomerer av forbindelsene med formel (I) er mulige, er foreliggende oppfinnelse dessuten ment å omfatte alle tautomere former av forbindelsene.
Det vil også være kjent for fagfolk på området at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også kan anvendes i form av et farmasøytisk godtagbart salt eller et farmasøytisk godtagbart solvat derav. De fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene med formel (I) omfatter konvensjonelle salter dannet av farmasøytisk godtagbare uorganiske eller organiske syrer eller baser så vel som kvaternære ammonium-syreaddisjonssalter. Mer spesifikke eksempler på egnede syresalter omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpe-tersyre, perklorsyre, fumarsyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, maur-syre, melkesyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, pamoinsyre (pamoic), malonsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, ben-zensulfonsyre, hydroksynaftosyre, hydrogenjodsyre, eplesyre, steronsyre (steroic acid), garvesyre og lignende. Andre syrer så som oksalsyre, som ikke i seg selv er farmasøytisk godtagbar, kan være nyttige i fremstilling av salter nyttige som mellomprodukter for oppnåelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk godtagbare salter. Mer spesifikke eksempler på egnede basiske salter omfatter natrium, litium, kalium, magnesium, aluminium, kalsium,
sink, N,N<1->dibenzyletylendiamin, klorprocain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglucamin og procainsalter. Referanser i det følgende til en forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter både forbindelser med formel (I) og deres farmasøy-tisk godtagbare salter og løsninger.
Betegnelsen Ci-3-alkyl eller -alkylendg C^-alkyl eller -alkylen som anvendt i det følgende, betyr innhold av henholdsvis 1 til 3 eller 1 til 6 karbonatomer, og omfatter passende rettkjedede og forgrenede alkyl- eller alkylengrupper, typisk metyl-, metylen-, etyl- og etylengrupper og rettkjedede og forgrenede propyl-, pro- pylen-, butyl- og butylengrupper. Betegnelsen C2^.alkenyl eller -alkenylen som anvendt her, betyr innhold av 2 til 6 karbonatomer, og omfatter passende rettkjedede og forgrenede alkenyl- og alkenylengrupper, spesielt propenylen eller lignende.
Betegnelsen C1.3.alkylenoksy som anvendt her, angir -O-C^-alkylen-, hvor C^j.alkylen i hovedsak er som definert ovenfor, f.eks. -O-CH2 ■ etc.
Betegnelsen C^-cykloalkyl, C4_g.cykloalkylen, C^-cykloalkenyl og C^-cyk-loalkenylen omfatter cykliske grupper inneholdende 4 til 6 karbonatomer, så som cyklopentan, cyklopentylen, cykloheksan, cykloheksylen, cykloheksen og cykloheksenylen.
Betegnelsen halogen som anvendt her, omfatter fluor, klor, brom og jod.
)-fenyl]-2-(2-benzoyl-fenylamino)-propionsyre
Spesielt foreterukne grupper av forbindelser med formel (I) fremgår av kravene 2-15.
En spesiell undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: - 2(S)-(1-Karboksy-2-{4-{2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-etylami- no)-benzosyre-metylester 3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2(S)-(2-benzoyl-fenyl- amino)-propionsyre 3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2.-cykloheksankar- bonyl-fenylamino)-propionsyre 3-{4-[2-Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-benzoyl-tiofen-3- ylamino)-propionsyre - 2(S)-[1 -Metoksykarbonyl-2-(4-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-etylamino]-benzosyre - 2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre - 2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
og farmasøytisk godtagbare salter og solvater derav.
I henhold til et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller (la) eller et farmasøytisk godtagbart salt eller et farmasøytisk godtagbart solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av tilstander hvor modifikasjon av virkningene av PPAR-gamma er gunstig fra et terapeutisk synspunkt.
Det vil forstås av fagfolk på området at referanse til behandling i det føl-gende omfatter forebygging så vel som behandling av etablerte sykdommer eller symptomer. Det vil dessuten forstås at mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er nødvendig for anvendelse i behandlingen vil variere med naturen av den tilstand som behandles og med pasientens alder og tilstand, og vil til sist bestemmes etter ansvarshavende leges eller veterinærs skjønn. Doser anvendt for behandling av voksne mennesker vil imidlertid generelt typisk være i området 0,02 - 5000 mg pr. dag, f.eks., 1-1500 mg pr. dag. Den ønskede dose kan hensiktsmessig gis i én enkelt dose eller som oppdelte doser administrert ved passende intervaller, f.eks. som to, tre, fire eller flere underdoser pr. dag.
Mens det er mulig at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres terapeutisk i form av råkjemikaliet, er det foretrukket å gi den aktive bestanddel som en farmasøytiske formulering. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig videre en farmasøytiske formulering omfattende en forbindelse med formel (I) eller (la) eller et farmasøytisk godtagbart salt eller et farmasøytisk godtagbart solvat derav sammen med én eller flere farmasøytisk godtagbare bærere og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bærer-ene) må være<u>godtagbar(e)" i betydningen kompatibel/kompatible med de andre bestanddeler i formuleringen og ikke skadelig for den som mottar formuleringen. Det tilveiebringes, videre ved foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytiske formulering omfattende en forbindelse med formel (I) eller (la), idet fremgangsmåten omfatter å blande en forbindelse med formel (I) eller (la) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav med én eller flere farmasøytisk godtagbare bærere og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de som spesielt er formulert for oral, bukkal, parenteral, transdermal, inhalering, intranasal, trans-mucosal, implant eller rektal administrering, hvorav oral administrering imidlertid foretrekkes. For bukkal administrering kan formuleringen være i form av tabletter eller pastiller formulert på konvensjonell måte. Tabletter og kapsler for oral administrering kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, (for eksempel sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant, slim av stivelse eller poiyvinyl-pyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. laktose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, mais-stivelse, kalsiumfosfat eller sorbitol), smøremidler (magnesiumstearat, stearinsyre, talk, polyetylenglykol eller silika), desintegreirngsmidler (for eksempel potetstivelse eller natriumstivelse-glykolat) eller fuktemidler, så som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan være belagt i henhold til metoder som er velkjente innen fagområdet.
Alternativt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være inkor-porert i orale, flytende preparater så som eksempelvis vandige suspensjoner eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer. Preparater inneholdende disse forbindelser kan dessuten være i form av et tørt produkt for sam-menbringing med vann eller annen egnet bærer før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderingsmidler så som sorbitol-sirup, metylcellulose, glukose/sukker-sirup, gelatin, hydroksyetylcel-lulose, karboksymetyicellulose, aluminumstearat-gel eller hydrogenerte spiselige fett-typer; emulgeringsmidler så som lecitin, sorbitan mono-oleat eller akasie; ikke-vandige bærere (som kan omfatter spiselige oljer) så som mandelolje, fraksjonert kokosolje, olje-estere, propylenglykol eller etylalkohol; og konserveringsmidler så som metyl- eller propyl-p.-hydroksybenzoater eller sorbinsyre. Slike preparater kan også formuleres som suppositorier, som f.eks. inneholder konvensjonelle suppositoirum-baser så som kakaosmør eller andre glycerider.
I tillegg kan preparater ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres for parenteral administrering ved injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Preparater for injeksjon kan ha former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljebærere eller vandige bærere og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for sammenføring med en egnet bærer (f.eks. sterilt, pyrogen-fritt vann) før anvendelse.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres som et depotpreparat. Slike langtidsvirkende preparater kan administreres ved implantering (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. For bindelsene. ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig være formulert med egnede polymere eller hydrofobe materialer (eksempelvis som en emulsjon i en godtagbar olje), ionebytter-harpikser eller eksempelvis som delvis oppløselige derivater i form av et delvis oppløselig salt.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan inneholde mellom 0,1 og 99% av den aktive bestanddel, hensiktsmessig fra 30 til 95%, for tabletter og kapsler, og 3
- 50% for flytende preparater.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I). Dersom ikke annet er angitt, er A, B,
Alk, R<1>og Z (og de ytterligere substituenter representert ved disse) hovedsakelig som ovenfor beskrevet.
I henhold til en generell fremgangsmåte (A) kan en forbindelse med formel (I) fremstilles fra en forbindelse med formel (II)
enten direkte eller indirekte, ved hjelp av én enkelt reaksjon eller en flertrinns-reaksjon ved omsetning med en forbindelse med formelen A-B-X hvor X er en utgående gruppe eller en hydroksylgruppe og B representerer en gruppe omfattende Ci-6-alkylen, idet B er slik at X er bundet direkte til et Ci-6-alkylen.
Egnede reaksjonsbetingelser er beskrevet nedenfor og i de følgende eksempler. Se også f.eks. Chung et al., Selective Functionalization of (S)-Tyrosine, Tetrahedron, 49(26), s. 5767-5776, (1993), Solar et al., Selective O-Alkylation of Tyrosine, Journal of Organic Chemistry, 31, s 1996-1997 (1966), O. Mitsunobu, Synthesis, s. 1 (1981) og D.L. Hughes, Org. React. bd. 42, s. 335
(1992).
Eksempelvis er A fortrinnsvis fenyl, pyridyl, benzoksazolyl eller piperazinyl, hvorav hver av disse eventuelt kan være substituert med én eller flere Ci.3-alkyl-grupper. Mer foretrukket representerer A fenyl, pyridyl, benzoksazolyl (piperazinyl).
B er fortrinnsvis Het-C 1.6-alkylen som beskrevet ovenfor, og Z er fortrinnsvis
-NH-Y-(C=0)-T-R<5>hvor Y er fenyl, eventuelt substituert med én eller flere C1-3-
alkylgrupper og/eller ett eller flere halogenatomer; T er en binding eller -O- og R<5>representerer C^-alkyl eller -fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoksygrupper, C&.3-alkylen-NR9R<10>hvor hver R<9>og R<10>uavhengig er hydrogen, d-3-alkyl, -S02Ci.3-alkyl, S02NHCi-3-alkyl, Co-3-alkylen-C02H, CO-3, C«-alkylen-C02C1.3alkyl eller -OCH2C(0)NH2).
Mer foretrukket representerer X en halogenidgruppe eller en alkyl- eller arlysulfonoksylgruppe og R<1>representerer hydrogen. Enda mer foretrukket er forbindelsene med formel ABX og formel (II):
hvor OMs er en mesylat-utgående gruppe og R<13>representerer et fenyl eller OCH3-gruppe.
I forbindelser med formel (II) hvor R<1>representerer en Ci-3-alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, og X en hydroksylgruppe, omfatter reaksjonen mellom ABX og forbindelsen med formel (II) en Mitsunobu-reaksjon fulgt av hydrolyse av alkyl-estergruppen til den tilsvarende syre uten isolering av esteren. Fortrinnsvis omfatter Mitsunobu-reaksjonsblandingen toluen.
Mer foretrukket er forbindelsene med formlene ABX og (II)
hvor R<13>er et fenyl eller en OCH3-gruppe.
Når Z representerer den følgende forbindelse: så fremstilles forbindelsen med formel (II) ved først å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor Z er fulgt av en dehydrogenering med en dehydrogeneringskatalysator i nærvær av en hydrogenakseptor. Fortrinnsvis er denne hydrogenakseptor en aromatisk nitroforbindelse.
En forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved omsetning med A-B-X, idet B er slik at X er bundet direkte til et C^-alkylen som beskrevet ovenfor og hvor X er en hydroksylgruppe eller en egnet utgående gruppe så som en halogen- eller en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe (f.eks. mesylat).
Dersom B alternativt representerer -NR<2>^^.alkylen, kan en forbindelse med formel (I) fremstilles fra en forbindelse med formel (II) ved hjelp av et beskyttet mellomprodukt som passende kan være representert ved formel (III)
hvor P representerer en beskyttelsesgruppe, så som et alkoksykarbonyl, f.eks. t-butoksykarbonyl eller lignende, ved anvendelse av teknikker som beskrevet i de følgende eksempler og som representerer beskyttelses- og avbeskyttelsesreak-sjoner kjent i teknikken, f.eks. som beskrevet i T.W. Green & P.G.M. Wuts (1991), Protecting Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons.
En forbindelse med formel (II) kan eksempelvis fremstilles fra en forbindelse med formel (IV)
på egnet måte ved omsetning med et diketon, f.eks. 2-benz.oyl-cykloheksanon, hensiktsmessig i nærvær av en metall-katalysator, f.eks. palladium. Fortrinnsvis er R<1>alkyl, og diketonet omsettes først med aminet fulgt av dehydrogenering i nærvær av en metall-katalysator og en hydrogenakseptor. Hydrogenakseptorene er fortrinnsvis aromatiske nitroforbindelser som lett kan reduseres, f.eks. p-nitrotoluen. Dersom det er ønsket at R<1>er hydrogen, kan forbindelsen hvor R<1>er alkyl hydrolyseres, eksempelvis i base i en løsemiddelsblanding av vann og et polar-aprotisk løsemiddel. En forbindelse med formel (IV) er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles som beskrevet i J. Med. Chem 1978, 21(5), 430-7. I henhold til en ytterligere generell fremgangsmåte (B) kan en forbindelse med formel (I) fremstilles fra en forbindelse med formel (V) passende ved omsetning med NR<3>R<4>H. Reaksjonen kan eksempelvis utføres på egnet måte ved tilbakeløp i nærvær av en metall-katalysator, f.eks. en rhodiumka-talysator (rhodiumacetat-dimer) og passende et hydrokarbon-løsemiddel, f.eks. toluen eller lignende. Det vil forstås at fremgangsmåte (B) gir forbindelser med formel (I) hvor Z representerer -NR<3>R<4>. En forbindelse med formel (V) kan fremstilles ved diazotering av en forbindelse med formel (VI)
Passende utføres diazoteringsreaksjonen ved tilbakeløp i nærvær av et nitritt, f.eks. isoamylnitritt.
Forbindelser med formel (VI) kan være kommersielt tilgjengelige, f.eks. O-benzyl-tyrosinmetylester. Alternative forbindelser med formel (VI) kan fremstilles fra kjente utgangsmaterialer, f.eks. et benzoksazolhalogenid og en aminoalkohol som beskrevet i de følgende eksempler.
En forbindelse med formel (I) kan imidlertid fremstilles direkte fra en forbindelse med formel (VI) ved hjelp av en generell fremgangsmåte (C). Eksempelvis kan en forbindelse med formel (VI) omsettes med et diketon med den generelle formel CH3-(CH2)n-(C=0)-CH2-(C=0)-T-R<5>, hvor n er et helt tall valgt fra 0 til 3, slik at det tilveiebringes en forbindelse med formel (I) hvor Z representerer -NH-C2^ -
alkenylen-(C=0)-T-R<5>. I en ytterligere utførelsesform kan en forbindelse med formel (VI) acyleres ved omsetning med R<5->(C=0)-X, hvor X er en egnet utgående gruppe i hovedsak som ovenfor beskrevet, hensiktsmessig i nærvær av en base, f.eks. et tertiært amin, så som trietylamin eller lignende.
I henhold til en ytterligere fremgangsmåte (D) kan en forbindelse med formel (I) fremstilles fra en forbindelse med formel (VII)
ved omsetning med en sterk base, passende et alkalimetallamid, fulgt av omsetning med en forbindelse med formelen Z-X, hvor X er en egnet utgående gruppe som ovenfor beskrevet. Spesielt anvendes fremgangsmåte (D) ved fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Z representerer-(C1.3-alkylen)-fenyl i hovedsak som ovenfor beskrevet. Reaksjonen utføres på egnet måte i nærvær av et eter-løsemiddel, f.eks. tetrahydrofuran, med omrøring i flere timer.
En forbindelse med formel (VII) kan på egnet måte fremstilles fra forbindelser med formlene (VIII) og (IX):
hvor P kan være en egnet beskyttelsesgruppe, hovedsakelig som ovenfor beskrevet. Forbindelser med formel (IX) er kommersielt tilgjengelige. Forbindelser med formel (VIII) kan fremstilles fra kjente utgangsmaterialer ved anvendelse av
teknikker eksempelvis som referert til ovenfor med utgangspunkt i et benzoksazolhalogenid og en aminoalkohol.
I henhold til en ytterligere generell fremgangsmåte (E) kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (X)
hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor A representerer en bicyklisk ring hvor C er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder to nitrogen-hete-roatomer, idet cykliseringen hensiktsmessig utføres i surt miljø. En forbindelse med formel (X) kan på egnet måte fremstilles fra en forbindelse med formel (XI)
ved omsetning med 1,2-fenylendiamin, hensiktsmessig i nærvær av et alkaiimetall-karbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller lignende. X er en utgående gruppe hovedsakelig som beskrevet ovenfor, spesielt en mesylatgruppe.
En forbindelse med formel (XI) kan fremstilles fra en forbindelse med formel
(XII)
på egnet måte ved omsetning med eksempelvis et alkyl- eller arylsulfonylhaloge-nid, f.eks. metansulfonylklorid, hensiktsmessig i nærvær av et eter-løsemiddel, f.eks. tetrahydrofuran og et tertiært amin, f.eks. trietylamin.
En forbindelse med formel (XII) kan hensiktsmessig fremstilles fra en forbindelse med formel (II) i hovedsak som ovenfor beskrevet, f.eks. ved omsetning med et alkylenkarbonat i nærvær av et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat.
I henhold til et ytterligere aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse kan en forbindelse med formel (I) omdannes til en annen forbindelse med formel (I). En spesiell interomdanningsreaksjon medfører omdannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R<1>representerer C^-alkyl, til en forbindelse med formel (I) hvor R<1>representerer hydrogen, hensiktsmessig ved anvendelse av hydrolytiske teknikker, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, i nærvær av et eter-løsemiddel, f.eks. tetrahydrofuran, og et alkoholisk løsemiddel, f.eks. metanol eller lignende.
Det vil derfor forstås av fagfolk på området at forbindelser som faller inn under generell formel (I) i noen tilfeller kan være beskrevet i det følgende i mellomprodukt-delen, ettersom de er nyttige for fremstilling av andre forbindelser med formel (I).
For hver og én av de generelle fremgangsmåter og skjematiske fremstillinger beskrevet ovenfor kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper . Beskyttelsesgrupper anvendes i henhold til standardmetoder for organisk syntese (T. W. Green og P. G. M. Wuts
(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Disse grupper fjernes ved et hensiktsmessig syntesetrinn ved anvendelse av metoder kjent fra teknikken. Således kan f.eks. aminogrupper beskyttes ved en gruppe valgt fra aralkyl (f.eks. benzyl), acyl eller sulfonyl, f.eks. allylsulfonyl, tert-butoksykarbonyl, ftalimid eller tosyl; idet påfølgende fjerning av beskyttelsesgruppen utføres når det er ønsket ved hydrolyse eller hydrogenolyse som passende ved anvendelse av standardbetingelser. Således kan eksempelvis tert-butoksykarbonyl-grupper fjernes ved hydrolyse under sure betingelser. Hydroksyl- og karboksylgrupper kan beskyttes ved anvendelse av hvilken som helst konvensjonell hydroksyl- eller karboksyl-beskyttelsesgruppe. Eksempler på egnede hydroksyl- og karboksyl-beskyttelsesgrupper omfatter grupper valgt fra alkyl-, f.eks. metyl-, tert-butyl- eller metoksymetyl-, aralkyl-, f.eks. benzyl-, difenylmetyl- eller trifenylmetyl-, heterocykliske grupper så som tetrahydropyranyl-, acyl-, f.eks. acetyl- eller benzoyl- og silylgrupper så som trialkylsilyl, f.eks. tert-butyldimetylsilyl. Hydroksyl-beskyttelsesgruppene kan fjernes ved konvensjonelle metoder. Således kan eksempelvis alkyl-, silyl- og acylgrupper samt heterocykliske grupper fjernes ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser. Aralkylgrupper så som trifenylmetyl kan på lignende måte fjernes ved hydrolyse under sure betingelser. Aralkylgrupper så som benzyl kan avspaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en edelmetall-katalysator så som palladium-på-trekull. Silylgrupper kan også hensiktsmessig fjernes ved anvendelse av en kilde til fluoridioner så som tetra-n-butylammoniumfluorid.
Mange av de ovennevnte reaksjoner og syntetiske fremgangsmåter kan gjøres på en faststoff-bærer. For eksempel kan R<1>i formel (II) representere en egnet fastfase-bærer, eksempelvis kan R<1>være en 2-klortritylklorid-polystyren-harpiks. Etter gjennomføring av de passende reaksjoner kan den ønskede forbindelse med formel (I) isoleres ved avspaltning fra fastfase-bæreren.
De følgende eksempler er angitt for å illustrere syntesen av enkelte spesielle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og for videre å eksemplifisere spesielle anvendelser av generelle fremgangsmåter beskrevet ovenfor.
Slik det anvendes i det følgende er symboler og konvensjoner anvendt i disse fremgangsmåter, skjematiske fremstillinger og eksempler, i overensstemmelse med de som er anvendt i samtidslitteraturen på det vitenskapelige område, for eksempel the Journal of the American Chemical Society. Dersom ikke annet er angitt ble alle utgangsmaterialer fremskaffet fra kommersielle leverandører og anvendt uten ytterligere rensing. Spesifikt kan de følgende forkortelser være anvendt i eksemplene og i hele beskrivelsen: g (gram); mg (milligram); I (liter); ml (milliliter); uJ (mikroliter); kPa (kilo-Pascal); M (molar); mM (millimolar); i. v. (intravenøst); Hz (Hertz); MHz: (megahertz); RT (romtemperatur); min. (minutter); t (timer); sm.p.. (smeltepunkt); TLC (tynnskiktskromatografi); HPLC (høytrykks-væskekromatografi); tr(retensjonstid); RP (reversfase); MeOH (metanol); TFA (trifluoreddiksyre); TH F (tetrahydrofuran); DMSO (dimetylsulfoksyd); EtOAc (etylacetat); DCM (diklormetan) ; DMF (dimetylformamid); Et^N (trietylamin); 1,1-karbonyldiimidazol (CDI); isobutylklorformiat (iBuCF); N-hydroksysuksinimid (HOSu); N-hydroksybenztriazol (HOBT); dietylazodikaboksylat (DEAD); di-tert-butyldikarbonat ((BOC2)0); etylkarbodiimid-hydroklorid (EDC); bis(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinklorid (BOP); tert-butyloksykarbonyl (BOC); dicykloheksylkarbodiimid (DCC); benzyloksykarbonyl (Cbz); NaHC03(mettet vandig natriumhydrogenkarbonat). Alle referanser til eter er til dietyleter; saltvann angir en mettet, vandig løsning av NaCI. Dersom ikke annet er angitt, er alle temperaturer uttrykt i °C (grader Celsius). Alle reaksjoner er utført ved romtemperatur dersom ikke annet er angitt. <1>HNMR-spektrene ble tatt opp på et Varian VXR-300-, et Varian Unity-300-eller et Varian Unity-400-instrument. Kjemiske skift uttrykkes i deler pr. million (ppm, 8-enheter). Koplingskonstanter er i Hertz-enheter (Hz). SplHtingsmønstere er gitt betegnelsene s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multippelt; br, bred.
Lav-oppløsnings-massespektre (MS) ble tatt opp på et JOEL JMS-AX505-HA-, JOEL SX-102- eller et SCIEX-APIiii-spektrometer. Alle massespektre ble tatt i den positive ionemodus under elektrospray-ionisering (ES), kjemisk ionisering (Cl), elektronsammensft (El) eller ved hurtige atombombarderings- (FAB) metoder. Infrarøde (IR) spektre ble oppnådd på et Nicolet 510 FT-IR-spektrometer ved anvendelse av en 1-mm NaCI-celle. Rotasjoner ble tatt opp på et Perkin-Elmer 241 polarimeter. Alle reaksjoner ble overvåket ved tynnskiktskromatografi på 0,25 mm E. Merck silikagelplater (60F-254), visualisert med UV-lys, 7% etanolisk fosfomolybdensyre eller p-anisaldehydløsning. Flash-kolonnekromatografi ble utført på silikagel (230-400 mesh eller 63-38 mm, Merck).
Produkter ble renset ved preparativ reversfase høytrykks-væskekromato-grafi (RP-HPLC) ved anvendelse av enten et Waters modell 3000 Delta Prep, utstyrt med en Delta-pak radial-kompresjonspatron (C18, 300 A, 15 m, 47 mm x 300 mm) eller et Pharmacia LKB-system ved anvendelse av Merck Lobar silika eller reversfase C18-kolonner. Lineære gradienter ble anvendt i alle tilfeller og strømningsgraden var 10-100 ml/minutt (t0 = 5,0 min.). Alle løsemidler inneholdt 0,1% TFA. Analytisk renhet ble undersøkt ved RP-HPLC ved anvendelse av enten et Waters 600E-system utstyrt med en Waters 990 diode-arrayspektrometer (i område 200-400 nM) eller et Hewlett Packard serie 1050-system utstyrt med et diodearray-spektrometer. Den stasjonære fase var enten en Dynamax C8-kolonne (25 cm x 4,1 mm), en Dynamax 60A C18-kolonne (25 cm x 4,6 mm), en Vydac C18-kolonne (5 m, 4,6 mm x 250 mm) eller en Rainin C18-kolonne (5 m, 4,6 mm x 250 mm). Strømningsgraden var 1,0 til 1,5 ml/min. (t0 = 2,8 eller 3,0 min.) og- løsemiddel-systemene var som beskrevet nedenfor. Den enantiomere renhet ble undersøkt ved anvendelse av enten en Chiralpak AD-kolonne (25 cm x 4,6 mm) eller en Chiralpak OD-kolonne (25 cm x 4,6 mm) på enten et Hewlet Packard serie 1050 HPLC-system utstyri med et diode-array-spektrometer eller på et superkritlsk fluid- (SFC) system ved anvendelse av COj/metanol som den mobile fase.
MELLOMPRODUKTER
Mellomprodukt 1
3-(4-Benzyloksyfenyl)-2-diazopropionsyre-mety lester
En løsning av 2,5 g (8,77 mmol) O-benzyltyrosin-metylester, 1,03 g (8,77 mmol) isoamylnitritt og 1,57 g (26,2 mmol) iseddik i kloroform (65 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 15 min og deretter avkjølt til romtemperatur. Løsningen ble konsentrert til en oljeaktig rest, oppløst i EtOAc (100 ml) og vasket med 5% NaHC03. De organiske faser ble deretter tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til en oljeaktig rest, som ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan-/EtOAc (1:1) hvilket ga tittelforbindelsen. 1H NMR (CDCI3) 8 7,43-7,31 (m, 5H) 7,14 (d, 2H, J=8,7) 6,90 (m, 2H) 5,03 (s, 2H) 3,76 (s, 3H) 3,56 (s, 2H).
Mellomprodukt 2
2-(4-Benzyloksybenzyl)-3-hydroksy-3-fenyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-karboksyi-syre-metylester
Til en tilbakeløpskokende løsning av 250 mg (0,84 mmol) av mellomprodukt 1 og 316 mg (1,59 mmol) 2-aminobenzofenon i toluen (5 ml) ble det tilsatt 1 mg (0,002 mmol, 0,24 ekviv.) rhodium(ll)-acetat-dimer. Den resulterende løsning ble tilbakeløpskokt i 10 min, avkjølt til romtemperatur, helt i 2N HCI (10 ml) og ekstrahert med EtOAc. De organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan/EtOAc (3:1) hvilket ga tittelforbindelsen i form av en gul olje.<1>H NMR (CDCI3) 5 7,62 (s, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,43-7,24 (m, 9H) 7,11-7,09 (d, 1H, J= 7,2) 6,92-6,82 (m, 7H) 5,01 (s, 2H) 3,77 (s, 3H) 2,66 (s, 1H) 2,45 (ABq, 2H, J AB=13,5, DnAB= 40,2).
Mellomprodukt 3
2-(3-Benzoyl-tiofén-2-yl-amino)-3-(4-benzyloksy-fenyl)-propionsyre-metylester 3 mg (0,0067 mmol) rhodium(ll)-acetat-dimer ble satt til en omrørt løsning av 300 mg (1,01 mmol) av mellomprodukt 1 (Y. Kawamatsu et al., Arzneim.-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) og 110 mg (0,57 mmol) (2-amino-tiofen-3-yl)-fenyl-metanon (M. Robba et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1974, 12(2), 2864-70.) i 10 ml toluen ved 80 °C. Blandingen ble oppvarmet på tilbakeløp i 5 min., deretter avkjølt til romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og inndampingsresten ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2CI2(ublandet) som elueringsmiddel, hvilket ga 120 mg av tittelforbindelsen; TLC(CH2Cl2): Rf=0,40).
Mellomprodukt 4
2-(2-Benzoyl-tiofen-3-yl-amino)-3-(4-benzyloksy-fenyl)-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (280 mg) ble fremstilt av 600 mg (2,02 mmol) av mellomprodukt 1 (Y. Kawamatsu et al. Arzneim.-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) og 203 mg (1,0 mmol) (3-amino-tiofen-2-yl)-fenyl-metanon (H. Kiehne (Bayer A.G.) Ger. Offen. 1945964 (25. mars, 1971)) i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av flashkromatografi ved anvendelse av CH2CI2(ublandet) som elueringsmiddel; TLC(CH2CI2(ublandet)): Rf=0,45).
Mellomprodukt 5
N-2-(N-metyl amino etanol)-1,3-benzoksazol
Til en omrørt løsning av 10 g (133 mmol) N-metyl-aminoetanol ble det ved 0°C dråpevis tilsatt 10 g (65,2 mmol) 2-klorbenzoksazol. Den resulterende løsning ble omrørt i 1 time, og ble fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med EtOAc. De organiske faser ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket ga 12,2 g av en brun olje, som stivnet ved henstand, sm.p. 56-58°C.
Mellomprodukt 6
N-2-[(N-metyl aminoetyl-1 -metylsulfonat)-1,3-benzoksazol]
Til en omrørt løsning av 22 g (114,6 mmol) av mellomprodukt 5 og 14,43 g (126 mmol) metansulfonylklorid i diklormetan (100 ml) ble det ved 0°C dråpevis tilsatt 17,6 ml (126,3 mmol) TEA. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 1 time og fortynnet med vann (200 ml) og 1M H3P04-løsning (100 ml). Den organiske fase ble skilt fra, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket ga 20 g av et hvitt, fast stoff, sm.p. 94-96°C.
Mellomprodukt 7
2-Amino-3-{4-[2-(benzoksazol-2-yl-motyl-amino)-otoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Til en omrørt løsning av 3,61 g (18,5 mmol) (S)-tyrosin-metylester og 0,81 g (20,4 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) i 50 ml DMF ble det ved romtemperatur tilsatt 5,0 g (18,5 mmol) av mellomprodukt 6. Den resulterende løsning ble oppvarmet på 100°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen tilsatt vann og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske faser bie tørket (MgS04) og løsemiddel fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved silikagel-kromatografi ved anvendelse av heksan/ EtOAc (gradient på 3:7 til 0:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 1,45 g (21% utbytte) av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 370 (MH.
Mellomprodukt 8
2(S)-Amino-3-{4-[2-(benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-€toksy]-fenyl}-propionsyre
13,5 ml (13,5 mmol) 1N natriumhydroksyd-løsning ble satt til en omrørt løs-ning av 5,00 g (13,5 mmol) av mellomprodukt 7 (A. Faller et. al., WO 94/29285) i 25 ml MeOH, og den resulterende løsning ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. MeOH ble fjernet under redusert trykk, og inndampingsresten ble fortynnet med 25 ml vann. Løsningen ble ekstrahert med 25 ml eter tre ganger, deretter ble den vandige fasen surgjort ved anvendelse av 14 ml 1N saltsyre. Det resulterende hvite, faste stoff ble filtrert, vasket med 3 x 25 ml vann og tørket under redusert trykk, hvilket ga 4,02 g av tittelforbindelsen; lavoppløsnings-MS (APf) m/e 356 (MH<+>).
Mellomprodukt 9
2-Diazo-3-{4-[2-(benzoksazol-2-yl-motyl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Reaksjon ble utført bak en beskyttelsesskjerm. Til en omrørt løsning av 1,45 g av mellomprodukt 7 og 0,7 ml (11,8 mmol) iseddik i 40 ml kloroform ble det tilsatt 0,5 ml (3,93 mmol) isoamylnitritt. Den resulterende løsning ble oppvarmet på 60°C i 0,25 timer. Løsningen gjennomgikk en farveendring til oransje/brun etter oppvarming. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og ble ekstrahert med vann og deretter vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. De organiske faser ble deretter tørket (MgS04) og løsemidlet fjernet i vakuum for kvantitativt å få tittelforbindelsen, som ble anvendt direkte uten ytterligere rensing: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 381 (MH<+>), 353.
Mellomprodukt 10
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fonyl}-2-(2-benzoyl-fonylami-no)-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (110 mg) ble fremstilt av 0,17 g ( 0,5 mmol) av mellomprodukt 9 og 0,11 g (0,5 mmol) 2-aminobenzofenon i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (gradient på 3:7 til 1:1): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 550 (MH<+>).
Mellomprodukt 11
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-€toksy]-fenyl}-2-(2-benzoyl-4-matyl-fenylamino)-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (100 mg) ble fremstilt av 0,13 g ( 0,3 mmol) av mellomprodukt 9 og 0,10 g (0,5 mmol) 2-amino-5-metylbenzofenon i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (gradient of 3:7 til 1:1): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 564 (MH+).
Mellomprodukt 12
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-cykloheksankar-bonyl-fenylamino)-propionsyre metylester
Tittelforbindelsen (61 mg) ble fremstilt av 125 mg (0,33 mmol) mellomprodukt 11 og 87,9 mg (0,46 mmol, 1,4 ekviv.) (2-amino-fenyl)-cykloheksyl- metanon i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 3/1 til 1/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (API) m/e 556,3 (MH<T>).
Mellomprodukt 13
3-{4-[2-Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-l>enzoyl-tiofen-3-ylamino)-propionsyre-metylester.
Tittelforbindelsen (130 mg) ble fremstilt av 200 mg (0,53 mmol) av mellomprodukt 9 og 149 mg (0,74 mmol, 1,4 ekviv.) (3-amino-tiofen-2-yl)-fenyl-metanon i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fukjt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 3/1 til 1/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (API) m/e 556,2 (MH<+>).
Mellomprodukt 14
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-propion8yre-metylester.
Til en omrørt løsning av 1,40 g (7,77 mmol) metyl 3-(4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester i 15,5 ml DMF ved 0°C ble det tilsatt 310,7 mg (7,77 mmol, 1,0 ekviv.) natriumhydrid, 60% dispersjon i olje. Den resulterende løsning ble omrørt i 5 min. og 2,31 g (8,55 mmol, 1,1 ekviv.) av mellomprodukt 6 ble tilsatt. Den resulterende løsning fikk varme seg opp til romtemperatur, og ble omrørt i 19 timer, hvoretter ble den bråavkjølt med H20. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket (MgS04), og løsemidlene ble fjernet i vakuum. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 1/1 som elueringsmiddel ga 1,61 g av tittelforbindelsen i form av en klar olje: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 355 (MH<+>).
Mellomprodukt 15
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-benzyl-propionsyre-metylester.
Til en omrørt løsning av 502,2 mg (1,42 mmol) av mellomprodukt 14 i 10 ml TH F ved -78°C ble det tilsatt 1,70 ml (1,70 mmol, 1,2 ekviv.) av en 1,0 M løsning av NaHMDS i THF. Den resulterende løsning ble omrørt i 15 min., og 315,1 mg
(1,84 mmol, 1,3 ekviv.) benzylbromid i 4,0 ml THF ble tilsatt. Den resulterende løsning fikk vanne seg opp til romtemperatur i badet og ble omrørt i 4 timer, hvoretter den ble bråavkjølt med H20. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 3/2 som elueringsmiddel ga 90,8 mg av tittelforbindelsen i form av en klar olje: lavoppløsnings-MS (ES) m / e 445 (MH<+>).
Mellomprodukt 16
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-<2-brom-benzyl)-propionsyre-metylester.
Til en omrørt løsning av 1,00 g (2,82 mmol) av mellomprodukt 15 i 10 ml THF ved -78°C ble det tilsatt 2,26 ml (3,39 mmol, 1,2 ekviv.) av en 1,5 M løsning av LDA i cykloheksan. Den resulterende løsning ble omrørt i 15 min., og 846,3 mg (3,39 mmol, 1,2 ekviv.) 2-brom-benzylbromid i 4,0 ml THF ble tilsatt. Den resulterende løsning fikk varme seg opp til romtemperatur i badet og ble omrørt i 4 timer, hvoretter den ble bråavkjølt med H20. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 3/2 som elueringsmiddel ga 318,5 mg av tittelforbindelsen i form av en klar olje: lavoppløsnings-MS (ES) m / e 523 (MH<+>).
Mellomprodukt 17
{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-MeOH
Natriumborhydrid (0,5 g, 13,2 mmol) ble satt til en omrørt løsning av 5,12 g (20 mmol) 4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-benzaldehyd (B.C.C. Cantello et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 3977-85) i 50 ml vannfri etylalkohol. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 2 timer. 10 ml vann ble satt til blandingen og den ble omrørt i 30 min. Etylalkoholen ble fjernet under redusert trykk, 50 ml vann og 100 ml dietyleter ble satt til inndampingsresten. Blandingen ble omrørt i 30 min., hvoretter en ytterligere mengde av 100 ml eter ble tilsatt. Fasene ble separert, den organiske fase ble ekstrahert med 100 ml vann tre ganger, tørket med vannfritt magnesiumsulfat, og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi 5,06 g av tittelforbindelsen: TLC (heksan/EtOAc (1:1)): Rf=0,50).
Mellomprodukt 18
[2-(4-Brommetyl-fenoksy)-etyl]-metyl-pyirdin-2-yl-amin
Trifenylfosfin-dibromid (422 mg, 1,0 mmol) ble satt til en omrørt løsning av 258 mg (1 mmol) av mellomprodukt 17 i 10 ml metylenklorid ved 5°C. Blandingen ble omrørt i 30 min., og fikk varme seg opp til 20°C, hvoretter ytterligere 422 mg (1 mmol) trifenylfosfin-dibromid ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min., hvoretter 20 ml metylenklorid ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til 0°C. 30 ml mettet natriumhydrogenkarbonat vandig løsning ble satt til blandingen, og deretter ble den omrørt i 30 min. Fasene ble separert, den vandige fase ble ekstrahert med 20 ml metylenklorid to ganger, deretter ble de organiske faser samlet, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk samtidig som temperaturen ble holdt under 20°C. Inndampingsresten ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc (4:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene ble konsentrert under redusert trykk ved 15-20°C, hvilket ga 260 mg av tittelforbindelsen: TLC (heksan/EtOAc (1:1)): Rf=0,90).
Mellomprodukt 19
2-Benzhydrylidenamino-3-{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester
En løsning av 4,0 g (71,4 mmol) kaliumhydroksyd i 4 ml vann ble satt til en avkjølt (0°C) løsning av 3,50 g (10,9 mmol) av mellomprodukt 18, 3,70 g (13,8 mmol) N-(difenylmetylen)-glycin-etylester og 4,3 g (16,1 mmol) tetrabutyl-ammo-niumhydrogensulfat i løpet av 5 min. Den resulterende gule blanding ble omrørt i 1 time ved 5-10 °C, hvoretter 10 g vannfritt magnesiumsulfat ble tilsatt og suspensjonen filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk uten anvendelse av ekstern vanne. Inndampingsresten ble overført til en silikagelpakket kolonne, som var forhåndsvasket med en løsemiddelblanding inneholdende heksan/EtOAc/NEt3(40:10:1). Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc (4:1), deretter heksan/EtOAc (2:1) resulterte i 5,66 g av tittelforbindelsen: TLC (heksan/EtOAc(5:1)): Rf=0,30).
Mellomprodukt 20
2- Amino-3-{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester
Til en omrørt løsning av 5,66 g (11,1 mmol) av mellomprodukt 19 i 200 ml etanol ble det tilsatt 20 ml konsentrert saltsyre ved 20°C i løpet av 15 min., og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. 400 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt dråpevis til løsningen, og når utviklingen av karbondioksyd var opphørt, ble det tilsatt 200 ml metylenklorid. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med 100 ml metylenklorid tre ganger. De organiske faser ble samlet, tørket med magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og inndampingsresten ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc (1:1), EtOAc (ublandet), deretter EtOAc/EtOH (9:1) løsemkJdelblandinger som elueringsmiddel, hvilket ga 3,19 g av tittelforbindelsen: TLC (heksan/EtOAc (1:1)): Rf=0,10).
Mellomprodukt 21
3- Hydroksy-2-{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-benzyl}-3-fenyl-2l3-di-hydro-1H-indol-2-karboksylsyre-etylester
Tittelforbindelsen (310 mg) ble fremstilt av 291 mg (0,85 mmol) av mellomprodukt 20 i henhold til metoden for mellomprodukt 1, fulgt av omsetning med 197 mg (1 mmol) 2-aminobenzofenon i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flashkromatografi ved anvendelse av heksan-EtOAc (4:1) og deretter heksan:EtOAc (1:1) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 524 (MH<+>).
Mellomprodukt 22
2-Amino-3-{4-[2-(metyl-pyirdin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propion3yre
Til en omrørt løsning av 160 mg (0,46 mmol) av mellomprodukt 20 i 3,2 ml MeOH ble 112 mg (2 mmol) kaliumhydroksyd tilsatt i 1 ml vann. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved 20°C, deretter ble MeOH fjernet under redusert trykk. 240 mg
(2 mmol) natriumhydrogensulfat ble satt til blandingen i 5 ml vann, og oppslemmingen ble omrørt ved 20°C i 30 min. Fellingen ble filtrert og vasket med 5 ml vann tre ganger. Filtratet ble regulert til pH=5ved anvendelse av mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning, og fellingen ble filtrert og vasket med 5 ml vann tre ganger. De faste stoffer ble samlet og tørket under redusert trykk, hvilket ga 115 mg av tittelforbindelsen: TLC (EtOH (ublandet)): Rf=0,05).
Mellomprodukt 23
(S)-2-(2-Benzoyl-fenyflamino)-3-(4-hydroksy-fényl)-propionsyre-metylester
En omrørt blanding av 92 g (0,45 mol) 2-benzoyl-cykloheksanon, (W.A. Denny et. al., J. Med. Chem. 1978, 21(5), 430-7), 78 g (0,40 mol) L-tyrosin-metylester, 17,0 g palladium på aktivert karbon (10%), ble tilbakeløpskokt i 2 timer i 1 I anisol, idet det resulterende vann ble fjernet ved hjelp av et Dean-Stark-apparat. Blandingen ble avkjølt til 80°C, og Pd/C ble filtrert fra og vasket med 50 ml anisol tre ganger. Blandingen ble avkjølt til 40°C, 1 I heksan ble tilsatt og holdt ved -20°C i 48 timer Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med 200 ml heksan fem ganger, hvilket ga 89,0 g uren (S)-2-(2-benzoyl-fenylamino)-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionsyremetylester. Dette faste stoff ble blandet med 220 ml MeOH, og oppslemmingen ble tilbakeløpskokt i 30 min. Blandingen ble avkjølt til 0°C, produktet ble filtrert og vasket med 50 ml kald (-20°C) MeOH to ganger, deretter tørket under redusert trykk, hvilket ga 67,4 g av tittelforbindelsen. Sm.p. 185*6 °C; lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 376 (MH<+>).
Mellomprodukt 24
2-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metyl-amino)etanol
En løsning av 10 g (0,133 mol) 2-(metylamino)etanol i 266 ml CH2CI2ved 25°C ble behandlet med 29,1 g (0,133 mol) BOC20. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi og eluering med heksaner/EtOAc (1:1 Æ 1:2 Æ 1:4) ga som resultat 23,3 g (100%) av tittelforbindelsen i form av en klar olje: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 198 (MNa<+>).
Mellomprodukt 25
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(tort-butoksykarbonyl-motyl-amino)-etok-sy]-fenyl}-propionsyre-metylester
En løsning av 1,5 g (3,99 mmol) av mellomprodukt 23, 770 mg (4,39 mmol, 1,1 ekviv.) av mellomprodukt 24 og 1,57 g (5,99 mmol, 1,5 ekviv.) trifenylfosfin i 40 ml THF ved 25°C ble behandlet dråpevis med 0,944 ml (5,99 mmol, 1,5 ekviv.) DEAD. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 48 timer og ble deretter konsentrert i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (2:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 1,37 g (65%) av tittelforbindelse i form av en viskøs, gul olje: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 555 (MNa<+>), 533 (MH<+>).
Mellomprodukt 26
2(S)-(2-Benzoyl-fénylamino)-3-{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyro-metylester
En løsning av 2,56 g (4,81 mmol) av mellomprodukt 25 i 56 ml CH2CI2ved 25°C ble behandlet med 56 ml (0,73 mol, 152 ekviv.) TFA. Etter omrøring i 30 minutter ble løsningen nøytralisert med mettet NaHC03, fulgt av fast NaHC03, og ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene amin ble anvendt umiddelbart i neste reaksjon. En løsning av 2,08 g (4,81 mmol) av det urene amin fra det oven-stående i 480 ml 2-fluorpyridin fikk tilbakeløpskoke i 16 timer, og ble så konsentrert i vakuum. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (2:1) som elueringsmiddel ga 1,85 g (76%) av tittelforbindelsen i form av en gul olje: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 511 (MH<+>), 510 (M<*>).
Mellomprodukt 27
3-{4-[2-(Benzok3azol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2(S)-(2-benzoyl-fenyl-amino)-propionsyre-metylester
En løsning av 319 mg (0,60 mmol) av mellomprodukt 25 i 7 ml CH2CI2ble ved 25°C behandlet med 7 ml (90,9 mmol, 152 ekviv.) TFA. Etter omrøring i 30 minutter ble løsningen nøytralisert med mettet NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Til en løsning av 259 mg (0,60 mmol) av det ovennevnte amin i 6 ml THF ved 25°C blendet tilsatt 0,250 ml (1,80 mmol, 3 ekviv.) Et3N, fulgt av 0,103 ml (0,90 mmol, 1,5 ekviv.) 2-klorbenzoksazol. Etter omrøring i 24 timer ble reaksjons blandingen fortynnet med EtOAc, helt i mettet NaHC03og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi og eluering med heksaner/EtOAc (2:1 Æ 1:1) ga 244 mg (74%) av tittelforbindelse i form av et gult, fast stoff: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 572 (MNa<+>), 550 (MH<+>).
Mellomprodukt 28
Toluen-4-sulfonsyre-1-benzoksazol-2-yl-pyrrolidin-2S-ylmotyle8ter
Til en løsning av 1,0 g (9,89 mmol) L-prolinol i 19,8 ml THF ved ble det 0°C tilsatt 3,0 ml (21,8 mmol, 2,2 ekviv.) EtaN, fulgt av 1,24 ml (10,9 mmol, 1,1 ekviv.) 2- klorbenzoksazol. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved vasking med THF og filtratet ble konsentrert i vakuum. Inndampingsresten ble oppløst i 10 ml pyridin og behandlet med 1,9 g (9,89 mmol, 1 ekviv.) p-toluensulfonylklorid. Etter omrøring i 24 timer ble reaksjonsblandingen helt i H20, og produktet bie ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi og eluering med heksaner/EtOAc (2:1) ga 2,76 g (75%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff:<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7,67 (d, 2H, J = 12,3), 7,33-6,94 (m, 6H), 4,46 (dd, 1H, J = 7,8, 16,2), 4,30-4,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25-1,90 (m, 4H); lavoppløsnings-MS (ES) m/e 395 (MNa<+>), 373 (MH<+>); anal. (Ci9H2oN204S); beregnet C, 61,27; H, 5,41; N, 7,52; S, 8,61; funnet C, 61,20; H, 5,46; N, 7,46; S, 8,55; TLC (heksaner/EtOAc (2:1)): Rf= 0,28.
Mellomprodukt 29
Toluen-4-sulfonsyre-1-benzoksazol-2-yl-pyrrolidin-2R-ylmetylester
Tittelforbindelsen (1,6 g) ble fremstilt av 1,0 g (9,89 mmol) D-prolinol i henhold til metoden for mellomprodukt 28, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning av det faste stoff med heksaner/EtOAc (1:1): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 395 (MNa<+>), 373 (MH<+>).
Mellomprodukt 30
3- [4-(1-Benzoksazol-2-yl)-pyrrolidin-2S-yl-metoksy)-fenyl] 2-(2-benzoyl-fenyl-amino)-propionsyre-metylester
En løsning av 2,0 g (5,33 mmol) av mellomprodukt 23 og 1,98 g (5,33 mmol, 1 ekviv.) av mellomprodukt 28 i 21,3 ml DMF ble ved 25°C under nitrogen behandlet med 2,08 g (6,4 mmol, 1,2 ekviv.) Cs2C03. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C og omrørt i 24 timer Etter avkjøling til 25°C ble reaksjonsblandingen helt i H20 og heksaner/EtOAc (1:1) og ekstrahert med heksaner/EtOAc (1:1). De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi og eluering med heksaner/EtOAc (1,5:1) ga 2,26 g (74%) av tittelforbindelsen i form av et gult, fast stoff: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 598 (MNa<+>), 576 (Mh<t>).
Mellomprodukt 31
3-[4-(1-Benzoksazol-2-yl)-pyrrolidin-2R-yl-metoksy)-fenyl]-2-(2-benzoyl-fe-nylamino)-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (285 mg) ble fremstilt av 0,25 g (0,67 mmol) av mellomprodukt 23 og 0,248 g (0,67 mmol, 1 ekviv.) av mellomprodukt 29 i henhold til metoden for mellomprodukt 30, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi og eluering med heksaner/EtOAc (1,5:1): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 598 (MNa<+>), 577 (Mh<T>).
Mellomprodukt 32
1-Benzoksazol-2-yl-pyrrolidin-3-ol
Til en omrørt løsning av 5,1 ml (44,6 mmol) 2-klorbenzoksazol i 35 ml THF ble det ved 0°C tilsatt 4,28 g (49,0 mmol, 1,1 ekviv.) (R)-3-hydroksypyrrolidin og 4,42 ml (32 mmol, 0,72 ekviv.) trietylamin. Den resulterende løsning ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, fellingen ble filtrert fra, vasket med THF (3x5 ml) og filtratet konsentrert i vakuum. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 1/1 til EtOAc som elueringsmiddel ga 3,74 g av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ESP) m/e 205 (MH<+>).
Mellomprodukt 33
Metansulfonsyre-1-benzoksazol-2-yl-pyrrolidin-3-ylester
Til en omrørt løsning av 3,74 g (18,3 mmol) av mellomprodukt 32 i 30 ml pyridin ble det tilsatt 1,37 ml (17,8 mmol, 0,93 ekviv.) metansulfonylklorid . Den resulterende løsning ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter bråavkjølt i isvann (100 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med DCM (3 x 50 ml). Oe samlede organiske ekstrakter ble vasket suksessivt med mettet NaHC03, saltvann, tørket (MgS04), og løsemidlene ble fjernet i vakuum. Rensing ved utgnidning med isopropylalkohol ga 3,71 g av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ESP) m/e 283 (MH<+>).
Mellomprodukt 34
3-[4-(1-Benzoksazol-2-yl-pyrrolidin-3-yloksy)-fenyl]-2-(2-b€)nzoyl-fenylamino)-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (156 mg) ble fremstilt av 188 mg (0,50 mmol) av mellomprodukt 23 og 155 mg (0,55 mmol, 1,1 ekviv.) av mellomprodukt 33 i henhold til metoden for mellomprodukt 30, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 3/1 til 1/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ESP) m/e 562 (MH<+>).
Mellomprodukt 35
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-<5-m8tyl-2-fenyl-ok3a?ol-4-yl)-otoksy]-fo-nyl}-propionsyre-metylester
En løsning av 0,25 g av mellomprodukt 23 (0,67 mmol), 0,20 g 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etanol (0,98 mmol, 1,5 ekviv, Maybridge) og 0,35 g trifenylfosfin (1,33 mmol, 2,0 ekviv.) i 10 ml vannfritt THF ble avkjølt til 0°C og behandlet med 0,21 ml dietylazodikarboksylat (1,33 mmol, 2,0 ekviv.). Reaksjonsblandingen fikk varme seg opp til romtemperatur i 18 timer, ble konsentrert i vakuum og renset ved flashkromatografi på silikagel (7:3 heksan:EtOAc). Dette ga 0,26 g (70%) av tittelforbindelsen i form av et gult skum: sm.p. 55-60°C; lavoppløsnings-MS (ES) m/e 561 (MH<+>).
Mellomprodukt 36
2-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(4-klorfenyl)-tiazol-4ylmotoksy]-fenyl}-pro-pion8yre-metylester
Tittelforbindelsen (210 mg) ble fremstilt av 150 mg (0,40 mmol) av mellomprodukt 23 og 107 mg (0,44 mmol, 1,1 ekviv.) 4-klormetyl-2-(4-klorfenyl)tiazol i henhold til metoden for mellomprodukt 30, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 8/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 584 (MH<+>), 583 (M<+>).
Mellomprodukt 37
2-{2-Benzoyl-fenylamino)-3-[4-{2-hydroksy-etoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester
En suspensjon av 400 mg (1,06 mmol) av mellomprodukt 23, 930 mg (10,60 mmol, 10,0 ekviv.) etylenkarbonat og 175 mg (1,28 mmol, 1,2 ekviv.) K2CO3i 10 ml DMF ble under omrøring oppvarmet på 95°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i 100 ml Et20 og ekstrahert med H20 (2 x 50 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing av det gule, faste stoff ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 2/1 som elueringsmiddel ga 440 mg av tittelforbindelsen i form av en klar, gul olje:<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,90 (d, 1H, J = 7,5), 7,60 (m, 2H), 7,52-7,31 (m, 5H), 7,20 (dd, 2H, J = 2,2, 6,5), 6,83 (dd, 2H, J = 2,2, 6,5), 6,60 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,38 (dd, 1H, J = 5,9, 5,9), 4,04 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (m, 2H).
Mellomprodukt 38
2-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-[4-(2-metansulfonyloksy-etok8y)-fenyl]-propionsyre-metylester
Til en omrørt løsning av 350 mg (0,83 mmol) av mellomprodukt 37 i 8 ml THF ble det ved romtemperatur tilsatt 0,23 ml (1,67 mmol, 2,0 ekviv.) Et3N, fulgt av 0,13 ml (1,67 mmol, 2,0 ekviv.) metansulfonylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt i 90 min. ved romtemperatur og deretter oppvarmet på 45°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i 50 ml Et20 og ekstrahert med H20 (2 x 50 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (K2C03) og løsemidlene fjernet i vakuum for å gi 30 mg av tittelforbindelsen i form av en klar, gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 499 (MH<+>), 498 (M<+>).
Mellomprodukt 39 3-{4-T2-{2-Amino-efnylamino-etokstf^ onsyre metylester
Til en løsning under omrøring av 425 mg (0,85 mmol) av mellomprodukt 38 i 5 ml tørr DMF ble det ved romtemperatur tilsatt 590 mg (4,27 mmol, 5,0 ekviv.) K2C03og 462 mg (4,27 mmol, 5,0 ekviv.) 1,2-fenylendiamin. Den resulterende løsning ble oppvarmet på 80°C i 17 timer Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i 50 ml Et20 og ekstrahert sekvensielt med 1N HCI (1 x 20 ml), NaHC03(1 x 20 ml) og H20 (2 x 50 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (K2C03) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing av det urene materiale ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 2/1 som elueringsmiddel ga 90 mg av tittelforbindelsen i form av en klar, gul olje, som ble misfarvet ved henstand og bør anvendes umiddelbart etter rensing: lavopp-løsnings-MS (Cl) m/e 511 (MH<+>), 510 (M<+>).
Mellom<p>rodukta
3-[4-(2-Benzoimidazol-1-yl-etok8y)-fenyr]-2-(2-benzoyl-fenylamino)-propionsyre-metylester
Til en omrørt løsning av 90 mg (0,18 mmol) av mellomprodukt 39 i 3 ml trietylortoformiat ble det tilsatt 5 mg p-toluensulfonsyre, hvilket førte til en hvit felling. Denne suspensjon ble oppvarmet til 80°C i 2 timer under omrøring, og i løpet av denne tid ble mye av fellingen borte. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i 20 ml Et20/diklormetan 1:1 og ekstrahert med 1N NaOH (1 x 20 ml). Det organiske lag ble vasket med H20 (1 x 20 ml), skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlet fjernet i vakuum. Rensing av råproduktet ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel ga 94 mg av tittelforbindelsen i form av en klar, gul olje: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 521 (MH<+>), 520 (M<+>).
Mellomprodukt 41
1 -(3-Jod-fenyl)-butan-1,3-dion
4,0 g (100 mmol) natriumhydrid (60%) ble satt til en omrørt løsning av 13,8 g (50 mmol) 3^odbenzosyre-etylester og 12 ml (160 mmol) aceton i 25 ml vannfritt THF. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 20 minutter, deretter langsomt oppvarmet til 30°C.
En eksoterm reaksjon begynte, og temperaturen ble holdt under 30°C ved hjelp av et vannbad. Etter 1 time stoppet hydrogenutviklingen, og blandingen ble avkjølt til 5°C og tilsatt 150 ml 3 % vandig saltsyre. 200 ml eter ble satt til løsningen, deretter ble fasene separert. Den organiske fase ble vasket med 100 ml vann tre ganger, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble blandet med 200 ml heksan, deretter ble fellingen filtrert og vasket med 50 ml heksan tre ganger. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-flashkromatografi med heksan (ublandet), deretter heksan/EtOAc (4:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 7,0 g av tittelforbindelsen, som ble krystallisert fra heksan ved -40°C; TLC (heksan-EtOAc (4:1)): Rf=0,65).
Mellomprodukt 42
[2-(4-Metoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-eddiksyre-metylester
En blanding av 725 mg (4,80 mmol) 4-metoksybenzamid og 1,0 g (4,80 mmol) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat ble oppvarmet uten andre tilsetninger ved 120°C i 2 timer. Den resulterende mørke oppslemming ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 2 ml diklormetan og renset ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 3/1 som elueringsmiddel for å gi 189 mg av tittelforbindelsen i form av et gult, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 285 (Mh<T>), 284 (M<+>).
Mellomprodukt 43
2-[2-(4-Metoksy-fenyl)-5-motyl-oksazol-4-yl]-otanol
Til en løsning under omrøring av 185 mg (0,71 mmol) av mellomprodukt 42
i 5 ml THF ble det ved 0°C tilsatt 0,71 ml (0,71 mmol, 1,0 ekviv.) av en 1,0 M løs-ning av LiAIH4i THF. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, deretter avkjølt til 0°C og undertrykket ved forsiktig tilsetning av 0,027 ml H20, fulgt av tilsetning av 0,027 ml 15% NaOH og 0,080 ml H20. Den resulterende oppslemming ble filtrert for å fjerne de faste stoffer, og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 164 mg av tittelforbindelsen i form av en lysegul olje:<1>H NMR (CDCU, 400 MHz) 5 7,92 (d, 2H, J = 8,8), 6,94 (d, 2H, J = 8,8), 3,92 (dt, 2H, J = 5,7, 11,5), 3,86 (s, 3H), 3,35 (t, 1H, J = 6,2), 2,71 (t, 2H, J = 5,7), 2,32 (s, 3H).
Mellomprodukt 44
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-(4-metoksy)"fenyl-ok8azol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-mety lester
Til en løsning under omrøring av 195 mg (0,74 mmol, 1,05 ekviv.) trifenyi-fosfin i 5 ml THF ble det ved 0°C dråpevis tilsatt 117 mg (0,67 mmol, 0,95 ekviv.) dietylazodikarboksylat. Den resulterende lysegule løsning ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. hvoretter den dråpevis ble satt til en løsning av 265 mg (0,71 mmol) av mellomprodukt 23 og 165 mg (0,71 mmol) av mellomprodukt 43 i 5 ml THF. Den resulterende løsning ble omrørt 18 timer ved romtemperatur, og deretter ble løsemidlet fjernet i vakuum. Resten ble omrørt kraftig i 1 time i 30 ml 2:1 dietyleter/1N LiOH tofase-løsning for å oppnå selektiv fjerning av gjenværende mellomprodukt 23. Lagene ble separert og det organiske lag vasket med H20, tørket (MgS04) og løsemiddel fjernet i vakuum. Rensing av det gule, faste stoff ved hjelp av silikageMlash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 2/1 som elueringsmiddel ga 200 mg av tittelforbindelsen i form av et gult, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 591 (MH<+>).
Mellomprodukt 45
[2-<4-Fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-eddiksyre-metylestor
En løsning av 667 mg (4,80 mmol) 4-fluorbenzamid og 1,0 g (4,80 mmol) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat i 6 ml tørr toluen ble oppvarmet på 120°C i 16 timer. Den resulterende mørke oppslemming ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 10 ml EtOAc og vasket med NaHC03 (1x10 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing av materialet ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 4/1 som elueringsmiddel ga 308 mg av tittelforbindelsen i form av en klar olje:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Mellomprodukt 46
2-[2-(4-F|uor-fenyl)-5-metyl-oksazoM-yl]-etanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt av 300 mg (1,20 mmol) av mellomprodukt 45 ved fremgangsmåten for fremstilling av mellomprodukt 43 for å gi 248 mg av tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 221
(M<+>).
Mellomprodukt 47 2(S)-<2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-motyl-2-{4-fluor)-fenyl-oksazol-4-yl>-etoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (298 mg) ble fremstilt av 407 mg (1,08 mmol) av mellomprodukt 23 og 240 mg (1,08 mmol) mellomprodukt 46 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikageMlash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 2/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 580 (MH<+>), 579 (M<+>).
Mellomprodukt 48
2-(5-Metyl-1 -fony 1-1 H-pyrazol-3-y l)-etanol
Til en løsning under omrøring av 150 mg (0,96 mmol) metyl 3,5-diokso-heksanoat i 5 ml MeOH ble det ved romtemperatur tilsatt 104 mg (0,96 mmol) fenylhydrazin, fulgt av 10 mg p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur, deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 10 ml EtOAc og vasket med NaHC03(1 x 10 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing av materialet ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 3/1 som elueringsmiddel ga 180 mg av den cykliserte metylester. Dette materiale ble deretter redusert i henhold til fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av mellomprodukt 43:<1>H NMR (CDCIs, 400 MHz) 5 7,41 (m, 5H), 6,10 (s, 1H), 3,81 (t, 2H, J = 6,5), 2,89 (t, 2H, J = 6,5), 2,32 (s,3H).
Mellomprodukt 49
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-1-fenyl-1H-pyrazol-3-yl)-etok3y]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (100 mg) ble fremstilt av 275 mg (0,74 mmol) av mellomprodukt 23 og 150 mg (0,74 mmol) av mellomprodukt 48 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av en gradient eluering med heksan/EtOAc 4/1 til heksan/EtOAc 2/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 561 (MH<+>), 560 (M<+>).
Mellomprodukt 50
[2-(2-Piperadin-1-yl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-eddiksyre-metyle8ter
En blanding av 1,72 g (13,40 mmol, 4,0 ekviv.) 1-pipendinkarboksamid og 700 mg (3,35 mmol) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat i 3 ml tørr DMF ble oppvarmet på 120°C i 15 timer. Den resulterende mørke oppslemming ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 10 ml EtOAc og vasket med H20 (1x10 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing av materialet ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 2/1 som elueringsmiddel ga 192 mg av tittelforbindelsen som en oransje olje: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 240 (Mh<f>), 239
(M<+>).
Mellomprodukt 51
2-[5-metyl-2-piperidin1-yl-oksazol-4-yl]-etanol
Tittelforbindelsen (145 mg) ble fremstilt av 190 mg (0,80 mmol) av mellomprodukt 50 i henhold til metoden for mellomprodukt 43:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 5,03 (t, 1H, J= 5,8), 3,90 (d, 2H, J = 5,9), 3,73 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 5,9), 2,19 (s, 3H), 1,71 (m, 6H).
Mellomprodukt 52
2(S)-(2-benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-piperidin-1-yl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (280 mg) ble fremstilt av 250 mg (0,67 mmol) av mellomprodukt 23 og 140 mg (0,67 mmol) av mellomprodukt 51 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 2/1 som elueringsmiddel: lavopp-løsnings-MS (FAB) m/e 568 (MH<+>), 567 (M<+>).
Mellomprodukt 63
1 -Morfolin-tiokarboksamid
Til en løsning under omrøring av 2,0 g (11,20 mmol, 1,15 ekviv.) tiokarbonyldiimidazol i 30 ml THF ble det ved romtemperatur tilsatt 932 mg (10,70 mmol) morfolin. Reaksjonsblandingen bie omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppvarmet på 55°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og omtrent 20 ml THF ble fjernet i vakuum, og deretter ble det tilsatt 10 ml av en 2,0 M løsning av ammoniakk i MeOH, og reaksjonsblandingen ble forseglet og omrørt i 15 timer Ytterligere 10 ml 2,0 M ammoniakk i MeOH ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i et varmt vannbad i 8 timer, og i løpet av. denne periode kom det til syne en hvit felling. Fellingen ble filtrert fra, skyllet med dietyleter, oppsamlet og tørket for å gi 745 mg av tittelforbindelsen: lavopp-løsnings-MS (FAB) m/e 147 (MH<+>).
Mellomprodukt 54
2^2-Morf6lin-4-yl-5-metyl-tiazol-4-yl)-eddiksyre-metylester
En blanding av 375 mg (2,56 mmol) av mellomprodukt 53 og 536 mg (2,56 mmol) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat i 5 ml absolutt etanol ble tilbakeløpskokt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og etanolen fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble fortynnet med 10 ml EtOAc og vasket med NaHC03(1x10 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing av materialet ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 2/1 som elueringsmiddel ga 590 mg av tittelforbindelsen i form av en klar olje:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 3,79 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
Mellomprodukt 55
2-[5-Metyl-2-morfolin-1-yl-oksazol-4-yl]-etanol
Tittelforbindelsen (487 mg) ble fremstilt av 590 mg (2,27 mmol) av mellomprodukt 54 i henhold til metoden for mellomprodukt 43: 'h NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 4,29 (t, 1H, J = 5,9), 3,90 (d, 2H, J = 5,9), 3,82 (m, 6H), 3,37 (m, 4H), 2,68 (t, 2H, J = 5,4), 2,22 (s, 3H).
Mellomprodukt 56
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-{5-metyl-2-morfolin-4-yl-tiazol-4-yl)-etok-sy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (810 mg) ble fremstilt av 760 mg (2,02 mmol) av mellomprodukt 23 og 480 mg (2,02 mmol) av mellomprodukt 55 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 2/1 som elueringsmiddel:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8,89 (d, 1H, J = 7,3), 7,59 (d, 2H, J = 8,6) 7,47 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H, J = 7,2, 7,2), 7,17 (d, 2H, J = 8,6), 6,82 (d, 2H, J = 8,6), 6,63 (d, 1H, J = 8,5), 6,57 (dd, 1H, J = 7,5, 7,5), 4,37 (dd, 1H, J = 7,2, 13,3), 4,15 (t, 2H, J == 7,1), 3,78 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 3,19 (dd, 1H, J = 6,0, 13,9), 3,11 (dd, 1H, J=7,3, 13,9), 2,93 (t, 2H, J = 7,1), 2,23 (s, 3H).
Mellomprodukt 57
[2-(2-Pyrindin-4-yl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-eddiksyre-metylester
En blanding av 800 mg (5,79 mmol) tioisonikotinamid og 1,21 g (5,79 mmol) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat i 20 ml toluen/absolutt etanol 1:1 ble oppvarmet på 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 20 ml EtOAc og vasket med NaHC03(1x10 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing av materialet ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 1/1 som elueringsmiddel ga 630 mg av tittelforbindelsen i form av et oransje, fast stoff:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,64 (d, 2H, J = 6,1), 7,70 (d, 2H, J = 6,1), 3,82 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Mellomprodukt 58
2-[5-Metyl-2-(4-pyridyl)-tiazol-4-yl]etanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt av 620 mg (2,50 mmol) av mellomprodukt 57 i henhold til metoden for mellomprodukt 43, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av en gradient av EtOAc til EtOAc/- MeOH 30/1 som elueringsmiddel:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,66 (d, 2H, J = 6,1), 7,71 (d, 2H, J = 6,1), 4,01 (m, 2H), 3,57 (t, 1H, J = 6,0), 2,93 (t, 2H, J = 5,8), 2,46 (s, 3H).
Mellomprodukt 59
2(S)-<2-Benzoyl-fenylamino)-3^4-[2-{5-metyl-2-{4-pyridyl)-tiazol-4-yl)-etok8y]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt av 255 mg (0,68 mmol) av mellomprodukt 23 og 150 mg (0,68 mmol) av mellomprodukt 58 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 3/2 som elueringsmiddel: Anal. (C34H31N3O4S); beregnet C, 70,69; H, 5,41; N, 7,27; funnet C, 70,44; H, 5,50; N, 7,03.
Mellomprodukt 60
[2-(2-Dimetylamino)-5-metyl-tiazol-4-yl]-eddik8yre-metyle8ter
En blanding av 750 mg (7,20 mmol, 1,5 ekviv.) N,N-dimetyltiourea og 1,00 g (4,80 mmol) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat i 10 ml dioksan ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 20 ml EtOAc og vasket med NaHC03(1x10 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing av materialet ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av en gradient av heksan/EtOAc 1/5 til EtOAc/MeOH 20/1 som elueringsmiddel ga 210 mg av tittelforbindelsen i form av en gul olje: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 216 (Mh<T>), 215 (M<+>).
Mellomprodukt 61
2-[2-Dimetylamino-5-metyl-oksazol-4-yl]-etanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt av 210 mg (0,98 mmol) av mellomprodukt 60 i henhold til metoden for mellomprodukt 43: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 188 (MH<+>), 187 (M<+>).
Mellomprodukt 62
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(2-dimetylamino-5-metyl-tiazol-4-yl)-et-oksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (168 mg) ble fremstilt av 390 mg (1,00 mmol) av mellomprodukt 23 og 185 mg (1,00 mmol) av mellomprodukt 61 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kotonne-kromatografi ved først å anvende heksan/EtOAc 2/1 som elueringsmiddel for å fjerne ikke-polare urenheter, deretter ved å anvende kloroform/MeOH for å vaske ut det ønskede produkt: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 544 (M<+>).
Mellomprodukt 63
5-Metyli8oksazol-3-tiokarboksamid
En suspensjon av 525 mg (4,16 mmol) 5-metylisoksazol-3-tørboksamid og 1,85 g (4,58 mmol, 1,1 ekviv.) Lawessons reagens i 15 ml tørr toluen ble oppvarmet på tilbakeløp i 5 timer, og i løpet av denne tid fikk reaksjonsblandingen en klar gul farve. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble fjernet i vakuum. Rensing av materialet ved hjelp av silil^ei-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av en gradient heksan/EtOAc 5/1 til heksan/EtOAc 1/1 som elueringsmiddel, fulgt av utgnidning med aoetonitril, filtrering for å fjerne biproduktene i form av fast Lawessons reagens og fjerning av løsemiddel ga 614 mg av tittelforbindelsen i form av en gul olje: 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 8 8,05 (s, br, 2H), 6,52 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).
Mellomprodukt 64
2-[5-Metyl-2-(5-metyNsoksazol-3-yl)-oksazol-4-yl]-eddiksyre-metyle8ter
Tittelforbindelsen (375 mg) ble fremstilt av 591 mg (4,15 mmol) av mellomprodukt 63 og 950 mg (4,47 mmol, 1,10 ekviv.) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat i henhold til metoden for mellomprodukt 45, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 5/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 216 (MH<+>), 215 (M<+>).
Mellomprodukt 65
2-[5-Metyl-2-(5-metyl-isoksazol-3-yl)-oksazol-4-yl]-etanol
Tittelforbindelsen (187 mg) ble fremstilt av 375 mg (1,49 mmol) av mellomprodukt 64 i henhold til metoden for mellomprodukt 43:<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 6,50 (s, 1H), 3,97-(m, 2H), 3,46 (t, 1H, J = 6,2), 2,92 (t, 2H, J= 5,6), 2,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Mellomprodukt 66
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-<5-metyl-2-(5-metyl-isoksazol-3-yl)-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-mety lester
Tittelforbindelsen (470 mg) ble fremstilt av 530 mg (1,45 mmol) av mellomprodukt 23 og 317 mg (1,45 mmol) av mellomprodukt 65 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av en gradient heksan/EtOAc 4/1 til heksan/- EtOAc 2/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 582 (MH<+>).
Mellomprodukt 67
[5-Metyl-2-(4-metyl[1,2,3]tiadiazol-5-yl)-oksazol-4-yl]-eddiksyre-m8tylester
Trttelforbindelsen (560 mg) ble fremstilt av 1,0 g (7,00 mmol) 4-metyl-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid og 2,97 g (7,35 mmol, 1,05 ekviv.) Lawessons reagens i henhold til metoden for mellomprodukt 63, fulgt av fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av mellomprodukt 45 og rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 4/1 som elueringsmiddel: lavopp-løsnings-MS (FAB) m/e 270 (M<+>).
Mellomprodukt 68
2-[5-Motyl-2-(4-metyl[1,2,3]tiadiazol-5-y l)-oksazol-4-yl]-etanol
Tittelforbindelsen (350 mg) ble fremstilt av 560 mg (2,08 mmol) av mellomprodukt 67 i henhold til metoden for mellomprodukt 43, fulgt av rensing ved hjelp av siiikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform/MeOH 9/1 som elueringsmiddel:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 3,99 (m, 2H), 3,02 (s, br, 1H), 2,94 (m, 5H), 2,49 (s, 3H).
Mellomprodukt 69
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-{2-[5-metyl-2-(4-metyl[1,2,3]tiadiazol-5-yl)-tiazol-4-yQ-etoksy}-fenyl)-propionsyre
Tittelforbindelsen (235 mg) ble fremstilt av 560 mg (1,49 mmol) av mellomprodukt 23 og 360 mg (1,49 mmol) av mellomprodukt 68 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av en gradient heksan/EtOAc 4/1 til heksan/EtOAc 3/1 som elueringsmiddel:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,88 (d, 1H, J = 7,3), 7,59 (dd, 2H, J = 1,6, 8,4) 7,48 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H, J = 7,3, 7,3), 7,17 (d, 2H, J = 8,5), 6,80 (d, 2H, J= 8,5), 6,62 (d, 1H, J= 8,6), 6,58 (dd, 1H, J= 7,6, 7,6), 4,38 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 6,5), 3,69 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Mellomprodukt 70
[5-Metyl-2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tiazol-4-yr]-eddiksyre-metylester
Tittelforbindelsen (490 mg) ble fremstilt av 18,7 g (104,8 mmol) tiokarbonyldiimidazol og 10 g (99,8 mmol) 1-metylpiperazin i henhold til metoden for mellomprodukt 53, fulgt av fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av mellomprodukt 60 og rensing ved hjelp av silikagelkromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (3:17) som elueringsmiddel: TLC (MeOH/EtOAc (1:9)): Rf = 0,15.
Mellomprodukt 71
2-[5-Metyl-2-<4-metyl-plperazin-1-yl)-tiazol-4-yrj-etanol
Tittelforbindelsen (2,20 g) ble fremstilt av 2,87 g (8,10 mmol) av mellomprodukt 70 i henhold til metoden for mellomprodukt 43, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform/MeOH 10/1 som elueringsmiddel:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 4,42 (s, br, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,67 (t, 2H, J= 5,4), 2,49 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Mellomprodukt 72
[2-(3-Dimetylamino-propylamino)-5-metyl-tiazol-4-yl]-eddiksyremetylester
Tittelforbindelsen (854 mg) ble fremstilt av 1,0 g (6,20 mmol) 3-dimetylaminopropyltiourea og 1,30 g (6,20 mmol) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat i henhold til metoden for mellomprodukt 45: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 272
(M<+>).
Mellomprodukt 73
2-[2-(3-Dimetylamino-propylamino)-5-metyl-tiazol-4-yr]-etanol
Tittelforbindelsen (608 mg) ble fremstilt av 850 mg (3,14 mmol) av mellomprodukt 72 i henhold til metoden for mellomprodukt 43:<1>H NMR (CDCI3, 400
MHz) d 6,18 (s, br, 1H), 4,40 (s, br, 1H), 3,83 (t, 2H, J = 5,5), 3,28 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, J= 5,5), 2,39 (t, 2H, J= 6,4), 2,23 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
Mellomprodukt 74
2(S)-{2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-{2-[2-(3-dimetylamino-propylamlno)-5-flie-tyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-metylester
En suspensjon av 715 mg (2,73 mmol, 1,10 ekviv.) trifenyrfosfin, 929 mg (2,48 mmol) av mellomprodukt 23 og 600 mg (2,48 mmol) av mellomprodukt 73 i 25 ml tørr toluen ble oppvarmet til 95°C i 15 minutter for å bevirke oppløsning av av mellomprodukt 23 for å gi en klar gul løsning. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 452 mg (2,60 mmol, 1,05 ekviv.) dietylazodikarboksylat i løpet av 5 min. Reaksjonsblandingen fikk deretter kjøle seg av til romtemperatur og ble omrørt 16 timer. Toluenet ble fjernet i vakuum og inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/MeOH 1/1 med 1% ammoniumhydroksyd som elueringsmiddel for å gi 770 mg av trttelforbindelsen i form av en gul olje: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 602 (MH<*>), 601 (M<*>).
Mellomprodukt 75
2-[2-(2-Metoksy-etylamino)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol
Tittelforbindelsen (800 mg) ble fremstilt av 750 mg (5,59 mmol) 2-met-oksyetyl-tiourea og 1,17 g (5,59 mmol) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat i henhold til metoden for mellomprodukt 60, fulgt av fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av mellomprodukt 43 og rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform/MeOH 9/1 som elueringsmiddel:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 3,82 (t, 2H, J = 5,5), 3,58 (t, 2H, J = 6,9), 3,41 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J = 6,9), 2,19 (s, 3H).
Mellomprodukt 76
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-{2-[2-(2-metoksy-etylamino)-5-metyl-tiazol-4-y(]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-metylester
Trttelforbindelsen (907 mg) ble fremstilt av 1,38 g (3,70 mmol) av mellomprodukt 23 og 800 mg (3,70 mmol) av mellomprodukt 75 i henhold til metoden for mellomprodukt 74, fulgt av rensing ved hjelp av MPLC (Merck Lobar Si60-kolonne, dietyleter/diklormetan 1/4 som elueringsmiddel): lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 574 (M<+>).
Mellomprodukt 77
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-cyklopentankar-bonyl-fenylamino)-propionsyre-mety lester
Tittelforbindelsen (580 mg) ble fremstilt av 650 mg (1,71 mmol) av mellomprodukt 9, 646 mg (3,42 mmol, 2,0 ekviv.) (2-amino-fenyl)-cyklopentyl-metanon og 15 mg (0,003 mmol, 0,01 ekviv.) rhodiumacetat i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 7/3 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 542,1 (MH<+>).
Mellomprodukt 78
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2"Cykloheptankar-bonyl-fénylamino)-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (130 mg) ble fremstilt av 650 mg (1,71 mmol) av mellomprodukt 9, 742 mg (3,42 mmol, 2,0 ekviv.) (2-amino-fenyl)-cykloheptyl-metanon og 15 mg rhodiumacetat i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 7/3 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 569,9 (MH<+>).
Mellomprodukt 79
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-cykloheksankar-bonyl-5-fluor-fenylamino)-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (392 mg) ble fremstilt av 400 mg (1,71 mmol) av mellomprodukt 9, 325 mg (1,47 mmol, 1,4 ekviv.) (2-amino^-fluor-fenyl)-cyklohep-tyl-metanon og 10 mg rhodiumacetat i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 7/3 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 574,0
(MH<+>).
Mellomprodukt 80 3-{4-{2-<Benzok8azol-2-yl-metyl-amino)-etok8y]-fenyl}-2-<4-cyklohek3an-kar-bonyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-propionsyro-metylester
Tittelforbindelsen (278 mg) ble fremstilt av 400 mg (1,05 mmol) av mellomprodukt 9, 287 mg (1,47 mmol, 1,4 ekviv.) (5-amino-1-metyl)-1H-pyrazol-4-yl-cykloheksyl-metanon og 10 mg rhodiumacetat i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 7/3 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 560,2 (MH<+>).
Mellomprodukt 81
3-{4-{2-<Benzok8azol-2-yl-metyl-amino)-etok8y}-fenyl>-2-(3-benzoyl-tiofen-2-ylamino)-propionsyre-metylester
Trttelforbindelsen (145 mg) ble fremstilt av 137 mg (0,36 mmol) av mellomprodukt 9, 104 mg (0,51 mmol, 1,4 ekviv.) (2-amino-tiofen-3-yl)-fenyl-metanon og 5 mg rhodiumacetat i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografl ved anvendelse av heksan/EtOAc 7/3 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 556,0 (Mhf).
Mellomprodukt 83
2-{2-Cykloheksankarbonyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-mety lester
Tittelforbindelsen (2,89 g) ble fremstilt av 3,03 g (7,75 mmol) av mellomprodukt 121, 2,07 g (10,51 mmol, 1,4 ekviv.) (2-amino-fenyl)-cykloheksyl-metanon) og 69 mg rhodiumacetat i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM til 1/ 99 dietyleter/DCM som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 567,4 (MH<+>); Enantiomerene av dette materiale ble deretter separert fra på en Prep OD-kolonne; Enantiomer 1: NMR, MS, HPLG identisk med racemat. Enantiomer 2: NMR, MS.HPLC identisk med racemat.
Mellomprodukt 84
(S)(-)-1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl-metansulfonat
Til (S)(-)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol (5 g, 28,2 mmol) i pyridin (40 ml) ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (2,03 ml, 26,2 mmol, 0,93 ekviv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, ble helt i isvann (100 ml) og ekstrahert med DCM (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig NaHC03, saltvann og tørket (MgS04), hvilket ga 3 g av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 256,0 (MH<+>).
Mellomprodukt 85
2-(2-Benzolyl-fenylamino)-3-[4-(1-benzyl-pyrrolidin-3-yloksy)-fenyl]-propionsyre-metylester
Til en løsning under omrøring av 1,0 g (2,66 mmol) av mellomprodukt 23 i 30 ml DMF ble det tilsatt 0,95 g (2,95 mmol, 1,1 ekviv.) cesiumkarbonat og 747 mg (2,93 mmol, 1,1 ekviv.) av mellomprodukt 84. Den resulterende løsning ble omrørt i 24 timer ved 45°C og deretter bråavkjølt med 10 ml vann. Reaksjonsblandingen ble helt ned i 25 ml EtOAc og 25 ml Et20 og ekstrahert med H20 (3 x 10 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 7/3 som elueringsmiddel ga 0,68 g av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (API) m/e 535,1 (Mh<T>).
Mellomprodukt 86
3- [4-(1-Benzoksazol-2-yl-pyrrolidin-3-yloksy)-fenyl]-2-(2-bonzoyl-fenylamino)-propionsyre-metylestar
Til 0,60 g av mellomprodukt 85 (1,12 mmol) i DCM (30 ml) ved 0°C ble det tilsatt alfa-kloretylklorformiat (0,24 ml, 2,24 mmol, 2 ekviv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, og ble deretter konsentrert til tørrhet. Den resulterende inndampingsrest ble oppløst i MeOH (100 ml), tilbakeløpskokt i 2,5 timer, deretter konsentrert til tørrhet. Til dette urene materiale (0,71 g, 1,12 mmol) ble det tilsatt trietylamin (0,47 mi, 3,36 mmol, 3 ekviv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 min., fulgt av dråpevis tilsetning av 2-klor-benzoksazol i THF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, og ble konsentrert i vakuum.. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av ET20/ DCM 10/ 90 som elueringsmiddel ga 200 mg av tittelproduktet: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 562,1 (MH<+>).
Mellomprodukt 87
3K4-[2-(5-Metyl-24ftnyl^ksazol^ylHtoksy]-fényl}-2(S)-[2-(pyridin^arbo-nyl)-fenylamino]-propion8yre-metylestar
Tittelforbindelsen (2,92 g) ble fremstilt av mellomprodukt 120 (3,65 g, 9,61 mmol) og 2-(pyridin-4-karbonyl)-cykloheksanon (2,92 g, 9,61 mmol) i henhold til metoden for mellomprodukt 23, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 98/2 som elueringsmiddel: lav-oppløsnings-MS (ES) m/e 546,0 (MH<+>).
Mellomprodukt 88
3-{4^2-(5-Metyln2-4»nyl-okBa^ kaii)onyl)-f»nylamirto]-pi^ionsvre-metyle3ter
Til mellompradukt 87 (200 mg, 0,36 mmol) i DCM (5 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt mCPBA (165 mg, 1,07 mmol, 3 ekviv.). Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 98/2 til 90/10 som elueringsmiddel ga 90 mg av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 578,1 (MH<+>).
Mellomprodukt 89
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-2(S)-[2-(pyridin-3-karbo-nyl)-fenylamino]-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (540 mg) ble fremstilt av mellomprodukt 120 (1,30 g, 2,63 mmol) og 2-(pyridin-3-karbonyl)-cykloheksanon (1,07 g, 5,26 mmol) i henhold til metoden for mellomprodukt 23, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan til 1/1 heksan/EtOAc som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 562,2 (MH<+>).
Mellomprodukt 90
2-(5-Metyl-3-fenyl-pyrazol-1-yl)-etanol
En løsning av 497 mg (3,14 mmol) 3-metyl-5-fenylpyrazol i 12,6 ml DMF ble ved 0°C béhandlet med 138 mg (3,45 mmol, 60% i olje) NaH Etter omrøring i 15 minutter ble det tilsatt 1,38 g (15,7 mmol) etylenkarbonat, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20, og produktet ble ekstrahert med heksaner/EtOAc (1:1). De samlede organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (1:3) som elueringsmiddel, hvilket ga 305 mg (48%) av tittelforbindelse: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 225 (MNa<+>), 203 (MH<+>).
Mellomprodukt 91
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-3-fenyl-pyrazol-1-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
En løsning av 169 mg (0,45 mmol) av mellomprodukt 23, 100 mg (0,49 mmol) av mellomprodukt 90 og 177 mg (0,67 mmol) trifenylfosfin i 4,5 ml THF ble ved 25°C behandlet dråpevis med 0,106 ml (0,67 mmol) av DEAD. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 24 timer, deretter konsentrert i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (2:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 116 mg (46%) av tittelforbindelse i form av en viskøs, gul olje: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 582 (MNa<+>), 560 (MH<+>).
Mellomprodukt 92
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-[4-(1-tert-butoksykarbonyl-pyrrolidin-2S-yl-metoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (1,62 g) ble fremstilt av 2,82 g (7,5 mmol) av mellomprodukt 23 og 1,66 g (8,25 mmol) N-tert-butoksykarbonyl-L-prolinol i henhold til metoden for mellomprodukt 91, fulgt av rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi og eluering med heksaner/EtOAc (3:1) som elueringsmiddel: lavopp-løsnings-MS (ES) m/e 581 (MNa<+>), 559 (MH<+>).
Mellomprodukt 93 2S-(2-B©nzoyl-fenylamino)-3-[4-{1-p^ nyrj-propionsyre-motylester
En løsning av 2,95 g (5,3 mmol) av mellomprodukt 92 i 62 ml CH2CI2ble behandlet med 62 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2og gjort basisk med mettet Na^CQj- Det vandige lag ble ekstrahert med Ct-feCb og de samlede organiske lag ble tørket (Na^CU), filtrert og konsentrert i vakuum. Inndampingsresten ble oppløst i 210 ml 2-fluorpyridin og oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer Etter avkjøling til 25°C ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, og inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-flash-kdonnekromatografi og eluering med heksaner/EtOAc (2:1), hvilket ga 1,2 g (42%) av trttetrbrbindelsen i form av en viskøs, gul olje: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 558 (MNa<*>), 536 (MHT).
Mellomprodukt 94
2-(1-Metyl-4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-etanol
En løsning av 674 mg (4,26 mmol) 1-metyl-4-fenylimidazol (C. Kashima; Y. Harada; A. Hosomi: Heterocycløs 1993, 35, 433) i 8,5 ml THF ble ved
-78°C behandlet med 1,9 ml (4,69 mmol) 2,5 M nBuLi i en løsning av heksan. Etter omrøring i 10 minutter ble 1,1 ml (21,3 mmol) etylenoksyd tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter, deretter oppvarmet til 25°C og omrørt i 1 time. Etter avkjøling til 0°C ble det tilsatt 1,1 ml (21,3 mmol) etylenoksyd og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble helt ned i H20 og ekstrahert med Et20. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/MeOH (95:5) og det oppsamlede produkt ble omkrystallisert fra CH2CI2/EtOAc, hvilket ga 178 mg (21%) av tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 225 (MNa<+>), 203
(MH<+>).
Mellomprodukt 95
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-[2-(1-metyl-4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-€toksy]-fenyty-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (90 mg) ble fremstilt av 93 mg (0,25 mmol) av mellomprodukt 23 og 50 mg (0,25 mmol) av mellomprodukt 94 i henhold til metoden for mellomprodukt 91, fulgt av rensing ved help av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (1:3) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 582 (MNa<+>), 560 (MH<+>).
Mellomprodukt 96
3-Furan-2-yl-5-metylpyrazol
Til en løsning av 1,07 g (7,03 mmol) 1-(2-furyl)-1,3-butandion i 26 ml MeOH ble det ved 25°C tilsatt 0,442 ml (14,07 mmol) hydrazin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og deretter konsentrert i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 1,02 g (98%) av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 149 (MH<+>).
Mellomprodukt 97
2-(3-Furan-2-yl-5-metyl-pyrazol-1-yl)-etanol
Tittelforbindelsen (189 mg) ble fremstilt av 1,01 g (6,82 mmol) av mellomprodukt 96 i henhold til metoden for mellomprodukt 90, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (1:3) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 215 (MNa<*>), 193 (MH<*>).
Mellomprodukt 98
2-(5-Metyl-3-fény l-[1,2,4]triazol-1 -yl)-etanol
Tittelforbindelsen (140 mg) ble fremstilt av 550 mg (3,45 mmol) 3-fenyl-5-metyl-[1,2,4]triazol (J.E. Francis; L. A. Gorczyca; G.C. Mazzenga; H. Meckler: Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5133) i henhold til metoden for mellomprodukt 90, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/MeOH (95:5) som elueringsmiddel og omkrystallisering fra Et20: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 204 (MH<+>).
Mellomprodukt 99 2S-{2-Bonzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-<5-rnotyl-3-fenyl-[1I2,4]tirazol-1-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (186 mg) ble fremstilt av 196 mg (0,52 mmol) av mellomprodukt 23 og 106 mg (0,52 mmol) av mellomprodukt 98 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikageMlash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (1:1 Æ 1:2) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 583 (MNa<+>), 561 (MH<+>).
Mellomprodukt 100
3-Metoksymetyl-5-metyl-2-fenyl-3H-imidazol
Til en løsning av 1,0 g (6,32 mmol) 4-metyl-2-fenylimidazol i 25 ml DMF ble det ved 0°C tilsatt 278 mg (6,95 mmol, 60% i olje) NaH. Etter omrøring i 5 minutter ble 0,528 ml (6,95 mmol) klormetylmetyleter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i H20, og produktet ble ekstrahert med heksaner/EtOAc (1:1). De samlede organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (5:95) som elueringsmiddel ga 816 mg (64%) av tittelforbindelse: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 225 (MNa<+>), 203 (MH<+>).
Mellomprodukt 101
2-(3-Metoksymetyl-5-metyl-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl)-etanol
Tittelforbindelsen (433 mg) ble fremstilt av 710 mg (3,51 mmol) av mellomprodukt 100 i henhold til metoden for mellomprodukt 94, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/MeOH (93:7) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 269 (MNa<+>), 247 (MH<+>).
Mellomprodukt 102
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(3-metoksymetyl-5-metyl-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-mety lester
Tittelforbindelsen (347 mg) ble fremstilt av 314 mg (0,84 mmol) av mellomprodukt 23 og 207 mg (0,84 mmol) av mellomprodukt 101 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash- kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksaner (3:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 347 mg (69%) av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 604 (MNa<+>), 626 (MH<+>).
Mellomprodukt 103
2-(3-Trimetylsilyletoksymetyl-5-metyl-2-fenyl-3H-imida2ol-4-yl)-etanol
En løsning av 1,04 g (6,57 mmol) 2-fenyl-3-metylimidazol i 25 ml DMF ble ved 0°C behandlet med 289 mg (7,23 mmol, 60% i olje) NaH. Etter omrøring i 5 minutter ble 1,28 ml (7,23 mmol) 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid tilsatt . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, deretter oppvarmet til 25°C og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble helt ned i H20, og produktet ble ekstrahert med heksaner/EtOAc (1:1). De samlede organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/MeOH (98:2) som elueringsmiddel, hvilket ga 1,18 g (62%) av beskyttet av mellomprodukt. Dette materiale ble deretter omdannet til tittelforbindelsen (851 mg) i henhold til metoden for mellomprodukt 94, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/MeOH (95:5 Æ 9:1) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 233 (MH<T>).
Mellomprodukt 104
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyi-3H-imidazol-4-yl)-etok8y]-fenyiy-propionsyre-metylester
Trttelforbindelsen (542 mg) ble fremstilt av 931 mg (2,48 mmol) av mellomprodukt 23 og 825 mg (2,48 mmol) av mellomprodukt 103 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (2:1 Æ 1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 867 mg av urent mellomprodukt. En løsning av 830 mg (1,2 mmol) av dette materiale i 12 ml CH3CN ble ved 0°C behandlet med 0,222 ml (1,8 mmol) BF3*OEt2. Etter omrøring i 30 minutter ved 0°C og deretter ved 25°C i 1 time ble det tilsatt ytterligere 0,444 ml (3,6 mmol) BF3»OEt2. Etter omrøring i ytterligere 1 time ble det tilsatt ytterligere 0,444 ml (3,6 mmol) BF3»OEt2og omrøring ble fortsatt i 35 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ned i mettet NaHC03og produktet ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (1:1) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 560 (MH<T>).
Mellomprodukt 105
5-Metyl-2-fenyl-4-tiazoleddiksyre-metylester
Tittelforbindelsen (827 mg) ble fremstilt av 1,0 g (4,78 mmol) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat og 2,6 g (19,14 mmol) tiobenzamid i henhold til metoden for mellomprodukt 42, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (3:1) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 270 (MNa<+>), 248 (MH<+>).
Mellomprodukt 106
2-(5-Metyl-2-fenyl-itazol-4-yl)-etanol
Tittelforbindelsen (538 mg) ble fremstilt av 817 mg (3,30 mmol) av mellomprodukt 105 i henhold til metoden for mellomprodukt 43, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (1:2) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 242 (MNa<+>), 219 (Mh<T>).
Mellomprodukt 107
2S-(2-benzoyl-fonylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fonyl-tiazol-4-yl)-«tok8y]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (378 mg) ble fremstilt av 348 mg (0,93 mmol) av mellomprodukt 23 og 203 mg (0,93 mmol) av mellomprodukt 106 i henhold til metoden for mellomprodukt 43, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksaner/EtOAc (3:1) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 599 (MNa<+>), 577 (Mh<T>).
Mellomprodukt 108
Metyl-3-(5-metyl-2-tienylamino)-4-oksopentanoat
En oppslemming av 19,3 g (0,136 mol) 5-metyl-2-tiofenekarboksylsyre i 200 ml toluen ble behandlet med 10,9 ml (0,15 mol) tionylklorid. Den resulterende blanding ble oppvarmet på 70°C i 16 timer, deretter konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 25,0 g (0,136 mol) b-metylaspartinsyre-hydroklorid i 80 ml py rid in ved 0°C ved en hastighet som opprettholdt en temperatur <10°C. Etter at tilsetningen var ferdig ble løsningen omrørt ved 25°C i 1 time, ble behandlet med 50 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmet på 90°C i 2 timer Blandingen ble deretter avkjølt til 25°C, helt ned i 700 ml 1N HCI og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De samlede organiske faser ble vasket tre ganger med 3N HCI, én gang med vann, én gang med 5 % vandig NaHC03og til slutt med saltvann. Løsningen ble tørket (Na2S04), deretter kromatografert over silikagel og eluering med heksaner:EtOAc 3/ 12 for å gi 9,1 g (25 %) av tittelforbindelsen i form av en klar gul olje: MS (ES<*>) m/e 270 (MH<+>).
Mellomprodukt 109
(5-Metyl-2-(5-metyl-2-tienyl)-oksa20-4-yl) eddiksyre-metylester
En løsning av 3,97 g (14,7 mmol) av mellomprodukt 108 i 100 ml vannfri acetonitril ble behandlet med 4,1 ml (44,2 mmol) fosforoksyklorid og ble oppvarmet på tilbakeløp i 5 timer Løsningen ble avkjølt til 25°C, og en mørk olje ble dekantert fra tjæren i bunnen av kolben. Løsningen ble konsentrert i vakuum og fortynnet med vann og EtOAc. Det vandige lag ble mettet med KHCO3, lagene ble separert og løsningen ble ekstrahert ytterligere to ganger med EtOAc. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga en oransje olje, som ble kromatografert over silikagel og eluering med diklormetan:EtOAc 20/1. Inndampingsresten etter konsentrasjon i vakuum ble rekromatografert over silikagel og eluering med heksan:EtOAc 2/1 for å gi 2,94 g (79 %) av tittelforbindelsen som en lyserød/oransje olje: MS (API<+>) m/e 252 (MH<+>).
Mellomprodukt 110
2-(5-metyl-2-(5-metyl-2-tienyl)-oksazol-4-yl)-etanol
Tittelforbindelsen (1,05 g) ble fremstilt av 2,94 g (11,7 mmol) av mellomprodukt 109 i henhold til metoden for mellomprodukt 43, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi og eluering med heksaner: EtOAc 1/1: MS (API<+>) m/e 224
(MH<+>).
Mellomprodukt 111
2(S)-{2-Benzoyl-fenylamino)0-{4-[2-5wnetyl-2^5-metyl-2-tienyl)-ok3azol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (440 mg) ble fremstilt av 700 mg (3,13 mmol) av mellomprodukt 110 og 1,18 g (3,13 mmol) av mellomprodukt 23 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi og eluering med toluen:EtOAc 20/1: MS (ES<+>) m/e 581 (MH<+>); TLC (PhMe:EtOAc/90:10): Rf = 0,25.
Mellomprodukt 112
2(S)-(2-Benzoyl-fenyiamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-(3-metyl-iten-2-yl)-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-porpionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (100 mg) ble fremstilt av 3,7 g (5-metyl-2-(3- metyl-2-tienyl)-oksazo-4-yl)-eddiksyre-metylester (fremstilt analogt til mellomprodukt 109) i henhold til metoden for mellomprodukt 43, fulgt av omsetning med 375 mg (1,0 mmol) av mellomprodukt 23 i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi og eluering med 95:5/toluen:EtOAc: MS (ES<+>) m/e 581 (MH<+>); TLC (PhMe:EtOAc/90:10): Rf = 0,38.
Mellomprodukt 113
2-(2-Jod-fenyl)-3-{4-{2-(benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etok3y]-fenyl}-propionsyre-metylester
Til en løsning av 2,88 g (13,15 mmol) av 2-jodanilin omrørt i 50 ml toluen under en nitrogen-atmosfære ble det ved 25°C tilsatt 26,3 ml av en 0,1 M løsning av mellomprodukt 10 i toluen, fulgt av 58 mg (0,132 mmol) rhodium(ll)-acetat-dimer. Den resulterende løsning ble omrørt i 16 timer ved 25°C, deretter konsentrert i vakuum til en mørkebrun olje. Det urene produkt ble kromatografert over silikagel og eluering med CH2CI2til oppnåelse av 1,12 g (75 %) av tittelforbindelsen: MS (API) m/e 573 (Mh<T>), 572 (M<+>).
Mellomprodukt 114
4(R)-Hydroksymotyl-tiazolidin-3-karboksyl3yre-tert-butylesiter
En løsning av 4,66 g (20 mmol) N-Boc-tioprolin og 3,84 ml (22 mmol) DIEA oppløst i 10 ml THF ble avkjølt til 0°C og behandlet med 2,1 ml (22 mmol) etylklorformiat. Etter 30 minutter ved romtemperatur filtreres den hvite felling fra, løsningen avkjøles til 0°C, og en løsning av 8,32 g (220 mmol) natrium-borhydrid i 30 ml H2O tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer, deretter avkjølt til 0°C og undertrykket ved dråpevis tilsetning av eddiksyre. Produktet ble deretter ekstrahert med EtOAc, de samlede organiske faser ble vasket suksessivt med natriumhydrogenkarbonat og sitronsyre, tørket med magnesiumsulfat, filtrert, og løsemidler fjernet i vakuum for å gi 2,33 g av tittelforbindelsen: MS (ES<*>) m/e 242 (M+23), 120 (M-Boc+1).
Mellomprodukt 115
4(R)-{4-{2(S)-(2-Ben2oyl-fenylamino)-2-motok3ykarbonyl-etyr]-fenoks<y>met<y>l>-tiazolidin-3-karboksylsyre-tert-butylester
En løsning av 1,20 g (5,48 mmol) av mellomprodukt: 114, 2,05 g (5,48 mmol) av mellomprodukt 23 og 1,58 g (6,03 mmol) trifenylfosfin i 7 ml THF ble dråpevis tilsatt 0,95 ml (6,03 mmol) DEAD ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, løsemidler ble fjernet i vakuum og den urene blanding renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan 1/3 som elueringsmiddel for å gi 530 mg av tittelforbindelsen: MS (ES<+>) m/e 599 (M+23).
Mellomprodukt 116
3-[4-(3-Benzoksazol-2-yl-tiazolidin-4(R)-ylmetoksy)-fenyl]-2(S)-(2-benzoyl-fenylamino)-propionsyre-metylester
Mellomprodukt 115 (500 mg, 0,868 mmol) ble behandlet med 5 ml 4N HCI i dioksan i 1,5 timer. Løsemidler ble deretter fordampet og det urene hydrokloridsalt oppløst i 20 ml diklormetan. Til denne løsning ble det tilsatt 767 mg (5,0 mmol) klorbenzoksazol og 1,29 g (10,0 mmol) DIEA og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer. De flyktige stoffer ble deretter fjernet i vakuum. og den faste inndampingsrest renset ved silikagel-flash-kolonne kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan 1:1 som elueringsmiddel for å gi 128 mg av trttelforbindelsen: MS (ES*) m/e 594 (MH<+>).
Mellomprodukt 117
2(S)-{2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre
Tittelforbindelsen (1,63 g) ble fremstilt av 1,79 g (4,66 mmol) av mellomprodukt 23 i henhold til metoden i eksempel 32: MS (ES<*>) m/e 384 (MH+23).
Mellomprodukt 118
2(S)-(2-Benzoyl-fenyiamino)-3-(4-hydrok8y-fenyl)-propion8yre-(2-klor-fényl)-difenyl-metylester festet til polystyernharpiks
En løsning av 1,63 g (4,4 mmol) av mellomprodukt 117 i 10 ml MeOH og 5 ml vann ble behandlet med 0,852 (4,4 mmol) oesiumhydrogenkarbonat. Løsningen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur, deretter ble løsemidler fjernet og det resulterende faste oesiumsatt tørket i vakuum. En oppslemming av 480 mg av Ci-trityl-potystyren- (PS) harpiksen (substitusjon 1,5 mmol/g) i 4 ml tørr DMF ble behandlet med 60 mg (~1 mmol) av cesiumsaltet beskrevet ovenfor og reagert i 20 timer ved 50°C. Harpiks ble deretter filtrert fra og vasket suksessivt 10 ganger med DMF, 1:1 DMF/etanol, etanol og etyleter, resulterende i 550 mg av det tørre produkt. Substitusjonen (0,49 mmol/g) av denne derivatiserte harpiks ble deretter beregnet på basis av forbrenningsanalysen (Cfunnet 79,46%, HfunMt5,94%, Nynnet 0,68%).
Mellomprodukt 119
2(S)-(Tert-butoksykarbonyl-amino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-et-oksy]-fényl}-proplonsyre-metylester
Tittelforbindelsen (15,9 g) ble fremstilt av 15,0 g (73,8 mmol) 2-(5-metyl-2-fenyll-oksazol-4-yl)-etanol og 21,8 g (73,8 mmol) 2(S)-(tert-butoksykarbonyl-amino)-3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre-metylester i henhold til metoden for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av dietyleter/diklormetan (1:19): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 481 (MH<*>).
Mellomprodukt 120
2(S)-Amlno-3-{4-[2-<5^etyl-2-fenylK>k8azol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propion8yre-metylester
Til en omrørt løsning av 15,92 g (33,1 mmol) av mellomprodukt 119 i 300 ml diklormetan ble det ved romtemperatur tilsatt 33 ml (10% volum) trifluoreddiksyre. Etter omrøring i 5 timer ble reaksjonen undertrykket med 0.1N NaOH og lagene ble separert. De organiske stoffer ble vasket med vann, lagene ble separert, de organiske faser tørket (MgS04) og løsemidlet fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen i form av monotrifluor-acetatsartet: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 381 (MhT).
Mellomprodukt 121
2-Diazo-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-ok8azol-4-yl)-etoksy]-fenylr-propionsyre-metylester
Tfttetforbindelsen (240 mg) ble fremstilt av 500 mg (1,01 mmol) av mellomprodukt 120 i henhold til metoden for mellomprodukt 9, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (3:7) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 364 (M-N2)<+.>
Mellomprodukt 122
2-[2-Jod-fonylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etok3y]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (3,93 g) ble fremstilt av mellomprodukt 121 (3,08 g, 7,87 mmol), 2-jodanilin (2,07 g, 9,44 mmol) og Rh2OAc4(100 mg) i henhold til metoden for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi med heksan/EtOAc (85:15): lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/e 583 (MH<+>).
Mellomprodukt 123
2-[2-(4-Formyl-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-et-oksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
En suspensjon av K2C03(356 mg, 2,58 mmol) i dioksan (13 ml) inneholdende mellomprodukt 122 (500 mg, 0,86 mmol), 4-formylfenylborsyre (4-formyl-phenyl boronic acid) (193 mg, 1,29 mmol) og Pd(CI)2(PPh3)2(18,0 mg, 26 mmol) ble oppvarmet (100°C) under 1 atmosfære CO i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom 50 ml hver av vann og EtOAc. EtOAc-løsningen ble vasket med 0,5 M NaOH (50 ml), vann (50 ml) og saltvann (25 ml). Denne løsning ble tørket over MgS04og konsentrert til en brun olje, som ble flash-kromatografert på silikagel (150 g) med heksan/EtOAc (85:15) for å oppnå ureagert jodid-utgangsmateriale (0,32 g, 64% utbytte) og tittelforbindelsen (99,1 mg, 168 mmol, 20% utbytte) i form av en gul olje: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 589
(MH<+>).
Mellomprodukt 124
2-[2-<3-Formyl-benzoyl)-fénylamino]-3-{4-{2-<5-metyl-2-fényl-ok3azol-4-yl)-etoksy]-efnyl}-propion8yre-metylester
Ved å følge fremgangsmåten for mellomprodukt 123 ved anvendelse av 3-formylbenzenborsyre, ble tittelforbindelsen isolert (25% utbytte) i form av en gul olje: lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 589 (Mh<T>).
Mellomprodukt 125
2(S)-(1-Metoksykarbonyl-2-{4-{2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl>-etylamino)-benzosyre-metylester
En løsning av mellomprodukt 120 (664 mg, 1,75 mmol) og metyl-cykloheksanon-2-karboksylat (300 mg, 1,92 mmol) i toluen (50 ml) ble tilbakeløpskokt i 16 timer under N2i en Dean-Stark-felle (oljebad-temperatur på 130°C). Toluenet ble deretter fjernet ved rotasjonsfordamping og erstattet med anisol (50 ml). Til denne løsning ble det tilsatt 10% palladium på karbon (250 mg), og den resulterende suspensjon ble oppvarmet til 190°C og omrørt i 6 timer under N2. Etter avkjøling til romtemperatur ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en pute av Celite (5 g) med en EtOAc-vasking (200 ml). Filtratet ble konsentrert til en brun olje, som ble flash-kromatografert på silikagel (100 g) med heksan/EtOAc (4/1) for å gi tittelforbindelsen (590 mg, 66%) i form av et hvitt, fast stoff: Sm.p. 102-103X; lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/ e 515 (MH<*>).
Mellomprodukt 126 2-{SH1-Metoksykartxmyl-2-{4^2-(5-m^ etylamino)-benzosyre
En suspensjon av K2C03(267 mg, 1,9 mmol) i dioksan (50 ml) og vann (0,1 ml) inneholdende mellomprodukt 122 (375,2 mg, 0,64 mmol) og Pd(CI)2(PPh3)2(22,6 mg, 0,032 mmol) i en Parr-bombe med et volum på 250 ml, ble omrørt ved 125° under CO (1380 kPa) i 16 timer Etter avkjøling til romtemperatur og utlufting av CO, ble den resulterende blanding fortynnet med EtOAc (250 ml) og vasket med 2,0 M HCI og saltvann (50 ml av hver). Den organiske løsning ble tørket over MgS04og konsentrert til en brun olje, som ble flash-kromatografert på silikagel (50
g) med EtOAc/heksan (1/1 med 0,1% HOAc) for å gi tittelforbindelsen (110 mg, 34%) i form av et hvitt, fast stoff: Sm.p. 173-174 °C; lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/e
501 (MH<+>).
Mellomprodukt 127
(2S)-2-(1 «Metoksy karbonyl-2-{4-hydroksyfény l}-etylamino)-benzosy re-mety I-ester
En løsning av 20,0 g (0,10 mol) (L)-tyrosin-metylester og 28,8 g (0,18 mol, 1,8 ekviv.) metylcykloheksanon-2-karboksylat i 300 ml toluen blir oppvarmet på tilbakeløp i 2 timer, med fjerning av H20 ved hjelp av en Dean-Stark-felle. Den resulterende gule løsning ble avkjølt til romtemperatur og toluenet ble fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble oppløst i 250 ml anisol, og 5,0 g 10% Pd/C ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet på 200°C i 7 timer, avkjølt til romtemperatur, ytterligere 5,0 g 10% Pd/C ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet på nytt ved 200°C i ytterligere 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en pute av Celite for å fjerne Pd. Filtratet ble konsentrert i vakuum ved 60°C og inndampingsresten renset ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 7/3 som elueringsmiddel for å gi et lysegult, fast stoff. Dette materiale ble utgnidd med dietyleter/heksan 1/1 og filtrert for å gi 15,75 g (47%) av tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff: lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/e 330 (MH<+>).
Mellomprodukt 128 2-{4-[2-(B^nzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-bonzyl}-3-(3-benzylok8y-fo-nyl)-3-hydroksy-2,3-dihydro-1H-indol-2-karboksylsyro-motylester
Tittelforbindelsen (1,45 g) ble fremstilt av 2,09 g (5,49 mmol) av mellomprodukt 9, 2,0 g (6,59 mmol) (2-amino-fenyl)-(4-benzyloksy-fenyl)-metanon ( J. Org. Chem., 1991, 56 (11), 3750-3752), og 120 mg (0,27 mmol) modium(ll)-acetat-dimer i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (gradient pÅ 2:3 til 1:1) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 678 (MNa<+>), 656
(MH<+>).
Mellomprodukt 129
3-{4-[2-(Benzok8azol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fényl>-2-[2-(3-<p>enzylok8y-benzoyl)-fenylamino-propionsyre-metylestBr
Til en omrørt løsning av 1,45 g (2,21 mmol) av mellomprodukt 128 i 22 ml toluen ble det tilsatt 1,1 ml (7,52 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer Etter avkjøling til romtemperatur ble løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (gradient på 2:3 til 1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 1,02 g (70% utbytte) av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 678 (M<+>Na<+>), 656 (Mh<T>).
Mellomprodukt 130
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(3-hydrok8y-benzoyl)-fenylamino]-propionsyre-metylester
En løsning av 600 mg (0,91 mmol) av mellomprodukt 129 i 9 ml EtOAc ble evakuert og spylt med argon. Til løsningen ble det tilsatt 300 mg (50 vekt%) palladium på karbon (10%). Den resulterende oppslemming ble evakuert og spylt med argon. Etter omrøring under 1 atmosfære hydrogen i 16 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite under en strøm av nitrogen. De organiske faser ble oppsamlet og løsemidlet fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt direkte uten ytterligere rensing: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 588 (MNa<*>), 566 (MH<T>).
Mellomprodukt 131
3^4-[2-(5-Metyl-2-fenyl-ok8azol^yl>-etok8y]-fenyl}-2-[2-<4-propyl8ulfamoyl-benzoyl)-fénylamino]-propion8yre-metylester
Tittelforbindelsen (70 mg) ble fremstilt av 190 mg (0,77 mmol) 4-propylsulfamoyl-benzenborsyre og 300 mg (0,52 mmol) av mellomprodukt 122 i henhold til fremgangsmåte for mellomprodukt 126, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (1:2) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 704 (MNa<+>), 682 (MH<+>).
Mellomprodukt 132
2-[2-<3-Amino-benzoyl)-fenylamlnol-3-{4-{2-(5-metyl-2-fenyl-ok8azol^i-yt)-et-oksyj-fenyltøropionsyre-metylester
TftterforbinrJelsen (640 mg) ble fremstilt av 400 mg (2,58 mmol) 3-amino-benzenborsyre og 1,0 g (1,72 mmol) av mellomprodukt 122 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 126, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (2:3) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 598 (MNa<+>), 576 (MH<+>).
Mellomprodukt 133
2-[2-(3-Metansulfonylamino-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etok8y]-fenyl>-propion8yre-metylester
Tit en omrørt løsning av 150 mg (0,26 mmol) av mellomprodukt 132 i 3 ml diklormetan ble det ved 0°C tilsatt 0,06 ml (0,78 mmol) pyridin og 0,02 ml (0,29 mmol) metansulfonylklorid. Etter oppvarming til romtemperatur i løpet av 1,25 timer ble reaksjonsblandingen vasket med mettet NaHC03 og vann, lagene ble separert, de organiske faser tørket (Na2S04) og løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved silikagel-kromatografi med EtOAc/heksan (1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 60 mg (35% utbytte) av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 654 (MH<+>).
Mellomprodukt 134
2-[2-(3-Metoksylcarbcmylamlno-benzoyl)-fenylaminol-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propion3yre-metylester
Til en omrørt løsning av 180 mg (0,31 mmol) av mellomprodukt 132 i 3 ml diklormetan ble det tilsatt 65 ml (0,47 mmol) trietylamin. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 0,27 ml (0,34 mmol) metylklorformiat ble tilsatt. Etter oppvarming til romtemperatur natten over ble løsemidlet fjernet i vakuum og inndampingsresten renset ved silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (2:3) som elueringsmiddel, hvilket ga 50 mg (25% utbytte) av trttelforbindelsen: lavopp-løsnings-MS (ES) m/e 634 (MH<+>).
Mellomprodukt 135
2-[2-(3-Benzylok8y-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etok8y]-fényl}-propion3yre-metyle8ter
Tittelforbindelsen (580 mg) ble fremstilt av 480 mg (2,06 mmol) 3-benzyl-oksybenzenborsyre og 0,8 g (1,37 mmol) av mellomprodukt 122 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 126, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (gradient på 3:17 til 1:4) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 667 (Mh<T>).
Mellomprodukt 136
2-[2-(3-Hydroksy-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
En løsning av 100 mg (0,15 mmol) av mellomprodukt 135 i 1,5 ml EtOAc ble evakuert og spylt med argon. Til løsningen ble det tilsatt 110 mg (100 vekt%) palladium på karbon (10%). Den resulterende oppslemming ble evakuert og spylt med argon. Etter omrøring under 1 atmosfære hydrogen i 16 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite under en strøm av nitrogen. De organiske faser ble oppsamlet og løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (3:7) som elueringsmiddel, hvilket ga 56 mg (37% utbytte) av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 577 (Mh<T>).
Mellomprodukt 137
2-[2-(3-Karbanoylmetoksy-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Til en omrørt løsning av 100 mg (0,17 mmol) av mellomprodukt 136 i 2 ml vannfritt THF ble det ved 0°C tilsatt 8 mg (0,19 mmol) av en 60% suspensjon av NaH. Etter omrøring i 5 minutter ble 24 mg (0,17 mmol) 2-bromacetamid satt til oppslemmingen. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Lagene ble separert, de organiske faser tørket (Na2S04) og løsemidlet fjernet i vakuum, hvilket ga et gult, låst stoff. Det faste stoff ble renset ved utgnidning med heksan, hvilket ga 73 mg (66% utbytte) av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 656,2 (MNa<+>), 634 (MH<+>).
Mellomprodukt 138
3-Azido-4-okso-pentansyre-metyle8ter
Til en løsning av 2,23 g (10,67 mmol) 3-brom-4-okso-pentansyre-metylester i 11 ml DMF ble det ved 0°C tilsatt 690 mg (10,67 mmol) natriumazid. Etter oppvarming til romtemperatur i løpet av 2,5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter/heksan (1:1). Lagene ble separert, de organiske faser tørket (Na2S04) og løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av dietyleter/- heksan (gradient på 1:4 til 2:3), hvilket ga 1,07 g (58% utbytte ) av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 172 (MH<+>).
Mellomprodukt 139
3- Amino-4-okso-pentansyre-mety lester
En løsning av 1,0 g (5,8 mmol) av mellomprodukt 138 i 25 ml MeOH ble evakuert og spylt med argon. Til løsningen ble det tilsatt 290 mg (30 vekt%) palladium på karbon (10%). Den resulterende oppslemming ble evakuert og spylt med argon. Etter omrøring under 1 atmosfære hydrogen i 4 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite under en strøm av nitrogen. De organiske faser ble oppsamlet og løsemidlet fjernet i vakuum, hvilket ga 940 mg (90% utbytte) av tittelforbindelsen, som ble anvendt uten ytterligere rensing: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 146 (MH<+>).
Mellomprodukt 140
4-Okso-3-[(pyridin-4-karbonyl)-amino]-pentansyre-metylester
Til en omrørt løsning av 940 mg (5,18 mmol) av mellomprodukt 139 i 52 ml diklormetan ble det ved 0°C tilsatt 2,9 ml (20,72 mmol) trietylamin. Etter omrøring i 5 minutter ble det tilsatt 1,0 g (5,69 mmol) isonikotinoylklorid-hydroklorid, og reaksjonsblandingen fikk vanne seg opp til romtemperatur natten over. Den om-rørte løsning ble fortynnet med vann, lagene ble separert, de organiske faser tørket (MgS04) og løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (gradient på 0:1 til 1:19), hvilket ga 360 mg (28% utbytte) av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 251 (MH<T>).
Mellomprodukt 141
(5-Metyl-2-pyirdin-4-yl-oksazol-4-yl)-eddiksyre-rnetylester
Til en omrørt løsning av 250 mg (1,0 mmol) av mellomprodukt 140 i 7 ml vannfritt toluen ble det tilsatt 0,28 ml (3,0 mmol) POCI3(frisk ampulle) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc og de organiske faser vasket med mettet NaHC03, tørket (MgS04) og løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (1:19 med 0,1% NH4OH) som elueringsmiddel, hvilket ga 180 mg (78% utbytte) av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/ e 233 (MH<+>).
Mellomprodukt 142
2-(5-Metyl-2-pyiidin-4-yl-oksazol-4-yl)-etanol
Tittelforbindelsen (200 mg) ble fremstilt av 285 mg (1,23 mmol) av mellomprodukt 141 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 43, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (1:19) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 205
(MH<+>)-
Mellomprodukt 143
2(S)-{2-Bon2oyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-pyridin-4-yl-oksazol-4-yl)-et-oksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (210 mg) ble fremstilt av 0,15 g (0,73 mmol) av mellomprodukt 142 og 0,27 g (0,73 mmol) av mellomprodukt 23 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 44, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (gradient på 1:1 til 9:1): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 562 (Mh<T>).
Mellomprodukt 144
4-Tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-karbotio3yreamid
Tittelforbindelsen (1,5 g) ble fremstilt av 3,01 g (16,91 mmol) tiokarbonyldiimidazol og 3,0 g (16,12 mmol) 1-fert-butoksykarbonyl-piperazin i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 53, fulgt av rensing ved utgnidning med dietyleter: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 246 (MH<+>).
Mellomprodukt 145
[5-Metyl-2-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-tiazol-4-yr]-eddiksyre-me-tyle8ter
Tittelforbindelsen (1,18 g) ble fremstilt av 1,2 g (4,89 mmol) av mellomprodukt 144 og 1,02 g (4,89 mmol) metyl-4-brom-3-okso-pentanoat i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 60, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/diklormetan (1:19) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 356 (MH<+>).
Mellomprodukt 146
2-[5-Metyl-2-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-tiazol-4-yl]-etanol
Tittelforbindelsen (820 mg) ble fremstilt av 1,0 g (2,81 mmol) av mellomprodukt 145 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 43, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/diklormetan (1:19) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 328 (MH<+>).
Mellomprodukt 147
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-{2-[5-metyl-2-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-metyloster
Tittelforbindelsen (490 mg) ble fremstilt av 300 mg (0,92 mmol) av mellomprodukt 146 og 330 mg (0,87 mmol) av mellomprodukt 23 i henhold til fremgangs måten for mellomprodukt 45, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/diklormetan (1:49) som elueringsmiddel: lav-oppløsnings-MS (ES) m/e 707 (MNa<+>), 685 (MH<+>).
Mellomprodukt 148
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-{2-(5-metyl-2-piperazin-1-yl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester
Til en omrørt løsning av 650 mg (0,95 mmol) av mellomprodukt 147 i 10 ml diklormetan ble det tilsatt 1 ml trifluoreddiksyre. Etter omrøring i 1,5 timer ble reaksjonsblandingen vasket med vann og mettet NaHC03. Lagene ble separert, de organiske faser tørket (MgS04) og løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (1:4) som elueringsmiddel, hvilket ga 176 mg (32% utbytte) av trttelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 607 (MNa<+>), 585 (MH<+>).
Mellomprodukt 149
2(SM2-Benzoyl <snyotmino)-3-(4-{2-[5-metyl-2-(4-metylsulfony l-piperazin-1 - yl)-tiazol-4-yn-etotoy}-fenyl)-propionsyre-metylester
Til en omrørt løsning av 170 mg (0,29 mmol) av mellomprodukt 148 i 3 ml diklormetan ble det ved 0°C tilsatt 0,07 ml (0,87 mmol) pyridin og 0,025 ml (0,32 mmol) metansutfonylklorid. Etter oppvarming til romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med mettet NaHC03og vann. Lagene ble separert, de organiske faser tørket (MgS04) og løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (2:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 140 mg (74% utbytte) av tittelforbindelsen: lav-oppløsnings-MS (ES) m/e 663 (MH<+>).
Mellomprodukt 150
2(S)-(2-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyl-tiazoM-yl)-etoksy]-fenyl}-1-metoksykarbonyl-etylamino)-benzosyre-metyle8ter
En suspensjon av 350 mg (1,37 mmol, 1,10 ekviv.) trifenylfosfin, 395 mg (1,20 mmol) av mellomprodukt 127 og 290 mg (1,32 mmol) av mellomprodukt 106 i 10 ml tørr toluen ble oppvarmet på 80°C i 15 minutter for å bevirke oppløsning av mellomprodukt 127 for å gi en klar, fargeløs løsning. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 250 mg (1,26 mmol, 1,05 ekviv.) diisopropyl-azodikarboksylat i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter kjøle seg av til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Toluenet ble fjernet i vakuum og deretter ble inndampingsresten omrørt kraftig i 1 time i 10 ml 1:1 dietyleter/1N LiOH tofase-løsning for å bevirke selektiv fjerning av gjenværende mellomprodukt 127. Lagene ble separert og det organiske lag vasket med H20, tørket (MgS04), og løsemiddel fjernet i vakuum. Materialet ble renset ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 5/1 som elueringsmiddel for å gi 400 mg av trttelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 531
(MH<+>).
Mellomprodukt 151
2(S)-(2-{4-I2-(4-Klor-fenylsulfanyl)-etoksy]-fenyl}-1-metok8ykarbonyl-etyl-amino)-benzosyre-metylester
Trttelforbindelsen (118 mg) ble fremstilt av 100 mg (0,30 mmol) av mellomprodukt 127 og 69 mg (0,36 mmol) 2-(4-klorfenyltio)-etanol i henhold til frem-gangmåten for mellomprodukt 150, fulgt av rensing ved hjeSp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 5/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 500 (M<+>).
Mellomprodukt 152
2(S)-(2-{4-[2-(5-Nitro-2-pyirdyloksy)-etoksy]-fenyl}-1-metoksykarbonyl-etyl-amino)-benzosyre-mety lester
Tittelforbindelsen (109 mg) ble fremstilt av 139 mg (0,754 mmol) 2-(5-nitro-2-pyridyloksy)etanol og 248 mg (0,754 mmol) av mellomprodukt 127 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 150, fulgt av rensing ved hjelp av flashkromatografi (2:1 heks:EtOAc): lavoppløsnings-MS m/e 496 (MhT).
Mellomprodukt 153
2(S)-(2-{4-[2-(5-Klor-2-pyridylsulfanyl)-otoksy]-fonyl}-1-metok8ykarbonyl-etyl-amino)-benzosyre-metylester
Tittelforbindelsen (155 mg) ble fremstilt av 156 mg (0,824 mmol) 2-(5-klor-pyrid-2-yltio)etanol og 271 mg (0,824 mmol) av mellomprodukt 127 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 150, fulgt av rensing ved hjelp av flashkromatografi (4:1 heks:EtOAc):<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8,39 (d, 1H, 2,3), 8,19 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H, J= 1,5, 8,0), 7,78 (d, 1H, J = 2,5), 7,45 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5), 7,14 (d, 4H, J = 8,5), 6,86 (d, 2H, 8,5), 6,62 (t, 1H, 7,6), 6,54 (d, 1H, J * 8,4), 4,33 (q, 1H, J = 6,7), 4,19 (t, 2H, J = 6,7), 3,85 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J = 6,7), 3,12 (ddd, 2H, J=5,4, 7,1,7,1).
Mellomprodukt 154
2(S)-(2-{4-r2-(N^tyl-2-metyl-otluidino)-etoksy]-fenyl}-1-metoksykarbonyl-etyl-amino)-benzosyre-metyle8ter
Trttelforbindelsen (90 mg) ble fremstilt av 123 mg (0,687 mmol) 2-(N-etyl-m-toluidino)-etanol og 226 mg (0,687 mmol) av mellomprodukt 127 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 150, fulgt av rensing ved hjelp av flashkromatografi (4:1 heks:EtOAc): lavoppløsnings-MS m/e 491 (MH<+>).
Mellomprodukt 155
2(S)-(2-(4-[2-(4-Dimetylamino-fenyl)-etoksy]-fenyl}-1-metoksykarbonyl-etyl-amino)-benzosyre-metylester
Tittelforbindelsen (290 mg) ble fremstilt av 110 mg (0,64 mmol) 4-(di-metylamino)-fenetylalkohol og 200 mg (0,61 mmol) av mellomprodukt 127 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 150, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av trietylamin/EtOAc/heksan (1:4:15) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 499 (MNa<+>).
Mellomprodukt 156
2(S)-[1 -Metoksykarbonyl-2-(4-(2-[5-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-etylamino]-benzosyre-metylester
Tittelforbindelsen (360 mg) ble fremstilt av 187 mg (0,77 mmol) av mellomprodukt 71 og 240 mg (0,74 mmol) av mellomprodukt 127 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 150, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel- kromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (1:9) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 553 (MhT).
Mellomprodukt 157
2(S)-(2-{4-[2-(4-Klor-fenyl)-etoksy]-fenyl}-1-metoksykarbonyl-etylamlno)-benzosyre-metylester
Tittelforbindelsen (230 mg) ble fremstilt av 100 mg (0,64 mmol) 4-klorfenetylalkohol og 200 mg (0,61 mmol) av mellomprodukt 127 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 150, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (1:3 med 1% TEA) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 490 (MNa<+>), 468 (MhT).
Mellomprodukt 158
2-(4-Trifluormetoksy-fenyl)-etanol
Til en omrørt løsning av 1,0 g (4,54 mmol) 4-(trifluormetoksy)-fenyleddiksyre i 15 ml vannfritt THF ble det ved 0°C dråpevis tilsatt 9 ml (9,08 mmol) 1 M BH3 THF, og reaksjonsblandingen fikk vanne seg opp til romtemperatur i løpet av 16 timer. Blandingen ble kjølt ned igjen til 0°C og reaksjonsblandingen tilsatt 15 ml vann/eddiksyre/THF (1:1:3). Etter oppvarming til romtemperatur bie løsemidlet fjernet i vakuum, inndampingsresten fortynnet med vann og løsningen ekstrahert med EtOAc. Lagene ble separert, de organiske faser vasket med NaHC03, lagene separert, de organiske faser tørket (MgS04) og løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 540 mg (57% utbytte) av tittelforbindelsen: TLC (EtOAc/heksan (1:1)): Rf = 0,43.
Mellomprodukt 159
2(S)-(1-Metoksykarbonyl-2-{4-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-etoksy]-fenyl}-etyl-amino)-benzosyre-metylester
Tittelforbindelsen (280 mg) ble fremstilt av 130 mg (0,64 mmol) av mellomprodukt 158 og 200 mg (0,61 mmol) av mellomprodukt 127 i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 150, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel- kromatogra.fi ved anvendelse av EtOAc/heksan (1:3) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 540 (MNa<+>).
Mellomprodukt 160
2-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metylamino)-etok3y]-benzyl}-3-hydrok3y-3-fenyl-2,3-dihydro-1H-iteno[3,4-b]pyrrol-2-karbok8yl3yre-metylester
Tittelforbindelsen (100 mg) ble fremstilt av 198 mg (0,52 mmol) av mellomprodukt 9 og 160 mg (0,79 mmol) 2-amino-3-benzoyltiofen (O. Hromatka et al., Monatsh. Chem. 1973, 104( 6), 1513-19) i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi og eluering med 20-40% EtOAc i heksaner: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 556
(MH<+>).
Mellomprodukt 161
3-(4-Hydroksyfenyl)-2-(2-<4-bifenylkarbonyl)-fenylamino)-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (830 mg) ble fremstilt av 1,83 g (5,7 mmol) O-benzyl-L-tyrosinmetylester og 1,59 g (5,7 mmol) 2-(4-fenylben-zoyl)cykloheksanon (R.G. Child et.al. J. Pharm Sei 1977, 66(4), 466-76) i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 23, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi og eluering med 1/9 EtOAc/neksaner: Lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 452 (MH<+>).
Mellomprodukt 162
3-(4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metylamino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-(4-bifenylkarbo-nyl)-fenylamino)-propionsyre-metylester
Til en DMF-løsning (5 ml) av mellomprodukt 161 (0,78 g, 1,73 mmol) ble det tilsatt 57 mg 80% NaH, fulgt av 0,47 g (1,73 mmol) av mellomprodukt 6 i 5 ml DMF. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved 80°C, bråavkjølt med vann (5 ml), konsentrert til tørrhet og ekstrahert fra 30 ml vann med EtOAc (3 x 30 ml). De organiske faser ble tørket (MgS04), konsentrert og renset ved silikageltkromatografi og eluering med 1/1 EtOAc/heksaner, hvilket ga 0,90 g av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 626 (Mh<T>).
Mellomprodukt 163
3-{4-Hydrok8yfenyl)-2-(2-{4-metok8ybenzoyl)-fenylamino)-propionsyre-metylester
Trttelforbindelsen (2,31 g) ble fremstilt av 4,64 (20 mmol) 2-{4-rnetoksybenzoyl)-cykloheksanon (A.S. Howard et al. Tetrahedron Lett 1979, (15), 1339-40) og 6,43 g (20 mmol) C^nzyU.4yrosinmetylester-hydroklorid i form av et gult, fast stoff som beskrevet for rnellomprodukt 161: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 406 (MH*).
Mellomprodukt 164
3-{4-[2-{B*rizokeazol-2-yl-nrøtylamino)^ yl)-fenylamlno)-propion8yre-metyle8ter
Titterforbindeteen (0,34 g) ble fremstilt av mellomprodukt 163 (0,5 g, 1,23 mmol) og mellomprodukt 6 (0,33 g, 1,23 mmol) som beskrevet ovenfor for mellomprodukt 162: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 581 (MH<+>).
Mellomprodukt 16S
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metylamino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-(4-metylbenzoyl)-fenylamino)-propionsyre-metylester
Tittelforbindelsen (810 mg) ble fremstilt av 0,6 g (1,58 mmol) fy mellomprodukt 9 og 1,0 g (4,73 mmol) 2-amino-4'-metylbenzofenon (S.V. Frye et al. J. Org. Chem. 1991, 56(11), 3750-52) i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi og eluering med 30-50% EtOAc i heksaner lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 586 (M + Na<+>).
Mellomprodukt 166
3-{4-[2-(Benzok8azol-2-yl-metylamino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-{2-metylbenzoyl)-fenylamino)-propionsyre-metylester.
Trttelforbindelsen (800 mg) ble fremstilt av 628 mg (1,65 mmol) av mellomprodukt 9 og 523 mg (2,48 mmol) 2-amino-2'-metylbenzofenon (S.V. Frye et al. J. Org. Chem. 1991, 56(11), 3750-52) i henhold til fremgangsmåten for mellomprodukt 3, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi, og eluering med 20-40% EtOAc i heksaner: lavoppløsnings-MS (Cl) m/ e 564 (MH<*>).
EKSEMPLER
Eksempel 1
3-(4-Benzyloksy-fenyl)-2(S)-(1-metyl-3-okso-3-fenyl-propenylamino)rpropionsyre-dicykloheksylaminsalt
En omrørt blanding av 5,42 g (20 mmol) o-benzyl-L-tyrosin, 4,4 ml (22 mmol) dicykloheksylamin og 3,24 g (20 mmol) 1-benzoylaceton i 100 ml MeOH ble tilbakeløpskokt i 24 timer. 500 ml absolutt etanol ble deretter langsomt satt til løsningen, og MeOH ble destillert ut av reaksjonskolben med samme hastighet. Løsningen ble deretter avkjølt til 0°C, omrørt i 30 minutter og deretter filtrert. Det hvite, faste stoff ble vasket med 15 ml kald (-20°C) absolutt etanol tre ganger og deretter tørket, hvilket ga 7,60 g av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (FAB<+>) m/e 597 (MH<+>), 182 (DCAH<+>); anal. (C38H48N2O4); beregnet C, 76,47; H, 8,10; N, 4,69; funnet C, 76,44; H, 8,16; N 4,63.
Eksempel 2
3-(4-Benzyloksy-fenyl)-2(S)-(1-metyl-3-okso-3-fenyl-propenylamino)-propionsyre-mety lester
Til en omrørt suspensjon av 2,98 g (5 mmol) ifølge eksempel 1 og 1,50 g (10,8 mmol) vannfritt kaliumkarbonat i 30 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,37 ml (6 mmol) metyljodid i én porsjon. Blandingen ble omrørt i 1 time, og deretter ble det tilsatt en ytterligere mengde på 0,5 ml (8 mmol) metyljodid. Suspensjonen ble omrørt i ytterligere 20 min., deretter ble den fortynnet med 100 ml eter. 100 ml saltvann ble tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fase ble ekstrahert med 200 ml saltvann seks ganger, deretter ble den organiske fase tørket med vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Inndampingsresten ble renset ved flashkromatografi (Si02, elueringsmiddel: heksan/EtOAc (5:1), deretter heksan/EtOAc (1:1)), hvilket ga 1,4 g av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ESP<*>) m/e 430 (MH<*>); anal. (C27H27NO4); beregnet C, 75,50; H, 6,33; N, 3,26; funnet C, 75,41; H, 6,35; N 3,28.
Eksempel 3
2(S)-(2-Benzoyl-cykloheks-1-enylamino)-3-<4-benzyloksy-fenyl)-porpion8yre-dicykloheksylaminsalt
En omrørt blanding av 1,35 g (5 mmol) o-benzyl-L-tyrosin, 1,0 ml (5 mmol) dicykloheksylamin og 1,01 g (5 mmol) 2-benzoylcykloheksanon (William A. Denny; Bruce F. Cain; J. Med. Chem. (1978), 21(5), 430-7) i 25 ml MeOH ble tilbakeløpskokt i 24 timer. Løsningen ble deretter avkjølt til 20°C og løsemidlet ble avdampet under redusert trykk. Rensing av inndampingsresten ved hjelp av flashkromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc (1:1), deretter EtOAc (ublandet) og til slutt CHCb/MeOH (10:1) som elueringsmidler resulterte i 1,4 g av tittelforbindelsen.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,00 (d, 1H, J=8,4) 7,3 (m, 10H), 7,13 (d, 2H, J=8,5), 6,85 (d, 2H, J=8, 5), 5,01 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,73 (dd, 1H, J=8, 5, 13,7), 2,25 (m, 1H), 2,03 (m, 3H). 1,93 (m, 3H), 1,66 (m, 3H), 1,53 (d, 2H, J=M, 3), 1,30 (m, 2H), 1,20 (m, 12H), 1,03 m (2H); lavoppløsnings-MS (ESP<*>) m/e 456 (MH<*>).
Eksempel 4
2- (2-Benzoylfenylamino)-3-(4-benzyloksyfenyl)-propansyre
Til en løsning av 185 mg (0,62 mmol) av mellomprodukt 2 i 8 ml (1:1; dioksan:vann) ble det tilsatt 500 mg (11,9 mmol) Irtiumhydroksydmonohydrat. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 50°C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. En 1 M fosforsyreløsning ble tilsatt inntil det var oppnådd en pH på 5,5, hvoretter den resulterende suspensjon ble ekstrahert med EtOAc (2 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert og kromatografert på silikagel ved anvendelse av CH2CI2/MeOH (9:1), hvilket ga 133 mg av trttelforbindelsen.<1>H NMR (CDCI3) 6 8,87 (bs, 1H) 7,60 -7,58 (d, 2H, J = 6) 7,94-7,32 m (10H), 7,23-7,21 (d, 2H, J = 3,9), 6,90-6,88 (m, 2H) 6,67-6,56 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 2H); lavoppløsnings-MS (FAB<*>) m/e (MH<+>) 452,1.
Eksempel 5
3- (4-Benzyloksy-fenyl)-2-(2-benzyloksy-fenylamino)-propionsyre-metylester
3 mg (0,0067 mmol) rhodium(ll)-acetat-dimer ble satt til en omrørt løsning av 150 mg (0,50 mmol) av mellomprodukt 1 (Y. Kawamatsu et al., Arzneim.- arsen. 1980, 30(4), 585-9) og 113 mg (0,50 mmol) 2-aminobenzosyre-benzyl->ter i 5 ml foluen ved 80°C. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 5 minutter, deretter/kjølt til romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og inn-ampingsresten ble renset ved hjelp av flashkromatografi ved anvendelse av sksan/EtOAc (5:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 130 mg av tittelforbindelsen. 4 NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,19 (d, 1H, J=7,3), 7,95 (dd, 1H, J=1,4, 7,9), 7,35 n, 11H), 7,12 (d, 2H, J=8,5), 6,87 (d, 2H, »/=8,5), 6,60 (t, 1H, J=7,5), 6,53 (d, 1H, =8,6), 5,30 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,32 (q, 1H, J=6,4), 3,65 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H, =6,0, 13,6), 3,08 (dd, 1H, >7,2, 13,7); lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 496 rfH+).
ksempel 6
-(4-Benzyloksy-fenyl)-2-(fenylkai1>amoyl-fénylaminoH>ropionsyre-metyl-ster
Tittelforbindelsen (54 mg) ble fremstilt av 150 mg (0,50 mmol) av mellom-rodukt 1 (Y. Kawamatsu et al., Arzneim.-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) og 110 mg ),51 mmol) 2-amino-benzanilid i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5:<1>H IMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J=7,9), 7,54 (d, 2H, J=8,0), ,47 (d, 1H, J=7, 9), 7,35 (m, 8H), 7,13 (m, 3H), 6,85 (d, 2H, J=8,6), 6,68 (t, 1H, =7,5), 6,61 (d, 1H, J=8,4), 4,96 (s, 2H), 4,30 (q, 1H, J=7,2), 3,64 (s, 3H), 3,10 (m, H); lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 481 (MH<+>).
■ ksempel 7
-(4-Benzyloksy-fenyl)-2-[2-(piperidin-1-karbonyl)-fenylamino]-propionsyre-netylester
Tittelforbindelsen (90 mg) ble fremstilt av 150 mg (0,50 mmol) av mellom-irodukt 1 (Y. Kawamatsu et al., Arzneim.-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) og 103 mg 0,50 mmol) 2-amino-fenyl)-piperidin-1-yl-metanon (T.P; Ahem et al., Can. J. ) hem. 1976, 54(2), 290-6.) i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5, fulgt av ensing ved hjelp av silikagel-flashkromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 1:1) som elueringsmiddel:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 7,40 (m, 5H), 7,21 (t, 1H, f=8,2), 7,15 (m, 3H), 6,93 (d, 2H, J=8,7), 6,73 (t, 1H, J=7,4), 6,59 (d, 1H, J=8,2), i,21 (d (bred), 1H, J=8,3), 5,06 (s, 2H), 4,30 (dd, 1H, J=7,9, 8,8), 3,69 (s, 3H), ,45 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 1,55 (m, 6H); lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 473 v1H<+>).
iksempel 8
-(3-Benzoyl-tiofen-2-yl-amino)-3-(4-benzyloksy-fenyl)-propionsyre
En løsning av 100 mg (1,78 mmol) kaliumhydroksyd i 1 ml vann ble satt til n omrørt løsning av 120 mg (0,25 mmol) av mellomprodukt 3 i 10 ml MeOH. ilandingen ble omrørt i 2 timer ved 20°C, deretter regulert til pH=2 med 5% vandig altsyre. 50 ml vann ble satt til blandingen, som så ble ekstrahert med 20 mlletylenklorid tre ganger. De organiske faser ble samlet, tørket med vannfrittlagnesiumsulfat, deretter konsentrert under redusert trykk. Inndampingsresten le renset ved silikagel-flashkromatografi ved anvendelse av EtOAc (ublandet), eretter EtOAc/EtOH (1:1) løsemiddel-blandinger som elueringsmidler, hvilket ga 7 mg av tittelforbindelsen.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) S 9,68 (d, 1H, J=6,9), ,45 (m, 10H), 7,14 (d, 2H, J=8,0), 6,86 (d, 2H, 7=8,0), 6,80 (d, 1H, J=5,6), 6,27 i, 1H, J=5,5), 5,03 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (d, br, 1H, J=9,0), 3,06 (d, 1H, =9,5); lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 458 (MH<+>).
[ ksempel 9
-(2-Benzoyl-tiofen-3-yl-amino)-3-(4-benzyloksy-fenyl)-propionsyre
En løsning av 300 mg (5,35 mmol) kaliumhydroksyd i 2 ml vann ble satt til n omrørt løsning av 280 mg (0,59 mmol) av mellomprodukt 4 i 10 ml MeOH. Ilandingen ble omrørt i 2 timer ved 20°C, deretter ble det tilsatt 50 ml vann, 50 ml altvann og 3 ml eddiksyre. Den resulterende emulsjon ble ekstrahert med 20 mlletylenklorid tre ganger. De organiske faser ble samlet, tørket med vannfrittlagnesiumsulfat, deretter konsentrert under redusert trykk. Inndampingsresten le renset ved silikagel-flashkromatografi ved anvendelse av CH2CI2(ublandet), :tOAc/EtOH (9:1) og til slutt EtOH (ublandet) som elueringsmidler for å gi 90 mg v tittelforbindelsen.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) S 8,95 (d, 1H, J=7,7), 7,62 (m, H), 7,45 (m, 3H), 7,30 (m, 5H), 7,09 (d, 2H, J=8,4), 6,80 (d, 2.H, J=8,2), 6,60 (d, H, J=5,5), 4,96 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,13 (d, br, 1H, J=11,8), 2,90 (dd, 1H, =1,6, 3,4); lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 458 (MH<+>).
■ ksempel 10
3-(4-Benzyloksy-fenyl)-2(S)-[(4-ote onsyre-metylester.
Til en omrørt løsning av 360 mg (2 mmol) kromon-3-karboksylsyre i 25 ml CH2CI2ble det ved 0°C tilsatt flere dråper DMF, fulgt av 1 ml 2M løsning av oksalylklorid i CH2CI2. Den resulterende løsning ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og 643 mg (2 mmol) O-benzyl-L-tyrosinmetylester-hydroklorid og 0,2 g (2,0 mmol) trietylamin i 15 ml CH2CI2ble tilsatt og omrøring ble fortsatt natten over. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk. Produkt ble renset ved hjelp av LCC på Si02(heksan : EtOAc 13 :7), hvilket ga 83 mg tittelforbindelse i form av et hvitt, fast stoff: lavoppløsnings-MS (ES<*>(M+H), 458; RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; 50-90% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 15 minutter; 2 ml/min): tr= 10,44 min.
Eksempel 11
2-(2-Benzoy1-fenylamino)-3-{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
En omrørt løsning av 300 mg (0,57 mmol) av mellomprodukt 21 og 300 mg (5,2 mmol) kaliumhydroksyd i 10 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 30 min. Den gule løsning ble avkjølt til 20°C, 0,3 ml (5,2 mmol) eddiksyre ble satt til løsningen, deretter ble det dråpevis tilsatt 30 mi vann. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 30 min., det faste stoff ble filtrert og vasket med 20 ml vann tre ganger, hvilket ga 180 mg av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 496 (MH<*>); anal.
(C3oH29N304,1/2H20); beregnet C, 71,41; H, 5,99; N, 8,33; funnet C, 71,97; H, 5,98; N 8,33.
Eksempel 12
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
En løsning av 1,85 g (3,63 mmol) av mellomprodukt 26 i 30 ml THF, 10 ml vann og 10 ml MeOH ble ved 0°C dråpevis behandlet med 5,45 ml (5,45 mmol, 1,5 ekviv.) 1 M LiOH. Etter oppvarming til 25°C og omrøring i 2 timer ble de flyktige stoffer fjernet under redusert trykk (< 25°C). Det gjenværende vandige lag ble behandlet med EtOAc, surgjorttil pH 1 med 1N HCI og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske faser bie konsentrert i vakuum og utgnidd med EtOAc. Filtrering ga 1,24 g av trttelforbindelsen i form av et gult, fast stoff. Ytterligere 0,50 g (97% totalt utbytte) produkt ble oppnådd ved konsentrasjon av filtratet, utgnidning med EtOAc og filtrering: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 518 (MNa<+>), 496 (Mh<T>); anal. (Cs^NaO^O.S^O); beregnet C, 70,65; H, 6,05; N, 8,24; funnet C, 70,74; H, 6,25; N, 7,92. '
Eksempel 13
2-(2-Benzoyl-fénylamino)-3-{4-(2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etok8y]-fenyl}-propionsyre-etylester
En omrørt løsning av 100 mg (0,19 mmol) av mellomprodukt 21 og 100 mg (0,65 mmol) 1,8-dlazabicyklo[5,4,0}undec-7-en i 5 ml toluen ble tilbakeløpskokt i 12 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-flashkromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc (4:1), hvilket ga 70 mg av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ESP<*>) m/e 524 (MH<+>); TLC (heksan/EtOAc (4:1)): Rf=0,30).
Eksempel 14
2-(1-Metyl-3-okso-3-fenyl-propenylamino)-3{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-dicykloheksylaminsalt
En omrørt suspensjon av 105 mg (0,33 mmol) av mellomprodukt. 22, 58,5 mg (0,36 mmol) 1-benzoylaceton, 0,066 ml (0,33 mmol) dicykloheksyiamin ble tilbakeløpskokt i 24 timer i 7 ml MeOH. 120 ml vannfri etanol ble satt til løsningen, deretter ble MeOH-etanolblandingen destillert ut av kolben ved atmosfærisk trykk. Da det gjenværende reaksjonsvolum var omtrent 5 ml, ble blandingen konsentrert ved anvendelse av redusert trykk. 3 ml vannfri eter bie deretter satt til inndampingsresten ved 0°C, og den resulterende oppslemming ble omrørt ved fra -5 til 0°C i 30 min. Det faste stoff ble filtrert fra og vasket med 5 ml kald (-50°C) eter tre ganger, hvilket ga 105 mg av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 460 (MH-DCA<*>), 182 (DCAH+); anal. (C3BHS2N4O4); beregnet C, 73,09; H, 8,18; N, 8,74; funnet C, 73,03; H, 8,13; N 8,72.
Enantiomerene av 2-(1 -metyl-3-okso-3-fenyl-propenylamino)-3{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-dicykloheksylaminsaltet ble skilt fra ved hjelp av chiralkromatografi, (metode: SFC, kolonne: Semi-Prep Chiralpak AD (25 x 2 cm), mobil fase: C02/metanol (0,1% Et2NH) (75:25), strømningshastighet: 5,0 ml/min., trykk: 20,7 MPa, inj. volum: 50 ml, temp.: 40°C, detektor-bølgelengde: 350 nM, injisert mengde: 15 mg) for å oppnå 4,7 mg (S)-2-(1-metyl-3-okso-3-fenyl-propenylamino)-3{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-dietylaminsalt (RT; 61,5 min.) og 5,5 mg (R)-2-(1-metyl-3-okso-3-fenyl-propenylamino)-3{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-dietylaminsalt (RT; 69,8 min.):<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 11,76 (d, 1H, J=8,9), 9,46 (s (bred), 2H), 8,11 (d, 1H, J=4,2) 7,77 (d, 2H, J=7,8) 7,40 (m, 2H), 7,37 (d, 2H, J=7,5), 7,09 (d, 2H, v*=8,3), 6,75 (d, 2H, J=8,2), 6,50 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (t, 2H, J=5,3), 3,92 (t, 2H, >5,4), 3,21 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,96 (m, 5H), 1,61 (s, 3H), 1,33 (m, 6H).
Eksempel 15
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-<2-benzoyl-fenyl-amino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (24 mg) ble fremstilt av 0,11 g (0,2 mmol) av mellomprodukt 10 og 0,11 g (2,1 mmol) kaliumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 11, fulgt av rensing ved reversfase-HPLC ved anvendelse av acetonitril/vann (15% til 80% gradient i løpet av 0,5 timer) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 536 (MH<+>); høyoppløsnings-MS (FAB) 536,283 (MH<+>), CsaéiNsOs skal ha 536,2185; reversfase-HPLC tr= 21,2 min., to = 1,77 min.
Eksempel 16
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etok3y]-fenyl}-2-(2-benzoyl-fenylami-no)-propionsyre
Tittelforbindelsen (209 mg) ble fremstilt av 0,234 g (0,43 mmol) av mellomprodukt 10 i henhold til metoden i eksempel 12, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med Et20/heksaner: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 558 (MNa<+>), 536 (MH<+>); anal. (C32H29N3Cy1,1H20); beregnet C, 69,20; H, 5,66; N, 7,57; funnet C, 69,45; H, 5,82; N, 7,18; TLC (EtOAc/MeOH (9:1)): Rf= 0,23.
Eksempel 17
3-{4-t2-(B«nzok3azol-2-yl-motyl-amino)-otok8y]-fenyl}-2(S)^1-metyl-3-ok80^ fenyl-propenylamino)-propionsyre-dicykloheksylaminsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt av 0,35 g (1,0 mmol) av mellomprodukt 8, 0,22 ml (1,1 mmol) dicykloheksylamin og 0,18 g (1,11 mmol) 1-benzoylaceton i henhold til metoden i eksempel 14:1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 11,47 (d, 1H, J=8,9) 7,84 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,31 (d, 1H, J=7,5), 7,18 (m, 3H), 7,03 (t, 1H, J=7,5), 6,86 (d, 2H, J=8,3), 5,60 (s, 1H), 4,25 (t, 2H, J=4,9), 4,07 (m, 1H), 3,91 (t, 2H, J=4,8), 3,26 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H, J=4,3, 14,2), 3,01 (m, 2H), 2,81 (dd, 1H, iA=8,8, 13,7), 1,99 (s, 3H), 1,80-1,05 (m, 20 H) ; lavoppløsnings-MS (FAB<+>) m/e 500 (MH-DCA<*>), 182 (DCAH<+>).
Eksempel 18
3-{4-[2-<Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2(S)-r3-(3-jod-fenyl)-1-metyl-3-okso-propenylamino]-propionsyre-dicykloheksylamin8alt
Tittelforbindelsen (370 mg) ble fremstilt av 0,35 g (1,0 mmol) av mellomprodukt 8, 0,22 ml (1,1 mmol) dicykloheksylamin og 0,29 g (1,0 mmol) 1-(3-jod-fenyl)-butan-1,3-dion i henhold til metoden i eksempel 14:<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 11,48 (d, 1H, J=8,9) 7,84 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J=7,8), 7,20 (m, 4H), 7,03 (t, 1H, J=7,5), 6,86 (m, 3H), 5,59 (s, 1H), 4,25 (t, 2H, J=5,1), 4,08 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J=5,4), 3,27 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H, J=3,8, 13,4), 3,02 (m.tøH), 2,82 (dd, 1H, J=8,8, 13,7), 2,00 (s, 3H), 1,80-1,10 (m, 20H); lavoppløsnings-MS (FAB<*>) m/e 626 (MH-DCA<+>), 182 (DCAH<+>).
Eksempel 19
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-benzoyl-4-metyl-fenylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (5 mg) ble fremstilt av 0,10 g (0,2 mmol) av mellomprodukt 11 i henhold til metoden i eksempel 11, fulgt av rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ved anvendelse av acetonitril/vann (15% til 80% gradient i løpet av 0,5 timer) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 550 (MH<+>); høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 550,2349 (MH<+>), C33H31N3O5skal ha 550,2342. Eksempel 20 3-{4-[2-(B«nzok8azoU2-yl-metyl-arnino)-«toksy]-fonyl}-2-{2-benzoyl-4-klor-fenylaminb)-propion8yre
Reaksjon ble utført bak en beskyttelsesskjerm. Til en omrørt løsning av 0,20 g (0,5 mmol) av mellomprodukt 9 og 0,15 g (0,6 mmol) 2-amino-5-klor-benzo-fenon i 10 ml toluen bie det ved 80°C tilsatt 2,4 mg (5,3 mmol) rhodium(ll)-acetat-dimer. Nitrogen ble øyeblikkelig utviklet ved reaksjonen. Løsningen ble oppvarmet i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Løsemiddel ble fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksan (gradient på 3:7 til 6:4) som gradient. Den rensede inndampingsrest ble deretter tatt opp i 10 ml etanol, og 0,10 g (2,0 mmol) kaliumhydroksyd ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet på 80°C i 2 timer Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 20 ml vann. Iseddik ble deretter tilsatt dråpevis til pH 5-6. En gul felling ble oppsamlet og vasket med vann og deretter vasket med heksan. Det faste stoff ble tørket under vakuum ved 40°C i 0,5 timer og renset ytterligere ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/metylenklorid (1:9) som elueringsmiddel. Det ble oppsamlet et fast stoff, som deretter ble omkrystallisert fra metylenklorid (inneholdende 1% MeOH), hvilket ga 29,7 mg av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 570 (MH<+>); anal. beregnet for C32H28N3O5CI, C, 67,43%, H, 4,95%, N, 7,37%. Funnet C, 67,36%, H, 4,95%, N, 7,35%.
t, Eksempel 21
3-[4-(1-Benzoksazol-2-yl-pyrrolidin-3-yloksy)-fenyl]-2-(2-benzoyl-fénylamino)-propionsyre
Til en omrørt løsning av 130 mg (0,23 mmol) av mellomprodukt 34 i 3 ml dioksan og 3 ml H20 ble det tilsatt 10 mg (0,23 mmol, 1,0 ekviv.) litiumhydroksyd. Den resulterende løsning ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, deretter surgjort til pH 2. Reaksjonsblandingen ble helt ned i 50 ml EtOAc og vasket med saltvann (1x10 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH/HOAc 9/1/0,1 som elueringsmiddel ga 127 mg av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ESP) m/e 548,0 (MH<+>). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 10-90% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.); tr= 13,46 min. (t0= 3 min.).
Eksempel 22
3-[4-{1-Benzoksazoi-2-yl)-pyrrolidin-2R-yl-metoksy)-fenyr]-2-<2-benzoyl-fenyl-amino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (150 mg) ble fremstilt av 0,17 g (0,30 mmol) av mellomprodukt 31 i henhold tii metoden i eksempel 12: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 562 (M<+>); TLC (EtOAc/MeOH (9:1)): Rf= 0,34 .
Eksempel 23
3-[4-(1-Benzoksazol-2-yl)-pyrrolidin-2S-yl-metoksy)-fønyl]-2-(2-benzoyl-fenyl-amino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (2,14 g) ble fremstilt av 2,26 g (3,93 mmol) av mellomprodukt 30 i henhold til metoden i eksempel 12 fulgt av rensing ved utgnidning med heksaner/Et20: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 562 (M<+>); anal.
(C34H3iN3Cv0,9H2O); beregnet C, 70,67; H, 5,72; N, 7,27; funnet C, 70,65; H, 6,01; N.7,28.
Eksempel 24
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-cykloheksankar-bonyl-fenylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (44 mg) ble fremstilt av 61 mg (0,11 mmol) av mellomprodukt 12 i henhold til metoden i eksempel 21, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 9/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (API) m/e 542,3 (MH<+>); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 10-90% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.); tr = 14,51 min. (t0= 3 min).
Eksempel 25
3-{4-[2-Bonzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-benzoyl-tiofen-3-ylamino)-propionsyre.
Trttelforbindelsen (44 mg) ble fremstilt av 113 mg (0,20 mmol) av mellomprodukt 13 i henhold til metoden i eksempel 21, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 19/1 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (API) m/e 542,2 (MH<+>). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 10-90% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.); tr = 12,60 min. (t0= 3 min.). *
Eksempel 26
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-benzyl-propionsyre-trifluoracetat
Til en omrørt løsning av 90,8 mg (0,2042 mmol) av mellomprodukt 15 i 2,0 ml av en 2:1 blanding av THF:H20 ved romtemperatur ble det tilsatt 9,8 mg (0,4085 mmol, 2,0 ekviv.) LiOH. Den resulterende løsning ble omrørt ved 60°C i 19 timer, avkjølt, deretter ekstrahert med EtOAc. Det vandige lag ble surgjort med 1,0 N HCI og ekstrahert med EtOAc. De organiske lag ble tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing ved preparativ reversfase-HPLC ved anvendelse av 15-80% CH3CN / H20 med 1% TFA-buffer som elueringsmiddel ga 87,3 mg av tittelforbindelsen i form av et hvitt, amorft, fast stoff: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 429 (M-H); høyoppløsnings-MS (FAB) m/e for C26H27N204: beregnet 431,1938; funnet 431,1965 (MH<+>).
Eksempel 27
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etok8y]-fenyl}-2-(2-brom-benzyl)-propionsyre-trifluoracetat
Trttelforbindelsen (31 mg) ble fremstilt av 51,9 mg (0,0991 mmol) av mellomprodukt 16 i henhold til metoden i eksempel 26, fulgt av rensing ved hjelp av preparativ reversfase-HPLC ved anvendelse av 15-80% CH3CN/H20 med 1% TFA-buffer som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 507 (M-H); høyoppløsnings-MS (FAB) m/e for C26H26BrN204: beregnet 509,1075; funnet 509, 1085 (MH<+>).
Eksempel 28
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amlno)-etok8y]-fenyl}-2(S)-[(4-okso-4H-chro-men-3-karbonyl)-amlno]-propion8yre
Til en omrørt suspensjon av 120 mg 60% NaH i 10 ml DMF ved 0°C ble det tilsatt 990 mg (3,0 mmol) N-karbobenzoksy-L-tyrosinmetylester i 10 ml DMF. Den resulterende blanding ble omrørt inntil den ble klar. N-2-[(N-metylaminoetyl-1-metylsulfonat)-1,3-benzoksazol, 810 mg (3,0 mmol) i 10 ml DMF, ble deretter tilsatt, og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk, inndampingsresten oppløst i EtOAc og vasket med 1 N HCI, mettet, vandig NaHCOaog vann. EtOAc ble fordampet, hvilket ga 300 mg gul olje (MS (ES<+>)(M+H =504)). Oljen ble oppløst på nytt i EtOAc. 50 mg 10% Pd/C ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble hydrogenert under atmosfærisk trykk natten over. Katalysator ble filtrert fra og løsemiddel fordampet, hvilket ga 190 mg aminoester i form av en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Til en løsning under omrøring av 90 mg (0,5 mmol) kromon-3-karboksylsyre i 15 ml CH2CI2ved 0°C ble det tilsatt flere dråper DMF, fulgt av 0,25 ml 2 M løsning av oksalylklorid i CH2CI2. Den resulterende løsning ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, og 190 mg (0,5 mmol) tidligere fremstilt aminoester og 50 mg (0,5 mmol) trietylamin i 15 ml CH2CI2ble tilsatt og omrøring fortsatt natten over. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk og inndampingsresten oppløst i en blanding av THF og vann, og 0,5 ml 1N NaOH ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer. 30 mg (0,5 mmol) eddiksyre ble tilsatt og løsemiddel fjernet under redusert trykk. Urent materiale ble renset ved RP-prep.-HPLC, hvilket ga 11 mg av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS(ES<+>)(M<+>H<+>), 528, RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; 50-90% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 15 minutter; 2 ml/min.): tr = 3,20 min.
Eksempel 29
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
En løsning av 0,21 g (0,37 mmol) av mellomprodukt 35 i 20 ml 6:4 THF:vann ble behandlet med 13 mg (0,56 mmol, 1,5 ekviv.) LiOH. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer indikerte TLC (Si02, 7:3 heksan:EtOAc) en signifikant mengde utgangsmateriale ved Rf=0,51 og en ny hovedkomponent ved begynnelsen. Løsningen ble behandlet med ytterligere 6 mg LiOH og ble omrørt i ytterligere 2 timer, idet TLC ved dette punkt indikerte intet gjenværende utgangsmateriale. Løsningen ble nøytralisert ved tilsetning av 1 ml 1N vandig HCI, og ble underkastet rotasjonsfordampning for å fjerne THF. Resultatet var en gul blanding som ble ekstrahert med CHCI3(3x20 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3x50 ml), tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi 0,20 g (99%) av trttelforbindelsen i form av et gutt skum: Sm.p. 85-90°C;<1>H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) 8 8,66 (d, 1H, J=7,8), 7,91 (m, 2H), 7,64-7,33 (m, 10H), 7,13 (d, 2H, J=8,3), 6,82 (m, 3H), 6,62 (t, 1H, J=7,5), 4,54 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J=6,5), 3,10 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J=6,5), 2,34 (s, 3H); lavoppløsnings-MS (ES) m/e 547 (MH<+>); anal. (CmHmI^Os.O.S^O); beregnet C, 73,98; H, 5,59; N, 5,07; funnet C, 73,91; H, 5,62; N, 5,00; TLC (CH2Ct2/MeOH (95:5)): Rf=0,49.
Eksempel 30
2-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(4-klorfényl)-tiazol-4ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre
Trttelforbindelsen (154 mg) ble fremstilt av 200 mg (0,34 mmol) av mellomprodukt 36 i henhold til metoden i eksempel 12, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning i acetonitril/kloroform 1/1: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 572 (MH<++>2), 571 (MH<++>1), 570 (MH<+>), 569 (M<+>); anal. (C32H25CIN204S); beregnet C, 67,54; H, 4,43; N, 4,92; funnet C, 67,36; H, 4,51; N, 4,90.
Eksempel 31
3- [4-(2-Benzoimidazol-1-yl-etoksy)-fenyl]-2-(2-benzoyl-fenylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (58 mg) ble fremstilt av 90 mg (0,17 mmol) av mellomprodukt 40 i henhold til metoden i eksempel 12, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med EtOAc og reversfase-MPLC-rensing ved anvendelse av en C-18-kolonne og acetonitril/H20 3/2 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 506 (MH<+>), 460, 281, 145; høyoppløsnings-MS (C3iH27N304); beregnet 506, 2080; funnet 506, 2091.
Eksempel 32
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-(4-metok3y)-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Til en løsning under omrøring av 190 mg (0,32 mmol) av mellomprodukt 44 i 7 ml THF/MeOH/H20 (6:0,1:1) ble det ved romtemperatur tilsatt 0,50 ml (0,50 mmol, 1,6 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20. Den resulterende løsning ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, deretter ble den helt ned i 50 ml EtOAc og ekstrahert med 1N HCI (2 x 50 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing av det gule, fast! stoff ved utgnidning i EtOAc/dietyleter 1:1, fulgt av vakuumfiltrering og tørring under vakuum ga 96 mg av tittelforbindelsen i fonn av et gult, amorft, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 578 (MH<+>), 577 (M<+>); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 30 minutter; 1 ml/min.): t = 25,59 min.
Eksempel 33
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-(4-rluor)-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-f»nyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (205 mg) ble fremstilt av 280 mg (0,48 mmol) av mellomprodukt 47 og 0,73 ml (0,73 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 i henhold til metoden i eksempel 32: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 566 (MH<+>), 565 (M<+>); anal. (CwHzgFNzOs); beregnet C, 72,33; H, 5,18; N, 4,96; funnet C, 72,24; H, 5,23; N, 4,89.
Eksempel 34
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-(5-metyl-tie[i-2-yl)-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (297 mg) ble fremstilt av 440 mg (0,76 mmol) av mellomprodukt 111 og 1,10 ml (1,10 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 i henhold til metoden i eksempel 32: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 568 (MH<+>), 567 (M<+>); anal. (C33H3oN205S); beregnet C, 69,95; H, 5,34; N, 4,94; funnet C, 69,31; H, 5,37; N, 4,91.
Eksempel 35
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-1-fenyl-1H-pyrazol-3-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (74 mg) ble fremstilt av 100 mg (0,18 mmol) av mellomprodukt 49 og 0,27 ml (0,27 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 i henhold til metoden i eksempel 32: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 547 (MH<+>), 546 (M<+>); t = 14,73 min.; anal. (C34H31N3O4); beregnet C, 74,84; H, 5,73; N, 7,70; funnet C, 74,89; H, 5,79; N, 7,62.
Eksempel 36
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-piperidin-1-yl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (47 mg) ble fremstilt av 270 mg (0,48 mmol) av mellomprodukt 52 og 0,70 ml (0,70 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H2O i henhold til metoden i eksempel 32: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 555 (MH<+>), 554 (M<+>); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 30 minutter; 1 ml/min.): t = 18,54 min.
Eksempel 37
2(S)-(2-Benzoyl-fénylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-morfolin-4-yl-tiazol-4-yl)-etok-sy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (456 mg) ble fremstilt av 810 mg (1,38 mmol) av mellomprodukt 56 og 2,00 ml (2,00 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 i henhold til metoden i eksempel 32. Rensing av den gule olje ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform/MeOH 12/1 som elueringsmiddel, fulgt av utgnidning i EtOAc/dietyleter 1:1, ga et gult, amorft, fast stoff: Sm.p. 148-151 °C; lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 573 (MH<+>), 572 (M<+>); anal. (CazHssNsOgS-HCI); beregnet C, 63,20; H, 5,64; N, 6,91; funnet C, 63,68; H, 5,70; N, 6,73.
Eksempel 38
2(S)-(2-BenzoyUfenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-(4-pyridyl)-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (102 mg) ble fremstilt av 165 mg (0,29 mmol) av mellomprodukt 59 og 0,43 ml (0,43 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 i henhold til metoden i eksempel 32. Rensing ved hjelp av silikagel-lfash-kolonnekromatografi ved anvendelse av ktoroform/MeOH 9/1 som elueringsmiddel, fulgt av utgnidning i EtOAc/dietyleter 1:1, ga et gult, amorft, fast stoff: Sm.p. 155-158°C; lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 564 (M<+>); anal. (CmHmN^S^HCI); beregnet C, 62,16; H, 5,06; N, 6.59; funnet C, 62,41; H, 4,82; IM, 6,83.
Eksempel 39
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-<2-dimetylamino-5-metyl-tJazol-4-yl)-etok-sy]-fenyl}-propionsyre
Til en omrørt løsning av 150 mg (0,27 mmol) av mellomprodukt 62 i 7 ml THF/MeOH/H20 (6:0,1:1) ble det ved romtemperatur tilsatt 0,42 ml (0,42 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20. Den resulterende løsning ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur, deretter ble løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble oppløst på nytt i THF, og surgjort med 0,022 ml (0,42 mmol, 1,5 ekviv.) konsentrert svovelsyre. Rensing av den gule olje ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/MeOH 1/1 med 1% ammoniumhydroksyd som elueringsmiddel ga 39 mg av tittelforbindelsen i form av et gult, amorft, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 531 (MH<+>), 530 (M<+>); anal.
(C3oH3iN304S« H20); beregnet C, 65,79; H, 6,07; N, 7,67; funnet C, 65,74; H, 5,87; N.7,54.
Eksempel 40
2(S)-(2-Benzoyl-fénylamino)-3-{4-{2-(5-metyl-2-(5-metyl-isoksazol-3-yl)-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propion8yre
Tittelforbindelsen (220 mg) ble fremstilt av 450 mg (0,77 mmol) av mellomprodukt 66 og 1,20 ml (1,2 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 i henhold til metoden i eksempel 32. Rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform/MeOH 9/1 som elueringsmiddel fulgt av utgnidning med dietyleter ga et gult, amorft, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 568 (MH<+>); anal. (CsaHMNsOsS* H20); beregnet C, 65,62; H, 5,34; N, 7,17; funnet C, 65,64; H, 5,13; N, 7,13.
Eksempel 41 2(S)-{2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-{2-[5-motyl-2-(4-motyl[1,2,3]uadiazol-5.y tiazol-4-yf]-etoksy}-fenyl)-propionsyre
Trttelforbindelsen (120 mg) ble fremstilt av 230 mg (0,38 mmol) av mellomprodukt 69 og 0,575 ml (0,58 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 i henhold til metoden i eksempel 32. Rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform/MeOH 9/1 som elueringsmiddel ga et gult, amorft, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 585 (MH<+>); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; 50-100% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 30 minutter; 1 ml/min.): t = 16,52 min.
Eksempel 42
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-{2-{5-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fényl)-propionsyre
En suspensjon av 1,93 g (7,40 mmol, 1,10 ekviv.) trifenylfosfin, 2,51 g (6,70 mmol) av mellomprodukt 23 og 2,20 g (6,70 mmol) av mellomprodukt 71 i 40 ml tørt toluen ble oppvarmet på 95°C i 15 minutter for å bevirke oppløsning av mellomprodukt 23 for å gi en klar, gul løsning. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 1,23 g (7,04 mmol, 1,05 ekviv.) dietylazodikarboksylat i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter kjøle seg av til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Toluenet ble fjernet i vakuum, og inndampingsresten ble renset ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/MeOH 10/1 med 1% ammoniumhydroksyd som elueringsmiddel for å gi 3,06 g av tittelforbindelsen i form av en gul olje. Omtrent 130 mg av materialet ble oppløst i dietyleter og pH-verdien ble regulert til 1,0 ved tilsetning av en 1,0 M løsning av HCI i dietyleter. Den resulterende gule felling ble filtrert fra og tørket under vakuum for å gi 100 mg av HCI-saltet: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 599 (MH<+>); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 30 minutter; 1 ml/min.): t=17,79 min.
Eksempel 43
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-{2-[2-(3-dimetylamino-propylamino)-5-metyl-tiazoT-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre
Trttelforbindelsen (522 mg) ble fremstilt av 695 mg (1,15 mmol) av mellomprodukt 74 og 1,75 ml (1,75 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 i henhold til metoden i eksempel 32. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH som elueringsmiddel fulgt av utgnidning med EtOAc ga et gult, amorft, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 587 (MH<+>); anal.
(C33H38N404S«HCI-H20); beregnet C, 61,81; H, 6,44; N, 8,73; funnet C; 61,93; H, 6,20; N, 8,77.
Eksempel 44
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-{2-[2-(2-metoksy-etylamino)-5-motyl-tia2ol-4-yf]-etoksy}-fenyl)-propionsyre
Tittelforbindelsen (473 mg) ble fremstilt av 907 mg (1,58 mmol) av mellomprodukt 76 og 12,40 ml (2,40 mmol, 1,5 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 i henhold til metoden i eksempel 32. Rensing ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform/MeOH 9/1 som elueringsmiddel ga et gult, amorft, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 560 (M<+>); anal.
(C3iH33N305S»HCI-H20); beregnet C, 60,63; H, 5,91; N, 6,84; funnet C, 60,61; H, 5,55; N, 6,83.
Eksempel 45
2-(1-Karboksy-2-{4-{2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-ifen<y>l}-etylamino)-benzosyre-metylester
Tittelforbindelsen (290 mg) ble fremstilt av 400 mg (0,75 mmol) av mellomprodukt 150 og 1,50 ml (1,50 mmol, 2,0 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 i henhold til metoden i eksempel 32. Rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform/MeOH 9/1 som elueringsmiddel ga et hvitt, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 517 (M<+>); anal. (C29H28N2O5S -^O); beregnet C, 65,15; H, 5,65; N, 5,24; funnet C, 65,60; H, 5,35; N, 5,23.
Eksempel 46
2-(1-Karboksy-2-{4-[2-(4-klorfenylsulfanyl)-etoksy]-fenyl}-etylamino)-benzosyre-metylester
Tittelforbindelsen (40 mg) bie fremstilt av 118 mg (0,24 mmol) av mellomprodukt 151 og 0,47 ml (0,47 mmol, 2,0 ekviv.) av en 1,0 M løsning av UOH i H20
i henhold til metoden i eksempel 32. Rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform/MeOH 9/1 som elueringsmiddel ga et lys gulbrunt, fast stoff: lavoppløsnings-MS (FAB) m/e 486 (M*); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; 50-100% CH3CN i H20 med 0,1% TF/&>uffen 30 minutter; 1 ml/min.): t,= 16,81 min.
Eksempel 47
2-{1-Karboksy-2-[4-(1-fenyl-pyrrolidin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etylamino}-benzosyre-metylester
En suspensjon av 95 mg (0,36 mmol, 1,10 ekviv.) trifenylfosfin, 100 mg (0,30 mmol) av mellomprodukt 127 og 80 mg (0,36 mmol) (S)-(-)-1-(4-nitrofenyl)-2-pyrrolidin-MeOH i 5 ml tørt toluen ble oppvarmet på 80°C i 15 min. for å bevirke oppløsning av mellomprodukt 127 for å gi en klar, gul løsning. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 68 mg (0,33 mmol, 1,2 ekviv.) diisopropylazodikarboksylat i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter kjøle seg av til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Toluenet ble fjernet i vakuum og inndampingsresten ble deretter omrørt kraftig i 1 time i 10 ml 1:1 dietyleter/1 N LiOH tofase-løsning for å bevirke selektiv fjerning av gjenværende mellomprodukt 127. Lagene ble separert og det organiske lag vasket med H20, tørket (MgS04) og løsemiddel fjernet i vakuum. Materialet ble renset ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc 3/1 som elueringsmiddel for å gi 94 mg av tittelforbindelsen i form av et gult, fast stoff. Dette materiale ble oppløst i 5 ml THF/MeOH/H20 (4:0,1:1) ved romtemperatur og 0,35 ml (0,35 mmol, 2,0 ekviv.) av en 1,0 M løsning av LiOH i H20 ble tilsatt. Den resulterende løsning ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, og ble deretter helt ned i 20 ml EtOAc og ekstrahert med 1N HCI (2 x 10 ml). Det organiske lag ble skilt fra, tørket (MgS04) og løsemidlene fjernet i vakuum. Rensing av materialet ved hjelp av silikagel-flash-kolpnnekromatografi ved anvendelse av kloroform/MeOH 9/1 som elueringsmiddel ga 30 mg av tittelforbindelsen i form av et gult, fast stoff: lavopp- løsnings-MS (FAB) m/e 520 (MH<+>); anal. (C28H29N3O7-^O); beregnet C, 62,56; H, 5,81; N, 7,82; funnet C, 62,18; H, 5,50; N, 7,86.
Eksempel 48
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-cyklo<p>entankar-bonyl-fenylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (66 mg) ble fremstilt av 0,55 g (1,07 mmol) av mellomprodukt 77 og 67,5 mg (1,61 mmol, 1,5 ekviv.) litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 98/2 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 526,2 (MH"); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer, 25 minutter; 1 ml/min.); t^= 21,29 min. (to= 3 min.).
Eksempel 49
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-cykloheptankar-bonyl-fenylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (39 mg) ble fremstilt av 0,13 g (0,23 mmol) av mellomprodukt 78 og 14,5 mg (0,35 mmol, 1,5 ekviv.) av litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 98/2 til 90/10 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 554,1 (MH ); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.); tF 24,86 min. (to= 3 min.).
Eksempel 50
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-cykloheksankar-bonyl-5-f1uor-fenylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (139 mg) ble fremstilt av 0,39 g (0,68 mmol) av mellomprodukt 79 og 34,4 mg (0,82 mmol, 1,2 ekviv.) litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 98/2 til 95/5 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 558,0 (MH); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.), tr= 22,62 min. (to= 3 min.).
Eksempel 51
3-{4-T2-(Benzok8azol-2-yl-metyl-amino)^toksy]-fenyl}-2-(4-€ykloheksankar-bonyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (68 mg) ble fremstilt av 0,175 g (0,31 mmol) av mellomprodukt 80 og 16 mg (0,37 mmol, 1,2 ekviv.) litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 98/2 til 90/10/0,1 DCM/MeOH/HOAc som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 544,1 (MH ); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 3060% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer 25 minutter; 1 ml/min.); t^14,66 min (tø= 3 min.).
Eksempel 52
3-{4-(2-<Benzoksazol-2-<y>l-met<y>l-amino)-etok8y]-fenyl}-2-(3-benzoyl-tiofen-2-ylamino)-propfonsyre
Tittelforbindelsen (77 mg) ble fremstilt av 0,145 g (0,26 mmol) av mellomprodukt 81 og 14 mg (0,34 mmol, 1,3 ekviv.) litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjep av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 95/5 til 90/10 som elueringsmiddel: lavoopløsnings-MS (ES) m/e 539,9 (MH ); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 m| 30>80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.); t,= 18,16 min. (to= 3 min.).
Eksempel 53
2-(2-Cykloheksankarbonyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (750 mg) ble fremstilt av 1,08 g (1,90 mmol) enantiomer 1 av mellomprodukt 83 og 120 mg (2,86 mmol, 1,5 ekviv.) litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjep av silikagel-flash-kolonnekromatografl ved anvendelse av DCM/MeOH 95/5 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 551,2 (MH ); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.); tr= 18,22 min. (to= 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6 x 250 mm, 5 m; 0,7 ml/min.; injeksjonsvolum 3 ml, UV 230 nM; 60/40 IPA/heksan; 30 min.); 7,44 min., 99,99 % ee.
Eksempel 54
2-(2-Cykloheksankarbonyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (78 mg) ble fremstilt av 220 mg (0,39 mmol) enantiomer 2 av mellomprodukt 83 og 24 mg (0,58 mmol, 1,5 ekviv.) litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 95/5 som elueringsmiddel: MS.HPLC identisk med eksempel 53. Daicel Chiral OD-H (4,6 X 250 mm, 5 m; 0,7 ml/min.; injeksjonsvolum 3 ml, UV 230 nM; 60/40 IPA/heksan; 30 min.); tr= 11,67 min., 99,3 %ee.
Eksempel 55
3- [4-(1-Ben2oksazol-2-yl-pyrrolidin-3-yloksy)-fenyl]-2-(2-benzoyl-fenylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen (115 mg) ble fremstilt av 200 mg (0,36 mmol) 3-[4-(1-benzoksazol-2-yl-pyrrolidin-3-yloksy)-fenyl]-2-(2-benzoyl-fenylamino)-propionsyre-metylester og 18 mg (0,43 mmol, 1,2 ekviv.) litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 90/10 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 546,0 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.); tr= 17,92 min. (to= 3 min.). Daicel Chiral OD-H (4,6 x 250 mm, 5 m; 0,7 ml/min.; injeksjonsvolum 3 ml, UV 230 nM; 40/60/0,1 IPA/heksan/TEA; 30 min.); tr= 6,8 min. og 10,0 min.
Eksempel 56
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-2(S)-[2-(pyridin-4-karbo-nyl)-fenylamino]-propionsyre
Tittelforbindelsen (815 mg) ble fremstilt av 1,71 g (3,05 mmol) av mellomprodukt 87 og 192 mg (4,57 mmol, 1,5 ekviv.) litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av utgnidning i DCM: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 546 (MH ); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.); tr= 16,35 min. (to= 3 min.). Daicel Chiral OD-H (4,6 X 250 mm, 5 m; 0,7 ml/min.; injeksjonsvolum 3 ml, UV 230 nM; 40/60/0,1 IPA/heksan/TEA; 30 min.); tr= 9,21 min, 96%ee.
Eksempel 57
3-(4-[2-(5-Metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-2(S)-[2-(pyridin-N-oksyd-4- karbonyl)-fenylamino]-propionsyre
Tittelforbindelsen (52 mg) ble fremstilt av 70 mg (0,12 mmol) av mellomprodukt 88 og 10 mg (0,24 mmol, 2 ekviv.) litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 90/10 som elueringsmiddel:<1>H NMR (DMSO-d6 400MHz) 8 8,69 (d,1H, J= 7,2), 8,26 (d, 2H, J= 7,1), 7,85 (m, 3H), 7,46 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,05 (d, 2H, J= 8,4), 6,74 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); lavoppløsnings-MS (ES) m/e 562 (MH"); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.); tr-15,92 min. (to= 3 min.).
Eksempel 58
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-2(S)-[2-(pyridin-3-karbonyl)-fenylamino]-propionsyre
Tittelforbindelsen (506 mg) ble fremstilt av 0,54 g (0,96 mmol) av mellomprodukt 89 og 122 mg (2,88 mmol, 3,0 ekviv.) litiumhydroksyd i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 90/10 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 546 (MH ); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutter; 1 ml/min.); tr= 17,31 min.
(to= 3 min.). Daicel Chiral OD-H (4,6 X 250 mm, 5 m; 0,7 ml/min.; injeksjonsvolum 3 ml, UV 230 nM; 40/60/0,1 IPA/heksan/TEA; 30 min.); tr= 8,98 min., 78 %ee.
Eksempel 59
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyl-oksazol-^yl)-etoksy]-fenyl}-2(S)-[2"(pyridin-N-oksyd-3-karbonyl)-fenylamino]-propionsyre
Til mellomprodukt 89 (100 mg, 0,18 mmol) i DCM (5 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt mGPBA (57 mg, 0,33 mmol, 1,5 ekviv.). Etter 24 timer ble det tilsatt en andre 1,5 ekviv mCPBA. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og konsentrert til tørrhet og renset ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 95/5 som elueringsmiddel, hvilket ga 50 mg av mellomproduktet N-oksyd: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 578,3 (MH<+>). Hydrolyse i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av DCM/MeOH 90/10 som elueringsmiddel ga 20 mg av tittelforbindelsen: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 562 (MH ); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-80% CH3CN i H20 med 0,1% TFA-buffer; 25 minutten 1 ml/min.); tr= 15,70 min. (to= 3 min.).
Eksempel 60
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-3-fenyl-pyrazol-1-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (77 mg) ble fremstilt av 110 mg (0,20 mmol) av mellomprodukt 91 og 0,295 ml (0,295 mmol) 1 M LiOH i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi og eluering med kloroform/MeOH (9:1) og utgnidning med Et20/heksaner: lav-oppløsnings-MS (ES) m/e 546 (MH<+>); anal. (034^1^04.1,2^0); beregnet C, 71,99; H, 5,94; N, 7,41; funnet C, 71,96; H, 5,85; N, 7,33; RP-HPLC (C-18, 4,6 mm x 25 cm; 50-100% CH3CN i H20 med 0,1% TFA; 30 minutter; 1 ml/min.): tr= 14,5 min. (to= 3 min.).
Eksempel 61
2S-(2-Be,nzoyl-fenylamino)-3-[4-(1-pyridjn-2-yl-pyrrolidin-2S-yl-metoksy)-fe-nyQ-propionsyre
Trttelforbindelsen (1,17 g) ble fremstilt av 1,2 g (2,24 mmol) av mellomprodukt 93 og 3,4 ml (3,4 mmol) 1N LiOH i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med CHCl3/Et20: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 522 (M<+>); anal. (C32H3iN3O4«HCI«0,6H2O); beregnet C, 67,56; H, 5,88; N, 7,39; Cl, 6,23; funnet C, 67,57; H, 5,87; N, 7,31; Cl, 6,46.
Eksempel 62
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(1-metyl-4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (70 mg) ble fremstilt av 83 mg (0,15 mmol) av mellomprodukt 95 og 0,223 ml (0,223 mmol) 1N LiOH i henhold til metoden i eksempel 32. fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med EtOAc: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 546 (MH<+>); anal. (C34H3iN3O4«HCI«0,5H2O); beregnet C, 69,09; H, 5,63; N, 7,11; Cl, 6,00; funnet C, 69,08; H, 5,63; N, 7,04; Cl, 6,04.
Eksempel 63
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(3-furan-2-yl-5-metyl-pyrazol-1-yl)-«toksy]-fenyl}-propionsyre
En løsning av 239 mg (0,911 mmol) trifenylfosfin i 1,8 ml vannfritt THF ved 0°C bie behandlet med 0,143 ml (0,911 mmol) DEAD ved dråpevis tilsetning. Etter omrøring i 10 min. ble blandingen satt til en løsning av 342 mg (0,911 mmol) av mellomprodukt 23 og 175 mg (0,911 mmol) av mellomprodukt 97 i 1,8 ml vannfritt THF ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 15 timer og deretter konsentrert i vakuum (@<25°C). Inndampingsresten ble renset ved silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksaner (1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga uren ester som mellomprodukt. Den urene ester ble hydrolysert i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av CHCl3/MeOH (9:1) som elueringsmiddel, fulgt av utgnidning med Et20 for å gi 180 mg (37%) av tittelforbindelsen i form av et gult, fast stoff: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 558 (MNa<+>), 536 (MH<+>); anal. (C^HmNsO^I ,2H20); beregnet C, 68,98; H, 5,68; N, 7,54; funnet C, 68,65; H, 5,29; N, 7,76; TLC (CHCb/MeOH (9:1)): Rp 0,24.
Eksempel 64
2S-(2-Benzoy l-fenylamino)-3-{4-{2-(5-metyl-3-feny l-[1,2,4]oiazol-1 -yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (141 mg) ble fremstilt av 180 mg (0,32 mmol) av mellomprodukt 99 og 0,482 ml (0,482 mmol) 1N LiOH i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med Et20: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 569 (MNa<*>), 547 (MH<*>); anal. (CaaHaolWO.I^O); beregnet C, 70,20; H, 5,71; N, 9,92; funnet C, 70,35; H, 5,70; N, 9,98; TLC (CHCIa/MeOH (9:1)): R,= 0,25.
Eksempel 65
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3^4-{2-(3-metoksymetyl-5-metyl-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl)-etoksy]-fonylHm>pionsyre
Trttelforbindelsen (324 mg) ble fremstilt av 340 mg (0,56 mmol) av mellomprodukt 102 og 0,845 ml (0,845 mmol) 1N LiOH i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med Et20: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 612 (MNa<*>), 590 (MH<*>); anal. (CaeHæN^O^HzO); beregnet C, 68,47; H, 5,84; N, 6,65; funnet C, 68,46; H, 6,14; N, 6,41; TLC (CHCIs/MeOH (9:1)): Rp 0,20.
Eksempel 66
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-{2-{5-metyl-2-fenyl-3H-imidazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-hydroklorid8alt
Tittelforbindelsen (162 mg) ble fremstilt av 200 mg (0,36 mmol) av mellomprodukt 104 og 0,536 ml (0,536 mmol)1N LiOH i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med EtOAc/Et20: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 546 (MH<*>); anal. (C^HaiNsO^I.OHzO); beregnet C, 68,05; H, 5,71; N, 7,00; Cl, 5,91; funnet C, 68,03; H, 5,74; N, 6,94; Cl, 5,98.
Eksempel 67
2S-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-r2-(5-metyl-2-fenyl-tiazoNf-yl)-etoksy]-fenyJ}-propionsyre
Tittelforbindelsen (283 mg) ble fremstilt av 350 mg (0,61 mmol) av mellomprodukt 107 og 0,91 ml (0,91 mmol) 1,0N LiOH i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med Et20/heksaner: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 586 (MNa<+>), 563 (M<+>); anal. (C^HsoN^S^HzO); beregnet C,
71,89; H, 5,43; N, 4,93; S, 5,64; funnet C, 71,91; H, 5,44; N, 4,93; S, 5,62.
n
Eksempel 68
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-(3-metyl-tien-2-yl)-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Trttelforbindelsen (90 mg) ble fremstilt av 100 mg (0,17 mmol) av mellomprodukt 112 og 10,8 mg (0,258 mmol, 1,5 ekviv.) LiOH i henhold til metoden i eksempel 32: MS (ES) m/e 565,0 (MH); anal. (C33H3oN205S 0,4 EtOAc); beregnet C, 69,04; H, 5,56; N, 4,65; funnet C, 69,45; H, 5,95; N, 4,33.
Eksempel 69
2(S)-(2-{4-r2-(5-Nitro-2-pyridylok3y)-etoksy]-fenyl}-1-metoksykarbonyl-etylamino)-benzosyre
En løsning av 109 mg (0,220 mmol) av mellomprodukt 152 i THF (2 ml) og EtOH (2 ml) ble behandlet med 1M LiOH (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 min. Vann (10 ml) og 1N HCI (1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml). De samlede organiske faser ble vasket med saltvann (1 x 30 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Materialet ble renset ved hjelp av flashkromatografi ved anvendelse av EtOAc + 0,1% AcOH som elueringsmiddel for å gi 25 mg (24%) av tittelforbindelsen:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 9,07 (d, 1H, J = 2,7), 8,36 (dd, 1H, J = 2,8, 6,3), 7,91 ( dd, 1H, J = 1,6, 6,3), 7,35 (t, 1H J = 7,4), 7,20 (d, 2H, J = 8,7), 6,88 ( dd, 3H, J = 2,7, 7,7), 6,68 (t, 1H, J = 7,4), 6,58 (d, 1H, J = 8,3), 4,77 (t, 2H, J = 4,6), 4,32 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,20 (ddd, 2H, J= 5,1, 7,7, 7,7); lavoppløsnings-MS m/e 480 (MH').
Eksempel 70
2(S)-(2-{4-T2-(5-Klor-2-pyridylsulfanyl)-etoksy]-fenyl}-1-metoksykarbonyl-etyl-amino)-benzosyre
Trttelforbindelsen (90 mg) ble fremstilt av 155 mg (0,310 mmol) av mellomprodukt 153 i henhold til metoden i eksempel 69:<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,38 (d, 1H, J = 2,4), 8,19 (d, 1H, J = 5,9), 7,91 (d, 1H, J = 8,1), 7,46 (dd, 1H, J = 2,5, 7), 7,34 (t, 1H, J= 7,1), 7,19 (d, 2H, J= 8,5), 7,13 (d, 1H, J= 8,6), 6,87 (d, 2H, J =7,5), 6,67 (t, 1H, J =7,5), 6,57 (d, 1H, J = 8,4), 4,30 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J 6,8), 3,85 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J = 6,8), 3,18 (ddd, 2H, J = 5,1, 7,5, 7,5); lavoppløsnings-MS m/e 485 (MH ), 486 (M).
Eksempel 71
2(S)-(2-{4-p-(N-etyl-2-metyl-toluidino)^toksy]-f©nyl}-1-metoksykarbonyl-etyl-amino)-benzosyre
Tittelforbindelsen (16 mg) ble fremstilt av 90 mg (0,184 mmol) av mellomprodukt 154 i henhold til metoden i eksempel 69:<1>H NMR (CDCI3i400 MHz) 8 8,19 (s 1H), 7,91 (d, 1H, J = 6,7), 7,33 (t, 1H, J = 8,4), 7,18 (d, 2H, J = 7,9), 7,11 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,67 (t, 2H, J = 8,5), 6,56 (d, 2H, J= 8,4), 6,53 (m, 1H), 4,30 (q, 1H, J = 6,9), 4,07 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,21 (ddd, 2H, J = 5,3, 7,7, 7,7), 1,2 (m, 3H); lavoppløsnings-MS m/e 475 (MH"), 476 (M).
Eksempel 72
3-[4-(3-Benzoksazol-2-yl-tiazolidin-4(R)-ylmetoksy)-fenyl]-2(S)-(2-benzoyl-fenylamino)-propionsyre
En løsning av 100 mg (0,168 mmol) av mellomprodukt 116 oppløst i 5 ml 2/2/1 (v/v) acetonitril/MeOH/vann ble behandlet med 17,5 mg (0,337 mmol) LiOH H20 i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble undertrykket med et overskudd av sitronsyre, flyktige stoffer ble avdampet og produktet fordelt mellom EtOAc og vann. De organiske faser ble deretter kombinert, tørket og den faste inndampingsrest som var igjen etter rotasjonsfordampning ble renset ytterligere på preparativ C18HPLC for å gi 50 mg av tittelforbindelsen: TLC: Rf=0,41 (kloroform/MeOH 9/1); MS (ES<+>) m/e 580 (M+1); anal. (CmHmNsOsS1 2TFA), beregnet C, 55,02; H, 3,87; N, 5,20; S, 3,97; funnet C, 54,38; H, 3,90; N, 5,19; S 3,91.
Eksempel 73 3-{4-[2-{Etenzoksaxol-2-ylHTietyl-am benzoyl)-fenylamino-propionsyre
En løsning av av mellomprodukt 113 (250 mg, 0,44 mmol), K2CO3, (182 mg, 1,3 mmol), Pd(CI)2(PPh3)2(9,2 mg, 0,013 mmol) og 4-trifluormetylbenzen-borsyre (91,4 mg, 0,48 mmol) i dioksan (4,4 ml) ble omrørt under CO (1 atmosfære, ballong) ved 100°C i 20 timer. Den resulterende brune heterogene blanding ble fordelt mellom vann (50 ml) og EtOAc (50 ml). EtOAc-løsningen ble vasket med 2,0 M NaOH og saltvann (25 ml av hver), tørket over MgS04og konsentrert til en brun olje. Dette materiale ble kromatografert på silikagel (75 g) med EtOAc/heksan 1/2 som elueringsmiddel for å gi 3-{4-[2-(benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(4-tirfluormetyl-benzoyl)-fenyiamino-propionsyre-metylester (206,9 mg, 76%) i form av en gul olje: lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 618 (MH<*>); TLC (EtOAc/heksan, (1/1)): Rp 0,51. En løsning av metylesteren (206,9 mg, 0,335 mmol) i THF/EtOH/1,0 M LiOH (3/1/1, 5 ml) ble hydrolysert i henhold til betingelsene beskrevet i eksempel 32 for å gi tittelforbindelsen (175 mg, 86%) i form av et gult, fast stoff: Sm.p. 177-178°C; lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 604 (MH<*>); anal. beregnet for C^e F3N305i ,0H2O: C, 63,76; H, 4,86; N, 6,76; funnet: C, 63,44; H, 4,71; N, 6,52.
Eksempel 74
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(2-tiofenkarbonyl)-fenylamino-propionsyre
Ved anvendelse av protokollen angitt i eksempel 73 ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt 113 og 2-tiofenborsyre med 27% samlet utbytte og isolert som et gult, fast stoff: Sm.p. 76-80X; lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 542 (MH<*>); høyoppløsnings-MS (FAB<*>); beregnet for C30H27N3O5S1(MH<*>): 542,1750; funnet: 542,1750.
Eksempel 75
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-€toksy]-fenyl}-2-[2-(3-tiofenkarbo-nyl)-fenylamino-propionsyre
Ved anvendelse av protokollen angitt i eksempel 73 ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt 113 og 3-tiofenenborsyre med 28% samlet utbytte og isolert som et gult, fast stoff: Sm.p. 85-95°C; lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 542 (MH<+>); anal. beregnet for Cso^NsOsSii.SHzO: C, 63,37; H, 5,32; N, 7,39; funnet: C, 63,48; H, 4,97; N, 7,08.
Eksempel 76
3-{4-[2-{Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(3-trilfuormetyl-benzoyl)-fénylamino-propionsyre
Ved anvendelse av protokollen angitt i eksempel 73 ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt 113 og 3-trifluorbenzenborsyre med 63% samlet utbytte og isolert som et gult, fast stoff: Sm.p. 159-160°C; lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/e 604 (MH<+>); anal. beregnet for C33H28F3N3O5' 0,5H2O: C, 64,70; H, 4,77; N, 6,86; funnet: C, 64.77H, 4,75; N, 6,83.
Eksempel 77
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(2-trifluormetyl-benzoyl)-fenylamino-propionsyre
Ved anvendelse av protokollen angitt i eksempel 73 ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt 113 og 2-trifluormetylbenzenborsyre med 70% samlet utbytte og isolert som et gult, fast stoff: Sm.p. 102-106°C; lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/e 604 (MH<+>); anal. beregnet for C33H28F3N305'1,0H2O: C, 63,76; H, 4,86; N, 6,76; funnet: C, 63.82H, 4,72; N, 6,58.
Eksempel 78
3-{4-[2-<Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(3-metok8y-benzoyl)-fenylamino-propionsyre
Ved anvendelse av protokollen angitt i eksempel 73 ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt 113 og 3-metoksybenzenborsyre med 61% samlet utbytte og isolert som et gult, fast stoff: Sm.p. 76-80 °C; lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/e 566 (MH<+>); anal. beregnet for C33H31N306'1,5H20: C, 66,88; H, 5,78; N, 7,09; funnet: C, 66,53; H, 5,45; N, 6,78.
Eksempel 79
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(2-metoksy-pen-zoyl)-fenylamino-propionsyre
Ved anvendelse av protokollen angitt i eksempel 73 ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt 113 og 2-metoksybenzenborsyre med 49% samlet utbytte og isolert som et gult, fast stoff: Sm.p. 98-102°C; lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 566 (MH<+>); anal. beregnet for CmHsiNsCV 2,0H2O: C, 65,88; H, 5,86; N, 6,98; funnet: C, 65.98; H, 5,50; N, 6,64.
Eksempel 80
3-{4-{2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(3-metyl-benzoyl)-fenylamino-propionsyre
Ved anvendelse av protokollen angitt i eksempel 73 ble tittelforbindelsen syntetisert fra mellomprodukt 113 og 3-metylbenzenborsyre med 52% samlet utbytte og isolert som et gutt, fast stoff: Sm.p. 80-85°C; lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 550 (MH<*>); analrbefegnét forCsaHaiNaOs' 1,5H20: C, 68.74; H, 5,94; N, 7,29; funnet: C, 68,49; H, 5,66; N, 7,00.
Eksempel 81
2-[2-(4-Dimetylaminometyl-benzoyl)-fénylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fényl}-propionsyre-hydroklorid
Til en løsning av mellomprodukt 123 (96 mg, 1,63 mmol), dimetylamin (0,85 ml, 0,17 mmol) og HOAc (3,7 mi, 0,065 mmol) i MeOH/THF ((3/1), 4fnl) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (20 mg, 0,33 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt under N2i 6 timer. Løsningen ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med 1,0 M NaHC03(20 ml) og saltvann (20 ml). Denne løsning ble tørket over MgS04og konsentrert til et gult, halvfast stoff, som ble fiashkromatografert på silikagel med EtOAc for å eluere de mindre polare produkter og deretter med EtOAc/MeOH 98/2 for å eluere produktet dimetylbenzylamin-metylester: lavopp-løsnings-MS (ES) m/e 618 (MH<*>); TLC (EtOAc); Rf 0,13. Dette materiale ble hydrolysert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32, hvilket ga tittelforbindelsen (28,0 mg, 27% i 2 trinn) i fonn av et gult, fast stoff: Sm.p. 103-105°C; lavoppløsnings-MS (ES) m/e 604 (MH<*>); høyoppløsnings-MS (FAB<*>) m/e (MH<*>); beregnet for C37H37N3O5:604,2811. funnet: 604,2816.
Eksempel 82
2-[2-(4-Aminometyl-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fényl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fényl>-propionsyre-hydroklorid
Til en løsning av mellomprodukt 123 (167 mg, 0,284 mmol) i THF (20 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (11 mg, 284 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt under N2i 30 minutter og tilsatt aceton (1 ml). Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble blandingen fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med 2,0 M NaOH, 1,0 M NaHC03og saltvann (hver 20 ml). Denne løsning ble tørket over MgS04og konsentrert til en mørkebrun olje, som ble flashkromatografert på silikagel med EtOAc/heksan 2/3 som elueringsmiddel, hvilket ga benzylalkoholen (129 mg, 77% utbytte) i fonn av en gul olje: lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 591 (MH*); TLC (EtOAc/heksan (1/1)); Rf =0,33. Til en løsning av den ovennevnte benzylalkohol (97 mg, 0,165 mmol) og trietylamin (27,5 ml, 0,20 mmol) i CH2CI2(3 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid (14,0 ml, 0,18 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt under N2i 3 timer Løsningen ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med 2,0 M HCI, vann, 1,0 M NaHC03og saltvann (hver 20 ml). Løsningen ble tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga det tilsvarende mesylat (105 mg) i form av en gul olje: lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 669 (MH<*>); TLC (EtOAc/toluen (1/3)); Rf =0,74. Til en løsning av det ovennevnte mesylat (105 mg, 0,156 mmol) i DMF (2,5 ml) ble det tilsatt NaN3(31 mg, 0,18 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt under N2i 16 timer Etter tilsetning av 1,0 M NaHC03(1 ml) ble løsemidlene fjernet ved rotasjonsfordampning, og inndampingsresten fordelt mellom vann (20 ml) og EtOAc (50 ml). EtOAc-løsningen ble vasket med vann og saltløsning (hver 20 ml), tørket over MgS04og konsentrert for å gi benzylazidet (96,3 mg) som en gul olje: lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 616 (MH<*>); TLC (EtOAc/heksan (1/2)); Rf =0,45. Til en løsning av det ovennevnte azid (96 mg, 0,156 mmol) i THF (5 ml) og vann (0,2 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (45 mg, 0,172 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt under N2i 24 timer. Løsningen ble deretter fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med 2,0 M NaOH (10 ml) og saltløsning (25 ml). Den organiske løsning ble tørket over MgS04og konsentrert til en gul olje som ble flash-kromatografert på silikagel med CHCIj/MeOH 95/5 som elueringsmiddel, hvilket ga benzylamin-metylesteren (73 mg, 75% utbytte fra benzylalkoholen) i form av en gul olje: lavoppløsnings-MS (ES+) m/e 590 (MH<*>); TLC (CHCIs/MeOH (9/1)); Rf =0,23. En løsning av den ovennevnte benzylamin-metylester i THF/EtOH/1,0 M LiOH (3/1/1, 5 ml) ble omrørt i 16 timer under N2. Løsemidlene ble fjernet ved rotasjonsfordampning, og inndampingsresten oppløst i vann (15 ml) og vasket med eter (25 ml), riet vandige lag ble surgjort til pH 2 med 2,0 M HCI, hvilket ga en flokkulert suspensjon. Denne blanding ble konsentrert til 5 ml og sentrifugert (7100 omdr./min., 5 min.). Den vandige løsning ble dekantert og den resulterende gule pellet suspendert på nytt i vann (10 ml) og sentrifugert som ovenfor (3 x). Det således oppnådde gule, faste stoff ble suspendert i vann (2 ml) og frysetørket. Det resulterende gule, faste stoff ble suspendert i EtOAc og sentrifugert (3 x). Den resulterende pellet ble tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (56,8 mg, 82% utbytte) i form av et gult pulver: Sm.p. 134-136°C; lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 576 (MH<*>); høyoppløsnings-MS (FAB<*>) m/e (MH<*>); beregnet for C35H33N3O5: 576,2498; funnet: 576,2495; TLC (CHCb/MeOH (4/1) +1 dråpe HOAc); R, = 0,30.
Eksempel 83
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(2,6-dimetylben-zoyl)-fenylamino-propionsyre
Ved anvendelse av protokollen angitt i eksempel 73 ble tittelfeVr;bindelsensyntetisert fra mellomprodukt 113 og 2,6-dimetylbenzen-borsyre med et samlet utbytte på 13%, og ble isolert som et gult, fast stoff: Sm.p. 85-90°C; lavopp-løsnings-MS (ES<*>) m/e 564 (MH<*>); høyoppløsnings-MS (FAB<*>); beregnet for C34H33N305(MH<*>): 564,2498; funnet: 564,2484.
Eksempel 84
3-(2-{1-Karboksy-2-{4-(2-{5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl}-etoksy)-fenyl]-etylami-no}-benzoylbenzosyre
Til en løsning av mellomprodukt 124 (75 mg, 128 mmol) i aceton (5 ml) ble det dråpevis tilsatt 2,67 M Jones-reagens (48 ml, 128 mmol). Den resulterende mørke-grønne løsning ble omrørt i 2 timer Reaksjonen ble undertrykket ved tilsetning av iPrOH (1 ml). Etter omrøring i ytterligere 15 minutter ble blandingen fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med 1,0 M HCI (20 ml), vann (20 ml) og saltløsning (10 ml). Denne løsning ble tørket over MgS04 og konsentrert til en brun olje, som ble flash-kromatografert på silikagel og eluering med CHCI^eOH (98/2 inneholdende 0,1% HOAc) for å gi 3-(2-{1-tart>oksy-2-[4-<2-{5-me etylamino}-benzoylbenzosyre-metylester (25 mg, 33%) i form av en gul olje: lavoppløsnings-MS (ES) m/ ø 605 (MH<*>); TLC (CHCfe/MeOH (95/5)); Rp^ 0,20. Den ovennevnte metylester ble hydrolysert i henhold til fremgangsmåten beskrevert i eksempel 32 for å gi tittelforbindelsen (24 mg, 98%) i form av et gult, fast stoff: Sm.p. 107-110°C; lavoppløsnings-MS (ES") m/e 589 (M-H ); anal. beregnet for C35H30N2O7' 0,5H2O: C, 70,11; H, 5,21; N, 4,67; funnet C, 69,99; H, 5,28; N, 4,51.
Eksempel 85
2-f2-(3-Hydroksymetyl-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-{2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fényl}-propionsyre
Til en løsning av av mellomprodukt 124 (257 mg, 0,43 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (16,5 mg, 0,43 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt under N2i 45 minutter og tilsatt aceton (1 ml) og omrørt i ytterligere 10 minutter. Etter tilsetning av 1,0 M NaHC03(1 ml) ble løsemidlene fjernet ved rotasjonsfordamping og inndampingsresten fordelt mellom EtOAc (50 ml) og vann (20 ml). EtOAc-laget ble vasket med vann (20 ml) og saltløsning (10 ml) og tørket over MgS04. Denne løsning ble konsentrert, hvilket ga en gul olje soijfr ble flash-kromatografert på silikagel (30 g) med EtOAc/heksan (2/3), hvilket ga 2-{2-(3-hydroksymetyl-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksyj-fenylj-propionsyre-metylester (211 mg, 82%) i form av en gul olje: lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/e 591 (MH<+>); TLC (EtOAc/heksan (1/1)); Rp 0,39. En løsning av metylesteren (45 mg) ble hydrolysert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32 for å gi tittelforbindelsen (43 mg, 97%) i form av et gult, fast stoff: Sm.p. 87-90°C; lavoppløsnings-MS (ES") m/e 575 (M-H ); anal. beregnet for C35H32N2O6.'0,5H2O) C, 71,78; H, 5,68; N, 4,78; funnet C, 71,70; H, 6,06; N, 4,45.
Eksempel 86
2-[2-(3-Aminomotyl-benzoyl)-fonylamino]-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-hydroklorid
Ved anvendelse av den samme syntetiske fremgangsmåten som den som ble anvendt i eksempel 82, ble mellomprodukt 124 omdannet til tittelforbindelsen: Sm.p. 138-140X; lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/e 576 (MH<+>); anal. beregnet for C35H33N3O5HCI'0,75H2O) C, 67,19; H, 5,72; N, 6,72; funnet C, 67,25; H, 5,92; N, 6,35.
Eksempel 87
2-[2-<3-Dimetylaminometyl-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-hydroklorid
Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte som den som ble anvendt i eksempel 81 ble mellomprodukt 124 omdannet til tittelforbindelsen: Sm.p. 120-124°C; lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/e 604 (MH<+>); anal. beregnet for C37H37N3O5HCPH2O): C, 64,01; H, 6,39; N, 6,05; funnet C, 63,62; H, 6,03; N, 5,78.
Eksempel 88
2-{S)-{1-Karboksy-2-{4-{2-{5-metyl-2-fenyl-oksazol^-yl)-etoksy]-fenyl}-etyl-amino)-benzosyre-metylester
En løsning av mellomprodukt 125 (582 mg, 1,13 mmol) i THF/EtOH/1,0 M LiOH (3/1/1, 15 ml) ble omrørt under N2i 2 timer. En løsning av 0,4 M HCI (25 ml) ble tilsatt og blandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc (150 ml). Ekstraktet ble vasket med saltløsning (25 ml) og tørket over r^a2S04og konsentrert til et hvitt, fast stoff. Dette materiale ble fiash-kromatografert på silikagel med EtOAc (inneholdende 0,1% HOAc) for å fremstille tittelforbindelsen (450 mg, 80%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 140-141°C;<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 12,95 (br s, 1H), 7,94-7,88 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J=8,0), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J=7,9), 7,08 (d, 2H, J= 8,5), 6,82 (d, 1H, J=8,6), 6,69 (d, 1H, J=8,6), 6,59 (t, 1H, J= 7,5), 4,42-4,38 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J=6J), 3,75 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=5,3,13,9), 2,96 (dd, 1H, J=6,1, 14,0), 2,89 (t, 2H, 7=6,6), 2,32 (s, 3H); lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/ e 501 (MH<+>); TLC (EtOAc): Rf= 0,51; chiral-kromatografi (Chiralcel OD-H, 4,6 x 250 mm, EtOH/heksan (3/7) og 0,1% TFA, 0,7 ml/min.): tr=7,8 min. (hoved-enantiomer), 7,2 min. (underordnet enantiomer): 88% ee; [a]D= -9,8°, a = -0,109°, c=1,11 (CH2CI2) (ikke korrigert for ee); anal. beregnet for C29H28N2O6: C, 69,51; H, 5,68; N, 5,54; funnet: C, 69,40; H, 5,74; N, 5,42.
Eksempel 89
2-(S)^1-Kart>oksy-2-{4^2^5^etyl-2-efnyl-oksazol^yl)^otksy]-fenyl}-etyl-amino)-benzosyre-2-aminoetylamid-hydroklorid
Til en løsning av mellomprodukt 126 (48,9 mg, 0,98 mmol), HOBt (5 mg, 37 mmol), trietylamin (20,4 ml, 146 mmol) og tert-butyl /v"-(2-aminoetyl)karbamat (16,9 ml, 107 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble det tilsatt 1-etyl-3-(3-dimetylaminopro-pyl)karbodiimid (22,4 mg, 117 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt i 16 timer under N2og deretter fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med 25 ml hver av 0,5 M HCI (2 x), mettet NH4CI, vann og 2.0 M NaHC03(2 x) og saltløsning (10 ml). Denne løsning ble tørket over MgS04og konsentrert til en brun olje som ble flash-kromatografert på silikagel med EtOAc/heksan 1/1 som elueringsmiddel for å gi (37 mg, 59%) av en farveløs olje: lavoppløsnings-MS (ES<+>) m/e 643 (MH<*>); TLC (heksan/EtOAc (1/1)): Rp 0,35. En løsning av dette materiale i THF/EtOH/1,0 M LiOH (3/1/1, 5 mt) ble omrørt under N2i 16 timer Løsemidlene ble fjernet ved rotasjonsfordamping og inndampingsresten tatt opp i vann (10 ml) og surgjort med 2,0 M HCI (2 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (50 ml). Ekstraktet ble vasket med saltvann (10 ml), tørket over MgS04og konsentrert til et farveløst, fast stoff. Dette materiale ble oppløst i 4,0 M HCI i dioksarr(2 ml) og omrørt under N2i 1 time Dioksanet ble fjernet i vakuum for å gi trttetfoorindelsen (42 mg, 100%) som et hygroskopisk, hvitt, fast stoff: Sm.p. 110-115°C; lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 529 (MH<*>); høyoppløsnings-MS (FAB<*>) beregnet for CmHmNaOs (MH<*>): 529,2451; funnet: 529,2454; TLC (CHCfe/MeOH (9/1)): Rp 0,04.
Eksempel 90
2-(S)-(1-Karboksy-2-(4-{2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-«toksy]-fenyl}-etyl-amino)-benzosyre-3-aminopropylamid-hydroklorid
Ved anvendelse av en analog fremgangmsmåte til den i eksempel 89 ble titterforbindélsen oppnådd med 95% utbytte fra mellomprodukt 126 og fert-butyl N-(3-aminopropyl)karbamat som et hygroskopisk, hvitt, fast stoff: Sm.p. 95-98°C; lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 543 (MH<*>); høyoppløsnings-MS (FAB<*>) beregnet for C31H34N4O5(MH<*>): 543,2607; funnet: 543,2609; TLC (CHCIa/MeOH (9/1)): Rp 0,04.
Eksempel 91
2-(S)-(1-Karboksy-2-{4-{2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol^-yl)-etoksy]-fenyl}-etyl-amino)-benzosyremetylamid
Til en løsning av mellomprodukt 126 (49,5 mg, 0,10 mmol), HOBt (6,7 mg, 49 mmol), trietylamin (41,3 ml, 0,30 mmol) og metylamin (12,8 ml (40% løsning i vann), 0,15 mmol) i CH2CI2ble det tilsatt 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (22,7 mg, 0,12 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt i 16 timer under N2og deretter fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med 20 ml hver av 0,5 M HCI (2x), mettet NH4CI, vann og 2,0 M NaHC03(2x). Denne løsning ble tørket over MgS04og konsentrert til en gul olje, som ble flash-kromatografert på silikagel (10 g) med EtOAc/heksan (1/1) for å gi 33,8 mg (67%) av en farveløs olje: lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/e 514 (MH<*>); TLC (heksan/EtOAc (1/1)): Rp 0,31. Dette materiale ble hydolysert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32 for å gi tittelforbindelsen (33,4 mg, 100%) i form av et hvitt, fast stoff: Sm.p. 85-90°C;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 12,71 (s, 1H), 8,24-8,20 (m, 2H), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 4H), 7,21 (t, 1H, 7=7,2), 7,10 (d, 2H, 7=8,5), 6,82 (d, 2H, 7=8,6)16,60-6,53 (m, 2H), 4,23-4,22 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, 7=6,5), 3,02 (dd, 1H, 7= 5,6,li,8), 2,92-2,87 (m, 3H), 2,69 (d, 3H, 7=4,5), 2,33 (s, 3H); lavoppløsnings-MS (ES<*>) m/ e 500 (MH<*>); TLC (heksan/EtOAc (2/1)): Rp 0,06.
Eksempel 92
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(3-hydroksy-benzoyl)-fenylamino]-propionsyre
Tittelforbindelsen (140 mg) ble fremstilt av 500 mg (0,88 mmol) av mellomprodukt 130 og 111 mg (2,65 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/diklormetan 1:19 som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 552 (MH<+>); RP-HPLC (50-100% CH3CN i vann med 0,1% TFA-buffer, 25 min.): tr= 7,46 min.
Eksempel 93
3-{4-[2-(5-Metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-2-[2-(4-propyl8ulfamoyl-benzoyl)-fenylamino]-propionsyre
Tittelforbindelsen (31 mg) ble fremstilt av 70 mg (0,102 mmol) av mellomprodukt 131 og 21 mg (0,31 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med MeOH/- heksan (1:19) og deretter EtOAc/heksan (1:19): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 668,3 (MH<+>); RP-HPLC (50-100% CH3CN i vann med 0,1% TFA-buffer, 25 min.): tr= 14,52 min.; anal. (CstH^O/S-O.SHzO) C, 65,66; H, 5,66; N, 6,21; funnet C, 65,82; H, 5,61; N, 6,18.
Eksempel 94
2-[2-(3-Amino-benzoyl)-fenylaminoj-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (35 mg) ble fremstilt av 73 mg (0,13 mmol) av mellomprodukt 132 og 19 mg (0,39 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi med etyl-MeOH/diklormetan (gradient på 1:19 til 1:4) som elueringsmiddel fulgt av utgnidning med MeOH/heksan (1:19) og deretter EtOAc/heksan (1:9): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 562 (MH<+>); RP-HPLC (0-100% CH3CN i vann med 0,1% TFA-buffer, 25 min.): tr= 16,51 min.; høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 562,2348 (MH<+>), C^H^NsOs skal ha 562,2342.
Eksempel 95
2'[2-(3-Metansulfonylamino-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (23 mg) ble fremstilt av 60 mg (0,10 mmol) av mellomprodukt 133 og 1 mg (0,28 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/diklormetan (1:9 med 1% eddiksyre) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 640,2 (MH<+>); RP-HPLC (50-100% CH3CN i vann med 0,1% TFA-buffer, 25 min.): tr=12,02 min.; høyoppløsnings-MS (FAB) 640,2116 (MH<+>), C35H33N3O7S skal ha 640,2117.
Eksempel 96 2-[2-(3-Metoksykarbonylamino-benzoyl)-fenylamino]-3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Trttelforbindelsen (28 mg) ble fremstilt av 50 mg (0,79 mmol) av mellomprodukt 134 og 12 mg (0,28 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi med MeOH/diklormetan (1:9 med 0,1% eddiksyre) som elueringsmiddel og utgnidning med EtOAc/heksan (1:9): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 642 (MNa<+>), 620 (MH<*>); RP-HPLC (50-100% CH3CN i vann med 0,1% TFA-buffer, 25 min.): tr= 13,73 min.); høyoppløsnings-MS (FAB) 620,2384 (MH<+>), C36H33N3O7skal ha 620,2397.
Eksempel 97
2-[2-(3-Hydrok3y-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-(5-motyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (13 mg) ble fremstilt av 50 mg (0,087 mmol) av mellomprodukt 136 og 13,6 mg (0,32 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i Renhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi med MeOH/diklormetan (gradient på 1:9 til 1:9 + 0,1% eddiksyre) som elueringsmiddel og utgnidning med MeOH/heksan (1:19): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 561 (M-H)<+>; RP-HPLC (50-100% CH3CN i vann med 0,1% TFA-buffer, 25 min.): tr= 12,121 min.; høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 563,2186 (MH<+>), C34H30N2O6skal ha 563,2182.
Eksempel 98
2-[2-(3-Karbanoylmetoksy-benzoyl)-fenylamino]-3-{4-[2-<5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Tittelforbindelsen (16 mg) ble fremstilt av 73 mg (0,12 mmol) av mellomprodukt 137 og 16,0 mg (0,38 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagelkromatograft med EtOAc/heksan (1:9) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 618 (M-H)<+>; RP-HPLC (50-100% CH3CN i vann med 0,1% TFA-buffer, 25 min.): tr= 10,06 min.; høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 620,2384 (MH<+>), C36H33N3O7skal ha 620,2397.
Eksempel 99
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-pyridin-4-yl-oksazol-4-yl)-etok-sy]-fenyl}-propionsyre
Trttelforbindelsen (191 mg) ble fremstilt av 210 mg (0,37 mmol) av mellomprodukt 143 og 49,0 mg (1,12 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi med MeOH/diklormetan (1:9) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 548 (MH<+>); høyoppløsnings-MS (El) m/e 548,2194 (MH<+>), C33H29N3O5skal ha 548,2185.
Eksempel 100
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-(2-[5-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-hydroklorid
Tittelforbindelsen (429 mg) ble fremstilt av 500 mg (0,84 mmol) i eksempel 42 og 110 mg (2,52 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (gradient på 2:3 til 3:2 til 4:1) og surgjort med 0,75 ml (0,74 mmol) 1 M HCI i dietyleter. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hydrokloridsalt: TLC (MeOH/EtOAc (2:3)): Rf =0,17; lavopp-løsnings-MS (ES) m/e 585 (MH<+>); høyoppløsnings-MS (El) m/e 585,2541 (MH<+>), C33H36N404S skal ha 585,2536.
Eksempel 101
2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-{2-[5-metyl-2-(4-tert-butoksykarbonyl-piperazin-1-yl)-itazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre
Tittelforbindelsen (80 mg) ble fremstilt av 140 mg (0,20 mmol) av mellomprodukt 147 og 26 mg (0,60 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (gradient på 3:7 til 1:1): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 669 (M-H)<*>; høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 671,2915 (MH<*>), C37H42N4O6S skal ha 671,2903.
Eksempel 102 2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-pip«razin-1-yl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Til en omrørt løsning av 65 mg (0,10 mmol) fra eksempel 101 i 1 ml 1,4-dioksan ble det tilsatt 1,5 ml 4 M HCI i 1,4-dioksan. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble løsemidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble renset ved reversfase-HPLC ved anvendelse av acetonitril/vann med 0,1% TFA-buffer (gradient på 30-50% over 30 min.) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som et mono-trifluoracetatsatt: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 571,2 (MH<*>); høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 571,2382 (MH<*>), C32H34N4O4S skal ha 571,2379.
Eksempel 103
2(S)-<2-Benzoyl-fénylamino)-3-(4-{2-[5-metyl-2-<4-metylsulfony l-piperazin-1 - yl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre
Tittelforbindelsen (123 mg) ble fremstilt av 140 mg (0,21 mmol) av mellomprodukt 149 og 26 mg (0,60 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med EtOAc/heksan (1:19): lavoppløsnings-MS (ES) m/e 647 (M-H)<*>; høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 649,2151 (MH<*>), C33H36N4O6S2skal ha 649,2155.
Eksempel 104
2(S)-(1-Karboksy-2-{4-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-etoksy]-fenyl}-etylamino)-benzosyre-metylester
Tittelforbindelsen (30 mg) ble fremstilt av 290 mg (0,61 mmol) av mellomprodukt 155 og 71 mg (1,83 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (gradient på 0:1 til 1:9) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 461 (M-H)<+>; høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 463,2228 (MH+), C27H30N2O5 skal ha 463,2233.
Eksempel 105
2(S)-[1-Metoksykarbonyl-2-(4-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-tiazoM-yl]-etoksy}-fenyl)-etylamino]-benzosyre
Tittelforbindelsen (150 mg) ble fremstilt av 360 mg (0,65 mmol) av mellomprodukt 156 og 92 mg (2,19 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (gradient på 3:2 til 3:2 med 1% NH4OH til 4:1 med 1% NH4OH og 1% vann) som elueringsmiddel:<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 8,04 (d, 1H, J = 6,8), 7,72 (d, 1H, J - 8,0), 7,26 (t, 1H, J = 7,2), 7,04 (d, 2H, J = 8,4), 6,72 (d, 2H, J = 8,5), 6,59 (d, 1H, J = 8,7), 6,47 (t, 1H, J = 7,2), 4,06 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,03 (dd, 1H, J = 5,1, 13,8), 2,87 (dd, 1H, J = 6,5, 13,7), 2,79 (t, 2H, J = 6,8), 2,34 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); TLC (MeOH/EtOAc lavoppløsnings-MS (ES) m/e 537 (M-H)<+>; høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 539,2328 (MH<+>), C28H34N4O5S skal ha 539,2328.
Eksempel 106
2(S)-(1-Karboksy-2-{4-[2-(4-klor-fenyl)-etoksy]-fenyl}-etylamino)-benzosyre-mety lester
Tittelforbindelsen (142 mg) ble fremstilt av 230 mg (0,49 mmol) av mellomprodukt 157 og 70 mg (1,67 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (gradient på 0:1 til 1:19 til 1:9 med 1% NH4OH) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 452 (MH)<+>; høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 454,1421 (MH<+>), C25H24NO5CI skal ha 454,1421.
Eksempel 107
2(S)-(1-Karboksy-2-{4-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-etoksy]-fenyl}-etylamino)-benzosyre-metylester
Tittelforbindelsen (128 mg) ble fremstilt av 280 mg (0,54 mmol) av mellomprodukt 159 og 72 mg (1,72 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat i henhold til metoden i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av silikagel-kromatografi ved anvendelse av MeOH/EtOAc (gradient på 0:1 til 1:19 med 1% NH4OH) som elueringsmiddel: lavoppløsnings-MS (ES) m/e 502 (MH)<*>; høyoppløsnings-MS (FAB) m/e 504,1647 (MH<+>), C26H24NO6F3 4 skal ha 504,1634; TLC (MeOH/EtOAc (1:19)): R, = 0,63.
Eksempel 108
3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metylamino)-etoksy]-fenyl}-3-(4-benzoyl-tienyl-amino)-propionsyre
En løsning av 100 mg (0,18 mmol) av mellomprodukt 160 i 5 ml etanol og 1 ml vann ble oppvarmet under tilbakeløp med 30 mg KOH i 45 minutter. Løsningen ble konsentrert til en olje, surgjort med 0,1N HCI til pH = 5 og ekstrahert med kloroform (2 x 20 ml). Konsentrasjon og rensing ved silikagel-kromatografi og eluering med EtOAc, deretter 1% eddiksyre i EtOAc, ga tittelforbindelsen (45 mg) i form av et gult, fast stoff: lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 542 (MH<+>); TLC (EtOAc med 1%AcOH): Rf = 0,38.
Eksempel 109
3-{4-[2-<Benzoksazol-2-yl-metylamino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-(4-bifeny^carbo-nyl)-fenylamino)-propionsyre.
Til en løsning av 0,9 g (1,44 mmol) av mellomprodukt 162 i 5 ml vann og 50 ml MeOH ble det tilsatt 0,6 g (14,4 mmol) LiOH. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 0,5 timer, konsentrert og fordelt mellom fosfatbuffer-løsning med pH 7 og EtOAc. De konsentrerte organiske faser ble renset ved silikagel-kromatografi og eluering med 0-5% MeOH i CH2CI2, hvilket ga tittelforbindelsen i form av et gult, fast stoff:<1>H NMR (CDCI3, 200 MHz) 8 9,00 (br s, 1H), 7,7-7,6 (m, 7H), 7,5-7,35 (m, 5H), 7,2-6,95 (m, 5H), 6,75 (m, 3H), 6,63 (t, 1H, J = 7,5), 4,45 (br s, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,2 (d, 2H, J= 5,7; lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 612 (MH<+>).
Eksempel 110 3^4-[2-{B«nzoksazoi-2-yl-metylam yl)-fenylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt av 0,29 g (0,5 mmol) av mellomprodukt 164 og 31 mg LiOH (0,75 mmol) i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32, fulgt av rensing ved hjelp av utgnidning med heksaner:<i>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) 8 8,35 (d, 2H, J = 7,3), 7,55 (d, 2H, J = 8,6), 7,39-7,25 (m, 5H), 7,15-6,9 (m, 5H), 6,8 (m, 3H), 6,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,8 (m, 5H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (m, 2H); lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 566 (MH<+>).
Eksempel 111
3-{4-[2-(Benzok8azol-2-yl-metylamino)-etoksy]-fényl}-2-(2-(4-metyl-benzoyl)-fenylamino)-propionsyre
Til en løsning av 760 mg (1,35 mmol) av mellomprodukt 165 i 70 ml MeOH og 15 ml vann ble det tilsatt 0,57 g (13,5 mmol) LiOH. Den omrørte løsning ble tilbakeløpskokt i 4 timer, konsentrert, tatt opp i vann (15 ml) og CHCI3(15 ml) og den vandige fase ble regulert til pH = 6-7 med 1,0 N HCI. Ekstraksjon med CHCI3fulgt av silikagelkromatografi-rensing og eluering, først med EtOAc, deretter EtOAc med 0,5% AcOH, ga 90 mg av tittelforbindelsen: TLC (EtOAc med 0,5% AcOH): Rf = 0,44 ; lavoppløsnings-MS (ESP<+>) m/e 550 (MH<+>).
Eksempel 112
3-{4-[2-(Benzok8azol-2-yl-metylamino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-(2-metyl-4enzoyl)-fenylamino)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt av mellomprodukt 166 (687 mg, 1,22 mmol) som beskrevet for fremstilling av eksempel 111, hvilket ga 500 mg råprodukt. Rensing ved silikagel-kromatografi og eluering, først med 40-50% EtOAc i heksaner og deretter 10% MeOH i CH2CI2, ga 200 mg av tittelforbindelsen. En ren fraksjon (21 mg) ble oppnådd ved preparativ TLC (2000 \ im, eluering med EtOAc inneholdende 0,5% AcOH): TLC (MeOH/CH2CI2, 1/9): Rf = 0,35; lavoppløsnings-MS (Cl) m/e 550 (MH<+>).
Generell fremstillinasmetode for eksempler 113- 128
En Whatman firterinnretning uten sprøyte, PTFE "Autovial" med 12 ml kapasitet og med en 0,45 mm PTFE-membran med glassmikrofiber ble fylt med 100 mg (1,1 mmol) av mellomprodukt 118, fulgt av 4 ml THF, den passende alko-hol (5 mmol), DEAD (5 mmol) og enten Ph3P eller TBP (5 mmol). Ved alternative betingelser ble det anvendt TMAD (1,1'-azobis-(N,N-dimetylformamid) (5 mmol) og 1:1 CH2CI2:THF som et løsemiddel. Etter å ha rotert auto-medisinglassene på en baneryster i -1,5 timer ble harpiksen behandlet med en serie av løsémiddel-vaskeomganger av harpiksen i følgende rekkefølge: THF, MeOH, fHF, DMF, CH2CI2) deretter tørket i 30 minutter. Harpiksen ble spaltet ved behandling med 10% trifluoreddiksyre i CH2CI2i 1 time. Filtratene ble oppsamlet under vakuum i en Baker spe-24G glasskoionne-fremgangsmåteorenhet, inndampet under N2og tørket under høy-vakuum i 24 timer, hvilket ga råprodukt. Forbindelser ble deretter underkastet ytterligere rensing ved HPLC Ci8Waters Delta Prep 3000 kolonne: YMC-Pack ODS AA12S05-2520WT 250x20 mm I.D.S-5 mm, 120 A, 0-100% B i løpet av 1/2 time, strømningshastighet 18 ml/min., målt ved 220, B = 0,1% trifluoreddiksyre i acetonitril, A = 0,1% trifluoreddiksyre i vann. Analytisk kolonne: YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT 250x4,6 mm I.D. S-5 mm, 120 A, 0-100% B ved 1,5 ml/min. i løpet av 30 minutter, målt ved 220, B = 0,1% trifluoreddiksyre i acetonitril, A = 0,1% trifluoreddiksyre i vann.
Eksempel 113
2-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-(4-klorfenyl)-etane^ ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gutt^fast stoff: MS (ESP+) m/e 538 (MH<+>); anal. (C3oH26N04CI«TFA); HPLC: tr= 22,43 min.
Eksempel 114
2-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(4-metyl-tiazol-5-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-(4-metyl-tiazol-5-yl)-etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS (ESP+) m/e 487 (MH<+>); anal. (C28H26N2O4S «TFA); HPLC: tr=17;43 min.
Eksempel 115 2-(2-Benzoyl-fénylamino)-3-{4-2[-(4-klor-fényl8ulfanyl)etok8y]-fenyl}-propi-onsyro
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-(4-klorfenylsulfanyl)-etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS (ESP+) m/e 532 (MH<+>); anal. (CsoHmCINC^S-TFA); HPLC: tr=22,65 min.
Eksempel 116
2-{2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-<4H8opropyl-penzyloksy)-fényl]-propion8yre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 4-isopropyl-benzylalkohol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS (ESP+) m/e 516 (M+Na<*>), 494 (MH*); anal. (C^H3iNCyTFA); HPLC: tr=23,36 min.
Eksempel 117
2-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-(4-<4-klor-<p>enzylok8y)-fenyl]-propion8yre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 4-klorbenzylalkohol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS (ESP<+>) m/e 486 (MH<+>); anal. (C29H24CINCVTFA); HPLC: tr=21,95 min.
Eksempel 118
2-<2-Benzoyl-fenylamino)-3K4-P^4-metx>k8<y->fen<y>l)-pro<p>oks<y>]-fen<y>l}-pro<p>io()i-syre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 3-(4-metoksyfenyl)-propanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS(ESP+) m/e 510 (MH<+>); anal.(C32H31NCyTFA); HPLC: tr=23,48 min.
Eksempel 119
2-(2-Benzoyl-fénylamino)-3-{4-[2-(4-dimetylamino-fényl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Reaksjon av mellomprodukt 116 med 2-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff- MS(ESP<*>) m/e 509 (MH<*>); anal.(C32H32N2CvTFA); HPLC: tr=16,81 min.
Eksempel 120
2^2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(4-brom-fenoksy)-etoksy]-fe^ syre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-(4-bromfenoksy)-etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS (ESP+) m/e 560 (MH<+>); anal. (C3oH26BrN05«TFA); HPLC: tr=21,28 min. Eksempel 121
2-{2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-{5-nitro-pyridin-2-ylok3y)-etok8y]-fenyl}-propionsyre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-(5-nitropyridin-2-yloksy)-etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS(ESP+) m/e 528 (MH<+>); anal.(C29H25N307*TFA); HPLC: tr=20,02 min.
Eksempel 122
2-<2-Benzoyl-fenylamino)-3-(-4-{2-[3-(6-metyl-pyridin-2-yl)-propok8y]-etok-syl}-fenyl)-propion8yre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-[3-(6-metylpyridin-2-yl)-propoksy] etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS(ESP+) m/e 539 (MH<+>); Anal.(C33H34N205»TFA); HPLC: tr=16,35 min.
V
Eksempel 123 2-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-[4-(2-pyridin-3-yl-etoksy]-fenyl]-propion8yre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-(2-pyridinyi)-etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS(ESP+) m/e 467 (MH<+>); Anal.(C29H26N2CvTFA); HPLC: tr=15,84 min.
Eksempel 124
2-{2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-{3-metyl-6-okso-6H-pyridazin-1-yl)-etoksy]-fényl)-propionsyre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-(3-metyl-6-okso-6H-pyridazin-1-yl)-etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS(ESP<+>) m/e 498 (MH<+>); anal. (C29H27N3CVTFA); HPLC: tr =18,64 min.
Eksempel 125 2-{2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(4-trifluonTietoksy-fenyl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-(4-trifluormetoksyfenyl)-etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gutt, fast stoff: MS(ESP<+>) m/e 550 (MH<+>); anal. (C3iH26N05F3«TFA).
Eksempel 126
2-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(3-cyano-fenoksy)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-(3-cyanofenoksy)-etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS(ESP<+>) m/e 507 (MH<+>); anal. (C31H26N2CVTFA).
Eksempel 127
2-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(6-metoksy-pyridin-2-ylsulfanyl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med 2-(6-metoksy»pyridin-2-y1sulfanyl)-etanol ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS(ESP<+>) m/e 534 (MH<+>); anal. (C3oH28N205S'TFA); HPLC: tr= 21,88 min.
Eksempel 128
2-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[1-(4-nitrofenyl)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre
Reaksjon av mellomprodukt 118 med (S)-(-)-1-(4-nitrofenyl)-2-pyrrolidin-MeOH ga ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor et gult, fast stoff: MS(ESP+), m/e 566 (MH<*>); anal. (C33H31N3CVTFA); HPLC: tr=22,07 min.
Alternativt mellomprodukt 23
Mellomprodukt 23 ble fremstilt ved anvendelse av den følgende alternative fremgangsmåte. L-Tyrosin-metylester (1,00 ekviv., 0,96 vektdeler), 2-benzoyl-cykloheksanon (W. A. Denny et al., J. Med. Chem., 21(5), s. 430-437 (1978))
(1,00 ekviv., 1,00 vektdeler) og dimetoksyetan (5 volumdeler), ble samlet og oppvarmet på tilbakeløp natten over. 2-2,5 volumdeler løsemiddel ble fjernet ved destillasjon, og suspensjonen fikk kjøle seg av til omgivelsestemperatur. Produktet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 0,5 volumdeler kald dimetoksyetan og tørket under husvakuum natten over. Dette produkt (1,00 vektdeler, 1,00 ekviv.) ble kombinert med 10% palladium på karbon, (0,10 vektdeler), para-nitrotoluen (0,75 ekviv., 0,27 vektdeler) og 1-butanol (8,0 - 12,0 volumdeler) og oppvarmet ved kraftig tilbakeløp i 4 til 18 timer under en nitrogen-atmosfære. Suspensjonen ble under nitrogen filtrert varm gjennom en Celite-plugg, puten ble vasket med varm 1-butanol (2-5 volumdeler) og filtratet avkjølt til omgivelsestemperatur. Etter avkjøling ble krystallene oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket én gang med kald absolutt etanol og lufttørket.
Alternativt mellomprodukt 117
Mellomprodukt 117, syren som var analog til metylester-mellomproduktet 23, ble fremstilt ved følgende alternative fremgangsmåte. Til en suspensjon av mellomprodukt 23 (1,00 ekviv., 1,0 vektdeler) i tetrahydrofuran (1,2 - 2,5 volumdeler) ble det ved 15-25°C tilsatt en løsning av natriumhydroksyd (2,2 ekviv., 0,24 vektdeler) i vann (1,2 -1,4 volumdeler) ved en en hastighet som holdt temperaturen under 25°C. Etter fullføringen av tilsetningen ble løsningen varmet opp til 15-25°C og omrørt inntil det ved hjelp av TLC ikke kunne påvises noe utgangsmaterial. 2-3 M Saltsyre (2,2 - 2,6 ekviv., 2,7-3,3 volumdeler) ble tilsatt inntil det ble oppnådd en pH på <3, idet temperaturen ble holdt under 25°C. Etylacetat (6,0-7,0 volumdeler) ble tilsatt, blandingen ble kraftig omrørt i 0,3 - 1,0 time, deretter ble lagene separert og det vandige lag kastet. Det organiske lag ble ekstrahert med saltløsning (2,0 -3,0 volumdeler) og saltløsningen kastet. Det organiske lag ble konsentrert til 1,5 - 2,5 volumdeler og fikk krystallisere. Heptan (4,0 - 5,0 volumdeler) ble tilsatt for å fullføre krystalliseringen. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med heptan (4,0 -5,0 volumdeler) og tørket.
Mellomprodukt 167
Mesylatet som var analogt til oksazolalkoholen fra Maybridge, ble fremstilt ved anvendelse av den følgende fremgangsmåte. Til en suspensjon av 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etanol, (kommersielt tilgjengelig fra Maybridge), ( 1,0 ekviv., 1,0 vektdeler) i toluen (10 volumdeler) og trietylamin (1,1 ekviv., 0,75 volumdeler) ble det ved 20 - 25°C tilsatt metansulfonylklorid (1,1 ekviv., 0,42 volumdeler) ved en hastighet som fikk temperaturen til å stige til 40°C. Etter fullføring av tilsetningen fikk reaksjonsblandingen kjøle seg av til 20 - 25°C i 1 time. Den organiske fase ble vasket med vann (3,5 volumdeler) og saltløsning (1,2 volumdeler). Den resulterende løsning ble konsentrert til 5 volumdeler og omrørt ved 25°C inntil krystallisering begynte. Heptan (5 volumdeler) ble tilsatt for å fullføre krystalliseringen, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time. De faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering, vasket med heptan (4,0 volumdeler) og tørket i en vakuumovn ved 50°C.
Alternativt eksempel 29
Forbindelsen i eksempel 29 ble fremstilt ved følgende alternative metode. Til en oppslemming av fenolen, mellomprodukt 117, ( 1,0 ekviv., 1,0 veJctdeler), i dimetylsulfoksyd (1,0 volumdeler)/vann (2,0 volumdeler) ble det tilsatt rast NaOH (2,4 ekviv., 0,26 vektdeler). Den resulterende løsning ble omrørt ved 50°C og en løsning av mesylatet, mellomprodukt 167 (1,28 ekviv., 1,0 vektdeler), i dimetylsulfoksyd (3,0 volumdeler) ble tilsatt dråpevis ved en hastighet som opprettholdt en temperatur på 48-52°C. Denne blanding ble omrørt ved 48-52°C i 22 timer, avkjølt til 25°C og vasket tre ganger med metyl-tert-butyleter ( 6,0 volumdeler). Den vandige fase ble fortynnet, først med etanol (2,0 volumdeler), fulgt av iseddik (2,0 volumdeler) og deretter ble vann (6,0 volumdeler) satt dråpevis til løsningen under kraftig omrøring. Kimkrystaller ble tilsatt når løsningen ble uklar og grum-sete. Den resulterende felling ble filtrert, vasket med vann (6,0 volumdeler), deretter etanol:vann/50:50 (12,0 volumdeler) og vakuumtørket ved 50°C. Det resulterende gule, faste stoff ble omkrystallisert fra etanol:vann/95:5 (18,0 volumdeler) og vakuumtørket til konstant vekt ved 50°C.
Andre alternative eksempel 29
Forbindelsen i eksempel 29 ble fremstilt ved følgende andre alternative metode. Til en blanding av fenolester, mellomprodukt 23, (1 vektdel) 2-( fr'5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etanol, (kommersielt tilgjengelig fra Maybridge) (0,65 vektdeler) og trifenylfosfin (0,88 vektdeler) i toluen (3,5 volumdeler) ble det ved 40°C dråpevis tilsatt en løsning av diisopropyl-azodikarboksylat (0,66 volumdeler) i toluen (0,5 volumdeler) ved en tilstrekkelig hastighet til å holde temperaturen mellom 40 og 50°C. Etter at reaksjonen var fullstendig (HPLC), ble den resulterende løsning konsentrert under vakuum ved 50°C ved å fjerne toluen (2 volumdeler), løsningen fikk kjøle seg av til romtemperatur, ble fortynnet med metyl-tert-butyleter (4 volumdeler) og ble avkjølt til 0°C. Etter 1 time ved 0°C ble blandingen filtrert for å fjerne trifenylfosfinoksyd, og filterputen ble vasket med kald (0°C) metyl-tert-butyleter (2 volumdeler). Den resulterende løsning ble vasket med 2,5 N NaOH (2,5 volumdeler, 0°C). 2.5N NaOH (2,5 volumdeler) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil hydrolyse var fullstendig (HPLC). Dimetylsulfoksyd (5 volumdeler) ble tilsatt og fasene separert. Den vandige fase ble vasket med metyl-tert-butyleter (3 volumdeler), fortynnet først med etanol (2,0 volumdeler), fulgt av iseddik (2,0 volumdeler) og deretter ble vann (6,0 g|umdeler) tilsatt dråpevis til løsningen under kraftig omrøring. Kimkrystaller ble%satt når løsningen ble uklar og tåket. Den resulterende felling ble filtrert, deretter vasket med etanol:vann/50:50 (6 volumdeler). De resulterende faste stoffer ble oppslemmet med varm etanol:vann/50:50 (6 volumdeler) og filtrert ved 70°C. Det resulterende gule, faste stoff ble omkrystallisert fra etanol:vann/95:5 (13,0 volumdeler) og vakuumtørket til konstant vekt ved 50°C.
DEMONSTRASJON AV FORBINDELSERS VIRKNING
PROTOKOLLER
1. PPARgamma transient kotransfeksjons-undersøkelse: pSG5-mPPARg og pSG5-hPPARg chimer reseptor-uttrykkende plasmider og (UAS)5-tk-KATT-reporterplasmid er tidligere blitt beskrevet (S.A. Kliewer et. al. Cøll 83, 813-819
(1995); J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953- 12956, 270 (1995)). Transient kotransfeksjons-undersøkelser ble ved anvendelse av disse plasmider utført som tidligere beskrevet (S.A. Kliewer et al. Cell 83, 813-819 (1995); J. M. Lehmann et al., J. Biol. Chem. 12953- 12956, 270 (1995)). 2. hPPARgamma ligand-bindingsundersøkelse: PPAR-gamma-ligand-bin-dingsområdet (aminosyrer 195-475) ble uttrykt med en N-terminal TOx-histidin-markør i E. co//-celler. Cellene gjennomgikk lysing og reseptor ble renset ved hjelp av epitop-markøren . Stamløsningen av protein ble fortynnet til 200 nM i analysebuffer (50 mM Tris, 50 mM KCI, pH 8 20 mM CHAPS, 2 mM EDTA 10 mM DTT (frisk)) like før anvendelse. Testforbindelser ble fremstilt som 6 mmol stamløsninger i DMSO. Det ble gjort to sekvensielle 10-gangers fortynninger i målebuffer, hvilket ga forbindelse og DMSO-konsentrasjoner på hhv. 60 mmol og 1%. 12,5 ul av den fortynnede forbindelse ble satt til en fordypning i kolonnen ytterst til venstre av en mikrotitreirngsplate inneholdende 67,5 ul målebuffer, innholdet i fordypningen ble blandet og 25 ul av denne løsning ble overført til neste fordypning hvor den ble blandet med 50 ul målebuffer (tre gangers fortynning). Denne fremgangsmåte ble gjentatt, hvilket ga totalt elleve (11) konsentrasjoner anordnet i rekker i platen med 96 fordypninger for hver testforbindelse. Kolonnen lengst til høyre i fordypningene ble anvendt for kontroller. For hvert eksperiment ble en passende mengde 3H-BRL 49,653 blåst til tørrhet i et medisinglass, suspendert på nytt i må<bj>uffer (50 mM Tris, 50 mM KCI, pH 8 20 mM CHAPS, 2 mM EDTA 10 mM DTT (frisk)), hvilket ga en 400 nM konsentrasjon, rotert og sonikert i 10 sekunder. Radioligand ([3H]-BRL 49,653) og reseptor ble satt til hver fordypning i platen inneholdende testforbindelse. Plater ble inkubert ved romtemperatur i 2 timer og deretter avkjølt på is i 30 minutter. 50 ul prøver fra hver fordypning av én enkelt testplate ble samtidig lastet på en ekvilibrert AGTC 96-fordypnings gelfiltreringsblokk (Advanced Genetics Technology Corp.) ved anvendelse av en Zymak Rapidplate automatisk pipette. Blokken ble anbrakt pÅ toppen av en ren mikrotitreringsplate og sentrifugert @1 100 x g i 4 minutter. 200 (al scintillasjonsvæske ble satt til hver fordypning, platene ble forseglet og fikk komme i likevekt i minst 4 timer før telling i en Wallarc 1250 Microbeta-teller. Ikke-spesifikk binding slik det ble bedømt ved kontrollfordypninger inneholdende et overskudd av [3H]-BRL 49,653 ble trukket fra alle fordypninger og plotter av konsentrasjon av forbindelse mot CPM-binding ble konstruert. Ki-verdier ble bestemt fra en ikke-lineær minste kvadraters metode for dataene til en enkel konkurranse-bindingsmodell. For analyse av data ble det anvendt en Kd for [3H]-BRL 49,653 på 200 nM. 3. In wVo-evaluering: Eksperimenter ble utført på db/db-mus (n=40-48), omtrent 60 dager gamle, oppdelt i enten bærer- eller behandlingsgrupper. Fra hver gruppe ble 8-12 dyr plassert i Nalgen metabolisme-bur, 2 pr. bur. De gjenværende dyr anbringes i standard bur med hyller; 3-4 pr. bur. Testforbindelser ble oppløst i en passende bærer. Dyr ble administrert enten bæreren eller forbindelsen (dose = 5 mg/kg) gitt ved 5 ml/kg, b.i.d., ved hjelp av oral sondeféring i fjorten dager. Daglige målinger ble gjort av mus anbrakt i metaboliske bur for å bestemme forbruket av mat og vann, avgitt urin og utskilling av glukose i urin samt endringer i kroppsvekt. Dyr anbrakt i hyllebur ble veid omtrent hver fjerde dag for å måle endringer i kroppsvekt. Det ble tatt prøver av det samme antall dyr fra hver gruppe på dag 0, 4, 7 og 14. Mus ble gitt anesthesia med isolfluran, blodprøver ble tatt ved stikk i hjertet og ble analysert for å bestemme plasmanivåer av glukose, insulin, totalt kolesterol, triglycerider og ikke-forestrede frie fettsyrer (NEFA'er).
BIOLOGISKE DATA FOR EKSEMPLER 1-128

Claims (30)

1. Forbindelse som har formelen (I):
karakterisert vedat A er valgt fra gruppen bestående av: (i) fenyl, hvor nevnte fenyl eventuelt er substituert med én eller flere halogenatomer, Ci-6-alkyl, Ci-3-alkoksy, Ci-3-fluoralkoksy, nitril eller -NR<7>R<8>hvor R<7>og R<8>uavhengig er hydrogen eller Ci.3-alkyl; (ii) en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett heteroatom valgt fra oksygen, nitrogen og svovel; valgt fra: pyridin, tiofen, piperidin, morfolin, tiazolin, furan, isoksazol, tiadiazol, piperazin og pyridazin, hvilke grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant Ci^-alkyl, NO2, halogen, C1-4-alkoksykarbonyl, okso, C^-alkoksy-Ci-ralkylamino, di-Ci^-alkylamino-Ci-4-alkylamino; og (iii) en kondensert bicyklisk ring
hvor ring C representerer en heterocyklisk gruppe valgt fra oksazol og imidazol, hvis bicykliske ring er knyttet til gruppe B ved hjelp av et ringatom i ring C; B er valgt fra gruppen bestående av: (iv) -MCi-6-alkylen eller C^-alkylen-MC^-alkylen, hvor M er O, S eller -NR<2>hvor R<2>representerer hydrogen eller C1.3.alkyl; (v) het-Ci-6-alkylen hvori het representerer en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe valgt fra pyrrolidin, oksazol, pyrazol, imidazol, triazol og tiazol og eventuelt substituert med C1.3.alkyl; og Alk representerer C1.3.alkylen; R<1>representerer hydrogen eller C^-alkyl; Z er -NR<3>R<4>, hvor R<3>representerer hydrogen eller C1.3.<a>lkyl, og R<4>represen terer-Y- (C=0)-T-R<5>eller-Y-(CH(OH))-T-R<5>, hvor (a) Y representerer fenyl eventuelt substituert med én eller flere C,^-alkylgrupper og/eller ett eller flere halogenatomer; (b) T representerer en binding, C^-alkylenoksy, -0- eller -N(R<6>)- hvor R<6>representerer hydrogen eller C^-alkyl; (d) R<5>representerer eventuelt med amino substituert C^-alkyl, C^-cykloalkyl eller -cykloalkenyl, fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, C^-alkyl, CF3, HO-Ci-3-alkyl, C^-alkoksygrupper, Co-3-alkylen-NR9R<10>hvor hver R<9>og R<10>uavhengig er hydrogen, d.3-alkyl, -S02Ci.3-alkyl eller -C02Ci.3-alkyl, -S02NHCi-3-alkyl, C0-3 -alkylen-C02H, Co-3 -alkylen-C02Ci-3-alkyl eller -OCH2C(0)NH2), en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe valgt blant pyridin, piperidin og tiofen, eller en bicyklisk kondensert ring
hvor ring D representerer en pyranylgruppe eventuelt substituert med (=0), hvis bicykliske ring er festet til T ved hjelp av et ringatom i ring D; eller -Ci-6-alkylen-MR<11>, M er O, S eller -NR<2>hvorR<2>og R<11>uavhengig er hydrogen eller C^-alkyl; eller en tautomer form derav og/eller et farmasøytisk godtagbart salt eller et farma-søytisk godtagbart solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat A representerer fenyl, pyridyl, piperazinyl eller benzoksalyl, idet hvilken som helst av disse eventuelt er substituert med én eller flere Ci.3-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert vedat A representerer fenyl, piperazinyl eller pyridyl.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat B representerer C^-alkylen, N(CH3) Ci.3-alkylen eller Het-Ci^-alkylen hvor Het representerer pyrrolidin, oksazol, pyrazol, imidazol, triazol eller tiazol, usubstituert eller substituert med Ci.3-alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert vedat B representerer N(CH3)CH2)2, oksazolyl-Ci^-alkylen hvor nevnte oksazolyl eventuelt er substituert med Ci.3-alkyl eller tiazolyl som eventuelt er substituert med Ci.3-alkyl.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat Alk representerer metylen.
7 Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R<1>representerer hydrogen, metyl eller etyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert vedat R1 er hydrogen.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat R3 er hydrogen.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat R<4>representerer -Y(C=0)-T-R<5>hvor R5 er som definert i krav 1.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert vedat Teren binding eller -0-.
12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert vedat R<5>representerer Ci-3-alkyl eller fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-3-alkylgrupper).
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat Zer 1 T er en binding eller -O-, R<5>er C^-alkyl eller fenyl (eventuelt substituert med ett/én eller flere halogenatomer, C1.3-alkyl, C1.3-alkoksygrupper, Co-3-alkylen-NR<9>R<10>hvor hverR9og R<10>uavhengig er hydrogen, Ci-3-alkyl, -S02Ci-3-alkyl eller -C02Ci.3-alkyl, -S02NHCi.3-alkyl, C0-3-alkylen-C02H, C0-3-alkylen-CO2Ci.3-alkyl eller -OCH2C(0)NH2).
14. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert vedat R<4>representerer
hvor R<13>er fenyl eller OCH3..
15. Forbindelse ifølge krav 1 med formel 1(a) karakterisert vedat A og B er som beskrevet i krav 1 og Ar representerer et fenyl eller en 5- eller 6-leddet heteroarylgruppe valgt fra pyrrolidin, oksaszol, pyrazol, imidazol, triazol og tiazol, samt solvater derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av - 2(S)-(1-Karboksy-2-{4-{2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksyHenyl}-etyl-amino)-benzosyre-metylester - 3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2(S)-(2-benzoyl-fenyl-amino)-propionsyre - 3-{4-[2-(Benzoksazol-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-cykloheksankartDo-nyl-fenylamino)-propionsyre - 3-{4-[2-Benzoksa20r-2-yl-metyl-amino)-etoksy]-fenyl}-2-(2-benzoyl-tiofen-3-ylamino)-propionsyre - 2(S)-[1 -Metoksykarbonyl-2-(4-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-etylamino]-benzosyre - 2(S)-(2-Benzoyl-fénylamino)-3-{4-[2-(metyl-pyridin-2-yl-amino)-etoksy]-fenyl}-propionsyre - 2(S)-(2-Benzoyl-fenylamino)-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]- fenylj-propionsyre og farmasøytisk godtagbare salter og solvater derav.
17. Farmasøytiske preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 eller et farmasøytisk godtagbart salt eller et farmasøytisk godtagbart solvat derav sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 for fremstilling av et medikament for behandling av en PPAR-gamma-overført sykdom.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 for fremstilling av et medikament for behandling av individer med behov for lavere blodglukose-nivåer.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 for fremstilling av et medikament for behandling av hyperglykemi, dyslipidemia, type ll-diabetes, type l-diabetes, hypertriglyceridemia, syndrom X, insulinresistens, hjertesvikt, diabetisk dyslipidemia, hyperlipidemia, hyperkolesteremia, hypertensjon, fedme, anoreksia bulimia, anoreksia nervosa og kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter trinnet hvor en forbindelse med formelen A-B-X reageres med en forbindelse med formel (II)
hvor A, B, alk, R<1>og Z er som definert i krav 1 og B omfatter en Ci^-alkylengruppe og X er en utgående gruppe eller en hydroksylgruppe.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert vedat X er en hydroksylgruppe, et halogenid eller en alkyl- eller aryl-sulfonyloksygruppe, A er fenyl, pyridyl eller benzoksazolyl, B er nevnte Het-Ci^-alkylen og Z er -NH -Y(C=0)-T-R<5>hvor Y er fenyl, eventuelt substituert med én eller flere C^-alkylgrupper og/eller ett eller flere halogenatomer, T er en binding eller -O- og R<5>er C^-alkyl eller -fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, C^-alkyl, C^-alkoksygrupper, C0-3-alkylen-NR<9>R<10>hvor hverR9 og R<10>uavhengig er hydrogen, d-3-alkyl, -S02Ci-3-alkyl eller -C02Ci-3-alkyl, -S02NHC1.3-alkyl, Co-3-alkylen-C02H, C0.3-alkylen-C02Ci-3-alkyl eller -OCH2C(0)NH2).
23. Fremgangsmåte ifølge krav 21 eller 22, karakterisert vedat R<1>er hydrogen og X er et halogenid, eller en alkyl- eller aryl-sulfonyloksygruppe.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert vedat nevnte A-B-X og nevnte forbindelse med formel ( W) er:
hvor OMs er en mesylat-utgående gruppe og R<13>er en fenyl- eller -OCH3-gruppe.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 21 eller 22, karakterisert vedat R<1>er en Ci.3-alkyl-og X er en hydroksylgruppe.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert vedat nevnte reaksjon omfatter en Mitsunobu-reaksjon fulgt av hydrolyse av den beskrevne alkylestergruppe til den tilsvarende syre uten isolering av esteren.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert vedat nevnte Mitsunobu-reaksjon utføres i en reaksjonsblanding omfattende toluen.
28. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 25-27,karakterisert vedat nevnte A-B-X og nevnte forbindelse med formel (II) er:
hvor R<13>er en fenyl- eller -OCH3-gruppe.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 21 eller 22,karakterisert vedatZi forbindelsen med formel (II) er
idet fremstillingen av forbindelsen med formel (II) omfatter trinnet med først å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor Z er
fulgt av trinnet med dehydrogenering med en dehydrogeneringskatalysator i nærvær av en hydrogenakseptor.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert vedat nevnte hydrogenakseptor er en aromatisk nitroforbindelse.
NO19983940A 1996-02-28 1998-08-27 Derivater av substituerte 4-hydroksy-fenylalkanosyrer med agonistisk aktivitet for PPAR-gamma, farmasöytiske preparaterinneholdende dem, anvendelse av dem og fremgangsmåte forfremstilling av dem NO311516B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9604242.9A GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-02-28 Chemical compounds
PCT/EP1997/000916 WO1997031907A1 (en) 1996-02-28 1997-02-26 Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983940D0 NO983940D0 (no) 1998-08-27
NO983940L NO983940L (no) 1998-10-27
NO311516B1 true NO311516B1 (no) 2001-12-03

Family

ID=10789571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983940A NO311516B1 (no) 1996-02-28 1998-08-27 Derivater av substituerte 4-hydroksy-fenylalkanosyrer med agonistisk aktivitet for PPAR-gamma, farmasöytiske preparaterinneholdende dem, anvendelse av dem og fremgangsmåte forfremstilling av dem

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6294580B1 (no)
EP (1) EP0888317B1 (no)
JP (1) JP3255930B2 (no)
KR (1) KR100462730B1 (no)
CN (1) CN1093124C (no)
AP (1) AP780A (no)
AR (1) AR011502A1 (no)
AT (1) ATE205485T1 (no)
AU (1) AU717699B2 (no)
BG (1) BG102792A (no)
BR (1) BR9707786B1 (no)
CA (1) CA2247443C (no)
CY (1) CY2319B1 (no)
CZ (1) CZ295383B6 (no)
DE (1) DE69706658T2 (no)
DK (1) DK0888317T3 (no)
EA (1) EA001403B1 (no)
EE (1) EE9800288A (no)
ES (1) ES2163125T3 (no)
GB (1) GB9604242D0 (no)
GE (1) GEP20012580B (no)
HK (1) HK1015369A1 (no)
HR (1) HRP970110B1 (no)
HU (1) HUP0004845A3 (no)
ID (1) ID15985A (no)
IL (1) IL125796A (no)
IS (1) IS1869B (no)
MY (1) MY119425A (no)
NO (1) NO311516B1 (no)
NZ (1) NZ331381A (no)
OA (1) OA10843A (no)
PE (1) PE43098A1 (no)
PL (1) PL191118B1 (no)
PT (1) PT888317E (no)
RS (1) RS49586B (no)
SI (1) SI0888317T1 (no)
SK (1) SK282753B6 (no)
TR (1) TR199801707T2 (no)
UA (1) UA58502C2 (no)
WO (1) WO1997031907A1 (no)
ZA (1) ZA971645B (no)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0925063A4 (en) * 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds
CZ53699A3 (cs) 1996-08-19 1999-07-14 Japan Tobacco Inc. Deriváty propionové kyseliny a jejich použití
EP1006794B1 (en) 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
DE69815008T2 (de) * 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
EP1026149A4 (en) * 1997-10-02 2004-12-01 Sankyo Co AMIDOCARBONSÄUREDERIVATE
US6444816B1 (en) * 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6200995B1 (en) 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
EP1056714B1 (en) 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
KR100388120B1 (ko) 1998-05-11 2003-06-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 저혈당 및 저지질혈 활성을 갖는 옥시이미노알칸산 유도체
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
JP4533534B2 (ja) * 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
GB9821061D0 (en) * 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6589969B1 (en) 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002532416A (ja) * 1998-12-17 2002-10-02 マインドセット・バイオファーマシューティカルズ・（ユーエスエイ）・インコーポレイテッド 脳のグルコース利用の増進
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
IL145732A0 (en) * 1999-04-06 2002-07-25 Sankyo Co α-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
AU4465200A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
MXPA01010472A (es) * 1999-04-16 2002-05-06 Reddy Research Foundation Formas polimorficas novedosas de un agente contra la diabetes; procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
US6528507B1 (en) 1999-04-16 2003-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
ATE299861T1 (de) * 1999-04-19 2005-08-15 Coelacanth Corp Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes
JP2002542237A (ja) * 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造及び使用
US6972294B1 (en) 1999-04-20 2005-12-06 Novo Nordisk, A/S Compounds, their preparation and use
US6369055B1 (en) 1999-04-20 2002-04-09 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US7414128B2 (en) 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
JP2002542218A (ja) * 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造および使用
US6274608B1 (en) 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
WO2000063209A1 (en) * 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
CA2371757A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-09 Dr. Reddy's Research Foundation Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
CZ20013834A3 (cs) 1999-04-28 2002-04-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
GB9913782D0 (en) * 1999-06-14 1999-08-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2437103T3 (es) * 1999-06-30 2014-01-08 Amgen Inc. Compuestos para la modulacion de la actividad de PPAR gamma
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
AU7073400A (en) * 1999-08-27 2001-03-26 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
AU778282B2 (en) 1999-09-17 2004-11-25 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. O-anisamide derivatives
TWI260321B (en) * 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1589006A1 (en) * 1999-09-22 2005-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetics and antidiobesity agents
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
CN1215059C (zh) * 1999-12-03 2005-08-17 京都药品工业株式会社 新的杂环化合物及其盐和它们的医药用途
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
JP4316787B2 (ja) * 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6653332B2 (en) 2000-05-03 2003-11-25 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and method of use
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
WO2002013864A1 (fr) * 2000-08-16 2002-02-21 Sankyo Company, Limited Preparation medicinale de prevention et traitement du cancer
MXPA03001558A (es) * 2000-08-23 2003-06-06 Lilly Co Eli Agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisoma.
WO2002016332A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
ATE368653T1 (de) 2000-08-23 2007-08-15 Lilly Co Eli Oxazolylaryloxyessigsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
GB0030845D0 (en) * 2000-12-18 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
IL156505A0 (en) * 2000-12-25 2004-01-04 Ono Pharmaceutical Co Dihydronaphthalene derivative compounds and agent comprising the derivative as active ingredient
WO2002051441A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
DK1392714T3 (da) 2001-03-12 2006-01-09 Intercept Pharmaceuticals Inc Steroider som agonister for FXR
US20040077689A1 (en) * 2001-04-25 2004-04-22 Yasuo Sugiyama Abc expression promoters
AU2002342244B2 (en) * 2001-05-15 2005-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as PPAR-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
PL367676A1 (en) 2001-05-29 2005-03-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
CZ20033450A3 (cs) 2001-05-29 2004-05-12 Kyotoápharmaceuticaláindustriesźáltd Heterocyklická sloučenina a její lékařské použití
DE10127126A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-19 Forschungszentrum Juelich Gmbh Geschützte Tyrosinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von O-(2-[·18·F]-Fluorethyl)-L-tyrosin
HUP0400268A2 (hu) 2001-06-07 2004-07-28 Eli Lilly And Co. Peroxiszóma proliferátorral aktivált receptorokat (PPAR) módosító hatóanyagok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
BR0210190A (pt) * 2001-06-07 2004-04-06 Lilly Co Eli Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo
EP1414806A1 (en) * 2001-07-30 2004-05-06 Novo Nordisk A/S Novel vinyl n-(2-benzoylphenyl)-l-tyrosine derivatives and their use as antidiabetics etc
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
JP2004536152A (ja) * 2001-07-30 2004-12-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
US20030171377A1 (en) * 2001-08-29 2003-09-11 Bigge Christopher Franklin Antidiabetic agents
TW200300681A (en) 2001-11-12 2003-06-16 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compound and medicament containing same as active ingredient
BR0214437A (pt) 2001-11-30 2004-10-13 Lilly Co Eli Composto, composição farmacêutica, métodos de modular um receptor ativado por proliferador de peroxissoma, de tratar e de prevenir a diabete melito, e de tratar a sìndrome x, e doenças cardiovasculares em um mamìfero, e, uso de um composto
AU2002354460A1 (en) * 2001-12-11 2003-07-09 Sankyo Company, Limited Medicinal composition
US20050107450A1 (en) * 2001-12-21 2005-05-19 Brown Kathleen K. Dosing regimen for ppar-gamma activators
AU2002366980A1 (en) 2002-01-17 2003-07-30 Toaeiyo Ltd. Halogenobenzyl aminopropionic acid derivatives
CA2474353A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Method for screening a drug ameliorating insulin resistance
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
US20060148858A1 (en) * 2002-05-24 2006-07-06 Tsuyoshi Maekawa 1, 2-Azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PL374860A1 (en) 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PL375230A1 (en) * 2002-07-09 2005-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2004037248A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
AU2003277576A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US6653334B1 (en) 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
BRPI0407180A (pt) 2003-02-14 2006-02-07 Lilly Co Eli Composto, composição farmacêutica, métodos para modular um receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma, para tratar ou prevenir uma doença ou condição, para diminuir a glicose no sangue em um mamìfero, para tratar ou prevenir diabetes mellitus, doença cardiovascular e sìndrome x em um mamìfero, e, uso de um composto
GB0303600D0 (en) * 2003-02-17 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method and compositions
US20060142356A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-29 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
US20050059708A1 (en) * 2003-05-13 2005-03-17 Karel Pospisilik Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
KR100796093B1 (ko) 2003-07-02 2008-01-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 고리로 치환된 인돌릴 유도체 및 ｐｐａｒ조절제로서 그의 용도
EP1658273B1 (en) * 2003-08-20 2007-01-03 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
JP4754487B2 (ja) * 2003-08-20 2011-08-24 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド グルカゴン様ペプチド（ｇｌｐ）−１化合物またはメラノコルチン４受容体（ｍｃ４）アゴニストペプチドの経口デリバリーのための化合物、方法および製剤
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
EP1688138A4 (en) 2003-11-26 2008-01-16 Takeda Pharmaceutical AGENT FOR REGULATING THE FUNCTION OF A RECEIVER
WO2005061441A1 (en) * 2003-12-15 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective peroxisome proliferator activated receptor modulators
BRPI0418148A (pt) 2003-12-25 2007-04-17 Takeda Pharmaceutical composto, prodroga de um composto, modulador da função do receptor gpr40, agente farmacêutico, uso de um composto e métodos de modificação de uma função do receptor gpr40 em um mamìfero, de profilaxia ou tratamento de diabetes em um mamìfero e de produção de um composto
WO2005063725A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
RU2375357C2 (ru) * 2004-03-09 2009-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиразолилиндолила в качестве активаторов ppar
US10987362B2 (en) 2004-03-12 2021-04-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using FXR ligands
EP2712617B2 (en) 2004-03-12 2020-11-18 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using Fxr ligands
CN101048367A (zh) 2004-07-30 2007-10-03 萨尔瓦特实验室股份有限公司 作为PPARγ调节剂的新的酪氨酸衍生物
BRPI0515015A (pt) * 2004-08-11 2008-07-01 Kyorin Seiyaku Kk derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
PL371841A1 (pl) 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) * 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
WO2006082495A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Ranbaxy Laboratories Limited Peroxisome proliferator activated receptor modulators
ITMI20050912A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
EP1939189A4 (en) 2005-08-26 2013-03-13 Shionogi & Co DERIVATIVE HAVING AGONIST ACTIVITY AGAINST PPAR
KR101130380B1 (ko) * 2006-06-13 2012-04-23 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 헤테로시클릭 비뉴클레오시드 화합물, 그의 제조방법, 약학적 조성물 및 항바이러스성 약제로서의 용도
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
JP2010502719A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ロード アイランド ホスピタル アルコール誘発性脳疾患の治療、予防および回復
JP5292310B2 (ja) 2007-01-19 2013-09-18 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｇｒ５調節剤としての２３−置換胆汁酸およびその使用方法
JP2008239616A (ja) * 2007-02-28 2008-10-09 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｈｄｌ上昇剤
WO2008117982A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Crystal Genomics, Inc. Heterocyclic carboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition for inhibiting lipid accumulation containing same
CN105250285B (zh) * 2007-04-11 2019-09-06 奥默罗斯公司 预防和治疗成瘾的组合物和方法
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
JPWO2008139879A1 (ja) * 2007-04-26 2010-07-29 ファルマフロンティア株式会社 Ｇ蛋白質共役型レセプター抑制剤および医薬
CA2963857A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
CN105037476B (zh) 2008-07-30 2018-06-12 英特塞普特医药品公司 Tgr5调节剂及其使用方法
HUE039171T2 (hu) 2008-11-19 2018-12-28 Intercept Pharmaceuticals Inc TGR5 modulátorok és azok alkalmazási eljárása
BRPI1009141A2 (pt) 2009-03-11 2016-03-08 Omeros Corp composições e métodos para profilaxia e tratamento de vícios
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
MX365192B (es) * 2012-06-19 2019-05-23 Synbias Pharma Ag Derivados de bendamustina y compuestos relacionados, y uso medico de los mismos para la terapia de cancer.
CA3028207A1 (en) 2012-06-19 2013-12-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
US9982008B2 (en) 2012-06-19 2018-05-29 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
EP2997024B1 (en) 2013-05-17 2018-03-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
US9987255B2 (en) 2014-12-19 2018-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 5,5-bicyclic oxazole orexin receptor antagonists
CN104744282A (zh) * 2015-02-17 2015-07-01 南通恒盛精细化工有限公司 一种胰岛素增敏剂的制备工艺
WO2019224393A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 University Of Copenhagen Fenofibrate for reducing hypoglycemia in type 1 diabetes/lada

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4367234A (en) 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
RU1473300C (ru) 1987-06-01 1995-02-09 Научно-производственное объединение "Витамины" Способ получения 4-бензоиламино-3-оксотетрагидротиофена
US5220023A (en) 1989-07-18 1993-06-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine derivatives
DE3941438A1 (de) 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH07505647A (ja) 1992-04-10 1995-06-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 複素環化合物および２型糖尿病の治療におけるそれらの使用
PL176885B1 (pl) 1992-07-03 1999-08-31 Smithkline Beecham Plc Kompozycja farmaceutyczna
US5232945A (en) * 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311661D0 (en) * 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311644D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
GB9315148D0 (en) 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH08325264A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−芳香環置換−３−フェニルプロピオン酸またはアクリル酸誘導体
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
JPH08325564A (ja) 1995-06-05 1996-12-10 Nec Corp 有機薄膜ｅｌ素子
EP0925063A4 (en) * 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2247443C (en) 2009-01-27
HUP0004845A3 (en) 2001-07-30
SI0888317T1 (en) 2002-04-30
WO1997031907A1 (en) 1997-09-04
EA001403B1 (ru) 2001-02-26
IS4822A (is) 1998-08-12
CN1093124C (zh) 2002-10-23
IS1869B (is) 2003-05-09
PL191118B1 (pl) 2006-03-31
EP0888317B1 (en) 2001-09-12
ATE205485T1 (de) 2001-09-15
SK282753B6 (sk) 2002-12-03
AU2093597A (en) 1997-09-16
DE69706658D1 (de) 2001-10-18
NO983940D0 (no) 1998-08-27
NZ331381A (en) 2000-06-23
HRP970110A2 (en) 1998-04-30
BR9707786A (pt) 1999-07-27
RS49586B (sr) 2007-04-10
US6294580B1 (en) 2001-09-25
PT888317E (pt) 2002-03-28
GEP20012580B (en) 2001-11-26
DK0888317T3 (da) 2002-01-21
IL125796A (en) 2001-06-14
OA10843A (en) 2001-08-14
CZ295383B6 (cs) 2005-07-13
EA199800664A1 (ru) 1999-04-29
KR100462730B1 (ko) 2005-02-28
CY2319B1 (en) 2003-11-14
HRP970110B1 (en) 2003-06-30
JP3255930B2 (ja) 2002-02-12
BG102792A (en) 1999-08-31
TR199801707T2 (xx) 1998-12-21
KR19990087321A (ko) 1999-12-27
ZA971645B (en) 1997-12-10
SK116398A3 (en) 1999-04-13
AP9700935A0 (en) 1997-04-30
BR9707786B1 (pt) 2009-12-01
PL328871A1 (en) 1999-03-01
AP780A (en) 1999-11-22
JP2000507216A (ja) 2000-06-13
GB9604242D0 (en) 1996-05-01
IL125796A0 (en) 1999-04-11
ID15985A (id) 1997-08-21
HUP0004845A2 (hu) 2001-05-28
AR011502A1 (es) 2000-08-30
YU36998A (sh) 1999-09-27
DE69706658T2 (de) 2002-06-20
HK1015369A1 (en) 1999-10-15
NO983940L (no) 1998-10-27
MY119425A (en) 2005-05-31
UA58502C2 (uk) 2003-08-15
CZ275098A3 (cs) 1999-01-13
EE9800288A (et) 1999-02-15
CN1218460A (zh) 1999-06-02
PE43098A1 (es) 1998-08-30
CA2247443A1 (en) 1997-09-04
AU717699B2 (en) 2000-03-30
EP0888317A1 (en) 1999-01-07
ES2163125T3 (es) 2002-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311516B1 (no) Derivater av substituerte 4-hydroksy-fenylalkanosyrer med agonistisk aktivitet for PPAR-gamma, farmasöytiske preparaterinneholdende dem, anvendelse av dem og fremgangsmåte forfremstilling av dem
US7625938B2 (en) Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
DE60216094T2 (de) Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar)
US7238716B2 (en) Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
JP3997491B2 (ja) カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩
WO2008044700A1 (fr) INHIBITEUR DE LA GSK-3β
NO323643B1 (no) Diarylsyrederivater, farmasoytisk preparat omfattende disse og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater
KR20130124524A (ko) 폴리시클릭 lpa₁ 길항제 및 그의 용도
JP2009533410A (ja) Ｇタンパク質共役型受容体（ｇｐｒ１１９）アゴニストとしてのアゼチジン誘導体
JP2011500659A (ja) アゼチジニルｇタンパク質共役受容体アゴニスト
US7714004B2 (en) Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
JP2010539152A (ja) 代謝障害の治療のための化合物
EP1394154A1 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
GB2356197A (en) Amide derivatives as beta 3 agonists
RU2296759C2 (ru) N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)
US20080207685A1 (en) Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
JP7385852B2 (ja) Ｐ２ｘ３受容体のアンタゴニストとしてのｎ－カルボキサミドピラゾリン系誘導体及びその使用
WO2005040127A1 (en) Novel compounds as agonist for ppar gamma and ppar alpha, method for preparation of the same, and pharmaceutical composition containing the same
JP2002348281A (ja) ５員複素環アルカン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees