EA001403B1 - Замещенные производные 4-гидрокси-фенилалкановой кислоты с агонистической активностью по отношению к ppar-гамма - Google Patents

Замещенные производные 4-гидрокси-фенилалкановой кислоты с агонистической активностью по отношению к ppar-гамма Download PDF

Info

Publication number
EA001403B1
EA001403B1 EA199800664A EA199800664A EA001403B1 EA 001403 B1 EA001403 B1 EA 001403B1 EA 199800664 A EA199800664 A EA 199800664A EA 199800664 A EA199800664 A EA 199800664A EA 001403 B1 EA001403 B1 EA 001403B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
propionic acid
ethoxy
phenylamino
benzoyl
Prior art date
Application number
EA199800664A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800664A1 (ru
Inventor
Тимоти Марк Уиллсон
Роберт Энтони мл. Мук
Истван Кэлдор
Брэд Ричард Хенке
Дейвид Норман Дитон
Джон Лорен Коллинз
Джеффри Эдмонд Кобб
Маркус Брэкин
Мэттью Джуд Шарп
Джон Марк О'Кэллэхэн
Грег Алан Эриксон
Грэйди Ивэн Босуэлл
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10789571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA001403(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA199800664A1 publication Critical patent/EA199800664A1/ru
Publication of EA001403B1 publication Critical patent/EA001403B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Соединение, имеющее формулу (I)где А выбран из группы, содержащей: (i) фенил, причем указанный фенил возможно замещен одним или более чем одним атомами галогена, Салкилом, Салкокси, Сфторалкокси, нитрилом или -NRR, где Rи Rнезависимо представляют собой водород или Салкил; (ii) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и (iii) конденсированное бициклическое кольцо (а), в котором кольцо С представляет собой гетероциклическую группу, определенную выше в пункте (ii), причем бициклическое кольцо присоединяется к группе В через кольцевой атом кольца С; В выбран из группы, содержащей: (iv) Cалкилен; (v) -МСалкилен или СалкиленМСалкилен, где М представляет собой О, S или -NR, причем Rпредставляет собой водород или Салкил; (vi) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом азота и возможно, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную Салкилом; и (vii) Het-Салкилен, где Het представляет собой гетероциклическую группу, определенную выше в пункте (vi); Alk представляет собой Салкилен; Rпредставляет собой водород или Салкил; Z выбран из группы, содержащей: (viii) -(Cалкилен)фенил, причем фенил возможно замещен одним или более чем одним атомами галогена; и (ix) -NRR, где Rпредставляет собой водород или Салкил, а Rпредставляет собой -Y-(C=O)-T-Rили -Y-(СН(ОН))-T-R.

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их использованию в медицине. В частности, оно относится к соединениям, которые проявляют активирующее действие, включая агонистическую активность, по отношению к гамма-рецептору, активированному пероксисомным пролифератором (РРАК-гамма), что дает им возможность модулировать уровни содержания глюкозы в крови у млекопитающих.
Лечение диабета типа II или неинсулинзависимого сахарного диабета (ΝΙΌΌΜ) остается неудовлетворительным, несмотря на широко распространенное применение инсулина, сульфонилмочевин (например, хлорпропамида, толбутамида, толазамида) и бигуанидов (например, фенформина, метформина) в качестве пероральных гипогликемических агентов. Обычно лечение ΝΙΌΌΜ начинается с сочетания диеты и физической нагрузки с последующим применением пероральных гипогликемических агентов (например, сульфонилмочевин) и, в более тяжелых случаях, применением инсулина. К сожалению, имеющиеся гипогликемические агенты вызывают разнообразные нежелательные токсические эффекты, которые ограничивают их применимость при лечениии ΝΙΌΌΜ. Таким образом, налицо очевидная необходимость создания новых гипогликемических агентов, которые могут обладать меньшей токсичностью или достигать цели там, где другие агенты оказываются неэффективными.
В последнее десятилетие в модельных опытах по ΝΙΌΌΜ на животных соединения, известные под названием тиазолидиндионы (см. например Патенты США под номерами 5089514, 4342771, 4367234, 4340605, 5306726), проявили себя как эффективные антидиабетические агенты, повышающие чувствительность к инсулину тканей-мишеней (скелетных мышц, печени, жировой ткани), а также снижающие уровень липидов и инсулина у этих модельных животных. Недавно было показано, что тиазолидиндион троглитазон оказывает такие же благотворные эффекты как на людей с ослабленной толерантностью к глюкозе, метаболическим состоянием, которое предшествует развитию ΝΙΌΌΜ, так и на пациентов, страдающих ΝΙΌΌΜ (1.1. Шап е1. а1., Ν. Епд . 1. Μοά. 11881193, 331 (1994)). Поскольку механизм действия этого класса соединений неизвестен (тиазолидиндионы не вызывают увеличения секреции инсулина или увеличения количества либо аффинности связывающих инсулин рецепторных сайтов), предполагают, что тиазолидиндионы усиливают развитие пост-рецепторных событий инсулин-сигнального каскада (1.К. Со1са апб Ό.Κ. ΜοτΙοη АпбйурегДусепис бпахойбшебюпек: сщШахопе апб ίΐκ апа1одк ίη кел Апйб1аЬебс Бтидк, С.1. Вабеу апб Р.К. Е1а11, ебк., 8тййСогбоп, \№\ Уотк, 255-261 (1990)).
Кроме этого, тиазолидиндионы индуцируют ίη уйго дифференциацию адипоцитов клеточных линий преадипоцитов (А. Шгадип е1. а1., 1. Се11. РйуДо1. 124-130, 134 (1988); КЕ. К1еП/еи е1. а1., Μο1. Рйагтасо1. 393-398, 41 (1992)). Обработка клеточных линий преадипоцитов тиазолидиндион пиоглитазоном приводит к усилению экспрессии адипоцит-специфических генов аР2 и адипсина, равно как и транспортных белков глюкозы - СЬиТ-1 и СЬиТ-4, что является подтверждением того, что наблюдаемые ш у1уо гипогликемические эффекты, вызываемые тиазолидиндионами, могут быть опосредованы через жировую ткань.
Недавно был открыт орфановый член стероид/тироид/ретиноидного рецепторного надсемейства лиганд-активированных транскрипционных факторов, названный гаммарецептором, активированным пероксисомным пролифератором (РРАК-гамма). РРАК-гамма входит в подсемейство близкородственных РРАКк, кодируемых независимыми генами (С. Бтеует е1. а1., Се11, 879-887, 68 (1992); А. 8сйт1б1 е1. а1., Μο1. Епбостто1. 1634-1641, 6 (1992); Υ. 2йи е1. а1., 1. Бю1. Сйет. 26817-26820, 268 (1993); 8.А. КНехтег е1. а1., Ргос. №11. Асаб. 8ск И8А, 7355-7359, 91 (1994). Были выделены три РРАК млекопитающих, получившие названия РРАК-альфа, РРАК-гамма и Νϋ^1. Эти РРАКк регулируют экспрессию генов-мишеней путем связывания с элементами последовательности ДНК, названными РРАК-отвечающими элементами (РРКЕ). На сегодняшний день РРКЕ идентифицированы в энхансерах ряда генов, кодирующих белки, которые регулируют метаболизм липидов, что подтверждает основную роль РРАК в адипогенном сигнальном каскаде и липидном гомеостазе (Н. Ке11ег апб \Уай1г
Тгепбк Епбоспп. Μеΐ. 291-296, 4 (1993)). Недавно сообщалось, что тиазолидиндионы являются сильнодействующими и селективными активаторами РРАК-гамма и связываются непосредственно с РРАК-гамма-рецептором (ЕМ. Ьейтапп е1. а1., 1. Бю1. Сйет. 12953-12956, 270 (1995), что является доказательством того, что РРАК-гамма является возможной мишенью терапевтического действия тиазолидиндионов.
Авторами настоящей работы открыта новая группа соединений, связывающихся и активирующих РРАК-гамма-рецептор. Эти соединения, кроме того, показывают хорошую активность в отношении понижения уровня глюкозы в крови и могут, ввиду этого, быть использованы для лечения и/или профилактики гипергликемии, дислипидемии, и в частности, найти применение для лечения диабета типа ΙΙ.
Отмечается также, что данные соединения могут быть использованы для лечения и/или профилактики других заболеваний, включая диабет типа Ι, гипертриглицеридемию, синдром X, устойчивость к инсулину, сердечную недостаточность, диабетическую дислипидемию, ги перлипидемию, гиперхолестеремию, гипертензию и сердечно-сосудистое заболевание, в особенности атеросклероз. Кроме этого, указанные соединения могут быть полезны для регулирования аппетита и приема пищи субъектов, страдающих заболеваниями, такими как ожирение, анорексия, булимия и нервно-психическая анорексия.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены соединения, имеющие формулу (I)
где
А выбран из группы, содержащей (ΐ) фенил, причем указанный фенил возможно замещен одной или более чем одной группой из следующих: атомом галогена, С1-6 алкилом, С1-3алкокси, С1-3фторалкокси, нитрилом или -ЫК7К8, где К7 и К8 независимо представляют собой водород или С1-3алкил;
(ΐΐ) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и возможно замещенную одним или более чем одним атомом галогена, С1-3алкилом, С1-3 алкоксигруппой, С0-3алкилен-ЫР9К10 (где каждый из К9 и К10 независимо представляет собой водород, С1-3алкил, -8О2С1-3алкил либо -СО2С1-3 алкил, -8О2ЫНС1-3алкил), С0-3алкиленСО2Н, С0-3 алкилен СО2С1-3алкилом, -ОСН2С(О)ЫН2, -С1-3 фторалкилом, -СЫ или -8С1-6алкилом;и (Ш) конденсированное бициклическое кольцо
в котором кольцо С представляет собой гетероциклическую группу, определенную выше в пункте (ΐΐ), причем бициклическое кольцо присоединяется к группе В через кольцевой атом кольца С;
В выбран из группы, содержащей (ίν) С1-6алкилен;
(ν) -МС1-6алкилен или С1-6алкиленМС1-6 алкилен, где М представляет собой О, 8 или -ЫК2, причем К2 представляет собой водород или С1-3алкил;
(νΐ) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом азота и, возможно, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную С1-3 алкилом; и (νΐΐ) Не!-С1-6алкилен, где Не! представляет собой гетероциклическую группу, определенную выше в пункте (νΐ); А1к представляет собой С1-3алкилен;
К1 представляет собой водород или С1-3 алкил;
Ζ выбран из группы, содержащей (νΐΐΐ) -(С1-3алкилен)фенил, причем фенил возможно замещен одним или несколькими атомами галогена; и (ΐχ) -ЫК3К4, где К3 представляет собой водород или С1-3алкил, а К4 представляет собой -У-(С=О)-Т-К5 или -У-(СН(ОН))-Т-К5, где (а) Υ представляет собой связь, С1-6 алкилен, С2-6алкенилен, С4-6циклоалкилен либо циклоалкенилен, гетероциклическую группу, такую как определена выше в пункте (νΐ), или фенил, возможно замещенный одной или более чем одной С1-3алкильной группой и/или одним или более чем одним атомом галогена;
(б) Т представляет собой связь, С1-3 алкиленоксигруппу, -О- или -Ы(К6)-, где К6 представляет собой водород или С1-3алкил;
(в) К5 представляет собой С1-6алкил, С4-6 циклоалкил либо циклоалкенил, фенил (возможно замещенный одной или более чем одной группой из следующих: атомом галогена, С1-3 алкилом, С1-3алкоксигруппой, С0-3 алкиленЫК9К10 (где каждый из К9 и К10 независимо представляет собой водород, С1-3алкил, -8О2С1-3алкил либо -СО2С1-3-алкил, -8О2ИНС1-3 алкил), С0-3алкиленСО2Н, С0-3алкилен-СО2С1-3 алкилом или -ОСН2С(О)ЫН2), 5- или 6-членную гетероциклическую группу, как определена выше в пункте (ΐΐ), бициклическое конденсированное кольцо
в котором кольцо Ώ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную (=О), при этом бициклическое кольцо присоединяется к Т через кольцевой атом кольца Ώ; или -С1-6алкиленМР11, причем М представляет собой О, 8 или -ЫК2, где К2 и К11 независимо представляют собой водород или С13 алкил;
или их таутомерная форма, и/или их фармацевтически приемлемые соль либо сольват.
Специалисты в данной области признают существование у соединений формулы (I) стереоцентров. В соответствии с этим настоящее изобретение охватывает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры формулы (I), и охватывает не только рацемические соединения, но также и оптически активные изомеры. Если соединение формулы (I) желательно в виде единичного этантиомера, его можно получить либо разделением конечного продукта, либо с помощью стереоспецифического синтеза или из изомерно чистого исходного материала, или из любого подходящего промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала может быть осуществлено любым подходящим методом, известным специалистам. См. например, 8!егеосЬеш1з!гу о£ СагЬоп Сошроипбз Ьу
Е.Б. Е11е1 (Медта^ НШ, 1962) и ТаЫез о£ Кеδοϊνίηβ Лдеп1з Ьу 8.Н. ΑΊ1 еп. Вдобавок, если возможно образование таутомеров соединений формулы (I), настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений.
Специалистам в данной области следует также иметь в виду, что соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме их фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) охватывают общепринятые соли, образованные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот либо оснований, равно как и четвертичные аммониевые соли, полученные присоединением кислоты. Более конкретные примеры подходящих солей кислот включают соли следующих кислот: соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, перхлорной, фумаровой, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, муравьиной, молочной, малеиновой, винной, лимонной, памовой, малоновой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, гидроксинафтойной, иодистоводородной, яблочной, стероевой, дубильной и им подобным. Другие кислоты, как например щавелевая, не являясь сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в процессе приготовления солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Более конкретные примеры подходящих солей оснований включают соли натрия, лития, калия, магния, алюминия, кальция, цинка, Ν,Ν1дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, Νметилглюкамина и прокаина. Последующие упоминания соединения по изобретению охватывают как соединения формулы (I), так и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Используемые здесь термины С1-3алкил или алкилен и С1-6алкил или алкилен подразумевают соединения, содержащие, соответственно, от 1 до 3 или от 1 до 6 атомов углерода, и соответственно включают алкильные или алкиленовые группы с прямой и разветвленной цепью, обычно метильную, метиленовую, этильную и этиленовую группы, и пропиловую, пропиленовую, бутиловую и бутиленовую группы с прямой и разветвленной цепью. Используемый здесь термин С2-6алкенил или алкенилен подразумевает соединения, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и соответственно включает алкениловые и алкениленовые группы с прямой и разветвленной цепью, в частности, пропилен или ему подобные.
Используемый здесь термин С1-3 алкиленокси обозначает -О-С1-3алкилен-, где С1-3 алки лен по существу аналогичен определенному выше, например -О-СН2- и т.д.
Термины С4-6циклоалкил, С4-6 циклоалкилен, С4-6циклоалкенил и С4-6 циклоалкенилен охватывают циклические группы, содержащие от 4 до 6 атомов углерода, как, например, циклопентан, циклопентилен, циклогексан, циклогексилен, циклогексен и циклогексенилен.
Используемый здесь термин галоген включает фтор, хлор, бром и иод.
Используемый здесь термин 5- или 6членная гетероциклическая группа охватывает
5- или 6-членные незамещенные гетероциклоалкильные группы и замещенные либо незамещенные гетероарильные группы, например замещенные или незамещенные имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиранил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил.
Под замещенной гетероциклической группой понимают 5- или 6-членную гетероарильную группу, замещенную одним или более чем одним атомом галогена, С1-3алкилом, С1-3 алкоксигруппой, С0.3алкилен^К9К10 (где каждый из К9 и К10 независимо представляют собой водород, С1-3алкил, -8О2С1-3алкил либо -СО2-С1-3 алкил, -8О2КНС1.3алкил), С0-3алкиленСО2Н, С0-3 алкиленСО2-С1-3алкилом, -ОСН2С(О)ИН2, -С1-3 фторалкилом, -ΟΝ или -8С1-6алкилом.
В вышеприведенной формуле (I), в случае, когда Υ представляет собой связь, атом азота в группе -ΝΚ3Κ4 связан напрямую с -(С=О) или -(СН(ОН)) группы К4, т.е. Ζ представляет собой ^(К3)-(С=О)-Т-К5 или -ХК3)(СН(ОН))-Т-К5. Подобным же образом, в случае когда Т представляет собой связь, -(С=О) или -(СН(ОН)) группы К4 связан напрямую с К5, т.е. Ζ представляет собой -№(К3)^-(С=О)-К5 или -Ν(Κ3)-Υ(СН(ОН))-К5. Возможно, когда оба, Υ и Т, представляют собой связь, таким образом Ζ представляет собой -№(К3)-(С=О)-К5 или -№(К3)(СН(ОН))-К5.
А может представлять собой любую группу из фенила, гетероарила (например, пиридила) или
где конденсированное кольцо С представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом азота и возможно дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода (например оксазолил, имидазолил). В частности, А представляет собой фенил, пиридил, пиперазинил или бензоксазолил, каждый из которых может быть возможно замещенным одним или более чем одним С1-3алкилом, в особенности, фенилом, пиперазинилом или пиридилом.
В, соответственно, представляет собой любую группу из С1-3алкилена (например, метилена), -Ы(СН3)С1-3алкилена (например, -Ы(СН3) (СН2)2-) или Не!-С1-6алкилена, где Не! представляет собой 5-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом азота и возможно, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и серы (например, пирролидинил, оксазолил и тиазолил), и вероятно замещенный С1-3алкилом. В частности, В представляет собой -Ы(СН3)(СН2)2, оксазолил-С1-6алкилен, причем оксазолил возможно замещен С1-3алкилом, или тиазолил, который возможно замещен С1-3 алкилом.
Целесообразно, когда А1к представляет собой метилен.
Целесообразно, когда В1 представляет собой водород, метил или этил, в особенности, водород.
Ζ, соответственно, может представлять собой -(С1-3алкилен)фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, такой как возможно замещенный бензил. Ζ предпочтительно представляет собой -ЛВ3В4, по существу как описано здесь ранее. В3 обычно представляет собой водород. Как описано здесь ранее, В4 представляет собой -У-(С=О)-Т-В5 или -Υ(СН(ОН))-Т-В5, в особенности ^-(С=О)-Т-В5, а отдельные группировки, представленные в В4, включают:
Υ представляет собой фенил (возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена либо одним или более чем одним С1-3алкилом, например, метильными группами), Т представляет собой связь или атом кислорода, а В5 представляет собой С1-3алкил или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена либо одной или более чем одной С1-3алкильной группой);
Υ представляет собой гетероциклическую группу, по существу такую как описана здесь ранее (например тиенил), Т представляет собой связь, а В5 представляет собой фенил (возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена либо одной или более чем одной С1-3алкильной группой);
Υ представляет собой С2-6алкенилен- (например, пропилен), Т представляет собой связь, а В5 представляет собой фенил (возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена);
Υ представляет собой С4-6циклоалкенилен(например, циклогексенилен), Т представляет собой связь, а В5 представляет собой фенил;
Υ представляет собой фенил, Т представляет собой связь, а В5 представляет собой гетероциклическую группу, по существу такую как описана здесь ранее (например, пиперидил);
Υ представляет собой связь, Т представляет собой связь, а В5 представляет собой бициклическое кольцо
по существу такое как описано здесь ранее (например, Ό представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, в частности, пиранил, замещенный (С=О));
Υ представляет собой фенил, Т представляет собой связь, а В5 представляет собой С4-6 циклоалкил (например, циклогексил);
Υ представляет собой фенил, Т представляет собой С1-3алкиленоксигруппу (например, -О-СН2-) или ХВ6)- (например, -ИН-), а В5 представляет собой фенил.
Предпочтительно, когда Ζ представляет собой ΝΚ.^4, В3 представляет собой Н, а В4 представляет собой Υ^^^Τ-^5, указанный ΝΠ и указанный (С=О) располагаются на Υ (который является фенилом) в орто-положении относительно друг друга, Т представляет собой связь или -О-, В5 представляет собой С1-6алкил или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой, С0-3алкилен-НВ9В10, где каждый из В9 и В10 независимо представляют собой водород, С1-3алкил, -8О2С1-3алкил либо -СО2С1-3алкил, -8О2ХНС1-3алкил, С0-3алкилен
СО2Н, С0-3алкилен-СО2С1-3алкилом или -ОСН2С (О)НН2).
Особенно подходит, когда Υ представляет собой фенил, Т представляет собой связь или -О-, а В5 представляет собой С1-3алкил или фенил, например, В4 представляет собой
где В13 представляет собой фенил или ОСН3.
Соответствующую подгруппу соединений по настоящему изобретению можно представить формулой (1а)
где А и В по существу такие как описаны здесь ранее, а Аг представляет собой фенил либо 5или 6-членную гетероарильную группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и возможно замещенную одним или более чем одним атомом галогена, С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой, С0-3алкилен-НВ9В10 (где каждый из В9 и В10 независимо представляет собой водород, С1-3 алкил, -8О2С1-3алкил либо -СО2С1-3алкил, -8О2ННС1-3алкил), С0-3алкиленСО2Н, С0-3алкилен-СО2С1-3алкилом, -ОСН2С(О)NН2, -С1-3фторалкилом, -ΟΝ или -8С1-6алкилом; и их соли и сольваты.
Приемлемо, когда А в формуле (1а) выбирают из фенила, пиридила и бензоксазолила. В частности, А в формуле (1а) представляет собой фенил или пиридил. Кроме того, В в формуле (1а) подходящим образом выбирают из -ΝΚ2ϋι_6 алкилена, по существу аналогичного описанному здесь ранее, и Не!-С1-6 алкилена, возможно замещенного С1-3алкилом, по существу описанным здесь ранее. В частности, В в формуле (1а) представляет собой -Х(СН3)(СН2)2- или оксазолил-С1-6алкилен, причем оксазолил возможно замещен С1-3алкилом, например, метилом.
Конкретная подгруппа соединений формулы I представляет собой соединения формулы (I), где А выбран из группы, содержащей:
(1) фенил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена;
(ΐΐ) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и возможно замещенную одним или более чем одним атомом галогена, С1-3алкилом, С1-3 алкоксигруппой, С0-3алкилен-ХК9К10 (где каждый из К9 и К10 независимо представляет собой водород, С1-3алкил, -8О2С1-3алкил либо -СО2С13алкил, -8О2 ХНС1-3алкил, С0-3алкиленСО2Н, С03алкилен СО2С1-3алкилом, -ОСН2С(О^Н2, -С13фторалкилом, -ΟΝ или -8С1-6алкилом; и (ϊϊί) конденсированное бициклическое кольцо
в котором кольцо С представляет собой гетероциклическую группу, как определено выше в пункте (ΐΐ), причем бициклическое кольцо присоединяется к группе В через кольцевой атом кольца С;
В выбран из группы, содержащей (ΐν) С1-6алкилен;
(ν) ^К2С1-6алкилен, где К2 представляет собой водород или С1-3алкил;
(νΐ) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом азота и возможно, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную С1-3 алкилом; и (νΐΐ) Не1-С1-6алкилен, где Не! представляет собой гетероциклическую группу, как определено выше в пункте (νΐ);
А1к представляет собой С1-3алкилен;
К1 представляет собой водород или С1-3 алкил;
Ζ выбран из группы, содержащей:
(νίίϊ) -(С1-3алкилен)фенил, причем фенил возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена; и (ιχ) -ΝΚ3Κ4, где К3 представляет собой водород или С1-3алкил, а К4 представляет собой У-(С=О)-Т-К5 или -У-(СН(ОН))-Т-К5, где (а) Υ представляет собой связь, С1-6 алкилен, С2-6алкенилен, С4-6циклоалкилен либо цик лоалкенилен, гетероциклическую группу, как определено выше в пункте (νΐ), или фенил, возможно замещенный одной или более чем одной С1-3алкильной группой и/или одним или более чем одним атомом галогена;
(б) Т представляет собой связь, С1-3 алкиленоксигруппу, -О- или -№(К6)-, где К6 представляет собой водород или С1-3алкил;
(в) К5 представляет собой С1-6алкил, С4-6 циклоалкил либо циклоалкенил, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена либо одной или более чем одной С1-3алкильной группой, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, как определено выше в пункте (п), или бициклическое конденсированное кольцо
в котором кольцо Ό представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную (=О), при этом бициклическое кольцо присоединяется к Т через кольцевой атом кольца Ό;
или их таутомерная форма, и/или их фармацевтически приемлемые соль либо сольват.
Конкретные соединения по изобретению включают
3-(4-бензилокси-фенил)-2(8)-( 1 -метил-3оксо-3-фенил-пропениламино)-пропионовой кислоты дициклогексиламиновую соль;
3-(4-бензилокси-фенил)-2(8)-(1-метил-3оксо-3-фенил-пропениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир;
2(8)-(2-бензоил-циклогекс-1-ениламино)3-(4-бензилокси-фенил)-пропионовой кислоты дициклогексиламиновую соль;
2- (2-бензоилфениламино)-3-(4-бензилоксифенил)-пропионовую кислоту;
3- (4-бензилокси-фенил)-2-(2-бензилоксифениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир;
3-(4-бензилокси-фенил)-2-(фенилкарбамоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир;
3-(4-бензилокси-фенил)-2-[2-(пиперидин-
1-карбонил)-фениламино]-пропионовой кислоты метиловый эфир;
2-(3-бензоил-тиофен-2-ил-амино)-3-(4бензилокси-фенил)-пропионовую кислоту;
2- (2-бензоил-тиофен-3-ил-амино)-3-(4бензилокси-фенил)-пропионовую кислоту;
3- (4-бензилокси-фенил)-2(8)-[(4-оксо-4Н- хромен-3-карбонил)-амино]-пропионовой кислоты метиловый эфир;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(метилпиридин-2-ил-амино)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси] -фенил} пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(метилпиридин-2-ил-амино)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир;
2- (1 -метил-3 -оксо-3 -фенил-пропениламино)-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)этокси]-фенил}-пропионовой кислоты дициклогексиламиновую соль;
3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси] -фенил} -2(8)-( 1-метил-3-оксо-3 -фенилпропениламино)-пропионовой кислоты дициклогексиламиновую соль;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2(8)-[3-(3 -иод-фенил)-1 -метил3-оксо-пропениламино]-пропионовой кислоты дициклогексиламиновую соль;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2-(2-бензоил-4-метилфениламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2-(2-бензоил-4-хлорфениламино)-пропионовую кислоту;
3-[4-( 1 -бензоксазол-2-ил-пирролидин-3 илокси)-фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
3-[4-( 1 -бензоксазол-2-ил)-пирролидин-2Яил-метокси)-фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
3-[4-( 1 -бензоксазол-2-ил)-пирролидин-28ил-метокси)-фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2-(2-циклогексанкарбонилфениламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси] -фенил}-2-(2-бензоил-тиофен-3 иламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2-бензил-пропионовой кислоты трифторацетат;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-бром-бензил)-пропионовой кислоты трифторацетат;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил}-2(8)-[(4-оксо-4Н-хромен-3карбонил)-амино]-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фенилаиино)-3-{4-[2-(4хлорфенил)-тиазол-4-ил-метокси]-фенил}пропионовую кислоту;
3-[4-(2-бензимидазол-1-ил-этокси)-фенил]2-(2-бензоил-фениламино)-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(4-метокси)-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(4-фтор)-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил} -пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(5-метил-тиен-2-ил)-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-1 -фенил- 1Н-пиразол-3 -ил) -этокси]фенил} -пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-пиперидин-1-ил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил} -пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-морфолин-4-ил-тиазол-4-ил)-этокси]фенил} -пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(4-пиридил)-тиазол-4-ил)-этокси]фенил} -пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(2диметиламино -5 -метил-тиазол-4 -ил)-это кси] фенил} -пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(5-метил-изоксазол-3-ил)-тиазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5метил-2 -(4-метил [ 1,2,3]-тиадиазол-5 -ил) -тиазол4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5метил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[2-(3диметиламино-пропил-амино)-5-метил-тиазол4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[2-(2метокси-этиламино)-5 -метил-тиазол-4-ил] этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
2-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)-этокси] -фенил} -этиламино)бензойной кислоты метиловый эфир;
2-(1-карбокси-2-{4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-этокси]-фенил}-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир;
2- { 1 -карбокси-2-[4-( 1 -фенил-пирролидин2-ил-метокси)-фенил]-этиламино}-бензойной кислоты метиловый эфир;
3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-циклопентанкарбонилфениламино)-пропионовую кислоту;
3-(4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-циклогептанкарбонилфениламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-циклогексанкарбонил-5фторфениламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(4-циклогексанкарбонил-2 метил-2Н-пиразол-3 -иламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2-(3 -бензоил-тиофен-2иламино)-пропионовую кислоту;
2-(2-циклогексанкарбонил-фениламино)-3{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
2- (2-циклогексанкарбонил-фениламино)-3{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
3- [4-( 1 -бензоксазол-2-ил-пирролидин-3 илокси)-фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-2(8)-[2-(пиридин-4-карбонил)фениламино]-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-2(8)-[2-(пиридин-Ы-оксид-4карбонил)-фениламино]-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-2(8)-[2-(пиридин-3-карбонил)фениламино]-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-2(8)-[2-(пиридин-Ы-оксид-3карбонил)-фениламино]-пропионовую кислоту;
28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-3 -фенил-пиразол- 1-ил)-этокси]-фенил} пропионовую кислоту;
28-(2-бензоил-фениламино)-3-[4-(1пиридин-2-ил-пирролидин-28-ил-метокси)фенил]-пропионовую кислоту;
28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(1метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(3фуран-2-ил-5-метил-пиразол-1-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-3 -фенил[ 1,2,4]триазол-1 -ил)-этокси] фенил}-пропионовую кислоту;
28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(3метоксиметил-5-метил-2-фенил-3Н-имидазол-4ил)-этокси]-фенил} -пропионовую кислоту;
28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты гидрохлорид;
28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-этокси] -фенил} пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(3-метил-тиен-2-ил)-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-{(4-[2-(5-нитро-2-пиридилокси)этокси]-фенил} -1 -метоксикарбонил-этиламино) бензойную кислоту;
2(8)-(2-{4-[2-(5-хлор-2-пиридилсульфанил)-этокси]-фенил}-1-метоксикарбонилэтиламино)-бензойную кислоту;
2(8)-(2-{4-[2-(Ν-этил-2 -метил-то луидин)этокси]-фенил}-1 -метоксикарбонил-этиламино)бензойную кислоту;
3-[4-(3-бензоксазол-2-ил-тиазолидин-4(В)ил-метокси)-фенил]-2(8)-(2-бензоил-фениламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(4-трифторметил-бензоил)фениламино-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(2-тиофенкарбонил)фениламино-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(3-тиофенкарбонил)фениламино-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(3-трифторметилбензоил)фениламино-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(2-трифторметилбензоил)фениламино-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(3-метокси-бензоил)фениламино-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(2-метокси-бензоил)фениламино-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(3-метил-бензоил)фениламино-пропионовую кислоту;
2- [2-(4-диметиламинометил-бензоил)- фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовой кислоты гидрохлорид;
-[2-(4 -аминометил-бензо ил) фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовой кислоты гидрохлорид;
3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(2,6-диметилбензоил)фениламино-пропионовую кислоту;
3-(2-{1-карбокси-2-[4-(2-{5-метил-2фенил-оксазол-4-ил}-этокси)-фенил]этиламино}-бензоил бензойную кислоту;
2-[2-(3-гидроксиметил-бензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5 -метил-2-фенил-оксазол-4 -ил) этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
2-[2-(3-аминометил-бензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовой кислоты гидрохлорид;
2-[2-(3-диметиламинометил-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовой кислоты гидрохлорид;
2(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил} -этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир;
2(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил} -этиламино)-бензойной кислоты 2-аминоэтиламида гидрохлорид;
2(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил} -этилами но)-бензойной кислоты 3-аминопропиламида гидрохлорид;
2- (1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-этиламино)бензойной кислоты метиламид;
3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси] -фенил} -2-[2 -(3-гидрокси-бензоил)фениламино]-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-2-[2-(4-пропилсульфамоилбензоил)-фениламино]-пропионовую кислоту;
2-[2-(3-амино-бензоил)-фениламино]-3 -{4[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
2-[2-(3-метансульфониламино-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5 -метил-2 -фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил}-пропионовую кислоту;
2-[2-(3-метоксикарбониламино-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2 -фенил-оксазол-
4-ил)-этокси] -фенил}-пропионовую кислоту;
2-[2-(3-гидрокси-бензоил)-фениламино] -3 {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
2- [2-(3-карбаноилметокси-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-пиридин-4-ил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5метил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]этокси}-фенил)-пропионовой кислоты гидрохлорид;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5метил-2-(4-трет-буток-сикарбонил-пиперазин-1 ил)-тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2 -пиперазин-1 -ил-тиазол-4 -ил)-это кси] фенил}-пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5метил-2-(4-метилсульфонил-пиперазин-1 -ил)тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
2(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(4-диметиламинофенил)-этокси]-фенил}-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир;
2(8)-[1-метоксикарбонил-2-(4-{2-[5-метил2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)-этиламино]-бензойную кислоту;
2(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(4-хлор-фенил)этокси]-фенил} -этил-амино)-бензойной кислоты метиловый эфир;
2(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(4-трифторметокси-фенил)-этокси]-фенил}-этиламино)бензойной кислоты метиловый эфир;
3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси] -фенил}-3 -(4-бензоил-тиениламино)пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил} -2-(2-(4-бифенилкарбонил)фениламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил}-2-(2-(4-метокси-бензоил)фениламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил}-2-(2-(4-метил-бензоил)фениламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил}-2-(2-(2-метил-бензоил)фениламино)-пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4-хлорфенил)-этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4метил-тиазол-5-ил)-этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-[4-(4-изопропил-бензилокси)-фенил]-пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-[4-(4-хлорбензилокси)-фенил] -пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-[4-[3-(4метокси-фенил)-пропокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4диметиламино -фенил)-этокси]-фенил} пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4бром-фенокси)-этокси] -фенил} -пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5нитро-пиридин-2-илокси)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[3-(6метил-пиридин-2-ил)-пропокси] -этокси}фенил)-пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-[4-(2пиридин-3 -ил-этокси) -фенил]-пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(3метил-6 -оксо-6Н-пиридазин-1 -ил) -этокси] фенил} -пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4трифторметокси-фенил)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(3циано-фенокси)-этокси] -фенил} -пропионовую кислоту;
2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(6метокси-пиридин-2-илсульфанил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
2- (2-бензоил-фениламино)-3-{4-[1-(4нитрофенил)-пирролидин-2-ил-метокси]фенил}-пропионовую кислоту.
Конкретная подгруппа соединений по настоящему изобретению включает
2(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил} -этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир;
3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2(8)-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-циклогексанкарбонилфениламино)-пропионовую кислоту;
3-{4-[2-бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2-(2-бензоил-тиофен-3 -иламино)-пропионовую кислоту;
2(8)-[1-метоксикарбонил-2-(4-{2-[5-метил2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-тиазол-4 -ил] этокси}-фенил)-этиламино]-бензойную кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси] -фенил} пропионовую кислоту;
2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Кроме того, согласно данному изобретению предложено соединение формулы (I) или (1а) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват для применения в терапии и, в частности, при лечении людей.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или (1а) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для производства лекарственного препарата для лечения состояний, при которых изменение воздействий ΡΡΛΒ-гамма оказывается терапевтически благоприятным.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения млекопитающих, включая человека, в частности, при лечении состояний, при которых изменение воздействий ΡΡΛΒ-гамма оказывается терапевтически благоприятным, при этом способ заключается во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (1а) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
Специалистам следует иметь в виду, что упомянутая здесь ссылка на лечение распространяется на профилактику, равно как и на лечение установленных заболеваний или симптомов. Кроме того, следует иметь в виду, что количество соединения по изобретению, требуемое для лечения, будет меняться в зависимости от природы состояния, которое лечат, и возраста и состояния пациента, и в итоге будет на усмотрении лечащего врача или ветеринара. Однако в основном дозы, используемые для лечения взрослого человека, находятся в интервале 0,025000 мг в день, например 1-1500 мг в день. Желаемая доза может быть удобно представлена в виде разовой дозы или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день.
Несмотря на то, что в терапевтических целях соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде неочищенного химического вещества, предпочтительно все же пред ставлять активный ингредиент в виде фармацевтического препарата. В соответствии с этим, настоящим изобретением, кроме того, предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) или (1а) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(ли) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не должен быть вредными для реципиента. Настоящим изобретением, кроме того, предложен способ получения фармацевтического препарата, содержащего соединение формулы (I) или (1а), при котором соединение формулы (I) или (1а) либо его фармацевтически приемлемую соль смешивают с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
Препараты по настоящему изобретению главным образом включают препараты, приготовленные для перорального, трансбуккального, парентерального, трансдермального, ингаляционного, интраназального, чресслизистого, имплантантного или ректального введения, однако, предпочтительным является пероральный способ введения. Препараты для трансбуккального введения могут быть в форме таблеток или лепешек, приготовленных традиционным способом. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связывающие агенты (например, сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный растительный клей или поливинилпирролидон), наполнители (например лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, маисовый крахмал, фосфат кальция или сорбит), смазывающие вещества (например, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния), разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрий крахмал гликолят) или увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии с методами, хорошо известными специалистам.
С другой стороны, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в жидкие препараты для перорального введения, такие как, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Более того, препараты, содержащие данные соединения, могут быть представлены в виде сухого продукта для смешивания с водой или другим подходящим разбавителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сироп сорбита, метилцеллюлозу, глюкозный/сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгаторы, такие как лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь; неводные разбавители (которые могут содержать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт; и консерванты, например, метил- или пропил-парагидроксибензоаты либо сорбиновую кислоту. Такие препараты могут быть изготовлены в виде суппозиториев, например, содержащих традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Вдобавок, препараты по настоящему изобретению могут быть изготовлены для парентерального введения посредством инъекции или непрерывной инфузии. Препараты для инъекций могут быть в такой форме, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или в водных разбавителях, и могут содержать такие составляющие препарата, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. С другой стороны, активный ингредиент может быть в виде порошка для смешивания с подходящим разбавителем (например со стерильной апирогенной водой) перед применением.
Препараты по изобретению можно также приготовить в виде депо препарата. Такие препараты пролонгированного действия могут вводиться посредством имплантации (например подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекции. В соответствии с этим для приготовления препаратов соединения по изобретению можно объединять с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например эмульсией в приемлемом масле), ионообменными смолами или такими умеренно растворимыми производными как, например, умеренно растворимые соли.
Препараты по изобретению могут содержать 0,1-99% активного ингредиента, обычно 30-95% для таблеток и капсул и 3-50% для жидких препаратов.
Далее согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединений формулы (I). Если не оговорено особо, А, В, А1к, В1 и Ζ (и последующие заместители, представленные при этом) по существу такие как описано здесь ранее.
Согласно общему способу (А) соединение формулы (I) может быть приготовлено из соединения формулы (II)
либо непосредственно, либо косвенным путем с помощью одно- или многостадийной реакции посредством взаимодействия с соединением формулы А-В-Х, в котором Х представляет со бой уходящую группу или гидроксильную группу, а В представляет собой группу, содержащую С1-6алкилен, при этом В такой, что Х связан с С1-6алкиленом непосредственно.
Соответствующие условия реакции описываются ниже и в сопровождающих примерах. См. также, например, Скипд е! а1., 8е1есйуе Ειιηοΐίοηαΐίζαΐίοη οί (8)-Туго81пе, Тейайебгоп, 49(26), рр. 5767-5776 (1993); 8о1аг е! а1., 8е1есЦуе О-А1ку1айоп οί Тугоыпе, 1оигпа1 οί Огдашс Сйешщйу, 31, рр. 1996-1997 (1966); О. МйзипоЬи, 8уп1Ье818, р.1 (1981) и Όϋ. Нидкез, Огд. Веас!. Уо1. 42, р. 335 (1992).
Например, А предпочтительно представляет собой фенил, пиридил, бензоксазолил или пиперазинил, каждый их которых возможно может быть замещен одной или более чем одной С1-3алкильной группой. Более предпочтительно, когда А представляет собой фенил, пиридил, бензоксазолил (пиперазинил).
В предпочтительно представляет собой Не1-С1-6алкилен, как описано здесь ранее, а Ζ предпочтительно представляет собой -ΝΗ-Υ(С=О)-Т-В5, где Υ представляет собой фенил, возможно замещенный одной или более чем одной С1-3алкильной группой и/или одним или более чем одним атомом галогена; Т представляет собой связь или -О-, а В5 представляет собой С1-6алкил или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, С1-3алкилом, С1-3алкоксигруппой, С0-3 алкилен- νβ9β10. где каждый из В9 и В10 независимо представляет собой водород, С1-3алкил, -8О2С1-3алкил, -8О2ХНС1-3алкил, С0-3алкиленСО2Н, С0-3алкиленСО2С1-3алкилом или -ОСН2С(О)ИН2).
Более предпочтительно, когда Х представляет собой галогенидную группу или алкиллибо арилсульфоноксильную группу, а В1 представляет собой водород. Еще более предпочтительно, если соединения формулы АВХ и формулы (II) представляют собой
где ОМк является мезилатной уходящей группой, а В13 представляет собой фенил или группу ОСН3.
Взаимодействие между АВХ и соединением формулы (II), у которого В1 является С1-3 алкильной группой, предпочтительно метилом, а Х - гидроксильной группой, включает в себя реакцию Мицунобу с последующим гидролизом группы алкилового эфира до соответствующей кислоты без выделения эфира. Предпочтительно, если реакционная смесь Мицунобу содержит толуол.
Более предпочтительно, когда соединения формул АВХ и (II) представляют собой
где К13 представляет собой фенил или группу ОСН3.
Когда Ζ представляет собой следующее соединение
то соединение формулы (II) получают таким образом, что сначала получают соединение формулы (II), где Ζ является
за чем следует дегидрирование с катализатором дегидрирования и в присутствии акцептора водорода. Данный акцептор водорода предпочтительно представляет собой ароматическое нитросоединение.
Соединение формулы (I) может быть получено реакцией с А-В-Х, при этом В такой, что Х связан с С1-6алкиленом непосредственно, как описано выше, и где Х представляет собой гидроксильную группу или подходящую уходящую группу типа галогена или алкил- либо арилсульфонилоксигруппы (например, мезилата).
С другой стороны, в случае, когда В представляет собой -ЫК2С1-6алкилен, соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (II) через защищенное промежуточное соединение, которое, соответственно, может быть представлено формулой (III)
где Р представляет собой защитную группу, как, например, алкоксикарбонил, в частности, третбутоксикарбонил или ему подобная группа, используя описанные здесь далее в сопровождающих примерах методики и известные специалистам реакции установления и снятия защиты, например как описано в ТТО Огееп & Р.О.М. Аи1з (1991), Рго1ес1шд Огоирз ίη Огдашс Сйет1з1гу, .ΙοΙτη АПеу & 8опз.
Соединение формулы (II) может, например, быть получено из соединения формулы (IV)
соответственно взаимодействием с дикетоном, например, 2-бензо-ил-циклогексаноном, соответственно в присутствии металлического катализатора, например, палладия. Предпочтительно, если К1 представляет собой алкил, а указан ный дикетон сначала приводят во взаимодействие с амином с последующим дегидрированием в присутствии металлического катализатора и акцептора водорода. Предпочтительные акцепторы водорода представляют собой ароматические нитросоединения, которые легко восстанавливаются, к примеру пара-нитротолуол. Если желательно, чтобы К1 являлся водородом, то соединение, К1 в котором представляет собой алкил, можно подвергнуть гидролизу, например при щелочных условиях в смеси воды и полярного апротонного растворителя. Соединение формулы (IV) имеется в продаже или может быть получено, как описано в I. Меб. СИет. 1978, 21(5), 430-437.
Согласно еще одному общему способу (В) соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (V)
(V) соответственно взаимодействием с ЫК3К4Н.
Например, эта реакция может быть осуществлена при температуре дефлегмации в присутствии металлического катализатора, например родиевого катализатора (димера ацетата родия) и со ответственно углеводородного растворителя, например толуола или ему подобного. Следует отметить, что в результате осуществления способа (В) получаются соединения формулы (I), в которых Ζ представляет собой -ΝΚ3Κ4.
Соединение формулы (V) может быть получено диазотированием соединения формулы (VI)
Целесообразно проводить реакцию диазотирования при температуре дефлегмации в присутствии нитрита, например, изоамилнитрита.
Соединения формулы (VI) могут иметься в продаже, например, О-бензил-тирозин метиловый эфир. С другой стороны, соединения формулы (VI) могут быть получены из известных исходных материалов, например, галогенида бензоксазола и аминоспирта, как будет описано здесь далее в сопутствующих примерах.
Однако соединение формулы (I) может быть получено непосредственно из соединения формулы (VI) с помощью общего способа (С). Например, соединение формулы (VI) может быть приведено во взаимодействие с дикетоном общей формулы СН3-(СН2)п-(С=О)-СН2-(С=О)Т-К5, где η есть целое число, выбранное из чисел от 0 до 3, таким образом, чтобы получить соединение формулы (I), у которого Ζ представляет собой -ЫН-С2-6алкенилен-(С=О)-Т-К5. В еще одном воплощении соединение формулы (VI) может быть ацилировано взаимодействием с К5-(С=О)-Х, где Х представляет собой подходящую уходящую группу, по существу как опи сана здесь ранее, соответственно в присутствии основания, например третичного амина, такого как триэтиламин или ему подобного.
Согласно еще одному способу (Э) соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (VII)
путем взаимодействия с сильным основанием, соответственно с амидом щелочного металла, с последующим взаимодействием с соединением формулы Ζ-Х, у которого X представляет собой подходящую уходящую группу, аналогичную описанной здесь прежде. В частности, способ (О) используется при получении соединений формулы (I), у которых Ζ представляет собой -(С1.3алкилен)фенил, по существу описанный здесь ранее. Соответственно, реакцию проводят в присутствии эфирного растворителя, например, тетрагидро фурана, при перемешивании в течение нескольких часов.
Соответственно, соединение формулы (VII) может быть получено из соединений формул (VIII) и (IX)
А—В—Р (VIII)
(ΪΧ), где Р может представлять собой подходящую защитную группу, по существу такую как описана здесь ранее. Соединения формулы (IX) имеются в продаже. Соединения формулы (VIII) могут быть получены из известных исходных материалов с использованием методик, например, ссылка на которые дана выше, начинающихся с галогенида бензоксазола и аминоспир та.
Согласно еще одному общему способу (Е) соединение формулы (I) может быть получено циклизацией соединения формулы (X)
с выходом соединения формулы (I), в котором А представляет собой бициклическое кольцо
при этом С является 5- или 6-членным гетеро циклическим кольцом, содержащим два гете роатома азота, и при этом циклизация проводится в кислой среде.
Соответственно, соединение формулы (X) может быть получено из соединения формулы (XI)
взаимодействием с 1,2-фенилендиамином, соответственно в присутствии карбоната щелочного металла, например, карбоната калия или ему подобного. X представляет собой уходящую группу, по существу такую как описана здесь ранее, в частности мезилатную группу.
Соединение формулы (XI) может быть получено из соединения формулы (XII)
соответственно путем взаимодействия, например с алкил- или арилсульфонилгалогенидом, например, метансульфонилхлоридом, соответственно в присутствии эфирного растворителя, например, тетрагидро фурана, и третичного амина, например триэтиламина.
Соединение формулы (XII) может быть, соответственно, получено из соединения формулы (II), по существу как описано здесь ранее, например, путем взаимодействия с карбонатом алкилена в присутствии карбоната щелочного металла, например, карбоната калия.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I). Конкретная реакция взаимопревращения включает в себя превращение соединения формулы (I), в котором К1 представляет собой С1_3 алкил, в соединение формулы (I), где К1 представляет собой водород, с использованием гидролитических методик, например, с гидроксидом щелочного металла, в присутствии эфирного растворителя, например, тетрагидро фурана, и спиртового растворителя, например, метанола или ему подобного.
Специалистам следует иметь в виду, что соединения, которые подпадают под общую формулу (I), в некоторых случаях могут описываться здесь далее в разделе промежуточных соединений, поскольку они оказываются полезными для получения других соединений формулы (I).
Для любого из описанных выше общих способов получения и любой из общих схем получения бывает необходима и/или желательна защита чувствительных и реакционноспособных групп. Защитные группы применяют согласно стандартным способам органического синтеза (Τ.ν. Сгееи апб Р.С.М. ΧνιιΙδ (1991) Рпйесйпд Сгоирк ίη Огдашс 8уп111С515. 1о1ш XVИсу & §οπδ). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза, применяя известные специалистам способы. Так, например, аминогруппы могут быть защищены группой, выбранной из аралкила (например, бензила), ацила или сульфонила, например, аллилсульфонила, трет-бутоксикарбонила, фталимида либо тозила; последующее удаление защитной группы достигается, когда это необходимо, путем гидролиза или гидрогенолиза в стандартных условиях. Так, например, трет-бутилкарбонильные группы могут быть удалены гидролизом в кислых условиях. Гидроксильные и карбоксильные группы могут быть защищены традиционными гидроксил- и карбоксилзащитными группами. Примеры подходящих гидроксил- и карбоксилзащитных групп включают в себя группы, выбранные из алкила, например, метила, трет-бутила или метоксиметила; аралкила, например, бензила, дифенилметила или трифенилметила; гетероциклических групп, таких как тетрагидропиранил, ацил, например, ацетил или бензоил, и силильных групп, таких как триалкилсилил, например, трет-бутилдиметилсилил. Г идроксилзащитные группы могут быть удалены традиционными способами. Так, например, алкил, силил, ацил и гетероциклические группы можно удалить путем гидролиза в кислых или щелочных условиях. Аралкильные группы, такие как трифенилметил, также могут быть удалены гидролизом в кислых условиях. Аралкильные группы, такие как бензил, могут быть расщеплены путем гидрогенолиза в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладийна-угле. Силильные группы также могут быть удалены традиционно с использованием источника фторид-ионов, такого как фторид тетра-нбутиламмония.
Многие из описанных выше реакций и путей синтеза могут быть осуществлены на твердой подложке. Например, К1 в формуле (II) может представлять собой подходящую твердофазную подложку, например, К1 может представлять собой 2-хлортритилхлорид-полистирольную смолу. По окончании необходимых реакций желаемое соединение формулы (I) может быть выделено путем отделения от твердофазной подложки.
Приведенные далее примеры иллюстрируют способы синтеза некоторых индивидуальных соединений по настоящему изобретению и являются конкретным приложением описанных выше общих способов получения таких соединений. В соответствии с этим, раздел примеры никоим образом не следует рассматривать как ограничивающий сферу настоящего, рассмотренного здесь изобретения.
Используемые при описании настоящего изобретения символы и обозначения в приведенных способах получения, схемах и примерах согласуются с таковыми, применяемыми в современной научной литературе, например в 1оитпа1 οί 1йе Атепсап С11С1шеа1 8ос1е1у. Кроме отдельно оговоренных случаев, все исходные материалы были получены от торговых поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Более конкретно, в примерах и на протяжении всего описания могут применяться следующие обозначения: г (граммы); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); мкл (микролитры); р81 (фунты на квадратный дюйм); М (молярный); мМ (миллимолярный); ί.ν. (внутривенное); Гц (Герц); МГц (мегагерц); моль (моли); КТ или г! (комнатная температура); мин (минуты); ч (часы); т.пл. (точка плавления);
ТСХ (тонкослойная хроматография); ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления); ίΓ (время удержания); ОФ (обращенная фаза); МеОН (метанол); ТЕА (трифторуксусная кислота); ТНЕ (тетрагидрофуран); ΌΜ8Ο (диметилсульфоксид); ЕЮАс (этилацетат); ИСМ (дихлорметан); ΌΜΕ (диметилформамид); Ε!3Ν (триэтиламин); СИ1 (1,1-карбонилдиимидазол); 1ВиСЕ (изобутилхлороформиат); НО8и (Ν-гидроксисукцинимид); НОВТ (Νгидроксибензтриазол); ΌΕΑΌ (диэтилазодикарбоксилат); (ВОС2)О (ди-трет-бутилдикарбонат); ЕОС (этилкарбодиимид гидрохлорид); ВОР (бис(2-оксо-3 -оксазолидинил)фосфиновый хлорид); ВОС (трет-бутилоксикарбонил); ОСС (дициклогексилкарбодиимид); СЬх (бензилоксикарбонил); NаНСО3 (насыщенный водный бикарбонат натрия). Все ссылки на эфир относятся к диэтиловому эфиру; солевой раствор означает насыщенный водный раствор №С1. Температура, за исключением отдельно оговоренных случаев, выражена в °С (стоградусная шкала). Все реакции проводят при комнатной температуре, за исключением особо оговоренных случаев.
Спектры 1Н ЯМР регистрируют на приборах марок Уапап УХК-300, Уапап ИпПу-ЗОО или Уапап ипйу-400. Значения химических сдвигов выражены в миллионных долях (ррт, в δ-единицах). Константы взаимодействия представлены в единицах герц (Гц). Картина расщепления дается как 8, синглет; б, дублет; ί, триплет; с.|. квартет; т, мультиплет; Ьт, широкий.
Масс-спектры (М8) низкого разрешения регистрируют на спектрометрах 1ОЕЬ ΙΜ8АХ505НА, ЮЕЬ 8Х-102 или 8С1ЕХ-АР1ш.
Все масс-спектры взяты в колебании положительного иона под действием электроспрэй-ионизации (Е8), химической ионизации (С1), электронного удара (Е1) или бомбардировки быстрыми атомами (ЕАВ). Инфракрасные спектры (ИК) получают на спектрометре марки №со1е1 510 ЕТ-1К с использованием 1-мм №-1СТкюветы. Данные по вращению регистрируют на поляриметре марки Реткт-Е1тет 241. Ход всех реакций контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на 0,25 мм пластинках силикагеля (60Е-254) фирмы Е.Мегск; визуализацию осуществляют с помощью УФ-света, 7%ного раствора фосфомолибденовой кислоты или пара-анисового альдегида в этаноле. Колоночную флэш-хроматографию проводят на силикагеле (230-400 меш, Мегск).
Продукты очищают препаративной обращенно-фазовой жидкостной хроматографией высокого давления (ОФ-ЖХВД), используя либо Аа!ет8 Мобе1 3000 Эе11а Ргер, снабженный радиальным картриджем Эе11а-рак (С 18, 300 А, 15 м, 47 мм х 300 мм), либо систему фирмы Рйаттааа ЬКВ, используя Мегск ЬоЬат силикагелевые или обращенно-фазовые колонки С18. Во всех случаях применяют линейные градиенты и скорость потока 10-100 мл/мин (ίο = 5,0 мин). Все растворители содержат 0,1%-ную ТРА. Аналитической чистоты достигают с помощью ОФ-ЖХВД, применяя либо систему \Уа1ег8 600Е, снабженную диодным спектрометром \Уа1ег8 990 (I интервал 200-400 нм), либо систему Нс\\1с11 Раска гб 1050, снабженную диодным спектрометром. В качестве неподвижной фазы применяют или колонки Эу патах С8 (25 см х 4,1 мм), Эупатах 60А С18 (25 см х 4,6 мм), Уубас С18 (5м; 4,6 мм х 250 мм), или колонку Кшши С18 (5 м; 4,6 мм х 250 мм). Скорость потока составляет от 1,0 до 1,5 мл/мин (1о = 2,8 или 3,0 мин), а сами системы растворителей такие же, как описаны ранее. Энантиомерной чистоты добиваются, используя либо колонку Сй1га1рак АО (25 см х 4,6 мм), либо колонку СЫга1рак ОЭ (25 см х 4,6 мм), на системе для ЖХВД Не\\1е1 Раскагб серии 1050, оборудованной диодным спектрометром, или на системе 8ирегсгй1са1 Р1шб (8РС) с использованием в качестве подвижной фазы смеси СО2/метанол.
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1. 3-(4-Бензилоксифенил)-2-диазопропионовой кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 2,5 г (8,77 ммоля) метилового эфира О-бензилтирозина, 1,03 г (8,77 ммоля) изоамилнитрита и 1,57 г (26,2 ммоля) ледяной уксусной кислоты в хлороформе (65 мл), перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего охлаждают до комнатной температуры. Раствор концентрируют до масла, остаток растворяют в ЕЮАс (100 мл) и промывают 5%-ным раствором ЫаНСОз. Органическую фазу затем высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют до масла, которое хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексан/Е1ОАе (1:1) и получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.43-7.31 (т, 5Н), 7.14 (б, 2Н, 1=8.7), 6.90 (т, 2Н), 5.03 (8, 2Н), 3.76 (8, 3Н), 3.56 (8, 2Н).
Промежуточное соединение 2. 2-(4-Бензилоксибензил)-3 -гидрокси-3-фенил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.
К раствору, содержащему 250 мг (0,84 ммоля) промежуточного соединения 1 и 316 мг (1,59 ммоля) 2-аминобензофенона в толуоле (5 мл), при температуре дефлегмации добавляют 1 мг (0,002 ммоля; 0,24 экв.) димера ацетата родия(11). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры, выливают в 2 н НС1 (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу высушивают (Мд8О4), фильтруют, концентрируют и хроматографируют на силикагеле, используя смесь гексан/Е1ОАе (3:1) и получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.62 (8, 1Н), 7.60 (8, 1Н), 7.43-7.24 (т, 9Н), 7.11-7.09 (б,
1Н, 1=7.2), 6.92-6.82 (т, 7Н), 5.01 (8, 2Н), 3.77 (8, 3Н), 2.66 (8, 1Н), 2.45 (АБф 2Н, 1 АВ=13.5, ОиАВ=40.2).
Промежуточное соединение 3. 2-(3-Бензоил-тиофен-2-ил-амино)-3-(4-бензилокси-фенил)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Мг (0,0067 ммоля) димера ацетата родия(11) добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 300 мг (1,01 ммоля) промежуточного соединения 1 (Катата18и Υ. е! а1. Агхпенп.-Еогесй. 1980, 30(4), 585-589) и 110 мг (0,57 ммоля) (2-амино-тиофен-3-ил)-фенилметанона (КоЬЬа, М., е! а1. Ви11. 8ос. СЫт. Рг. 1974, 12(2), 2864-2870) в 10 мл толуола, при температуре 80°С. Смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 5 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента СН2С12 (неразбавленный) и получая 120 мг указанного в заголовке соединения. ТСХ (СН2С12): КГ=0,40.
Промежуточное соединение 4. 2-(2-Бензоил-тиофен-3-ил-амино)-3-(4-бензилокси-фенил)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (280 мг) получают из 600 мг (2,02 ммоля) промежуточного соединения 1 (Катата18и Υ. е! а1. Агхпенп.-Еогесй. 1980, 30(4), 585-589) и 203 мг (1,00 ммоля) (3-амино-тиофен-2-ил)-фенилметанона (Клейне Н. (Вауег А.С.) Сег. ОГГеп 1945964 (Магсй 25, 1971)) согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой флэш-хроматографией, используя СН2С12 (неразбавленный) в качестве элюента; ТСХ (СН2С12 (неразбавленный)):
В(=0,45.
Промежуточное соединение 5. Ν-2-(Νметиламиноэтанол)-1,3-бензоксазол.
К перемешиваемому раствору, содержащему 10 г (133 ммоля) Ν-метиламиноэтанола, при температуре 0°С по каплям добавляют 10 г (65,2 ммоля) 2-хлорбензоксазола. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, разбавляют водой (250 мл) и экстрагируют Е!ОАс. Органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая 12,2 г масла рыжеватокоричневой окраски, которое затвердевает при стоянии, т.пл. 56-58°С.
Промежуточное соединение 6. Ν-2-[(Νметиламиноэтил-1-метилсульфонат)-1,3-бензоксазол].
К перемешиваемому раствору, содержащему 22 г (114,6 ммоля) промежуточного соединения 5 и 14,43 г (126 ммоля) метансульфонилхлорида в дихлорметане (100 мл), при температуре 0°С по каплям добавляют 17,6 мл (126,3 ммоля) ТЕА. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч и разбавляют водой (200 мл) и 1М раствором Н3РО4 (100 мл). Органическую фазу отделяют, высушивают (Мд§О4), фильтруют и концентрируют, получая 20 г твердого вещества белого цвета, т.пл. 9496°С.
Промежуточное соединение 7. 2-Амино-3{4- [2-(бензоксазо л-2 -ил-метил-амино) -этокс и] фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 3,61 г (18,5 ммоля) (8)-тирозинметилового эфира и 0,81 г (20,4 ммоля) гидрида натрия (60%-ной суспензии в минеральном масле) в 50 мл ΌΜΡ, при комнатной температуре добавляют 5,0 г (18,5 ммоля) промежуточного соединения 6. Полученный раствор нагревают до 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию в растворе останавливают добавлением воды и смесь экстрагируют ЕЮЛс. Объединенные органические фазы высушивают (Мд§О4) и растворитель удаляют ίη уасио. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/ ЕЮЛс (градиент от 3:7 до 0:1) и получая 1,45 г (21%-ный выход) указанного в заголовке соединения: М8 (Е8) низкого разрешения т/е 370 (МН).
Промежуточное соединение 8. 2(8)-Амино-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
13,5 мл (13,5 ммоля) 1н. раствора гидроксида натрия добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 5,00 г (13,5 ммоля) промежуточного соединения 7 (Ба11ет А. с1 а1. XVО 94/29285) в 25 мл МеОН, и полученный раствор перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. МеОН удаляют при пониженном давлении, а остаток разбавляют 25 мл воды. Раствор трижды экстрагируют эфиром (по 25 мл), после чего водную фазу подкисляют с помощью 14 мл 1н. соляной кислоты. Полученное твердое вещество белого цвета отфильтровывают, промывают водой (3х25 мл) и высушивают при пониженном давлении, получая 4,02 г указанного в заголовке соединения; М8 (АР1+) низкого разрешения т/е 356 (МН+).
Промежуточное соединение 9. 2-Диазо-3{4-[2-(бензоксазо л-2 -ил-метил-амино)-этокс и]фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Реакцию проводят за противовзрывным экраном. К перемешиваемому раствору, содержащему 1,45 г промежуточного соединения 7 и 0,7 мл (11,8 ммоля) ледяной уксусной кислоты в 40 мл хлороформа, добавляют 0,5 мл (3,93 ммоля) изоамилнитрита. Полученный раствор нагревают до температуры 60°С в течение 0,25 ч. Раствор после нагревания меняет окраску до оранжевой/коричневой. Раствор охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют водой и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы далее высушивают (Мд§О4) и растворитель удаляют ίη уасио, получая с количественным выходом указанное в заголовке соединение, которое используют без дальнейшей очистки; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 381 (МН+), 353.
Промежуточное соединение 10. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-бензоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (110 мг) получают из 0,17 г (0,5 ммоля) промежуточного соединения 9 и 0,11 г (0,5 ммоля) 2-аминобензофенона согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮЛс/гексан (градиент от 3:7 до 1:1); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 550 (МН+).
Промежуточное соединение 11. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]фенил}-2-(2-6ензоил-4-метил-фениламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (100 мг) получают из 0,13 г (0,3 ммоля) промежуточного соединения 9 и 0,10 г (0,5 ммоля) 2-амино-5метилбензофенона согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮЛс/гексан (градиент от 3:7 до 1:1); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 564 (МН+).
Промежуточное соединение 12. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-циклогексанкарбонил-фениламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (61 мг) получают из 125 мг (0,33 ммоля) промежуточного соединения 11 и 87,9 мг (0,46 ммоля; 1,4 экв.) (2-амино-фенил)-циклогексил-метанона согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/ ЕЮАс в соотношении от 3:1 до 1:1; М8 (АР1) низкого разрешения т/е 556,3 (МН+).
Промежуточное соединение 13. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]фенил}-2-(2-бензоил-тиофен-3-иламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (130 мг) получают из 200 мг (0,53 ммоля) промежуточного соединения 9 и 149 мг (0,74 ммоля; 1,4 экв.) (3-амино-тиофен-2-ил)-фенил-метанона согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/ ЕЮАс в соотношении от 3:1 до 1:1; М8 (АР1) низкого разрешения т/е 556,2 (МН+).
Промежуточное соединение 14. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 1,40 г (7,77 ммоля) метилового эфира метил-3-(4-гидрокси-фенил)-пропионовой кислоты в 15,5 мл ΌΜΡ, при 0°С добавляют 310,7 мг (7,77 ммоля; 1,0 экв.) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. Полученный раствор перемешивают 5 мин и к нему добавляют 2,31 г (8,55 ммоля; 1,1 экв.) промежуточного соединения 6. Полученный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 19 ч, после чего реакцию останавливают добавлением Н2О. Реакционную смесь экстрагируют Е1ОЛс. Органический слой высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/Е1ОЛс в соотношении 1:1 позволяет получить 1,61 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла; М3 (Е8) низкого разрешения т/е 355 (МН+).
Промежуточное соединение 15. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]фенил}-2-бензил-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 502,2 мг (1,42 ммоля) промежуточного соединения 14 в 10 мл ТНЕ, при -78°С добавляют 1,70 мл (1,70 ммоля; 1,2 экв.) 1,0 М раствора №1НМЭ8 в ТНЕ. Полученный раствор перемешивают в течение 15 мин и к нему добавляют 315,1 мг (1,84 ммоля; 1,3 экв.) бензилбромида в 4,0 мл ТНЕ. Полученный раствор оставляют нагреваться в бане до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч, после чего реакцию останавливают с помощью Н2О. Реакционную смесь экстрагируют Е1ОЛс. Органический слой высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/ЕЮЛс в соотношении 3:2 позволяет получить 90,8 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла;
М8 (Е8) низкого разрешения т/е 445 (МН+).
Промежуточное соединение 16. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]фенил}-2-(2-бромбензил)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 1,00 г (2,82 ммоля) дромежуточного соединения 15 в 10 мл ТНЕ, при -78°С добавляют 2,26 мл (3,39 ммоля; 1,2 экв.) 1,5М раствора ЬЭЛ в циклогексане. Полученный раствор перемешивают в течение 15 мин и к нему добавляют 846,3 мг (3,39 ммоля; 1,2 экв.) 2-бромбензилбромида в 4,0 мл ТНЕ. Полученный раствор оставляют нагреваться в бане до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч, после чего реакцию останавливают с помощью Н2О. Реакционную смесь экстрагируют Е1ОЛс. Органический слой высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛс в соотношении 3:2 в качестве элюента позволяет получить
318,5 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 523 (МН+).
Промежуточное соединение 17. {4-[2(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси]-фенил}МеОН.
Боргидрид натрия (0,5 г; 13,2 ммоля) добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 5,12 г (20 ммолей) 4-[2-(метилпиридин-2-ил-амино)-этокси]-бензальдегида (СайеНо В.С.С. е1 а1. 1. Меб. СИет. 1994, 37, 3977-3985) в 50 мл безводного этилового спирта. Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. К смеси добавляют 10 мл воды и ее перемешивают в течение 30 мин. Этиловый спирт удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют 50 мл воды и 100 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего к ней добавляют дополнительные 100 мл эфира. Фазы разделяют, органическую фазу трижды экстрагируют 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 5,06 г указанного в заголовке соединения;
ТСХ (гексан/ЕЮЛс (1:1)): К(=0,50.
Промежуточное соединение 18. [2-(4Бромметил-фенокси)-этил]-метил-пиридин-2ил-амин.
Трифенилфосфин дибромид (422 мг; 1,0 ммоля) добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 258 мг (1 ммоль) промежуточного соединения 17 в 10 мл метиленхлорида, при температуре 5°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин и оставляют нагреваться до 20°С, после чего к ней добавляют дополнительные 422 мг (1 ммоль) трифенилфосфина дибромида в виде одной порции. Смесь перемешивают дополнительные 30 мин, затем добавляют 20 мл метиленхлорида и раствор охлаждают до 0°С. К смеси добавляют 30 мл насыщенного водн. раствора бикарбоната натрия и ее перемешивают в течение 30 мин. Фазы разделяют, водную фазу дважды экстрагируют 20 мл метиленхлорида, далее органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, поддерживая температуру ниже 20°С. Остаток очищают флэш-хроматографией, используя смесь гексан/ЕЮЛс (4:1) в качестве элюента. Фракции концентрируют при пониженном давлении при температуре 15-20°С, получая 260 мг указанного в заголовке соединения; ТСХ (гексан/ЕЮЛс (1:1)): К(=0,90.
Промежуточное соединение 19. 2-Бензгидрилиденамино -3- {4-[2-(метил-пиридин-2 -иламино)-этокси] -фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир.
Раствор 4,0 г (71,4 ммоля) гидроксида калия в 4 мл воды добавляют к охлажденному (0°С) раствору, содержащему 3,50 г (10,9 ммо ля) промежуточного соединения 18, 3,70 г (13,8 ммоля) Ы-(дифенилметилен)-глицина этилового эфира и 4,3 г (16,1 ммоля) тетрабутиламмония гидросульфата, в течение 5 мин. Полученную смесь желтого цвета перемешивают в течение 1 ч при 5-10 °С, затем добавляют 10 г безводного сульфата магния и суспензию фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении без использования внешнего подогрева. Остаток наносят на заполненную силикагелем колонку, которую предварительно промывают смесью растворителей, содержащей гексан/ЕЮАс/ЛЕ13 (40:10:1). Очистка флэш-хроматографией с использованием смесей гексан/ Е1ОАс (4:1), затем гексан/ЕЮАс (2:1) позволяет получить 5,66 г указанного в заголовке соединения: ТСХ (гексан/ЕЮАс (5:1)): К(=0,30.
Промежуточное соединение 20. 2-Амино-
3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 5,66 г (11,1 ммоля) промежуточного соединения 19 в 200 мл этанола, добавляют 20 мл конц. соляной кислоты при 20°С в продолжение 15 мин и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К данному раствору по каплям добавляют 400 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и по мере прекращения выделения диоксида углерода добавляют 200 мл метиленхлорида. Фазы разделяют и водную фазу трижды экстрагируют 100 мл метиленхлорида. Органические фазы объединяют, высушивают с сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают флэшхроматографией, в качестве элюента используя смеси растворителей гексан/ЕЮАс (1:1), ЕЮАс (неразб.), затем ЕЮАс/ЕЮН (9:1) и получая 3,19 г указанного в заголовке соединения: ТСХ (гексан/ЕЮАс (1:1)): К(=0,10.
Промежуточное соединение 21. 3-Гидрокси-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси] -бензил} -3 -фенил-2,3 -дигидро- 1Н-индол-2 карбоновой кислоты этиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (310 мг) получают из 291 мг (0,85 ммоля) промежуточного соединения 20 согласно способу получения промежуточного соединения 1 с последующим взаимодействием с 197 мг (1 ммолем) 2аминобензофенона согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смеси гексан/ЕЮАс (4:1), затем гексан/ЕЮАс (1:1); М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 524 (МН+).
Промежуточное соединение 22. 2-Амино3-{4-[2-(метил-пиридин-2 -ил-амино)-этокси] фенил}-пропионовая кислота.
К перемешиваемому раствору, содержащему 160 мг (0,46 ммоля) промежуточного соединения 20 в 3,2 мл МеОН, добавляют 112 мг (2 ммоля) гидроксида калия в 1 мл воды. Смесь перемешивают 5 ч при 20°С, затем при пониженном давлении удаляют МеОН. К смеси добавляют 240 мг (2 ммоля) бисульфата натрия в 5 мл воды и суспензию перемешивают при 20°С в течение 30 мин. Осадок фильтруют и трижды промывают 5 мл воды. Фильтрат подводят до значения рН=5 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, осадок фильтруют и трижды промывают 5 мл воды. Твердые осадки объединяют и высушивают при пониженном давлении, получая 115 мг указанного в заголовке соединения: ТСХ (ЕЮН (неразб.)): К(=0,05.
Промежуточное соединение 23. (8)-2-(2Бензоил-фениламино)-3-(4-гидрокси-фенил)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Перемешиваемую смесь, содержащую 92 г (0,45 моля) 2-бензоил-циклогексанона (Пеплу, А.А. е1. а1. 1. Меб. Сйет. 1978, 21(5), 430-437), 78 г (0,40 моля) Ь-тирозинметилового эфира, 17,0 г палладия на активированном угле (10%ного), кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч в 1 л анизола, удаляя получающуюся воду с помощью аппарата Дина-Старка. Смесь охлаждают до 80°С, отфильтровывают Рб/С и трижды промывают 50 мл анизола. Смесь охлаждают до 40°С, добавляют 1 л гексана и хранят при -20°С в продолжение 48 ч. Твердое вещество отфильтровывают, пять раз промывают 200 мл гексана, получая 89,0 г неочищенного (8)-2-(2-бензоил-фениламино)-3-(4гидрокси-фенил) -пропионовой кислоты метилового эфира. Это твердое вещество смешивают с 220 мл МеОН, суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С, продукт фильтруют и дважды промывают 50 мл холодного (-20°С) МеОН, затем высушивают при пониженном давлении, получая 67,4 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 185-186°С; М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 376 (МН+).
Промежуточное соединение 24. 2-(Ы-третБутоксикарбонил-Н-метил-амино)-этанол.
Раствор, содержащий 10 г (0,133 моля) 2(метиламино)-этанола в 266 мл СН2С12, при 25°С обрабатывают 29,1 г (0,133 моля) ВОС2О. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют ίη νасио. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (1:1/Е 1:2/Е 1:4) дает 23,3 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла: М8 (Е8) низкого разрешения т/е 198 (МЫа+).
Промежуточное соединение 25. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(трет-бутоксикарбонил-метил-амино)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 1,5 г (3,99 ммоля) промежуточного соединения 23, 770 мг (4,39 ммоля; 1,1 экв.) промежуточного соединения 24 и 1,57 г (5,99 ммоля; 1,5 экв.) трифенилфосфина в 40 мл ТНЕ, при температуре 25°С обрабатывают, добавляя по каплям 0,944 мл (5,99 ммоля;
1,5 экв.) ΌΕΑΌ. Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 48 ч и далее концентрируют ίη уасио. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (2:1) в качестве элюента и получая 1,37 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла желтого цвета; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 555 (МЫа+), 533 (МН+).
Промежуточное соединение 26. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(метил-пиридин2-ил-амино)-этокси]-фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 2,56 г (4,81 ммоля) промежуточного соединения 25 в 56 мл СН2С12, при температуре 25°С обрабатывают 56 мл (0,73 моля; 152 экв.) ТБА. После перемешивания в течение 30 мин раствор нейтрализуют насыщенным раствором №1НСО31. затем твердым №1НСО3 и далее экстрагируют СН2С12. Объединенные органические фазы высушивают (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют ίη гасио. Неочищенный амин незамедлительно используют в последующей реакции. Раствор, содержащий 2,08 г (4,81 ммоля) указанного выше неочищенного амина в 480 мл 2-фторпиридина, кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и далее концентрируют ίη уасио. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛе (2:1) в качестве элюента дает 1,85 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета: М8 (С1) низкого разрешения т/е 511 (МН+), 510 (М+).
Промежуточное соединение 27. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]фенил}-2(8)-(2-бензоилфениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 319 мг (0,60 ммоля) промежуточного соединения 25 в 7 мл СН2С12, при 25°С обрабатывают 7 мл (90,9 ммоля; 152 экв.) ТБА. После перемешивания в течение 30 мин раствор нейтрализуют насыщенным раствором ЫаНСОз и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические фазы высушивают (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио. К раствору указанного выше амина 259 мг (0,60 ммоля) в 6 мл ТНБ при 25°С добавляют 0,250 мл (1,80 ммоля; 3 экв.) Ε!3Ν с последующим добавлением 0,103 мл (0,90 ммоля; 1,5 экв.) 2хлорбензоксазола. После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, выливают в насыщенный раствор №1НСО3 и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы высушивают (№138О4). фильтруют и концентрируют ίη уасио. Очистка колоночной флэш-хроматографией с элюированием смесью гексан/ЕЮЛе (2:1/Е 1:1) дает 244 мг (74 %) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 572 (М№+), 550 (МН+).
Промежуточное соединение 28. Толуол-4сульфоновой кислоты 1 -бензоксазол-2-илпирролидин-28-илметиловый эфир.
К раствору, содержащему 1,0 г (9,89 ммоля) Ь-пролинола в 19,8 мл ТНБ, при 0°С добавляют 3,0 мл (21,8 ммоля; 2,2 экв.) Ε!3Ν и далее 1,24 мл (10,9 ммоля; 1,1 экв.) 2-хлорбензоксазола. Реакционную смесь фильтруют, промывая ТНБ, и фильтрат концентрируют ίη уасио. Остаток растворяют в 10 мл пиридина и обрабатывают 1,9 г (9,89 ммоля; 1 экв.) паратолуолсульфонил-хлорида. По окончании перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь выливают в Н2О и продукт экстрагируют ΕЮΑс. Объединенные органические фазы высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио. Очистка колоночной флэшхроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/ ЕЮАс (2:1) дает 2,76 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; 1Н ЯМР (СЭСЕ 300 МГц) δ 7.67 (й, 2Н, 1=12.3), 7.33-6.94 (т, 6Н), 4.46 (йй, 1Н, 1=7.8, 16.2), 4.30-4.10 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 2.16 (8, 3Н), 2.25-1.90 (т, 4Н); М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 395 (М№+), 373 (МН+);
Анал. (С19Н20^О48). Вычислено: С, 61.27; Н, 5.41; Ν, 7.52; 8, 8.61. Обнаружено: С, 61.20; Н, 5.46; Ν, 7.46; 8, 8.55; ТСХ (гексан/ЕЮАс (2:1)): К=0,28.
Промежуточное соединение 29. Толуол-4сульфоновой кислоты 1 -бензоксазол-2-илпирролидин-2Е-илметиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (1,6 г) получают из 1,0 г (9,89 ммоля) Ό-пролинола согласно способу получения промежуточного соединения 28 с последующей очисткой посредством растирания твердого вещества со смесью гексан/ЕЮАс (1:1); М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 395 (МЫа+), 373 (МН+).
Промежуточное соединение 30. 3-[4-(1Бензоксазол-2-ил)-пирролидин-28-ил-метокси)фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 2,0 г (5,33 ммоля) промежуточного соединения 23 и 1,98 г (5,33 ммоля; 1 экв.) Промежуточного соединения 28 в 21,3 мл ЭМБ, при 25°С обрабатывают в атмосфере азота 2,08 г (6,4 ммоля; 1,2 экв.) С82СО3. Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают 24 ч. После охлаждения до 25 °С реакционную смесь выливают в Н2О и смесь гексан/ЕЮАс (1:1) и экстрагируют смесью гексан/ЕЮАс (1:1). Объединенные органические фазы высушивают (№28О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (1,5:1) дает 2,26 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 598 (МКа+), 576 (МН+).
Промежуточное соединение 31. 3-[4-(1Бензоксазол-2-ил)-пирролидин-2К-ил-метокси)фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (285 мг) получают из 0,25 г (0,67 ммоля) промежуточного соединения 23 и 0,248 г (0,67 ммоля; 1 экв.) промежуточного соединения 29 согласно способу получения промежуточного соединения 30 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/ЕЮАс (1,5:1); Μδ (Е8) низкого разрешения т/е 598 (МЫа+), 577 (МН+).
Промежуточное соединение 32. 1-Бензоксазол-2-ил-пирролидин-3 -ол.
К перемешиваемому раствору, содержащему 5,1 мл (44,6 ммоля) 2-хлорбензоксазола в 35 мл ТНЕ, при 0°С добавляют 4,28 г (49,0 ммоля; 1,1 экв.) (К)-3-гидроксипирролидина и 4,42 мл (32 ммоля; 0,72 экв.) триэтиламина. Полученный раствор перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, осадок отфильтровывают, промывают ТНЕ (3 х 5 мл) и фильтрат концентрируют ίη уасио. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием сначала смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 1:1, а затем ЕЮАс в качестве элюента позволяет получить 3,74 г указанного в заголовке соединения; Μδ (Е8Р) низкого разрешения т/е 205 (МН+).
Промежуточное соединение 33. Метансульфоновой кислоты 1-бензоксазол-2-илпирролидин-3-иловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 3,74 г (18,3 ммоля) промежуточного соединения 32 в 30 мл пиридина, добавляют 1,37 мл (17,8 ммоля; 0,93 экв.) метансульфонилхлорида. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего реакцию останавливают в ледяной воде (100 мл). Реакционную смесь экстрагируют Ό0Μ (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, солевым раствором, высушивают (Μ§δΟ4) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка растиранием с изопропиловым спиртом позволяет получить 3,71 г указанного в заголовке соединения; Μδ (ΕδΡ) низкого разрешения т/е 283 (МН+).
Промежуточное соединение 34. 3-[4-(1Бензоксазол-2-ил-пирролидин-3-илокси)фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (156 мг) получают из 188 мг (0,50 ммоля) промежуточного соединения 23 и 155 мг (0,55 ммоля; 1,1 экв.) промежуточного соединения 33 согласно способу получения промежуточного соединения 30 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс сначала в соотношении 3:1, а затем в соотношении 1:1 в качестве элю ента; Μδ (ΕδΡ) низкого разрешения т/е 562 (МН+).
Промежуточное соединение 35. 2(δ)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 0,25 г промежуточного соединения 23 (0,67 ммоля), 0,20 г 2-(5метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этанола (0,98 ммоля; 1,5 экв., Μ;·ιν6πά§ο) и 0,35 г трифенилфосфина (1,33 ммоля; 2,0 экв.) в 10 мл безводного ТНЕ, охлаждают до 0 °С и обрабатывают 0,21 мл диэтилазодикарбоксилата (1,33 ммоля; 2,0 экв.). Реакционную смесь оставляют на 18 ч нагреваться до комнатной температуры, концентрируют ίη уасио, очищают флэшхроматографией на силикагеле (7:3, гексан/ ЕЮАс). Это позволяет получить 0,26 г (70%) указанного в заголовке соединение в виде пены желтого цвета, т.пл. 55-60°С; Μδ ^δ) низкого разрешения т/е 561 (МН+).
Промежуточное соединение 36. 2-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-фенил)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (210 мг) получают из 150 мг (0,40 ммоля) промежуточного соединения 23 и 107 мг (0,44 ммоля; 1,1 экв.) 4-хлорметил-2-(4-хлорфенил)тиазола согласно способу получения промежуточного соединения 30 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс в соотношении 8:1 в качестве элюента;
Μδ (ЕАВ) низкого разрешения т/е 584 (МН+), 583 (М+).
Промежуточное соединение 37. 2-(2Бензоил-фениламино)-3-[4-(2-гидрокси-этокси)фенил]-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Суспензию, состоящую из 400 мг (1,06 ммоля) промежуточного соединения 23, 930 мг (10,60 ммоля; 10,0 экв.) этиленкарбоната и 175 мг (1,28 ммоля; 1,2 экв.) К2СО3 в 10 мл ΌΜΕ, нагревают с перемешиванием до 95°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 100 мл Е12О и экстрагируют Н2О (2 х 50 мл). Органический слой отделяют, высушивают (Μ§δΟ4) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка твердого вещества желтого цвета колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 2:1 в качестве элюента позволяет получить 440 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла желтого цвета; 'Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8.90 (б, 1Н, 1=7.5), 7.60 (т, 2Н), 7.527.31 (т, 5Н), 7.20 (бб, 2Н, 1=2.2, 6.5), 6.83 (бб, 2Н, 1=2.2, 6.5), 6.60 (т, 2Н), 4.51 (8, 1Н), 4.38 (бб, 1Н, 1=5.9, 5.9), 4.04 (т, 2Н), 3.94 (т, 2Н), 3.70 (8, 3Н), 3.17 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 38. 2-(2Бензоил-фениламино)-3-[4-(2-метансульфо нилокси-этокси) -фенил] -пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 350 мг (0,83 ммоля) промежуточного соединения 37 в 8 мл ТНЕ, при комнатной температуре добавляют 0,23 мл (1,67 ммоля; 2,0 экв.) Εΐ3Ν с последующим добавлением 0,13 мл (1,67 ммоля; 2,0 экв.) метан-сульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивают 90 мин при комнатной температуре, затем нагревают до 45°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 50 мл Е12О и экстрагируют Н2О (2 х 50 мл). Органический слой отделяют, высушивают (К2СО3) и растворители удаляют ίη уасио, что позволяет получить 430 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла желтого цвета, которое используют без дальнейшей очистки; МБ (С1) низкого разрешения т/е 499 (МН+), 498 (М+).
Промежуточное соединение 39. 3-{4-[2-(2Амино-фениламино)-этокси]-фенил}-2-(2бензоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 425 мг (0,85 ммоля) промежуточного соединения 38 в 5 мл безводного ЭМЕ. при комнатной температуре добавляют 590 мг (4,27 ммоля; 5,0 экв.) К2СО3 и 462 мг (4,27 ммоля; 5,0 экв.) 1,2-фенилендиамина. Полученный раствор нагревают до 80°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 50 мл Е12О и последовательно экстрагируют 1н. НС1 (1 х 20 мл), ЫаНСО3 (1 х 20 мл) и Н2О (2 х 50 мл). Органический слой отделяют, высушивают (К2СО3) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка неочищенного материала колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/Е1ОЛс в соотношении 2:1 в качестве элюента позволяет получить 90 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла желтого цвета, которое обесцвечивается в процессе стояния и которое следует использовать незамедлительно после очистки; МБ (С1) низкого разрешения т/е 511 (МН+), 510 (М+).
Промежуточное соединение 40. 3-[4-(2Бензимидазол-1 -ил-этокси)-фенил] -2-(2бензоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 90 мг (0,18 ммоля) промежуточного соединения 39 в 3 мл триэтилортоформиата, добавляют 5 мг пара-толуолсульфокислоты, что приводит к образованию осадка белого цвета. Эту суспензию нагревают с перемешиванием до 80°С в течение 2 ч, в процессе чего большая часть осадка исчезает. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 20 мл смеси Е12О/дихлорметан (1:1) и экстрагируют 1 н №1ОН (1 х 20 мл). Органический слой промывают Н2О (1 х 20 мл), отделяют, вы сушивают (МдБО4) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка неочищенного продукта колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием ЕЮАс в качестве элюента позволяет получить 94 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла желтого цвета; МБ (С1) низкого разрешения т/е 521 (МН+), 520 (М+).
Промежуточное соединение 41. 1-(3Иодфенил)-бутан-1,3-дион.
Гидрид натрия (60%-ный) (4,0 г; 100 ммолей) добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 13,8 г (50 ммолей) этилового эфира 3-иодбензойной кислоты и 12 мл (160 ммолей) ацетона в 25 мл безводного ТНЕ. Смесь перемешивают при 25°С в течение 20 мин, затем медленно нагревают до 30°С. Начинается экзотермическая реакция и температуру поддерживают ниже 30°С с помощью водяной бани. Через 1 ч выделение водорода прекращается, смесь охлаждают до 5°С и реакцию останавливают с помощью 150 мл 3%-ного водного раствора соляной кислоты. К раствору добавляют 200 мл эфира, после чего производят разделение фаз. Органическую фазу трижды промывают 100 мл воды, высушивают с помощью безводного сульфата магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 200 мл гексана, далее осадок отфильтровывают и трижды промывают 50 мл гексана. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают флэшхроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента гексан (неразбавленный) и далее смесь гексан/ЕЮЛс (4:1) и получая 7,0 г указанного в заголовке соединения, которое кристаллизуют из гексана при -40°С; ТСХ (гексан/ЕЮЛс (4:1)): В(=0,65.
Промежуточное соединение 42. [2-(4Метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь 725 мг (4,80 ммоля) 4метоксибензамида и 1,0 г (4,80 ммоля) метил 4бром-Б-оксо-пентаноата нагревают без растворителя при 120°С в течение 2 ч. Полученную темную суспензию охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 2 мл дихлорметана и очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮЛс в соотношении 3:1 в качестве элюента, что позволяет получить 189 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета; МБ (ЕАВ) низкого разрешения т/е 285 (МН+), 284 (М+).
Промежуточное соединение 43. 2-[2-(4Метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-этанол.
К перемешиваемому раствору, содержащему 185 мг (0,71 ммоля) промежуточного соединения 42 в 5 мл ТНЕ, при 0°С добавляют 0,71 мл (0,71 ммоля; 1,0 экв.) 1,0М раствора Ь1А1Н4 в ТНЕ. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, далее охлаждают до 0°С и реакцию останавливают, осторожно добавляя 0,027 мл Н2О, с последующим добавлением 0,027 мл 15%-ного ΝαΟΗ и 0,080 мл Н2О. Полученную суспензию фильтруют для удаления твердого материала и фильтрат концентрируют ίη уасио, что позволяет получить 164 мг указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтой окраски; !Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 7.92 (б, 2Н, 1=8.8), 6.94 (б, 2Н, 1= 8.8), 3.92 (6ΐ, 2Н, 1=5.7, 11.5), 3.86 (к, 3Н), 3.35 (ΐ, 1Н, 1=6.2), 2.71 (ΐ, 2Н, 1=5.7), 2.32 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 44. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4метокси)-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 195 мг (0,74 ммоля; 1,05 экв.) трифенилфосфина в 5 мл ТНГ, при 0°С по каплям добавляют 117 мг (0,67 ммоля; 0,95 экв.) диэтилазодикарбоксилата. Полученный раствор светложелтой окраски перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем по каплям добавляют к раствору, содержащему 265 мг (0,71 ммоля) промежуточного соединения 23 и 165 мг (0,71 ммоля) промежуточного соединения 43 в 5 мл ТНГ. Полученный раствор перемешивают 18 ч при комнатной температуре и далее растворитель удаляют ίη уасио. Остаток интенсивно перемешивают в течение 1 ч в 30 мл двухфазного раствора диэтиловый эфир/1 н Ь1ОН (2:1) для селективного удаления остаточного промежуточного соединения 23. Слои разделяют и органический слой промывают Н2О, высушивают (Мд8О4) и растворитель удаляют ίη уасио. Очистка твердого вещества желтого цвета колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ ЕЮАе в соотношении 2:1 в качестве элюента позволяет получить 200 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета; М8 (ГАВ) низкого разрешения т/е 591 (МН+).
Промежуточное соединение 45. [2-(4Фтор-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 667 мг (4,80 ммоля)
4-фторбензамида и 1,0 г (4,80 ммоля) метил 4бром-3-оксо-пентаноата в 6 мл безводного толуола, нагревают при 120°С в течение 16 ч. Полученную темную суспензию охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 10 мл ЕЮАс и промывают ЫаНСО3 (1 х 10 мл). Органический слой отделяют, высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка материала колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 4:1 в качестве элюента позволяет получить 308 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла; 1Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ 7.97 (т, 2Н), 7.11 (т, 2Н) , 3.73 (к, 3Н), 3.56 (к, 2Н), 2.36 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 46. 2-[2-(4Фтор-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-этанол.
Указанное в заголовке соединение получают из 300 мг (1,20 ммоля) промежуточного соединения 45 аналогично способу получения промежуточного соединения 43, что дает 248 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; М8 (ГАВ) низкого разрешения т/е 221 (М').
Промежуточное соединение 47. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4фтор)-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (298 мг) получают из 407 мг (1,08 ммоля) промежуточного соединения 23 и 240 мг (1,08 ммоля) промежуточного соединения 46 аналогично способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 2:1 в качестве элюента; М8 (ГАВ) низкого разрешения т/е 580 (МН'), 579 (М').
Промежуточное соединение 48. 2-(5Метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-этанол.
К перемешиваемому раствору, содержащему 150 мг (0,96 ммоля) метил 3,5диоксогексаноата в 5 мл МеОН, при комнатной температуре добавляют 104 мг (0,96 ммоля) фенилгидразина с последующим добавлением 10 мг пара-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 10 мл ЕЮАс и промывают ЫаНСО3 (1 х 10 мл). Органический слой отделяют, высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка материала колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 3:1 в качестве элюента позволяет получить 180 мг циклизованного метилового эфира. Данный материал далее восстанавливают аналогично способу получения промежуточного соединения 43; 'Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7.41 (т, 5Н), 6.10 (к, 1Н), 3.81 (ΐ, 2Н, 1=6.5), 2.89 (ΐ, 2Н, 1=6.5), 2.32 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 49. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-1фенил-1Н-пиразол-3-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (100 мг) получают из 275 мг (0,74 ммоля) промежуточного соединения 23 и 150 мг (0,74 ммоля) промежуточного соединения 48 согласно способу получения Промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использовани ем градиентного элюирования смесью гексан/ЕЮАс в соотношении от 4:1 до 2:1; М8 (РАВ) низкого разрешения т/е 561 (МН+), 560 (М4).
Промежуточное соединение 50. [2-(2Пиперидин-1 -ил)-5 -метил-оксазол-4-ил] уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь, состоящую из 1,72 г (13,40 ммоля; 4,0 экв.) 1-пиперидинкарбоксамида и 700 мг (3,35 ммоля) метил 4-бром-3-оксо-пентаноата в 3 мл безводного ΌΜΡ, нагревают при 120°С в течение 15 ч. Полученную темную суспензию охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 10 мл ЕЮАс и промывают Н2О (1 х 10 мл). Органический слой отделяют, высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ίη таено. Очистка материала колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 2:1 в качестве элюента позволяет получить 192 мг указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета; М8 (РАВ) низкого разрешения т/е 240 (МН4), 239 (М4).
Промежуточное соединение 51. 2-[5метил-2 -пиперидин-1 -ил-оксазо л-4 -ил] -этано л.
Указанное в заголовке соединение (145 мг) получают из 190 мг (0,80 ммоля) промежуточного соединения 50 согласно способу получения промежуточного соединения 43; 1Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 5.03 (1, 1Н, 1=5.8), 3.90 (б, 2Н, 1=5.9), 3.73 (т, 4Н), 2.83 (1, 2Н, 1=5.9), 2.19 (к, 3Н), 1.71 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 52. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2пиперидин-1-ил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (280 мг) получают из 250 мг (0,67 ммоля) промежуточного соединения 23 и 140 мг (0,67 ммоля) промежуточного соединения 51 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 2:1 в качестве элюента; М8 (РАВ) низкого разрешения т/е 568 (МН4), 567 (М4).
Промежуточное соединение 53. 1-Морфолинтиокарбоксамид.
К перемешиваемому раствору, содержащему 2,0 г (11,20 ммоля; 1,15 экв.) тиокарбонилимидазола в 30 мл ТНР, при комнатной температуре добавляют 932 мг (10,70 ммоля) морфолина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нагревают до 55°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и приблизительно 20 мл ТНР удаляют ίη тасио, затем к ней добавляют 10 мл 2,0М раствора аммиака в МеОН, сосуд с реакционной смесью герметично закрывают и его содержимое перемешивают 15 ч. Далее добавляют дополнительные 10 мл 2,0М аммиака в МеОН и реакцион ную смесь перемешивают в теплой водяной бане в течение 8 ч, в течение которых появляется белый осадок. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, собирают и высушивают, получая 745 мг указанного в заголовке соединения; М8 (РАВ) низкого разрешения т/е 147 (МН4) .
Промежуточное соединение 54. 2-(2-Морфолин-4-ил-5-метил-тиазол-4-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь, содержащую 375 мг (2,56 ммоля) промежуточного соединения 53 и 536 мг (2,56 ммоля) метил 4-бром-3-оксо-пентаноата в 5 мл абсолютного этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и этанол удаляют ίη тасио. Остаток разбавляют 10 мл Е1ОАс и промывают NаНСОз (1 х 10 мл). Органический слой отделяют, высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ίη тасио. Очистка материала колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ Е1ОАс в соотношении 2:1 в качестве элюента позволяет получить 590 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла; 1Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) 5 3.79 (т, 4Н), 3.69 (к, 3Н), 3.47 (к, 2Н), 3.38 (т, 4Н), 2.23 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 55. 2-[5Метил-2-морфолин-1-ил-оксазол-4-ил]-этанол.
Указанное в заголовке соединение (487 мг) получают из 590 мг (2,27 ммоля) промежуточного соединения 54 согласно способу получения промежуточного соединения 43; 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 4.29 (1, 1Н, 1=5.9), 3.90 (б, 2Н, 1=5.9), 3.82 (т, 6Н), 3.37 (т, 4Н), 2.68 (1, 2Н, 1=5.4), 2.22 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 56. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2морфолин-4-ил-тиазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (810 мг) получают из 760 мг (2,02 ммоля) промежуточного соединения 23 и 480 мг (2,02 ммоля) промежуточного соединения 55 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 2:1 в качестве элюента; 1Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 8.89 (б, 1Н, 1=7.3), 7.59 (б, 2Н, 1=8.6), 7.47 (т, 3Н), 7.33 (бб, 1Н, 1=7.2, 7.2), 7.17 (б, 2Н, 1=8.6), 6.82 (б, 2Н, 1=8.6), 6.63 (б, 1Н, 1=8.5), 6.57 (бб, 1Н, 1=7.5, 7.5), 4.37 (бб, 1Н, 1=7.2, 13.3), 4.15 (1, 2Н, 1= 7.1), 3.78 (т, 4Н), 3.69 (к, 3Н), 3.36 (т, 4Н), 3.19 (бб, 1Н, 1=6.0, 13.9), 3.11 (бб, 1Н, 1=7.3, 13.9), 2.93 (1, 2Н, 1= 7.1), 2.23 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 57. [2-(2Пириндин-4-ил)-5-метил-тиазол-4-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь, содержащую 800 мг (5,79 ммоля) тиоизоникотинамида и 1,21 г (5,79 ммоля) ме тил 4-бром-3-оксо-пентаноата в 20 мл смеси толуол/абсолютный этанол в соотношении 1:1, нагревают до 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 20 мл ЕЮАс и промывают №1НСО3 (1 х 10 мл). Органический слой отделяют, высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют 1п уасио. Очистка материала колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/Е1ОЛс в соотношении 1:1 качестве элюента позволяет получить 630 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета; 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.64 (б, 2Н, 1=6.1), 7.70 (б, 2Н, 1=6.1), 3.82 (к, 2Н), 3.71 (к, 3Н), 2.45 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 58. 2-[5Метил-2-(4-пиридил)-тиазол-4-ил]-этанол.
Указанное в заголовке соединение получают из 620 мг (2,50 ммоля) промежуточного соединения 57 согласно способу получения промежуточного соединения 43 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от ЕЮАс до смеси ЕЮАс/МеОН в соотношении 30:1 в качестве элюента; 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8.66 (б, 2Н, 1= 6.1), 7.71 (б, 2Н, 1=6.1), 4.01 (т, 2Н), 3.57 (!, 1Н, 1= 6.0), 2.93 (!, 2Н, 1=5.8), 2.46 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 59. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2 -(4пиридил)-тиазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают из 255 мг (0,68 ммоля) промежуточного соединения 23 и 150 мг (0,68 ммоля) промежуточного соединения 58 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/Е1ОЛс в соотношении 3:2 в качестве элюента. Анализ (С34Н3^3О48). Вычислено: С, 70,69; Н, 5,41; Ν, 7,27. Обнаружено: С, 70,44; Н, 5,50; Ν, 7,03.
Промежуточное соединение 60. [2-(2Диметиламино)-5-метил-тиазол-4-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь, содержащую 750 мг (7,20 ммоля; 1,5 экв.) Ν,Ν-диметилтиомочевины и 1,00 г (4,80 ммоля) метил 4-бром-3-оксо-пентаноата в 10 мл диоксана, нагревают до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 20 мл ЕЮАс и промывают NаΗСО3 (1 х 10 мл). Органический слой отделяют, высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют 1п уасио. Очистка материала колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от смеси гексан/Е1ОЛс в соотношении 1:5 до смеси ЕЮАс/МеОН в соотношении 20:1 качестве элюента позволяет получить 210 мг указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета; М8 (ЕАБ) низкого разрешения т/е 216 (МН+), 215 (М+).
Промежуточное соединение 61. 2-[2Диметиламино-5 -метил-оксазол-4-ил] -этанол.
Указанное в заголовке соединение получают из 210 мг (0,98 ммоля) промежуточного соединения 60 согласно способу получения промежуточного соединения 43; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 188 (МН+), 187 (М4).
Промежуточное соединение 62. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(2-диметиламино-
5-метил-тиазол-4-ил)-этокси]-фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (168 мг) получают из 390 мг (1,00 ммоля) промежуточного соединения 23 и 185 мг (1,00 ммоля) промежуточного соединения 61 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием первоначально смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 2:1 в качестве элюента для удаления неполярных примесей, а затем смеси хлороформ/МеОН для элюирования желаемого продукта; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 544 (М4) .
Промежуточное соединение 63. 5-Метилизоксазол-3-тиокарбоксамид.
Суспензию, содержащую 525 мг (4,16 ммоля) 5-метилизоксазол-3-карбоксамида и 1,85 г (4,58 ммоля; 1,1 экв.) реагента Лавессона в 15 мл безводного толуола, нагревают до температуры дефлегмации в течение 5 ч, при этом реакционная смесь становится прозрачной и желтой. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют 1п уасио. Очистка материала колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 5:1 до смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 1:1 в качестве элюента с последующим растиранием с ацетонитрилом, фильтрованием для удаления твердых побочных продуктов реагента Лавессона и удалением растворителя позволяет получить 614 мг указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета; !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8.05 (к, Ьг, 2Н), 6.52 (к, 1Н), 2.46 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 64. 2-[5Метил-2-(5-метил-изоксазол-3-ил)-оксазол-4ил]-уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (375 мг) получают из 591 мг (4,15 ммоля) промежуточного соединения 63 и 950 мг (4,47 ммоля; 1,10 экв.) метил 4-бром-3-оксо-пентаноата согласно способу получения промежуточного соединения 45 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 5:1 в качестве элюента; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 216 (МН+), 215 (М4).
Промежуточное соединение 65. 2-[5Метил-2-(5-метил-изоксазол-3-ил)-оксазол-4ил]-этанол.
Указанное в заголовке соединение (187 мг) получают из 375 мг (1,49 ммоля) промежуточного соединения 64 согласно способу получения промежуточного соединения 43; 'Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 6.50 (δ, 1Н), 3.97 (т, 2Н), 3.46 (ί, 1Н, 1=6.2), 2.92 (1, 2Н, 1=5.6), 2.49 (δ, 3Н), 2.44 (δ, 3Н).
Промежуточное соединение 66. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2 -(5метил-изоксазол-3-ил)-тиазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (470 мг) получают из 530 мг (1,45 ммоля) промежуточного соединения 23 и 317 мг (1,45 ммоля) промежуточного соединения 65 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 4:1 до смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 2:1 в качестве элюента; М8 (ГАВ) низкого разрешения т/е 582 (МН+).
Промежуточное соединение 67. [5-Метил-
2-(4-метил[1,2,3]тиадиазол-5-ил)-оксазол-4-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (560 мг) получают из 1,0 г (7,00 ммоля) 4-метил-1,2,3тиадиазол-5-карбоксамида и 2,97 г (7,35 ммоля; 1,05 экв.) реагента Лавессона согласно способу получения промежуточного соединения 63 с последующим применением методики, описанной для получения промежуточного соединения 45, и очистки колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 4:1 в качестве элюента; М8 (РАВ) низкого разрешения т/е 270 (М4) .
Промежуточное соединение 68. 2-[5-Метил-2-(4-метил[1,2,3]тиадиазол-5-ил)-оксазол-4ил]-этанол.
Указанное в заголовке соединение (350 мг) получают из 560 мг (2,08 ммоля) промежуточного соединения 67 согласно способу получения промежуточного соединения 43 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 9:1 качестве элюента; Ί1 ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 3.99 (т, 2Н), 3.02 (δ, Ьг, 1Н), 2.94 (т, 5Н), 2.49 (δ, 3Н).
Промежуточное соединение 69. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5-метил-2 -(4метил [1,2,3] тиадиазол-5 -ил)-тиазол-4 -ил] этокси}-фенил)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (235 мг) получают из 560 мг (1,49 ммоля) промежуточного соединения 23 и 360 мг (1,49 ммоля) промежуточного соединения 68 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования от смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 4:1 до смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 3:1 в качестве элюента; Ί1 ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8.88 (й, 1Н, 1=7.3), 7.59 (йй, 2Н, 1= 1.6, 8.4), 7.48 (т, 3Н), 7.33 (йй, 1Н, 1=7.3, 7.3), 7.17 (й, 2Н, 1=8.5), 6.80 (й, 2Н, 1=8.5), 6.62 (й, 1Н, 1=8.6), 6.58 (йй, 1Н, 1=7.6, 7.6), 4.38 (т, 1Н), 4.25 (ί, 2Н, 1= 6.5), 3.69 (δ, 3Н), 3.16 (т, 4Н), 2.92 (δ, 3Н), 2.50 (δ, 3Н).
Промежуточное соединение 70. [5-Метил2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (490 мг) получают из 18,7 г (104,8 ммоля) тиокарбонилдиимидазола и 10 г (99,8 ммоля) 1-метилпиперазина согласно способу получения промежуточного соединения 53 с последующим применением методики, описанной для получения промежуточного соединения 60, и очистки колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ЕЮАс (3:17) в качестве элюента; ТСХ (МеОН/ЕЮАс 1:9)): Κί=0,15.
Промежуточное соединение 71. 2-[5-метил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]этанол.
Указанное в заголовке соединение (2,20 г) получают из 2,87 г (8,10 ммоля) промежуточного соединения 70 согласно способу получения промежуточного соединения 43 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 10:1 в качестве элюента; !Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 4.42 (δ, Ьг, 1Н), 3.85 (т, 2Н), 3.41 (т, 4Н), 2.67 (ί, 2Н, 1=5.4), 2.49 (т, 4Н) , 2.34 (δ, 3Н), 2.20 (δ, 3Н).
Промежуточное соединение 72. [2-(3Диметиламино -пропиламино)-5-метил-тиазо л-4 ил]-уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (854 мг) получают из 1,0 г (6,20 ммоля) 3-диметиламинопропилтиомочевины и 1,30 г (6,20 ммоля) метил 4-бром-3-оксо-пентаноата согласно способу получения промежуточного соединения 45; М8 (РАВ) низкого разрешения т/е 272 (М').
Промежуточное соединение 73. 2-[2-(3Диметиламино-пропиламино)-5-метил-тиазол-4ил]-этанол.
Указанное в заголовке соединение (608 мг) получают из 850 мг (3,14 ммоля) промежуточного соединения 72 согласно способу получения промежуточного соединения 43; 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 6.18 (δ, Ьг, 1Н), 4.40 (δ, Ьг, 1Н), 3.83 (ί, 2Н, 1= 5.5), 3.28 (т, 2Н), 2.65 (ί, 2Н, 1=5.5), 2.39 (ί, 2Н, 1= 6.4), 2.23 (δ, 6Н), 2.18 (δ, 3Н), 1.76 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 74. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[2-(3-диметил амино-пропиламино)-5 -метил-тиазол-4-ил]этокси}-фенил)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Суспензию, состоящую из 715 мг (2,73 ммоля; 1,10 экв.) трифенилфосфина, 929 мг (2,48 ммоля) промежуточного соединения 23 и
600 мг (2,48 ммоля) промежуточного соединения 73 в 25 мл безводного толуола, нагревают до 95°С в течение 15 мин, что приводит к растворению промежуточного соединения 23 и получению прозрачного желтого раствора. К этому раствору в течение 5 мин по каплям добавляют 452 мг (2,60 ммоля; 1,05 экв.) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Толуол удаляют ш уасио и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕΐΟАс/ΜеΟН в соотношении 1:1 с 1%-ным гидроксидом аммония в качестве элюента, что позволяет получить 770 мг указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета; Μ8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 602 (МН+),
601 (М4).
Промежуточное соединение 75. 2-[2-(2Метокси-этиламино)-5-метил-тиазол-4-ил]этанол.
Указанное в заголовке соединение (800 мг) получают из 750 мг (5,59 ммоля) 2-метоксиэтилтиомочевины и 1,17 г (5,59 ммоля) метил 4бром-3-оксо-пентаноата согласно способу получения промежуточного соединения 60 с последующим применением методики, описанной для получения промежуточного соединения 43, и очистки колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 9:1 в качестве элюента; '11 ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 3.82 (ΐ, 2Н, 1=5.5), 3.58 (ΐ, 2Н, 1=6.9), 3.41 (т, 2Н), 3.36 (к, 3Н), 2.65 (ΐ, 2Н, 1= 6.9), 2.19 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 76. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[2-(2-метоксиэтил-амино)-5-метил-тиазол-4-ил]-этокси}фенил)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (907 мг) получают из 1,38 г (3,70 ммоля) промежуточно го соединения 23 и 800 мг (3,70 ммоля) промежуточного соединения 75 согласно способу получения промежуточного соединения 74 с последующей очисткой на ΜΕΓΟ ^етск ЬоЬаг 8160-колонка; смесь диэтиловый эфир/дихлорметан в соотношении 1:4 в качестве элюента); Μ8 (ЕАБ) низкого разрешения т/е 574 (Μ4).
Промежуточное соединение 77. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]фенил}-2-(2-циклопентанкарбонил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (580 мг) получают из 650 мг (1,71 ммоля) промежуточного соединения 9, 646 мг (3,42 ммоля; 2,0 экв.) (2-амино-фенил)-циклопентил-метанона и 15 мг (0,003 ммоля; 0,01 экв.) ацетата родия согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 7:3 в качестве элюента; Μ8 (Е8) низкого разрешения т/е 542,1 (МН4).
Промежуточное соединение 78. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-циклогептанкарбонил-фениламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (130 мг) получают из 650 мг (1,71 ммоля) промежуточного соединения 9, 742 мг (3,42 ммоля; 2,0 экв.) (2-амино-фенил)-циклогептил-метанона и 15 мг ацетата родия согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ ЕЮАс в соотношении 7:3 в качестве элюента; Μ8 (Е8) низкого разрешения т/е 569,9 (МН4).
Промежуточное соединение 79. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]фенил}-2-(2-циклогексанкарбонил-5 -фторфениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (392 мг) получают из 400 мг (1,71 ммоля) промежуточного соединения 9, 325 мг (1,47 ммоля; 1,4 экв.) (2-амино-4-фтор-фенил)-циклогептил-метанона и 10 мг ацетата родия согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 7:3 в качестве элюента; Μ8 (Е8) низкого разрешения т/е 574,0 (МН4).
Промежуточное соединение 80. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]фенил}-2-(4-циклогексанкарбонил-2-метил-2Нпиразол-3-иламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (278 мг) получают из 400 мг (1,05 ммоля) промежуточного соединения 9, 287 мг (1,47 ммоля; 1,4 экв.) (5-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-циклогексил-метанона и 10 мг ацетата родия согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 7:3 в качестве элюента; Μ8 (Е8) низкого разрешения т/е 560,2 (МН4).
Промежуточное соединение 81. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]-фенил}-2-(3-бензоил-тиофен-2-иламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (145 мг) получают из 137 мг (0,36 ммоля) промежуточного соединения 9, 104 мг (0,51 ммоля; 1,4 экв.) (2-амино-тиофен-3-ил)-фенил-метанона и 5 мг ацетата родия согласно способу получения Промежуточного соединения 3 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ ЕЮАс в соотношении 7:3 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 556,0 (МН+).
Промежуточное соединение 83. 2-(2Циклогексанкарбонил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (2,89 г) получают из 3,03 г (7,75 ммоля) промежуточного соединения 121, 2,07 г (10,51 ммоля; 1,4 экв.) (2-амино-фенил)-циклогексил-метанона и 69 мг ацетата родия согласно способу получения Промежуточного соединения 3 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента от ЭСМ до смеси диэтиловый эфир/ОСМ в соотношении 1:99; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 567,4 (МН+). Энантиомеры этого материала затем разделяют на Ргер ΘΌ-колонке. Энантионер 1: данные ЯМР, М8, ЖХВД идентичны рацемату. Энантиомер 2: данные ЯМР, М8, ЖХВД идентичны рацемату.
Промежуточное соединение 84. (8)(-)-1Бензил-пирролидин-3-ил-метансульфонат.
К (8)(-)-1-бензил-3-пирролидинолу (5 г; 28,2 ммоля) в пиридине (40 мл) по каплям добавляют метансульфонилхлорид (2,03 мл; 26,2 ммоля; 0,93 экв.). Реакционную смесь перемешивают 3 ч, выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют ЭСМ (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, солевым раствором и высушивают (Мд8О4), получая 3 г указанного в заголовке соединения; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 256,0 (МН+).
Промежуточное соединение 85. 2-(2Бензолил-фениламино)-3 -[4-( 1 -бензил-пирролидин-3 -ил-окси) -фенил]-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 1,0 г (2,66 ммоля) промежуточного соединения 23 в 30 мл ОМЕ, добавляют 0,95 г (2,95 ммоля; 1,1 экв.) карбоната цезия и 747 мг (2,93 ммоля; 1,1 экв.) промежуточного соединения 84. Полученный раствор перемешивают 24 ч при температуре 45°С, затем реакцию останавливают добавлением 10 мл воды. Реакционную смесь выливают в 25 мл ЕЮАс и 25 мл ЕьО и экстрагируют Н2О (3 х 10 мл). Органический слой высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ш νасио. Очистка колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛс в соотношении 7:3 в качестве элюента позволяет получить 0,68 г указанного в заголовке соединения; М8 (АР1) низкого разрешения т/е 535,1 (МН+).
Промежуточное соединение 86. 3-[4-(1Бензоксазол-2-ил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К 0,60 г промежуточного соединения 85 (1,12 ммоля) в ЭСМ (30 мл) при температуре 0°С добавляют альфа-хлорэтилхлорфор-миат (0,24 мл; 2,24 ммоля; 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем концентрируют досуха. Полученный остаток растворяют в МеОН (100 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч и концентрируют досуха. К этому неочищенному материалу (0,71 г; 1,12 ммоля) добавляют триэтиламин (0,47 мл; 3,36 ммоля; 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают 5 мин, затем к ней по каплям добавляют 2-хлор-бензоксазол в ТНЕ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, концентрируют ш νасиο. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕеО/ЭСМ в соотношении 10:90 в качестве элюента позволяет получить 200 мг указанного в заголовке продукта; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 562,1 (МН4).
Промежуточное соединение 87. 3-{4-[2-(5Метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}2(8)-[2-(пиридин-4-карбонил)-фениламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (2,92 г) получают из промежуточного соединения 120 (3,65 г; 9,61 ммоля) и 2-(пиридин-4-карбонил)циклогексанона (2,92 г; 9,61 ммоля) согласно способу получения промежуточного соединения 23 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/МсОН в соотношении 98:2 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 546,0 (МН+).
Промежуточное соединение 88. 3-{4-[2-(5Метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}2-[2-(пиридин-№оксид-4-карбонил)-фениламино]-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К промежуточному соединению 87 (200 мг; 0,36 ммоля) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре добавляют тМСРВА (185 мг; 1,07 ммоля; 3 экв.). Через 24 ч реакционную смесь концентрируют ш νасиο. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/МсОН в соотношении от 98:2 до 90:10 в качестве элюента позволяет получить 90 мг указанного в заголовке соединения; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 578,1 (МН+).
Промежуточное соединение 89. 3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}2(8)-[2-(пиридин-3-карбонил)-фениламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (540 мг) получают из промежуточного соединения 120 (1,30 г; 2,63 ммоля) и 2-(пиридин-3-карбонил)циклогексанона (1,07 г; 5,26 ммоля) согласно способу получения промежуточного соединения 23 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента первоначально гексана, а затем смеси гексан/ЕЮЛс в соотношении 1:1; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 562,2 (МН+).
Промежуточное соединение 90. 2-(5Метил-3 -фенил-пиразол-1 -ил)-этанол.
Раствор, содержащий 497 мг (3,14 ммоля)
3-метил-5-фенил-пиразола в 12,6 мл ΌΜΕ, при 0°С обрабатывают 138 мг №1Н (3,45 ммоля; 60%-ным в масле). После перемешивания в течение 15 мин добавляют 1,38 г (15,7 ммоля) этиленкарбоната и реакционную смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют Н2О и продукт экстрагируют смесью гексан/ЕЮАс (1:1). Объединенные органические фазы высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛс (1:3) в качестве элюента, получая 305 мг (48%) указанного в заголовке соединения; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 225 (\1Νι'). 203 (МН+).
Промежуточное соединение 91. 28-(2-Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-3-фенилпиразол-1-ил)-этокси]-фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 169 мг (0,45 ммоля) промежуточного соединения 23, 100 мг (0,49 ммоля) промежуточного соединения 90 и 177 мг (0,67 ммоля) трифенилфосфина в 4,5 мл ТНЕ, при температуре 25°С обрабатывают 0,106 мл (0,67 ммоля) ΌΕΛΌ, производя добавление по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 24 ч, затем концентрируют ίη уасио. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛс (2:1) в качестве элюента, получая 116 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого масла; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 582 (М№| ), 560 (МН+).
Промежуточное соединение 92. 28-(2Бензоил-фениламино)-3-[4-(1-трет-бутоксикарбонил-пирролидин-28-ил-метокси)-фенил]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (1,62 г) получают из 2,82 г (7,5 ммоля) промежуточного соединения 23 и 1,66 г (8,25 ммоля) Ν-третбутоксикарбонил-Ь-пролинола согласно способу получения промежуточного соединения 91 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/ЕЮЛс (3:1); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 581 (МУГ), 559 (МН+).
Промежуточное соединение 93. 28-(2Бензоил-фениламино)-3-[4-( 1 -пиридин-2-илпирролидин-28-ил-метокси)-фенил]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 2,95 г (5,3 ммоля) промежуточного соединения 92 в 62 мл СН2С12, обрабатывают 62 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 1 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и подщелачивают насыщенным раствором №2СО3. Водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенные органические слои высушивают (Να28Ο.·ι). фильтруют и концентрируют ίη уасио. Остаток растворяют в 210 мл 2фторпиридина и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. По охлаждении до 25°С реакционную смесь концентрируют ίη уасио и остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮЛс (2:1) и получая 1,2 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого масла; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 558 (М№+), 536 (МН+).
Промежуточное соединение 94. 2-(1Метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-этанол.
Раствор, содержащий 674 мг (4,26 ммоля)
1-метил-4-фенил-имидазола (Калита С., Нагаба Υ., Но§от1 А. Не1егосус1е§ (1993) 35, 433) в 8,5 мл ТНЕ, при -78°С обрабатывают 1,9 мл (4,69 ммоля) 2,5 М раствором н-ВиЕ1 в гексане. По окончании перемешивания в течение 10 мин к нему добавляют 1,1 мл (21,3 ммоля) этиленоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем нагревают до 25°С и перемешивают в течение 1 ч. По охлаждении до 0°С добавляют 1,1 мл (21,3 ммоля) этиленоксида и реакционную смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в Н2О и экстрагируют ЕеО. Объединенные органические фазы высушивают (№ь8О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/МеОН (95:5) и собранный продукт перекристаллизовывают из смеси СН2С12/ ЕЮАс, получая 178 мг (21%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 225 ιΛίΝίι, 203 (МН+).
Промежуточное соединение 95. 28-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(1-метил-4-фенил- 1Н-имидазо л-2 -ил) -этокси] -фе нил } -пропио новой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (90 мг) получают из 93 мг (0,25 ммоля) промежуточного соединения 23 и 50 мг (0,25 ммоля) промежуточного соединения 94 согласно способу получения промежуточного соединения 91 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛс (1:3) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 582 (МУа), 560 (МН+).
Промежуточное соединение 96. 3-Фуран-2ил-5-метилпиразол.
К раствору, содержащему 1,07 г (7,03 ммоля) 1-(2-фурил)-1,3-бутандиона в 26 мл МеОН, при температуре 25°С добавляют 0,442 мл (14,07 ммоля) гидразина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, затем концентрируют ίη уасио. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с исполь зованием смеси гексан/ЕЮАс (1:1) в качестве элюента, получая 1,02 г (98%) указанного в заголовке соединения; М8 (С1) низкого разрешения т/е 149 (МН+).
Промежуточное соединение 97. 2-(3-Фуран-2-ил-5-метил-пиразол-1-ил)-этанол.
Указанное в заголовке соединение (189 мг) получают из 1,01 г (6,82 ммоля) промежуточного соединения 96 согласно способу получения промежуточного соединения 90 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ Е!ОАс (1:3) в качестве элюента; М8 (С1) низкого разрешения т/е 215 (М№+), 193 (МН+).
Промежуточное соединение 98. 2-(5Метил-3 -фенил-[ 1,2,4]триазол-1 -ил)-этанол.
Указанное в заголовке соединение (140 мг) получают из 550 мг (3,45 ммоля) 3-фенил-5метил-[1,2,4]триазола (Ргаис18 ТЕ.; Согсхуса Ь.А., Маххенда С.С., Меск1ег Н. Те!гайебгои Ье!!. (1987) 28, 5133) согласно способу получения Промежуточного соединения 90 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси Е!ОАс/ МеОН (95:5) в качестве элюента и перекристаллизовывают из Е!2О; М8 (С1) низкого разрешения т/е 204 (МН+).
Промежуточное соединение 99. 28-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-3 -фенил- [1,2,4] триазол-1 -ил)-этокси] -фенил }-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (186 мг) получают из 196 мг (0,52 ммоля) промежуточного соединения 23 и 106 мг (0,52 ммоля) промежуточного соединения 98 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс (1:1/Е 1:2) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 583 (М\а'), 561 (МН+).
Промежуточное соединение 100. 3-Метоксиметил-5-метил-2-фенил-3Н-имидазол.
К раствору, содержащему 1,0 г (6,32 ммоля) 4-метил-2-фенилимидазола в 25 мл ЭМЕ, при 0°С добавляют 278 мг ΝβΠ (6,95 ммоля; 60%-ного в масле). После перемешивания в течение 5 мин к смеси добавляют 0,528 мл (6,95 ммоля) хлорметилметилового эфира, реакционную смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в Н2О и продукт экстрагируют смесью гексан/ Е!ОАс (1:1). Объединенные органические слои высушивают (№28О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио. Очистка колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс (5:95) в качестве элюента позволяет получить 816 мг (64%) указанного в заголовке соединения; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 225 (МТ!), 203 (МН+).
Промежуточное соединение 101. 2-(3Метоксиметил-5-метил-2-фенил-3Н-имидазол-
4- ил)-этанол.
Указанное в заголовке соединение (433 мг) получают из 710 мг (3,51 ммоля) промежуточного соединение 100 согласно способу получения промежуточного соединения 94 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси Е!ОАс/МеОН (93:7) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 269 (М\а ), 247 (МН+).
Промежуточное соединение 102. 28-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(3-метоксиметил-
5- метил-2 -фенил-3 Н -имидазо л-4 -ил)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (347 мг) получают из 314 мг (0,84 ммоля) промежуточного соединения 23 и 207 мг (0,84 ммоля) промежуточного соединения 101 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (3:1) в качестве элюента, что позволяет получить 347 мг (69%) указанного в заголовке соединения; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 604 (М\а ), 626 (МН+).
Промежуточное соединение 103. 2-(3Триметилсилилэтоксиметил-5-метил-2-фенил3 Н-имидазол-4-ил)-этанол.
Раствор, содержащий 1,04 г (6,57 ммоля) 2фенил-3-метил-имидазола в 25 мл ЭМЕ. при 0°С обрабатывают 289 мг NаН (7,23 ммоля; 60%ным в масле). После перемешивания в течение 5 мин к смеси добавляют 1,28 мл (7,23 ммоля) 2(триметилсилил)-этоксиметилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем нагревают до 25°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в Н2О и продукт экстрагируют смесью гексан/ЕЮАс (1:1). Объединенные органические слои высушивают (№28О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси Е!ОАс/МеОН (98:2) в качестве элюента, получая 1,18 г (62 %) защищенного промежуточного соединения. Этот материал далее превращают в указанное в заголовке соединение (851 мг) согласно способу получения промежуточного соединения 94 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси Е!ОАс/МеОН (95:5/Е 9:1) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 233 (МН+).
Промежуточное соединение 104. 28-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-{5-метил-2фенил-3Н-имидазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (542 мг) получают из 931 мг (2,48 ммоля) промежуточного соединения 23 и 825 мг (2,48 ммоля) про межуточного соединения 103 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс (2:1/Е 1:1) в качестве элюента, что позволяет получить 867 мг неочищенного промежуточного соединения. Раствор, содержащий 830 мг (1,2 ммоля) этого материала в 12 мл СН3СЫ при 0°С обрабатывают 0,222 мл (1,8 ммоля) ВЕ3-ОЕ!2. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С, а затем при 25 °С в течение 1 ч к смеси добавляют дополнительные 0,444 мл (3,6 ммоля) ВЕ3-ОЕ!2. После перемешивания в течение еще 1 ч добавляют еще 0,444 мл (3,6 ммоля) ВЕ3-ОЕ!2 и перемешивание продолжают в течение 35 мин. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор ЫаНСО3 и продукт экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивают (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс (1:1) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 560 (МН+).
Промежуточное соединение 105. 5-Метил-
2-фенил-4-тиазолуксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (827 мг) получают из 1,0 г (4,78 ммоля) метил 4-бром-3оксо-пентаноата и 2,6 г (19,14 ммоля) тиобензамида согласно способу получения промежуточного соединения 42 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛс (3:1) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 270 (МЫа+), 248 (МН+).
Промежуточное соединение 106. 2-(5Метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-этанол.
Указанное в заголовке соединение (538 мг) получают из 817 мг (3,30 ммоля) промежуточного соединения 105 согласно способу получения промежуточного соединения 43 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛс (1:2) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 242 (МЫа+), 219 (МН+).
Промежуточное соединение 107. 28-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2 фенил-тиазол-4-ил)-этокси]-фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (378 мг) получают из 348 мг (0,93 ммоля) промежуточного соединения 23 и 203 мг (0,93 ммоля) промежуточного соединения 106 согласно способу получения промежуточного соединения 43 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛс (3:1) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 599 (МЫа+), 577 (МН+).
Промежуточное соединение 108. Метил 3(5-метил-2-тиениламино)-4-оксопентаноат.
Суспензию, состоящую из 19,3 г (0,136 моля) 5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты в 200 мл толуола, обрабатывают 10,9 мл (0,15 моля) тионилхлорида. Полученную смесь нагревают до 70°С в течение 16 ч, затем концентрируют ίη уасио. Полученное масло порциями добавляют в раствор, содержащий 25,0 г (0,136 моля) гидрохлорида Ь-метиласпарагиновой кислоты в 80 мл пиридина, при 0°С с такой скоростью, чтобы поддержать температуру < 10°С. По окончании добавления раствор оставляют перемешиваться при 25°С в течение 1 ч, обрабатывают 50 мл уксусного ангидрида и нагревают до 90°С в течение 2 ч. Далее смесь охлаждают до 25°С, выливают в 700 мл 1н. НС1 и трижды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы трижды промывают 3н. НС1, один раз водой, один раз 5%-ным водным раствором №1НСЮ3 и окончательно солевым раствором. Раствор высушивают (Ыа28О4), затем хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮЛс в соотношении 3:2 и получая 9,1 г (25%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла желтого цвета; М8 (Е8+) т/е 270 (МН+).
Промежуточное соединение 109. (5-Метил-2-(5-метил-2-тиенил)-оксазо-4-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 3,97 г (14,7 ммоля) Промежуточного соединения 108 в 100 мл безводного ацетонитрила, обрабатывают 4,1 мл (44,2 ммоля) фосфористого оксихлорида и нагревают до температуры дефлегмации в течение 5 ч. Раствор охлаждают до 25 °С и темное масло отделяют декантацией от жидкой смолы, находящейся на дне колбы. Раствор концентрируют ίη уасио и разбавляют водой и ЕЮАс. Водный слой насыщают КНСО3, слои разделяют и раствор дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы высушивают (Ыа28О4) и концентрируют ίη уасио, получая масло оранжевого цвета, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ ЕЮАс в соотношении 20:1. Остаток после концентрирования ίη уасио повторно хроматографируют через силикагель, элюируя смесью гексан/ЕЮЛс в соотношении 2:1 и получая 2,94 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде масла розовато-оранжевой окраски; М8 (АР1+) т/е 252 (МН+).
Промежуточное соединение 110. 2-(5Метил-2-(5-метил-2-тиенил)-оксазол-4-ил)этанол.
Указанное в заголовке соединение (1,05 г) получают из 2,94 г (11,7 ммоля) промежуточного соединения 109 согласно способу получения промежуточного соединения 43 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/ЕЮАс в соотношении 1:1; М8 (АР1+) т/е 224 (МН4).
Промежуточное соединение 111. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5метил-2 -тиенил) -оксазол-4-ил)-этокси]-фенил} пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (440 мг) получают из 700 мг (3,13 ммоля) промежуточного соединения 110 и 1,18 г (3,13 ммоля) промежуточного соединения 23 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью толуол/ЕЮЛс в соотношении 20:1; М8 (Е8+) т/е 581 (МН+); ТСХ (РЬМе/ЕЮЛс (90:10)): К(=0,25.
Промежуточное соединение 112. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3 метил-тиен-2 -ил) -оксазол-4-ил) -этокси]-фенил} пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (100 мг) получают из 3,7 г метилового эфира (5-метил-2(3-метил-2-тиенил)-оксазо-4-ил)-уксусной кислоты (полученного так же, как промежуточное соединение 109) согласно способу получения промежуточного соединения 43 с последующим взаимодействием с 375 мг (1,0 ммоля) промежуточного соединения 23 согласно способу получения промежуточного соединения 44 и дальнейшей очисткой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью толуол/ЕЮЛс в соотношении 95:5; М8 (Е8+) т/е 581 (МН4); ТСХ (РЬМе/ЕЮЛс (90:10)): К(= 0,38.
Промежуточное соединение 113. 2-(2-Иодфенил)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К раствору, содержащему 2,88 г (13,15 ммоля) 2-иоданилина, перемешиваемому в 50 мл толуола при температуре 25°С в атмосфере азота, добавляют 26,3 мл 0,1 М раствора промежуточного соединения 10 в толуоле, с последующим добавлением 58 мг (0,132 ммоля) димера ацетата родия(11). Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при 25°С, затем концентрируют ίη уасио до темно-коричневого масла. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя СН2С12 и получая 1,12 г (75 %) указанного в заголовке соединения; М8 (ΛΡΣ) т/е 573 (МН4), 572 (М4).
Промежуточное соединение 114. 4(К)Г идроксиметил-тиазолидин-3 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Раствор, содержащий 4,66 г (20 ммолей) ΝВос-тиопролина и 3,84 мл (22 ммоля) ОША, растворенного в 10 мл ТНЕ, охлаждают до 0°С и обрабатывают 2,1 мл (22 ммолями) этилхлорформиата. По истечении 30 мин при комнатной температуре отфильтровывают осадок белого цвета, раствор охлаждают до 0°С и к нему по каплям добавляют раствор, содержащий 8,32 г (220 ммолей) боргидрида натрия в 30 мл Н2О. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, далее охлаждают до 0°С и реакцию останавливают, добавляя по каплям уксусную кислоту.
Затем продукт экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические фазы последовательно промывают бикарбонатом натрия и лимонной кислотой, высушивают с сульфатом магния, фильтруют и растворители удаляют ίη уасио, получая 2,33 г указанного в заголовке соединения; М8 (Е8+) т/е 242 (М+23), 120 (М-Вос+1).
Промежуточное соединение 115. 4(К)-{4[2(8)-(2-Бензоил-фениламино)-2-метоксикарбонил-этил] -феноксиметил} -тиазолидин-3 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору, содержащему 1,20 г (5,48 ммоля) промежуточного соединения 114, 2,05 г (5,48 ммоля) промежуточного соединения 23 и 1,58 г (6,03 ммоля) трифенилфосфина в 7 мл ТНЕ, по каплям при температуре 0°С добавляют 0,95 мл (6,03 ммоля) ОЕЛЭ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворители удаляют ίη уасио и неочищенную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан в соотношении 1:3 в качестве элюента, что позволяет получить 530 мг указанного в заголовке соединения; М8 (Е84) т/е 599 (М+23).
Промежуточное соединение 116. 3-[4-(3Бензоксазол-2-ил-тиазолидин-4(К)-илметокси)фенил]-2(8)-(2-бензоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Промежуточное соединение 115 (500 мг; 0,868 ммоля) обрабатывают 5 мл 4н. НС1 в диоксане в течение 1,5 ч. Растворители затем упаривают и неочищенную гидрохлоридную соль растворяют в 20 мл дихлорметана. К этому раствору добавляют 767 мг (5,0 ммоля) хлорбензоксазола и 1,29 г (10,0 ммоля) ЭША и полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 36 ч. Летучие соединения далее удаляют ίη уасио, а твердый остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан в соотношении 1:1 в качестве элюента, что позволяет получить 128 мг указанного в заголовке соединения; М8 (Е8+) т/е 594 (МН4).
Промежуточное соединение 117. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (1,63 г) получают из 1,79 г (4,66 ммоля) промежуточного соединения 23 согласно способу получения соединения из примера 32; М8 (Е8+) т/е 384 (МН+23).
Промежуточное соединение 118. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-(4-гидрокси-фенил)пропионовой кислоты (2-хлор-фенил)-дифенилметиловый эфир, связанный с полистирольной смолой.
Раствор, содержащий 1,63 г (4,4 ммоля) Промежуточного соединения 117 в 10 мл МеОН и 5 мл воды, обрабатывают 0,852 г (4,4 ммоля) бикарбоната цезия. Раствор перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, затем растворители удаляют и полученную твердую соль цезия высушивают ίη уасио. Суспензию, содержащую 480 мг С1-Тритилполистирольной (РБ) смолы (замещение 1,5 ммоля/г) в 4 мл безводного ОМЕ, обрабатывают 60 мг (приблизительно 1 ммолем) описанной выше соли цезия и реакцию проводят при 50°С в течение 20 ч. Далее смолу отфильтровывают и последовательно промывают 10 х ОМЕ, смесью ΌΜΕ/этанол в соотношении 1:1, этанолом и этиловым эфиром, получая 550 мг сухого продукта. Замещение (0,49 ммоля/г) этой преобразованной смолы далее рассчитывают, анализируя продукты ее сгорания (С обнаружено 79,46%, Н обнаружено 5,94%, М обнаружено 0,68%).
Промежуточное соединение 119. 2(Б)(трет-Бутоксикарбонил-амино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (15,9 г) получают из 15,0 г (73,8 ммоля) 2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этанола и 21,8 г (73,8 ммоля) 2(Б)-(трет-бутоксикарбонил-амино)-3-(4гидроксифенил)-пропионовой кислоты метилового эфира согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси диэтиловый эфир/ дихлорметан (1:19); МБ (ЕБ) низкого разрешения т/е 481 (МН4).
Промежуточное соединение 120. 2(Б)Амино-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 15,92 г (33,1 ммоля) промежуточного соединения 119 в 300 мл дихлорметана, при комнатной температуре добавляют 33 мл (10%-ный объем) трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 5 ч, реакцию останавливают 0,1н №1ОН и слои разделяют. Органические фазы промывают водой, производят разделение слоев, органические фазы высушивают (Мд§О4) и растворитель удаляют ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение в виде монотрифторацетата; МБ (ЕБ) низкого разрешения т/е 381 (МН+).
Промежуточное соединение 121. 2-Диазо-
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (240 мг) получают из 500 мг (1,01 ммоля) промежуточного соединения 120 согласно способу получения промежуточного соединения 9 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮЛс/гексан (3:7) в качестве элюента; МБ (ЕБ) низкого разрешения т/е 364 (М-Ы2)4.
Промежуточное соединение 122. 2-[2-Иодфениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2 -фенил-оксазол-
4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (3,93 г) получают из промежуточного соединения 121 (3,08 г; 7,87 ммоля), 2-иоданилина (2,07 г; 9,44 ммоля) и КЕ2ОАс4 (100 мг) согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛс в соотношении (85:15); МБ (ЕБ+) низкого разрешения т/е 583 (МН+).
Промежуточное соединение 123. 2-[2-(4Формил-бензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Суспензию, содержащую К2СО3 (356 мг; 2,58 ммоля) в диоксане (13 мл). Промежуточное соединение 122 (500 мг; 0,86 ммоля), 4формилфенилбороновую кислоту (193 мг; 1,29 ммоля) и Р6(С1)2(РРй3)2 (18,0 мг; 26 ммолей), нагревают (100°С) при давлении СО 1 атм. в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между водой и ЕЮАс (по 50 мл каждого). Этилацетатный раствор промывают 0,5 М №ОН (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (25 мл). Указанный раствор высушивают над МдБО4 и концентрируют до коричневого масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (150 г) с использованием смеси гексан/ЕЮЛс в соотношении (85:15), получая непрореагировавший исходный иодид (0,32 г; с 64%-ным выходом) и указанное в заголовке соединение (99,1 мг; 168 ммолей; с 20%-ным выходом) в виде масла желтого цвета; МБ (ЕБ) низкого разрешения т/е 589 (МН4).
Промежуточное соединение 124. 2-[2-(3Формил-бензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике получения промежуточного соединения 123 с использованием 3формилбензолбороновой кислоты, указанное в заголовке соединение выделяют (с 25%-ным выходом) в виде масла желтого цвета; МБ (ЕБ+) низкого разрешения т/е 589 (МН4).
Промежуточное соединение 125. 2(Б)-(1Метоксикарбонил-2-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-этиламино)бензойной кислоты метиловый эфир.
Раствор промежуточного соединения 120 (664 мг; 1,75 ммоля) и метил циклогексанон-2карбоксилата (300 мг; 1,92 ммоля) в толуоле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота в ловушке ДинаСтарка (температура масляной бани 130°С). Толуол затем удаляют на роторном испарителе и замещают его на анизол (50 мл). К этому раствору добавляют 10%-ный палладий на угле (250 мг), полученную суспензию нагревают до 190°С и перемешивают в атмосфере азота в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной тем пературы катализатор удаляют фильтрованием через подложку из целита (5 г), промывая ЕЮАс (200 мл). Фильтрат концентрируют до коричневого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (100 г), используя смесь гексан/Е!ОАс в соотношении 4:1 и получая указанное в заголовке соединение (590 мг; 66%) в виде твердого вещества белого цвета, т. пл. 102103°С; М8 (Е8+) низкого разрешения т/е 515 (МН+).
Промежуточное соединение 126. 2-(8)-(1Метоксикарбонил-2-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-этиламино)бензойная кислота.
Суспензию, состоящую из К2СО3 (267 мг; 1,9 ммоля) в диоксане (50 мл) и воде (0,1 мл). Промежуточного соединения 122 (375,2 мг; 0,64 ммоля) и Рб(С1)2(РРй3)2 (22,6 мг; 0,032 ммоля), перемешивают при 125°С в атмосфере СО (200 р81) в течение 16 ч в баллоне Парра вместимостью 250 мл. После охлаждения до комнатной температуры и удаления СО полученную смесь разбавляют ЕЮАс (250 мл) и промывают 2,0 М НС1 и солевым раствором (50 мл каждого). Органический раствор высушивают над Мд8О4 и концентрируют до коричневого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (50 г), используя смесь ЕЮАс/гексан (1:1 с 0,1%-ной НОАс), что позволяет получить указанное в заголовке соединение (110 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 173-174°С; М8 (Е8+) низкого разрешения т/е 501 (МН+).
Промежуточное соединение 127. (28)-2-(1Метоксикарбонил-2-{ 4 -гидроксифенил } -этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Раствор, содержащий 20,0 г (0,10 моля) (Ь)-тирозинметилового эфира и 28,8 г (0,18 моля; 1,8 экв.) метил циклогексанон-2-карбоксилата в 300 мл толуола, нагревают до температуры дефлегмации в течение 2 ч, удаляя Н2О с помощью ловушки Дина-Старка. Полученный раствор желтого цвета охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют ίη νасио. Остаток растворяют в 250 мл анизола и к нему добавляют 5,0 г 10%-ного Рб/С. Полученную смесь нагревают до 200°С в течение 7 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют дополнительные 5,0 г 10 %-ного Рб/С и смесь повторно нагревают до 200°С в течение дополнительных 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через подложку из целита для удаления Рб. Фильтрат концентрируют ίη νасио при 60°С и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ ЕЮАс в соотношении 7:3 в качестве элюента, что позволяет получить твердое вещество светло-желтой окраски. Этот материал растирают со смесью диэтиловый эфир/гексан в соотношении 1:1 и фильтруют, получая 15,75 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; М8 (Е8+) низкого разрешения т/е 330 (МН+).
Промежуточное соединение 128. 2-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]бензил}-3-(3-бензилокси-фенил)-3-гидрокси2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (1,45 г) получают из 2,09 г (5,49 ммоля) промежуточного соединения 9, 2,0 г (6,59 ммоля) (2-аминофенил)-(4-бензилокси-фенил)-метанона (1. Огд. Сйет. (1991) 56(11), 3750-3752) и 120 мг (0,27 ммоля) димера ацетата родия(П) согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси Е!ОАс/гексан (градиент от 2:3 до 1:1) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 678 (МЫа+), 656 (МН+).
Промежуточное соединение 129. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]-фенил}-2-[2-(3-бензилокси-бензоил)-фениламино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 1,45 г (2,21 ммоля) промежуточного соединения 128 в 22 мл толуола, добавляют 1,1 мл (7,52 ммоля) 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундек-7ена. Полученный раствор нагревают до температуры дефлегмации в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют ίη νасио. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси Е!ОАс/гексан (градиент от 2:3 до 1:1) в качестве элюента, получая 1,02 г (с 70%-ным выходом) указанного в заголовке соединения; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 678 (М+Ыа+), 656 (МН+) .
Промежуточное соединение 130. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]фенил}-2-[2-(3-гидрокси-бензоил)-фениламино]-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Из раствора, содержащего 600 мг (0,91 ммоля) промежуточного соединения 129 в 9 мл ЕЮАс, откачивают газ и раствор продувают аргоном. К раствору добавляют 300 мг (50 мас.%) палладия на угле (10%-ного). Из полученной суспензии откачивают газ и суспензию продувают аргоном. После перемешивания в водороде (1 атм) в течение 16 ч реакционную смесь фильтруют через целит в токе азота. Органическую фазу собирают и растворитель удаляют ίη νасио, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дальнейшей очистки; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 588 (МЫа+), 566 (МН+).
Промежуточное соединение 131. 3-{4-[2(5-Метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-2-[2-(4-пропилсульфамоил-бензоил)фениламино]-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (70 мг) получают из 190 мг (0,77 ммоля) 4 пропилсульфамоил-бензолбороновой кислоты и 300 мг (0,52 ммоля) промежуточного соединения 122 согласно способу получения промежуточного соединения 126 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:2) в качестве элюента; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 704 (МУа), 682 (МН+).
Промежуточное соединение 132. 2-[2-(3Амино -бензоил) -фениламино]-3-{ 4-[2-(5-метил-
2- фенил-оксазол-4-ил)-этокси] -фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (640 мг) получают из 400 мг (2,58 ммоля) 3-аминобензолбороновой кислоты и 1,0 г (1,72 ммоля) промежуточного соединения 122 согласно способу получения промежуточного соединения 126 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (2:3) в качестве элюента; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 598 (М\а ), 576 (МН+).
Промежуточное соединение 133. 2-[2-(3Метансульфониламино-бензоил)-фениламино]-
3- {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 150 мг (0,26 ммоля) промежуточного соединения 132 в 3 мл дихлорметана, при температуре 0°С добавляют 0,06 мл (0,78 ммоля) пиридина и 0,02 мл (0,29 ммоля) метансульфонилхлорида. После нагревания до комнатной температуры в течение 1,25 ч реакционную смесь промывают насыщ. ЫаНСО3 и водой, слои разделяют, органический слой высушивают (Ыа28О4) и растворитель удаляют ίη уасио. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:1) в качестве элюента, получая 60 мг (с 35%-ным выходом) указанного в заголовке соединения; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 654 (МН+).
Промежуточное соединение 134. 2-[2-(3Метоксикарбониламино-бензоил)-фениламино]3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 180 мг (0,31 ммоля) промежуточного соединения 132 в 3 мл дихлорметана, добавляют 65 мл (0,47 ммоля) триэтиламина. Раствор охлаждают до 0 °С и к нему добавляют 0,27 мл (0,34 ммоля) метилхлорформиата. После нагревания до комнатной температуры в течение ночи растворитель удаляют ίη уасио и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (2:3) в качестве элюента, получая 50 мг (с 25%-ным выходом) указанного в заголовке соединения; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 634 (МН+).
Промежуточное соединение 135. 2-[2-(3Бензилокси-бензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (580 мг) получают из 480 мг (2,06 ммоля) 3-бензилоксибензолбороновой кислоты и 0,8 г (1,37 ммоля) промежуточного соединения 122 согласно способу получения промежуточного соединения 126 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (градиент от 3:17 до 1:4) в качестве элюента; М8 (Б АВ) низкого разрешения т/е 667 (МН+).
Промежуточное соединение 136. 2-[2-(3Гидрокси-бензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Из раствора, содержащего 100 мг (0,15 ммоля) промежуточного соединения 135 в 1,5 мл ΕЮΑс, откачивают газ и раствор продувают аргоном. К раствору добавляют 110 мг (100 мас. %) палладия на угле (10%-ного). Из полученной суспензии откачивают газ и суспензию продувают аргоном. После перемешивания в водороде (1 атм) в течение 16 ч реакционную смесь фильтруют через целит в токе азота. Органическую фазу собирают и растворитель удаляют ίη уасио. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (3:7) в качестве элюента, получая 56 мг (с 37%ным выходом) указанного в заголовке соединения; М8 (БАВ) низкого разрешения т/е 577 (МН+).
Промежуточное соединение 137. 2-[2-(3Карбаноилметокси-бензоил)-фениламино]-3-{4[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 100 мг (0,17 ммоля) промежуточного соединения 136 в 2 мл безводного ТНБ, при температуре 0°С добавляют 8 мг (0,19 ммоля) 60%ной суспензии NаН. После перемешивания в течение 5 мин к суспензии добавляют 24 мг (0,17 ммоля) 2-бромацетамида. Раствор нагревают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют ΕЮΑс. Слои разделяют, органический слой высушивают (№ь8О4) и растворитель удаляют ίη уасио, получая твердое вещество желтого цвета. Его очищают растиранием с гексаном, получая 73 мг (с 66%-ным выходом) указанного в заголовке соединения; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 656,2 (М№!), 634 (МН+).
Промежуточное соединение 138. 3-Азидо -
4-оксо-пентановой кислоты метиловый эфир.
К раствору, содержащему 2,23 г (10,67 ммоля) метилового эфира 3-бром-4-оксопентановой кислоты в 11 мл ИМБ, при температуре 0°С добавляют 690 мг (10,67 ммоля) азида натрия. После нагревания до комнатной температуры в течение 2,5 ч реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют смесью диэтиловый эфир/гексан (1:1). Слои разделяют, органический слой высушивают (Ыа28О4) и растворитель удаляют ίη уасио. Остаток очищают хрома тографией на силикагеле с использованием смеси диэтиловый эфир/гексан (градиент от 1:4 до 2:3), получая 1,07 г (с 58 %-ным выходом) указанного в заголовке соединения; М8 (ГАВ) низкого разрешения т/е 172 (МН').
Промежуточное соединение 139. 3-Амино 4-оксо-пентановой кислоты метиловый эфир.
Из раствора, содержащего 1,0 г (5,8 ммоля) Промежуточного соединения 138 в 25 мл МеОН, откачивают воздух и раствор продувают аргоном. К раствору добавляют 290 мг (30 мас. %) палладия на угле (10%-ного). Из полученной суспензии откачивают воздух и суспензию продувают аргоном. После перемешивания в водороде (1 атм) в течение 4 ч реакционную смесь фильтруют через целит в токе азота. Органическую фазу собирают и растворитель удаляют ίη уасио, получая 940 мг (с 90%-ным выходом) указанного в заголовке соединения, которое используют без дальнейшей очистки: М8 (Е8) низкого разрешения т/е 146 (МН').
Промежуточное соединение 140. 4-Оксо-3[(пиридин-4-карбонил)-амино]-пентановой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 940 мг (5,18 ммоля) промежуточного соединения 139 в 52 мл дихлорметана, при температуре 0°С добавляют 2,9 мл (20,72 ммоля) триэтиламина. После перемешивания в течение 5 мин к раствору добавляют 1,0 г (5,69 ммоля) гидрохлорида изоникотиноилхлорида и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Перемешиваемый раствор разбавляют водой, слои разделяют, органический слой высушивают (Мд8О4) и растворитель удаляют ίη уасио. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ЕЮАс (градиент от 0:1 до 1:19), получая 360 мг (с 28%-ным выходом) указанного в заголовке соединения;
М8 (Е8) низкого разрешения т/е 251 (МН').
Промежуточное соединение 141. (5Метил-2-пиридин-4-ил-оксазол-4-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 250 мг ( 1,0 ммоля) промежуточного соединения 140 в 7 мл безводного толуола, добавляют 0,28 мл (3,0 ммоля) РОС13 (из только что вскрытой ампулы) и реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и органический слой промывают насыщ. ИаНСО3, высушивают (Мд8О4) и растворитель удаляют ίη уасио. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ ЕЮАс (1:19 с 0,1%-ным ΝΉ^^ в качестве элюента, получая 180 мг (с 78%-ным выходом) указанного в заголовке соединения; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 233 (МН').
Промежуточное соединение 142. 2-(5Метил-2-пиридин-4-ил-оксазол-4-ил)-этанол.
Указанное в заголовке соединение (200 мг) получают из 285 мг (1,23 ммоля) промежуточного соединения 141 согласно способу получения промежуточного соединения 43 с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ЕЮАс (1:19) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 205 (МН').
Промежуточное соединение 143. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2пиридин-4-ил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (210 мг) получают из 0,15 г (0,73 ммоля) промежуточного соединения 142 и 0,27 г (0,73 ммоля) промежуточного соединения 23 согласно способу получения промежуточного соединения 44 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (градиент от 1:1 до 9:1); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 562 (МН').
Промежуточное соединение 144. 4-третБутоксикарбонил-пиперазин-1 -карботиокислоты амид.
Указанное в заголовке соединение (1,5 г) получают из 3,01 г (16,91 ммоля) тиокарбонилдиимидазола и 3,0 г (16,12 ммоля) 1-третбутоксикарбонил-пиперазина согласно способу получения Промежуточного соединения 53 с последующей очисткой растиранием с диэтиловым эфиром; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 246 (МН').
Промежуточное соединение 145. [5Метил-2-(4-трет-бутоксикарбонил-пиперазин-1ил)-тиазол-4-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (1,18 г) получают из 1,2 г (4,89 ммоля) промежуточного соединения 144 и 1,02 г (4,89 ммоля) метил 4бром-3-оксо-пентаноата согласно способу получения промежуточного соединения 60 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/дихлорметан (1:19) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 356 (МН').
Промежуточное соединение 146. 2-[5Метил-2-(4-трет-бутоксикарбонил-пиперазин-1ил)-тиазол-4-ил]-этанол.
Указанное в заголовке соединение (820 мг) получают из 1,0 г (2,81 ммоля) промежуточного соединения 145 согласно способу получения промежуточного соединения 43 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/дихлорметан (1:19) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 328 (МН') .
Промежуточное соединение 147. 2(8)-(2Бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5-метил-2-(4трет-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-тиазол69
4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (490 мг) получают из 300 мг (0,92 ммоля) промежуточного соединения 146 и 330 мг (0,87 ммоля) промежуточного соединения 23 согласно способу получения промежуточного соединения 45 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/дихлорметан (1:49) в качестве элюента; Μδ ^δ) низкого разрешения т/е 707 (Μ№ί), 685 (МН+).
Промежуточное соединение 148. 2(δ)-(2Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2пиперазин-1 -ил-тиазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 650 мг (0,95 ммоля) промежуточного соединения 147 в 10 мл дихлорметана, добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь промывают водой и насыщ. раствором ЫаНСО3. Слои разделяют, органический слой высушивают (Μ§δΟ4) и растворитель удаляют ίη уасио. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси ΜеΟН/ΕΐΟАс (1:4) в качестве элюента, получая 176 мг (с 32%-ным выходом) указанного в заголовке соединения; Μδ ^δ) низкого разрешения т/е 607 (Μ№ί), 585 (МН+).
Промежуточное соединение 149. 2(δ)-(2Бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5-метил-2-(4метил-сульфонил-пиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]этокси}-фенил)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 170 мг (0,29 ммоля) промежуточного соединения 148 в 3 мл дихлорметана, при температуре 0°С добавляют 0,07 мл (0,87 ммоля) пиридина и 0,025 мл (0,32 ммоля) метансульфонилхлорида. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь промывают насыщ. раствором ЫаНСО3 и водой. Слои разделяют, органический слой высушивают (Μ§δΟ4) и растворитель удаляют ίη уасио. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮЛс/гексан (2:1) в качестве элюента, получая 140 мг (с 74 %-ным выходом) указанного в заголовке соединения; Μδ ^δ) низкого разрешения т/е 663 (Μ^).
Промежуточное соединение 150. 2(δ)-(2{4-[2-(5-Метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-этокси]фенил}-1 -метоксикарбонил-этиламино)бензойной кислоты метиловый эфир.
Суспензию, состоящую из 350 мг (1,37 ммоля; 1,10 экв.) трифенилфосфина, 395 мг (1,20 ммоля) промежуточного соединения 127 и 290 мг (1,32 ммоля) промежуточного соединения 106 в 10 мл безводного толуола, нагревают до 80°С в течение 15 мин, добиваясь растворения промежуточного соединения 127 и получая прозрачный бесцветный раствор. К этому рас твору по каплям в течение 5 мин добавляют 250 мг (1,26 ммоля; 1,05 экв.) диизопропилазодикарбоксилата. Реакционную смесь затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Толуол удаляют ίη уасио, а остаток интенсивно перемешивают в течение 1 ч в 10 мл двухфазного раствора диэтиловый эфир/(1н. Ь1ОН) в соотношении 1:1 с целью селективного удаления остаточного количества дромежуточного соединения 127. Слои разделяют и органический слой промывают Н2О, высушивают (ΜдδО4) и растворитель удаляют ίη уасио. Материал очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 5:1 в качестве элюента, что позволяет получить 400 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; Μδ (ЕАВ) низкого разрешения т/е 531 (МН+).
Промежуточное соединение 151. 2(δ)-(2{4-[2-(4-Хлор-фенилсульфанил)-этокси]-фенил}-1-метоксикарбонил-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (118 мг) получают из 100 мг (0,30 ммоля) промежуточного соединения 127 и 69 мг (0,36 ммоля) 2-(4хлорфенилтио)-этанола согласно способу получения Промежуточного соединения 150 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 5:1 в качестве элюента; Μδ (ЕАВ) низкого разрешения т/е 500 (М+).
Промежуточное соединение 152. 2(δ)-(2{4-[2-(5-нитро-2-пиридилокси)-этокси]-фенил}1-метоксикарбонил-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (109 мг) получают из 139 мг (0,754 ммоля) 2-(5-нитро-2пиридилокси)-этанола и 248 мг (0,754 ммоля) промежуточного соединения 127 согласно способу получения промежуточного соединения 150 с последующей очисткой флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 2:1); Μδ низкого разрешения т/е 496 (МН+).
Промежуточное соединение 153. 2(δ)-(2{4-[2-(5-Хлор-2-пиридилсульфанил)-этокси]фенил}-1 -метоксикарбонил-этиламино)бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (155 мг) получают из 156 мг (0,824 ммоля) 2-(5хлорпирид-2-илтио)-этанола и 271 мг (0,824 ммоля) промежуточного соединения 127 согласно способу получения промежуточного соединения 150 с последующей очисткой флэшхроматографией (гексан/ЕЮАс, 4:1); 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.39 (б, 1Н, 2.3), 8.19 (б, 1Н), 7.89 (бб, 1Н, 1=1.5, 8.0), 7.78 (б, 1Н, 1=2.5), 7.45 (бб, 1Н, 1=2.4, 8.5), 7.14 (б, 4Н, 1=8.5), 6.86 (б, 2Н, 8.5), 6.62 (ί, 1Н, 7.6), 6.54 (б, 1Н, 1=8.4), 4.33 (д, 1Н, 1=6.7), 4.19 (ί, 2Н, 1= 6.7), 3.85 (δ, 3Н),
3.67 (8, 3Н), 3.52 (ΐ, 2Н, 1=6.7), 3.12 (άάά, 2Н, 1=5.4, 7.1, 7.1).
Промежуточное соединение 154. 2(8)-(2{4-[2-Щ-Этил-2-метил-толуидин)-этокси|фенил}-1-метоксикарбонил-этиламино)бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (90 мг) получают из 123 мг (0,687 ммоля) 2-Щ-этилмета-толуидин)-этанола и 226 мг (0,687 ммоля) промежуточного соединения 127 согласно способу получения промежуточного соединения 150 с последующей очисткой флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс, 4:1); М8 низкого разрешения т/е 491 (МН4).
Промежуточное соединение 155. 2(8)-(2{4-[2-(4-Диметиламино-фенил)-этокси]-фенил}1-метоксикарбонил-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (290 мг) получают из 110 мг (0,64 ммоля) 4(диметиламино)-фенетилового спирта и 200 мг (0,61 ммоля) промежуточного соединения 127 согласно способу получения промежуточного соединения 150 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси триэтиламин/ЕЮАс/гексан (1:4:15) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 499 (МЫа4).
Промежуточное соединение 156. 2(8)-[1Метоксикарбонил-2-(4 -{2-[5-метил-2 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)этиламино]-бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (360 мг) получают из 187 мг (0,77 ммоля) промежуточного соединения 71 и 240 мг (0,74 ммоля) промежуточного соединения 127 согласно способу получения промежуточного соединения 150 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ЕЮАс (1:9) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 553 (МН+).
Промежуточное соединение 157. 2(8)-(2{4-[2-(4-хлор-фенил)-этокси]-фенил}-1-метоксикарбонил-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (230 мг) получают из 100 мг (0,64 ммоля) 4-хлорфенетилового спирта и 200 мг (0,61 ммоля) промежуточного соединения 127 согласно способу получения промежуточного соединения 150 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/ гексан (1:3 с 1%-ной ТЕА) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 490 (МЫа4), 468 (МН4).
Промежуточное соединение 158. 2-(4Трифторметокси-фенил)-этанол.
К перемешиваемому раствору, содержащему 1,0 г (4,54 ммоля) 4-(трифторметокси)фенилуксусной кислоты в 15 мл безводного ТНЕ, при температуре 0°С по каплям добавляют мл (9,08 ммоля) 1М ВН3ТНЕ и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 16 ч. Смесь снова охлаждают до 0°С и реакцию останавливают с помощью 15 мл смеси вода/уксусная кислота/ТНЕ (1:1:3). После нагревания до комнатной температуры растворитель удаляют ίη уасио, остаток разбавляют водой и раствор экстрагируют ЕЮАс. Слои разделяют, органический слой промывают ЫаНСО3, слои снова разделяют, органический слой высушивают (Мд8О4) и растворитель удаляют ίη уасио. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:1) в качестве элюента, получая 540 мг (с 57%-ным выходом) указанного в заголовке соединения; ТСХ (ЕЮАс/гексан (1:1)): В(=0,43.
Промежуточное соединение 159. 2(8)-(1Метоксикарбонил-2-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)-этокси]-фенил}-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (280 мг) получают из 130 мг (0,64 ммоля) промежуточного соединения 158 и 200 мг (0,61 ммоля) промежуточного соединения 127 согласно способу получения промежуточного соединения 150 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:3) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 540 (МЫа4).
Промежуточное соединение 160. 2-{4-[2(Бензоксазол-2 -ил-метиламино) -этокси]бензил } -3 -гидрокси-3 -фенил-2,3-дигидро - 1Нтиено[3,4-Ь]пиррол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (100 мг) получают из 198 мг (0,52 ммоля) промежуточного соединения 9 и 160 мг (0,79 ммоля) 2амино-3-бензоилтиофена (НготаШа О., еЕ а1. Мопа18й. Сйет. (1973), 104(6), 1513-1519) согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с элюированием 20-40%ным раствором ЕЮАс в гексане; М8 (С1) низкого разрешения т/е 556 (МН+).
Промежуточное соединение 161.
3-(4-Г идроксифенил)-2-(2-(4-бифенилкарбонил)-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (830 мг) получают из 1,83 г (5,7 ммоля) О-бензил-Ьтирозинметилового эфира и 1,59 г (5,7 ммоля) 2(4-фенилбензоил)-циклогексанона (Сй116 Р.С.. ей а1. ЕРйагт. 8сЕ (1977), 66(4), 466-476) согласно способу получения промежуточного соединения 23 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с элюированием смесью ЕЮАс/гексан в соотношении 1:9; М8 (С1) низкого разрешения т/е 452 (МН4).
Промежуточное соединение 162. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метиламино)-этокси]-фенил} -2-(2-(4-бифенилкарбонил)-фениламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
К раствору промежуточного соединения 161 (0,78 г; 1,73 ммоля) в ЭМР (5 мл) добавляют 57 мг 80%-ного №Н с последующим добавлением 0,47 г (1,73 ммоля) промежуточного соединения 6 в 5 мл ЭМР. Смесь перемешивают в течение 18 ч при температуре 80°С, реакцию останавливают водой (5 мл), реакционную смесь концентрируют досуха и экстрагируют из 30 мл воды с помощью Е1ОАс (3 х 30 мл). Органические фазы высушивают (Мд8О4), концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан в соотношении 1:1 и получая 0,90 г указанного в заголовке соединения; М8 (О) низкого разрешения т/е 626 (МН4).
Промежуточное соединение 163. 3-(4Гидроксифенил)-2-(2-(4-метоксибензоил)фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (2,31 г) получают из 4,64 г (20 ммолей) 2-(4-метоксибензоил)-циклогексанона (Но\\агб А.8., е1. а1. ТеЦ-Лебют Ьей. (1979), (15), 1339-1340) и 6,43 г (20 ммолей) гидрохлорида О-бензил-Ьтирозинметилового эфира в виде твердого вещества желтого цвета как описано для промежуточного соединения 161; М8 (С!) низкого разрешения т/е 406 (МН4).
Промежуточное соединение 164. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метиламино)-этокси]фенил}-2-(2-(4-метоксибензоил)-фениламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (0,34 г) получают из промежуточного соединения 163 (0,5 г; 1,23 ммоля) и промежуточного соединения 6 (0,33 г; 1,23 ммоля) аналогично описанному ранее способу получения промежуточного соединения 162; М8 (О) низкого разрешения т/е 581 (МН4).
Промежуточное соединение 165. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метиламино)-этокси]фенил}-2-(2-(4-метилбензоил)-фениламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (810 мг) получают из 0,6 г (1,58 ммоля) промежуточного соединения 9 и 1,0 г (4,73 ммоля) 2-амино-4'метилбензофенона (Ргуе 8.У., е1. а1. 1. Огд . СЬет. (1991), 56(11), 3750-3752) согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле и элюированием 30-50%-ным раствором Е1ОАс в гексане; М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 586 (М+Ыа4).
Промежуточное соединение 166. 3-{4-[2(Бензоксазол-2-ил-метиламино)-этокси]фенил}-2-(2-(2-метилбензоил)-фениламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (800 мг) получают из 628 мг (1,65 ммоля) промежуточного соединения 9 и 523 мг (2,48 ммоля) 2амино-2'-метилбензофенона (Ргуе 8.У. , е1. а1. 1. Огд. СЬет. (1991), 56(11), 3750-3752) согласно способу получения промежуточного соединения 3 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле и элюированием 20-40%-ным раствором Е1ОАс в гексане; М8 (О) низкого разрешения т/е 564 (МН4).
Примеры
Пример 1. 3-(4-Бензилокси-фенил)-2(8)-(1метил-3-оксо-3-фенил-пропениламино)пропионовой кислоты дициклогексиламиновая соль.
Перемешиваемую смесь, состоящую из 5,42 г (20 ммолей) о-бензил-Ь-тирозина, 4,4 мл (22 ммолей) дициклогексиламина и 3,24 г (20 ммолей) 1 -бензоилацетона в 100 мл МеОН, кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. К раствору затем медленно добавляют 500 мл абс. этанола и из колбы с реакционной смесью с той же скоростью отгоняют МеОН. Раствор далее охлаждают до 0°С, перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют. Твердое вещество белого цвета трижды промывают 15 мл холодного (-20°С) абс. этанола, затем высушивают, получая 7,60 г указанного в заголовке соединения; М8 (РАВ+) низкого разрешения т/е 597 (МН+), 182 (ЭСЛН+). Анализ (С38Н48Ы2О4). Вычислено С, 76,47; Н, 8,10; Ν, 4,69. Обнаружено С, 76,44; Н, 8,16; N 4,63.
Пример 2. 3-(4-Бензилокси-фенил)-2(8)-(1метил-3-оксо-3-фенил-пропениламино)пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемой суспензии, состоящей из 2,98 г (5 ммолей) соединения из примера 1 и 1,50 г (10,8 ммоля) безводного карбоната калия в 30 мл безводного диметилформамида, добавляют одной порцией 0,37 мл (6 ммолей) метилиодида. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем к ней добавляют дополнительное количество метилиодида (0,5 мл; 8 ммолей). Суспензию перемешивают в течение дополнительных 20 мин, затем ее разбавляют 100 мл эфира. Добавляют 100 мл солевого раствора и фазы разделяют. Органическую фазу шесть раз экстрагируют 200 мл солевого раствора, затем органическую фазу высушивают с безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (8Ю2; элюент: гексан/ЕЮАс (5:1), затем гексан/ЕЮАс (1:1)), получая 1,4 г указанного в заголовке соединения; М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 430 (МН+). Анализ (С27Н27NО4). Вычислено С, 75,50; Н, 6,33; Ν, 3,26. Обнаружено С, 75,41; Н, 6,35; N 3,28.
Пример 3. 2(8)-(2-Бензоил-циклогекс-1ениламино)-3-(4-бензилоксифенил)-пропионовой кислоты дициклогексиламиновая соль.
Перемешиваемую суспензию, состоящую из 1,35 г (5 ммолей) о-бензил-Ь-тирозина, 1,0 мл (5 ммолей) дициклогексиламина и 1,01 г (5 ммолей) 2-бензоилциклогексанона (Ι^η^, \νί111ат А.; Саш, Вгисе Р., 1. Меб. СЬет. (1978), 21(5), 430-437) в 25 мл МеОН, кипятят с обрат ным холодильником в течение 24 ч. Раствор далее охлаждают до 20°С и растворитель упаривают при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/ЕЮАс (1:1), затем ЕЮАс (неразбавленного), окончательно СНС13/МеОН (10:1) в качестве элюентов дает 1,4 г указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 400 МГц) δ 12.00 (б, 1Н, 1=8.4), 7.3 (т, 10Н), 7.13 (б, 2Н, 1=8.5), 6.85 (б, 2Н, 1=8.5), 5.01 (к, 2Н), 4.02 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 2.89 (т, 2Н), 2.73 (бб, 1Н, 1=8.5, 13.7), 2.25 (т, 1Н), 2.03 (т, 3Н), 1.93 (т, 3Н), 1.66 (т, 3Н), 1.53 (б, 2Н, 1=12.3), 1.30 (т, 2Н), 1.20 (т, 12Н), 1.03 (т, 2Н); М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 456 (МН+).
Пример 4. 2-(2-Бензоилфениламино)-3-(4бензилоксифенил)-пропановая кислота.
К раствору, содержащему 185 мг (0,62 ммоля) промежуточного соединения 2 в 8 мл смеси диоксан/вода (1:1), добавляют 500 мг (11,9 ммоля) гидроксида лития моногидрата. Полученную суспензию перемешивают при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 1М раствор фосфорной кислоты до тех пор, пока значение рН не достигнет 5,5, после чего полученную суспензию экстрагируют ЕЮАс (2 х 25 мл). Объединенные органические экстракты высушивают (Мд8О4), фильтруют, концентрируют и хроматографируют на силикагеле с использованием смеси СН2С12/МеОН (9:1) , получая 133 мг указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (СВС13) δ 8.87 (Ьк, 1Н), 7.60-7.58 (б, 2Н, 1=6), 7.94-7.32 (т, 10Н), 7.23-7.21 (б, 2Н, 1= 3.9), 6.906.88 (т, 2Н), 6.67-6.56 (т, 2Н), 4.98 (к, 2Н), 4.39 (т, 1Н), 3.30-3.10 (т, 2Н); М8 (ЕАВ+) низкого разрешения т/е (МН+) 452,1.
Пример 5. 3-(4-Бензилокси-фенил)-2-(2бензилокси-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
мг (0,0067 ммоля) Димера ацетата родия(11) добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 150 мг (0,50 ммоля) промежуточного соединения 1 (Катата!ки Υ. е!. а1. А1упеип.-Еогкс11. (1980), 30(4), 585-589) и 113 мг (0,50 ммоля) бензилового эфира 2аминобензойной кислоты в 5 мл толуола при температуре 80°С. Смесь перемешивают при 80°С в течение 5 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси гексан/ЕЮАс (5:1) в качестве элюента, получая 130 мг указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.19 (б, 1Н, 1=7.3), 7.95 (бб, 1Н, 1=1.4, 7.9), 7.35 (т, 11Н), 7.12 (б, 2Н, 1=8.5), 6.87 (б, 2Н, 1=8.5), 6.60 (!, 1Н, 1=7.5), 6.53 (б, 1Н, 1=8.6), 5.30 (к, 2Н), 5.01 (к, 2Н), 4.32 (ц, 1Н, 1=6.4), 3.65 (к, 3Н), 3.14 (бб, 1Н, 1=6.0, 13.6), 3.08 (бб, 1Н, 1=7.2, 13.7); М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 496 (МН+).
Пример 6. 3-(4-Бензилокси-фенил)-2-(фенилкарбамоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (54 мг) получают из 150 мг (0,50 ммоля) промежуточного соединения 1 (Катата!ки Υ. е!. а1. А1Упеип.-Еогкс11. (1980), 30(4), 585-589) и 110 мг (0,51 ммоля) 2-амино-бензанилида согласно способу получения соединения из примера 5. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7.83 (к, 1Н), 7.66 (б, 1Н, 1=7.9), 7.54 (б, 2Н, 1=8.0), 7.47 (б, 1Н, 1=7.9), 7.35 (т, 8Н), 7.13 (т, 3Н), 6.85 (б, 2Н, 1=8.6), 6.68 (!, 1Н, 1=7.5), 6.61 (б, 1Н, 1=8.4), 4.96 (к, 2Н), 4.30 (ц, 1Н, 1=7.2), 3.64 (к, 3Н), 3.10 (т, 2Н); М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 481 (МН+).
Пример 7. 3-(4-Бензилокси-фенил)-2-[2(пиперидин-1-карбонил)-фенил-амино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (90 мг) получают из 150 мг (0,50 ммоля) промежуточного соединения 1 (Катата!ки Υ. е!. а1. А1Упеип.-Еогкс11. (1980), 30(4), 585-589) и 103 мг (0,50 ммоля) 2-амино-фенил-пиперидин-1-илметанона (Акегп Т. Р., е!. а1. Сап. I. Скет. (19760, 54(2), 290-296) согласно способу получения соединения из примера 5 с последующей очисткой флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс (1:1) в качестве элюента. 1Н ЯМР (СЮСк 400 МГц) δ 7.40 (т, 5Н), 7.21 (!, 1Н, 1=8.2), 7.15 (т, 3Н), 6.93 (б, 2Н, 1=8.7), 6.73 (!, 1Н, 1=7.4), 6.59 (б, 1Н, 1=8.2), 5.21 (б(широкий), 1Н, 1=8.3), 5.06 (к, 2Н), 4.30 (бб, 1Н, 1=7.9, 8.8), 3.69 (к, 3Н), 3.45 (т, 4Н), 3.10 (т, 2Н) , 1.55 (т, 6Н); М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 473 (МН4).
Пример 8. 2-(3-Бензоил-тиофен-2-ил-амино)-3-(4-бензилокси-фенил)-пропионовая кислота.
Раствор, содержащий 100 мг (1,78 ммоля) гидроксида калия в 1 мл воды, добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 120 мг (0,25 ммоля) промежуточного соединения 3 в 10 мл МеОН. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 20°С, затем доводят до рН=2 с помощью 5%-ного водного раствора соляной кислоты. Добавляют 50 мл воды и смесь трижды экстрагируют 20 мл метиленхлорида. Органические фазы объединяют, высушивают с безводным сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле с использованием Е!ОАс (неразбавленного), затем смеси Е!ОАс/Е!ОН (1:1) в качестве элюентов, получая 27 мг указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (1)\18О-ск 400 МГц) δ 9.68 (б, 1Н, 1=6.9), 7.45 (т, 10Н), 7.14 (б, 2Н, 1=8.0), 6.86 (б, 2Н, 1=8.0), 6.80 (б, 1Н, 1=5.6), 6.27 (б, 1Н, 1=5.5), 5.03 (к, 2Н), 3.80 (т, 1Н), 3.23 (б, Ьг, 1Н, 1=9.0), 3.06 (б, 1Н, 1=9.5); М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 458 (МН+).
Пример 9. 2-(2-Бензоил-тиофен-3-иламино)-3-(4-бензилокси-фенил)-пропионовая кислота.
Раствор, содержащий 300 мг (5,35 ммоля) гидроксида калия в 2 мл воды, добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 280 мг (0,59 ммоля) промежуточного соединения 4 в 10 мл МеОН. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 20°С, затем к ней добавляют 50 мл воды, 50 мл солевого раствора и 3 мл уксусной кислоты. Полученную эмульсию трижды экстрагируют 20 мл метилен-хлорида. Органические фазы объединяют, высушивают с безводным сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле с использованием СН2С12 (неразбавленного), смеси ЕЮАс/ ЕЮН (9:1) и окончательно ЕЮН (неразбавленного) в качестве элюентов, получая 90 мг указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (БМ8О-й6, 400 МГц) δ 8.95 (й, 1Н, 1=7.7), 7.62 (т, 3Н), 7.45 (т, 3Н) , 7.30 (т, 5Н), 7.09 (й, 2Н, 1=8.4), 6.80 (й, 2Н, 1=8.2), 6.60 (й, 1Н, 1=5.5), 4.96 (δ, 2Н), 4.05 (т, 1Н), 3.13 (й, Ьг, 1Н, 1=11.8), 2.90 (йй, 1Н, 1=1.6, 3.4); М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 458 (МН+).
Пример 10. 3-(4-Бензилокси-фенил)-2(8)[(4-оксо-4Н-хромен-3 -карбонил)-амино]пропионовой кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемому раствору, содержащему 360 мг (2 ммоля) хромон-3-карбоновой кислоты в 25 мл СН2С12, при 0°С добавляют несколько капель БМР с последующим добавлением 1 мл 2 М раствора оксалилхлорида в СН2С12. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, к нему добавляют 643 мг (2 ммоля) гидрохлорида метилового эфира о-бензил-Ь-тирозина и 0,2 г (2,0 ммоля) триэтиламина в 15 мл СН2С12 и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают ЖКХ на 8Ю2 (гексан/ЕЮАс (13:7)), получая 83 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета; М8 (Е8+) низкого разрешения (М+Н), 458; ОФ-ЖХВД (Бупатах С-8 25 см х 4,1 мм; 50-90%-ный СН3СЫ в Н2О с 0,1%-ным ТРАбуфером; 15 мин; 2 мл/мин): ίΓ= 10,44 мин.
Пример 11. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси]фенил}-пропионовая кислота.
Перемешиваемый раствор, содержащий 300 мг (0,57 ммоля) промежуточного соединения 21 и 300 мг (5,2 ммоля) гидроксида калия в 10 мл этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор желтого цвета охлаждают до 20 °С, к нему добавляют 0,3 мл (5,2 ммоля) уксусной кислоты, затем по каплям 30 мл воды. Смесь перемешивают при 20 °С в течение 30 мин, твердый материал отфильтровывают и трижды промывают 20 мл воды, получая 180 мг указанного в заголовке соединения;
М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 496 (МН+). Анализ (С30Н29Ы3О4). Вычислено С, 71,41; Н, 5,99; Ν, 8,33. Обнаружено С, 71,97; Н, 5,98; N 8,33.
Пример 12. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси]фенил} -пропионовая кислота.
Раствор, содержащий 1,85 г (3,63 ммоля) Промежуточного соединения 26 в 30 мл ТНГ, 10 мл воды и 10 мл МеОН, при 0 °С обрабатывают, добавляя по каплям 5,45 мл (5,45 ммоля; 1,5 экв.) 1М ЬЮН. После нагревания до 25°С и перемешивания в течение 2 ч, летучие соединения удаляют при пониженном давлении (< 25°С). Оставшийся водный слой обрабатывают ЕЮАс, подкисляют до рН 1 с помощью 1н. НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрируют ίη уасио и растирают с ЕЮАс. Фильтрование дает 1,24 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Дополнительные 0,50 г продукта (общий выход 97%) получают после концентрирования фильтрата, растирания с ЕЮАс и фильтрования; М8 (С1) низкого разрешения т/е 518 (М№+), 496 (МН+). Анализ (С30Н2^3О4-0,8 Н2О). Вычислено С, 70,65; Н, 6,05; Ν, 8,24. Обнаружено С, 70,74; Н, 6,25; Ν, 7,92.
Пример 13. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир.
Перемешиваемый раствор, содержащий 100 мг (0,19 ммоля) промежуточного соединения 21 и 100 мг (0,65 ммоля) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ена в 5 мл толуола, кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс (4:1), получая 70 мг указанного в заголовке соединения; М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 524 (МН+); ТСХ (гексан/ЕЮАс (4:1)): К(=0,30.
Пример 14. 2-(1-Метил-3-оксо-3-фенилпропениламино)-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-иламино)-этокси]-фенил}-пропионовой кислоты дициклогексиламиновая соль.
Перемешиваемую суспензию, состоящую из 105 мг (0,33 ммоля) промежуточного соединения 22, 58,5 мг (0,36 ммоля) 1-бензоилацетона, 0,066 мл (0,33 ммоля) дициклогексиламина, кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч в 7 мл МеОН. К раствору добавляют 120 мл безводного этанола, затем смесь МеОН-этанол отгоняют из колбы при атмосферном давлении. Когда остаточный реакционный объем уменьшится до 5 мл, смесь концентрируют при пониженном давлении. Далее к остатку при 0°С добавляют 3 мл безводного эфира и полученную суспензию перемешивают при -5-0°С в течение 30 мин. Твердый материал отфильтровывают и трижды промывают 5 мл холодного (-50°С) эфира, получая 105 мг указанного в за головке соединения; Μ8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 460 (ΜΙ 1-ΙΧΆ·). 182 (1)САН·). Анализ (СзэШ^ОД Вычислено С, 73,09; Н, 8,18; Ν, 8,74. Обнаружено С, 73,03; Н, 8,13; Ν, 8,72.
Энантиомеры 2-(1-метил-3-оксо-3-фенилпропениламино )-3-{4-[2-(метилпиридин-2 -иламино)-этокси] -фенил}-пропионовой кислоты дициклогексиламиновой соли разделяют хиральной хроматографией (метод: 8ЕС. Колонка: полупрепаративная Сй1га1рак АО (25 х 2 см), подвижная фаза: СО2/метанол (0,1%-ный Е^ЫИ) (75:25), поток: 5,0 мл/мин, давление: 3000 ρκί, вносимый объем: 50 мл, температура: 40°С, длина волны детектора: 350 нм, вносимое количество: 15 мг), получая 4,7 мг (8)-2-( 1-метил-3оксо-3-фенил-пропениламино)-3-{4-[2-(метилпиридин-2-ил-амино)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты диэтиламиновой соли (время удержания: 61,5 мин) и 5,5 мг (К)-2-(1метил-3-оксо-3 -фенил-пропениламино)-3-{4-[2(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси] -фенил} пропионовой кислоты диэтиламиновой соли (время удержания: 69,8 мин). 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 11.76 (б, 1Н, 1=8.9), 9.46 (к(широкий), 2Н), 8.11 (б, 1Н, 1=4.2), 7.77 (б, 2Н, 1=7.8), 7.40 (т, 2Н), 7.37 (б, 2Н, 1=7.5), 7.09 (б, 2Н, 1=8.3), 6.75 (б, 2Н, 1=8.2), 6.50 (т, 2Н), 5.52 (к, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 4.08 (ΐ, 2Н, 1=5.3), 3.92 (ΐ, 2Н, 1=5.4), 3.21 (т, 1Н), 3.10 (к, 3Н), 2.96 (т, 5Н), 1.61 (к, 3Н), 1.33 (т, 6Н).
Пример 15. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-бензоилфениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (24 мг) получают из 0,11 г (0,2 ммоля) промежуточного соединения 10 и 0,11 г (2,1 ммоля) гидроксида калия согласно способу получения соединения из примера 11 с последующей очисткой обращенно-фазовой ЖХВД с использованием смеси ацетонитрил/вода (градиент от 15 до 80% за 0,5 ч) в качестве элюента; Μ8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 536 (МН+); Μ8 (ЕАВ) высокого разрешения 536,283 (МН+); С^Н^^ соответствует 536,2185; обращенно-фазовая ЖХВД ΐΓ=21,2 мин, ίο=1,77 мин.
Пример 16. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-бензоилфениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (209 мг) получают из 0,234 г (0,43 ммоля) промежуточного соединения 10 согласно способу получения соединения из примера 12 с последующей очисткой растиранием со смесью ЕеО/гексан; Μ8 (О) низкого разрешения т/е 558 (ΜΝι+), 536 (МН+). Анализ (^^9^05'1,1 Н2О). Вычислено С, 69,20; Н, 5,66; Ν, 7,57. Обнаружено С, 69,45; Н, 5,82; Ν, 7,18; ТСХ (ЕΐОАс/ΜеОН (9:1)): К=0,23.
Пример 17. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2(8)-(1-метил-3оксо-3-фенил-пропениламино)-пропионовой кислоты дициклогексиламиновая соль.
Указанное в заголовке соединение получают из 0,35 г (1,0 ммоля) промежуточного соединения 8, 0,22 мл (1,1 ммоля) дициклогексиламина и 0,18 г (1,11 ммоля) 1бензоилацетона согласно способу получения соединения из примера 14. 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66, 300 МГц) δ 11.47 (б, 1Н, 1=8.9), 7.84 (т, 2Н), 7.45 (т, 4Н), 7.31 (б, 1Н, 1=7.5), 7.18 (т, 3Н), 7.03 (ΐ, 1Н, 1=7.5), 6.86 (б, 2Н, 1=8.3), 5.60 (к, 1Н), 4.25 (ΐ, 2Н, 1=4.9), 4.07 (т, 1Н), 3.91 (ΐ, 2Н, 1=4.8), 3.26 (к, 3Н), 3.14 (бб, 1Н, 1=4.3, 14.2), 3.01 (т, 2Н), 2.81 (бб, 1Н, 1=8.8, 13.7), 1.99 (к, 3Н), 1.80-1.05 (т, 20 Н); Μ8 (ЕАВ+) низкого разрешения т/е 500 (ΜН-^СА+), 182 (ОСАН+).
Пример 18. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси] -фенил}-2(8)-[3-(3-иодфенил)-1 -метил-3 -оксо-пропениламино]пропионовой кислоты дициклогексиламиновая соль.
Указанное в заголовке соединение (370 мг) получают из 0,35 г (1,0 ммоля) промежуточного соединения 8, 0,22 мл (1,1 ммоля) дициклогексиламина и 0,29 г (1,0 ммоля) 1-(3-иод-фенил)бутан-1,3-диона согласно способу получения соединения из примера 14. 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66, 300 МГц) δ 11.48 (б, 1Н, 1=8.9), 7.84 (т, 2Н), 7.42 (б, 1Н, 1=7.8), 7.20 (т, 4Н), 7.03 (ΐ, 1Н, 1=7.5), 6.86 (т, 3Н), 5.59 (к, 1Н), 4.25 (ΐ, 2Н, 1=5.1), 4.08 (т, 1Н), 3.92 (ΐ, 2Н, 1=5.4), 3.27 (к, 3Н), 3.15 (бб, 1Н, 1=3.8, 13.4), 3.02 (т, 2Н), 2.82 (бб, 1Н, 1=8.8, 13.7), 2.00 (к, 3Н), 1.80-1.10 (т, 20Н); Μ8 (ЕАВ+) низкого разрешения т/е 626 (\Ш-1)СА·). 182 (ОСАН·).
Пример 19. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-бензоил-4метил-фениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (5 мг) получают из 0,10 г (0,2 ммоля) промежуточного соединения 11 согласно способу получения соединения из примера 11 с последующей очисткой обращенно-фазовой ЖХВД с использованием смеси ацетонитрил/вода (градиент от 15 до 80% за 0,5 ч) в качестве элюента; Μ8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 550 (МН+); Μ8 (ЕАВ) высокого разрешения т/е 550,2349 (МН+), С^Н^^Оз соответствует 550,2342.
Пример 20. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-бензоил-4хлор-фениламино (пропионовая кислота.
Реакцию проводят за противовзрывным экраном. К перемешиваемому раствору, содержащему 0,20 г (0,5 ммоля) промежуточного соединения 9 и 0,15 г (0,6 ммоля) 2-амино-5-хлорбензофенона в 10 мл толуола, при 80°С добавляют 2,4 мг (5,3 ммоля) димера ацетата родия(П). Немедленно начинается выделение азота. Раствор нагревают в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют ш уасио. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (градиент от 3:7 до 6:4) в качестве элюента. Очищенный остаток далее переводят в 10 мл этанола и к нему добавляют 0,10 г (2,0 ммоля) гидроксида калия. Полученную смесь нагревают до 80°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл воды. Затем по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту до рН 5-6. Осадок желтого цвета собирают, промывают водой и затем гексаном. Твердый материал высушивают в вакууме при 40°С в течение 0,5 ч и далее очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/метиленхлорид в соотношении (1:9) в качестве элюента. Собранный твердый материал затем перекристаллизовывают из метиленхлорида (содержащего 1%ный МеОН), получая 29,7 мг указанного в заголовке соединения; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 570 (МН+). Анализ С32Н2^зО5С1. Вычислено: С, 67,43%, Н, 4,95%, Ν, 7,37%. Обнаружено С, 67,36%, Н, 4,95%, Ν, 7,35%.
Пример 21. 3-[4-(1-Бензоксазол-2-илпирролидин-3-илокси)-фенил]-2-(2-бензоилфениламино)-пропионовая кислота.
К перемешиваемому раствору, содержащему 130 мг (0,23 ммоля) промежуточного соединения 34 в 3 мл диоксана и 3 мл Н2О, добавляют 10 мг (0,23 ммоля; 1,0 экв.) гидроксида лития. Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре, затем подкисляют до рН 2. Реакционную смесь выливают в 50 мл Е!ОАс и промывают солевым раствором (1 х 10 мл). Органический слой отделяют, высушивают (Мд8О4) и растворитель удаляют ш νасиο. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/ МеОН/НОАс в соотношении 9:1:0,1 в качестве элюента позволяет получить 127 мг указанного в заголовке соединения; М8 (Е8Р) низкого разрешения т/е 548,0 (МН+). ОФ-ЖХВД (Уубас С18, 25 см х 4,6 мм; 10-90%-ный ίΉ3ΟΝ в Н2О С 0,1%-ным ТЕА-буфером; 25 мин; 1 мл/мин): !г=13,46 мин (!о=3 мин).
Пример 22. 3-[4-(1-Бензоксазол-2-ил-пирролидин-2К-ил-метокси)-фенил]-2-(2-бензоилфениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (150 мг) получают из 0,17 г (0,30 ммоля) промежуточного соединения 31 согласно способу получения соединения из примера 12; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 562 (М+); ТСХ (ЕЮАс/МеОН (9:1)): К(=0,34.
Пример 23. 3-[4-(1-Бензоксазол-2-илпирролидин-28-ил-метокси)-фенил]-2-(2бензоил-фениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (2,14 г) получают из 2,26 г (3,93 ммоля) промежуточного соединения 30 согласно способу получения соединения из примера 12 с последующей очисткой растиранием со смесью гексан/ЕьО; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 562 (М+). Анализ (С34Н31№О5-0,9 Н2О). Вычислено С, 70,67; Н,
5,72; Ν, 7,27. Обнаружено С, 70,65; Н, 6,01; Ν, 7,28.
Пример 24. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-циклогексанкарбонил-фениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (44 мг) получают из 61 мг (0,11 ммоля) промежуточного соединения 12 согласно способу получения соединения из примера 21 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/ МеОН в соотношении 9:1 в качестве элюента; М8 (АР1) низкого разрешения т/е 542,3 (МН+). ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 10-90%ный ίΉ30Ν в Н2О с 0,1%-ным ТЕА-буфером; 25 мин; 1 мл/мин): !г=14,51 мин (!о=3 мин).
Пример 25. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-бензоилтиофен-3-иламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (44 мг) получают из 113 мг (0,20 ммоля) промежуточного соединения 13 согласно способу получения соединения из примера 21 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/ МеОН в соотношении 19:1 в качестве элюента; М8 (АР1) низкого разрешения т/е 542,2 (МН+). ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 10-90%ный ίΉ3ΟΝ в Н2О с 0,1%-ным ТЕА-буфером; 25 мин; 1 мл/мин): !г=12,60 мин (!о=3 мин).
Пример 26. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-бензилпропионовой кислоты трифторацетат.
К перемешиваемому раствору, содержащему 90,8 мг (0,2042 ммоля) промежуточного соединения 15 в 2,0 мл смеси ТНЕ/Н2О (2:1), при комнатной температуре добавляют 9,8 мг (0,4085 ммоля; 2,0 экв.) ЫОН. Полученный раствор перемешивают при 60 °С в течение 19 ч, охлаждают и затем экстрагируют ЕЮАс. Водный слой подкисляют с помощью 1,0н. НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Органические слои высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ш νасиο. Очистка препаративной обращеннофазовой ЖХВД с использованием 15-80%-ной смеси СН3СМН2О с 1%-ным ТЕА-буфером в качестве элюента позволяет получить 87,3 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 429 (М-Н); М8 (ЕАВ) высокого разрешения т/е для С26Н27^О4: вычислено 431,1938; обнаружено 431,1965 (МН+).
Пример 27. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-бром-бензил)-пропионовой кислоты трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение (31 мг) получают из 51,9 мг (0,0991 ммоля) промежуточного соединения 16 согласно способу получения соединения из примера 26 с последующей очисткой препаративной обращенно-фазовой
ЖХВД с использованием 15-80 %-ной смеси СН3СН/Н;О с 1%-ным ТЕА-буфером в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 507 (М-Н); М8 (ЕАВ) высокого разрешения т/е для С26Н26ВгН2О.4: вычислено 509,1075; обнаружено 509,1085 (МН+).
Пример 28. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2(8)-[(4-оксо-4Нхромен-3-карбонил)-амино]-пропионовая кислота.
К перемешиваемой суспензии, состоящей из 120 мг 60%-ного №1Н в 10 мл ОМЕ, при 0°С добавляют 990 мг (3,0 ммоля) Ν-карбобензокси-Ь-тирозинметилового эфира в 10 мл ОМЕ. Полученную смесь перемешивают до тех пор, пока она не станет прозрачной. Далее добавляют Ν -2-[(№метил-аминоэтил-1 -метилсульфонат)-1,3-бензоксазол (810 мг; 3,0 ммоля) в 10 мл ОМЕ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в Е!ОАс и промывают 1н. НС1, насыщенным водным раствором NаНСО3 и водой. Е!ОАс упаривают, получая 300 мг масла желтого цвета (М8 (Е8+) (М+Н = 504)). Масло перерастворяют в Е!ОАс, добавляют 50 мг 10 %ного Рб/С и реакционную смесь гидрогенируют в течение ночи при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают, получая 190 мг аминоэфира в виде масла желтого цвета, которое используют без дальнейшей очистки. К перемешиваемому раствору, содержащему 90 мг (0,5 ммоля) хромон3-карбоновой кислоты в 15 мл СН2С12, при 0°С добавляют несколько капель ОМЕ с последующим добавлением 0,25 мл 2 М раствора оксалилхлорида в СН2С12. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, к нему добавляют 190 мг (0,5 ммоля) предварительно полученного аминоэфира и 50 мг (0,5 ммоля) триэтиламина в 15 мл СН2С12 и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель убирают при пониженном давлении, остаток растворяют в смеси ТНЕ и воды, к раствору добавляют 0,5 мл 1н. №1ОН и смесь перемешивают в течение 3 ч. К смеси добавляют 30 мг (0,5 ммоля) уксусной кислоты и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный материал очищают препаративной ОФ-ЖХВД, что позволяет получить 11 мг указанного в заголовке соединения; М8 (Е8+) (М+Н+) низкого разрешения 528; ОФ-ЖХВД (Эу патах С-8, 25 см х 4,1 мм; 50-90 %-ный ίΉ30Ν в Н2О С 0,1%-ным ТЕА-буфером; 15 мин; 2 мл/мин): !г=3,20 мин.
Пример 29. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовая кислота.
Раствор, содержащий 0,21 г (0,37 ммоля) Промежуточного соединения 35 в 20 мл смеси ТНЕ/вода (6:4), обрабатывают 13 мг (0,56 ммоля; 1,5 экв.) Ь1ОН. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч данные ТСХ (81О2, гексан/ЕЮАс (7:3)) указывают на наличие значительного количества исходного материала с В(=0,51 и главного нового компонента на стартовой линии. Раствор обрабатывают дополнительными 6 мг ЬЮН и перемешивают в течение дополнительных 2 ч, после чего по данным ТСХ в смеси не остается исходного материала. Раствор нейтрализуют добавлением 1 мл 1н. водного раствора НС1 и подвергают упариванию на роторном испарителе для удаления ТНЕ. Получаемую в результате смесь желтого цвета экстрагируют СНС13 (3 х 20 мл). Объединенные экстракты промывают водой (3 х 50 мл), высушивают над безводным Мд8О4 и концентрируют ίη уасио, что позволяет получить 0,20 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета, т.пл. 85-90°С. 'Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 200 МГц) δ 8.66 (б, 1Н, 1=7.8), 7.91 (т, 2Н), 7.64-7.33 (т, 10Н), 7.13 (б, 2Н, 1=8.3), 6.82 (т, 3Н), 6.62 (!, 1Н, 1=7.5), 4.54 (т, 1Н), 4.15 (!, 2Н, 1=6.5), 3.10 (т, 2Н), 2.90 (!, 2Н, 1=6.5), 2.34 (8, 3Н); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 547 (МН+). Анализ (С34Н30М2О5-0,3 Н2О). Вычислено С, 73,98; Н, 5,59; Ν, 5,07. Обнаружено С, 73,91; Н, 5,62; Ν, 5,00; ТСХ (СН2С12/МеОН (95:5)): В(=0,49.
Пример 30. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(4-хлорфенил)-тиазол-4-ил-метокси]фенил}-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (154 мг) получают из 200 мг (0,34 ммоля) промежуточного соединения 36 согласно способу получения соединения из примера 12 с последующей очисткой растиранием в смеси ацетонитрил/хлороформ в соотношении 1:1; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 572 (МН++ 2), 571 (МН++ 1), 570 (МН+), 569 (М+). Анализ (С32Н25СШ2О48). Вычислено: С, 67,54; Н, 4,43; Ν, 4,92. Обнаружено: С, 67,36; Н, 4,51; Ν, 4,90.
Пример 31. 3-[4-(2-Бензимидазол-1-илэтокси)-фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (58 мг) получают из 90 мг (0,17 ммоля) промежуточного соединения 40 согласно способу получения соединения из примера 12 с последующей очисткой растиранием в Е!ОАс и обращеннофазовой МРЬС с использованием колонки С-18 и смеси ацетонитрил/Н2О в соотношении 3:2 в качестве элюента; М8 (С1) т/е 506 (МН+), 460, 281, 145; М8 высокого разрешения (С^Н^^ОД Вычислено: 506,2080. Обнаружено: 506,2091.
Пример 32. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)-
3- {4-[2-(5-метил-2-(4-метокси)-фенил-оксазол-
4- ил)-этокси] -фенил} -пропионовая кислота.
К перемешиваемому раствору, содержащему 190 мг (0,32 ммоля) промежуточного соединения 44 в 7 мл смеси ТНЕ/МеОН/Н2О (6:0,1:1), при комнатной температуре добавляют
0,50 мл (0,50 ммоля; 1,6 экв.) 1,0 М раствора Ь1ОН в Н2О. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем выливают в 50 мл ЕЮАс и экстрагируют с помощью 1н. НС1 (2 х 50 мл). Органический слой отделяют, высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка твердого вещества желтого цвета растиранием в смеси ЕЮАс/диэтиловый эфир (1:1) с последующей вакуумной фильтрацией и высушиванием в вакууме позволяет получить 96 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желтого цвета; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 578 (МН4), 577 (М4). ОФЖХВД (Оуиатах С-8, 25 см х 4,1 мм; 30-80%ный СН3СЫ в Н2О с 0,1%-ным ТЕА-буфером; 30 мин; 1 мл/мин): ΐΓ=25,59 мин.
Пример 33. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-фтор)-фенил-оксазол-4ил)-этокси]-фенил} -пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (205 мг) получают из 280 мг (0,48 ммоля) промежуточного соединения 47 и 0,73 мл (0,73 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора Ь1ОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 566 (МН4), 565 (М4). Анализ (Сз4Н29,ЕХО5). Вычислено: С, 72,33; Н, 5,18; Ν, 4,96. Обнаружено: С, 72,24; Н, 5,23; Ν, 4,89.
Пример 34. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)-
3- {4-[2-(5-метил-2-(5-метил-тиен-2-ил)-оксазол-
4- ил)-этокси] -фенил} -пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (297 мг) получают из 440 мг (0,76 ммоля) промежуточного соединения 111 и 1,10 мл (1,10 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора Ь1ОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 568 (МН4), 567 (М4). Анализ (С33Н30ХО58). Вычислено: С, 69,95; Н, 5,34; Ν, 4,94. Обнаружено: С, 69,31; Н, 5,37; Ν, 4,91.
Пример 35. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-{4-[2-(5-метил-1-фенил-1Н -пиразол-3 -ил)этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (74 мг) получают из 100 мг (0,18 ммоля) промежуточного соединения 49 и 0,27 мл (0,27 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора Ь1ОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 547 (МН4), 546 (М4). ΐΓ=14,73 мин. Анализ (С34Н3Щ3О4). Вычислено: С, 74,84; Н, 5,73; Ν, 7,70. Обнаружено: С, 74,89; Н, 5,79; Ν, 7,62.
Пример 36. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-{4-[2-(5-метил-2 -пиперидин-1 -ил-оксазол-4 ил)-этокси]-фенил} -пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (47 мг) получают из 270 мг (0,48 ммоля) промежуточного соединения 52 и 0,70 мл (0,70 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора Ь1ОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 555 (МН4), 554 (М4). ОФ-ЖХВД (Пуштах С-8, 25 см х 4,1 мм; 30-80%-ный ίΉ^Ν в Н2О с 0,1%-ным ТЕАбуфером; 30 мин; 1 мл/мин): ΐΓ=18,54 мин.
Пример 37. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-{4-[2-(5-метил-2-морфолин-4-ил-тиазол-4-ил)этокси]-фенил} -пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (456 мг) получают из 810 мг (1,38 ммоля) промежуточного соединения 56 и 2,00 мл (2,00 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора Ь1ОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32. Очистка масла желтого цвета колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 12:1 в качестве элюента с последующим растиранием в смеси ЕЮАс/диэтиловый эфир (1:1) дает аморфное твердое вещество желтого цвета, т.пл. 148-151°С; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 573 (МН4), 572 (М4). Анализ (С32Н33№,О58-НС1). Вычислено: С, 63,20; Н, 5,64; Ν, 6,91. Обнаружено: С, 63,68; Н, 5,70; Ν, 6,73.
Пример 38. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-пиридил) -тиазол-4 -ил)этокси]-фенил)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (102 мг) получают из 165 мг (0,29 ммоля) промежуточного соединения 59 и 0,43 мл (0,43 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора Ь1ОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 9:1 в качестве элюента с последующим растиранием в смеси ЕЮАс/диэтиловый эфир (1:1) позволяет получить аморфное твердое вещество желтого цвета, т.пл. 155-158 °С; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 564 (М4). Анализ (С33Н29ЩО48-2НС1). Вычислено: С, 62,16; Н, 5,06; Ν, 6,59. Обнаружено: С, 62,41; Н, 4,82; Ν, 6,83.
Пример 39. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-{4-[2-(2-диметиламино -5 -метил-тиазо л-4 -ил)этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
К перемешиваемому раствору, содержащему 150 мг (0,27 ммоля) промежуточного соединения 62 в 7 мл смеси ТНЕ/МеОН/Н2О (6:0,1:1), при комнатной температуре добавляют 0,42 мл (0,42 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора Ь1ОН в Н2О. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем растворитель удаляют ίη уасио. Остаток перерастворяют в ТНЕ и подкисляют с помощью 0,022 мл (0,42 ммоля; 1,5 экв.) концентрированной серной кислоты. Очистка масла желтого цвета колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/МеОН в соотношении 1:1 совместно с 1%-ным гидроксидом аммония в качестве элюента позволяет получить 39 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желтого цвета; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 531 (МН4), 530 (М4). Анализ (С30Нэ1ЩО48-Н2О). Вычислено: С, 65,79; Н, 6,07; Ν, 7,67. Обнаружено: С, 65,74; Н, 5,87; Ν, 7,54.
Пример 40. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метил-изоксазол-3-ил)тиазол-4-ил)-этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (220 мг) получают из 450 мг (0,77 ммоля) промежуточного соединения 66 и 1,20 мл (1,2 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора ЫОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 9:1 в качестве элюента с последующим растиранием в диэтиловом эфире позволяет получить аморфное твердое вещество желтого цвета; М8 (ГАВ) низкого разрешения т/е 568 (МН+). Анализ (С32Н29№,О58-Н2О). Вычислено: С, 65,62; Н, 5,34; Ν, 7,17. Обнаружено: С, 65,64; Н, 5,13; Ν, 7,13.
Пример 41. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-(4-{2-[5-метил-2-(4-ме-тил[1,2,3]тиадиазол-5ил)-тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (120 мг) получают из 230 мг (0,38 ммоля) промежуточного соединения 69 и 0,575 мл (0,58 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора ЫОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 9:1 в качестве элюента позволяет получить аморфное твердое вещество желтого цвета; М8 (ГАВ) низкого разрешения т/е 585 (МН+); ОФ-ЖХВД (Рупатах С-8, 25 см х 4,1 мм; 50-100%-ный СН;С\ в Н2О с 0,1%-ным ТЕА-буфером; 30 мин; 1 мл/мин): ΐΓ=16,52 мин.
Пример 42. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-(4-{2-[5 -метил-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)тиазол-4 -ил] -этокс и } -фенил) -про пионовая кислота.
Суспензию, состоящую из 1,93 г (7,40 ммоля; 1,10 экв.) трифенилфосфина, 2,51 г (6,70 ммоля) промежуточного соединения 23 и 2,20 г (6,70 ммоля) промежуточного соединения 71 в 40 мл безводного толуола, нагревают до 95°С в течение 15 мин, добиваясь полного растворения промежуточного соединения 23 и получая прозрачный раствор желтого цвета. К этому раствору в течение 10 мин по каплям добавляют 1,23 г (7,04 ммоля; 1,05 экв.) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь далее оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Толуол удаляют ίη уасио и остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/МеОН в соотношении 10:1 с 1 %-ным гидроксидом аммония в качестве элю ента, что позволяет получить 3,06 г указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. Приблизительно 130 мг данного материала растворяют в диэтиловом эфире и рН подводят до 1,0, добавляя 1,0 М раствор НС1 в диэтиловом эфире. Полученный осадок желтого цвета отфильтровывают и высушивают под вакуумом, что позволяет получить 100 мг соединения в виде гидрохлорида; М8 (ГАВ) низкого разрешения т/е 599 (МН+); ОФ-ЖХВД Куттах С-8 25 см х 4,1 мм; 30-80%-ный СН3СЫ в Н2О с 0,1%ной ТГА в качестве буфера; 30 мин; 1 мл/мин): ΐΓ= 17,79 мин.
Пример 43. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-(4-{2-[2-(3-диметиламино-пропиламино)-5метил-тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (522 мг) получают из 695 мг (1,15 ммоля) промежуточного соединения 74 и 1,75 мл (1,75 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора ЫОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием МеОН в качестве элюента с последующим растиранием с ЕЮАс позволяет получить аморфное твердое вещество желтого цвета; М8 (ГАВ) низкого разрешения т/е 587 (МН+). Анализ (С33Н38К!О48-НС1-Н2О). Вычислено С, 61,81; Н, 6,44; Ν, 8,73. Обнаружено С, 61,93; Н, 6,20; Ν, 8,77.
Пример 44. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-(4-{2-[2-(2-метокси-этил-амино)-5-метилтиазол-4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (473 мг) получают из 907 мг (1,58 ммоля) промежуточного соединения 76 и 12,40 мл (2,40 ммоля; 1,5 экв.) 1,0 М раствора ЫОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 9:1 в качестве элюента позволяет получить аморфное твердое вещество желтого цвета; М8 (ГАВ) низкого разрешения т/е 560 (М+). Анализ (С31Н33№О58-НС1-Н2О). Вычислено С, 60,63; Н, 5,91; Ν, 6,84. Обнаружено С, 60,61; Н, 5,55; Ν, 6,83.
Пример 45. 2-(1-Карбокси-2-{4-[2-(5метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-этокси]-фенил}этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (290 мг) получают из 400 мг (0,75 ммоля) промежуточного соединения 150 и 1,50 мл (1,50 ммоля; 2,0 экв.) 1,0 М раствора ЫОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 9:1 в качестве элюента позволяет получить твердое вещество белого цвета; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 517 (М4). Анализ (С29Ы28М2О58-Н2О). Вычислено С, 65,15; Н, 5,65; Ν, 5,24. Обнаружено С, 65,60; Н, 5,35; Ν, 5,23.
Пример 46. 2-(1-Карбокси-2-{4-[2-(4хлорфенилсульфанил)-этокси]-фенил}-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (40 мг) получают из 118 мг (0,24 ммоля) промежуточного соединения 151 и 0,47 мл (0,47 ммоля; 2,0 экв.) 1,0 М раствора ЫОН в Н2О согласно способу получения соединения из примера 32. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 9:1 в качестве элюента позволяет получить твердое вещество светлой оранжево-коричневой окраски;
М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 486 (М4). ОФ-ЖХВД (Оупатах С-8 25 см х 4,1 мм; 50-100%-ный №^Ν в Н2О с 0,1%-ным ТЕАбуфером; 30 мин; 1 мл/мин): !г=16,81 мин.
Пример 47. 2-{1-Карбокси-2-[4-(1-фенилпирролидин-2-ил-метокси)-фенил]-этиламино}бензойной кислоты метиловый эфир.
Суспензию, состоящую из 95 мг (0,36 ммоля; 1,10 экв.) трифенилфосфина, 100 мг (0,30 ммоля) промежуточного соединения 127 и 80 мг (0,36 ммоля) (8)-(-)-1-(4-нитрофенил)-2пирролидин-МеОН в 5 мл безводного толуола нагревают до 80°С в течение 15 мин, добиваясь растворения промежуточного соединения 127 и получая прозрачный раствор желтого цвета. К этому раствору в течение 5 мин по каплям добавляют 68 мг (0,33 ммоля; 1,2 экв.) диизопропилазодикарбоксилата. Реакционную смесь затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Толуол удаляют ίη уасио, а остаток интенсивно перемешивают в течение 1 ч в 10 мл двухфазного раствора диэтиловый эфир/1н. ЫОН (1:1) с целью селективного удаления остаточного промежуточного соединения 127. Слои разделяют и органический слой промывают Н2О, высушивают (Мд8О4) и растворитель удаляют ίη уасио. Этот материал очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 3:1 в качестве элюента, что позволяет получить 94 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Этот материал растворяют в 5 мл смеси ТНЕ/МеОН/Н2О (4:0,1:1) при комнатной температуре и к раствору добавляют 0,35 мл (0,35 ммоля; 2,0 экв.) 1,0 М раствора Ь1ОН в Н2О. Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем выливают в 20 мл ЕЮАс и экстрагируют 1н. НС1 (2 х 10 мл). Органический слой отделяют, высушивают (Мд8О4) и растворители удаляют ίη уасио. Очистка полученного материала колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/МеОН в соотношении 9:1 в качестве элю ента позволяет получить 30 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета; М8 (ЕАВ) низкого разрешения т/е 520 (МН4). Анализ (С28ЮДЮ--Н2О). Вычислено С, 62,56; Н, 5,81; Ν, 7,82. Обнаружено С, 62,18; Н, 5,50; Ν, 7,86.
Пример 48. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-циклопентанкарбонил-фениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (66 мг) получают из 0,55 г (1,07 ммоля) промежуточного соединения 77 и 67,5 мг (1,61 ммоля; 1,5 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/ МеОН в соотношении 98:2 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 526,2 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 30-80%ный №^Ν в Н2О с 0,1%-ным ТЕА-буфером; 25 мин; 1 мл/мин); ΐΓ=21,29 мин Щ=3 мин).
Пример 49. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-циклогептанкарбонил-фениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (39 мг) получают из 0,13 г (0,23 ммоля) промежуточного соединения 78 и 14,5 мг (0,35 ммоля; 1,5 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/ МеОН в соотношении от 98:2 до 90:10 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 554,1 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уу^ас С-18, 25 см х 4,6 мм; 30-80%-ный №^Ν в Н2О с 0,1%-ным ТЕАбуфером; 25 мин; 1 мл/мин): ΐΓ=24,86 мин (1о=3 мин).
Пример 50. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-(2-циклогексанкарбонил-5-фтор-фениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (139 мг) получают из 0,39 г (0,68 ммоля) промежуточного соединения 79 и 34,4 мг (0,82 ммоля; 1,2 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/ МеОН в соотношении от 98:2 до 95:5 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 558,0 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 30-80%-ный СН3СЫ в Н2О с 0,1%-ным ТЕАбуфером; 25 мин; 1 мл/мин); ΐΓ=22,62 мин (1о=3 мин).
Пример 51. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-(4-циклогексанкарбонил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил-амино)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (68 мг) получают из 0,175 г (0,31 ммоля) промежуточного соединения 80 и 16 мг (0,37 ммоля; 1,2 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/ МеОН в соотношении от 98:2 до ЭСМ/ МеОН/НОАс в соотношении 90:10:0,1 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 544,1 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 30-80%-ный №^Ν в Н2О с 0,1%-ным ТЕАбуфером; 25 мин; 1 мл/мин); 1Г= 14,66 мин (1о=3 мин).
Пример 52. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси] -фенил}-2 -(3 -бензоилтиофен-2-ил-амино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (77 мг) получают из 0,145 г (0,26 ммоля) промежуточного соединения 81 и 14 мг (0,34 ммоля; 1,3 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/ МеОН в соотношении от 95:5 до 90:10 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 539,9 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм: 30-80%-ный ί.Ή3ί.’Ν в Н2О С 0,1%-ным ТЕЛ-буфером; 25 мин; 1 мл/мин): 1Г=18,16 мин (ΐο=3 мин).
Пример 53. 2-(2-Циклогексанкарбонилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (750 мг) получают из 1,08 г (1,90 ммоля) энантиомера 1 промежуточного соединения 83 и 120 мг (2,86 ммоля; 1,5 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/МеОН в соотношении 95:5 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 551,2 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 30-80%-ный ί.Ή3ί.’Ν в Н2О с 0,1%-ным ТЕА-буфером; 25 мин; 1 мл/мин); 1Г=18,22 мин (1о=3 мин). Эа1се1 СЫга1 ОЭ-Н (4,6 х 250 мм, 5 м; 0,7 мл/мин; вносимый объем 3 мл, УФ 230 нм; 60:40 1РА/гексан; 30 мин): 1Г=7,44 мин, 99,99% ее.
Пример 54. 2-(2-Циклогексанкарбонилфениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (78 мг) получают из 220 мг (0,39 ммоля) энантиомера 2 промежуточного соединения 83 и 24 мг (0,58 ммоля; 1,5 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/МеОН в соотношении 95:5 в качестве элюента; М8, ЖХВД идентичны соединению из примера 53. Эа1се1 СЫга1 ОЭ-Н (4,6 х 250 мм, 5 м; 0,7 мл/мин; вносимый объем 3 мл, УФ 230 нм; 60:40 1РА/гексан; 30 мин); 1Г=11,67 мин, 99,3% ее.
Пример 55. 3-[4-(1-Бензоксазол-2-ил-пирролидин-3-ил-окси)-фенил]-2-(2-бензоилфениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (115 мг) получают из 200 мг (0,36 ммоля) 3-[4-(1бензоксазол-2-ил-пирролидин-3-ил-окси)фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)-пропионовой кислоты метилового эфира и 18 мг (0,43 ммоля; 1,2 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/МеОН в соотношении 90:10 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 546,0 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 30-80%-ный ί.Ή3ί.’Ν в Н2О с 0,1%-ным ТЕА-буфером; 25 мин; 1 мл/мин): 1Г=17,92 мин (1о= 3 мин). Эа1се1 СЫга1 ОЭ-Н (4,6 х 250 мм, 5 м; 0,7 мл/мин; вносимый объем 3 мл, УФ 230 нм; 40:60:0,1 1РА/гексан/ТЕА; 30 мин); 1Г=6,8 мин и 10,0 мин.
Пример 56. 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-2(8)-[2-(пиридин4-карбонил)-фениламино]-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (815 мг) получают из 1,71 г (3,05 ммоля) промежуточного соединения 87 и 192 мг (4,57 ммоля; 1,5 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующим растиранием в ЭСМ; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 546 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 30-80%-ный Ο4^Ν в Н2О с 0,1%-ным ТЕА-буфером; 25 мин; 1 мл/мин); 1Г=16,35 мин (1о=3 мин). Эа1се1 СЫга1 ОЭ-Н (4,6 х 250 мм, 5 м; 0,7 мл/мин; вносимый объем 3 мл, УФ 230 нм; 40:60:0,1 1РА/гексан/ТЕА; 30 мин); 1Г= 9,21 мин, 96% ее.
Пример 57. 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-2(8)-[2-(пиридин№оксид-4-карбонил)-фениламино]-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (52 мг) получают из 70 мг (0,12 ммоля) промежуточного соединения 88 и 10 мг (0,24 ммоля; 2 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/ МеОН в соотношении 90:10 в качестве элюента. !Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 400 МГц) δ 8.69 (б, 1Н, 1=7.2), 8.26 (б, 2Н, 1= 7.1), 7.85 (т, 3Н), 7.46 (т, 4Н), 7.38 (т, 2Н), 7.05 (б, 2Н, 1 = 8.4), 6.74 (т, 2Н), 6.49 (т, 1Н), 4.10 (т, 2Н), 3.15 (т, 2Н), 2.96 (т, 1Н), 2.85 (т, 2Н), 2.49 (§, 3Н); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 562 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 30-80%-ный Ο4^Ν в Н2О с 0,1%-ным ТЕА-буфером: 25 мин; 1 мл/мин); 1г=15,92 мин (1о=3 мин).
Пример 58. 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-2(8)-[2-(пиридин3-карбонил)-фениламино]-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (506 мг) получают из 0,54 г (0,96 ммоля) промежуточного соединения 89 и 122 мг (2,88 ммоля; 3,0 экв.) гидроксида лития согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/ МеОН в соотношении 90:10 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 546 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 30-80%ный СН3СЫ в Н2О с 0,1%-ным ТЕА-буфером; 25 мин; 1 мл/мин); 1г=17,31 мин (1о=3 мин). Эа1се1 СЫга1 ОЬ-Н (4,6 х 250 мм, 5м; 0,7 мл/мин; вносимый объем 3 мл, УФ 230 нм; 40:60:0,1 1РА/гексан/ТЕА; 30 мин); 1г=8,98 мин, 78% ее.
Пример 59. 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-2(8)-[2-(пиридинЫ-оксид-3 -карбонил)-фениламино] -пропионовая кислота.
К промежуточному соединению 89 (100 мг; 0,18 ммоля) в ЬСМ (5 мл) при комнатной температуре добавляют тСРВА (57 мг; 0,33 ммоля; 1,5 экв.). Через 24 ч добавляют вторую порцию (1,5 экв.) тСРВА. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, концентрируют досуха и очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЬСМ/МеОН в соотношении 95:5 в качестве элюента, что позволяет получить 50 мг промежуточного Ν-оксида; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 578,3 (МН+). Гидролиз согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ЬСМ/МеОН в соотношении 90:10 в качестве элюента позволяет получить 20 мг указанного в заголовке соединения; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 562 (МН-); ОФ-ЖХВД (Уубас С-18, 25 см х 4,6 мм; 30-80%-ный ίΉ3ΟΝ в Н2О с 0,1 %-ным ТЕА-буфером; 25 мин; 1 мл/мин); 1г=15,70 мин (1о=3 мин).
Пример 60. 28-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(5-метил-3 -фенил-пиразол-1 -ил)-этокси]фенил}-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (77 мг) получают из 110 мг (0,20 ммоля) промежуточного соединения 91 и 0,295 мл (0,295 ммоля) 1 М ЬЮН согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформ/МеОН (9:1) и растиранием со смесью Е12О/гексан; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 546 (МН+). Анализ (С34Н31Ы3О4-1,2 Н2О). Вычислено С, 71,99; Н, 5,94; Ы, 7,41. Обнаружено С, 71,96; Н, 5,85; Ы, 7,33; ОФ-ЖХВД (С-18, 4,6 мм х 25 см; 50-100%ный СН3С№ в Н2О с 0,1%-ной ТЕ А; 30 мин; 1 мл/мин): 1г=14,5 мин (С=3 мин).
Пример 61. 28-(2-Бензоил-фениламино)-3-[ 4-(1 -пиридин-2 -ил-пирролидин-2 8-ил-мето кси) фенил]-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (1,17 г) получают из 1,2 г (2,24 ммоля) промежуточного соединения 93 и 3,4 мл (3,4 ммоля) 1н. ЬЮН согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой растиранием с СНС13/Е12О; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 522 (М+). Анализ (С32Н31Ы3О4-НС1-0,6 Н2О). Вычислено С, 67,56; Н, 5,88; Ы, 7,39; С1, 6,23. Обнаружено С, 67,57; Н, 5,87; Ы, 7,31; С1, 6,46.
Пример 62. 28-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(1-метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (70 мг) получают из 83 мг (0,15 ммоля) промежуточного соединения 95 и 0,223 мл (0,223 ммоля) 1н. ЬЮН согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой растиранием с ЕЮАс; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 546 (МН+). Анализ (С34Н31Ы3О4-НС1-0,5 Н2О). Вычислено С, 69,09; Н, 5,63; Ы, 7,11; С1, 6,00. Обнаружено С, 69,08; Н, 5,63; Ы, 7,04; С1, 6,04.
Пример 63. 28-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(3-фуран-2 -ил-5 -метил-пиразол-1 -ил)этокси] -фенил}-пропионовая кислота.
Раствор, содержащий 239 мг (0,911 ммоля) трифенилфосфина в 1,8 мл безводного ТНЕ, при 0°С обрабатывают 0,143 мл (0,911 ммоля) ОЕЛЬ. производя добавление по каплям. После перемешивания в течение 10 мин, смесь добавляют к раствору, содержащему 342 мг (0,911 ммоля) промежуточного соединения 23 и 175 мг (0,911 ммоля) промежуточного соединения 97 в 1,8 мл безводного ТНЕ, при температуре 25°С. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 15 ч, затем концентрируют ίη νасио (@<25°С). Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси Е!ОАс/гексан (1 : 1 ) в качестве элюента, получая неочищенный промежуточный эфир. Неочищенный эфир гидролизуют согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой колоночной флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента, а затем растиранием с Е12О, что позволяет получить 180 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 558 (МУ!), 536 (МН+). Анализ (С32Н29Ы3О5-1,2 Н2О). Вычислено С, 68,98; Н, 5,68; Ы, 7,54. Обнаружено С, 68,65; Н, 5,29; Ы, 7,76; ТСХ (СНС13/МеОН (9:1)): К(=0,24.
Пример 64. 28-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(5-метил-3 -фенил-[1,2,4]триазол-1 -ил)этокси]-фенил }-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (141 мг) получают из 180 мг (0,32 ммоля) промежуточного соединения 99 и 0,482 мл (0,482 ммоля) 1н. ЬЮН согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой растиранием с Εΐ^; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 569 (М№!), 547 (МН+). Анализ (С33Н3(№О4-0,1 Н2О). Вычислено С, 70,20; Н, 5,71; Ν, 9,92. Обнаружено С, 70,35; Н, 5,70; Ν, 9,98. ТСХ (СНС13/МеОН (9:1)): К(=0,25.
Пример 65. 28-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(3-метоксиметил-5-метил-2-фенил-3Нимидазол-4-ил)-этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (324 мг) получают из 340 мг (0,56 ммоля) промежуточного соединения 102 и 0,845 мл (0,845 ммоля) 1н. ЫОН согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой растиранием с Εΐ^; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 612 (МЫа+), 590 (МН+). Анализ (С36Н35№3О5-0,3Н2О). Вычислено С, 68,47; Н, 5,84; Ν, 6,65. Обнаружено С, 68,46; Н, 6,14; Ν, 6,41 ТСХ (СНС13/МеОН (9:1)): К(=0,20.
Пример 66. 28-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(5-метил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовой кислоты гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение (162 мг) получают из 200 мг (0,36 ммоля) промежуточного соединения 104 и 0,536 мл (0,536 ммоля) 1н. ЫОН согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой растиранием со смесью ΕΐОΑс/Εΐ2О; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 546 (МН+). Анализ (С34Н31К3О4-1,0Н2О). Вычислено С, 68,05; Н, 5,71; Ν, 7,00; С1, 5,91. Обнаружено С, 68,03; Н, 5,74; Ν, 6,94; С1, 5,98.
Пример 67. 28-(2-Бензоил-фениламмо)-3{4-[2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (283 мг) получают из 350 мг (0,61 ммоля) промежуточного соединения 107 и 0,91 мл (0,91 ммоля) 1,0н. ЫОН согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой растиранием со смесью ΕΕΘ/гексан; М8 (Ε8) низкого разрешения т/е 586 (М№|'), 563 (М+). Анализ (С34Н30Ы2О48-0,3 Н2О). Вычислено С, 71,89; Н, 5,43; Ν, 4,93; 8, 5,64. Обнаружено С, 71,91; Н, 5,44; Ν, 4,93; 8, 5,62.
Пример 68. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)-
3- {4-[2-(5-метил-2-(3-метил-тиен-2-ил)-оксазол-
4- ил)-этокси] -фенил} -пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (90 мг) получают из 100 мг (0,17 ммоля) промежуточного соединения 112 и 10,8 мг (0,258 ммоля; 1,5 экв.) ЫОН согласно способу получения соединения из примера 32; М8 (Ε8-) т/е 565,0 (МН-). Анализ (С33Н3аЫ2О58-0,4 ΕΐОΑс). Вычислено С, 69,04; Н, 5,56; Ν, 4,65. Обнаружено С, 69,45; Н, 5,95; Ν, 4,33.
Пример 69. 2(8)-(2-{4-[2-(5-Нитро-2-пиридилокси)-этокси] -фенил } -1 -метоксикарбонилэтиламино)-бензойная кислота.
Раствор, содержащий 109 мг (0,220 ммоля) промежуточного соединения 152 в ТНБ (2 мл) и ΕΐОН (2 мл), обрабатывают 1 М ЫОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Добавляют воду (10 мл) и 1н. НС1 (1 мл). Реакционную смесь экстрагируют ΕΐОΑс (2 х 30 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (1 х 30 мл), высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Этот материал очищают флэш-хроматографией с использованием смеси ΕΐОΑс + 0,1%-ная АсОН в качестве элюента, что позволяет получить 25 мг (24%) указанного в заголовке соединения. '11 ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 9.07 (й, 1Н, 1=2.7), 8.36 (йй, 1Н, 1=2.8, 6.3), 7.91 ( йй, 1Н, 1=1.6, 6.3), 7.35 (1, 1Н, 1=7.4), 7.20 (й, 2Н, 1=8.7), 6.88 (йй, 3Н, 1=2.7, 7.7), 6.68 (ΐ, 1Н, 1=7.4), 6.58 (й, 1Н, 1= 8.3), 4.77 (ΐ, 2Н, 1=4.6), 4.32 (т, 3Н), 3.86 (8, 3Н), 3.20 (ййй, 2Н, 1=5.1, 7.7, 7.7); М8 низкого разрешения т/е 480 (МН-).
Пример 70. 2(8)-(2-{4-[2-(5-Хлор-2-пиридилсульфанил)-этокси] -фенил}-1 -метоксикарбонил-этиламино)-бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение (90 мг) получают из 155 мг (0,310 ммоля) промежуточного соединения 153 согласно способу получения соединения из примера 69. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8.38 (й, 1Н, 1=2.4), 8.19 (й, 1Н, 1=5.9), 7.91 (й, 1Н, 1 = 8.1), 7.46 (йй, 1Н, 1=2.5, 7), 7.34 (ΐ, 1Н, 1=7.1), 7.19 (й, 2Н, 1=8.5), 7.13 (й, 1Н, 1=8.6), 6.87 (й, 2Н, 1= 7.5), 6.67 (ΐ, 1Н, 1=7.5), 6.57 (й, 1Н, 1=8.4), 4.30 (т, 1Н), 4.18 (ΐ, 2Н, 1=6.8), 3.85 (8, 3Н), 3.52 (ΐ, 2Н, 1= 6.8), 3.18 (ййй, 2Н, 1=5.1, 7.5, 7.5); М8 низкого разрешения т/е 485 (МН-), 486 (М).
Пример 71. 2(8)-(2-{4-[2-(Ы-Этил-2-метилтолуидин)-этокси]-фенил}-1-метоксикарбонилэтиламино)-бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение (16 мг) получают из 90 мг (0,184 ммоля) промежуточного соединения 154 согласно способу получения соединения из примера 69. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8.19 (8, 1Н), 7.91 (й, 1Н, 1=6.7), 7.33 (ΐ, 1Н, 1=8.4), 7.18 (й, 2Н, 1=7.9), 7.11 (т, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 6.67 (ΐ, 2Н, 1=8.5), 6.56 (й, 2Н, 1=8.4), 6.53 (т, 1Н), 4.30 (ф 1Н, 1=6.9), 4.07 (т, 2Н), 3.85 (8, 3Н), 3.69 (т, 2Н), 3.43 (т, 2Н), 3.21 (ййй, 2Н, 1=5.3, 7.7, 7.7), 1.2 (т, 3Н); М8 низкого разрешения т/е 475 (МН-), 476 (М).
Пример 72. 3-[4-(3-Бензоксазол-2-илтиазолидин-4(К)-ил-метокси)-фенил]-2(8)-(2бензоил-фениламино)-пропионовая кислота.
Раствор, содержащий 100 мг (0,168 ммоля) промежуточного соединения 116 в 5 мл смеси ацетонитрил/МеОН/вода в соотношении 2:2:1 (по объему), обрабатывают 17,5 мг (0,337 ммоля) ЫОН-Н2О в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают избытком лимонной кислоты, летучие соединения упаривают и продукт распределяют между ΕΐОΑс и водой. Далее органические слои объединяют, высушивают и твердый остаток после упаривания на роторном испарителе очищают на препаративной колонке С 18 для ЖХВД, что позволяет получить 50 мг указанного в заголовке соединения. ТСХ: В(=0,41 (хлороформ/МеОН (9:1)); МБ (ЕБ+) т/е 580 (М+1). Анализ (С33Н29№,О5Б-2ТЕА). Вычислено С, 55,02; Н, 3,87; Ν, 5,20; Б, 3,97. Обнаружено С, 54,38; Н, 3,90; Ν, 5,19; Б, 3,91.
Пример 73. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси] -фенил}-2 - [2-(4-трифторметил-бензоил)-фениламино]-пропионовая кислота.
Раствор, содержащий промежуточное соединение 113 (250 мг; 0,44 ммоля), К2СО3 (182 мг; 1,3 ммоля), Р6(С1)2(РРЬ3)2 (9,2 мг; 0,013 ммоля) и 4-трифторметилбензолбороновую кислоту (91,4 мг; 0,48 ммоля) в диоксане (4,4 мл), перемешивают в атмосфере СО (1 атм, баллон) при 100°С в течение 20 ч. Полученную гетерогенную смесь коричневого цвета распределяют между водой (50 мл) и Е!ОАс (50 мл). Раствор ЕЮАс промывают 2,0 М №ЮН и солевым раствором (по 25 мл каждого), высушивают над МдБО4 и концентрируют до коричневого масла. Этот материал хроматографируют на силикагеле (75 г), используя смесь ЕЮАс/гексан в соотношении 1:2 в качестве элюента, что позволяет получить метиловый эфир 3-{4-[2-(бензоксазол2-ил-метил-амино)-этокси] -фенил}-2-[2-(4 -трифторметил-бензоил)-фениламино-пропионовой кислоты (206,9 мг; 76%) в виде масла желтого цвета; МБ (ЕБ+) низкого разрешения т/е 618 (МН+); ТСХ (ЕЮАс/гексан (1:1)): Вг=0,51. Раствор, содержащий метиловый эфир (206,9 мг; 0,335 ммоля) в смеси ТНЕ/ЕЮН/1,0 М ЬЮН (3:1:1, 5 мл), гидролизуют, следуя условиям, описанным в примере 32, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (175 мг; 86%) в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 177-178°С; МБ (ЕБ+) низкого разрешения т/е 604 (МН4). Анализ: вычислено для (С33Н28Е3Ы3О5-1,0 Н2О): С, 63,76; Н, 4,86; Ν, 6,76. Обнаружено: С, 63,44; Н, 4,71; Ν, 6,52.
Пример 74. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-[2-(2-тиофенкарбонил)-фениламино]-пропионовая кислота.
Используя способ, описанный в примере 73, указанное в заголовке соединение синтезируют из промежуточного соединения 113 и 2тиофенбороновой кислоты с общим выходом 27% и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 76-80°С; МБ (ЕБ+) низкого разрешения т/е 542 (МН+); МБ (ЕАВ+) высокого разрешения: вычислено для С30Н27ЩО5Б1 (МН+) 542,1750; обнаружено: 542,1750.
Пример 75. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси] -фенил}-2-[2-(3 -тиофенкарбонил)-фениламино] -пропионовая кислота.
Используя способ, описанный в примере 73, указанное в заголовке соединение синтези руют из промежуточного соединения 113 и 3тиофенбороновой кислоты с общим выходом 28% и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 85-95°С; МБ (ЕБ+) низкого разрешения т/е 542 (МН+). Анализ: вычислено для С30Н27ЩО5Бг1,5 Н2О: С, 63,37; Н, 5,32; Ν, 7,39; обнаружено: С, 63,48; Н, 4,97; Ν, 7,08.
Пример 76. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-ил-метил-амино)-этокси]-фенил}-2-[2-(3-трифторметилбензоил)-фениламино]-пропионовая кислота.
Используя способ, описанный в примере 73, указанное в заголовке соединение синтезируют из промежуточного соединения 113 и 3трифторбензолбороновой кислоты с общим выходом 63% и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 159-160 °С; МБ (ЕБ+) низкого разрешения т/е 604 (МН+). Анализ: вычислено для ΟβΕ^Ν^-Ι)^ Н2О: С, 64,70; Н, 4,77; Ν, 6,86; обнаружено: С, 64,77; Н, 4,75; Ν, 6,83.
Пример 77. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-[2-(2-трифторметилбензоил)-фениламино]-пропионовая кислота.
Используя способ, описанный в примере 73, указанное в заголовке соединение синтезируют из промежуточного соединения 113 и 2трифторметилбензолбороновой кислоты с общим выходом 70 % и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, т. пл. 102-106°С; МБ (ЕБ+) низкого разрешения т/е 604 (МН+). Анализ: вычислено для С33Н28Тг№3О5-1,0 Н2О: С, 63,76; Н, 4,86; Ν, 6,76; обнаружено: С, 63,82; Н, 4,72; Ν, 6,58.
Пример 78. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-[2-(3-метоксибензоил)-фениламино] -пропионовая кислота.
Используя способ, описанный в примере 73, указанное в заголовке соединение синтезируют из промежуточного соединения 113 и 3метоксибензолбороновой кислоты с общим выходом 61% и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 76-80 °С; МБ (ЕБ+) низкого разрешения т/е 566 (МН+). Анализ: вычислено для С33Н31№,О6-1,5Н2О: С, 66,88; Н, 5,78; Ν, 7,09; обнаружено: С, 66,53; Н, 5,45; Ν, 6,78.
Пример 79. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-[2-(2-метоксибензоил)-фениламино]-пропионовая кислота.
Используя способ, описанный в примере 73, указанное в заголовке соединение синтезируют из промежуточного соединения 113 и 2метоксибензолбороновой кислоты с общим выходом 49% и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 98-102 °С; МБ (ЕБ+) низкого разрешения т/е 566 (МН+). Анализ: вычислено для С33Н3Щ3О6-2,0 Н2О: С, 65,88; Н, 5,86; Ν, 6,98; обнаружено: С, 65,98; Н, 5,50; Ν, 6,64.
Пример 80. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-[2-(3-метилбензоил)-фениламино] -пропионовая кислота.
100
Используя способ, описанный в примере 73, указанное в заголовке соединение синтезируют из промежуточного соединения 113 и 3метилбензолбороновой кислоты с общим выходом 52% и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 80-85 °С; Μδ ^δ+) низкого разрешения т/е 550 (МН+). Анализ: вычислено для С33Н31И3О5-1,5 Н2О: С, 68,74; Н, 5,94; Ν, 7,29; обнаружено: С, 68,49; Н, 5,66; Ν, 7,00.
Пример 81. 2-[2-(4-Диметиламинометилбензоил)-фениламино]-3 -{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-пропионовой кислоты гидрохлорид.
К раствору, содержащему промежуточное соединение 123 (96 мг; 1,63 ммоля), диметиламин (0,85 мл; 0,17 ммоля) и НОАс (3,7 мл; 0,065 ммоля) в смеси ΜеΟН/ТНЕ ((3:1), 4 мл), добавляют цианборгидрид натрия (20 мг; 0,33 ммоля). Полученный раствор перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 6 ч. Раствор разбавляют ЕЮАс (50 мл) и промывают 1,0 М раствором ИаНСО3 (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Раствор высушивают над ΜдδΟ4 и концентрируют до полутвердого состояния желтого цвета, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя ЕЮАс для элюирования менее полярных продуктов и далее смесь ЕЮАс^еОН (98:2) для элюирования продукта в виде диметилбензиламинметилового эфира; Μδ ^δ) низкого разрешения т/е 618 (МН+); ТСХ (ЕЮАс): К(=0,13. Этот материал гидролизуют согласно способу, описанному в примере 32, получая указанное в заголовке соединение (28,0 мг; 27% для 2-х стадий) в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 103-105°С; Μδ ^δ) низкого разрешения т/е 604 (МН+); Μδ (ЕАВ+) высокого разрешения т/е (МН+). Вычислено для С37Н37^О5: 604,2811; обнаружено: 604,2816.
Пример 82. 2-[2-(4-Аминометил-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5 -метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовой кислоты гидрохлорид.
К раствору промежуточного соединения 123 (167 мг; 0,284 ммоля) в ТНЕ (20 мл) добавляют боргидрид натрия (11 мг; 0,284 ммоля). Полученный раствор перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 30 мин и реакцию останавливают ацетоном (1 мл). По окончании перемешивания в течение дополнительных 30 мин смесь разбавляют ЕЮАс (50 мл) и промывают 2,0 М раствором №ОН. 1,0 М раствором ИаНСО3 и солевым раствором (по 20 мл каждого). Указанный раствор высушивают над ΜдδΟ4 и концентрируют до темно-коричневого масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (2:3) в качестве элюента, получая бензиловый спирт (129 мг; выход 77%) в виде масла желтого цвета; Μδ (Εδ+) низкого разрешения т/е 591 (МН+). ТСХ (ЕЮАс/гексан (1:1)): К(=0,33. К раствору упомянутого выше бензилового спирта (97 мг; 0,165 ммоля) и триэтиламина (27,5 мл; 0,20 ммоля) в СН2С12 (3 мл) добавляют метансульфонилхлорид (14,0 мл; 0,18 ммоля). Полученный раствор перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Раствор разбавляют ЕЮАс (50 мл) и промывают 2,0 М НС1, водой, 1,0 М раствором №1НСО3 и солевым раствором (по 20 мл каждого). Раствор высушивают над ΜдδΟ4 и концентрируют, получая соответствующий мезилат (105 мг) в виде масла желтого цвета; Μδ (Е8Э низкого разрешения т/е 669 (МН+); ТСХ (ЕЮАс/толуол (1:3)): В(=0,74. К раствору упомянутого выше мезилата (105 мг; 0,156 ммоля) в ΌΜΕ (2,5 мл) добавляют NаN3 (31 мг; 0,18 ммоля). Полученный раствор перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. После добавления 1,0 М раствора ИаНСО3 (1 мл) растворители удаляют на роторном испарителе и остаток распределяют между водой (20 мл) и ЕЮАс (50 мл). Этилацетатный раствор промывают водой и солевым раствором (по 20 мл каждого), высушивают над ΜдδΟ4 и концентрируют, получая бензилазид (96,3 мг) в виде масла желтого цвета; Μδ (Е84) низкого разрешения т/е 616 (МН+); ТСХ (ЕЮАс/гексан (1:2)): В(=0,45. К раствору, содержащему упомянутый выше азид (96 мг; 0,156 ммоля) в ТНЕ (5 мл) и воде (0,2 мл), добавляют трифенилфосфин (45 мг; 0,172 ммоля). Полученный раствор перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 24 ч. Раствор далее разбавляют ЕЮАс (50 мл) и промывают 2,0 М раствором №ЮН (10 мл) и солевым раствором (25 мл). Органический раствор высушивают над ΜдδΟ4 и концентрируют до желтого масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси СНС13/МеОН в соотношении 95:5 в качестве элюента, получая бензиламинометиловый эфир (73 мг; с 75%-ным выходом из бензилового спирта) в виде масла желтого цвета; Μδ ^δ+) низкого разрешения т/е 590 (МН+); ТСХ (СНС13/МеОН (9:1)): В(=0,23. Раствор, содержащий упомянутый выше бензиламинометиловый эфир в смеси ТНЕ/ЕЮН/1,0 Μ ЬЮН (3:1:1; 5 мл), перемешивают в течение 16 ч в атмосфере Ν2, растворители удаляют на роторном испарителе, остаток растворяют в воде (15 мл) и промывают эфиром (25 мл). Водный слой подкисляют до рН 2 с помощью 2,0 М НС1, получая хлопьевидную суспензию. Эту смесь концентрируют до объема 5 мл и центрифугируют (7100 об/мин; 5 мин). Водный раствор декантируют, полученный осадок желтого цвета ресуспендируют в воде (10 мл) и центрифугируют в описанных ранее условиях (3 х). Полученное твердое вещество желтого цвета суспендируют в воде (2 мл) и лиофильно высушивают. Полученное твердое вещество желтого цвета суспендируют в ЕЮАс и центрифугируют (3 х). Осадок высушивают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (56,8 мг; с 82%-ным выходом) в виде порошка желтого цвета, т.пл. 134-136°С; Μδ ^δ+) низкого разрешения т/е 576 (Μ^), Μδ (ЕАВ+) высокого
101
102 разрешения т/е (МН4). Вычислено для С35Н33ЩО5: 576,2498; обнаружено: 576,2495; ТСХ (СНС13/МеОН (4:1) 4 1 капля НОАс): К(=0,30.
Пример 83. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино) -этокси] -фенил }-2-[2-(2,6-диме тилбензоил)-фениламино] -пропионовая кислота.
Используя способ, описанный в примере 73, указанное в заголовке соединение синтезируют из промежуточного соединения 113 и 2,6диметилбензолбороновой кислоты с общим выходом 13% и выделяют в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 85-90 °С; М8 (Е84) низкого разрешения т/е 564 (МН4); М8 (РАВ4) высокого разрешения. Вычислено для С34Н33ЩО5 (МН4): 564,2498; обнаружено: 564,2484.
Пример 84. 3-(2-{1-Карбокси-2-[4-(2-{5метил-2-фенил-оксазол-4-ил}-этокси)-фенил]этиламино } -бензоил)-бензойная кислота.
К раствору, содержащему промежуточное соединение 124 (75 мг; 128 ммоля) в ацетоне (5 мл), по каплям добавляют 2,67 М реагент Джонса (48 мл; 128 ммоля). Полученный темнозеленый раствор перемешивают в течение 2 ч. Реакцию останавливают добавлением изо-РгОН (1 мл). После перемешивания в течение дополнительных 15 мин смесь разбавляют Е1ОАс (50 мл) и промывают 1,0 М НС1 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Этот раствор высушивают над Мд8О4 и концентрируют до коричневого масла, которое очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью СНС13/МеОН (98:2 с 0,1%-ной НОАс) и получая метиловый эфир 3-(2-{1-карбокси-2-[4-(2-{5метил-2-фенил-оксазол-4-ил}-этокси)-фенил]этиламино}-бензоил)-бензойной кислоты (25 мг; 33%) в виде масла желтого цвета; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 605 (МН4); ТСХ (СНС13/МеОН (95:5)): К(=0,20.
Упомянутый выше метиловый эфир гидролизуют согласно способу, описанному в примере 32, получая указанное в заголовке, соединение (24 мг; 98%) в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 107-110°С; М8 (Е8-) низкого разрешения т/е 589 (М-Н-). Анализ для С35Н3(№О7-0,5 Н2О: С, 70,11; Н, 5,21; Ν, 4,67; обнаружено: С, 69,99; Н, 5,28; Ν, 4,51.
Пример 85. 2-[2-(3-Гидроксиметил-бензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси] -фенил}-пропионовая кислота.
К раствору, содержащему промежуточное соединение 124 (257 мг; 0,43 ммоля) в ТНР (10 мл), добавляют боргидрид натрия (16,5 мг; 0,43 ммоля). Полученный раствор перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 45 мин, реакцию останавливают ацетоном (1 мл) и смесь перемешивают в течение дополнительных 10 мин. После добавления 1,0 М раствора NаНСО3 (1 мл) растворители удаляют на роторном испарителе и остаток распределяют между Е1ОАс (50 мл) и водой (20 мл). Этилацетатный слой промывают водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивают над Мд8О4. Этот раствор концентрируют, получая масло желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (30 г), используя смесь ЕЮАс/гексан (2:3) и получая метиловый эфир 2-[2-(3-гидроксиметил-бензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-пропионовой кислоты (211 мг, 82%) в виде масла желтого цвета; М8 (Е84) низкого разрешения т/е 591 (МН4); ТСХ (ЕЮАс/гексан (1:1)): К(=0,39. Раствор метилового эфира (45 мг) гидролизуют согласно способу, описанному в примере 32, получая указанное в заголовке соединение (43 мг; 97%) в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 87-90°С; М8 (Е8-) низкого разрешения т/е 575 (М-Н-). Анализ: вычислено для (С35Н32^О6-0,5 Н2О): С, 71,78; Н, 5,68; Ν, 4,78; Обнаружено: С, 71,70; Н, 6,06; Ν, 4,45.
Пример 86. 2-[2-(3-Аминометил-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси]-фенил)-пропионовой кислоты гидрохлорид.
Используя способ, аналогичный описанному в примере 82, промежуточное соединение 124 превращают в указанное в заголовке соединение, т.пл. 138-140°С; М8 (Е84) низкого разрешения т/е 576 (МН4). Анализ: вычислено для (С35Н33№Ю5-НС1-0,75 Н2О): С, 67,19; Н, 5,72; Ν, 6,72; обнаружено: С, 67,25; Н, 5,92; Ν, 6,35.
Пример 87. 2-[2-(3-Диметиламинометилбензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-пропионовой кислоты гидрохлорид.
Используя способ, аналогичный описанному в примере 81, промежуточное соединение 124 превращают в указанное в заголовке соединение, т.пл. 120-124°С; М8 (Е84) низкого разрешения т/е 604 (МН4). Анализ: вычислено для (С37Н37Ы)О5-НС1-3 Н2О): С, 64,01; Н, 6,39; Ν, 6,05; обнаружено: С, 63,62; Н, 6,03; Ν, 5,78.
Пример 88. 2-(8)-(1-Карбокси-2-{4-[2-(5метил-2 -фенил-оксазол-4 -ил)-этокси] -фенил}этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Раствор промежуточного соединения 125 (582 мг; 1,13 ммоля) в смеси ТНР/Е1ОН/1,0 М ЬЮН (3:1:1; 15 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Добавляют раствор, содержащий 0,4 М НС1 (25 мл), и смесь экстрагируют Е1ОАс (150 мл). Полученный экстракт промывают солевым раствором (25 мл), высушивают над №28О4 и концентрируют до твердого вещества белого цвета. Этот материал очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя Е1ОАс (содержащий 0,1%-ную НОАс) и получая указанное в заголовке соединение (450 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, т. пл. 140-141°С. !Н ЯМР (ЭМ8О-б6, 400 МГц) δ 12.95 (Ьгк, 1Н), 7.94-7.88 (т, 3Н), 7.77 (б, 1Н, 1=8.0), 7.49-7.45 (т, 3Н), 7.35 (1, 1Н, 1=7.9), 7.08 (б, 2Н,
103
104
1=8.5), 6.82 (б, 1Н, 1=8.6), 6.69 (б, 1Н, 1=8.6), 6.59 (!, 1Н, 1= 7.5), 4.42-4.38 (т, 1Н), 4.15 (!, 2Н, 1=6.7), 3.75 (к, 3Н), 3.09 (бб, 1Н, 1=5.3, 13.9), 2.96 (бб, 1Н, 1=6.1, 14.0), 2.89 (!, 2Н, 1=6.6), 2.32 (к, 3Н) ; М8 (Е8+) низкого разрешения т/е 501 (МН+). ТСХ (Е!ОАс): В£=0,51. Хроматография на хиральном носителе (СЫга1се1 ОЭ-Н. 4,6 х 250 мм, ЕЮН/гексан (3:7) и 0,1%-ная ТЕ А; 0,7 мл/мин): !г=7,8 мин (главный энантиомер); 7,2 мин (минорный энантиомер): 88% ее; |а|и= -9,8°; а = -0,109°; с = 1,11 (СН2С12) (не скорректировано на ее). Анализ: вычислено для С29Н28^О6: С, 69,51; Н, 5,68; Ν, 5,54; обнаружено: С, 69,40; Н, 5,74; Ν, 5,42.
Пример 89. 2-(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}этиламино)-бензойной кислоты 2-аминоэтиламида гидрохлорид.
К раствору, содержащему промежуточное соединение 126 (48,9 мг; 0,98 ммоля), НОВ! (5 мг; 37 ммоля), триэтиламин (20,4 мл; 146 ммоля) и трет-бутил-№(2-аминоэтил)-карбамат (16,9 мл; 107 ммоля) в СН2С12 (5 мл) добавляют
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид (22,4 мг; 117 ммоля). Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч в атмосфере Ν2, затем разбавляют Е!ОАс (50 мл) и промывают 0,5 М НС1 (2 х), насыщенным раствором КН4С1, водой и 2,0 М раствором NаНСО3 (2 х), используя каждый раз для промывки по 25 мл жидкости, а также солевым раствором (10 мл). Данный раствор высушивают над Мд8О4 и концентрируют до коричневого масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан в соотношении 1:1 в качестве элюента, что позволяет получить бесцветное масло (37 мг, 59%); М8 (Е8+) низкого разрешения т/е 643 (МН+). ТСХ (гексан/ЕЮАс (1:1)): В(=0,35. Раствор, содержащий этот материал в смеси ТНЕ/Е!ОН/1,0 М ЬЮН (3:1:1; 5 мл), перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Растворители удаляют упариванием на роторном испарителе, остаток переносят в воду (10 мл), подкисляют 2,0 М НС1 (2 мл). Полученную смесь экстрагируют Е!ОАс (50 мл). Экстракт промывают солевым раствором (10 мл), высушивают над Мд8О4 и концентрируют до твердого бесцветного вещества. Этот материал растворяют в 4,0 М НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Диоксан удаляют 1п уасио, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (42 мг, 100%) в виде гигроскопичного твердого вещества белого цвета, т.пл. 110-115°С; М8 (Е8+) низкого разрешения т/е 529 (МН+); М8 (ЕАВ+) высокого разрешения: вычислено для С30Н32К4О5 (МН4): 529,2451; обнаружено:
529,2454. ТСХ (СНС13/МеОН (9:1)): В(=0,04.
Пример 90. 2-(8)-(1-Карбокси-2-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}этиламино)-бензойной кислоты 3-аминопропиламида гидрохлорид.
Используя способ, аналогичный описанному в примере 89, указанное в заголовке соединение получают с 95%-ным выходом из промежуточного соединения 126 и трет-бутил№(3-аминопропил)-карбамата в виде гигроскопичного твердого вещества белого цвета, т. пл. 95-98°С; М8 (Е8+) низкого разрешения т/е 543 (МН+). М8 (ЕАВ+) высокого разрешения: вычислено для С31Н34К4О5 (МН+): 543,2607; обнаружено: 543,2609. ТСХ (СНС13/МеОН (9:1)): В(=0,04.
Пример 91. 2-(8)-(1-Карбокси-2-{4-[2-(5метил-2 -фенил-оксазол-4 -ил)-этокси] -фенил}этиламино)-бензойной кислоты метиламид.
К раствору, содержащему промежуточное соединение 126 (49,5 мг; 0,10 ммоля), НОВ! (6,7 мг; 49 ммоля), триэтиламин (41,3 мл; 0,30 ммоля) и метиламин (12,8 мл 40%-ного раствора в воде; 0,15 ммоля) в СН2С12, добавляют 1-этил-3(3-диметил-аминопропил)-карбодиимид (22,7 мг; 0,12 ммоля). Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч в атмосфере Ν2, затем разбавляют Е!ОАс (50 мл) и промывают 0,5 М НС1 (2 х), насыщенным раствором КН4С1, водой и 2,0 М раствором NаНСО3 (2 х), используя каждый раз для промывки по 20 мл жидкости. Этот раствор высушивают над Мд8О4 и концентрируют до желтого масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (10 г) с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:1), что позволяет получить 33,8 мг (67%) бесцветного масла; М8 (Е8+) низкого разрешения т/е 514 (МН+); ТСХ (гексан/ЕЮАс (1:1)): В£=0,31. Этот материал гидролизуют согласно способу, изложенному в примере 32, что позволяет получить указанное в заголовке соединение (33,4 мг, 100 %) в виде твердого вещества белого цвета, т. пл. 85-90°С. !Н ЯМР (ЭМ8О-б6, 400 МГц) δ 12.71 (к, 1Н), 8.24-8.20 (т, 2Н), 7.90-7.88 (т, 2Н), 7.497.45 (т, 4Н), 7.21 (!, 1Н, 1=7.2), 7.10 (б, 2Н, 1=8.5), 6.82 (б, 2Н, 1=8.6), 6.60-6.53 (т, 2Н), 4.23-4.22 (т, 1Н), 4.15 (!, 2Н, 1=6.5), 3.02 (бб, 1Н, I =5.6, 13.8), 2.92-2.87 (т, 3Н), 2.69 (б, 3Н, 1=4.5), 2.33 (к, 3Н); М8 (Е8+) низкого разрешения т/е 500 (МН+). ТСХ (гексан/ЕЮАс (2:1)): В(=0,06.
Пример 92. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметил-амино)-этокси]-фенил}-2-[2-(3-гидроксибензоил)-фениламино]-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (140 мг) получают из 500 мг (0,88 ммоля) промежуточного соединения 130 и 111 мг (2,65 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/дихлорметан в соотношении 1:19 в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 552 (МН+); ОФЖХВД (50-100%-ный СН3СЪ[ в воде с 0,1%-ным ТЕА-буфером, 25 мин): !г=7,46 мин.
Пример 93. 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-2-[2-(4-пропил
105
106 сульфаноил-бензоил)-фениламино]пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (31 мг) получают из 70 мг (0,102 ммоля) промежуточного соединения 131 и 21 мг (0,31 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой растиранием со смесью МеОН/гексан (1:19) и затем со смесью ЕЮАс/гексан (1:19); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 668,3 (МН+); ОФ-ЖХВД (50-100%-ный СН3СЫ в воде с 0,1%-ным ТЕА-буфером, 25 мин): 1,-=14.52 мин. Анализ (С37Н37^О78-0,5 Н2О) С, 65,66; Н, 5,66; Ν, 6,21; обнаружено С, 65,82; Н, 5,61; Ν, 6,18.
Пример 94. 2-[2-(3-Амино-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (35 мг) получают из 73 мг (0,13 ммоля) промежуточного соединения 132 и 19 мг (0,39 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси этил МеОН/дихлорметан (градиент от 1:19 до 1:4) в качестве элюента и далее с растиранием со смесью МеОН/гексан (1:19), а затем со смесью ЕЮАс/гексан (1:9); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 562 (МН+); ОФЖХВД (0-100%-ный СН3СЫ в воде с 0,1%-ным ТЕА-буфером, 25 мин): ίΓ=16,51 мин; М8 (РАВ) высокого разрешения т/е 562,2348 (МН+), С34Н3^3О5 соответствует 562,2342.
Пример 95. 2-[2-(3-Метансульфониламинобензоил)-фениламино]-3 -{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (23 мг) получают из 60 мг (0,10 ммоля) промежуточного соединения 133 и 1 мг (0,28 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/дихлорметан (1:9 с 1 %-ной уксусной кислотой) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 640,2 (МН+). ОФ-ЖХВД (50-100%-ный СН3СЫ в воде с 0,1%-ным ТЕА-буфером, 25 мин): 1,= 12,02 мин; М8 (РАВ) высокого разрешения 640,2116 (МН+), С35Н33^О78 соответствует 640,2117.
Пример 96. 2-[2-(3-Метоксикарбониламино-бензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-
2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (28 мг) получают из 50 мг (0,79 ммоля) промежуточного соединения 134 и 12 мг (0,28 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/дихлорметан (1:9 с 0,1%-ной уксусной кислотой) в качестве элю ента и растиранием со смесью ЕЮАс/гексан (1:9); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 642 (ΗΝ;ί), 620 (МН+) . ОФ-ЖХВД (50-100%-ный Ο^ΟΝ в воде с 0,1%-ным ТЕА-буфером, 25 мин): 1,-=13,73 мин); М8 (РАВ) высокого разрешения 620,2384 (МН+), С36Н33^О7 соответствует 620,2397.
Пример 97. 2-[2-(3-гидрокси-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (13 мг) получают из 50 мг (0,087 ммоля) промежуточного соединения 136 и 13,6 мг (0,32 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/дихлорметан (градиент от 1:9 до 1:9 + 0,1%-ная уксусная кислота) в качестве элюента и растиранием со смесью МеОН/гексан (1:19); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 561 (М-Н)+; ОФ-ЖХВД (50100%-ный СН3СЫ в воде с 0,1%-ным ТРАбуфером, 25 мин): ίΓ=12,121 мин; М8 (РАВ) высокого разрешения т/е 563,2186 (МН+), С34Н30^О6 соответствует 563,2182.
Пример 98. 2-[2-(3-Карбаноилметоксибензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (16 мг) получают из 73 мг (0,12 ммоля) промежуточного соединения 137 и 16,0 мг (0,38 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:9) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 618 (М-Н)+. ОФ-ЖХВД (50-100%-ный €Ή3ΌΝ в воде с 0,1%-ным ТЕА-буфером, 25 мин): 1,= 10,06 мин; М8 (РАВ) высокого разрешения т/е 620,2384 (МН+), С36Н33^3О- соответствует 620,2397.
Пример 99. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-{4-[2-(5-метил-2-пиридин-4-ил-оксазол-4-ил)этокси] -фенил} -пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (191 мг) получают из 210 мг (0,37 ммоля) промежуточного соединения 143 и 49,0 мг (1,12 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/дихлорметан (1:9) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 548 (МН+); М8 (Е1) высокого разрешения т/е 548,2194 (МН+), С33Н29^О5 соответствует 548,2185.
Пример 100. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-(4-{2-[5-метил-2 -(4-метил-пиперазин-1 -ил)тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовой кислоты гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение (429 мг) получают из 500 мг (0,84 ммоля) соединения из
107
108 примера 42 и 110 мг (2,52 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ЕЮАс (градиент от 2:3 до 3:2 и до 4:1) и подкислением с помощью 0,75 мл (0,74 ммоля) 1 М НС1 в диэтиловом эфире. Растворитель удаляют ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение в форме гидрохлоридной соли. ТСХ (МеОН/ЕЮАс (2:3): В(=0,17; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 585 (МН+); М8 (Е1) высокого разрешения т/е 585,2541 (МН+), С33Н36Ы4О48 соответствует 585,2536.
Пример 101. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5 -метил-2-(4-трет-буто ксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-тиазол-4-ил] -этокси}фенил)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (80 мг) получают из 140 мг (0,20 ммоля) промежуточного соединения 147 и 26 мг (0,60 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ЕЮАс (градиент от 3:7 до 1:1); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 669 (М-Н)+; М8 (ЕАВ) высокого разрешения т/е 671,2915 (МН+), С37Н42Ы4О68 соответствует 671,2903.
Пример 102. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)-
3-{4-[2-(5-метил-2 -пиперазин-1 -ил-тиазо л-4 -ил)этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
К перемешиваемому раствору, содержащему 65 мг (0,10 ммоля) соединения из примера 101 в 1 мл 1,4-диоксана, добавляют 1,5 мл 4 М НС1 в 1,4-диоксане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч растворитель удаляют ίη уасио. Остаток очищают обращенно-фазовой ЖХВД с использованием смеси ацетонитрил/вода с 0,1%-ным ТЕА-буфером (градиент 30-50% за 30 мин) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в форме монотрифторацетатной соли; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 571,2 (МН4); М8 (ЕАВ) высокого разрешения т/е 571,2382 (МН4), С32Н34Ы4О48 соответствует 571,2379.
Пример 103. 2(8)-(2-Бензоил-фениламино)3-(4-{2-[5-метил-2-(4-метил-сульфонилпиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение (123 мг) получают из 140 мг (0,21 ммоля) промежуточного соединения 149 и 26 мг (0,60 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой растиранием со смесью ЕЮАс/гексан (1:19); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 647 (М-Н)4; М8 (ЕАВ) высокого разрешения т/е 649,2151 (МН4), С33Н36Ы4О682 соответствует 649,2155.
Пример 104. 2(8)-(1-Карбокси-2-{4-[2-(4диметиламино-фенил)-этокси]-фенил}-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (30 мг) получают из 290 мг (0,61 ммоля) промежуточного соединения 155 и 71 мг (1,83 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ЕЮАс (градиент от 0:1 до 1:9) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 461 (М-Н)4; М8 (ЕАВ) высокого разрешения т/е 463,2228 (МН4), С27Н30Ы2О5 соответствует 463,2233.
Пример 105. 2(8)-[1-Метоксикарбонил-2(4-{2-[5-метил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)-этиламино]-бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение (150 мг) получают из 360 мг (0,65 ммоля) промежуточного соединения 156 и 92 мг (2,19 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ЕЮАс (градиент от 3:2 до 3:2 с 1%-ным ХН4ОН и до 4:1 с 1%-ным NН4ОН и 1%-ной водой) в качестве элюента. !Н ЯМР (1)\18О-сЕ. 400 МГц) δ 8.04 (6, 1Н, 1=6.8), 7.72 (6, 1Н, 1=8.0), 7.26 (ΐ, 1Н, 1= 7.2), 7.04 (6, 2Н, 1=8.4), 6.72 (6, 2Н, 1=8.5), 6.59 (6, 1Н, 1=8.7), 6.47 (ΐ, 1Н, 1=7.2), 4.06 (т, 3Н), 3.74 (8, 3Н), 3.26 (т, 4Н), 3.03 (66, 1Н, 1=5.1, 13.8), 2.87 (66, 1Н, 1=6.5, 13.7), 2.79 (ΐ, 2Н, 1=6.8), 2.34 (т, 4Н), 2.19 (8, 3Н), 2.17 (8, 3Н). ТСХ (МеОН/ЕЮАс); М8 (Е8) низкого разрешения т/е 537 (М-Н)4; М8 (ЕАВ) высокого разрешения т/е 539,2328 (МН4), С28Н34Ы4О58 соответствует 539,2328.
Пример 106. 2(8)-(1-Карбокси-2-{4-[2-(4хлор-фенил)-этокси]-фенил}-этиламино)бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (142 мг) получают из 230 мг (0,49 ммоля) промежуточного соединения 157 и 70 мг (1,67 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ЕЮАс (градиент от 0:1 до 1:19 и до 1:9 с 1%-ным ХН4ОН) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е 452 (МН)4; М8 (ЕАВ) высокого разрешения т/е 454,1421 (МН4), С25Н24ЫО5С1 соответствует 454,1421.
Пример 107. 2(8)-(1-Карбокси-2-{4-[2-(4трифторметокси-фенил)-этокси]-фенил}-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение (128 мг) получают из 280 мг (0,54 ммоля) промежуточного соединения 159 и 72 мг (1,72 ммоля) гидроксида лития моногидрата согласно способу получения соединения из примера 32 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ЕЮАс (градиент от 0:1 до 1:19 с 1%-ным ХН4ОН) в качестве элюента; М8 (Е8) низкого разрешения т/е
109
110
502 (МН)'; М8 (ГАВ) высокого разрешения т/е 504,1647 (МН+), С26Н2.рО6Е3 соответствует 504,1634; ТСХ (МеОН/ЕЮАс (1:19)): К(=0,63.
Пример 108. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметиламино)-этокси]-фенил}-3-(4-бензоилтиениламино)-пропионовая кислота.
Раствор, содержащий 100 мг (0,18 ммоля) промежуточного соединения 160 в 5 мл этанола и 1 мл воды, нагревают до температуры дефлегмации с 30 мг КОН в течение 45 мин. Раствор концентрируют до масла, подкисляют с помощью 0,1н. НС1 до рН = 5 и экстрагируют хлороформом (2 х 20 мл). Концентрирование и очистка хроматографией на силикагеле с элюированием ЕЮАс, а затем 1%-ной уксусной кислотой в ЕЮАс дает указанное в заголовке соединение (45 мг) в виде твердого вещества желтого цвета; М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 542 (МН+). ТСХ (ЕЮАс с 1 %-ной АсОН): =0,38.
Пример 109. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметиламино)-этокси]-фенил}-2-(2-(4-бифенилкарбонил)-фениламино)-пропионовая кислота.
К раствору, содержащему 0,9 г (1,44 ммоля) промежуточного соединения 162 в 5 мл воды и 50 мл МеОН, добавляют 0,6 г (14,4 ммоля) ЫОН. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 ч, концентрируют и распределяют между фосфатным буферным раствором (рН 7) и ЕЮАс. Концентрированную органическую фазу очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5%-ным МеОН в СН2С12 и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (СРС13, 200 МГц) δ 9.00 (Ьгк, 1Н), 7.7-7.6 (т, 7Н), 7.5-7.35 (т, 5Н), 7.2-6.95 (т, 5Н), 6.75 (т, 3Н), 6.63 (ΐ, 1Н, 1=7.5), 4.45 (Ьг к, 1Н), 3.27 (к, 3Н), 3.2 (б, 2Н, 1=5.7); М8 (О) низкого разрешения т/е 612 (МН').
Пример 110. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметиламино)-этокси]-фенил}-2-(2-(4-метоксибензоил)-фениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из 0,29 г (0,5 ммоля) промежуточного соединения 164 и 31 мг ЫОН (0,75 ммоля) согласно способу, описанному в примере 32, с последующей очисткой растиранием с гексаном. 1Н ЯМР (1)\18О-сЕ, 200 МГц) δ 8.35 (б, 2Н, 1=7.3), 7.55 (б, 2Н, 1=8.6), 7.39-7.25 (т, 5Н), 7.15-6.9 (т, 5Н), 6.8 (т, 3Н), 6.6 (т, 1Н), 4.3 (т, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 3.8 (т, 5Н), 3.2 (к, 3Н), 3.0 (т, 2Н); М8 (О) низкого разрешения т/е 566 (МН+).
Пример 111. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметиламино)-этокси]-фенил}-2-(2-(4-метилбензоил)-фениламино)-пропионовая кислота.
К раствору, содержащему 760 мг (1,35 ммоля) промежуточного соединения 165 в 70 мл МеОН и 15 мл воды, добавляют 0,57 г (13,5 ммоля) ЫОН. Перемешиваемый раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, концентрируют, переносят в воду (15 мл) и СНС13 (15 мл) и рН водной фазы подводят до значения 6-7 с помощью 1,0н. НС1. Экстракция СНС13 с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с элюированием ЕЮАс, затем ЕЮАс с 0,5%-ной АсОН дает 90 мг указанного в заголовке соединения; ТСХ (ЕЮАс с 0,5%-ной АсОН): К(=0,44; М8 (Е8Р+) низкого разрешения т/е 550 (МН').
Пример 112. 3-{4-[2-(Бензоксазол-2-илметиламино)-этокси]-фенил}-2-(2-(2-метилбензоил)-фениламино)-пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения 166 (687 мг; 1,22 ммоля) так же, как описано в примере 111, получая 500 мг неочищенного продукта. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием первоначально 40-50%-ным ЕЮАс в гексане, а затем 10%-ным МеОН в СН2С12 дает 200 мг указанного в заголовке соединения. Фракцию чистого вещества (21 мг) получают препаративной ТСХ (2000 микрон, элюирование ЕЮАс, содержащим 0,5%-ную АсОН); ТСХ (МеОН/СН2С12 (1:9)): К(=0,35; М8 (СЦ низкого разрешения т/е 550 (МН').
Описание общей методики получения соединений из примеров 113-128.
Бесшприцевое фильтровальное устройство РТГЕ Аи1оу1а1 (ΧνΐιηΙιηηη) емкостью 12 мл с 0,45 мм стекловолокнистой РТГЕ мембраной заполняют 100 мг (1,1 ммоля) промежуточного соединения 118, затем 4 мл ТНГ, соответствующим спиртом (5 ммолей), ЭЕАЭ (5 ммолей) и либо Р113Р. либо ТВР (5 ммолей). В других случаях в качестве растворителя используют ТМАЭ (Е1'-азобис(№№диметилформамид) (5 ммолей) и смесь СН2С12/ТНГ в соотношении 1:1. По окончании вращения автовиал в орбитальном шейкере в течение приблизительно 1,5 ч смолу обрабатывают серией промывающих растворителей в следующем порядке: ТНГ, МеОН, ТНГ, ЭМЕ. СН2С12, затем высушивают в течение 30 мин. Смолу расщепляют обработкой 10%-ной трифторуксусной кислотой в СН2С12 в течение 1 ч. Фильтраты собирают под вакуумом, применяя Вакег кре-246 61акк Со1итп Ргосекког ιιηίΐ, упаривают в атмосфере Ν2 и высушивают в высоком вакууме в течение 24 ч, что позволяет получить неочищенный продукт. Дальнейшую очистку соединений осуществляют с помощью ЖХВД: С18 \Уа1егк Эе11а Ргер 3000, колонка: УМС-Раск ОЭ8 АА128052520№Т 250 х 20 мм ΕΌ.8-5 мм, 120 А°, 0-100% В за 1/2 ч, поток 18 мл/мин, регистрация при 220, В=0,1%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле, А= 0,1% трифторуксусная кислота в воде. Аналитическая колонка: УМС-Раск ОЭ8 АА1 2805-2520№Т 250 х 4,6 мм Τ.ϋ.8-5 мм, 120 А°, 0-100% В при 1,5 мл/мин за 30 мин, регистрация при 220, В= 0,1%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле, А=0,1 %-ная трифторуксусная кислота в воде.
111
112
Пример 113. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(4-хлор-фенил)-этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-(4-хлор-фенил)-этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 538 (МН+); анализ (С30Н2&ЫО4СГТЕА); ЖХВД: !г= 22,43 мин.
Пример 114. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(4-метил-тиазол-5-ил)-этокси]-фенил}пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-(4-метил-тиазол-5-ил)-этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 487 (МН+); анализ (С28Н2&Ы2О48-ТЕА); ЖХВД: !г=17,43 мин.
Пример 115. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(4-хлор-фенилсульфанил)-этокси]-фенил}пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-(4-хлор-фенилсульфанил)-этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 532 (МН+); анализ (С30Н26СШО48-ТЕА); ЖХВД: !г=22,65 мин.
Пример 116. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3[4-(4-изопропил-бензилокси)-фенил]пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 4-изопропилбензиловым спиртом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 516 (М+№Г), 494 (МН+); анализ (С^Н^О^ТЕА); ЖХВД: !=23,36 мин.
Пример 117. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 4-хлорбензиловым спиртом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 486 (МН+); анализ (С29Н24СШО4-ТЕА); ЖХВД: ! = 21,95 мин.
Пример 118. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[3-(4-метокси-фенил)-пропокси]-фенил}пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 3-(4-метоксифенил)-пропанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 510 (МН+); анализ (СиН^Оз-ТЕА); ЖХВД: ! = 23,48 мин.
Пример 119. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(4-диметиламино-фенил)-этокси]-фенил}пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-(4-N,N-диметиламинофенил)этанолом в соответствии с описанной выше об щей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 509 (МН+); анализ (С^Н^^О^ТЕА); ЖХВД: !г=16,81 мин.
Пример 120. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(4-бром-фенокси)-этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-(4-бром-фенокси)-этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 560 (МН+); анализ (С30Н26В^О5-ТЕА); ЖХВД: ! = 21,28 мин.
Пример 121. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(5-нитро-пиридин-2-илокси)-этокси]фенил} -пропионовая кислота.
Взаимодействие помежуточного соединения 118 с 2-(5-нитропиридин-2-илокси)этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 528 (МН+); анализ (СЩ^^-ТЕА); ЖХВД: !г=20,02 мин.
Пример 122. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3(4-{2-[3-(6-метил-пиридин-2-ил)-пропокси]этокси}-фенил)-пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-пропокси]-этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 539 (МН+); анализ (СЩ^Оз-ТЕА); ЖХВД: !г=16,35 мин.
Пример 123. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3[4-(2-пиридин-3 -ил-этокси)-фенил]-пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-(2-пиридинил)-этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 467 (МН+); анализ (С29Н2&Ы2О4-ТЕА); ЖХВД: ! = 15,84 мин.
Пример 124. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)этокси]-фенил} -пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1ил)-этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 498 (МН+); анализ (СЩ^Оз-ТЕА); ЖХВД: !г=18,64 мин.
Пример 125. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(4-трифторметокси-фенил)-этокси]фенил}-пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-(4-трифторметокси-фенил)-этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 550 (МН+); анализ (СлН^ОзЕуТЕА).
113
114
Пример 126. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(3-циано-фенокси)-этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-(3-циано-фенокси)-этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 507 (МН+); анализ (С31Н26^О5-ТЕА).
Пример 127. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[2-(6-метокси-пиридин-2-ил-сульфанил)этокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с 2-(6-метокси-пиридин-2илсульфанил)-этанолом в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета: М8 (Е8Р+) т/е 534 (МН+); анализ (С30Н28^О58-ТЕА); ЖХВД: ίΓ=21,88 мин.
Пример 128. 2-(2-Бензоил-фениламино)-3{4-[1-(4-нитрофенил)-пирролидин-2-илметокси]-фенил}-пропионовая кислота.
Взаимодействие промежуточного соединения 118 с (8)-(-)-1-(4-нитрофенил)-2пирролидин-МеОН в соответствии с описанной выше общей методикой позволяет получить твердое вещество желтого цвета; М8 (Е8Р+) т/е 566 (МН+); анализ (С33Н31№,О6-ТЕА); ЖХВД: ΐΓ=22,07 мин.
Альтернативный способ получения промежуточного соединения 23.
Промежуточное соединение 23 получают следующим альтернативным способом. ЬТирозинметиловый эфир (1,00 экв., 0,96 веса), 2бензоил-циклогексанон (А.АЮеппу е! а1., 1 Меб. Сйет., 21(5), рр. 430-437 (1978)) (1,00 экв., 1,00 веса) и ди-метоксиэтан (5 объемов) объединяют и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. 2-2,5 объема растворителя удаляют дистилляцией и суспензию оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды. Продукт собирают вакуумной фильтрацией, промывают 0,5 объемами холодного диметоксиэтана и высушивают под йои8е вакуумом в течение ночи. Данный продукт (1,00 веса, 1,00 экв.) объединяют с 10%-ным палладием-на-угле (0,10 веса), пара-нитротолуолом (0,75 экв, 0,27 веса) и 1-бутанолом (8,0-12,0 объемов) и интенсивно кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение от четырех до восемнадцати часов. Суспензию фильтруют в горячем состоянии в атмосфере азота через набивку целита, которую промывают горячим 1 -бутанолом (2-5 объемов), и фильтрат охлаждают до температуры окружающей среды. После охлаждения, используя вакуумную фильтрацию, собирают кристаллы, которые промывают один раз холодным абсолютным этанолом и высушивают на воздухе.
Альтернативный способ получения промежуточного соединения 117.
Промежуточное соединение 117, кислотный аналог метилового эфира промежуточного соединения 23, получают следующим альтернативным способом. К суспензии промежуточного соединения 23 (1,00 экв., 1,0 веса) в тетрагидрофуране (1,2-2,5 объема) при температуре 1525°С добавляют раствор, содержащий гидроксид натрия (2,2 экв., 0,24 веса) в воде (1,2-1,4 объема) с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 25°С. По окончании добавления раствор нагревают до 15-25°С и перемешивают до тех пор, пока по данным ТСХ в реакционной смеси не останется исходного материала. К смеси добавляют 2-3 М соляную кислоту (2,2-2,6 экв., 2,7-3,3 объема), пока рН смеси не станет <3, поддерживая при этом температуру ниже 25°С. Добавляют этилацетат (6,0-7,0 объема), смесь энергично перемешивают в течение 0,3-1,0 ч, затем слои разделяют и водный слой отбрасывают. Органический слой экстрагируют солевым раствором (2,0-3,0 объема) и солевой раствор отбрасывают. Органический слой концентрируют до 1,5-2,5 объема и оставляют на кристаллизацию. Для завершения кристаллизации добавляют гептан (4,0-5,0 объема). Кристаллы отфильтровывают, промывают гептаном (4,0-5,0 объема) и высушивают.
Промежуточное соединение 167.
Мезилатный аналог оксазол-спирта из МауЬпбде получают следующим способом. К суспензии, состоящей из 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этанола (имеется в продаже в МауЬпбде), (1,0 экв; 1,0 веса) в толуоле (10 объемов) и триэтиламина (1,1 экв; 0,75 объема), при температуре 20-25°С добавляют метансульфонилхлорид (1,1 экв; 0,42 объема) со скоростью, позволяющей температуре смеси подняться до 40°С. По окончании добавления реакционную смесь на 1 ч оставляют охлаждаться до температуры 20-25°С. Органическую фазу промывают водой (3,5 объема) и солевым раствором (1,2 объема). Полученный раствор концентрируют до 5 объемов и перемешивают при 25°С до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Для завершения кристаллизации добавляют гептан (5 объемов) и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Твердый материал отфильтровывают, промывают гептаном (4,0 объема) и высушивают в вакуумной печи при температуре 50°С.
Альтернативный способ получения соединения из примера 29.
Соединение из примера 29 получают следующим альтернативным способом. К суспензии, состоящей из фенола промежуточного соединения 117 (1,0 экв; 1,0 веса) в смеси диметилсульфоксид (1,0 объем)/вода (2,0 объема), добавляют твердый №1ОН (2,4 экв; 0,26 веса). Полученный раствор перемешивают при 50°С и к нему по каплям, со скоростью, позволяющей поддерживать температуру на уровне 48-52°С, добавляют раствор, содержащий мезилат. Про
115
116 межуточное соединение 167 (1,28 экв; 1,0 веса) в диметилсульфоксиде (3,0 объема). Смесь перемешивают при 48-52°С в течение 22 ч, охлаждают до 25°С и трижды промывают метил-третбутиловым эфиром (6,0 объемов). Водную фазу разбавляют сначала этанолом (2,0 объема), затем ледяной уксусной кислотой (2,0 объема), после чего к раствору с энергичным перемешиванием по каплям добавляют воду (6,0 объемов). К раствору добавляют кристаллы затравки в тот момент, когда раствор становится мутным. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой (6,0 объемов), затем смесью этанол:вода/50:50 (12,0 объемов) и высушивают в вакууме при температуре 50°С. Полученное твердое вещество желтого цвета перекристаллизовывают из смеси этанол:вода/95:5 (18,0 объемов) и высушивают в вакууме при 50° С до постоянного веса.
Второй альтернативный способ получения соединения из примера 29.
Соединение из примера 29 получают следующим вторым альтернативным способом. К смеси, состоящей из фенольного эфира, промежуточного соединения 23 (1 веса), 2-(5-метил-2фенилоксазол-4-ил)-этанола (имеется в продаже в МауЬпйде) (0,65 веса) и трифенилфосфина (0,88 веса) в толуоле (3,5 объема), при температуре 40°С по каплям, со скоростью, позволяющей поддерживать температуру в интервале 4050°С, добавляют раствор, содержащий диизопропилазодикарбоксилат (0,66 объема) в толуоле (0,5 объема). По окончании реакции (ЖХВД) полученный раствор концентрируют в вакууме при 50°С, удаляя толуол (2 объема), оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют метил-трет-бутиловым эфиром (4 объема) и охлаждают до 0°С. По прошествии 1 ч при 0°С смесь фильтруют для удаления оксида трифенилфосфина и фильтр промывают холодным (0°С) метил-трет-бутиловым эфиром (2 объема). Полученный раствор промывают 2,5н. раствором №1ОН (2,5 объема, 0°С). Добавляют 2,5н. №1ОН (2,5 объема) и смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока гидролиз не пройдет полностью (ЖХВД). К смеси добавляют диметилсульфоксид (5 объемов) и фазы разделяют. Водную фазу промывают метил-трет-бутиловым эфиром (3 объема), разбавляют сначала этанолом (2,0 объема), затем ледяной уксусной кислотой (2,0 объема), после чего к раствору с энергичным перемешиванием по каплям добавляют воду (6,0 объема). К раствору добавляют кристаллы затравки в тот момент, когда раствор становится мутным. Полученный осадок отфильтровывают, затем промывают смесью этанол:вода/50:50 (6 объемов). Полученное твердое вещество суспендируют в горячей смеси этанол:вода/50:50 (6 объемов) и фильтруют при 70°С. Полученное твердое вещество желтого цвета перекристаллизовывают из смеси этанол:вода/95:5 (13,0 объема) и высу шивают в вакууме при 50 °С до постоянного веса.
Демонстрация действенность соединения по изобретению
Протоколы
1. Случайный котрансфекционный анализ РРАК-гамма. Ранее были описаны р8С5тРРАКд и р8С5-ЬРРАКд-химерные рецепторные экспрессионные плазмиды и (иЛ8)5-1кСАТ-репортерные плазмиды (Кйе^ег 8.А., е!. а1. Се11 83, 813-819 (1995); В.М. ^ейтаηп е1. а1. 1. Вю1. Сйет. 12953-12956, 270 (1995)). Случайные котрансфекционные анализы с использованием этих плазмид проводят так же, как описано ранее (КНехуег 8.А., е!. а1. Се11 83, 813-819 (1995); 1.М. ΕΠιιηηηη е!. а1., 1. Вю1. Сйет. 1295312956, 270 (1995)).
2. Лиганд-связывающий анализ ЬРРАКгамма. Лиганд-связывающий домен РРАКгамма (аминокислотные остатки 195-475) экспрессируют с Ν-концевой меткой, состоящей из 10 остатков гистидина в клетках Е. со11. Клетки лизируют и рецептор очищают, используя эпитопные свойства метки. Концентрированный раствор белка разбавляют непосредственно перед использованием до концентрации 200 нМ в буфере для анализа (50 мМ Трис, 50 мМ КС1, рН 8, 20 мМ СНАР8, 2 мМ ЕОТА, 10 мМ ΌΓΓ (свежеприготовленный)).
Тестируемые соединения готовят в виде 6 мМ концентрированных растворов в ЭМ8О. Делают два последовательных 1 0-кратных разведения в буфере для анализа, получая концентрации соединения и ЭМ8О равные 60 мкМ и 1%, соответственно. В лунку крайней левой колонки планшета для микротитрования, содержащую 67,5 мкл буфера для анализа, добавляют 12,5 мкл разбавленного раствора соединения. Содержимое лунки перемешивают и 25 мкл этого раствора переносят в следующую лунку, где он смешивается с 50 мкл буфера для образца (3кратное разведение). Этот процесс повторяют, получая для каждого тестируемого соединения полный набор из одиннадцати (11) концентраций, расположенный в ряд в 96-луночном планшете. Крайнюю правую колонку используют для контролей. Для каждого эксперимента необходимое количество [3Н]-ВКЬ 49,653 высушивают в стеклянной ампуле в потоке воздуха, ресуспендируют в буфере для анализа (50 мМ Трис, 50 мМ КС1, рН 8, 20 мМ СНАР8, 2 мМ ЕЭТА. 10 мМ ОТТ (свежеприготовленный)), получая концентрацию 400 нМ, интенсивно перемешивают и озвучивают в течение 10 секунд. В каждую лунку планшета, содержащую тестируемое соединение, добавляют радиоактивно меченый лиганд ([3Н]-ВКЬ 49,653) и рецептор. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждают во льду в течение 30 мин. Образцы объемом по 50 мкл из каждой лунки тестируемого планшета одновременно загружают в уравновешенный
117
118
АСТС 96-луночный гель-фильтрационный блок (Абуапсеб депебск Тесйпо1оду Согр.), используя автоматическую пипетку 2утак Кар|бр1а1е. Блок помещают поверх чистого планшета для микротитрования и центрифугируют при @ 1100 х д в течение 4 мин. В каждую лунку добавляют по 200 мкл сцинтилляционной жидкости, планшеты запечатывают и оставляют уравновешиваться по меньшей мере на 4 ч перед тем, как проводить измерение радиоактивности на счетчике \Уа11ас 1250 Μ^с^οЬеΐа.
Неспецифическое связывание, которое оценивают на основании данных по контрольным лункам, содержащим избыток [3Н]-ВКЬ 49,653, вычитают из данных, полученных для всех лунок, после чего строят графики зависимостей связанной радиоактивности от концентрации тестируемого соединения. В рамках простой модели конкурентного связывания, используя нелинейный метод наименьших квадратов, определяют значения ΚΙ. Значение Кб для [3Н]-ВКЬ 49,653 принимают в расчетах равным 200 нМ.
3. Оценка ш у1уо: эксперименты проводят на бЬ/бЬ мышах (п=40-48) возрастом приблизительно 60 дней, разделенных на контрольную и опытную группы. Из каждой группы 8-12 животных помещают в Ка1депе метаболические клетки, по 2 на клетку. Оставшихся животных помещают в стандартные клетки, по 3-4 на клетку. Тестируемые соединения растворяют в подходящем растворителе. Животным вводят либо растворитель, либо тестируемое соединение (доза=5 мг/кг); введение осуществляют перрорально, 5 мл/кг, Ь.1.б., в течение четырнадцати дней. У мышей, помещенных в метаболические клетки, производят ежедневные измерения потребления пищи и воды, выделения мочи и содержания глюкозы в моче и изменения веса тела. Животных, помещенных в стандартные клетки, взвешивают приблизительно каждые четыре дня с целью мониторинга изменения их веса. Одинаковое число животных из каждой группы отбирают на 0, 4, 7 и 1 4-тый день. Животных подвергают анестезии изолфлураном, с помощью сердечной пункции отбирают образцы крови и анализируют, измеряя в плазме уровень глюкозы, инсулина, суммарного холестерина, триглицеридов и неэтерифицированных свободных жирных кислот (ИЕЕА).
Данные биологических исследований для соединений из примеров 1-128
№ примера РРАКд Ео1б. Ас1. РРАКд ЕС50 (нМ) РРАКд Κι (нМ) % Уменьшения глюкозы в плазме
Пример 1 26 60 55
Пример 2 23 100 1000
Пример 3 3
Пример 4 20 3000 1000
Пример 5 10 9000 >3000
Пример 6 4
Пример 7 5
Пример 8 720 21
Пример 9 630 700
Пример 10 170 300
Пример 11 23 10 110
Пример 12 5 20 58
Пример 13 60 1300
Пример 14 18 1 80
Пример 15 1 40
Пример 16 1 20 63
Пример 17 1 80
Пример 18 5 10
Пример 19 65 185
Пример 20 120 180
Пример 21 150 530
Пример 22 20 65
Пример 23 1 50
Пример 24 1 30
Пример 25 1 70
Пример 26 670 1900
Пример 27 400 300
Пример 28 25
Пример 29 0,2 20 70%
Пример 30 50 300
Пример 31 450 145
Пример 32 1 25
Пример 33 0,1 30
Пример 34 0,5 10
Пример 35 5 1
Пример 36 40 380
Пример 37 1 50
Пример 38 1 160
Пример 39 865 3000
Пример 40 5 70
Пример 41 5 70
Пример 42 5
Пример 43 1000 1000
Пример 44 185 15
Пример 45 1 30
Пример 46 900 750
Пример 47 50 240
Пример 48 20 115
Пример 49 10 80
Пример 50 50 390
Пример 51 350 140
Пример 52 80 100
Пример 53 25 70
Пример 54 250 3000
Пример 55 460 1400
Пример 56 1 10
Пример 57 150 1245
Пример 58 1 30
Пример 59 95 100
Пример 60 1 15
Пример 61 15 10
Пример 62 20 20
Пример 63 20 30
Пример 64 10 50
Пример 65 140 40
Пример 66 230 20
Пример 67 0,2 10
Пример 68 1 10
119
120
Пример 69 100 290
Пример 70 200 250
Пример 71 150
Пример 72 5 30
Пример 73 25 115
Пример 74 55 800
Пример 75 100 75
Пример 76 10 110
Пример 77 65 155
Пример 78 200 40
Пример 79 30 50
Пример 80 10 10
Пример 81 400 130
Пример 82 25 65
Пример 83 165 350
Пример 84 55
Пример 85 20
Пример 86 30 650
Пример 87 465 1160
Пример 88 0,5 50
Пример 89 60 3000
Пример 90 3000
Пример 91 20
Пример 92 400 20
Пример 93 55 100
Пример 94 10 40
Пример 95 700 380
Пример 96 300 280
Пример 97 20 5
Пример 98 375 10
Пример 99 1 70
Пример 100 1 40
Пример 101 1 70
Пример 102 80 20
Пример 103 180
Пример 104 900 3000
Пример 105 35 140
Пример 106 300 140
Пример 107 190 40
Пример 108 20 80
Пример 109 200 700
Пример 110 65 50
Пример 111 10 70
Пример 112 10 130
Пример 113 80 150
Пример 114 250 140
Пример 115 165 200
Пример 116 165 470
Пример 117 1000 655
Пример 118 500 730
Пример 119 470 3000
Пример 120 350 65
Пример 121 320 100
Пример 122 500 625
Пример 123 620 280
Пример 124 810 130
Пример 125 200 160
Пример 126 800 370
Пример 127 460 160
Пример 128 20 70
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (39)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу (I) где А выбран из группы, содержащей:
    (1) фенил, причем указанный фенил возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена, С1_6алкилом, С1_3алкокси, С1-3 фторалкокси, нитрилом или ТОК7К8, где К7 и К8 независимо представляют собой водород или С1_3алкил;
    (ΐΐ) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную одним или более чем одним атомом галогена, С1-3алкилом, С1-3 алкоксигруппой, С0.3алкилен-ХК9К10 (где каждый из К9 и К10 независимо представляет собой водород, С1_3алкил, -8О2С1_3алкил либо -СО2С1-3 алкил, -8О2ХНС1_3алкил), С0.3алкилен-СО2Н,
    С0.3алкиленСО2С1_3алкилом, -ОСН2С(О^Н2, -С1_3фторалкилом, -ί!Ν или -8С1_6алкилом; и (ΐΐΐ) конденсированное бициклическое кольцо в котором кольцо С представляет собой гетероциклическую группу, определенную выше в пункте (ΐΐ), причем бициклическое кольцо присоединяется к группе В через кольцевой атом кольца С;
    В выбран из группы, содержащей:
    (ΐν) С1_6алкилен;
    (ν) -МС1_6алкилен или С1_6алкиленМС1_6 алкилен, где М представляет собой О, 8 или -\1<2, причем К2 представляет собой водород или С1_3алкил;
    (νΐ) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом азота и возможно, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную С1-3алкилом; и (νΐΐ) Не1-С1_6алкилен, где Не! представляет собой гетероциклическую группу, определенную выше в пункте (νΐ);
    А1к представляет собой С1_3алкилен;
    К1 представляет собой водород или С1-3 алкил;
    Ζ выбран из группы, содержащей:
    (νΐΐΐ) -(С1_3алкилен)фенил, причем фенил возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена; и (ΐχ) ТОК3К4, где К4 представляет собой водород или С1_3алкил, а К4 представляет собой -У-(С=О)-Т-К5 или -У-(СН(ОН))-Т-К5, где (а) Υ представляет собой связь, С1-6 алкилен, С2.6алкенилен, С4.6циклоалкилен либо циклоалкенилен, гетероциклическую группу,
    121
    122 определенную выше в пункте (νί), или фенил, возможно замещенный одной или более чем одной С1-3алкильной группой и/или одним или более чем одним атомом галогена;
    (б) Т представляет собой связь, С!-3 алкиленоксигруппу, -О- или -Ы(К6)-, где К6 представляет собой водород или С1-3алкил;
    (в) К5 представляет собой С1-6алкил, С4-6 циклоалкил либо циклоалкенил, фенил (возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, С1-3алкилом, С!-3 алкоксигруппой, С0-3алкилен-NΚ9К1СI, где каждый из К9 и К10 независимо представляет собой водород, С1-3алкил, -8О2-С1-3алкил либо -СО2С1-3 алкил, -8О2ЫНС1-3алкил, С0-3алкиленСО2Н, С0-3 алкиленСО2С1-3алкилом или -ОСН2С(О)ЫН2), 5или 6-членную гетероциклическую группу, определенную выше в пункте (ίί), бициклическое конденсированное кольцо ΟΖ)· в котором кольцо Ό представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную группой (=О), при этом бициклическое кольцо присоединяется к Т через кольцевой атом кольца Ό, или -С1-6 алкиленМК11, причем М представляет собой О, 8 или -ЫК2, где К2 и К11 независимо представляют собой водород или С1-3алкил;
    или его таутомерная форма, и/или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, где каждая из указанных 5- или 6-членных гетероциклических групп независимо выбрана из группы, содержащей имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиранил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил, каждый из которых возможно замещен заместителями, перечисленными в п. 1.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где А представляет собой фенил, пиридил, пиперазинил или бензоксазолил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним С1-3 алкилом.
  4. 4. Соединение по п.3, где А представляет собой фенил, пиперазинил или пиридил.
  5. 5. Соединение по любому из пп. 1-4, где В представляет собой С1-3алкилен, -№(СН3)С1_3 алкилен или Не1С1-6алкилен, где Не1 представляет собой 5-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота и возможно, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и серы, замещенную или незамещенную С1-3алкилом.
  6. 6. Соединение по п.5, где В представляет собой -^СН3)(СН2)2, оксазолил-С1-6алкилен, где указанный оксазолил возможно замещен С1-3 алкилом, или тиазолил, который возможно замещен С1-3алкилом.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где А1к представляет собой метилен.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К1 представляет собой водород, метил или этил.
  9. 9. Соединение по п.8, где К1 представляет собой водород.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где Ζ представляет собой -ΝΕΕ'1, где К3 и К4 такие, как определены в п. 1.
  11. 11. Соединение по п. 10, где К3 представляет собой водород.
  12. 12. Соединение по п.10 или 11, где К4 представляет собой А(С=О)-Т-К5, где К5 такой, как определено в п. 1.
  13. 13. Соединение по п.8, где Υ представляет собой фенил, возможно замещенный одной или более чем одной С1-3алкильной группой и/или одним или более чем одним атомом галогена.
  14. 14. Соединение по п.9, где Т представляет собой связь или -О-.
  15. 15. Соединение по пп.12, 13 или 14, где К5 представляет собой С1-3алкил или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена либо одной или более чем одной С1-3алкильной группой).
  16. 16. Соединение по п.10, где указанный ЫН и указанный (С=О) располагаются на Υ (который является фенилом) в орто-положении относительно друг друга, Т представляет собой связь или -О-, К5 представляет собой С!-6алкил или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним: атомом галогена, С1-3алкилом, С1-3 алкоксигруппой, С0-3алкилен-ЫК9К10, каждый из К9 и К10 независимо представляет собой водород, С1-3алкил, -8О2С1-3алкил либо -СО2С1-3 алкил, -8О2NНС1-3алкил, С0-3алкиленСО2Н, С0-3 алкиленСО2С1-3алкилом или -ОСН2С(О)ЫН2).
  17. 17. Соединение по п. 15 или 16, где К4 представляет собой к13 где К13 представляет собой фенил или ОСН3.
  18. 18. Соединение по п.1 формулы (1а) где А и В такие, как описаны в п. 1, а Аг представляет собой фенил либо 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную одним или более чем одним атомом галогена, С1-3 ал
    123
    124 килом, С1_3алкоксигруппой, С0.3алкилен-КК9К10 (где каждый из К9 и К10 независимо представляет собой водород, С1_3алкил, -8О2С1_3алкил либо -СО2С1_3алкил, -8О2МНС1_3алкил), С0-3 алкиленСО2Н, С0.3алкиленСО2С1_3алкилом -ОСН2С(О) УН2, -С1_3фторалкилом, -СУ или -8С1_6алкилом; и его сольваты.
  19. 19. Соединение по п.1, имеющее формулу (I) (I) , где А выбран из группы, содержащей (ΐ) фенил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена;
    (ΐΐ) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную одним или более чем одним атомом галогена, С1_3алкилом, С1-3 алкоксигруппой, С0_3алкилен-КК9К10 (где каждый из К9 и К10 независимо представляет собой водород, С1_3алкил, -8О2С1_3алкил либо -СО2С1-3 алкил, -8О2УНС1_3алкил), С0-3алкиленСО2Н, С0-3 алкиленСО2С1_3алкилом, -ОСН2С(О)УН2, -С1-3 фторалкилом, -СУ или -8С1_6алкилом; и (Ϊ1Ϊ) конденсированное бициклическое кольцо в котором кольцо С представляет собой гетероциклическую группу, определенную выше в пункте (ΐΐ), причем бициклическое кольцо присоединяется к группе В через кольцевой атом кольца С;
    В выбран из группы, содержащей:
    (ΐν) С1_6алкилен;
    (ν) -УК2С1_6алкилен, где К2 представляет собой водород или С1-3алкил;
    (νΐ) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом азота и возможно, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную С1-3алкилом; и (νΐΐ) Не1-С1_6алкилен, где Не! представляет собой гетероциклическую группу, определенную выше в пункте (νΐ);
    А1к представляет собой С1_3алкилен;
    К1 представляет собой водород или С1-3 алкил;
    Ζ выбран из группы, содержащей:
    (νΐΐΐ) -(С1_3алкилен)фенил, причем фенил возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена; и (1х) -УК3К4, где К3 представляет собой водород или С1_3алкил, а К4 представляет собой ^-(С=О)-Т-К5 или ^-(СН(ОН))-Т-К5, где (а) Υ представляет собой связь, С1-6 алкилен, С2-6алкенилен, С4-6циклоалкилен либо циклоалкенилен, гетероциклическую группу, опре деленную выше в пункте (νΐ), или фенил, возможно замещенный одной или более чем одной С1-3алкильной группой, и/или одним или более чем одним атомом галогена;
    (б) Т представляет собой связь, С13алкиленоксигруппу, -О- или -У(К6)-, где К6 представляет собой водород или С1-3алкил;
    (в) К5 представляет собой С1_6алкил, С4-6 циклоалкил либо циклоалкенил, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, либо одной или более чем одной С1_3алкильной группой, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, определенную выше в пункте (ΐΐ), или бициклическое конденсированное кольцо в котором кольцо Ό представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, и возможно замещенную (=О), при этом бициклическое кольцо присоединяется к Т через кольцевой атом кольца Ό;
    или его таутомерная форма, и/или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват.
  20. 20. Соединение по п. 1, выбранное из группы, содержащей
    3-(4-бензилокси-фенил)-2(8)-(1-метил-3оксо-3-фенил-пропениламино)-пропионовой кислоты дициклогексиламиновую соль;
    3-(4-бензилокси-фенил)-2(8)-(1-метил-3оксо-3-фенил-пропениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир;
    2(8)-(2-бензоил-циклогекс-1 -ениламино)3-(4-бензилокси-фенил)-пропионовой кислоты дициклогексиламиновую соль;
    2- (2-бензоилфениламино)-3-(4-бензилоксифенил)-пропионовую кислоту;
    3- (4-бензилокси-фенил)-2-(2-бензилоксифениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир;
    3-(4-бензилокси-фенил)-2-(фенилкарбамоил-фениламино)-пропионовой кислоты метиловый эфир;
    3-(4-бензилокси-фенил)-2-[2-(пиперидин1 -карбонил)-фениламино]-пропионовой кислоты метиловый эфир;
    2-(3-бензоил-тиофен-2-ил-амино)-3-(4бензилокси-фенил)-пропионовую кислоту;
    2- (2-бензоил-тиофен-3 -ил-амино)-3 -(4бензилокси-фенил)-пропионовую кислоту;
    3- (4-бензилокси-фенил)-2(8)-[(4-оксо-4Н- хромен-3-карбонил)-амино]-пропионовой кислоты метиловый эфир;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(метилпиридин-2-ил-амино)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
    2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
    125
    126
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(метилпиридин-2-ил-амино)-этокси]-фенил}пропионовой кислоты этиловый эфир;
    2- (1 -метил-3 -оксо-3 -фенил-пропениламино)-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)этокси]-фенил}-пропионовой кислоты дициклогексиламиновую соль;
    3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2^)-(1-метил-3-оксо-3 -фенилпропениламино)-пропионовой кислоты дициклогексиламиновую соль;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2(δ)-[3-(3 -иод-фенил)-1 -метил3-оксо-пропениламино]-пропионовой кислоты дициклогексиламиновую соль;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2-(2-бензоил-4-метилфениламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-бензоил-4-хлорфениламино)-пропионовую кислоту;
    3-[4-( 1 -бензоксазол-2-ил-пирролидин-3 илокси)-фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
    3-[4-( 1 -бензоксазол-2-ил)-пирролидин-2Кил-метокси)-фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
    3-[4-( 1 -бензоксазол-2-ил)-пирролидин-28ил-метокси)-фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2-(2-циклогексанкарбонилфениламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2-(2-бензоил-тиофен-3 иламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил} -2-бензил-пропионовой кислоты трифторацетат;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-бром-бензил)-пропионовой кислоты трифторацетат;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2^)-[(4-оксо-4Н-хромен-3карбонил)-амино]-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
    2- (2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4хлорфенил)-тиазол-4-ил-метокси]-фенил}пропионовую кислоту;
    3- [4-(2-бензимидазол-1-ил-этокси)-фенил]2-(2-бензоил-фениламино)-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(4-метокси)-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(4-фтор)-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(5-метил-тиен-2-ил)-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-пиперидин-1-ил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-морфолин-4-ил-тиазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(4-пиридил)-тиазол-4-ил)-этокси]фенил} -пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(2диметиламино -5 -метил-тиазол-4 -ил)-это кси] фенил} -пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2 -(5 -метилизоксазол-3 -ил) -тиазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5метил-2-(4-метил [1,2,3] -тиадиазол-5 -ил) -тиазол4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[2-(3диметиламино-пропиламино)-5-метилтиазол-4ил]-этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
    2^)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[2-(2метокси-этиламино)-5 -метил-тиазол-4-ил] этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
    2-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)-этокси] -фенил}-этиламино)бензойной кислоты метиловый эфир;
    2-(1-карбокси-2-{4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-этокси]-фенил}-этиламино)бензойной кислоты метиловый эфир;
    2- { 1 -карбокси-2-[4-( 1 -фенилпирролидин-2ил-метокси)-фенил]-этиламино}-бензойной кислоты метиловый эфир;
    3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил}-2-(2-циклопентанкарбонилфениламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил}-2-(2-циклогептанкарбонилфениламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-циклогексанкарбонил-5фторфениламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(4-циклогексанкарбонил-2метил-2Н-пиразол-3-иламино)-пропионовую кислоту;
    127
    128
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(3-бензоил-тиофен-2иламино)-пропионовую кислоту;
    2-(2-циклогексанкарбонил-фениламино)-3{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2- (2-циклогексанкарбонил-фениламино)-3{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    3- [4-( 1 -бензоксазол-2-ил-пирролидин-3 илокси)-фенил]-2-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-2(8)-[2-(пиридин-4-карбонил)фениламино]-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-2(8)-[2-(пиридин-Ы-оксид-4карбонил)-фениламино]-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил} -2(8)-[2-(пиридин-3 -карбонил)фениламино]-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил} -2(8)-[2-(пиридин-Ы-оксид-3карбонил)-фениламино]-пропионовую кислоту;
    28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-3 -фенил-пиразол-1 -ил)-этокси]-фенил} пропионовую кислоту;
    28-(2-бензоил-фениламино)-3-[4-(1пиридин-2-ил-пирролидин-28-ил-метокси)фенил]-пропионовую кислоту;
    28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(1метил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(3фуран-2-ил-5-метил-пиразол-1-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-3 -фенил[1,2,4]триазол-1 -ил)-этокси] фенил}-пропионовую кислоту;
    28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(3метоксиметил-5-метил-2-фенил-3Н-имидазол-4ил)-этокси]-фенил} -пропионовую кислоту;
    28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-3Н-имидазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовой кислоты гидрохлоридную соль;
    28-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-этокси] -фенил} пропионовую кислоту;
    2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-(3-метил-тиен-2-ил)-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
    2(8)-(2-{4-[2-(5-нитро-2-пиридилокси)этокси]-фенил} -1 -метоксикарбонил-этиламино) бензойную кислоту;
    2(8)-(2-{4-[2-(5-хлор-2-пиридилсульфанил)-этокси]-фенил}-1-метоксикарбонилэтиламино)-бензойную кислоту;
    2(8)-(2-{4-[2-(Ν-этил-2 -метилтолуидино)этокси]-фенил} -1 -метоксикарбонил-этиламино) бензойную кислоту;
    3-[4-(3-бензоксазол-2-ил-тиазолидин-4(К)ил-метокси)-фенил]-2(8)-(2-бензоилфениламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил } -2-[2-(4 -трифторметилбензоил)] -фениламино-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(2-тиофенкарбонил)фениламино-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(3 -тиофенкарбонил)]фениламино-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(3 -трифторметилбензоил)]фениламино-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(2-трифторметилбензоил)фениламино-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(3 -метокси-бензоил)]фениламино-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(2-метокси-бензоил)]фениламино-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(3 -метилбензоил)]фениламино-пропионовую кислоту;
    2-[2-(4-диметиламинометил-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовой кислоты гидрохлорид;
    2- [2-(4-аминометил-бензо ил) -фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовой кислоты гидрохлорид;
    3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(2,6-диметилбензоил)]фениламино-пропионовую кислоту;
    3-(2-{1-карбокси-2-[4-(2-{5-метил-2фенил-оксазол-4-ил}-этокси)-фенил]этиламино}-бензоил бензойную кислоту;
    2-[2-(3-гидроксиметил-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовую кислоту;
    2-[2-(3-аминометил-бензоил)-фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)этокси]-фенил}-пропионовой кислоты гидрохлорид;
    2-[2-(3-диметиламинометил-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
    4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовой кислоты гидрохлорид;
    2(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир;
    2(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}этиламино)-бензойной кислоты 2-аминоэтиламида гидрохлорид;
    2(8)-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}129
    130 этиламино)-бензойной кислоты 3-аминопропиламида гидрохлорид;
    2- ( 1 -карбокси-2 - {4-[2-(5-метил-2 -фенилоксазол-4-ил)-этокси] -фенил} -этиламино)бензойной кислоты метиламид;
    3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-[2-(3-гидрокси-бензоил)фениламино]-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(5-метил-2 -фенил-оксазо л-4 -ил)этокси]-фенил} -2-[2-(4-пропилсульфамоилбензоил)-фениламино]-пропионовую кислоту;
    2-[2-(3-амино-бензоил)-фениламино]-3-{4[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2-[2-(3-метансульфониламино-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовую кислоту;
    2-[2-(3-метоксикарбониламино-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовую кислоту;
    2-[2-(3-гидрокси-бензоил)-фениламино]-3 {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2- [2-(3-карбаноилметокси-бензоил)фениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
    4-ил)-этокси] -фенил} -пропионовую кислоту;
    2(Б)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-пиридин-4-ил-оксазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2(Б)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5метил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]этокси}-фенил)-пропионовой кислоты гидрохлорид;
    2(Б)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5метил-2-(4-трет-бутоксикарбонил-пиперазин-1ил)-тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
    2(Б)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-пиперазин-1-ил-тиазол-4-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2(Б)-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[5метил-2-(4-метилсульфонил-пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил]-этокси}-фенил)-пропионовую кислоту;
    2(Б)-(1-карбокси-2-{4-[2-(4-диметиламинофенил)-этокси]-фенил}-этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир;
    2(Б)-[1-метоксикарбонил-2-(4-{2-[5-метил2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]этокси}-фенил)-этиламино]-бензойную кислоту;
    2(Б)-(1-карбокси-2-{4-[2-(4-хлор-фенил)этокси]-фенил} -этил-амино)-бензойной кислоты метиловый эфир;
    2(Б)-(1-карбокси-2-{4-[2-(4-трифторметокси-фенил)-этокси]-фенил}-этиламино)бензойной кислоты метиловый эфир;
    3- {4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил} -3 -(4-бен-зоил-тиениламино)пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил} -2-(2-(4-бифенилкарбонил)фениламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил}-2-(2-(4-метокси-бензоил)фениламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил}-2-(2-(4-метил-бензоил)фениламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метиламино)этокси]-фенил}-2-(2-(2-метил-бензоил)фениламино)-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4-хлорфенил)-этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4метил-тиазол-5-ил)-этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)-этокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-[4-(4-изопропил-бензилокси)-фенил]-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-[4-(4-хлорбензилокси)-фенил] -пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[3-(4метокси-фенил)-пропокси]-фенил}-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4диметиламино -фенил)-этокси]-фенил} пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4бром-фенокси)-этокси] -фенил}-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5нитро-пиридин-2-ил-окси)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-(4-{2-[3-(6метил-пиридин-2-ил)-пропокси] -этокси}фенил)-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-[4-(2пиридин-3 -ил-этокси) -фенил] -пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(3метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(4трифторметокси-фенил)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(3циано-фенокси)-этокси] -фенил}-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(6метокси-пиридин-2-ил-сульфанил)-этокси]фенил}-пропионовую кислоту;
    2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[1-(4нитрофенил)-пирролидин-2-ил-метокси]фенил}-пропионовую кислоту.
  21. 21. Соединение по п.20, выбранное из группы, содержащей
    2(Б)-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}этиламино)-бензойной кислоты метиловый эфир;
    131
    132
    3-{4- [2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил } -2(8)-(2-бензоил-фениламино)пропионовую кислоту;
    3-{4- [2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил } -2-(2-циклогексанкарбонилфениламино)-пропионовую кислоту;
    3-{4-[2-бензоксазол-2-ил-метил-амино)этокси]-фенил}-2-(2-бензоил-тиофен-3-иламино)-пропионовую кислоту;
    2(8)-[1-метоксикарбонил-2-(4-{2-[5-метил2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-тиазол-4-ил] этокси} -фенил)-этиламино]-бензойную кислоту;
    2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2(метил-пиридин-2-ил-амино)-этокси] -фенил} пропионовую кислоту;
    2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этокси]-фенил}пропионовую кислоту;
    и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп. 1-21 для терапии.
  24. 24. Способ лечения или профилактики РРАК-гамма-опосредованного заболевания или состояния, при котором вводят соединение по любому из пп. 1-21.
  25. 25. Способ снижения содержания глюкозы в крови, при котором вводят соединение по любому из пп.1-21.
  26. 26. Способ лечения или профилактики гипергликемии, дислипидемии, диабета типа II, диабета типа I, гипертриглицеридемии, синдрома X, устойчивости к инсулину, сердечной недостаточности, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гиперхолестеремии, гипертензии, ожирения, анорексии, булимии, нервнопсихической анорексии и сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности атеросклероза, при котором вводят соединение по любому из пп.1-
    21.
  27. 27. Применение соединения по любому из пп. 1-21 для производства лекарственного препарата для лечения РРАК-гамма-опосредованного заболевания.
  28. 28. Применение соединения по любому из пп. 1-21 для производства лекарственного препарата для лечения пациентов, нуждающихся в снижении уровня глюкозы в крови.
  29. 29. Применение соединения по любому из пп. 1-21 для производства лекарственного препарата для лечения гипергликемии, дислипидемии, диабета типа II, диабета типа I, гипертриглицеридемии, синдрома X, устойчивости к инсулину, сердечной недостаточности, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гиперхолестеремии, гипертензии, ожирения, анорексии, булимии, нервно-психической анорексии и сер дечно-сосудистых заболеваний, в особенности атеросклероза.
  30. 30. Способ получения соединений по п.1, включающий стадию, на которой соединение формулы А-В-Х приводят во взаимодействие с соединением формулы (II) со2я1 (II), Ζ где А, В, А1к, К1 и Ζ такие, как определены в п.1, а В содержит С1-6алкиленовую группу, а Х представляет собой уходящую группу или гидроксильную группу.
  31. 31. Способ по п.30, отличающийся тем, что Х представляет собой гидроксильную группу, галогенид или алкил- либо арил-сульфонилоксигруппу, А представляет собой фенил, пиридил или бензоксазолил, В представляет собой указанный Не1-С1-6алкилен, а Ζ представляет собой -ΝΙΙ-Υ((' О)-Т-[С, где Υ представляет собой фенил, возможно замещенный одной или более чем одной С1-3алкильной группой и/или одним или более чем одним атомом галогена, Т представляет собой связь или -О-, а К представляет собой С1-6алкил или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, С1-3алкилом, С1-3алкокси группой, С0-3 алкилен-ХК.9К10, где каждый из К9 и К10 независимо представляет собой водород, С1-3алкил, -8О2С1-3алкил или -СО2С1-3алкил, -8О2NНС1-3 алкил, С0-3алкиленСО2Н, С0-3алкиленСО2С1-3 алкилом или -ОСН2С(О)ХН2.
  32. 32. Способ по п.30 или 31, отличающийся тем, что К1 представляет собой водород, а Х представляет собой галогенид или алкил- либо арил-сульфонилоксигруппу.
  33. 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанное соединение А-В-Х и указанное соединение формулы (II) представляют собой где ОМк является мезилатной уходящей группой, а К13 представляет собой фенил или группу -ОСН3.
  34. 34. Способ по п.30 или 31, отличающийся тем, что К1 представляет собой С1-3алкил, а Х представляет собой гидроксильную группу.
  35. 35. Способ по п.34, отличающийся тем, что указанная реакция представляет собой реакцию Мицунобу с последующим гидролизом описанной группы алкилового эфира до соответствующей кислоты без выделения эфира.
  36. 36. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанную реакцию Мицунобу осуществляют в реакционной смеси, содержащей толуол.
  37. 37. Способ по любому из пп. 34-36, отличающийся тем, что указанное соединение А-В-Х и указанное соединение формулы (II) представляют собой
    133
    134 где В13 представляет собой фенил или группу ОСН3.
  38. 38. Способ по п.30 или 31, отличающийся тем, что в соединении формулы (II) Ζ представляет собой которой сначала получают соединение формулы (II), где Ζ представляет собой за чем следует стадия, на которой его дегидрируют с катализатором дегидрирования в присутствии акцептора водорода.
  39. 39. Способ по п.38, отличающийся тем, что указанный акцептор водорода представляет собой ароматическое нитросоединение.
    и соединение формулы (II) получено таким образом, что его получение включает стадию, на
EA199800664A 1996-02-28 1997-02-26 Замещенные производные 4-гидрокси-фенилалкановой кислоты с агонистической активностью по отношению к ppar-гамма EA001403B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9604242.9A GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-02-28 Chemical compounds
PCT/EP1997/000916 WO1997031907A1 (en) 1996-02-28 1997-02-26 Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800664A1 EA199800664A1 (ru) 1999-04-29
EA001403B1 true EA001403B1 (ru) 2001-02-26

Family

ID=10789571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800664A EA001403B1 (ru) 1996-02-28 1997-02-26 Замещенные производные 4-гидрокси-фенилалкановой кислоты с агонистической активностью по отношению к ppar-гамма

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6294580B1 (ru)
EP (1) EP0888317B1 (ru)
JP (1) JP3255930B2 (ru)
KR (1) KR100462730B1 (ru)
CN (1) CN1093124C (ru)
AP (1) AP780A (ru)
AR (1) AR011502A1 (ru)
AT (1) ATE205485T1 (ru)
AU (1) AU717699B2 (ru)
BG (1) BG102792A (ru)
BR (1) BR9707786B1 (ru)
CA (1) CA2247443C (ru)
CY (1) CY2319B1 (ru)
CZ (1) CZ295383B6 (ru)
DE (1) DE69706658T2 (ru)
DK (1) DK0888317T3 (ru)
EA (1) EA001403B1 (ru)
EE (1) EE9800288A (ru)
ES (1) ES2163125T3 (ru)
GB (1) GB9604242D0 (ru)
GE (1) GEP20012580B (ru)
HK (1) HK1015369A1 (ru)
HR (1) HRP970110B1 (ru)
HU (1) HUP0004845A3 (ru)
ID (1) ID15985A (ru)
IL (1) IL125796A (ru)
IS (1) IS1869B (ru)
MY (1) MY119425A (ru)
NO (1) NO311516B1 (ru)
NZ (1) NZ331381A (ru)
OA (1) OA10843A (ru)
PE (1) PE43098A1 (ru)
PL (1) PL191118B1 (ru)
PT (1) PT888317E (ru)
RS (1) RS49586B (ru)
SI (1) SI0888317T1 (ru)
SK (1) SK282753B6 (ru)
TR (1) TR199801707T2 (ru)
UA (1) UA58502C2 (ru)
WO (1) WO1997031907A1 (ru)
ZA (1) ZA971645B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695383C2 (ru) * 2012-06-19 2019-07-23 Синбиас Фарма АГ Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3719997A (en) * 1996-07-01 1998-01-21 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
PL331861A1 (en) * 1996-08-19 1999-08-16 Japan Tobacco Inc Derivatives of propionic acid and their application
CA2323889A1 (en) 1997-03-12 1998-09-17 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
ES2200248T3 (es) * 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
CA2305808A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 Sankyo Company Limited Amidocarboxylic acid derivatives
US6444816B1 (en) * 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
ATE273273T1 (de) 1998-02-26 2004-08-15 Celltech Therapeutics Ltd Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
CA2331879A1 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxyiminoalkanoic acid derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
US6417185B1 (en) * 1998-06-19 2002-07-09 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6589969B1 (en) * 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002532416A (ja) * 1998-12-17 2002-10-02 マインドセット・バイオファーマシューティカルズ・（ユーエスエイ）・インコーポレイテッド 脳のグルコース利用の増進
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
CZ20013593A3 (cs) 1999-04-06 2002-03-13 Sankyo Company, Limited Alfa-Substituované deriváty karboxylových kyselin
TR200103851T2 (tr) * 1999-04-16 2002-04-22 Dr. Reddy' S Research Foundation Bir antidiyabetik maddenin yeni polimorfik formları, bunların hazırlanması için işlem ve bunları farmasötik bileşimler
US6528507B1 (en) 1999-04-16 2003-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
WO2000063189A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
ATE299861T1 (de) * 1999-04-19 2005-08-15 Coelacanth Corp Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes
US6369055B1 (en) 1999-04-20 2002-04-09 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6972294B1 (en) 1999-04-20 2005-12-06 Novo Nordisk, A/S Compounds, their preparation and use
EP1171431A1 (en) * 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US7414128B2 (en) 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
CN1348439A (zh) * 1999-04-20 2002-05-08 诺沃挪第克公司 新化合物及其制备和用途
AU3958100A (en) * 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6274608B1 (en) 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
KR100610578B1 (ko) 1999-04-28 2006-08-09 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 치환된 이원 헤테로고리, 비만증 및 고콜레스테롤증치료제로서의 그 용도
WO2000064876A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
GB9913782D0 (en) * 1999-06-14 1999-08-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MXPA01013199A (es) * 1999-06-30 2003-08-20 Tularik Inc Compuestos para la modulacion de la actividad de ppary.
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
DK1206457T3 (da) 1999-08-27 2004-02-16 Lilly Co Eli Biaryl-oxa(thia)zolderivater og deres anvendelse som modulatorer PPAP'ER
DE60025621T2 (de) 1999-09-17 2006-11-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. O-anisamid-derivate
EP1589006A1 (en) * 1999-09-22 2005-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetics and antidiobesity agents
TW200528436A (en) * 1999-09-22 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
IL149883A0 (en) * 1999-12-03 2002-11-10 Kyoto Pharma Ind Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
JP4316787B2 (ja) * 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
DE60130910T2 (de) 2000-04-17 2008-07-10 Ucb Pharma, S.A. Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU2001278738A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-25 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing and treating cancer
EP1313715B1 (en) 2000-08-23 2007-08-01 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
MXPA03001610A (es) 2000-08-23 2003-09-10 Lilly Co Eli Derivados de acido oxazolil-arilpropionico y su uso como agonistas de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas.
EP1313716B1 (en) 2000-08-23 2007-05-02 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
GB0030845D0 (en) * 2000-12-18 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
KR100635315B1 (ko) * 2000-12-25 2006-10-18 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 디히드로나프탈렌 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 약제
DE60123665T2 (de) 2000-12-26 2007-08-16 Sankyo Co., Ltd. Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
DE60205891T2 (de) 2001-03-12 2006-06-22 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Steroide als agonisten für fxr
ATE480236T1 (de) * 2001-04-25 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Verwendung des abc-expressionspromotors pioglitazon zur behandlung von arteriosklerose obliterans
NZ529033A (en) * 2001-05-15 2005-06-24 F Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as PPAR-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
YU94203A (sh) 2001-05-29 2006-08-17 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd. Novi heterociklični derivati i njihova upotreba u medicini
ZA200309757B (en) 2001-05-29 2004-12-22 Kyoto Pharma Ind Novel heterocyclic compound and medicinal use thereof.
DE10127126A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-19 Forschungszentrum Juelich Gmbh Geschützte Tyrosinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von O-(2-[·18·F]-Fluorethyl)-L-tyrosin
JP2005509590A (ja) * 2001-06-07 2005-04-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節物質
WO2002100403A1 (en) 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
JP2004536152A (ja) * 2001-07-30 2004-12-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
JP2005503377A (ja) * 2001-07-30 2005-02-03 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
US20030171377A1 (en) * 2001-08-29 2003-09-11 Bigge Christopher Franklin Antidiabetic agents
TW200300681A (en) * 2001-11-12 2003-06-16 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compound and medicament containing same as active ingredient
EA007163B1 (ru) 2001-11-30 2006-08-25 Эли Лилли Энд Компани Агонисты рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором
AU2002354460A1 (en) * 2001-12-11 2003-07-09 Sankyo Company, Limited Medicinal composition
DE60209824T2 (de) * 2001-12-21 2006-10-19 Smithkline Beecham Corp. Dosierschema für ppar-gamma-aktivatoren
CA2473207A1 (en) 2002-01-17 2003-07-24 Toa Eiyo Ltd. Halogenobenzylaminopropionic acid derivatives
WO2003062427A1 (fr) * 2002-01-23 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Methode de criblage de medicaments ameliorant la resistance a l'insuline
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
CA2487315A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GEP20084475B (en) 2002-07-09 2008-09-10 Bristol Myers Squibb Co Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method for their production
WO2004004665A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2004037248A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
WO2004041266A1 (ja) * 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US6653334B1 (en) 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
EP1597248B1 (en) 2003-02-14 2007-12-26 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
US20060142356A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-29 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
GB0303600D0 (en) * 2003-02-17 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method and compositions
US20050059708A1 (en) * 2003-05-13 2005-03-17 Karel Pospisilik Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
BRPI0412236A (pt) 2003-07-02 2006-09-12 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas ppar(delta) e/ou ppar(alfa), e utilização desses compostos
WO2005019212A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
WO2005019184A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2005051373A1 (ja) 2003-11-26 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
DE602004007825T2 (de) * 2003-12-15 2008-04-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Selektive modulatoren des durch den peroxisomproliferator aktivierten rezeptors
WO2005063729A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
WO2005063725A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
WO2005085235A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolyl indolyl derivatives as ppar activators
US10987362B2 (en) 2004-03-12 2021-04-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using FXR ligands
PT2712617T (pt) 2004-03-12 2017-02-13 Intercept Pharmaceuticals Inc Tratamento de fibrose usando ligandos fxr
KR20070058471A (ko) 2004-07-30 2007-06-08 라보라토리오스 살바트, 에스.에이. Ｐｐａｒ-감마-조절자로서의 티로신 유도체
CN101014595A (zh) * 2004-08-11 2007-08-08 杏林制药株式会社 新型环状氨基苯甲酸衍生物
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
PL371841A1 (pl) 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) * 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
WO2006082495A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Ranbaxy Laboratories Limited Peroxisome proliferator activated receptor modulators
ITMI20050912A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
JP4324221B2 (ja) 2005-08-26 2009-09-02 株式会社医薬分子設計研究所 Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
WO2007147336A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-27 Shanghai Institue Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic non-nucleoside compounds, their peparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents
CA2662084A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
AU2007292883B2 (en) 2006-09-08 2013-09-05 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
CA2676417C (en) 2007-01-19 2016-06-28 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
JP2008239616A (ja) * 2007-02-28 2008-10-09 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｈｄｌ上昇剤
WO2008117982A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Crystal Genomics, Inc. Heterocyclic carboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition for inhibiting lipid accumulation containing same
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
CN101711107A (zh) 2007-04-11 2010-05-19 奥默罗斯公司 预防和治疗成瘾的组合物和方法
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP2154131A4 (en) * 2007-04-26 2011-09-21 Pharmafrontier Co Ltd INHIBITOR OF THE G-PROTEIN-COUPLED RECEPTOR AND PHARMACEUTICAL PRODUCT
PL2152663T3 (pl) 2007-06-04 2014-09-30 Ben Gurion Univ Of The Negev Research And Development Authority Związki triarylowe oraz kompozycje zawierające te związki
US8796249B2 (en) 2008-07-30 2014-08-05 Intercept Pharmaceuticals, Inc. TGR5 modulators and methods of use thereof
LT2698375T (lt) 2008-11-19 2018-07-10 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 moduliatoriai ir jų panaudojimo būdas
BRPI1009141A2 (pt) 2009-03-11 2016-03-08 Omeros Corp composições e métodos para profilaxia e tratamento de vícios
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
US9982008B2 (en) 2012-06-19 2018-05-29 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
US9238673B2 (en) 2012-06-19 2016-01-19 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
WO2014184104A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN106061940A (zh) 2013-11-05 2016-10-26 本古里安大学内盖夫研究发展局 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
US9987255B2 (en) 2014-12-19 2018-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 5,5-bicyclic oxazole orexin receptor antagonists
CN104744282A (zh) * 2015-02-17 2015-07-01 南通恒盛精细化工有限公司 一种胰岛素增敏剂的制备工艺
WO2019224393A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 University Of Copenhagen Fenofibrate for reducing hypoglycemia in type 1 diabetes/lada

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4367234A (en) 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
RU1473300C (ru) 1987-06-01 1995-02-09 Научно-производственное объединение "Витамины" Способ получения 4-бензоиламино-3-оксотетрагидротиофена
US5220023A (en) 1989-07-18 1993-06-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine derivatives
DE3941438A1 (de) 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH07505647A (ja) 1992-04-10 1995-06-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 複素環化合物および２型糖尿病の治療におけるそれらの使用
DE69331010D1 (de) 1992-07-03 2001-11-29 Smithkline Beecham Plc Benzoxazol- und benzothiazol-derivate als arzneimittel
US5232945A (en) * 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311661D0 (en) * 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311644D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
GB9315148D0 (en) 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH08325264A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−芳香環置換−３−フェニルプロピオン酸またはアクリル酸誘導体
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
JPH08325564A (ja) 1995-06-05 1996-12-10 Nec Corp 有機薄膜ｅｌ素子
AU3719997A (en) * 1996-07-01 1998-01-21 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695383C2 (ru) * 2012-06-19 2019-07-23 Синбиас Фарма АГ Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака

Also Published As

Publication number Publication date
AU717699B2 (en) 2000-03-30
YU36998A (sh) 1999-09-27
ATE205485T1 (de) 2001-09-15
NO983940D0 (no) 1998-08-27
HUP0004845A3 (en) 2001-07-30
ZA971645B (en) 1997-12-10
EP0888317B1 (en) 2001-09-12
HUP0004845A2 (hu) 2001-05-28
IS1869B (is) 2003-05-09
PL328871A1 (en) 1999-03-01
CN1218460A (zh) 1999-06-02
DK0888317T3 (da) 2002-01-21
AU2093597A (en) 1997-09-16
SI0888317T1 (en) 2002-04-30
PE43098A1 (es) 1998-08-30
NO983940L (no) 1998-10-27
CA2247443C (en) 2009-01-27
TR199801707T2 (xx) 1998-12-21
SK282753B6 (sk) 2002-12-03
DE69706658T2 (de) 2002-06-20
KR100462730B1 (ko) 2005-02-28
SK116398A3 (en) 1999-04-13
EA199800664A1 (ru) 1999-04-29
CZ295383B6 (cs) 2005-07-13
IS4822A (is) 1998-08-12
JP2000507216A (ja) 2000-06-13
MY119425A (en) 2005-05-31
NO311516B1 (no) 2001-12-03
ES2163125T3 (es) 2002-01-16
NZ331381A (en) 2000-06-23
DE69706658D1 (de) 2001-10-18
KR19990087321A (ko) 1999-12-27
ID15985A (id) 1997-08-21
PT888317E (pt) 2002-03-28
CN1093124C (zh) 2002-10-23
WO1997031907A1 (en) 1997-09-04
CY2319B1 (en) 2003-11-14
HRP970110B1 (en) 2003-06-30
AR011502A1 (es) 2000-08-30
GB9604242D0 (en) 1996-05-01
IL125796A (en) 2001-06-14
EP0888317A1 (en) 1999-01-07
BR9707786B1 (pt) 2009-12-01
AP780A (en) 1999-11-22
GEP20012580B (en) 2001-11-26
AP9700935A0 (en) 1997-04-30
HK1015369A1 (en) 1999-10-15
CZ275098A3 (cs) 1999-01-13
EE9800288A (et) 1999-02-15
BG102792A (en) 1999-08-31
CA2247443A1 (en) 1997-09-04
IL125796A0 (en) 1999-04-11
OA10843A (en) 2001-08-14
PL191118B1 (pl) 2006-03-31
BR9707786A (pt) 1999-07-27
UA58502C2 (ru) 2003-08-15
JP3255930B2 (ja) 2002-02-12
HRP970110A2 (en) 1998-04-30
RS49586B (sr) 2007-04-10
US6294580B1 (en) 2001-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001403B1 (ru) Замещенные производные 4-гидрокси-фенилалкановой кислоты с агонистической активностью по отношению к ppar-гамма
DE60216094T2 (de) Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar)
AU2005269792B9 (en) Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
CN105142635B (zh) 有用于治疗疾病的杂环化合物
JP5305914B2 (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
EP2094662B1 (en) Polycyclic acid compounds useful as crth2 antagonists and antiallergic agents
EP2368887B1 (en) 1, 2, 3-triazole derivatives for use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP2014525932A (ja) リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
TW201444794A (zh) 鞘胺醇－１－磷酸酯受體促效劑、其製造方法及包含該促效劑作爲活性劑之醫藥組成物
KR20070110324A (ko) 항당뇨 활성을 갖는 융합 방향족 화합물
JP4986927B2 (ja) 医薬
CN113727973A (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的取代酰胺化合物
JP5057982B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体阻害剤、製造及び治療的使用
AU2002346426A1 (en) Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions
CA3037222C (en) Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
US20240246908A1 (en) Tead inhibitors
CN113677659B (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物
CN105164112A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
AU2003262984C1 (en) Indoles having anti-diabetic activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU