RS49586B - Derivati supstituisane 4-hidroksi-fenilalkanske kiseline sa dejstvom agonista na ppar-gama - Google Patents

Derivati supstituisane 4-hidroksi-fenilalkanske kiseline sa dejstvom agonista na ppar-gama

Info

Publication number
RS49586B
RS49586B YUP-369/98A YU36998A RS49586B RS 49586 B RS49586 B RS 49586B YU 36998 A YU36998 A YU 36998A RS 49586 B RS49586 B RS 49586B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
mmol
methyl
propionic acid
etoac
Prior art date
Application number
YUP-369/98A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Mark WILLSON
Jr. Robert Anthony MOOK
Istvan Kaldor
Brad Richard HENKE
David Norman DEATON
Jon Loren COLLINS
Jeffrey Edmond COBB
Marcus BRACKEEN
Matthew Jude SHARP
John Mark O’CALLAGHAN
Greg Alan ERICKSON
Grady Evan BOSWELL
Original Assignee
Glaxo Group Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10789571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49586(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Limited, filed Critical Glaxo Group Limited,
Publication of YU36998A publication Critical patent/YU36998A/sh
Publication of RS49586B publication Critical patent/RS49586B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na neka nova jedinjenja, na postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske preparate koji ih sadrže i njihovu upotrebu u medicini. Preciznije, odnosi se na jedinjenja koja pokazuju aktivnost koja obuhvata delovanje agonista, na gama receptor aktiviranja proliferacije peroksizoma (u nastavku, sktraćeno PPAR-gama, od enlg. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), omogućavajući mu modulisanje nivoa glukoze u krvi sisara.
Tretman Tipa II dijabetes melitusa koji ne zavisi od insulina (u nastavku, skraćeno NIDDM, od eng. non-insulin dependent diabetes melitus) ne zadovoljava, uprkos raširenoj upotrebi insulina, sulfonilureaze (npr. hloropropamid, tolbutamid, tolazamid) i bigvanida (npr. fenformin, metofrmin), kao oralnih hipoglikemičkih sredstava. Tretman NIDDM obično počinje kombinacijom dijete i vežbanja, sa oralnim hipoglikemicima u nastavku (npr. sulfonilureaza), a u ozbiljnijim slučajevima sa insulinom. Nažalost, raspoloživi hipoglikemici imaju imaju mnogobrojne nepoželjne toksične efekte, koji ograničavaju njihovu valjanost pri tretmanu NIDDM. Stoga, postoji jasna potreba za razvijanjem novih hipoglikemičkih sredstava koja bi bila manje toksična, ili koja bi bila uspešna tamo gde su druga neefikasna.
Tokom poslednje decenije pojavila se klasa jedinjenja poznatih kao tiazolidindioni (npr. U.S. Patent-i No. 5,089,514, 4,342,771, 4,367,234, 4,340,605, 5,306,726), koji su efikasna dijabetička sredstva, koja povećavaju osetljivost ciljanih tkiva (skeletni mišići, jetra, salo) na insulin, na modelima NIDDM na životinjama, a takođe snižavaju nivoe lipida i insulina u ovim modelima na životinjama. Nedavno je pokazano da troglitazon, jedan od tiazoindolindiona, ima isto tako dobre feekte na humanim pacijentima koji pate od pogoršanja tolerancije na glukozu, što je metaboličko stanje koje prethodi NIDDM, kao i na pacijentima koji boluju od NIDDM (J.J. Nolan'et al.,N. Eng. J. Med.,1994, 331, 1188-1193). lako je mehanizam delovanja nejasan, tiazolidindioni ne izazivaju porast ni lučenja insulina, niti broja receptorskih mesta koja imaju afinitet za vezivanje insulina, što ukazuje da tiazoidindioni pojačavaju postreceptorska događanja u ciklusu signalizacije insulina (J.R. Colca i D.R. Morton, "Antihyperglycemic Thiazolidindiones: Ciglitazone and its Analogs", u" New Antidiabetic Drugs",uredn. C.J. Bailev i P.R. Flatt, Smith-Gordon, New York, 1990, str. 255-261).
Tiazolidindioni takođe izazivajuin vitrodiferencijaciju adipocita na unutrašnjoj oblozi preadipicitne ćelije (A. Hiragun et al.,J. Cell. Physiol.1988, 134, 124-130, R.F. Kleitzen et al.,Mol. Pharmacol.,1992, 41, 393-398). Tretiranje unutrašnje obloge preadipocitne ćelije sa pioglitazonom, jednim od tiazolidindiona, ima za rezultat povećanje odziva gena aP2, specifičnog na adipocite, kao i adipsina, proteina GLUT-1 i GLUT-4 koji transportuju glukozu, što ukazuje da bi se hipoglikemički efekti tiazolidindionain vivomogli ostvariti posredstvom masnog tkiva.
Nedavno je otkriven usamljeni član superfamilije receptora steroid/tiroid/retinoid, sa faktorima transkripcije aktiviranim ligandom, koji je nazvan Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gama (u nastavku PPAR-gama). PPAR-gama je jedan iz subfamilije bliskih PPAR-ova, kodiran nezavisnim genima (C. Drever et al.,Cell,1992, 68, 879-887; A. Schmidt et al.,Mol. Endocrinol.1992, 6, 1634-1641; Y. Zhu et al.,J. Biol. Chem.,1993, 268, 26817-26820; S.A. Klievver et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1994, 91., 7355-7359). Kod sisara su izolovana tri PPAR i nazvani su PPAR-alfa, PPAR-gama i NUC-1. Ovi PPAR-ovi regulišu odziv ciljanih gena vezivanjem elemenata spirale DNK, koji su nazvani elementima odgovra na PPAR (skraćeno PPRE, od eng. PPAR response elements). Do danas, identifikovani su PPRE-ovi među pojačavačima brojnih gena koji kodiraju proteine koji regulišu metabolizam lipida, što ukazuje da PPAR-ovi igraju ključnu ulogu u signalizaciji adipogene kaskade i homeostaze lipida (H. Keller i W. VVahli,Trends. Endochn. Met,1993, 4, 291-296). Objavljeno je da su ti tiazolidindioni snažni i selektivni aktivatori PPAR-gama i da se vezuju direktno za receptore PPAR-gama (J.M.^Lehmann et al.,J. Biol. Chem.,1995, 270, 12953-12956), čime se nagoveštava da je PPAR-gama mogući cilj na koji se usmeravaju terapeutska dejstva tiazolidindiona.
Mi smo sada otkrili novu grupu jedinjenja koja se vezuju i aktiviraju receptor PPAR-gama. Ova jedinjenja pokazuju takođe dobru aktivnost na snižavanje glukoze u krvi, pa su stoga korisna u tretmanu i/ili profilaksi hiperglikemije, dislipidemije, a naročito su korisna za tretiranje Tipa II dijabetesa.
Pokazalo se takođe, da ova jedinjenja mogu biti korisna pri tretiranju i/ili profilaksi drugih oboljenja, uključujući Tip I dijabetesa, hipertrigliceridemiju, sindromX, rezistentnost na isnulin, srčane smetnje, dijabetičarsku dislipidemiju, hiperlipidemiju, hiperholesteremiju, hipertenziju i kardiovaskularna oboljenja, naročito aterosklerozu. Pored toga, pokazano je da su ova jedinjenja korisna za regulisanje apetita i uzimanje hrane, kod osoba koje pate od oboljenja kao što su gojaznost, anoreksija bulimija i anoreksija nervoza.
Dakle, ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja koja imaju formulu (I):
gde su:
A se bira iz grupe koju čine:
(i) fenil, gde je pomenuti fenil opciono supstituisan sa jednom ili više sledećih grupa: halogeni atomi, d-ealkil, Ci-3alkoksi, Ci-3fluoroalkoksi, nitril ili -NR<7>R<8>, gde suR<7>i R<8>, nezavisno, vodonik ili Ci-3alkil; (ii) 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora; i (iii) pripojeni biciklični prster
gde C predstavlja heterocikličnu
grupu definisanu pod tačkom (ii) gore, a ovaj biciklični prsten je vezan za
grupu B preko jednog atoma iz prstena u prstenu C;
B se bira iz grupe koju čine:
(iv) Ci^alkilen; (v) -MCi-ealkilen ili Ci^alkilenMCi^alkilen, gde M predstavlja 0, S ili -NR<2>, gde R<2>predstavlja vodonik ili Ci-3alkil; (vi) 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan azot kao heteroatom i opciono još jedan heteroatom, koji se bira zmeđu kiseonika,
azota i sumpora, a opciono je supstituisan sa Ci.3alkil; i
(vii) Het-Ci-6alkilen, gde Het predstavlja heterocikličnu grupu definisanu u tački (vi) gore;
Alk predstavlja Ci-3alkilen;
R<1>predstavlja vodonik ili Ci-3alkil;
Z se bira iz grupe koju čine:
(viii) -(Ci.3alkilen)fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više
halogenih atoma; i
(ix) -NR<3>R<4>, gdeR<3>predstavlja vodonik ili Ci.3alkil, a R<4>predstavlja -Y-(C=0)-T-R<5>ili -Y-(CH(OH))-T-R<5>, gde
(a) Y predstavlja vezu, C^alkilen, C^alkenilen, C^cikloalkilen ili cikloalkenilen, heterocikličnu grupu, definisanu u tački (vi) gore ili fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više Ci-3alkil grupa i/ili jednim ili više halogenih atoma; (b) T predstavlja vezu, Ci.3alkilenoksi, -0- ili -N(R<6>)-, gde R<6>predstavlja vodonik ili Ci-3alkil; (c) R<5>predstavlja Ci^alkil, C^cikloalkil ili cikloalkenil, fenil (opciono supstituisan sa jednom ili više sledećih grupa: halogeni atomi, Ci-3alkil, Ci-3alkoksi grupe, Co-3alkilenNR<9>R<10>(gde je svaki odR<9>iR10, nezavisno, vodonik, Ci-3alkil, -S02Ci-3alkil ili -C02Ci^alkil, -S02NHCi-3alkil, Co-salkilenCOzH, Co-3alkilenC02Ci.3alkil ili -OCH2C(0)NH2, 5- ili 6-člana heterociklična grupa definisana u tački (ii) gore, ili pripojeni biciklični prsten
gde prsten D predstavlja 5- ili 6-člana
heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, a opciono je supstituisana sa (=0), biciklični prsten je vezan za T preko jednog atoma iz prstena u prstenu D; ili -Ci^alkilenMR<11>, gde M predstavlja 0, S ili -NR<2>, i gde su
R<2>i R<11>, nezavisno, vodonik ili Ci.3alkil;
ili njihov tautomerni oblik i/ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Oni koji su verzirani u stanje tehnike shvataju da postoje stereocentri u jedinjenjima formule (I). U skladu sa tim, ovaj pronalazak obuhvata sve moguće stereoizomere i geometrijske izomere formule (I), a obuhvata ne samo racemska jedinjenja, već isto tako i optički aktivne izomere. Ukoliko se želi pojedinačni enantiomer jedinjenja formule (I), isti se može dobiti ili razdvajanjem konačnog proizvoda ili stereospecifičnom sintezom, bilo iz izomerno čistih polaznih materijala, ili iz bilo kog pogodnog intermedijara. Izdvajanje konačnog proizvoda, intermedijara ili polaznog materijala, se može ostvariti bilo kojim od poznatih postupaka u stanju tehnike. Videti na primer, E.L. Eliel, "Stereochemistrv of Carbon Compounds" (McGraw Hill, 1962) i S.H. VVilen "Tables of Resolving Agents". Pored toga, kada su mogući tautomeri jedinjenja formule (I), ovim pronalaskom su obuhvaćeni svi tautomerni oblici ovih jedinjenja.
Onima koji su verzirani u stanje tehnike poznato je da se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe koristiti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata. Fiziološki prihvatjive soli jedinjenja formule \\) obuhvataju konvencionalne soli, nastale iz farmaceuski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselina ili baza, kao i kvatememe amonijumove adicione soli. Detaljni primeri pogodnih kiselina su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, azotna, perhlorna, fumarna, sirćetna, propionska, ćilibama, glikolna, mravlja, mlečna, maleinska, vinska, limunska, pamoinska, malonska,' hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, naftalin-2-sulfonska, benzensulfonska, hidroksinaftonska, jodovodonična, jabučna, steroinska, taninska i slično. Druge kiseline, kao što je oksalna, iako same nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne pri dobijanju soli koje su korisni intermedijarni u postupku dobijanja jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Detaljni primeri podesnih baznih soli su soli natrijuma, litijuma, kalijuma, magnezijuma, aluminijuma, kalcijuma, cinka, N,N<1->dibenziletildiamina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglukamina i prokaina. Pozivanja u nastavku na jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom obuhvata i jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
Nazivi koji se ovde koriste, Ci-3alkil ili alkilen, Ci-6alkil ili alkilen, sadrže 1 do 3 ili 1 do 6 atoma ugljenika, i na odgovarajući način obuhvataju ravne i račvaste alkil ili alkilen grupe, tipično metil, metilen, etil i etilen grupe, i propil, propilen, butil i butilen ravne ili račvaste grupe. Nazivom koji se ovde koristi, C2-6alkenil ili alkenilen, sadrže 2 do 6 atoma ugljenika i na određeni način obuhvata alkenil ili alkenilen grupe ravnog ili račvastog lanca, posebno propenilen ili slično.
Naziv Ci-3alkilenoksi, kako se ovde koristi, označava -0-Ci-3alkilen, gde je C1-3alkilen definisan gore, npr. -0-CH2-, itd.
Nazivi C^cikloalkii, C+^cikloalkilen, C^cikloalkenil i C^cikloalkenilen, obuhvataju ciklične grupe koje sadrže 4 do 6 atoma ugljenika, kao što su ciklopentan. ciklopentilen, cikloheksan, cikloheksilen, cikloheksen i cikloheksenilen. *
Naziv halogen, koji se ovde koristi, obuhvata fluor, hlor, brom i jod.
Naziv 5- ili 6-člana heterociklična grupa, koji se ovde koristi, obuhvata 5- ili 6-člane nesupstituisane heterociklične grupe i supstituisane i nesupstituisane heteroaril grupe, npr. supstituisani ili nesupstituisani imidazolidinil, piperidil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, piranil, furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, triazoli i tetrazolil.
Pod supstituisanom heterocikličnom grupom se podrazumeva 5- ili 6-člana heteroaril grupa, supstituisana sa jednim ili više sledećih supstituenata: halogeni atomi, Ci-3alkil, Ci.3alkoksi grupe, C0-3alkilenNR<9>R<10>(gde je svaki odR<9>iR<10>, nezavisno, vodonik, Ci-3alkil, -S02Ci-3alkil ili -C02NHCi.3alkil), Co-3alkilenC02H, Co-salkilenCOaCi-salkil, -OCH2C(0)NH2, -Ci-3fluoroalkil, -CN ili SCi-ealkil.
U formuli (I) gore, u slučaju kada Y predstavlja vezu, atom azota u -NR<3>R<4>je direktno vezan sa -(C=0) ili (CH(OH)) u R<4>, odnosno Z predstavlja -N(R<3>)-(C=0)-T-R<5>ili -N(R3)(CH(OH))-T-R5 Slično, u slučaju kada T predstavlja vezu, -(C=0) ili (CH(OH)) u R<4>je diektno vezano za R<5>, odnosno Z predstavlja -N(R<3>)-Y-(C=0)-R<5>ili -N(R<3>)-Y-(CH(OH))-R<5>. U slučaju kada i Y i T predstavljaju vezu, moguće je da tada Z predstavlja -N(R3)-(O0)-R5 ili -N(R<3>)-(CH(OH))-R<5>
Slično, A predstavlja bilo koji fenil, heteroaril (npr. piridil) ili
gde
pripojeni prsten C predstavlja petočlanu heteroaril grupu koja sadrži najmanje jedan azot kao heteroatom, i opciono još jedan heteroatom, koji se bira između azota i kiseonika (npr. oksazolil, imidazolil). Naročito, A predstavlja bilo koji fenil piridil, piperazinil ili benzoksazolil, a svaki od ovih može opciono biti supstituisan sa jednim ili više Ci-3alkil, a naročito fenil, piperazinil ili piridil.
Pogodno je da B predstavlja bilo koji Ci.3alkilen (npr. metilen), -N(CH3)Ci-3alkilen (npr. -N(CH3)(CH2)2-) ili Het-C-i-ealkilen, gde Het predstavlja 5-članu heterocikličnu grupu, koja sadrži najmanje jedan atom azota, i opciono bar još jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika "i sumpora (npr. pirolidinil, oksazolil i tiazolil) i slično, supstituisana ili nesupstituisana sa Ci-3alkil. Naročito, B predstavlja N(CH3)(CH2)2, oksazolil-Ci-ealkilen, gde je oksazolil opciono supstituisan sa Ci_3 alkil, ili tiazolil, opciono supstituisan sa Ci.3alkil.
U skladu sa ovim, Alk predstavlja metilen.
U skladu sa ovim, R<1>predstavlja vodonik, metil ili etil, a naročito vodonik.
Pogodno je da Z predstavlja -(Ci-3alkilen)fenil, supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, kao što je opciono supstituisani behzil. Poželjno je da Z predstavlja -NR<3>R<4>, kao što je u suštini opisano ranije. Obično R<3>predstavlja vodonik. Kao što je ranije opisano, R<4>predstavlja -Y-(C=0)-R<5>ili -Y-(CH(OH))-R<5>a naročito, -Y-(C=0)-R<5>, dok posebne grupe, predstavljene sa R<4>, su: Y predstavlja fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, ili jednom ili više Ci-3alkil, npr. metil, grupa), T predstavlja vezu ili atom kiseonika, a R<5>predstavlja Ci.3alkil ili fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma ili jednom ili više Ci-3alkil grupa).
Y predstavlja heterocikličnu grupu koja je u suštini opisana ranije (npr. tienil), T predstavlja vezu, a R<5>predstavlja fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma ili jednom ili više Ci^alkil grupa);
t
Y predstavlja C2-6alkenilen (npr. propenilen), T predstavlja vezu a R<5>predstavlja fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma);
Y predstavlja C^ikloalkenilen (npr. cikloheksenilen) T predstavlja vezu, a R<5>predstavlja fenil;
Y predstavlja fenil, T predstavlja vezu, a R<5>predstavlja heterocikličnu grupu, koja je u suštii definisana ranije (npr. piperidil):
Y predstavlja vezu, T predstavlja vezu, a R<5>predstavlja biciklični prsten
,u suštini definisan ranije (npr. D predstavlja 6-člani heterociklični
prsten, naročito piranil, supstituisan sa (C=0));
Y predstavlja fenil, T predstavlja vezu, a R<5>predstavlja C^cikloalkil (npr. cikloheksil);
Y predstavlja fenil, T predstavlja Ci.3alkilenoksi (npr. -0<:>CH2-) ili -N(R<6>)-, a R<5>predstavlja fenil.
Poželjno je da kada Z predstavlja NR<3>R4,da R<3>predstavlja H, a R<4>dapredstavlja Y-(C=0)-T-R<5>, gde su pomenuti NH i (C=0) u orto položaju jedan u odnosu na drugi u Y (koji je fenil), T je veza ili -O-, R5 je Ci-ealkiI ili fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, Ci.3alkil, -S02Ci.3alkil ili -C02Ci.3alkil, -S02NHd.3alkil, Co-3alkilenC02H, Co-3alkilenC02Ci-3alkil ili -OCH2C(0)NH2.
Naročito je poželjno da Y predstavlja fenil, da T predstavlja vezu ili -0-, a R<5>da predstavlja Ci-3alkil ili fenil, npr. da R<4>predstavlja
gde R<13>predstavlja fenil ili OCH3.
Odgovarajuću podgrupu jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, predstavlja formula (Ia):
gde su
A i B u suštini definisani ranije, a Ar predstavlja fenil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu, koja sadrži najmanje jedan heteroatom koji se bira između kiseonika, azota i sumpora; i njihove soli i solvati.
Pogodno je da se u formuli (la) A bira između fenil,' piridil i benzoksazolil. Naročito, A u formuli (la) predstavlja fenil ili piridil. Pored toga, pogodno je da se B u formuli (la) bira između -NR<2>Ci-6alkilen, u suštini opisan ranije, i Het-Ci-ealkilen, opciono supstituisan sa Ci-3alkil, u suštini opisan ranije. Naročito, B u formuli (la) predstavlja -N(CH3)(CH2)2- ili oksazolil-Ci^alkilen, gde je oksazolil opciono supstituisan sa Ci-3alkil, npr. metil. Naročito, podgrupu jedinjenja formule 1 čine jedinjenja formule (I), gde su:
A se bira iz grupe koju čine:
(i) fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma; (ii) 5- ili 6-člana heterociklična grupa, koja sadrži najmanje jedan heteroatom koji se bira između kiseonika, azota i sumpora; i (iii) pripojeni biciklični prsten
, gde C predstavlja
heterociklična grupa definisana u tački (ii) gore, gde je ovaj biciklični
prsten spojen sa grupom B preko atoma iz prstena u prstenu C;
B se bira iz grupe koju čine:
(iv) Ci-6alkilen; (v) -NR<2>Ci^alkilen, gde R<2>predstavlja vodonik ili Ci-3alkil; (vi) 5- ili 6-člana heterociklična grupa, koja sadrži najmanje jedan atom azota i opciono najmanje još jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, a opciono je supstituisan sa Ci-3alkil; i (vii) Het-Ci^alkilen, gde Het predstavlja heterocikličnu grupu definisanu u tački (vi) gore;
Alk predstavlja Ci.3alkilen;
R<1>predstavlja vodonik ili Ci.3alkil;
Z se bira iz grupe koju čine:
(viii) -(Ci_3alkilen)fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više
halogenih atoma;
(ix) -NR<3>R<4>, gdeR<3>predstavlja vodonik ili Ci.3alkil, a R<4>je -Y-(C=0)-T-R<5>
ili -Y-(CH(OH))-T-R<5>, gde
(a) Y predstavlja vezu, Ci^alkilen, C2-6alkenilen, Č^cikloalkilen ili cikloalkenilen, heterociklična grupa definisana u tački (v) gore, ili fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više Ci-3alkil grupa ili jednim ili više halogenih atoma; (b) T predstavlja vezu, Ci.3alkilenoksi, -0- ili -N(R<6>), gde R<6>predstavlja
vodonik ili Ci.3alkil;
(c) R<5>predstavlja Ci^alkil, C^cikloalkil ili cikloalkenil, fenil opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma ili jednom ili više Ci.3alkil grupa, 5- ili 6-člana heterociklična grupa definisana u tački (ii)
gore, ili pripojeni biciklični prsten
, gde D predstavlja
5- ili 6-članu heterocikličnu grupuKoja saarži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, a opciono je supstituisana sa (=0), gde je ovaj biciklični prsten vezan
za T preko atoma iz prstena u prstenu D;
ili njihovi tautomemi oblici, i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
Naročita jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su: 3-(4-benziloksi-fenil)-2(S)-(1-metil-3-okso-3-fenil-propenilamino)-propionska
kiselina dicikloheksilaminska so
3-(4-benziloksi-fenil)-2(S)-(1-metil-3-okso-3-fenil-propđnilamino)-propionska
kiselina metilestar
2(S)-(2-benzoil-cikloheks-1-enilamino)-3-(4-benziloksi-fenil)-propionska kiselina
dicikloheksilaminska so
2- (2-benzoilfenilamino)-3-(4-benziloksifenil)-propanoinska kiselina 3- (4-benziloksi-fenil)-2-(2-benziloksi-fenilamino)-propionska kiselina metilestar 3-(4-benziloksi-fenil)-2-(2-fenilkarbamoil-fenilamino)-propionska kiselina
metilestar
3-(4-benziloksi-fenil)-2-[2-(piperidin-1-karbonil)-fenilamino]-propionska kiselina
metilestar
2-(3-benzoil-tiofen-2-il-amino)-3-(4-benziloksi-fenil)-propionška kiselina 2- (2-benzoil-tiofen-3-il-amino)-3-(4-benziloksi-fenil)-propionska kiselina 3- (4-benziloksi-fenil)-2(S)-[(4-okso-4H-hromen-3-karbonil)-amino]-propionska
kiselina metilestar
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(metil-piriclin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska
kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska
kiselina etilestar
2- (1-metil-3-okso-3-fenil-propenilamino)-344-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina dicikloheksilaminska so 3- {4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-benzoil-fenilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-benzoil-fenilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2(S)-(1-metil-3-okso-3-fenil-propenilamino)-propionska kiselina dicikloheksilaminska so 3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2(S)-[3-(3-jodo-fenil)-1-metil-3-okso-propenilamino]-propionska kiselina dicikloheksilaminska so 3-[4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-benzoil-4-metil-fenilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-benzoil-4-hloro-fenilamino)-propionska kiselina
3-[4-(1-benzoksazol-2-il-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propionska kiselina
3-[4-(1-benzoksazol-2-il)-pirolidin-2R-il-metoksi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propionska kiselina
3-[4-(1-benzoksazol-2-il)-pirolidin-2S-il-metoksi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-cikloheksankarbonil-fenilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-benzoil-tiofen-3-ilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-benzil-propionska kiselina
trifluoroacetat
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-bromo-benzil)-propionska kiselina trifluoroacetat
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2(S)-[(4-okso-4H-hromen-3-karbonil)-amino]-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-34^
propionska kiselina
2- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-hlorofenil)-tiazol-4-ilmetoksi]-fenil}-propionska kiselina>
3- [4-(2-benzoimidazol-1-il-etoksi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propionska
kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(4-rnetoksi)-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{442-(5-metil-2-(4-fluoro)-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3^4-{2-(5-metil-2-(5-metil-tien-2-il)-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-etoksi]-fenir}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-piperidin-1-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-344-[2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(4-piridil)-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(2KJimetilamino-5-metil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3^4-[2-(5-metil-2-(5-metil-izoksazol-3-il)-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-[2-[5-metil-2-(4-metil[1I2l3]tiadiazol-5-il)-tiazoM-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(2-[5-metil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-tiazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-5-metil-tiazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2-[2-(2-metoksi-etilamino)-5-metil-tiazol-4-il]-
etoksi}-fenil)-propionska kiselina
2-(1-karboksi-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-etilamino)-benzoeva
kiselina metilestar
2-(1-karboksi-2-{4-[2-(4-hlorofenilsulfanil)-etoksi3-fenil}-etilamino)-benzoeva
kiselina metilestar
2- {1-karboksi-2-[4-(1-fenil-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-etilamino}-benzoeva
kiselina metilestar
3- {4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-ciklopentankarbonil-fenilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-cikloheptankarbonil-fenilamino)-propionska kiselina
344-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-cikloheksankarbonil-5-fluoro-fenilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(4-cikloheksankarbonil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-propionska kiselina
3-{4-{2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-benzoil-tiofen-2-ilamino)-propionska kiselina
2-(2-cikloheksankarbonil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2- (2-cikloheksankarbonil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenilj-propionska kiselina
3- [4-(1-benzoksazol-2-il-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2(S)-[2-(piridin^-kart)onil)-fenililaminoj-propionska kiselina
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2(S)-[2-(piridin-N-oksid-4-karbonil)-fenililamino]-propionska kiselina
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2(S)-[2-(piridin-3-kartDonil)-fenililamino]-propionska kiselina
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2(S)-[2-(piridin-N-oksid-3-karbonil)-fenililamino]-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-feniiamino)-3-{4-[2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etoksi}-fenil}-propionska kiselina
2(S)-{2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(1-piridin-2-il-pirolidin-2S-il-metoksi)-fenil]-propionska kiselina ,
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3^4-{2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2Hl)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-{2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(2-furan-2-il-5-metil-pirazol-1-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-3-fenil-[1,2,3]triazol-1-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)K2-benzoil-fenilamino)-3-{442-(3-metoksimetil-5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil4enilamino)-3-{442-(5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina hidrohloridna so
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(3-metil-tien-2-il)-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-{4-[2-(5-nitro-2-piridiloksi)-etoksi]-fenil}-1-metoksikaroonil-etilamino)-benzoeva kiselina
2(S)-(2-{4-[2-(5-hloro-2-piridilsulfanil)-etoksi]-fenil}-1-metoksikarbonil-etilamino)-benzoeva kiselina
2(S)-(2-{4-[2-(N-etil-2-metil-toluidino)-etoksi]-fenil^1-metoksikamonil-etilamino)-benzoeva kiselina
3-[4-(3-benzoksazol-2-il-tiazolidin^(R)-ilmetoksi)-fenil]-2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-propionska kiselina
344-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-[2-(4-trifluorometil)-benzoil)-fenilamino-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazoi-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2-tiofenkarbonil)-fenilamino-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-[2-(3-tiofenkarbonil)-
fenilamino-propionska kiselina
344-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-[2-(3-tirfluorometilbenzoil)-fenilamino-propionska kiselina
344-[2-(benzoksazol-2-il-metil-aminQ)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2-tirfluorometil-benzoil)-fenilamino-propionska kiselina
344-[2-(benzoksazol-2-ilHTietil-amino)-etoksi]-fenil}-2-[2-(3-metoksi-benzoil)-fenilamino-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2-metoksi-benzoil)-fenilamino-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-[2-(3-metil-benzoil)-fenilamino-propionska kiselina
2-[2-(4-dimetilaminometil4)enzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina hidrohlorid
2- [2-(4-aminometiI-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina hidrohlorid
3- {4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2,6-dimetilbenzoil)-fenilamino-propionska kiselina
3-(2^1-karboksi-2-[4-(245-metil-2-fenil-oksazol-4-il}-etoksi)fenil]-etilamino}-benzoil benzoeva kiselina
2-[2-(3-hidroksimetil-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-rnetil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2-[2-(3-aminometil-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina hidrohlorid
2-[2-(3-dimetilaminometil-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-{5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina hidrohlorid
2(S)-(1-karboksi-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazoM-il)-etoksi]-fenil}-etilamino)-benzoeva kiselina metilestar
2(S)-(1-karboksi-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-etilamino)-benzoeva kiselina 2-aminoetil amid hidrohlorid
2(S)-(1-karboksi-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-etilamino)-benzoeva kiselina 3-aminopropil amid hidrohlorid
2- (1-karooksi-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil)-etilamino)-benzoeva kiselina metilamid
3- {4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-[2-(3-hidroksi-benzoil)-fenilamino]-propionska kiselina
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-[2-(4-propilsulfamoil-benzoil)-fenilaminoj-propionska kiselina
2-[2-{3-amino-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-raetil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2-[2-(3-metansulfonilamino-benzoil)-fenilamino]-3^4-[2-(5-metil-2-fenil<)ksa
4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2-[2-{3-metoksikarbonilamino-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2-[2-(3-hidroksi-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenilj-propionska kiselina
2-[2-(3-karbamoilmetoksi-benzoil)-fenilamino
4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-piridin-4-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenilj-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)4iazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4^2-[5-metil-2-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-piperazin-1-il-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(442-[5-metil-2-(4-metilsulfonil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
2(S)-(1-kartoksi-2-{4-[2-(4<limetilamino-fenil)-etoksi]-fenil}-etilamino)-benzoeva
kiselina metilestar
2(S)-[1-metoksikarbonil-2-(4-(2-[5-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-etoksi}-fenil)-etilamino]-benzoeva kiselina
2(S)-(1-karboksi-2-{4-[2-(4-hloro-fenil)-etoksi]-fenil}-etilamino)-benzoeva
kiselina metilestar
2(S)-(1-karboksi-2-{4-[2-(4-tirfluorometoksi-fenil)-etoksi]-fenil}-etilamino)-benzoeva kiselina metilestar
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metilamino)-etoksi]-fenil}-3-(4-benzoil-tienilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metilamino)-etoksi]-fenil}-2-(2-(4-brfenilkarbonil-fenilamino)-propionska kiselina<*>
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metilamino)-etoksi]-fenil}-2-(2-(4-metoksi-benzoil)-fenilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metilamino)-etoksi]-fenil}-2-(2-(4-metil-benzoil)-fenilamino)-propionska kiselina
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metilamino)-etoksi]-fenil}-2-(2-(2-metil-benzoil)-fenilamino)-propionska kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-hloro-fenil)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoksi]-fenil}-propionska
kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-hloro-fenilsulfanil)-etoksi]-fenil}-propionska
kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(4-izopropil-benziloksi)-fenil]-propionska kiselina 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(4-hloro-benziloksi)-fenil]-propionska kiselina 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[3-(4-metoksi-fenil)-propoksi]-fenil]-propionska
kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-climetilamino-fenil)-etoksi]-fenil}-propionska
kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-bromo-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska
kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-nitro-piridin-2-iioksi)-etoksi]-fenil}-propionska
kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propoksi]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(2-piridin-3-il-etoksi]-fenil)-propionska kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(3-metil-6-okso-6H-pm^
propionska kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-trifluorometoksi-fenil)-etoksi]-fenil}-propionska
kiselina »
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(3-cijano-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska
kiselina
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(6-metoksi-piridin-2-ilsulfanil)-etoksi3-fenil}-propionska kiselina
2- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1-(4-nitrofenil)-pirolidin-2-ilmetoksi]-fenil}-propionska kiselina.
Naročita podgrupa jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom je: 2(S)-(1-karboksi-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazoM-il)-etoksi]-fenil}-etilamino)-benzoeva kiselina metilestar;
3- {4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-propionska kiselina;
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-cikloheksankarbonil-fenilamino)-propionska kiselina;
3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-benzoil-tiofen-3-ilamino)-propionska kiselina;
2(S)-[1-metoksikarbonil-2-(4-(2-[5-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazoW-il]-etoksi}-fenil)Hetilamino]-benzoeva kiselina;
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina; i
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
i njegove famaceutski prihvatljive soli i solvati.
Ovaj pronalazak daje još jedinjenje formule (I) ili (la), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, koji se upotrebljavaju u terapiji, a naročito u humanoj medicini.
U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) ili (la), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, za proizvodnju medikamenta za tretman stanja gde je terapeutski korisna modifikacija efekata PPAR-gama. ,
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za tretiranje sisara, uključujući čoveka, a naročito u tretmanu stanja gde terapeutsku korist pruža modifikacija efekata PPAR-gama, a taj postupak se sastoji od ordiniranja tom pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili (la), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
Oni koji su verzirani u stanje tehnike shvataju da se tretman odnosi isto tako na profilaksu, kao i na tretman ustanovljenih bolesti ili simptoma. Pored toga, podrazumeva se da količina jedinjenja iz ovog pronalaska, koja je neophodna za upotrebu u tretmanu, varira sa prirodom stanja koje se tretira, i starošću i stanjem pacijenta, a konačno je u domenu slobode odlučivanja vodećeg lekara ili veterinara. Međutim, obično su doze, koje se koriste za odraslo humano biće, tipično unutar opsega od 0,02 do 5000 mg na dan, npr. 1-5000 mg na dan. Željena doza se, pogodnosti radi, može ordinirati ili kao samo jedna doza, ili podeljena u više doza, u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četri ili više sub-doza na dan.
lako je moguće da se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu terapeutski ordinirati kao sirova hemikalija, poželjno je da se aktivni sastojak prezentira kao farmaceutska formulacija. Prema tome, ovaj pronalazak još daje farmaceutsku formulaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili (la), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i opciono drugih terapeutskih i/ili profilaktičkih sastojaka. Ovi nosači moraju priti "prihvatljivi", u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima iz formulacije i da nisu štetni za njihovog primaoca. Daje se još u ovom pronalasku postupak za dobijanje farmaceutske formulacije, koji se sastoji od jedinjenja
formule (I) ili (la), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i njegovih jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, i opciono drugih terapeutskih i/ili profilaktičkih sastojaka.
Formulacije iz ovog pronalaska su one koje su posebno formulisane za oralno, bukalno, parenteralno, transdermalno, inhalaciono, intranazalno, transmukozalno, implantatom ili rektalno ordiniranje, ali oralno ordiniranje je poželjno. Za bukalno ordiniranje ova formulacija može biti u obliku tableta ili pastila, formulisanih na konvencionalan način. Tablete i kapsule za oralno ordiniranje mogu da sadrže konvencionalne dodatke, kao što su agensi za vezivanje (npr. sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragant, škrobna sluz ili polivinilpirolidon), punioce (na primer, laktoza, šećer, mikrokristalna celuloza, kukuruzni škrob, kalcijum-fosfat ilii sorbitol), lubrikante (na primer, magnezijum-stearat, stearinska kiselina, talk, polietilenglikol ili silicijum-dioksid), dezintegrante (na primer, škrob iz krompira ili natrijum-skrob glikolat) ili agense za kvašenje, kao što je natrijum-laurilsulfat. Tablete mogu biti obložene, u skladu sa metodama koje su dobro poznate u stanju tehnike.
Alternativno, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ugraditi u oralne tečne preparate, kao što su na primer, vodene ili uljane suspenzije, rastvori, emulzije, sirupi ili eliksiri. Pored toga, formulacije koje sadrže ova jedinjenja mogu se prezentirati kao su'v proizvod, za konstituisanje sa vodom ili drugim pogodnim tečnim nosačem, pre upotrebe. Ovi tečni preparati mogu da sadrže konvencionalne aditive, kao što su agensi za suspendovanje, kao što je sirup sorbitola, metilceluloza, sirup glukoze/šećera, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetil celuloza, gel aluminijum-stearata ili hidrogenovane jestive masnoće; agensi za emulgovanje, kao što su lecitin, sorbitan monoleat ili akacija; nevodene tečne nosače (koji mogu da budu i jestiva ulja), kao što je bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljani estri, propilenglikol ili sorbinska kiselina. Ovi preparati se mogu formulisati i kao supozitorije, npr. kada sadrže konvencionalne osnove, kao što su kakaobuter ili drugi gliceridi.
Pored toga, formulacije iz sadašnjeg pronalaska se mogu formulisati za perenteralno ordiniranje injekcijama ili za kontinualnu infuziju. Formulacije za injekcije mogu biti u obliku kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanom ili vodenom tečnom nosaču i mogu da sadrže agense za formulisanje, kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizovanje i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha, za konstituisanje sa pogodnim tečnim nosačem (npr. sterilnom apirogenom vodom), pred upotrebu.
Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom mogu se formulisati kao depo preparati. Ove formulacije dugotrajnog dejstva mogu se ordinirati implantacijom (na primer, subkutano ili intramuskulamo) ili kao intramuskulame injekcije. U skladu sa tim, jedinjenja iz ovog pronalaska" se mogu formulisati sa pogodnim polimemim ili hiđrofobnim materijalima (kao emulzija u prihvatljivom ulju, na primer), jonoizmenjivačkim smolama ili kao teško rastvorni derivati, na primer kao teško rastvoma so.
Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom mogu da sadrže između 0,1 i 99% aktivnog sastojka, pogodno od 30 do 95% u tabletama i kapsulama i 3 do 50% u tečnim preparatima.
Ovaj pronalazak daje još i postupke za dobijanje jedinjenja formule (I). Ukoliko se drugačije ne naznaci, A, B, Alk, R<1>i Z (i drugi ovde predstavljeni supstituenti) u suštini su opisani ranije.
U skladu sa opštim postupkom (A), jedinjenje formule (I) se može dobiti iz jedinjenja formule (II)
bilo direktno ili indirektno, u jednoj, ili kroz više reakcija, reagovanjem sa jedinjenjem formule A-B-X, gde je X odlazeća grupa ili hidroksilna grupa, a B
predstavlja grupu koja sadrži Ci-6alkilen, B je takvo da je X vezano direktno za Ci^alkilen.
Podesni uslovi za odigravanje ove reakcije su opisani niže i u Primerima koji slede. Videti takođe, Chung et al., "Selective Functionalization of (S)-Tyrosine", uTetrahedron,1993, 49(26), 5767-5776; Solar et al., "Selective O-Alkilation of Tvrosine" uJournal of Organic Chemistry,1966, 31, 1996-1997; O. Mitsunobu,Synthesis,1981, str. 1; i D.L. Hughes,Org. React.,1992, 42, 335.
Na primer, poželjno je da A predstavlja fenil, piridil, benzoksazolil ili piperazinil, a svaki od njih može opciono biti supstituisan sa jednom ili više Ci-3alkil grupa. Poželjnije je da A predstavlja fenil, piridil, benzoksazolil (piperazinil).
Poželjno je da B predstavlja Het-C-i-6alkilen, kao što je ranije opisano, a poželjan Z je -NH-Y-(C=0)-T-R<5>, gde je Y fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više Ci-3alkil grupa i/ili jednim ili više halogenih atoma; T je veza ili -O-, a R<5>predstavlja C-i-ealkil ili fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, Ci.3alkil, Ci-3alkoksi grupa, Co-3alkilenNR9R<10>, gde su R<9>i R<10>, nezavisno, vodonik, Ci-3alkil, -S02Ci-3alkil, S02NHCi_3alkil, Co-salkilenCCkH, C0-3alkilenC02Ci.3alkil ili -OCH2C(0)NH2).
Poželjnije je da X predstavlja halidnu grupu ili alkil- ili aril-sulfonil grupu, a R<1>da predstavlja vodonik. Još je poželjnije da su jedinjenja formule ABX i formule (II):
gde je OMs odlazeća mezilatna grupa, a R<13>predstavlja fenil ili OCH3grupu.
U jedinjenjima formule (II), gde R<1>predstavlja Ci-3alkil grupu, poželjno metil, a X je hidroksilna grupa, reakcija između ABX i jedinjenja formule (II) predstavlja Mitsunobu-ovu reakciju, posle koje sledi hidroliza grupe alkilestra u odgovarajuću kiselinu, bez izolovanja estra. Poželjno je da se Mitsunobu-ova reakcija odigrava u toluenu.
Poželjnije je da jedinjenja sa formulama ABS4 (II) predstavljaju
gde je R<13>fenil ili OCH3grupa.
Ukoliko Z predstavlja sledeće jedinjenje: onda se jedinjenje-formule (II) dobija prvo dobijanjem jedinjenja formule (II) u kome Z predstavlja: nakon čega sledi dehidrogenizacija, sa katalizatorom za dehidrogenizaciju, u prisustvu akceptora vodonika. Poželjno je da ovaj akceptor vodonika predstavlja aromatično nitro jedinjenje.
Jedinjenje formule (I) se može dobiti reakcijom sa A-B-X, gde je B takvo da je X direktno vezan za d-ealkilen, kao što je opisano gore, i gde je X hidroksilna grupa ili pogodna odlazeća grupa, kao što je halogen ili alkil- ili aril-sulfonil grupa (npr. mezilat). ,
Alternativno, u slučaju kada B predstavlja -NR<2>Ci^alkilen, jedinjenje formule (I) se može dobiti iz jedinjenja formule (II) preko zaštićenog intermedijara, koji se na zadovoljavajući način može predstaviti formulom (III):
gde P predstavlja zaštitnu grupu, kao što je alkoksikarbonil, npr. t-butoksikarbonil ili slično, korišćenjem tehnike koja je ovde opisana u Primerima koji slede, a koja predstavlja reakcije protekcije i deprotekcije koje su poznate u stanju tehnike, npr. kao što su opisane u T.vV. Greene i P.G.M. VVuts, "Protecting Groups in Organic Chemistr/', John Wiley & Sons, 1991.
Jedinjenje formule (II) se može dobiti na primer iz jedinjenja formule (IV)
pogodnom reakcijom sa diketonom, npr. 2-benzoil-cikloheksanonom, u prisustvu odgovarajućeg metalnog katalizatora, npr. paladijuma. Poželjno je da R<1>predstavlja alkil, a diketon prvo reaguje sa aminom, pa sledi dehidrogenacija, u prisustvu metalnog katalizatora i akceptora vodonika. Poželjni akceptori vodonika su aromatična nitro jedinjenja koja se lako redukuju, npr. p-nitrotoluen. Ukoliko se želi da R<1>predstavlja vodonik, jedinjenje u kome R<1>predstavlja alkil se može hidrolizovati, na primer u bazi, u smeši rastvarača vode i polarnog aprotonskog rastvarača. Jedinjenje formule (VI) je komercijalno dostupno,
ili može biti pripremljeno kao što je opisano u J. Med. Chem 1978, 21(5), 430-7. Prema drugom opštem postupku (B), jedinjenje formule (I) može biti pripremljeno iz jedinjenja formule (V)
pogodno reakcijom sa NR<3>R<4>H. Na primer, pikladno reakcija može biti izvedena u refluksu u prisustvu metalnog katalizatora na pr. rodijumovog katalizatora (dimera rodijum acetata) i pogodno u ugljovodoničnom rastvaraču na pr. toluenu ili slično. Zna se da će se postupkom (B) dobiti jedinjenja formule (I) gde Z predstavlja NR<3>R<4>.
Jedinjenje formule (V) može biti pripremljeno diazotovanjem jedinjenja formule
(VI)
Pogodno, reakcija diazotovanja je izvedena u refluksu u prisustvu nitrita na pr. izoamil nitrita.
Jedinjenja formule (VI) mogu biti komercijalno dostupna npr. O-benzil-tirozin-metilestar. Alternativno, jedinjenja formule (VI) se mogu dobiti iz poznatih poznatih polaznih materijala, koristeći tehnike, na primer, koje su navedene gore, a polazeći od benzoksazol halida i aminoalkohola.
U skladu sa sledećim opštim postupkom (E), jedinjenje formule (I) se može dobiti ciklizacijom jedinjenja formule (X):
dajući jedinjenje formule (I), u kome A predstavlja biciklični prsten gde je C 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji sadrži dva azota kao heteroatome, a ciklizacija je pogodno da se obavlja u kiseloj sredini. Pogodno je da se jedinjenje formule (X) dobija iz jedinjenja formule (XI)
reakcijom sa 1,2-fenilendiaminom, pogodno u prisustvu karbonata alkalnog metala, npr. kalijum-karbonata, ili slično. X je odlazeća grupa, kao što je opisana ranije, a naročito mezilatna grupa.
Jedinjenje formule (XI) se može dobiti iz jedinjenja formule (XII)
pogodno je reakcijom sa, na primer alkil- ili aril-sulfonil halidom, npr. metansulfonilhloridom, u prisustvu odgovarajućeg etarskog rastvarača, npr. tetrahidrofurana, i tercijarnog amina, npr. trietilamina.
poznatih polaznih materijala, koristeći tehnike, na primer, koje su navedene gore, a polazeći od benzoksazol halida i aminoalkohola.
U skladu sa sledećim opštim postupkom (E), jedinjenje formule (I) se može dobiti ciklizacijom jedinjenja formule (X):
dajući jedinjenje formule (I), u kome A predstavlja biciklični prsten , gde je C 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji sadrži dva azota kao heteroatome, a ciklizacija je pogodno da se obavlja u kiseloj sredini. Pogodno je da se jedinjenje formule (X) dobija iz jedinjenja formule (XI)
reakcijom sa 1,2-fenilendiaminom, pogodno u prisustvu karbonata alkalnog metala, npr. kalijum-karbonata, ili slično. X je odlazeća grupa, kao što je opisana ranije, a naročito mezilatna grupa.
Jedinjenje formule (XI) se može dobiti iz jedinjenja formule (XII)
pogodno je reakcijom sa, na primer alkil- ili aril-sulfonil halidom, npr. metansulfonilhloridom, u prisustvu odgovarajućeg' etarskog rastvarača, npr. tetrahidrofurana, i tercijarnog amina, npr. trietilamina.
Jedinjenje formule (XII) se može na odgovarajući način dobiti iz jedinjenja formule (II), u suštini kao što je opisano ranije, npr. reakcijom sa alkilenkarbonatom, u prisustvu karbonata alkalnog metala, npr. kalijum-karbonata.
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, jedno jedinjenje formule (I) se može konvertovati u drugo jedinjenje formule (I). Naročito, reakcija interkonverzije je konverzija jedinjenja formule (I), u kome R<1>predstavlja Ci-3alkil, u jedinjenje formule (I), u kome R<1>predstavlja vodonik, pogodnim korišćenjem hidrolitičkih tehnika, npr. hidroksida alkalnog metala, u prisustvu etarskog rastvarača, npr. tetrahidrofurana, i alkoholnog rastvarača, npr. metanola, ili slično.
Osobe koje su verzirane u stanje tehnike shvataju da jedinjenja koja spadaju unutar opšte formule (I), mogu u nekim primerima, koji će kasnije biti opisani u odeljku o intermedijarima, biti korisna kao takva za dobijanje drugih jedinjenja formule (I).
U bilo kom od opštih postupaka ili shema opisanih gore, može biti potrebo i/ili poželjno da se osetljive ili reaktivne grupe zaštite. Zaštita grupa se koristi u skladu sa standardnim metodama organske sinteze (T.W. Greene i P.G.M Wuts, "Protection Groups in Organic Chemistrv", John Wiley & Sons, 1991). Ove grupe * se uklanjaju u pogodnom koraku sinteze, koristeći metode poznate u stanju tehnike. Tako, na primer, amino grupe se mogu zaštitii sa grupom koja se bira između aralkil (npr. benzil), acil, ili sulfonil, npr. alilsulfonil, terc-butoksikarbonil, ftalimid ili tozil; a naknadno uklanjanje zaštitne grupe se ostvaruje kada se to želi, hidrolizom ili hidrogenolizom, kako već odgovara, korišćenjem standardnih uslova. Tako na primer, terc-butoksikarbonil grupe.se mogu ukloniti hidrolizom pod kiselim uslovima. Hidroksilne i karboksilne grupe se mogu zaštiti korišćenjem konvencionalnih zaštitinih grupa za hidroksil i karboksil, uključujući grupe koje se biraju između alkil, npr. metil, terc-butil ili metoksimetil, aralkil, npr. benzil, difenilmetil ili trifnilmetil, heterocikloalkil grupe, kao što je tetrahidropiranil, acil, npr. acetil ili benzoil, i silil grupe, kao što je trialkilsili, npr. terc-butildimetilsilil. Zaštitne grupe za hidroksil se mogu ukloniti konvencionalnim tehnikama. Tako na primer, alkil, silil, acil i heterociklične grupe se mogu ukloniti hidrolizom pod kiselim ili baznim uslovima. Aralkil grupe, kao što je trifenilmetil, mogu se slično ukloniti hidrolizom pod kiselim uslovima. Aralkil grupe, kao što je benzil, mogu se otcepiti hidrogenolizom, u prisustvu plemenitog metala kao katalizatora, kao što je paladijum na aktivnom uglju. Silil grupe se mogu takođe pogodno ukloniti korišćenjem izvora fluoridnih jona, kao što je tetra-n-butilamonijum-fluorid.
Mnoge od gornjih reakcija i puteva sinteze se mogu obaviti na čvrstom nosaču. Na primer, R<1>u formuli (II) može da predstavlja pogodan nosač u čvrstoj fazi, naprimer, R<1>može biti 2-hlorotirtilhloird-polistirolna smola. Posle obavljanja odgovarajućih reakcija, željeno jedinjenje formule (I) se može izolovati otcepljivanjem od nosača u čvrstoj fazi.
Primeri koji slede izneti su radi ilustrovanja sinteze nekih posebnih jedinjenja iz ovog pronalaska i da se dodatno egzemplarno pokažu posebne primene opštih postupaka opisanih gore. U skladu sa tim, odeljak Primera koji sledi, nema nameru da ograniči obim ovog pronalaska koji je ovde sadržan.
Simboli i konvencije kako se koriste ovde, u postupcima, shemama i primerima, saglasni su sa istima koji se koriste u savremenoj naučnoj literaturi, na primer u časopisu Journal of American Chemical Societv. Ukoliko se drugačije ne naglasi, polazni materijali se dobijaju od komercijalnih dobavljača i koriste se bez daljeg prečišćavanja. Specifično, sledeće skraćenice mogu biti upotrebljene u primerima i u ovoj prijavi: g (gram); mg (miligram); L (litar); ml_ (mililitar); uL (mikrolitar); bar (10<5>Pa); M (molarna koncentracija); mM (milimolarna koncentracija); i.v. (intravenozno); Hz (herc); MHz (megaherc); ST ili st (sobna temperatura); min (minut); h (sat); temp. toplj. (temperatura topljenja); TLC (tankoslojna hromatografija); HPLC (hromatografija sa tečnoću pod visokim pritiskom); tr(retenciono vreme); RP (reversna faza); MeOH (metanol); TFA (trifluorosirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); DMSO (dimetilsulfoksid), EtOAc (etilacetat); DCM (dihlorometan); DMF (dimetilformamid); Et3N (trietilamin); CDI (1,1-karbonildiimidazol); iBuCF {izobutilhloroformijat); HOSu (N-hidroksi-sukcinimid); HOBT (N-hidroksibenzotriazol); DEAD (dietilazodikarboksilat); (BOC2)0 (di-terc-butildikarbonat); EDC (etilkarbodiimid hidrohlorid); BOP (bis-(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin-hlorid); BOC (terc-butiloksikarboil); DCC (dicikloheksil-karbodiimid); Cbz (benziloksikarbonil); NaHC03(zasićeni natrijum-bikarbonat u vodi). Sva navođenja naziva etar se odnose na dietiletar; rastvor soli se odnosi na zasićeni rastvor NaCI u vodi. Ukoliko se drugačije ne naglasi, sve temperature su iskazane u stepnima Celzijusa (°C). Sve reakcije se vode na sobnoj temperaturi, ukoliko se drugačije ne naglasi.
Spektri<1>H NMR su registrovani na instrumentu Varian VXR-300, Varian Unity-300 ili Varian Unity-400. Hemijska pomeranja su iskazana u delovima na milion (ppm, jedinice 5). Konstante kuplovanja su jedinicama herc (Hz). Sheme cepanja se označavaju: s, singlet, d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široko.
Maseni spektri niske rezolucije (MS) su registrovani na spektrometrima JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 ili SCIEX-API. Svi maseni spektri su uzeti u varijanti pozitivnih jona, metodama jonizacije elektroraspršivanjem (ES), hemijske jonizacije (Cl), elektronskog udara (El) ili bombardovanja brzim atomima (FAB). Infracrveni spektri su dobijeni na spektrometru Nicolet 510 FT-IR, korišćenjem ćelije od 1 mm NaCI. Rotacije su registrovane na polarimetru Perkin-EImer 241. Sve reakcije su praćene tankoslojnom hromatrografijom na pločama od 0,25 mm silikagela E. Merck (60F-254), sa vizuelizacijom pomoću UV svetlosti, u 7% etanolskom rastvoru fosfomolibdenske kiseline ili p-anizolaldehida. Fleš hromatografija na koloni je obavljana na silikagelu (230-400 meš, Merck).
Proizvodi su prečišćavani preparativnom hromatografijom sa tečnošću pod visokim pritiskom, na reversnoj fazi (RP-HPLC), koristeći kolone VVaters Model 3000 Delta Prep, opremljene sa Delta-pak radijalnim kartridžom za kompresiju (C18, 300A, 15 m, 47 mmx300mm), ili Pharmacia LKB sistem, koji koristi silicijum-dioksid Merck Lobar ili reversnu fazu C18. U svim slučajevima se koriste linearni gradijenti, a protok je bio 10-100 mL/min (to = 5,0 min). Svi rastvarači su sadržali 0,1% TFA. Analitička Čistoća je testirana pomoću RP-HPLC, koristeći ili sistem VVaters 600E, opremljen sa spektrometrom VVaters 990 diode array (opseg I 200^00 nM) ili sistem Hevvlett Packard series 1050, opremljen sa sektrometrom diode array. Stacionarna faza je bila ili kolona Dynamax C8 (25 cmx4,1mm), kolona Dynamax 60A C18 (25 cm*4,6 mm), kolona Vydac C18 (5 m, 4,6 mmx250mm) ili kolona Rainin C18 (5m, 4,6x250 mm). Protok je bio 1,0 do 1,5 mL/min (to= 2,8 ili 3,0 min), a sistemi rastvarača su opisani niže. Enantiomema čistoća je određivana korišćenjem kolone Chiralpak AD (25 cmx4,6 mm) ili kolone Chiralpak OD (25 cmx4,6 mm), ili sa Hevvlett Packard series 1050 HPLC sistemom, opremljenim sa diode arry spektrometrom, ili sa Supercritical Fluid (SFC) sistemom, koji koristi C02/metanol kao mobilnu fazu.
Intermediiari
Intermediiar 1
3-( 4- benziloksifeni0- 2- diazo propionska kiselina metilestar
Rastvor 25 g (8,77 mmol) O-benziltirozin metilestra, 1,03 g (8,77 mmol) izoamilnitrita i 1,57 g (16,2 mmol) glacijalne sirćetne kiseline u hloroformu (65 mL), meša se pod refluksom 15 min, pa se zatim ohladi na ST. Ovaj rastvor se koncentriše do uljanog ostatka, rastvori u EtOAc (100 mL), pa opere sa 5% NaHC03. Organski sloj se zatim osuši (MgS04), filtrira i koncentriše do uljanog ostatka, koji se hromatografira na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc (1:1) i dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (CDCI3) 6 7,43-7,31 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J=8,7), 6,90 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
Intermedijar 2
2-( 4- benziloksibenzin- 3- hidroksi- 3- fenil- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 2-
karboksilna kiselina metilestar
U rastvor 250 mg (0,84 mmol) Intermedijara 1 i 316 mg (1,59 mmol) 2-aminobenzofenona u toluenu (5 mL), pod refluksom, doda se 1 mg (0,002 mmol, 0,24 ekviv.) dimera rodijum(ll)acetata. Dobijeni rastvor se 10 min refluksuje, ohladi na ST, prespe u 2M HCI (10 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se osuši (MgS04), filtrira, koncentriše i hromatografira na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc (3:1) i dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCI3) 5 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43-7,24 (m, 9H), 7,11-7,09 (d, 1H, J=7,2) 6,92-6,82 (m, 7H), 5,01 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,66 (s, 1H), 2,45 (Abq, 2H,J AB=13,5, DnAB=40,2).
Intermedijar 3
2-( 3- benzoil- tiofen- 2- il- amino)- 3-( 4- benziloksi)- propionska kiselina metilestar
Doda se 3 mg (0,0067 mmol) dimera rodijum(ll)acetata u mešani rastvor 300 mg (1,01 mmol) Intermedijara 1 (Kavvamatsu, Y. et al.,Arzneim.- Forsch.,1980, 30(4), 585-9) i 110 mg (0,57 mmol) (2-amino-tiofen-3-il)-fenil-metanona (Robba, M. et al.,Buli. Soc. Chim. Fr.,1974, 12(2), 2864-70) u 10 mL toluena, na 80°C. Ova smeša se 5 min zagreva pod refluksom, a zatim ohladi na ST. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom, koristeći CH2Cb (čist) kao eluent, i dajući 120 mg naslovljenog jedinjenja. TLC (CH2CI2): Rf= 0,40).
Intermedijar 4
2-( 2- benzoil- tiofen- 3- il- amino)- 3-( 4- benziloksi- fenil)- proDionska kiselina
metilestar
Naslovljeno jedinjenje (280 mg) se dobija iz 600 mg (2,02 mmol) Intermedijara 1 (Kawamatsu, Y. et al.,Arzneim.- Forsch.,1980, 30(4), 585-9) i 203 mg (1,0 mol)
(3-amino-tiofen-2-il)-fenil-metanona (Kiehne, H. (Bayer A.G.), Ger. Offen. 1945964 (25. mart 1971)), u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi
prečišćavanje fleš hromatografijom, koristeći CH2CI2(čist) kao eluent; TLC (CH2CI2) (čist)): Rf= 0,45).
Intermedijar 5>
N- 2-( N- metilaminoetanol)- 1, 3- benzoksazol
U mešani rastvor 10 g (133 mmol) N-metilaminoetanola, na 0°C, u kapima se dodaje 10 g (65,2 mmol) 2-hlorobenzoksazola. Dobijeni rastvor se 1 h meša, pa razblaži vodom (250 mL) i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se opere rastvorom soli, osuši (MgS04), filtrira i koncentriše, dajući 12,2 g smeđeg ulja, koje očvrsne pri stajanju. Temp. toplj. 56-58°C.
Intermedijar 6
N- 2- f( N- metil- aminometil- 1 - metilsulfonat)- 1. 3- benzoksazolj
U mešani rastvor 22 g (114,6 mmol) Intermedijara 5 i 14,43 g (126 mmol) metansulfonilhlorida u dihlorometanu (100 mL), na 0°C, u kapima se dodaje 17,6 mL (126,3 mmol) TEA. Dobijena suspenzija se 1 h meša, pa razblaži vodom (200 mL) i 1M rastvorom H3PO4(100 mL). Odvoji se organska faza, osuši (MgS04), filtrira i koncentriše, dajući 20 g bele čvrste supstance. Temp. toplj. 94-96°C.
Intermedijar 7
2- amino- 3-{ 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksn- fenill-
propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 3,61 g (18,5 mmol) (S)-tirozin metilestra i 0,81 g (20,4 mmol) natrijum-hidrida (60% suspenzija u mineralnom ulju) u 50 mL DMF, na ST, doda se 5,0 g (18,5 mmol) Intermedijara 6. Dobijeni rastvor se 2 h zagreva na 100°C. Posle hlađenja na ST, rastvor se tretira vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjene organske faze se osuše (MgS04), a rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc (gradijent 3:7 do 0:1) kao eluent, i dajući 1,45 g (prinos 21%) naslovljenog jedinjenja: MS niske rezolucije (ES)m/ e370 (MH.
Intermedijar 8
2( S)- amino- 3-( 4- r2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksii- fenil)-
propionska kiselina
Doda se 13,5 mL (13,5 mmol) 1M rastvora natrijum-hidroksida u mešani rastvor 5,00 g (13,5 mmol) Intermedijara 7 (Faller, A. et al., WO 94/29285) u 25 mL MeOH, pa se dobijeni rastvor 12 h meša na ST. Ukloni se MeOH pod sniženim pritiskom, a ostatak razblaži sa 25 mL vode. Ovaj rastvor se tri puta ekstrahuje sa 25 mL etra, a zatim se vodena faza zakiseli, korišćenjem 14 mL 1M hlorovodonične kiseline. Dobijeni beli talog se filtrira, opere vodom (3*25 mL) i osuši pod sniženim pritiskom, dajući 4,02 g naslovljenog jedinjenja; MS niske rezolucije MS (API+)m/ e356 (MH+).
Intermedijar 9
2- diazol- 3- f4- r2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksn- fenil}-
propionska kiselina metilestar
Reakcija se odvija iza zaštite od eksplozije. U mešani rastvor 1,45 g Intermedijara 7 i 0,7 mL (11,8 mmol) glacijalne sirćetne kiseline u 40 mL hloroforma, doda se 0,5 mL (3,93 mmol) izoamilnitrita. Dobijeni rastvor se 0,25 h zagreva na 60°C. Rastvor na otvorenom posle zagrevanja menja boju u oranž/mrku. Rastvor se ohladi na ST, pa ekstrahuje vodom i zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Zatim se organska faza osuši (MgS04), a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući u kvantitativnom prinosu naslovljeno jedinjenje, koje se koristi diektno, bez daljeg prečišćavanja: MS niske rezolucije MS (ES)m/ e381 (MH+), 353.
Intermedijar 10
344- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksn- fenil>- 2-( 2- benzoil- fenilamino)-propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (110 mg) se dobija iz 0,17 g (0,5 mmol) Intermedijara 9 i 0,11 g (0,5 mmol) 2-amino-benzofenona, u skladu sa postupkom Intermedijara 3, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan (gradijent 3:7 do 1:1); MS niske rezolucije (ES)m/ e550 (MH+).
Intermedijar 11
3-( 442-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil)- 2-( 2- benzoil- 4- metil-
fenilamino)- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (100 mg) se dobija iz 0,13 g (0,3 mmol) Intermedijara 9 i 0,10 g (0,5 mmol) 2-amino-5-metil-benzofenona, u skladu sa postupkom Intermedijara 3, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan (gradijent 3:7 do 1:1); MS niske rezolucije (ES)m/ e564 (MH+).
Intermedijar 12
3- f4- l2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi]- fenil}- 2-( 2- cikloheksankarbonil-
fenilamino)- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (61 mg) se dobija iz 0,125 g (0,33 mmol) Intermedijara 11 i 87,9 mg (0,46 mmol, 1,4 ekviv.) (2-amino-fenil)-cikloheksil-metanona, u skladu sa postupkom Intermedijara 3, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan (gradijent 3:1 do 1:1) kao eluent; MS niske rezolucije (API)m/ e556,3 (MH+).
Intermedijar 13
3- f4- f2-( benzoksazbl- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil}- 2-( 2- benzoil- tiofen-3- ilamino)- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (130 mg) se dobija iz 200 mg (0,53 mmol) Intermedijara 9 i 149 mg (0,74 mmol, 1,4 ekviv.) (3-amino-tiofen-2-il)-fenil-metanona, u skladu sa postupkom Intermedijara 3, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan (gradijent 3:1 do 1:1); MS niske rezolucije (API)m/ e556,2 (MH+).
Intermedijar 14
3-( 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksil- fenil)- propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 1,40 g (7,77 mmol) metil 3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina metilestra u 15,5 mL DMF, na 0°C, doda se 310,7 mg (7,77 mmol, 1,0 ekviv.) natrijum-hidrida (60% disperzija u ulju). Dobijeni rastvor se 5 min meša, pa se doda 2,31 g (8,55 mmol, 1,1 ekviv.) Intermedijara 6. Dobijeni rastvor se ostavi da se zagreje na ST, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši (MgS04), a rastvarači uklone pod vakuumom. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc (1:1) kao eluent, i dajući 1,61 g naslovljenog jedinjenja kao bistro ulje; MS niske rezolucije (ES)m/ e355 (MH+).
Intermedijar 15
S^^- fbenzoksazol^- il- metil- amino^ toksil- feniD^- benzil-
propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 502,2 mg (1,42 mmol) Intermedijara 14 u 10 mL THF, na -78°C doda se 1,70 mL (1,70 mmol, 1,2 ekviv.) 1,0 M rastvora NaHMDS u THF. Dobijeni rastvor se 15 min meša, pa se doda 315,1 mg (1,84 mmol, 1,3 ekviv.) benzilbromida u 4,0 mL THF. Dobijeni rastvor se ostavi da se u kupatilu zagreje na ST, pa se meša 4 h i zatim tretira vodom. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši (MgS04), a rastvarači uklone pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc, 3/2, kao eluent, daje 90,8 mg naslovljenog jedinjenja kao bistro ulje; MS niske rezolucije (ES)m/ e445 (MH+).
Intermedijar 16
3- f4-|" 2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil)- 2-( 2- bromo- benzil)-propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 1,00 g (2,82 mmol) Intermedijara 15 u 10 mL THF, na -78°C, doda se 2,26 mL (3,39 mmol, 1,2 ekviv.) 1,5 M rastvora LDA u cikloheksanu. Dobijeni rastvor se 15 min meša, pa se doda 846,3 mg (3,39 mmol, 1,2 ekviv.) 2-bromo-benzilbromida u 4,0 mL THF. Dobijeni rastvor se ostavi da se u kupatilu zagreje na ST, pa meša 4 h i zatim tretira vodom. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši (MgS04), a rastvarači uklone pod
Intermedijar 19
2- benzhidrilidenamino- 3-{ 4- r2-( metil- piridin- 2- il- amino)- etoksi1- fenil>-
propionska kiselina etilestar
Rastvor 4,0 g (71,4 mmol) kalijum-hidroksida u 4 mL vode se tokom 5 min dodaje u rashlađeni (0°C) rastvor 3,50 g (10,9 mmol) Intermedijara 18, 3,70 g (13,8 mmol) N-(difenilmetilen)-glicin etilestra i 4,3 g (16,1 mmol) tetrabutilamonijum-hidrogensulfata. Dobijena žuta smeša se 1 h meša na 10-15°C, a zatim se doda 10 g anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa se suspenzija filtrira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, bez korišćenja spoljašnjeg izvora toplote. Ostatak se prebaci u kolonu pakovanu sa silikagelom, koja je prethodno isprana smešom rastvarača koja sadrži heksan/EtOAc/NEt3(40:10:1). Prečišćavanje fleš hromatografijom, korišćenjem heksan/EtOAc (4:1), a zatim heksan/EtOAc (2:1), daje 5,66 g naslovljenog jedinjenja: TLC (heksan/EtOAc, 5:1): Rf= 0,30.
Intermedijar 20
2- amino- 3- f4- f2-( metil- piridin- 2- il- amino)- etoksi1- fenilV
propionska kiselina etilestar
U mešani rastvor 5,66 g (1,11 mmol) Intermedijara 19 u 200 mL etanola, dodaje se tokom 15 min, na 20°C, 20 mL konc. hlorovodonične kiseline, pa se smeša 1 h meša na ST. U kapima se ovom rastvoru dodaje 400 mL zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata, a kada prestane izdvajanje ugljen-dioksida, doda se 200 mL metilenhlorida. Razdvoje se faze, a vodena faza ekstrahuje tri puta sa 100 mL metilenhlorida. Kombinuju se organske faze, osuše iznad magnezijum-sulfata i filtriraju. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom, koristeći smešu rastvarača heksan/EtOAc (1:1), EtOAc (čist) i zatim EtOAc/EtOH (9:1) kao eluent, što daje 3,19 g naslovljenog jedinjenja; TLC (heksan/EtOAc, 1:1): Rf = 0,10.
Intermedijar 21
3- hidroksi- 2-{ 4-[ 2- metil- piridin- 2- il- amino)- etoksil- benzil)- 3- fenil- 2. 3- dihidro-
1 H- indol- 2- karboksilna kiselina etilestar
Naslovljeno jedinjenje (310 mg) se dobija iz 291 mg (0,85 mmol) Intermedijara 20, u skladu sa postupkom za Intermedijar 1, pa sledi reakcija sa 197 mg (1 mmol) 2-aminobenzofenona, u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, a zatim prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc (4:1), a zatim heksan/EtOAc (1:1) kao eluent; MS niske rezolucije (ESP+)m/ e524
(MH+).
Intermedijar 22
2- amino- 3-- f4- f2- metil- piridin- 2- il- amino)- etoksn- fenil>- propionska kiselina
U mešani rastvor 169 mg (0,46 mmol) Intemedijara 20 u 3,2 mL MeOH, doda se 112 mg (2 mmol) kalijum-hidroksida u 1 mL vode. Ova smeša se 5 h meša na 20°C, pa se zatim ukloni MeOH pod sniženim pritiskom. Smeši se doda 250 mg (2 mmol) natrijum-bisulfata u 5 mL vode, pa se ova gusta suspenzija 30 min meša na 20°C. Talog se odvoji filtriranjem i opere tri puta sa 5 mL vode. Filtratu se podesi pH na 5, koristeći zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata, a talog se odvoji filtriranjem i opere tri puta sa 5 mL vode. Taloži se kombinuju i suše pod sniženim pritiskom, dajući 115 mg naslovljenog jedinjenja; TLC (EtOH (čist)): Rf= 0,05.
Intermedijar 23
( S)- 2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- hidroksi- fenil)- propionska kiselina metilestar
Mešana smeša 0,92 g (0,45 mmol) 2-benzoil-cikloheksanona (Denny, W.A. et al.,J. Med. Chem.,1978, 21(5), 430-7), 78 g (0,40 mol) L-tirozin metilestra i 17,0 g paladijuma na aktivnom uglju (10%), refluksuje se 2 h u 1 L anizćra\ .dok se nastala voda uklanja u Dean-Stark-ovom aparatu. Smeša se ohladi na 80°C, pa se filtrira Pd/C i tri puta opere sa 50 mL anizola. Smeša se ohladi na 40°C, doda 1 L heksana, pa se 48 h drži na -20°C. Talog se odvoji filtriranjem, opere pet puta sa 200 mL heksana, dajući 89,0 g sirovog (S)-2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina metilestra. Ovaj talog se pomeša sa 220 mL MeOH, a gusta suspenzija se refluksuje 30 min. Smeša se ohladi na 0°C, proizvod odvoji filtriranjem i dva puta opere sa 50 mL hladnog (20°C) MeOH, a zatim suši pod sniženim pritiskom, dajući 67,4 g naslovljenog jedinjenja. Temp. toplj. 185-6°C; MS niske rezolucije (ESP+)m/ e376 (MH+).
Intermedijar 24 >
2-( N- terc- butoksikarbonil- N- metil- amino)- etanol
Rastvor 10 g (0,133 mol) 2-(metilamino)etanola u 266 mL CH2CI2, na 25°C, tretira se sa 29,1 g (9,133 mol) BOC2O. Posle 3 h mešanja reakcija se koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa heksan/EtOAc 1:1, zatim 1:2 i 1:4), daje 23,3 g (100%) naslovljenog jedinjenja kao bistro ulje; MS niske rezolucije (ES)m/ e198 (MNa+).
Intermedijar 25
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2- terc- butoksikarbonil- metil- amino)- etoksi]-fenilVpropionska kiselina metilestar
Rastvor 1,5 g (3,99 mmol) Intermedijara 23, 770 mg (4,39 mmol, 1,1 ekviv.) Intermedijara 24 i 1,57 g (5,99 mmol, 1,5 ekviv.) trifenilfosfina u 40 mL THF, na 25°C, u kapima se tretira sa 0,944 mL (5,99 mmol, 1,5 ekviv.) DEAD. Reakcija se 48 h meša na 25°C, a zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc (2:1) kao eluent, dajući 1,37 g (65%) naslovljenog jedinjenja kao viskozno žuto ulje; MS niske rezolucije (ES)m/ e555 (MNa+), 533 (MH+).
Intermedijar 26
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-{ 4- r2- fmetil- piridin- 2- il- amino)- etoksn- fenil)-propionska kiselina metilestar
Rastvor 2,56 g (4,81 mmol) Intermedijara 25 u 56 mL CH2CI2, na 25°C, tretira se sa 56 mL (0,73 mol, 152 ekviv.) TFA. Posle 30 min mešanja, rastvor se neutrališe sa zasićenim NaHC03, pa sledi čvrst NaHC03i onda ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ovaj sirovi amin koristi se direktno u sledećoj reakciji. Rastvor 2,08 g (4,81 mmol) ovog sirovog amina u 480 mL 2-fluoropiridina ostavi se da se refluksuje 16 h, pa se zatim koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc (2:1) kao eluent, daje 1,85 g (76%) naslovljenog jedinjenja kao žuto ulje; MS niske rezolucije (Cl)m/ e511 (MH+), 510 (M+).
Intermedijar 27
3-( 4- r2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil)- 2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)-propionska kiselina metilestar
Rastvor 319 mg (0,60 mmol) Intermedijara 25 u 7 mL CH2CI2, na 25°C, tretira se sa 7 mL (90,9 mmol, 152 ekviv.) TFA. Posle 30 min mešanja, rastvor se neutrališe zasićenim NaHC03, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. U rastvor 259 mg (0,60 mmol) gornjeg amina u 6 mL THF, na 25°C, doda se 0,250 mL (1,80 mmol) Et3N, pa 0,103 mL (0,90 mmol, 1,5 ekviv.) 2-hlorobenzoksazola. Posle 24 h mešanja, reakcija se razblaži sa EtOAc, prespe u zasićeni NaHC03i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc (2:1, pa 1:1), daje 244 mg (74%) naslovljenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu; MS niske rezolucije (ES)m/ e572 (MNa+), 550 (MH+).
Intermedijar 28
toluen- 4- sullfonska kiselina 1 - benzoksazol- 2- il- pirolidin- 2S- ilmetilestar
U rastvor 1,0 g (9,89 mmol) L-prolinola u 19,8 mL THF, na 0°C, doda se 3,0 mL (21,8 mmol, 2,2 ekviv.) Et^N, pa sledi 1,24 mL (10,9 mmol, 1,1 ekviv.) 2-hlorobenzoksazola. Reakcija se filtrira, opere sa THF, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u 10 mL piridina, pa tretira sa 1,9 g (9,89 mmol, 1 ekviv.) p-toluensulfonilhlorida. Posle 24 h mešanja, reakcija se prespe u vodu, a proizvod ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu i eluiranje sa heksani/EtOAc (2:1), daje 2,76 g (75%) naslovljenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7,67 (d, 2H, J=12,3), 7,33-6,94 (m, 6H), 4,46 (dd, 1H, J=7,8i 16,2), 4,30-4,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25-1,90 (m, 4H); MS niske rezilucije (ES)m/ e395 (MNa+), 373 (MH+); Analiza (C19H20N2O4S): Izrač. C, 61,27; H, 5,41; N, 7,52; S, 8,61. Nađeno: C, 61,20; H, 5,46; N, 7,46; S, 8,55; TLC (heksani/EtOAc, 2:1): Rf= 0,28.
Intermedijar 29
toluen- 4- sulfonska kiselina 1 - benzoksazol- 2- il- pirolidin- 2R- iimetilestar
Naslovljeno jedinjenje (1,6 g) se dobija iz 1,0 g (9,89 mmol) D-prolinola, u skladu sa postupkom za Intermedijar 28, pa sledi prečišćavanje trituriranjem taloga sa heksani/EtOAc (1:1). MS niske rezolucije (ES)m/ e395 (MNa+), 373 (MH+).
Intermedijar 30
3- r4-( 1- benzoksazol- 2- il)- pirolidin- 2S- il- metoksi)- fenil1- 2-( 2- benzoil- fenilamino)-propionska kiselina metilestar
Rastvor 2,0 g (5,33 mmol) Intermedijara 23 i 1,98 g (5,33 mmol, 1 ekviv.) Intermedijara 28 u 21,3 mL DMF, na 25°C, pod azotom, tretira se sa 2,08 g (6,4 mmol, 1,2 ekviv.) Cs2C03. Reakcija se 24 h zagreva na 80°C i meša. Posle hlađenja na 25°C, reakcija se prespe u vodu i heksani/EtOAc (1:1), pa ekstrahuje sa heksani/EtOAc (1:1). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc (1,5:1), daje 2,26 g (74%) naslovljenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu; MS niske rezolucije (ES)m/ e598 (MNa+), 576 (MH+).
Intermedijar 31
3-[ 4-( 1- benzoksazol- 2- il)- pirolidin- 2R- il- metoksi)- fenii]- 2-( 2- benzoil- fenilamino)-propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (285 mg) se dobija iz 0,25 g (0,67 mmol) Intermedijara 23 i 0,248 g (0,67 mmol, 1 ekviv.) Intermedijara 29, u skladu sa postupkom za Intermedijar 30, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa heksani/EtOAc (1,5:1); MS niske rezolucije (ES)m/ e598 (MNa+), 577 (MH+).
Intermedijar 32 ,
1- benzoksazol- 2- il- pirolidin- 3- ol
U mešani rastvor 5,1 mL (44,6 mmol) 2-hlorobenzoksazola u 35 mL THF, na 0°C, doda se 4,28 g (49,0 mmol, 1,1 ekviv.) (R)-3-hidroksipirolidina i 4,42 mL (32 mmol, 0,72 ekviv.) trietilamina. Dobijeni rastvor se 12 h meša na ST, talog odvoji filtriranjem, opere sa THF (3x5 mL) i filtrat koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc, 1:1, do EtOAc, kao eluent, daje 3,74 g naslovljenog jedinjenja; MS niske rezolucije (ESP)m/ e205 (MH+).
Intermedijar 33
Metansulfonska kiselina 1- benzoksazol- 2- il- pirolidin- 3- il- estar
U mešani rastvor 3,74 g (18,3 mmol) Intermedijara 32 u 30 mL piridina, doda se 1,37 mL (17,8 mmol, 0,93 ekviv.) metansulfonilhlorida. Dobijeni rastvor se 3 h meša na ST, a zatim tretira sa u ledu ohlađenom vodom (100 mL). Reakciona smeša se ekstahuje sa DCM (3x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu redom, zasićenim NaHCOa, pa rastvorom soli, osuše (MgS04) i rastvarači uklone pod vakuumom. Prečišćavanje trituriranjem sa izopropilalkoholom daje 3,71 g naslovljenog'jedinjenja; MS niske rezolucije (ESP)m/ e283 (MH+).
Intermedijar 34
3- f4-( 1- benzoksazol- 2- il- pirolidin- 3- iloksiHenill- 2-( 2- benzoil- fenilamino)-propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (156 mg) se dobija iz 188 mg (0,50 mmol) Intermedijara 23 i 155 mg (0,55 mmol, 1,1 ekviv.) Intermedijara 33, u skladu sa postupkom za Intermedijar 30, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc (3:1 do 1:1) kao eluent; MS niske rezolucije (ESP)m/ e563 (MH+).
Intermedijar 35
2( SV( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksil- fenil>-
propionska kiselina metilestar
Rastvor 0,25 g Intermedijara 23 (0/67 mmol), 0,20 g 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)etanola (0,98 mmol, 1,5 ekviv., Mavbridge) i 0,35 g trifenilfosfina (1,33 mmol, 2,0 ekviv.) u 10 mL anhidrovanog THF, ohladi se na 0°C, pa tretira sa 0,21 mL dietilazodikarboksilata (1,33 mmol, 2,0 ekviv.). Reakcija se ostavi da se tokom 18 h zagreje na ST, koncentriše pod vakuumom i prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc (7:3). To daje 0,26 g (70%) naslovljenog jedinjenja kao žutu penu; Temp. toplj. 55-60°C; MS niske rezlucije (ES)m/ e561
(MH+).
Intermedijar 36
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-{ 4- f2-( 4- hlorofenin- tiazoM- ilmetoksi1- fenil>-
<p>ropionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (210 mg) se dobija iz 150 mg (0,40 mmol) Intermedijara 23 i 107 mg (0,44 mmol, 1,1 ekviv.) 4-hlorometil-2-(4-hlorofenil)-tiazola, u skladu sa postupkom za Intermedijar 30, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc (8:1) kao eluent; MS niske rezolucije /FAB)m/ e584 (MH+), 583 (M+).
Intermedijar 37
Suspenzija 400 mg (1,06 mmol) Intermedijara 23, 930 mg (10,60 mmol, 10 ekviv.) etilenkarbonata i 175 mg (1,28 mmol, 1,2 ekviv.) K2C03u 10 mL DMF, zagreva se 3 h na 95°C, uz mešanje. Reakciona smeša se ohladi na ST, prespe u 100 mL Et20 i ekstrahuje vodom (2><50 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), a rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanje žute čvrste supstance fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc (2:1), kao eluent, daje 440 mg naslovljenog jedinjenja kao bistro žuto ulje;<1>H NMR (CDCb, 300 MHz) 5 8,90 (d, 1H, J=7,5), 7,60 (m, 2H), 7,52-7,31 (m, 5H), 7,20 (dd, 2H, J=2,2i 6,5), 6,83 (dd, 2H, J=2,2 i 6,5), 6,60 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,38 (dd, 1H, J=5,9i 5,9), 4,04 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (m, 2H).
Intermedijar 38>
2- ( 2- benzoil- fenilamino)- 3- r4- f2- metansulfoniloksi- etoksn- fenill-
propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 350 mg (0,83 mmol) Intermedijara 37 u 8 mL THF, na ST, doda se 0,23 mL (1,67 mmol, 2,0 ekviv.) Et3N, pa sledi 0,13 mL (1,67 mmol, 2,0 ekviv.) metansulfonilhlorida. Dobijena smeša se 90 min meša na ST, zatim 1 h zagreva na 45°C. Reakciona smeša se ohladi na ST, prespe u 50 mL Et20, pa ekstrahuje vodom (2x50 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (K2CO3), a rastvarači uklone pod vakuumom, dajući 430 mg naslovljenog "jedinjenja kao bistro žuto ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja; MS niske rezolucije (Cl)m/ e499 (MH+), 498
(M+).
Intermedijar 39
3- { 4- f2-( 2- amino- fenilamino- etoksij- fenil>- 2-( 2- benzoil- fenilamino)-
proionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 425 mg (0,85 mmol) Intermedijara 38 u 5 mL suvog DMF, na ST, doda se 590 mg (4,27 mmol, 5,0 ekviv.) K2C03i 462 mg (4,27 mmol, 5,0 ekviv.) 1,2-fenilendiamina. Dobijeni rastvor se zagreva 17 h na 80°. Reakciona smeša se ohladi na ST, prespe u 50 mL Et20, pa ekstrahuje redom, sa 1M HCI (1x20mL), NaHC03(1 x20mL) i vodom (2x50mL). Odvoji se organski sloj, osuši (K2C03) i rastvarači uklone pod vakuumom. Prečišćavanje sirovog materijala fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc (2:1) kao eluent, daje 90 mg naslovljenog jedinjenja kao bistro žuto ulje, koje se obezboji pri stajanju i treba da se koristi odmah po prečišćavanju; MS niske rezolucije (Cl)m/ e511 (MH+), 510 (M+).
Intermedijar 40
3- f4-( 2- benzoimidazol- 1- il- etoksi)- fenil)- 2-( 2- benzoil- fenilamino)-
propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 90 mg (0,18 mmol) Intermedijara 39 u 3 mL trietil-orto-formijata, doda se 5 mg p-toluensulfonske kiseline, što izaziva stvaranje belog taloga. Ova suspenzija se 2 h zagreva na 80°C, uz mešanje, za koje vreme većina taloga nestane. Reakciona smeša se ohladi na ST, prespe u 20 mL Et20/dihlorometana (1:1), pa ekstrahuje sa 1M NaOH (1^20 mL). Organski sloj se opere vodom (1x20 mL), odvoji, osuši (MgS04) i rastvarači uklone pod vakuumom. Prečišćavanje sirovog proizvoda fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc kao eluent, daje 94 mg naslovljenog jedinjenja kao bistro žuto ulje; MS niske rezolucije (Cl)m/ e521 (MH+), 520 (M+).
Intermedijar 41
1 -( 3- jodo- feniO- butan- l. 3- dion
Doda se 4,0 g (100 mmol) natrijum-hidrida (60%) u mešani rastvor 13,8 g (50 mmol) 3-jodobenzoeva kiselina etilestra i 12 mL (160 mmol) acetona u 25 mL anhidrovanog THF. Ova smeša se 20 min meša na 25°C, a zatim lagano zagreje na 30°C. Počne egzotermna reakcija, a temperatura se održava ispod 30°C, u vodenom kupatilu. Posle 1 h prestane izdvajanje vodonika, a smeša se ohladi na 5°C, pa tretira sa 150 mL 3% hlorovodonične kiseline u vodi. Rastvoru se doda 200 mL etra, pa se razdvoje faze. Organska faza se tri puta opere sa 100 mL vode, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i filtrira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se pomeša sa 200 mL heksana, zatim talog filtrira i tri puta opere sa 50 mL heksana. Fitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan (čist), a zatim heksan/EtOAc (4:1) kao eluent, što daje 7,0 g naslovljenog jedinjenja, koje kristališe iz heksana na -40°C; TLC (heksan/EtOAc, 4:1): Rf= 0,65.
Intermedijar 42
[ 2-( 4- metoksi- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- il]- sirćetna kiselina metilestar
Smeša 725 mg (4,80 mmol) 4-metoksibenzamida i 1,0 g (4,80 mmol) metil-4-bromo-3-okso-pentanoata se 2 h zagreva na 120°C. Dobijena tamna gusta suspenzija se ohladi na ST, razblaži sa 2 mL dihlorometana i prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc (3:1) kao eluent, što daje 189 mg naslovljenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu; MS niske rezolucije (FAB)m/ e285 (MH<+>), 284 (M<+>).
Intermedijar 43
2- f2-( 4- metoksi- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- il1- etanol
U mešani rastvor 185 mg (0,71 mmol) Intermedijara 42 u 5 mL THF, na 0°C, doda se 0,71 mL (0,71 mmol, 1,0 ekviv.) 1,0 M rastvora LiAIH4u THF. Dobijeni rastvor se 45 min meša na ST, zatim ohladi na 0°C, pa tretira pažljivim dodavanjem 0,027 mL vode, a zatim sledi dodavanje 0,027 mL 15% NaOH i 0,080 mL vode. Dobijena gusta suspenzija se filtrira da se ukloni talog, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući 164 mg naslovljenog jedinjenja kao svetložuto ulje.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 7,92 (d, 2H,J=8,8), 6,94 (d, 2H, J=8,8) 3,92 (dt, 2H, J=5,7i 11,5), 3,86 (s, 3H), 3,35 (t, 1H, J=6,2), 2,71 (t, 2H, J=5,7), 2,32 (S, 3H).
Intermedijar 44
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-{ 4- r2-( 5- metil- 2-( 4- metoksi)- fenil- oksazol- 4- in-
etoksij- fenill- propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 195 mg (0,74 mmol, 1,05 ekviv.) trifenilfosfina u 5 mL THF, na 0°C, u kapima se dodaje 117 mg (0,67 mmol, 0,95 ekviv.) dietilazodikarboksilata. Dobijeni svetložuti rastvor se 5 min meša na ST, a zatim u kapima dodaje rastvoru 265 mg (0,71 mmol) Intermedijara 23 i 165 mg (0,71 mmol) Intermedijara 43, u 5 mL THF. Dobijeni rastvor se meša 18 h na ST, a zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se snažno meša 1 h u 30 mL dvofaznog rastvora 2:1 dietiletar/1 M LiOH, kako bi se ostvarilo selektivno uklanjanje zaostalog Intermedijara 23. Razdvoje se slojevi, a organski sloj opere vodom, osuši (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanje žutog taloga fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc (2:1) kao eluent, daje 200 mg naslovljenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu; MS niske rezolucije (FAB)m/ e591 (MH<+>).
Intermedijar 45
[ 2-( 4- fluoro- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- il1- sirćetna kiselina metilestar
Rastvor 667 mg (4,80 mmol) 4-fluorobenzamida i 1,0 g (4,80 mmol) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata u 6 mL suvog toluena zagreva se 16 h na 120°C. Dobijena tamna gusta suspenzija se ohladi na ST, razblaži sa 10 mL EtOAc i opere sa NaHC03(1x10 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i rastvarači uklone pod vakuumom. Prečišćavanje ovog materijala fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksani/EtOAc (4:1) kao" eluent, daje 308 mg naslovljenog jedinjenja, kao bistro ulje;<1>H NMR (CDCI3f 400 MHz) 5 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (S, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Intermedijar 46
2- r2-( 4- fluoro- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- in- etanol
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 300 mg (1,20 mmol) Intermedijara 45, po proceduri za dobijanje Intermedijara 43, dajući 248 mg naslovljenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu; MS niske rezolucije (FAB)m/ e221 (M<+>).
Intermedijar 47
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2-( 4- fluoro)- fenil- oksazol- 4- ilV
etoksij- feniD- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (298 mg) se dobija iz 407 mg (1,08 mmol) Intermedijara 23 i 240 mg (1,08 mmol) Intermedijara 46, u skladu sa postupkom za dobijanje Intermedijara 44, posle čega sledi pečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 2:1, kao eluent; MS niske rezolucije (FAB)m/ e580 (Mh<T>), 579 (M<+>).
Intermedijar 48
2-( 5- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- il)- etanol
U mešani rastvor 150 mg (0,96 mmol) metil 3,5-dioksoheksanoata u 5 mL MeOH, na ST, doda se 104 mg (0,96 mmol) fenilhidrazina, a zatim 10 mgp-toluensulfonske kiseline. Reakciona smeša se 15 min meša na ST, a zatim refluksuje 2 h. Reakcija se ohladi na ST, razblaži sa 10 mL EtOAc i opere sa NaHC03(1x10 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i rastvarači uklone pod vakuumom. Prečišćavanje ovog materijala fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 3:1, kao eluent, daje 180 mg ciklizovanog metilestra. Ovaj materijal se zatim redukuje u skladu sa procedurom opisanom pri dobijanju Intermedijara 43.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7,41 (m, 5H), 6,10 (s, 1H), 3,81 (t, 2H, J=6,5), 2,89 (t, 3H, J=6,5), 2,32 (s, 3H).
Intermedijar 49
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 5- metil- 1- fenil- 1 H- pirazol- 3- il)- etoksi1-
feniD- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (100 mg) se dobija iz 275 mg (0,74 mmol) Intermedijara 23 i 150 mg (0,74 mmol) Intermedijara 48, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći eluiranje sa gradijentom heksan/EtOAc od 4:1 do heksan/EtOAc 2:1. MS niske rezolucije (FAB)m/ e561 (MH<+>), 560 (M<+>).
Intermedijar 50
[ 2-( 2- piperidin- 1 - il)- 5- metil- oksazol- 4- il1- sirćetna kiselina metilestar
Smeša 1,72 g (13,40 mmol, 4,0 ekviv.) 1-piperidinkarboksamida i 700 mg (3,35 mmol) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata u 3 mL suvog DMF, zageva se 15 h na 120°C. Dobijena tamna gusta suspenzija se ohladi na ST, razblaži sa 10 mL EtOAc i opere vodom (1x10 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i rastvarači uklone pod vakuumom. Prečišćavanje ovog materijala fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 2:1 kao eluent, daje 192 mg naslovljenog jedinjenja kao oranž ulje; MS niske rezolucije (FAB)m/ e240 (MH<+>), 239 (M<+>).
Intermedijar 51
2- r5- metil- 2- piperidin- 1- il- oksazol- 4- in- etanol
Naslovljeno jedinjenje (145 mg) se dobija iz 190 mg (0,80 mmol) Intermedijara 50, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 5,03 (t, 1H, J=5,8), 3,90 (d, 2H, J=5,9), 3,73 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J=5,9), 2,19 (s, 3H), 1,71 (m, 6H).
Intermedijar 52
2rS)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- l4- f2-( 5- metil- 2- piperidin- 1- il- oksazoM- in-
etoksi]- fenil}- prooionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (280 mg) se dobija iz 250 mg (0,67 mmol) Intermedijara 23 i 140 mg (0,67 mmol) Intermedijara 51, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 2:1 kao eluent. MS niske rezolucije (FAB)m/ e568 (MH<+>), 567
(M<+>).
Intermedijar 53
1- morfolin tiokarboksamid
U mešani rastvor 2,0 g (11,20 mol, 1,15 ekviv.) tiokarbonildiimidazola u 30 mL THF, na ST, doda se 932 mg (10,70 mmol) morfolina. Reakciona smeša se 2 h meša na ST, a zatim 1 h zagreva na 55°C. Reakciona smeša se ohladi na ST, pa se pod vakuumom ukloni približno 20 mL THF, a zatim doda 10 mL 2,0 M rastvora amonijaka u MeOH, pa se reakciona smeša hermetički zatvori i meša 15 h. Zatim se doda još 10 mL 2,0 rastvora amonijaka u MeOH, a reakcija se meša u toplom vodenom kupatilu 8 h, za koje vreme se pojavi beli talog. Ovaj talog se filtrira, opere dietiletrom, sakupi i suši, dajući 745 mg naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (FAB)m/ e147 (MH<+>).
Intermedijar 54
2- ( 2- morfolin- 4- il- 5- metil- tiazol- 4- in- sirćetna kiselina metilestar
Smeša 375 mg (2,56 mmol) Intermedijara 53 i 536 mg (2,56 mmol) metil 4-bromo-3-okso-prentanoata u 5 mL apsolutnog etanola se refluksuje 5 h. Reakcija se ohladi na ST, a etanol ukloni pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa 10 mL EtOAc, pa opere sa NaHC03(1x1fJmL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i rastvarači uklone pod vakuumom. Prečišćavanje ovog materijala fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 2:1 kao eluent, daje 590 mg naslovljenog jedinjenja kao bistro ulje.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 3,79 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
Intermedijar 55
2- r5- metil- 2- morfolin- 1- il- oksazol- 4- in- etanol
Naslovljeno jedinjenje (487 mg) se dobija iz 590 mg (2,27 mmol) Intermedijara 54 u skladu sa postupkom za Intermedijar 43.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 4,29 (t, 1H, J=6,9), 3,90 (d, 2H, J=5,9), 3,82 (m, 6H), 3,37 (m, 4H), 2,68 (t, 2H, J=5,4), 2,22 (s, 3H).
Intermedijar 56
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( 5- metil- 2- morfolin- 4- il- tiazoM- il)-etoksil- feniD- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (810 mg) se dobija iz 760 mg 2,02 mmol) Intermedijara 23 i 480 mg (2,02 mmol) Intermedijara 55, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 2:1 kao eluent.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 8,89 (d, 1H, J=7,3), 7,59 d, 2H, J=8,6), 7,47 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H, J=7,2 i 7,2), 7,17 (d, 2H, J=8,6), 6,82 (d, 2H, J=8,6), 6,63 (d, 1H, J=8,5), 6,57 (dd, 1H, J=7,5 i 7,5), 4,37 (dd, 1H, J=7,2 i 13,3), 4,15 (t, 2H, J=7,1), 3,78 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 3,19 (dd, 1H, J=6,0 i 13,9), 3,11 (dd, 1H, J=7,3 i 13,9), 2,83 (t, 2H, J=7,1), 2,23 (s, 3H).
Intermedijar 57
[ 2-( 2- piridin- 4- il)- 5- metil- tiazol- 4- il]- sirćetna kiselina metilestar
Smeša 800 mg (5,79 mmol) tioizonikotinamida i 1,21 g (5,79 mmol) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata u 20 mL smeše toluen/apsolutni etanol 1:1, zagreva se 18 h na 100°C. Reakcija se ohladi na ST, razblaži sa 20 mL EtOAc i opere sa NaHC03(1*10 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanje ovog materijala fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 1:1 kao eluent, daje 630 mg naslovljenog jedinjenja kao oranž čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 8,64 (d, 2H, J=6,1), 7,70 (d, 2H, J=6,1), 3,82 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Intermedijar 58
2- r5- metil- 2-( 4- piridil)- tiazol- 4- in- etanol
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 620 mg (2,50 mmol) Intermedijara 57, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, od EtOAc do EtOAc/MeOH 30:1.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 8,66 (d, 2H, J=6,1), 7,71 (d, 2H, J=6,1), 4,01 (m, 2H), 3,57 (t, 1H, J=6,0), 2,93 (t, 2H, J=5,8), 2,46 (s, 3H).
Intermedijar 59
2( S>-( 2- benzoil- fenilaminoV3-{ 4- f2-( 5- metil- 2- f4- piridin- tiazol- 4- in- etoksi1-
feniD- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 255 mg (0,68 mmol) Intermedijara 23 i 150 mg (0,68 mmol) Intermedijara 58, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 3:2, kao eluent. Analiza (C34H31N3O4S). Izrač. C, 70,69; H, 5,41; N, 7,27. Nađeno: C, 70,44; H, 5,50; N, 7,03.
Intermedijar 60
f2-( 2- dimetilamino)- 5- metil- tiazol- 4- ill- sirćetna kiselinametilestar
Smeša 750 mg (7,20 mmol, 1,5 ekviv.) N,N-dimetiltiouree i 1,00 g (4,80 mmol) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata u 10 mL dioksana, zagreva se 3 h pod refluksom. Reakcija se ohladi na ST, razblaži sa 20 mL EtOAc i opere sa NaHC03(1x10 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanje ovog materijala fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, od heksan/EtOAc 1:5 do EtOAc/MeOH 20:1, daje 210 mg naslovljenog jedinjenja kao žuto ulje. MS niske rezolucije (FAB)m/ e216 (MH<+>), 215 (M<+>).
Intermedijar 61
2- r2- dimetilamino- 5- metil- oksazol- 4- in- etanol
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 210 mg (0,98 mmol) Intermedijara 60, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43. MS niske rezolucije (FAB)m/ e188 (MH<+>), 187
(M<+>).
Intermedijar 62
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 2- dimetilamino- 5- metil- tiazol- 4- in-
etoksfl- feniD- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (168 mg) se dobija iz 390 mg (1,00 mmol) Intermedijara 23 i 185 mg (1,00 mmol) Intermedijara 61, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 2:1 kao eluent, da se uklone nepolame nečistoće, a zatim koristi hloroform/MeOH da se eluira željeni proizvod. MS niske rezolucije (FAB)m/ e544
(M<+>).
Intermedijar 63
5- metilizoksazol- 3- tiokarboksamid
Suspenzija 525 mg (4,16 mmol) 5-metilizoksazol-3-karboksamida i 1,85 g (4,58 mmol, 1,1 ekviv.) Lawesson-ovog reagensa u 15 mL suvog toluena zagreva se pod refluksom 5 h, za koje vreme reakciona smeša postane bistra i žute boje. Reakciona smeša se ohladi na ST, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanje ovog materijala fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći gradijent od heksan/EtOAc 5:1 do heksan/EtOAc 1:1, kao eluent, pa sledi trituriranje sa acetonitrilom, filtriranje i uklanjanje čvrstih sporednih produkata od Lawesson-ovog reagensa i uklanjanje rastvarača, dajući 614 mg naslovljenog jedinjenja kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCb, 300 MHz) 6 8,05 (s, br, 2H), 6,52 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).
Intermedijar 64
2- r5- metil- 2-( 5- metil- izoksazol- 3- il)- oksazol- 4- il]- sirćetna kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (375 mg) se dobija iz 591 mg (4,15 mmol) Intermedijara 63 i 950 mg (4,47 mmol, 1,10 ekviv.) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 45, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 5:1, kao eluent. MS niske rezolucije (FAB)m/ e216 (MH<+>), 215 (M<+>).
Intermedijar 65
2- r5- metil- 2-( 5- metil- izoksazol- 3- il)- oksazol- 4- in- etanol
Naslovljeno jedinjenje (187 mg) se dobija iz 375 mg (1,49 mmol) Intermedijara 64, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 6,50 (S, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,46 (t, 1H, J=6,2), 2,92 (t, 2H, J=5,6), 2,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Intermedijar 66
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2-( 5- metil- izoksazol- 3- in- tiazoM- il)-etoksi]- fenil}- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (470 mg) se dobija iz 530 mg (1,45 mmol) Intermedijara 23 i 317 mg (1,45 mmol) Intermedijara 65, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći gradijent eluenta, od heksan/EtOAc 4:1 do heksan/EtOAc 2:1. MS niske rezolucije (FAB)m/ e582 (MH<+>).
Intermedijar 67
f5- metil- 2-( 4- metilH , 2, 31tiadiazol- 5- il)- oksazoM- in- sirćetna kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (560 mg) se dobija iz 1,0 g (7,00 mmol) 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamida i 2,97 g (7,35 mmol, 1,05 ekviv.) Lawesson-ovog reagensa, u skladu sa postupkom za Intermedijar 63, pa sledi procedura opisana za dobijanje preparata Intermedijara 45, i prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 4:1, kao eluent. MS niske rezolucije (FAB)m/ e270 (M<+>).
Intermedijar 68
2- f5- metil- 2-( 4- metilf1. 2. 31tiadiazol- 5- il)- oksazol- 4- in- etanol
Naslovljeno jedinjenje (350 mg) se dobija iz 560 mg (2,08 mmol) Intermedijara 67, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 9:1 kao eluent.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 3,99 (m, 2H), 3,02 (s, br, 1H), 2,94 (m, 5H), 2,49 (s, 3H).
Intermedijar 69
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4-( 2-( 5- metil- 2-( 4- metilf1. 2. 31tiadiazol- 5- il)-tiazol- 4- in- etoksiHenil)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (235 mg) se dobija iz 560 mg (1,49 mmol) Intemedijara 23 i 360 mg (1,49 mmol) Intermedijara 68, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći gradijent eluenta, od heksan/EtOAc 4:1, do heksan/EtOAc, 3:1.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 8,88 (d, 1H, J=7,3), 7,59 (dd, 2H, J=1,6 i 8,4), 7,48 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H, J=7,3 i 7,3), 7,17 (d, 2H, J=8,5), 6,80 (d, 2H, J=8,5), 6,62 (d, 1H, J=8,6), 6,58 (dd, 1H, J=7,6i 7,6), 4,38 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J=6,5), 3,69 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Intermedijar 70
[ 5- metil- 2-( 4- metil- piperazin- 1 - il)- tiazol- 4- il]- sirćetna kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (490 mg) se dobija iz 18,7 g (104,8 mmol) tiokarbonildiimidazola i 10 g (99,8 mmol) 1-metil-piperazina, u skladu sa postupkom za Intermedijar 53, pa sledi procedura opisana za dobijanje Intermedijara 60, i prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći MeOH/EtOAc 3:17, kao eluent; TLC (MeOH/EtOAc, 1:9): Rf= 0,15.
Intermedijar 71
2- f5- metil- 2-( 4- metil- piperazin- 1- il)- tiazol- 4- in- etanol
Naslovljeno jedinjenje (2,20 g) se dobija iz 2,87 g (8,10 mmol) Intermedijara 70, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 10:1 kao eluent;<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 4,42 (s, br, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,67 (t, 2H, J=5,4), 2,49 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Intermedijar 72
f2-( 3- dimetilamino- propilamino)- 5- metil- tiazol- 4- il]- sirćetna kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (854 mg) se dobija iz 1,0 g (6,20 mmol) 3-dimetilaminopropil-tiouree i 1,30 g (6,20 mmol) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 45. MS niske rezolucije (FAB)m/ e272
(M<+>).
Intermedijar 73
2- f2-( 3- dimetilamino- propilamino)- 5- metil- tiazol- 4- in- etanol
Naslovljeno jedinjenje (608 mg) se dobija iz 850 mg (3,14 mmol) Intermedijara 72, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 6,18 (s, br, 1H), 4,40 (s, br, 1H), 3,83 (t, 2H, J=5,5), 3,28 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, J=5,5), 2,39 (t, 2H, J=6,4), 2,23 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
Intermedijar 74
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2- r2-( 3- dimetilamino- propilamino)- 5- metil-
tiazol- 4- in- etoksiHenin- propionska kiselina metilestar
Suspenzija 715 mg (2,73 mmol, 1,10 ekviv.) trifenilfosfina, 929 mg (2,48 mmol) Intermedijara 23 i 600 mg (2,48 mmol) Intermedijara 73, u 25 mL suvog toluena zagreva se 15 min na 95°C, da se ostvari rastvaranje Intermedijara 23, dajući žut bistar rastvor. Ovom rastvoru se tokom 5 min u kapima dodaje 452 mg (2,60 mmol, 1,05 ekviv.) dietil-azodikarboksilata. Reakcija se zatim ostavi da se ohladi na ST, pa se 16 h meša. Toluen se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći EtOAc/MeOH 1:1, sa 1% amonijum-hidroksida, kao eluent, što daje 770 mg naslovljenog jedinjenja kao žuto ulje. MS niske rezolucije (FAB)m/ e602 (MH<+>), 601 (M<+>).
Intermedijar 75
2- f2-( 2- metoksi- etilamino)- 5- metil- tiazol- 4- il]- etanol
Naslovljeno jedinjenje (800 mg) se dobija iz 750 mg (5,59 mmol) 2-metoksietil-tiouree i 1,17 g (5,59 mmol) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 60, pa sledi procedura opisana za dobijanje Intermedijara 43, i prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 9:1 kao eluent.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 3,82 (t, 2H, J=5,5), 3,58 (t, 2H, J=6,9), 3,41 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J=6,9), 2,19 (s, 3H).
Intermedijar 76
2( SV( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4-^ 2- f2-( 2- metoksi- etilamino)- 5- metil-
tiazol- 4- ill- etoksiHenil)- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (907 mg) se dobija iz 1,38 g (3,70 mmol) Intermedijara 23 i 800 mg (3,70 mmol) Intermedijara 75, u skladu sa postupkom za Intermedijar 74, pa sledi prečišćavanje preko MPLC (kolona Merck Lobar Si60, dietiletar/dihlorometan 1:4, kao eluent). MS (FAB)m/ e574 (M<+>).
Intermedijar 77
3- ( 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi]- fenii}- 2-( 2- ciklopentakarbonil-
fenilamino)- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (580 mg) se dobija 650 mg (1,71 mmol) Intermedijara 9, 646 mg (3,42 mmol, 2,0 ekviv.) (2-amino-fenil)-ciklopentil-metanona i 15 mg
(0,003 mmol, 0,01 ekviv.) rodijum-acetata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 7:3 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e542,1 (Mf-T). »
Intermedijar 78
3- f4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksn- fenil)- 2-( 2- ciklopentankarbonil-
fenilaminoj- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (130 mg) se dobija iz 650 mg (1,71 mmol) Intermedijara 9, 742 mg (3,42 mmol, 2,0 ekviv.) (2-amino-fenil)-cikloheptilmetanona i 15 mg rodijum-acetata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 7:3 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e569,9 (MH<+>).
Intermedijar 79
3-( 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi]- fenil}- 2-( 2- cikloheksankarbonil- 5-fluoro- fenilamino)- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (392 mg) se dobija iz 400 mg (1,71 mmol) Intermedijara 9 i 325 mg (1,47 mmol, 1,4 ekviv.) (2-amino-4-fluoro-fenil)-cikloheptil-metanona i 10 mg rodijum-acetata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 7:3 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e574,0 (MH<+>).
Intermedijar 80
3- f4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil}- 2-( 4- cikloheksan- karbonil- 2-
metil- 2H- pirazol- 3- ilamino)- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (278 mg) se dobija iz 400 mg (1,05 mmol) Intermedijara 9, 287 mg (1,47 mmol, 1,4 ekviv.) (5-amino-1 -metil-1 H-pirazol-4-il-cikloheksil-metanona i 10 mg rodijum-acetata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 7:3 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e560,2 (MH<+>).
Intermedijar 81
344- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil)- 2-( 3- benzoil- tiofen- 2- ilamino)-propionska kiselina metilestar.
Naslovljeno jedinjenje (145 mg) se dobija iz 137 mg (0,36 mmol) Intermedijara 9, 104 mg (0,51 mmol, 1,4 ekviv.) (2-amino-tiofen-3-il)-fenil-metanona i 5 mg rodijum-acetata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 7:3 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e556,0 (MH<+>).
Intermedijar 83
2-( 2- cikloheksankarbonil- fenilamino)- 3- f4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksfl- feniD- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (2,89 g) se dobija iz 3,03 g (7,75 mmol) Intermedijara 121 i 2,07 g (10,51 mmol, 1,4 ekviv.) (2-amino-fenil)-cikloheksil-metanona i 69 mg rodijum-acetata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM, pa 1:99 dietiletar.DCM kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e567,4 (MH<+>). Iz ovog materijala enantiomeri se zatim razdvoje na koloni Prep OD Column. Enantiomer I: NMR, MS, HPLC identični kao za racemat. Enantiomer 2: NMR, MS, HPLC identični kao za racemat.
Intermedijar 84
( S)(-)- 1- benzil- pirolidin- 3- il metansulfonat
U (S)(-)-1 -benzit-3-pirolidinol (5 g, 28,2 mmol) u piridinu (40 mL) dodaje se u kapima metansulfonilhlorid (2,03 mL, 26,2 mmol, 0,93 ekviv.). Reakciona smeša se 3 h meša, pa prespe u ledom ohlađenu vodu (100 mL) i ekstrahuje sa DCM (3><50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu zasićenim NaHC03u vodi, rastvorom soli i osuše (MgS04), dajući 3 g naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e256,0 (MH<+>).
Intermedijar 85
2- ( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4-( 1- benzil- pirolidin- 3- iloksi)- feniH-
propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 1,0 g (2,66 mmol) Intermedijara 23 u 30 mL DMF doda se 0,95 g (2,95 mmol, 1,1 ekviv.) cezijum-karbonata i 747 mg (2,93 mmol, 1,1 ekviv.) Intermedijara 84. Dobijeni rastvor se 24 h meša na 45°C, a zatim tretira sa 10 mL vode. Reakciona smeša se prespe u 25 mL EtOAc i 25 mL Et20, pa ekstrahuje vodom (3x10mL). Organski sloj se osuši (MgS04), a rastvarači ispare pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 7:3 kao eluent, daje 0,68 g naslovljenog jedinjenja. MS (API)m/ e535,1 (Mh<f>).
Intermedijar 86
3- r4-( 1- benzoksazol- 2- il- pirolidin- 3- iloksiHenil1- 2-( 2- benzoil- fenilamino)-propionska kiselina metilestar
U 0,60 g Intermedijara 85 (1,12 mmol) u DCM (30 mL), na 0°C, doda se a-hloroetilformijat (0,24 mL, 2,24 mmol, 2 ekviv.). Reakciona smeša se 30 min meša na 0°C, a zatim koncentriše do suva. Dobijeni ostatak se rastvori u MeOH (100 mL), 2,5 h refluksuje i zatim koncentriše do suva. Ovom sirovom materijalu (0,71 g, 1,12 mmol) doda se trietilamin (0,47 mL, 3,36 mmol, 3 ekviv.). Reakciona smeša se 5 min meša, pa sledi dodavanje u kapima 2-hlorobenzoksazola u THF (2 mL). Reakciona smeša se 12 h meša na ST, pa koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći Et20/DCM 10:90 kao eluent, daje 200 mg naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e562,1 (MH<+>).
Intermedijar 87
3-[ 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksij- fenil>- 2( S)- r2-( piridin^- karbonil)-fenilaminol- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (2,92 g) se dobija iz Intermedijara 120 (3,65 g, 9,61 mmol) i 2-(piridin-4-karbonil)-cikloheksanona (2,92 g, 9,61 mmol), u skladu sa postupkom za Intermedijar 23, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 98:2 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e546,0 (MH<+>).
\
Intermedijar 88
3- M- f2-( 5^ etil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- eto^
fenilaminol- propionska kiselina metilestar
Intermedijaru 87 (200 mg, 0,36 mmol) u DCM (5 mL), na ST, doda se mCPBA (185 mg, 1,07 mmol, 3 ekviv.). Posle 24 h reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 98:2 kao eluent, daje 90 mg naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e578,1 (MH<+>).
Intermedijar 89
344- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi1- fenilV2( S)- r2- piridin- 3- karbonin-
fenilaminoj- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (540 mg) se dobija iz Intermedijara 120 (1,30 g, 2,63 mmol) i 2-(piridin-3-karbonil)-cikloheksanona (1,07 g, 5,26 mmol), u skladu sa postupkom za Intermedijar 23, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan i heksan/EtOAc 1:1 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e562,2 (MH<+>).
Intermedijar 90
2-( 5- metil- 3- fenil- pirazol- 1- il)- etanol
Rastvor 497 mg (3,14 mmol) 3-metil-5-fenilpirazola u 12,6 mL DMF, na 0°C, tretira se sa 138 mg (3,45 mmol, 60% u ulju) NaH. Posle 15 min mešanja, doda se 1,38 g (15,7 mmol) etilenkarbonata, pa se reakcija zagreje na 25°C i meša preko noći. Reakcija se razblaži vodom, a proizvod ekstrahuje smešom heksani/EtOAc (1:1). Kombinovane organske faze se osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 1:3 kao eluent, što daje 305 mg (48%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e225 (MNa<+>), 203 (MH<+>).
Intermedijar 91
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-[ 4- r2-( 5- metil- 3- fenil- pirazol- 1- il)- etoksi1- fenil}-
propionska kiselina metilestar
Rastvor 169 mg (0,45 mmol) Intermedijara 23, 100 mg (0,49 mmol) Intermedijara 90 i 177 mg (0,67 mmol) trifenilfosfina a 4,5 mL THF, na 25°C, tretira se u kapima sa 0,106 mL (0,67 mmol) DEAD. Reakcija se 24 h meša na 25°C, a zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 2:1 kao eluent, što daje 116 mg (46%) naslovljenog jedinjenja kao žuto viskozno ulje. MS niske rezolucije (ES)m/ e582 (MNa<+>), 560 (MH<+>).
Intermedijar 92
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-[ 4-( 1- terc- butoksikarbonil- pirolidin- 2S- il-
metoksi)- fenilj- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (1,62 g) se dobija iz 2,82 g (7,5 mmol) Intermedijara 23 i 1,66 g (8,25 mmol) N-terc-butoksikarbonil-L-prolinola, u skladu sa postupkom za Intermedijar 91, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 3:1 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e581 (MNa<+>), 559 (MH<+>).
Intermedijar 93
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4-( 1- piirdin- 2- il- pirolidin- 2S- il- metoksi)-fenill- propionska kiselina metilestar
Tretira se rastvor 2,95 g (5,3 mmol) Intermedijara 92 u 62 mL CH2CI2, sa 62 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se 1 h meša. Reakcija se razblaži sa CH2CI2, pa učini baznom sa zasićenim Na2C03. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2, a kombinovani organski slojevi se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se rastvori u 210 mL 2-fluoropiridina, pa 24 h zagreva pod refluksom. Posle hlađenja na 25°C reakcija se koncentriše pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 2:1 kao eluent, što daje 1,2 g (42%) naslovljenog jedinjenja kao žuto viskozno ulje. MS niske rezolucije (ES)m/ e558 (MNa<+>), 536 (Mh<T>).
Intermedijar 94 »
2- ( 1 - metil- 4- fenil- 1 H- imidazol- 2- il)- etanol
Rastvor 674 mg (4,26 mmol) 1-metil-4-fenilimidazola (Kashima, C, Harada, Y., Hosomi, A.,Heterocycles,1993, 35, 433) u 8,5 mL THF, na -78°C, tretira se sa 1,9 mL (4,69 mmol) 2,5 M rastvorom nBuLi u heksanima. Posle 10 min mešanja, doda se 1,1 mL (21,3 mmol) etilenoksida. Reakcija se 5 min meša, pa se zagreje na 25°C i meša 1 h. Posle hlađenja na 0°C, doda se 1,1 mL (21,3 mmol) etilenoksida, reakcija zagreje na 25°C i meša preko noći. Reakcija se prespe u vodu, pa ekstrahuje sa Et20. Kombinovane "organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći EtOAc/MeOH 95:5, a sakupljeni proizvod se rekristališe iz CH2CI2/EtOAc, dajući 78 mg (21%) naslovljenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (ES)m/ e225 (MNa<+>), 203 (MH<+>).
Intermedijar 95
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-{ 4- f2-( 1 - metil- 4- fenil- 1 H- inidazol- 2- iD-
etoksij- feniD- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (90 mg) se dobija iz 93 mg (0,25 mmol) Intermedijara 23 i 50 mg 0,25 mmol) Intermedijara 94, u skladu sa postupkom za Intermedijar 91, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 1:3 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e582 (MNa<+>), 560
(MH<+>).
Intermedijar 96
3- furan- 2- il- 5- metilpirazol
U rastvor 1,07 g (7,03 mmol) 1-(2-furil)-1,3-butandiona u 26 mL MeOH, na 25°C, doda se 0,442 (14,07 mmol) hidrazina. Reakcija se 24 h meša, a zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksani/EtOAc 1:1 kao eluent, što daje 1,02 g (98%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (Cl)m/ e149 (MH<+>).
Intermedijar 97
2-( 3- furan- 2- il- 5- metil- pirazol- 1- il)- etanol
Naslovljeno jedinjenje (189 mg) se dobija iz 1,01 g (6,82 mmol) Intermedijara 96, u skladu sa postupkom za Intermedijar 90, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksani/EtOAc 1:3 kao eluent. MS niske rezolucije (Cl)m/ e215 (MNa<+>), 193 (Mh<T>).
Intermedijar 98
2- ( 5- metil- 3- feniH1, 2, 41triazol- 1 - il)- etanol
Naslovljeno jedinjenje (140 mg) se dobija iz 550 mg (3,45 mmol) 3-fenil-5-metil-[1,2,4]triazola (Francis, J.E., Gorczvca, L.A., Mazzenga, G.C., Meckler, H.,Tetrahedron Lett.,1987, 28, 5133), u skladu sa postupkom za Intermedijar 90, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći EtOAc/MeOH 95:5 kao eluent i rekristalizacija iz Et20. MS niske rezolucije (Cl)m/ e204 (MH<+>).
Intermedijar 99
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- r2-( 5- metil- 3- fenil- f1, 2. 4nriazol- 1- in-
etoksfl- fenill- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (186 mg) se dobija iz 196 mg (0,52 mmol) Intermedijara 23 i 106 mg (0,52 mmol) Intermedijara 98, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksani/EtOAc 1:1, pa 1:2, kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e583 (MNa<+>), 561 (MH<+>).
Intermedijar 100
3- metoksimetil- 5- metil- 2- fenil- 3H- imidazol
U rastvor 1,0 g (6,32 mmol) 4-metil-2-fenilimidazola u 25 mL DMF, na 0°C, doda se 278 mg (6,95 mmol, 60% u ulju) NaH. Posle 5 min mešanja doda se 0,518 mL (6,95 mmol) hlorometil-metiletra, reakcija se zagreje na 25°C i meša 4 h. Reakcija se prespe u vodu, a proizvod ekstrahuje sa heksani/EtOAc 1:1. Kombinovani organski slojevi se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Pečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 5:95 kao eluent, daje 816 mg (64%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e225 (MNa<+>), 203 (MH<+>).
Intermedijar 101
2-( 3- metoksimetil- 5- metil- 2- fenil- 3H- imidazol- 4- il)- etanol
Naslovljeno jedinjenje (433 mg) se dobija iz 710 mg (3,51 mmol) Intermedijara 100, u skladu sa postupkom za Intermedijar 94, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći EtOAc/MeOH 93:7 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e269 (MNa<+>), 247 (MH<+>).
Intermedijar 102
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- r2-( 3- metoksimetil- 5- metil- 2- fenil- 3H-imidazol- 4- il)- etoksij- feniiypropionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (347 mg) se dobija iz 314 mg (0,84 mmol) Intermedijara 23 i 207 mg (0,84 mmol) Intermedijara 101, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksani/EtOAc 1:3 kao eluent, što daje 347 mg (69%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e604 (MNa<+>), 626 (MH<+>).
Intermedijar 103
2-( 3- trimetilsililetoksimetil- 5- metil- 2- fenil- 3H- imidazoM- il)- etanol
Rastvor 1,04 g (6,57 mmol) 2-fenil-3-metilimidazola u 25 mL DMF, na 0°C, tretira se sa 289 mg (7,23 mmol, 60% u ulju) NaH. Posle 5 min mešanja doda se 1,28 mL (7,23 mmol) 2-(trimetilsilil)etoksimetilhlorida. Reakcija se 10 min meša, zatim zagreje na 25°C pa meša preko noći. Reakcija se prespe u vodu, a proizvod ekstrahuje smešom heksani/EtOAc (1:1). Kombinovani organski slojevi se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći EtOAc/MeOH 98:2 kao eluent, što daje 1,18 g (62%) zaštićenog intermedijara. Ovaj materijal se zatim konvertuje u naslovljeno jedinjenje (851 mg) u skladu sa postupkom Intermedijara 94, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći EtOAc/MeOH 95:5 i 9:1 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e233 (MH<+>).
Intermedijar 104
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( 5- metil- 2- fenil- 3H- imidazoM- il)- etoksi1-
fenift- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (542 mg) se dobija iz 931 mg (2,48 mmol) Intermedijara 23 i 825 mg (2,48 mmol) Intermedijara 103, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksani/EtOAc 2:1 i 1:1 kao eluent, što daje 867 mg nečistog intermedijara. Rastvor 830 mg (1,2 mmol) ovog materijala u 12 mL CH3CN, na 0°C, tretira se sa 0,222 mL (1,8 mmol) BF3-OEt2. Posle 30 min mešanja na 0°C, a zatim 1 h na 25°C, doda se još 0,444 mL (3,6 mmol) BF3OEt2. Posle još 1 h mešanja, doda se još 0,444 mL (3,6 mmol) BF3-OEt2, a sa mešanjem se nastavi još 35 min. Reakcija se prespe u zasićeni Na2C03, a proizvod ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod vakumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksani/EtOAc 1:1 kao eluent. MS niske rezolucije ES)m/ e560 (MH<+>).
Intermedijar 105
5- metil- 2- fenil- 4- tiazolosirćetna kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (827 mg) se dobija iz 1,0 g (4,78 mmol) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata i 2,6 g (19,14 mmol) tiobenzamida, u skladu sa postupkom za Intermedijar 42, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksani/EtOAc 3:1 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e270 (MNa<+>), 248(MH<+>).
Intermedijar 106
2-( 5- metil- 2- fenil- tiazol- 4- in- etanol
Naslovljeno jedinjenje (538 mg) se dobija iz 817 mg (3,30 mmol) Intermedijara 105, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksani/EtOAc 1:2 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e242 (MNa<+>), 219 (Mh<f>).
Intermedijar 107
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( 5- metil- 2- fen" il- tiazol- 4- il)- etoksi1- fenil>-
propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (378 mg) se dobija iz 348 mg (0,93 mmol) Intermedijara 23 i 203 mg (0,93 mmol) Intermedijara 106, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksani/EtOAc 3:1 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e599 (MNa<+>), 577
(MH<+>).
Intermedijar 108
metil 3-( 5- metil- 2- tienilamino)- 4- oksopentanoat
Gusta suspenzija 19,3 g (0,136 mol) 5-metil-2-tiofenkarboksilne kiseline u 200 mL toluena tretira se sa 10,9 mL (0,15 mol) tionilhlorida. Dobijena smeša se 16 h zagreva na 70°C, a zatim koncentriše pod vakuumom. Dobijeno ulje se u porcijama dodaje rastvoru 25,0 g (0,136 mol) b-metilasparaginska kiselina hidrohlorida u 80 mL piridina, na 0°C, ali takvom brzinom da se temperatura održava ispod 10°C. Po završetku dodavanja rastvor se ostavi da se 1 h meša na 25°C, tretira sa 50 mL anhidrida sirćetne kiseline, pa 2 h zagreva na 90°C. Ova smeša se zatim ohladi na 25°C, prespe u 700 mL 1M HCI, pa tri puta ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se tri puta operu sa 3M HCI, jedanput vodom, jedanput sa 5% NaHC03u vodi i konačno rastvorom soli. Ovaj rastvor se osuši (Na2S04), pa hromatografira iznad silikagela uz eluiranje sa heksani/EtOAc 3:2, tako da se dobije 9,1 g (25%) naslovljenog jedinjenja kao žuto bistro ulje. MS (ES+)m/ e270 (MH+).
Intermedijar 109
( 5- metil- 2-( 5- metil- 2- tienil)- oksazol- 4- il)- sirćetna kiselina metilestar
Rastvor 3,97 g (14,7 mmol) Intermedijara 108 u 100 mL anhidrovanog acetonitrila tretira se sa 4,1 mL (44,2 mmol) fosfor-oksihorida, pa se 5 h zagreva pod refluksom. Ovaj rastvor se ohladi na 25°C, a tamno ulje se dekantuje od smolastog ostatka na dnu balona. Ovaj rastvor se koncentriše pod vakuumom, pa razblaži vodom i EtOAc. Vodeni sloj se zasiti sa KHCO3, slojevi razdvoje, a rastvor ekstrahuje još dva puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući oranž ulje, koje se hromatografira iznad silikagela, uz eluiranje sa dihlorometan/EtOAc 20:1. Ostatak posle koncentrisanja u vakuumu ponovo se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa heksan/EtOAc 2:1, tako da se dobije 2,94 g (79%) naslovljenog jedinjenja kao ružičasto-oranž ulje. MS (API+)m/ e252 (MH+).
Intermedijar 110
2-( 5- metil- 2-( 5- metil- 2- tienil)- oksazol- 4- il)- etanol
Naslovljeno jedinjenje (1,05 mg) se dobija iz 2,94 mg (11,7 mmol) Intermedijara 109, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksani/EtOAc 1:1 kao eluent. MS (API+)m/ e224 (MH+).
Intermedijar 111
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2- tienil)- oksazol- 4- in-
etoksij- feniD- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (440 mg) se dobija iz 700 mg (3,13 mmol) Intermedijara 110 i 1,18 mg (3,13 mmol) Intermedijara 23, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa toluen/EtOAc 20:1. MS (ES+)m/ e581 (MH+). TLC (PhMe:EtOAc 90:10): Rf = 0,25.
Intermedijar 112*
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3W4- f2-( 5- metil- 2-( 3- metil- tien- 2- in- oksazol- 4- il)-etoksil- fenilj- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (100 mg) se dobija iz 3,7 g (5-metil-2-(3-metil-2-tienil)-oksazol-4-il)-sirćtena kiselina metilestra (dobijen analogno Intermedijaru 109), u skladu sa postupkom za Intermedijar 43, pa sledi reakcija sa 375 mg (1,0 mmol) Intermedijara 23, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, i prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa toluen/EtOAc 95:5. MS (ES+)m/ e581 (MH+). TLC (PhMe/EtOAc 90:10): Rf= 0,38.
Intermedijar 113
2-( 2- iodo- fenil)- 3- f4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil>-
propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 2,88 g (13,15 mmol) 2-jodoanilina, u 50 mL toluena, u atmosferi azota, na 25°C, doda se 26,3 mL 0,1 M rastvora Intermedijara 10 u toluenu, a zatim sledi 58 mg (0,132 mmol) dimera rodijum(ll)acetata. Dobijeni rastvor se 16 h meša na 25°C, a zatim koncentriše pod vakuumom do tamno mrkog ulja. Ovaj sirovi proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa CH2CI2, tako da se dobije 1,12 g (75%)'naslovljenog jedinjenja. MS (API)m/ e 573(MH+), 572 (M+).
Intermedijar 114
4( R)- hidroksimetil- tiazolidin- 3- karboksilna kiselina terc- butilestar
Rastvor 4,66 g (20 mmol) N-Boc-tioprolina i 3,84 mL (22 mmol) DIEA rastvorenih u 10 mL THF, ohladi se na 0°C, pa tretira sa 2,1 mL (22 mmol) etilhloroformijata. Posle 30 min na ST beli talog se odvoji filtriranjem, rastvor ohladi na 0°C, pa se u kapima dodaje rastvor 8,32 g (220 mmol) natrijum-borohidrida u 30 mL vode. Reakcija se 24 h meša, zatim ohladi na 0°C, pa tretira dodavanjem sirćetne kiseline u kapima. Ovaj proizvod se ekstrahuje sa EtOAc, kombinovane organske faze se operu redom sa natrijum-bikarbonatom i limunskom kiselinom, osuše sa magnezijum-sulfatom, filtriraju i rastvarači uklone pod vakumom, dajući 2,33 g naslovljenog jedinjenja. MS (ES+)m/ e242 (M+23), 120 (M-Boc+1).
Intermedijar 115
4( R)-( 4-[ 2( Sj-( 2- benzoil- fenilamino)- 2- metoksikarfaoni- etin- fenoksimetill-
tiazolidin- 34<arboksilna kiselina terc- butilestar
Rastvoru 1,20 g (5,48 mmol) Inermedijara 114, 2,05 g (5,48 mmol) Intermedijara 23 i 1,58 g (6,03 mmol) trifenilfosfina u 7 mL THF, dodaje se u kapima 0,95 mL (6,03 mmol) DEAD, na 0°C. Reakciona smeša se 1 h meša na ST, rastvarači uklone pod vakuumom, a sirova smeša se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 3:1 kao e'luent, što daje 530 mg naslovljenog jedinjenja. MS (ES+)m/ e599 (M+23).
Intermedijar 116
3- f4-( 3- benzoksazol- 2- il- tiazolidin- 4( RVilmetoksi)- fenin- 2( S)-( 2- benzoil-
fenilaminoVpropionska kiselina metilestar
Intermedijar 115 (500 mg, 0,868 mmol) se 1,5 h tretira sa 5 mL 4M HCI u dioksanu. Rastvarači se zatim ispare, a sirova hidrohloridna so se rastvori u 20 mL dihlorometana. Ovom rastvoru se doda 767 mg (5,0 mmol) hlorobenzoksazola i 1,29 g (10,0 mmol) DIEA, pa se dobijeni rastvor ostavi da se 36 h meša na ST. Isparljivi sastojci se zatim uklone pod vakuumom, a čvrsti ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 1:1 kao eluent, što daje 128 mg naslovljenog jedinjenja. MS (ES+)m/ e594 (MH+).
Intermedijar 117
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- hidroksifenil)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (1,63 g) se dobija iz 1,79 g (4,66 mmol) Intermedijara 23, u skladu sa postupkom za Primer 32. MS (ES+)m/ e384 (MH+23).
Intermedijar 118
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- hidroksi- fenil)- propionska kiselina
( 2- hloro- fenin- difenil- metilestar<p>ripojen uz<p>olistirolnu smolu
Rastvor 1,63 g (4,4 mmol) Intermedijara 177 u 10 mL MeOH i 5 mL vode, tretira se sa 0,852 (4,4 mmol) cezijum-bikarbonata. Ovaj rastvor se 10 min meša na ST, zatim se rastvarači uklone, a dobijena čvrsta cezijumova so se suši pod vakuumom. Gusta suspenzija 480 mg Cl-tritil-polistirolne (PS) smole (supstituicija 1,5 mmol/g) u 4 mL suvog DMF, tretira se sa 60 mg (~1 mmol) gore opisane cezijumove soli, pa reaguje 20 h na 50°C. Smola se zatim filtrira i pere redom, 10* sa DMF, 1:1 DMF/etanolom, etanolom i etiletrom, što daje 550 mg suvog proizvoda. Supstituicija (0,49 mmol/g) ove derivatizovane smole se zatim izračunava na osnovu analize posle sagorevanja (Cnađeno=79,46%, Hnađeno<=>5,94%, Nnaleno<=>0,68%).
Intermedijar 119
2( SHterc- butoksikarbonil- amino)- 3- f4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksi]- fenil}- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (15,9 g) se dobija iz 15,0 g (73,8 mmol) 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanola i 21,8 g (73,8 mmol) 2(S)-(terc-butoksikarbonil-amino)-3-(4-hidroksifenil)-propionska kiselina metilestra, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći dietiletar/dihlorometan 1:19. MS niske rezolucije (ES)m/ e481 (MH<+>).
Intermedijar 120
2( S)- amino- 3-( 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi1- fenil}-
propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 15,92 g (33,1 mmol) Intermedijara 119 u 300 mL dihlorometana, na ST, doda se 33 mL (10 vol.%) trifluorosirćetne kiseline. Posle 5 h mešanja, reakcija se tretira sa 0,1 M NaOH, a slojevi se razdvoje. Organska faza se opere vodom, razdvoje slojevi, a organska faza osuši (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao monotrifluoroacetatnu so. MS niske rezolucije (ES)m/ e381 (MH<+>)
Intermedijar 121
2- diazo- 3-( 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- in- etoksil- fenil>-
propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (240 mg) se dobija iz 500 mg (1,01 mmol) Intermedijara 120, u skladu sa postupkom za Intermedijar 9, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 7:3 kap eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e364 (M-N2<+>).
Intermedijar 122
2- r2- iodo- fenilamino1- 3-( 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- in- etoksi1- fenil>-
propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (3,93 g) se dobija iz Intermedijara 121 (3,08 g. 7,87 mmol), 2-jodoanilina (2,07 g, 9,44 mmol) i Rh2OAc4(100 mg), u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 85:15. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e583
(MH<+>).
Intermedijar 123
2- f2-( 4- formil- benzoil)- fenilaminoi- 3- f4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- feniD- propionska kiselina metilestar
Suspenzija K2C03(356 mg, 2,58 mmol) u dioksanu (13 mL), koja sadrži Intermedijar 122 (500 mg, 0,86 mmol), 4-formilfenilbornu kiselinu (193 mg, 1,29 mmol) i Pd(CI)2(PPh3)2(18,0 mg, 26 mmol) zagreva se 24 h na 100°C pod pritiskom C02od 1 bar. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se raspodeli između po 50 mL vode i EtOAc. Rastvor u EtOAc se opere sa 0,5 M NaOH (50 mL), vodom (50 mL) i rastvorom soli (25 mL). Ovaj rastvor se osuši iznad MgS04, pa koncentriše u mrko ulje, koje se fleš hromatografira na silikagelu (150 g), sa heksan/EtOAc 85:15, tako da se dobiju neizreagovali polazni jodiđ (0,32 g, 64% prinos) i naslovljeno jedinjenje (99,1 mg, 168 mmol, 20% prinos) kao žuto ulje. MS niske rezolucije (ES)m/ e589 (MH<+>).
Intermedijar 124
2- f2-( 3- formil- benzoil)- fenilamino1- 3- f4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- feniD- propionska kiselina metilestar
Kada se sledi procedura za Intermedijar 123, ali koristeći 3-formil-benzenbomu kiselinu, izoluje se naslovljeno jedinjenje (25% prinos) kao žuto ulje. MS niske rezolucije (ES<*>)m/ e589 (MH<+>).
Intermedijar 125
2( SH1- metoksikarbonil- 2- f4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi1- fenil>-
etilaminoVbenzoeva kiselina metilestar
Rastvor Intermedijara 120 (664 mg, 1,75 mmol) i metilcikloheksanon-2-karboksilata (300 mg, 1,92 mmol) u toluenu (50 mL), refluksuje se 16 h pod azotom i sa Dean-Stark-ovim' aparatom (temperatura uljanog kupatila je 130°C). Zatim se toluen ukloni u rotacionom uparivaču, pa zameni sa anizolom (50 mL). Ovom rastvoru se doda 10% paladijum na ugljeniku (250 mg), a dobijena suspenzija se 6 h zagreva pod azotom na 190°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, katalizator se ukloni filtriranjem kroz sloj Celite-a (5 g) i opere sa EtOAc (200 mL). Filtrat se koncentriše do mrkog ulja koje se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (100 g), sa heksan/EtOAc 4:1, dajući naslovljeno jedinjenje (590 mg, 66%) kao belu čvrstu supstancu, temp, toplj. 102-103°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e515 (MH<+>).
Intermedijar 126
2-( S)-( 1- metoksikarbonil- 2-{ 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- in- etoksi]- fenil}-
etilamino)- benzoeva kiselina
Suspenzija K2C03(267 mg, 1,9 mmol) u dioksanu (50 mL) i vodi (0,1 mL), koja sadrži Intermedijar 122 (375,2 mg, 0,64 mmol) i Pd(CI)2(PPh3)2(22,6 mg, 0,031 mmol) u Parr-ovom reaktoru zapremine 250 mL, meša se 16 h na 125°C i pod CO (1,4 bar). Posle hlađenja na sobnu temperaturu i ispuštanja CO, dobijena smeša se razblaži sa EtOAc (250 mL) i opere sa 2,0 M HCI i rastvorom soli (50 mL, svaki). Organski rastvor se osuši iznad MgS04, pa koncentriše do mrkog ulja, koje se fleš hromatografira na silikagelu (50 g) sa EtOAc/heksan (1:1, sa 0,1% HOAc), dajući naslovljeno jedinjenje (110 mg, 34%) kao belu čvrstu supstancu: temp. toplj. 173-174°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e501 (MH<+>).
Intermedijar 127
( 2S)- 2-( 1- metoksikarbonil- 2- f4- hidroksifenil>- etilamino)- benzoeva kiselina
metilestar
Rastvor 20,0 g (0,10 mol) (L)-tirozin metilestra i 28,8 g (0,18 mol, 1,8 ekviv.) metil cikloheksanon-2-karboksilata u 300 mL tolueria zagreva se 2 h pod refluksom, uz uklanjanje vode pomoću Dean-Stark-ovog aparata. Dobijeni žuti rastvor se ohladi na ST, a toluen ukloni pod vakuumom. Ostatak se rastvori u 250 mL anizola, pa se doda 5,0 g 10% Pd/C. Dobijena smeša se 7 h zagreva na 200°C, ohladi na ST, doda još 5,0 g Pd/C, a smeša ponovo još 7 h zagreva na 200°C. Reakciona smeša se ohladi na ST, pa filtrira kroz sloj Celite-a, da se ukloni Pd. Filtrat se koncentriše pod vakuumom na 60°C, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koriseći heksan/EtOAc 73 kao eluent, što daje svetložutu čvrstu supstancu. Ovaj materijal se triturira smešom dietiletar/heksan 1:1, pa filtrira, dajući 15,75 g (47%) naslovljenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije<*>(ES<+>)m/ e330 (MH<+>).
Intermedijar 128
2- f4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksil- benzil>- 3-( 3- benziloksi- fenil)-3- hidroksi- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 2- karboksilna kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (1,45 g) se dobija iz 2,09 g (5,49 mmol) Intermedijara 9 i 2,0 g (6,59 mmol) (2-amino-fenil)-(4-benziloksi-fenil)-metanona (J.Org. Chem.1991, 56(11), 3750-3752) i 120 mg (0,27 mmol) dimera rodijum(ll)acetata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan, sa gradijentom eluenta od 2:3 do 1:1. MS niske rezolucije (ES)m/ e678 (MNa<+>), 656 (MH<+>).
Intermedijar 129 ,
3-( 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksn- fenil>- 2- f2-( 3- benziloksi-
benzoiO- fenilaminoj- propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 1,45 g (2,21 mmol) Intermedijara 128 u 22 mL toluena, doda se 1,1 mL (7,52 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena. Dobijeni rastvor se 7 h zagreva pod refluksom. Posle hlađenja na ST, rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc /heksan, sa gradijentom eluenta od 2:3 do 1:1, što daje 1,02 g (prinos 70%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e 678(MNa<+>), 656 (MH<+>).
Intermedijar 130
3- f4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksij- fenilV2-( 3- hidroksi- benzoin-
fenilaminoj- propionska kiselina metilestar
Rastvor 600 mg (0,91 mmol) Intermedijara 129 u 9 mL EtOAc se evakuiše, pa se produva argonom. Ovom rastvoru se doda 300 mg (50 mas%) paladijuma na ugljeniku (10%). Dobijena gusta suspenzija se evakuiše, pa produva argonom. Posle 16 h u atmosferi vodonika pod 1 bar, reakcija se filtrira kroz Celite, u struji azota. Sakupe se organske faze, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, koje se koristi direktno, bez daljeg prečišćavanja. MS niske rezolucije (ES)m/ e588 (MNa<+>), 566 (MH<+>).
Intermedijar 131
3- l4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- in- etoksi1- fenil)- 2- f2-( 4- propilsulfamoil-
benzoiD- fenilaminoj- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (70 mg) se dobija iz 190 mg (0,77 mmol) 4-propilsulfamoil-benzen-bome kiseline i 300 mg (0,52 mmol) Intermedijara 122, i u skladu sa postupkom za Intermedijar 126, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan 1:2 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e704 (MNa<+>), 682 (Mh<T>).
Intermedijar 132 ,
2- f2-( 3- amino- benzoil- fenilamino1- 344- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi1-
feniD- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (640 mg) se dobija iz 400 mg (2,58 mmol) 3-aminobenzen-bome kiseline i 1,0 g (1,72 mmol) Intermedijara 122, u skladu sa postupkom za Intermedijar 126, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 3:2 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e598 (MNa<+>), 576 (Mh<T>).
Intermedijar 133
2- f2-( 3- metansurfonilamino- benzoil)- fenilaminol- 3-{ 4- f2-( 5- metil- 2- fenil-
oksazol- 4- in- etoksil- fenil>- propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 150 mg (0,26 mmol) Intermedijara 132 u 3 mL dihlorometana, na 0°C, doda se 0,06 mL (0,78 mmol) piridina i 0,02 mL (0,29 mmol) metansulfonilhlorida. Posle 1,25 h zagrevanja na ST, reakcija se opere sa zasić. NaHC03i vodom, razdvoje slojevi, organska faza osuši (Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, sa EtOAc/heksan 1:1 kao eluentom, dajući 60 mg (prinos 35%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e654 (MH<+>).
Intermedijar 134
2- f2-( 3- metoksikarbonilamino- benzoil)- fenilamino1- 3-( 4- r2-( 5- metil- 2-
fenH- oksazol- 4- il)- etoksi1- fenil)- propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 180 mg (0,31 mmol) Intermedijara 132 u 3 mL dihlorometana, doda se 65 mL (0,47 mmol) trietilamina. Ovaj rastvor se ohladi na 0°C, pa se doda 0,27 mL (0,34 mmol) metilhloroformijata. Posle zagrevanja na ST preko noći, rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 2:3 kao eluent, što daje 50 mg (prinos 25%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e634 (MH<+>).
Intermedijar 135
2- f2-( 3- benziloksi- benzoil)- fenilamino1- 3-{ 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksiHeniD- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (580 mg) se dobija iz 480 mg (2,06 mmol) 3-benziloksi-benzen-bome kiseline i 0,8 g (1,37 mmol) Intermedijara 122, u skladu sa postupkom za Intermedijar 126, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc, gradijent 17:3 do 4:1, kao eluent. MS niske rezolucije (FAB)m/ e667 (MH<+>).
Intermedijar 136
2- f2-( 3- hidroksi- benzoin- fenilamino1- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- feniD- propionska kiselina metilestar
Rastvor 100 mg (0,15 mmol) Intermedijara 135 u 1,5 mL EtOAc se evakuiše i produva argonom. Ovom rastvoru se doda 110 mg (100 mas%) paladijuma na ugljeniku (10%). Dobijena gusta suspenzija se evakuiše i produva argonom. Posle 16 h mešanja u atmosferi vodonika pod 1 bar, reakcija se filtrira kroz Celite, u struji azota. Sakupe se organske faze, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 7:3' kao eluent, što daje 56 mg (prinos 37%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (FAb)m/ e577 (MH<+>).
Intermedijar 137
2- f2-( 3- karbamoilmetoksi- benzoil)- fenilamnoj- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2- fenil-
oksazol- 4- il)- etokslf- fenil)- propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 100 mg (0,17 mmol) Intermedijara 136 u 2 mL anhidrovanog THF, na 0°C, doda se 8 mg (0,19 mmol) 60% suspenzije NaH. Posle 5 min mešanja, doda se 24 mg (0,17 mmol) 2-bromoacetamida u ovu gustu suspenziju. Rastvor se zagreje na ST, razblaži vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Slojevi se razdvoje, organska faza osuši (Na2S04), a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ova supstanca se pečisti trituriranjem sa heksanom, dajući 73 mg (prinos 66 %) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e656,2 (MNa<+>), 634 (Mh<T>).
Intermedijar 138
3- azido- 4- okso- pentanoinska kiselina metilestar
U rastvor 2,23 g (10,67 mmol) 3-bromo^t-okso-pentanoinska kiselina metilestra u 11 mL DMF, na 0°C, doda se 690 mg (10,67 mmol) natrijum-azida. Posle 2,5 h zagrevanja do ST reakcija se razblaži vodom, pa ekstrahuje smešom dietiletar/heksan, 1:1. Razdvoje se slojevi, organska faza osuši (Na2S04) a rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći dietiletar/heksan, sa gradijentom od 1:4 do 2:3, kao eluent, što daje 1,07 g (prinos 58%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (FAB) m/ e 172 (MhT).
Intermedijar 139
3- amino- 4- okso- pentanoinska kiselina metilestar
Rastvor 1,0 g (5,8 mmol) Intermedijara 138 u 25 mL MeOH evakuiše se i produva argonom. Ovom rastvoru se doda 290 mg (30 mas%) paladijuma na ugljeniku (10%). Dobijena gusta suspenzija se evakuiše i produva argonom. Posle 4 h mešanja "pod vodonikom na 1 bar, reakcija se filtrira kroz Celite, u struji azota. Sakupe se organske faze i rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući 940 mg (prinos 90%) naslovljenog jeinjenja, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS niske rezolucije (ES)m/ e146 (MH<+>).
Intermedijar 140
4- okso- 3- f( piridin- 4- karbonil)- aminol- pentanoinska kiselina metilestar
U mešani rastvor 940 mg (5,18 mmol) Intermedijara 139 u 52 mL dihlorometana, na 0°C, doda se 2,9 mL (20,72 mmol) trietilamina. Posle 5 min mešanja doda se 1,0 g (5,69 mmol) izonikotinilhlorid hidrohlorida, pa se reakcija ostavi da se preko noći zagreje na ST. Ovaj mešani rastvor se razblaži vodom, razdvoje slojevi organska faza osuši (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/EtOAc (gradijent od 0:1 do 1:19) kao eluent, što daje 360 mg (prinos 28%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e251 (MH<*>).
Intermedijar 141
( 5- metil- 2- piridin- 4- il- oksazoM- il)- sirćetna kiselina metilestar
U mešani rastvor 250 mg (1,0 mmol) Intermedijara 140 u 7 mL anhidrovanog toluena doda se 0,28 mL (3,0 mmol) POCI3(sveža ampula), pa se reakcija 16 h zagreva pod refluksom. Posle hlađenja na ST, reakcija se razblaži sa EtOAc, a organska faza opere sa zasić. NaHC03, osuši (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/EtOAc (1:19, sa 0,1% NH4OH) kao eluent, što daje 180 mg (prinos 78%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e233 (MH<+>).
Intermedijar 142
2-( 5- metil- 2- piridin- 4- il- oksazol- 4- il)- etanol
Naslovljeno jedinjenje (200 mg) se dobija iz 285 mg (1,23 mmol) Intermedijara 141, u skladu sa postupkom za Intermedijar 43, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći MeOH/EtOAc 1:19 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e205 (MH<+>).
Intermedijar 143
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2- piridin- 4- il- oksazol- 4- in-
etoksij- fenill- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (210 mg) se dobija iz 0,15 g (0,73 mmol) Intermedijara 142 i 0,27 g (0,73 mmol) Intermedijara 23, u skladu sa postupkom za Intermedijar 44, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan (gradijent od 1:1 do 9:1) kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e562 (Mh<T>).
Intermedijar 144
4- terc- butoksikarbonil- piperazin- 1- karbotioinska kiselina amid
Naslovljeno jedinjenje (1,5 g) se dobija iz 3,01 g (16,91 mmol) tiokarbonildiimdazola i 3,0 g (16,12 mmol) 1-terc-butoksikarbonil-piperazina, u skladu sa postupkom za Intermedijar 53, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa dietiletrom. MS niske rezolucije (ES)m/ e246 (MH<+>).
Intermedijar 145
r5- metil- 2-( 4- terc- butoksikarbonil- piperazin- 1- il)- tiazol- 4- in-
sirćetna kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (1,18 g) se dobija iz 1,2 g (4,89 mmol) Intermedijara 144 i 1,02 g (4,89 mmol) metil-4-bromo-3-okso-pentanoata, u skladu sa postupkom za Intermedijar 60, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/dihlorometan 1:19 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e328 (Mh<T>).
Intermedijar 147
2( S)-( 2- benzoil- fenilaminoV3-( 4- l2- f5- metil- 2-( 4- terc- butoksikarbonil-
piperazin- 1 - il)- tiazol- 4- in- etoksiHenil)- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (490 mg) se dobija iz 300 mg (0,92 mmol) Intermedijara 146 i 330 mg (0,87 mmol) Intermedijara 23, u skladu sa postupkom za Intermedijar 45, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/dihlorometan 1:49, kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e707 (MNa<+>), 685 (MH<+>).
Intermedijar 148
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 344- r2-( 5- metil- 2- pioerazin- 1- il- tiazol- 4- il)-etoksij- feniP- propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 650 mg (0,95 mmol) Intermedijara 147 u 10 mL dihlorometana doda se 1 mL trifluorosirćetne kiseline. Posle 1,5 h mešanja reakcija se opere vodom i zasić NaHC03. Razdvoje se slojevi, organski sloj osuši (MgS04), a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/EtOAc 1:4 kao eluent, što daje 176 mg (prinos 32%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e607 (MNa<+>), 585 (MH<+>).
Intermedijar 149 (
2( SV(' 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 442- r5- metil- 2-( 4- metilsulfonil- piperazn- 1- il)-tiazol- 4- ill- etoksiHenil)- propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 170 mg (0,29 mmol) Intermedijara 148 u 3 mL dihlorometana, na 0°C, doda se 0,07 mL (0,87 mmol) piridina i 0,025 mL (0,32 mmol) metansulfonilhlorida. Posle zagrevanja na ST, reakcija se opere sa zasić. NaHCOs i vodom. Razdvoje se slojevi, organska faza osuši (MgS04), a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan 2:1 kao eluent, što daje 140 mg (prinos 74%) naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e663 (MH<+>).
Intermdiiar 150
2( S)- f2-( 4- f2-( 5- metil- 2- fenil- tiazol- 4- il)- etoksi1- fenil)- 1- metoksikarbonil-
etilamino)- benzoeva kiselina metilestar
Suspenzija 350 mg (1,37 mmol, 1,10 ekviv.) trifenilfosfina, 395 mg (1,20 mmol) Intermedijara 127 i 290 mg (1,32 mmol) Intermedijara 106, u 10 mL suvog toluena, zagreva se 15 min na 80°C, da se obavi rastvaranje Intermedijara 127 i da se dobije bezbojan, bistar rastvor. Ovom rastvoru se tokom 5 min dodaje u kapima 250 mg (1<*>26 mmol, 1,05 ekviv.) diizopropilazodikarboksilata. Reakcija se zatim ostavi da se ohladi na ST, pa se 16 h meša. Toluen se ukloni pod vakuumom, a zatim se ostatak snažno meša 1 h u 10 mL dvofaznog rastvora 1:1 dietiletar/1 M LiOH, da se obavi uklanjanje zaostalog Intermedijara 127. Razdvoje se slojevi, a organski sloj opere vodom, osuši (MgS04) i rastvarač ispari pod vakuumom. Ovaj materijal se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 5:1 kao eluent, što daje 400 mg naslovljenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (FAB)m/ e531 (MH<+>).
Intermedijar 151 2( S)-( 244- f2-( 4- hloro- fenilsulfanil)- etoksi1- fenilV1- metoksikarbonil-
etilaminoV- benzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (118 mg) se dobija iz 100 mg (0,30 mmol) Intermedijara 127 i 69 mg (0,36 mmol) 2-(4-hlorofeniltio)-etanola, u skladu sa postupkom za Intermedijar 150, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 5:1 kao eluent. MS niske rezolucije (FAB)m/ e500 (M<+>).
Intermedijar 152
2( S)-( r244- f2- <5- nitro- 2- piirdiloksi)- etoksil- fenilV- 1- metoksikait) onil-
etilamino)- benzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (109 mg) se dobija iz'139 mg (0,754 mmol) 2-(5-nitro-2-piridiloksi)-etanoia i 248 mg (0,754 mmol) Intermedijara 127, u skladu sa postupkom za Intermedijar 150, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom, koristeći heksan/EtOAc 2:1. MS niske rezolucijem/ e496 (MH<+>).
Intermedijar 153
2( SV( 2-^ 4- f2-( 5- hloro- 2- piirdilsulfanil)- etoksil- fenil>- 1- metoksikarbonil-
etilaminoVbenzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (155 mg) se dobija iz 156 mg (0,824 mmol) 2-(5-hloropirid-2-iltio)-etanola i 271 mg (0,824 mmol) Intermedijara 127, u skladu sa postupkom za Intermedijar 150, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom, sa heksan/EtOAc 4:1.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 8,39 (d, 1H, 2,3), 8,19 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H, J=1,5 i 8,0), 7,78 (d, 1H, J=2,5), 7,45 (dd, 1H, J=2,4 i 8,5), 7,14 (d, 4H, J=8,5), 6,86 (d, 2H, 8,5), 6,62 (t, 1H, 7,6), 6,54 (d, 1H, J=8,4), 4,33 (q, 1H, J=6,7), 4,19 (t, 2H, J=6,7), 3,85 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J=6,7), 3,12 (ddd, 2H, J=5,4, 7,1 i 7,1).
Intermedijar 154
2( S)-( 2- f4- r2-( N- etil- 2- metil- toluidino)- etoksn- fenil>- 1- metoksikarbonil-
etilaminoVbenzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (90 mg) se dobija iz 123 mg (0,687 mmol) 2-(N-etil-m-toluiidinoj-etanola i 226 mg (0,687 mmol) Intermedijara 127, u skladu sa postupkom za Intermedijar 150, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom, sa heksan/EtOAc4:1. MS niske rezolucijem/ e 491(MH<+>).
Intermedijar 155
2( SV( 2- f4- r2-( 4- dimetilamino- fenin- etoksi]- fenil)- 1- metoksikarbonil-
etilamino)- benzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (290 mg) se dobija iz 110 mg (0,64 mmol) 4-(dimetilamino)-fenetil alkohola i 200 mg (0,61 mmol) Intermedijara 127, u skladu sa postupkom za Intermedijar 150, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći trietilamin/EtOAc/heksan 1:4:15, kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e499 (MNa<+>).
Intermedijar 156
2( S)- f1- metoksikarbonil- 2-( 4- f2- f5- metil- 2-( 4- metil- piperazin- 1- il)- tiazoM- il1-
etoksiHeniD- etilaminol- benzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (360 mg) se dobija iz 187 mg (0,77 mmol) Intermedijara 71 i 240 mg (0,74 mmol) Intermedijara 127, u skladu sa postupkom za Intermedijar 150, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/EtOAc 1:9 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e553 (MH<+>).
Intermedijar 157
2( S)-( 2-( 4- f2-( 4- hloro- fenil)- etoksil- fenilM- metoksikarbonil-
etilamino)- benzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (230 mg) se dobija iz 100 mg (0,64 mmol) 4-hloro-fnetil alkohola i 200 mg (0,61 mmol) Intermedijara 127, u skladu sa postupkom za Intermedijar 150, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan 1:3, sa dodatkom 1% TEA, kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e490 (MNa<+>), 468 (MH<+>).
Intermedijar 158
2-( 4- trifluorometoksi- fenil)- etanol
U mešani rastvor 1,0 g (4,54 mmol) 4-(trifluorometoksi)-fenilsirćetne kiseline u 15 mL anhidrovanog THF, na 0°C, u kapima se dodaje 9 mL (9,08 mmol) 1M BH3 THF, pa se reakcija ostavi da se tokom 16 h zagreva na ST. Smeša se ohladi nazad na 0°C, pa se reakcija tretira sa 15 mL smeše voda/sirćetna kiselina/THF, 1:1:3. Posle zagrevanja na ST, rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak razblaži vodom, pa se rastvor ekstrahuje sa EtOAc. Razdvoje se slojevi, a organski sloj se opere sa NaHC03, razdvoje slojevi, organski sloj se osuši (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 1:1 kao eluent, što daje 540 mg (prinos 57%) naslovljenog jedinjenja. TLC (EtOAc/heksan 1:1): Rf = 0,43.
Intermedijar 159
2( SH 1 - metoksikarefonil- 244- f2-( 4- tirfluorometoksi- fenil)- etoksi1- fenilV
etilaminoVbenzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (280 mg) se dobija iz 130 mg (0,64 mmol) Intermedijara 158 i 200 mg (0,61 mmol) Intermedijara 127, u skladu sa postupkom za Intermedijar 150, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 3:1 kao eluent. MS (ES)m/ e540 (MNa<+>).
Intermedijar 160
2-( 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metilamino)- etoksi)- benzil>- 3- hidroksi- 3- fenil- 2. 3-
dihidro- 1H- tienof3, 4- blpirol- 2- karboksilna kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (100 mg) se dobija iz 198 mg (0,52 mmol) Intermedijara 9 i 160 mg (0,79 mmol) 2-amino-3-bezoiltiofena (Hromatka, O. et al.,Monatsh. Chem,1973, 104(6), 1513-19), u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, i eluiranje sa 40% EtOAc u heksanima. MS niske rezolucije (Cl)m/ e556 (MH<+>).
Intermedijar 161 3-( 4- hidroksifenil)- 2-( 2-( 4- bifenilkarbonil)- fenilamino)- propionska kiselina
metilestar
Naslovljeno jedinjenje (830 mg) se dobija iz 1,83 g (5,7 mmol) O-benzil-L-tirozin metilestra i 1,59 g (5,7 mmol) 2-(4-fenilbenzoil)cikloheksanona (Child, R,G. et al.,J. Pharm. Sci.,1977, 66(4), 466-76), u skladu sa postupkom za Intermedijar 23, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, i eluiranje sa EtOAc/heksani 1:9. MS niske rezolucije (Cl)m/ e452 (MH<+>).
Intermedijar 162
3-{ 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metilamino)-€ toksi1- fenil)- 2-( 2-( 4- bifenilkarbonil)-fenilamino)- propionska kiselina metilestar
U rastvor Intermedijara 161 (0,78 g, 1,73 mmol) u DMF (5 mL) doda se 57 mg 80% NaH, pa sledi 0,47 g (1,73 mmol) Intermedijara 6 u 5 mL DMF. Ova smeša se 18 h meša na 80°C, pa tretira vodom (5 mL), koncentriše do suva i ekstrahuje iz 30 mL vode sa EtOAc (3><30 mL). Organske faze se osuše (MgS04), koncentrišu i prečiste hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa EtOAc/ heksani 1:1, što daje 0,90 g naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (Cl)m/ e626 (MH<+>).
Intermedijar 163
3-( 4- hidroksifenil)- 2-( 2-( 4- metoksibenzoil)- fenilamino)- propionska kiselina
metilestar
Naslovljeno jedinjenje (2,31 g) se dobija iz 4,64 g (20 mmol) 2-(4-metoksibenzoil)-cikloheksanona (Howard, A.S. et al.,Tetrahedron Lett.,1979, 15, 1339^40) i 6,43 g (20 mmol) O-benzil-L-tirozin metilestar hidrohlorida, kao žuta čvrsta supstanca, u skladu sa postupkom za Intermedijar 161. MS niske rezolucije (Cl)m/ e406 (MH<+>).
Intermedijar 164
3-{ 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metilamino)- etoksi1- fenil>- 2-( 2-( 4- metoksibenzoilV
fenilamino)- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (0,34 g) se dobija iz Intermedijara 163 (0,5 g, 1,23 mmol) i Intermedijara 6 (0,33 g, 1,23 mmol), kao što je opisano gore za Intermedijar 162. MS niske rezolucije (Cl)m/ e581 (MH<+>).
Intermedijar 165
3-( 4- r2-( benzoksazol- 2- il- metilamino)- etoksi1- fenilV2-( 2-( 4- metilbenzoin-
fenilaminoj- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (810 mg) se dobija iz 0,6 g (1,58 mmol) Intermedijara 9 i 1,0 g (4,73 mmol) 2-amino-4'-metilbenzofenona (Frye, S.V. et al.,J. Org. Chem.1991, 56(11), 3750-52), u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, i eluiranje sa 30-50% EtOAc u heksanima. MS niske rezolucije (ESP<+>)m/ e586 (M+Na<+>).
Intermedijar 166
3-( 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metilamino)- etoksil- fenil)- 2-( 2-( 2- metilbenzoil)-fenilamino)- propionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (800 mg) se dobija iz 628 mg (1,65 mmol) Intermedijara 9 i 523 mg (2,48 mmol) 2-amino-2'-metilbenzofenona (Frye, S.V. et al.,J. Org. Chem.,1991, 56(11), 3750-52), u skladu sa postupkom za Intermedijar 3, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, i eluiranje sa 20-40% EtOAc u heksanima. MS niske rezolucije (Cl)m/ e564 (MH<+>).
Primeri
Primer 1
3-( 4- benziloksi- fenil)- 2( S)-( 1- metil- 3- okso- 3- fenil- propenilamino)-
propionska kiselina dicikloheksilaminska so
Mešana smeša 5,42 g (20 mmol) O-benzil-L-tirozina, 4,4 mL (22 mmol) dicikloheksilamina i 3,24 g (20 mmol) 1-benzoilacetona u 100 mL MeOH, refluksuje se 24 h. Zatim se ovom rastvoru lagano dodaje 500 mL apsolutnog etanola, pa se MeOH destiliše iz reakcionog balona istom takvom brzinom. Rastvor se zatim ohladi na 0°C, 30 min meša i zatim filtrira. Beli talog se tri puta opere sa 15 mL hladnog (-20°C) apsolutnog etanola i zatim suši, dajući 7,60 g naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (FAB)m/ e597 (Mh<T>), 182 (DCAh<f>); Analiza (C38H48N2O4): Izrač. C, 76,47; H, 8,10; N, 4,69. Nađeno C, 76,44; H, 8,16; N, 4,63.
Primer 2
3-( 4- benziloksi- fenil)- 2( SH1- metil- 3- okso- 3- fenil- propenilamino)-
propionska kiselina metilestar
U mešanu suspenziju 2,98 g (5 mmol) Primera 1 i 1,50 g (10,8 mmol) anhidrovanog kalijum-karbonata u 30 mL anhidrovanog dimetifonmamida, u jednoj porciji se doda 0,37 mL (6 mmol) metiljodida. Smeša se zatim 1 h meša, pa se doda još 0,5 mL (8 mmol) metiljodida. Ova suspenzija se meša još 20 min, a zatim razblaži sa 100 mL etra. Doda se 100 mL rastvora soli, pa se razdvoje faze. Organska faza se šest puta ekstrahuje sa 200 mL rastvora soli, zatim se organska faza osuši sa anhidrovanim magnezijum-sulfatom i filtrira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (Si02, eluent: heksan/EtOAc 5:1, zatim heksan/EtOAc 1:1), dajući 1,4 g naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ESP<+>)m/ e430 (MH<+>). Analiza (C27H27NO4) Izrač. C, 75,50; H, 6,33; N, 3,26. Nađeno C, 75,41; H, 6,35; N, 3,28.
Primer 3
2( S)-( 2- benzoil- cikloheks- 1- enilamino)- 3-( 4- benziloksi- fenil)-
propionska kiselina dicikloheksilaminska so
Mešana smeša 1,35 g (5 mmol) O-benzil-L-tirozina, 1,0 mL (5 mmol) dicikloheksilamina i 1,01 g (5 mmol) 2-benzoilcikloheksanona (Denny, VVilliam A., Cain, Bruce F.,J. Med. Chem.,1978, 21.(5), 430-7) u 25 mL MeOH refluksuje se 24 h. Ovaj rastvor se zatim ohladi na 20°C, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom, koristeći kao eluente heksan/EtOAc 1:1, zatim čist EtOAC i konačno CHCb/MeOH 10:1, daje 1,4 g naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 12,00 (d, 1H,J=Q, 4),7,3 (m, 10H), 7,13 (d, 2H, J=8,5), 6,85 (d, 2H, J=8,5), 5,01 (S, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,73 (dd, 1H, J=8,5i 13,7), 2,25 (m, 1H), 2,03 (m, 3H), 1,93 (m, 3H), 1,66 (m, 3H), 1<53 (d, 2H, J=12,3), 1,30 (m, 2H), 1,20 (m, 12H), 1,03 (m, 2H). MS niske rezolucije (ESP<+>)m/ e456 (MH<+>).
Primer 4
2- ( 2- benzoilfenilamino)- 3-( 4- benziloksifenil)- propanoinska kiselina
U rastvor 185 mg (0,62 mmol) Intermedijara 2 u 8 mL smeše 1:1 dioksan:voda, doda se 500 mg (11,9 mmol) litijum-hidroksid monohidrata. Dobijena suspenzija se 1 h meša na 50°C, a zatim ohladi na ST. Dodaje se 1M fosforna kiselina sve dok pH ne dostigne 5,5, posle čega se dobijena suspenzija ekstrahuje sa EtOAc (2*25mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu, pa hromatografiraju na silikagelu, koristeći CH2CI2/MeOH 9:1 kao eluent, što daje 133 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (CDCb,) 6 8,87 (bs, 1H), 7,60-7,58 (d, 2H, J=6), 7,94-7,32 (m, 10H), 7,23-7,21 (d, 2H, J=3,9), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,67-6,56 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 2H). MS niske rezolucije (FAB+)m/ e452,1 (MH<+>).
Primer 5
3- ( 4- benziloksi- fenil)- 2-( 2- benziloksi- fenilamino)- propionska kiselina metilestar
Doda se 3 mg (0,0067 mmol) dimera rodijum(ll)acetata u mešani rastvor 150 mg (0,50 mmol) Intermedijara 1 (Kawamatsu, Y. et al.,Arzneim.- Forsch.,1980, 30(4), 585-9) i 113 mg (0,50 mmol) 2-amino-benzoeva kiselina benzilestra u 5 mL toluena, na 80°C. Ova smeša se zatim 5 min meša na 80°C, pa ohladi na sobnu temperaturu. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom, koristeći kao eluent heksan/EtOAc 5:1, što daje 130 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 8,19 (d, 1H, J=7,3), 7,95 (dd, 1H, J=1,4i 7,9), 7,35 (m, 11H), 7,12 (d, 2H, J=8,5), 6,87 (d, 2H, J=8,5), 6,60 (t, 1H, J=7,5), 6,53 (d, 1H, J=8,6), 5,30 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,32 (q, 1H, J=6,4), 3,65 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H, J=6,0 i 13,6), 3,08 (dd, 1H, 7,2 i 13,7). MS niske rezolucije (ESP+)m/ e496 (MH<+>).
Primer 6
3-( 4- benziloksi- fenil)- 2- ffenilkarbamoil- fenilamino)- Dropionska kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (54 mg) se dobija iz 150 mg (0,50 mmol) Intermedijara 1 (Kavvamatsu, Y. et al.,Arzneim.- Forsch.,1980, 30(4), 585-9) i 110 mg (0,51 mmol) 2-amino-benzanilida, u skladu sa postupkom za Primer 5.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J=7,9), 7,54 (d, 2H, J=8,0), 7,47 (d, 1H, J=7,9), 7,35 (m, 8H), 7,13 (m, 3H), 6,85 (d, 2H, J=8,6), 6,68 (t, 1H, J=7,5), 6,61 (d, 1H, J=8,4), 4,96 (s, 2H), 4,30 (q, 1H, J=7,2), 3,64 (s, 3H), 3,10 (m, 2). MS niske rezolucije (ESP+)m/ e481 (MH<+>).
Primer 7
3-( 4- benziloksi- fenil)- 2- f2-( piperidin- 1- karbonil)- fenilaminol- propionska kiselina
metilestar
Naslovljeno jedinjenje (90 mg) se dobija iz 150 mg (0,50 mmol) Intermedijara 1 (Kavvamatsu, Y. et al.,Arzneim.- Forsch.,1980, 30(4), 585-9) i 103 mg (0,50 mmol) 2-amino-fenil)-pipeirdin-1-il-metanona (Ahem, T.P. et al.,Can. J. Chem.1976, 54(2), 290-6), u skladu sa postupkom za Primer 5, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom, koristeći heksan/EtOAc 1:1 kao eluent.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 7,40 (m, 5H), 7,21 (t, 1H, J=8,2), 7,15 m, 3H), 6,93 (d, 2H, J=8,7), 6,73 (t, 1H,J=7,4),6,59 (d, 1H, J=8,2), 5,21 (d br, 1H, J=8,3), 5,06 (s, 2H), 4,30 (dd, 1H, J=7,9i 8,8), 3,69 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 1,55 (m, 6H). MS niske rezolucije (ESP+)m/ e473 (MH<+>).
Primer 8
2-( 3- benzoil- tiofen- 2- il- amino)- 3-( 4- benziloksi- fenil)- propionska kiselina
Rastvor 100 mg (1,78 mmol) kalijum-hidroksida u 1 mL vode se doda u mešani rastvor 120 mg (0,25 mmol) Intermedijara 3 u 10 mL MeOH. Ova smeša se 2 h meša na 20°C, zatim pH podesi na 2, sa 5% hlorovodoničnom kiselinom u vodi. Smeši se doda 50 mL vode, pa se tri puta ekstrahuje sa 20 mL metilenhlorida. Kombinuju se organske faze, osuše sa anhidrovanim magnezijum-sulfatom, pa koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom, koristeći EtOAc (čist), a zatim smešu rastvarača EtOAc/EtOH 1:1 kao eluent, što daje 27 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 9,68 (d, 1H, J=6,9), 7,45 (m, 10H), 7,14 (d, 2H, J=8,0), 6,86 (d, 2H, J=8,0), 6,80 (d, 1H, J=5,6), 6,27 (d, 1H, J=5,5), 5,03 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (d, br, 1H, J=9,0), 3,06 (d, 1H, J=9,5). MS niske rezolucije (ESP+)m/ e458 (MH<+>).
Primer 9
2- ( 2- benzoil- tiofen- 3- il- amino)- 3-( 4- benziloksi- fenil)- propionska kiselina
Rastvor 300 mg (5,35 mmol) kalijum-hidroksida u 2 mL vode se doda u mešani rastvor 280 mg (0,59 mmol) Intermedijara 4 u 10 mL MeOH. Ova smeša se 2 h meša na 20°C, a zatim se dodaju 50 mL vode, 50 mL ratvora soli i 3 mL sirćetne kiseline. Dobijena emulzija se tri puta ekstrahuje sa 20 mL metilenhlorida. Kombinuju se organske faze, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i zatim koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći čist CH2CI2, EtOAc/EtOH 9:1 i konačno čist EtOH kao eluente, što daje 90 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,95 (d, 1H, J=7,7), 7,62 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,30 (m, 5H), 7,09 (d, 2H, J=8,4), 6,80 (d, 2H, J=8,2), 6,60 (d, 1H, J=5,5), 4,96 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,13 (d, br, 1H, J=11,8), 2,90 (dd, 1H, J=1,6 i 3,4). MS niske rezolucije (ESP+)m/ e458 (MH<+>).
Primer 10
3- ( 4- benziloksi- fenil)- 2( SVr( 4- okso- 4H- hromen- 3- karbonil)- aminol-
propionska kiselina metilestar
U mešani rastvor 360 mg (2 mmol) hromen-3-karboksilne kiseline u 25 mL CH2CI2, na 0°C, doda se nekoliko kapi DMF, a zatim 1 mL 2M rastvora oksalilhlorida u CH2CI2. Dobijeni rastvor se 3 h meša na ST, pa se dodaju 643 mg (2 mmol) O-benzil-L-tirozin metilestar hidrohlorida i 0,2 g (2,0 mmol) trietilamina u 15 mL CH2CI2, pa se sa mešanjem nastavi preko noći. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečisti pomoću LCC na Si02(heksan/EtOAc 13:7), dajući 83 mg naslovljenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (ES+) (MH<+>) 458. RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cmx4,1mm; 50-90% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA puferom; 15 min 2 mL/min): t-= 10,44 min.
Primer 11
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( metil- piridin- 2- il- amino)- etoksi1- fenil>-
propionska kiselina
Mešani rastvor 300 mg (0,57 mmol) Intermedijara 21 i 300 mg (5,2 mmol) kalijum-hidroksida u 10 mL etanola, se refluksuje 30 min. Žuti rastvor se ohladi na 20°C, rastvoru doda 0,3 mL (5,2 mmol) sirćetne kiseline, pa se u kapima dodaje 30 mL vode. Ova smeša se 30 min meša na 20°C, talog odvoji filtriranjem i tri puta opere sa 20 mL vode, dajući 180 mg naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ESP+)m/ e496 (MH<+>). Analiza (C3oH29N304-1/2H20) Izrač. C, 71,41; H, 5,99; N, 8,33. Nađeno C, 71,97; H, 5,98; N, 8,33.
Primer 12
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-{ 4-[ 2-( metil- piridin- 2- il- amino)- etoksil-
fenil}- propionska kiselina
Rastvor 1,85 g (3,63 mmol) Intemedijara 26 u 30 mL THF, 10 mL vode i 10 mL MeOH, na 0°C, tretira se u kapima sa 5,45 mL (5,45 mmol, 1,5 ekviv.) 1M LiOH. Posle zagrevanja na 25°C i mešanja 2 h, isparljivi sastojci se uklone pod sniženim pritiskom (<25°C). Zaostali vodeni sloj se tretira sa EtOAc, zakiseli do pH 1 sa 1M HCI, pa ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se koncentrišu pod vakuumom, pa trituriraju sa EtOAc. Filtriranje daje 1,24 g naslovljenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. Dobije se još 0,50 g proizvoda (ukupni prinos 97%) posle koncentrisanja filtrata, trituriranja sa EtOAc i filtriranja. MS niske rezolucije (Cl)m/ e518 (MNa+), 496 (MH<+>). Analiza
(C3oH29N304-0,8H20) C, 70,65; H, 6,05; N, 8,24. Nađeno C, 70,74; H, 6,25; N, 7,92.
Primer 13
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-{ 4- r2-( metil- piridin- 2- il- amino)- etoksil- fenil)-
propionska kiselina etilestar
Mešani rastvor 100 mg (0,19 mmol) Intermedijara 21 i 100 mg (0,65 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u 5 mL toluena se refluksuje 12 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, koristeći heksan/EtOAc 4:1, što daje 70 mg naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ESP+)m/ e524 (MH<+>). TLC (heksan/EtOAc 4:1): R, = 0,30.
Primer 14
2-( 1- metil- 3- okso- 3- fenil- propenilamino)- 3- l4- f2-( metil- piridin- 2- il- amino)-etoksil- feniD- propionska kiselina dicikloheksilaminska so
Mešana suspenzija 105 mg (0,33 mmol) Intermedijara 22, 58,5 mg (0,36 mmol) 1-benzoilacetona i 0,066 mL (0,33 mmol) dicikloheksilamina se refluksuje 24 h u 7 mL MeOH. Ovom rastvoru se doda 120 mL anhidrovanog etanola, pa se smeša MeOH-etanol destiliše iz balona, pod atmosferskim pritiskom. Kada preostala zapremina rakcije bude oko 5 mL, smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Zatim se na 0°C ostatku doda 3 mL anhidrovanog etra, a dobijena gusta suspenzija se 30 min meša na -5-0°C. Talog se odvoji filtriranjem i opere tri puta sa 5 mL hladnog (-50°C) etra, dajući 105 mg naslovljenog jedinjenja. MS (ESP+)m/ e460 (MH-DCA+), 182 (DCAH+). Analiza (CagH^N^). Izrač. C, 73,09; H, 8,18; N, 8,74. Nađeno C, 73,03; H, 8,13; N, 8,72.
Enantiomeri 2-(1-metil-3-okso-3-fenil-propenilamino)-3-{4-[2-(metil-piridn-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina dicikloheksilamnske soli se razdvajaju hiralnom hromatografijom (postupak: SFC, kolona: Semi-Prep Chiralpak AD (25,2x2 cm), mobilna faza: C02/metanol (0,1% Et2NH) (75:25), protok: 5,0 mL/min, pritisak: 207 bar, ubrizgana zapremina: 50 mL, temperatura: 40°C, talasna dužina detektora: 350 nM, ubrizgana masa: 15 mg), tako da se dobije 4,7 mg (S)-2-(1-metil-3-okso-3-fenil-propenilamino)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina dietilaminske soli (RT: 61,5 min) i 5,5 mg (R)-2-(1-metil-3-okso-3-fenil-propenilamino)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina dietilaminske soli (RT: 69,8 min).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 11,76 (d, 1H, J=8,9), 9,46 (s, br, 2H), 8,11 (d, 1H, J=42), 7,77 (d, 2H, J=7,8), 7,40 (m, 2H), 7,37 (d, 2H, J=7,5), 7,09 (d, 2H, J=8,3), 6,75 (d, 2H, J=8,2), 6,50 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (t, 2H, J=5,3), 3,92 (t, 2H, J=5,4), 3,21 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,96 (m, 5H), 1,61 (s, 3H), 1,33 (m, 6H).
Primer 15
3-( 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil)- 2-( 2- benzoil-
fenilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (24 mg) se dobija iz 0,11 g (0,2 mmol) Intermedijara 10 i 0,11 g 2,1 mmol) kalijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 11, pa sledi prečišćavanje pomoću HPLC sa reversnom fazom, koristeći acetonitril/vodu (gradijent od 15% do 80%, tokom 0,5 h) kao eluent. MS niske rezolucije (FAB)m/ e536 (MH<+>). MS visoke rezolucije (FAB) 636,283 (MH<+>). C32H29N3O5zahteva 536,2185. HPLC sa revernom fazom tr= 21,2 min do 1,77 min.
Primer 16
3-{ 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksil- fenil)- 2-( 2- benzoil-
fenilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (209 mg) se dobija iz 0,234 g (0,43 mmol) Intermedijara 10, u skladu sa postupkom za Primer 12, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa Et20/heksani. MS niske rezolucije (Cl)m/ e558 (MNa+), 536 (MH<+>). Analiza (C32H29N305-1,1H20) Izrač. C, 69,20; H, 5,66; N, 7,57. Nađeno C, 69,45; H, 5,82; N, 7,18. TLC (EtOAc/MeOH 9:1) Rf= 0,23.
Primer 17
3-{ 4-[ 2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil}- 2( S)-( 1- metil- 3- okso- 3- fenil-
propenilamino) propionska kiselina dicikloheksilaminska so
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 0,35 g (1,0 mmol) Intermedijara 8, 0,22 mL (1,1 mmol) dicikloheksilamina i 0,18 g (1,11 mmol) 1-benzoilacetona, u skladu sa postupkom za Primer 14.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 11,47 (d, 1H,J=8, 9),7,84 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,31 (d, 1H, J=7,5), 7,18 (m, 3H), 7,03 (t, 1H, J=7,5), 6,86 (d, 2H, J=8,3), 5,60 (s, 1H), 4,25 (t, 2H, J=4,9), 4,07 (m, 1H), 3,91 (t, 2H, J=4,8), 3,26 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H, J=4,3i 14,2), 3,01 (m, 2H), 2,81 (dd, 1H, J=8,8i 13,7), 1,99 (s, 3H), 1,80-1,05 (m, 20H). MS niske rezolucije (FAB)m/ e500 (MH-DCA<+>), 182 (DCAH+).
Primer 18
3- l442-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksn- fenil)- 2( S)- r3-( 3- iodo- fenil)-1 - metil- 3- okso- propenilaminoj- proionska kiselina dicikloheksilaminska so
Naslovljeno jedinjenje (370 mg) se dobija iz 0,35 g (1,0 mmol) Intermedijara 8, 0,22 mL (1,1 mmol) dicikloheksilamina i 0,29 g (1,0 mmol) 1-(3-jodo-fenil)-butan-I, 3-diona, u skladu sa postupkom za Primer 14. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 II, 48 (d, 1H, J=8,9), 7,84 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J=7,8), 7,20 (m, 4H), 7,03 (t, 1H, J=7,5), 6,86 (m, 3H), 5,59 (s, 1H), 4,25 (t, 2H, J=5,1), 4,08 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J=5,4), 3,27 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H, J=3,8i 13,4), 3,02 (m, 2H), 2,82 (dd, 1H, J=8,8i 13,7), 2,00 (s, 3H), 1,80-1,10 (m, 20H). MS niske rezolucije (FAB+)m/ e626 (MH-DCA+), 182 (DCAH+).
Primer 19
3-( 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksil- fenil>- 2-( 2- benzoil- 4- metil-
fenilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (5 mg) se dobija iz 0,10 g (0,2 mmol) Intermedijara 11, u skladu sa postupkom za Primer 11, pa sledi prečišćavanja pomoću HPLC sa reversnom fazom, koristeći acetonitril/vodu (gradijent od 15% do 80%, tokom 05 h) kao eluent. MS niske rezolucije (FAB)m/ e550 (MH<+>). MS visoke rezolucije (FAB)m/ e550,2349 (MH<+>), a CaaHaiNgOszahteva 550,2342.
Primer 20
3- f4- f2-( benzoksazol- 2- ii- metil- amino)- etoksi1- fenil)- 2-( 2- benzoil- 4- hloro-
fenilaminoVpropionska kiselina
Ova reakcija se odigrava iza zaštitne pregrade. U mešani rastvor 0,20 g (0,5 mmol) Inermedijara 9 i 0,15 g (0,6 mmol) 2-amino-5-hlorobenzofenona u 10 mL toluena, na 80°C, doda se 2,4 mg (5,3 mmol) dimera rodijum(ll)acetata. Iz reakcije se odmah oslobađa azot. Rastvor se 2 h zagreva, pa zatim ohladi na ST. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan (gradijent od 3:7 do 6:4) kao eluent. Prečišćeni ostatak se zatim rastvori u 10 mL etanola, pa se doda 0,10 g (2,0 mmol) kalijum-hidroksida. Dobijena smeša se 2 h zagreva na 80°C. Rastvor se ohladi na ST, pa razblaži sa 20 mL vode. Zatim se u kapima dodaje glacijalna sirćetna kiselina, sve dok pH ne bude 5-6. Sakupi se žuti talog i opere vodom, a zatim heksanom. Talog se 0,5 h suši pod vakuumom na 40°C, pa dalje prečišćava hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/metilenhlorid 1:9 kao eluent. Sakupi se talog, pa se zatim rekristališe iz metilenhlorida (koji sadrži 1% MeOH), dajući 29,7 mg naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (FAb)m/ e570 (MH<+>). Analiza, izrač. za C32H28N3O5CI: C, 67,43%, H, 4,95%, N, 7,37%. Nađeno: C, 67,36%, H, 4,95% i N, 7,35%.
Primer 21
3- f4-( 1- benzoksazol- 2- il- pirolidin- 3- iloksi)- fenin- 2-( 2- benzoil- fenilamino)-propionska kiselina
U mešani rastvor 130 mg (0,23 mmol) Intermedijara 34 u 3 mL dioksana i 3 mL vode, doda se 10 mg (0,23 mmol, 1,0 ekviv.) litijum-hidroksida. Dobijeni rastvor se 12 h meša na ST, pa zatim zakiseli do pH 2. Reakciona smeša se prespe u 50 mL EtOAc, pa opere rastvorom soli (1x10 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH/HOAc 9:1:0,1 kao eluent, daje 127 mg naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ESP)m/ e548,0 (MH<+>). RP-
HPLC (Vydac C-18, 25 cm><4,6 mm; 10-90% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera;
25 min, 1 mL/min, tr= 13,46 (to= 3 min).
Primer 22
3- r4-( 1- benzoksazol- 2- il)- oirolidin- 2R- il- metoksi)- fenil1- 2-( 2- benzoil-
fenilaminoj- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (150 mg) se dobija iz 0,17 g (0,30 mmol) Intermedijara 31 u skladu sa postupkom za Primer 12. MS niske rezolucije (ES)m/ e562 (M<+>). TLC (EtOAc/MeOH 9:1): Rf= 0,34.
Primer 23
3-[ 4-( 1- benzoksazol- 2- il)- pirolidin- 2S- il- metoksi)- fenin- 2-( 2- benzoil-
fenilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (2,14 g) se dobija iz 2,26 g (3,93 mmol) Intermedijara 30, u skladu sa postupkom za Primer 12, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa heksani/EtzO. MS niske rezolucije (ES)m/ e562 (M<+>). Analiza za C34H3iN3O5-0,9H2O, izrač. C, 70,67; H, 5,72; N, 7,27. Nađeno C, 70,65; H, 6,01; N, 7,28.
Primer 24
3- f4- r2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil}- 2-( 2-
cikloheksankarbonil- fenilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (44 mg) se dobija iz 61 mg (0,11 mmol) Intermedijara 12, u skladu sa postupkom za Primer 21, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 9:1 kao eluent. MS (API)m/ e542,3 (MH<+>). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm><4,6 mm; 10-90% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min); tr= 14,51 min (t0= 3 min).
Primer 25
3-{ 4-[ 2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi]- fenil)- 2-( 2- benzoil- tiofen-3- ilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (44 mg) se dobija iz 113 mg (0,20 mmol) Intermedijara 13, u skladu sa postupkom za Primer 21, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 9:1 kao eluent. MS niske rezolucije (API)m/ e542,2 (MH<+>). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cmx4,6mm; 10-90% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 12,60 min (to= 3 min).
Primer 26
3-{ 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi]- fenil}- 2- benzil-
<p>ropionska kiselina trifluoroacetat
U mešani rastvor 90,8 mg (0,2042 mmol) Intermedijara 15 u 2,0 mL smeše 2:1 THF/H20, na ST, doda se 9,8 mg (0,4085 mmol, 2,0 ekviv.) LiOH. Dobijeni rastvor se 19 h meša na 60°C, ohladi, pa ekstrahuje sa EtOAc. Vodeni sloj se zakiseli sa 1,0 M HCI, pa ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se osuše (MgS04), a rastvarač ispari pod vakuumom. Prečišćavanje preparativnom HPLC sa reversnom fazom, koristeći 15-80% CH3CN/H20, sa 1% TFA pufera, kao eluent, daje 87,3 mg naslovljenog jedinjenja kao belu amorfnu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (ES)m/ e429 (M-H). MS visoke rezolucije (FAB)m/ eza C26H27N2O4, izrač. 431,1938; nađeno je 431,1965 (MH<+>).
Primer 27
3-( 4- r2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil>- 2-( 2- bromo- benzil)-propionska kiselina trifluoroacetat
Naslovljeno jedinjenje (31 mg) se dobija iz 51,9 mg (0,0991 mmol) Intermedijara 16, u skladu sa postupkom za Primera 26, pa sledi prečišćavanje pomoću HPLC sa reversnom fazom, koristeći 15-80% CH3CN/H20, sa 1% TFA pufera, kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e507 (M-H). MS visoke rezolucije (FAB)m/ eza C26H26BrN204, izračunato: 509,1075; nađeno: 509,1085 (MH<+>).
Primer 28
3-{ 4- r2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksil- fenil)- 2( S)- f( 4- okso- 4H-
hromen- 3- karbonil)- aminol- propionska kiselina
U mešanu suspenziju 120 mg 60% NaH u 10 mL DMF, na 0°C, doda se 990 mg (3,0 mmol) N-karbobenzoksi-L-tirozin metiletsra u 10 mL DMF. Dobijena smeša se meša sve dok ne postane bistra. Zatim se doda 810 mg (3,0 mmol) N-2-[(N-metil-aminoetil-1-metilsulfonat)-1,3-benzoksazola u 10 mL DMF, pa se smeša preko noći meša na ST. Rastvarač se ukloni na sniženom pritisku, ostatak rastvori u EtOAc i opere sa 1M HCI, zasić NaHC03u vodi i vodom. Ispari se EtOAc, dajući 300 mg žutog ulja (MS (ES+) (M+H = 504)). Ovo ulje se ponovo rastvori u EtOAc, doda 50 mg 10% Pd/C, pa se reakciona smeša hidrogenuje peko noći pod atmosferskim pritiskom. Katalizator se odvoji filtriranjem, a rastvarač ispari, dajući 190 mg aminoestra kao žuto ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. U mešani rastvor 90 mg (0,5 mmol) hromon-3-karboksilne kiseline u 15 mL CH2CI2, na 0°C, doda se nekoliko kapi DMF, a zatim 0,25 mL 2M rastvora oksalilhlorida u CH2CI2. Dobijeni rastvor se 3 h meša na ST, pa se doda ranije pripremljen aminoestar i 50 mg (0,5 mmol) trietilamina u 15 mL CH2CI2, a sa mešanjem se nastavi preko noći. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u smeši THF i vode, pa se doda 0,5 mL 1M NaOH, i smeša 3 h meša. Doda se 30 mg (0,5 mmoL) sirćetne kiseline, pa se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti sa preparativnom RP-HPLC, dajući 11 mg naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES+)m/ e(MH<+>) 528. RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm*4,1 mm; 50-90% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 1*5 min; 2 mL/min; tr= 3,20 min.
Primer 29
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 344- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksil-
fenilVpropionska kiselina
Rastvor 0,21 g (0,37 mmol) Intermedijara 35 u 20 mL 6:4 THF/vode tretira se sa 13 mg (0,56 mmol, 1,5 ekviv.) LiOH. Posle 3 h mešanja na ST, TLC (Si02, 7:3 heksan/EtOAc) pokaže značajnu količinu polaznog materijala na Rf= 0,51, a glavninu nove komponente na početku. Ovaj rastvor se tretira sa još 6 mg LiOH i meša još 2 h, kada TLC pokaže da nema zaostalog polaznog materijala. Ovaj rastvor se neutrališe dodavanjem 1 mL 1M HCI u vodi, pa podvrgne isparavanju na rotacionom uparivaču, da se ukloni THF. Dobije se žuta smeša, koja se ekstrahuje sa CHCb ( 3* 20 mL). Kombinovani ekstrakti se operu vodom (3x25mL), osuše iznad anhidrovanog MgS04i koncentrišu pod vakuumom, dajući 0,20 g (99%) naslovljenog jedinjenja kao žutu penu: temp. toplj. 85-90°C.<1>H NMR (DMSO-de, 200 MHz) 5 8,66 (d, 1H, J=7,8), 7,91 (m, 2H), 7,64-7,33 (m, 10H), 7,13 (d, 2H, J=8,3), 6,82 (m, 3H), 6,62 (t, 1H, J=7,5), 4,54 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J=6,5), 3,10 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J=6,5), 2,34 (s, 3H). MS niske rezolucije (ES)m/ e547 (MH<+>). Analiza ^HsoNaCVO.S^O) izrač. za C, 73,98; H, 5,59; N, 5,07. Nađeno C, 73,91; H, 5,62; N, 5,00. TLC (CH2CI2/MeOH, 95:5): Rf = 0,49.
Primer 30
2- ( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- r2-( 4- hlorofenin- tiazol- 4- ilmetoksi1- fenil)
propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (154 mg) se dobija iz 200 mg (0,34 mmol) Intermedijara 36, u skladu sa postupkom za Primer 12, pa sledi prečišćavanje trituriranjem u acetonitril/hloroformu 1:1. MS niske rezolucije (FAB)m/ e572 (MH<+>+2), 571 (MH++1), 570 (M+). Analiza (C32H25CIN2O4S) izrač. C, 67,54; H, 4,43; N, 4,92. Nađeno C, 67,36; H, 4,51; N, 4,90.
Primer 31
3- [ 4-( 2- benzoimidazol- 1- il- etoksi)- fenil1- 2-( 2- benzoil- fenilamino)-
propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (58 mg) se dobija iz 90 mg (0,17 mmol) Intermedijara 40, u skladu sa postupkom za Primera 12, pa sledi prečišćavanje triturianjem sa EtOAc i prečišćavanje pomoću HPLC sa reversnom fazom, koristeći kolonu C-18 i kao eluent acetonitril/vodu 3:2. MS niske rezolucije (Cl)m/ e506 (MH<+>), 460, 281, 145. MS visoke rezolucije (C31H27N3O4) izračunato 506,2080, a nađeno 506,2091.
Primer 32 2( SH2- benzoil- fenilamino)- 34^
etoksfl- feniD- propionskakiselina
U mešani rastvor 190 mg (0,32 mmol) Intermedijara 44 u 7 mL smeše THF/MeOH/H20 (6:0,1:1), na ST, doda se 0,50 mmol, 1,6 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u H20. Dobijeni rastvor se meša 18 h na ST, pa se prespe u 50 mL EtOAc i ekstrahuje sa 1M HCI (2x50 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanje ovog žutog ostatka trituriranjem u EtOAc/dietiletru 1:1, posle čega sledi vakuum-filtriranje i sušenje pod vakuumom, daje 96 mg naslovljenog jedinjenja kao žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (FAB)m/ e578 (MH<+>), 577 (M<+>). RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cmx4,1mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 30 min; 1 mL/min; tr= 25,59 min.
Primer 33
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-{ 4- r2-( 5- metil- 2-( 4- fluoro)- fenil- oksazol- 4- il)-etoksij- fenill- propionskakiselina
Naslovljeno jedinjenje (205 mg) se dobija iz 280 mg (0,48 mmol) Intermedijara 47 i 0,73 mL (0,73 mmol, 1,5 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. MS niske rezolucije (FAB)m/ e566 (MH<+>), 565 (M<+>). Analiza (Ca^F^Os) Izrač. C, 72,33; H, 5,8; N, 4,96. Nađeno C, 72,24; H, 5,23; N, 4,89.
Primer 34
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-{ 4- f2-( 5- metil- 2-( 5- metil- tien- 2- il)- oksazol- 4- il)-etoksij- feniD- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (297 mg) se dobija iz 440 mg (0,76 mmol) Intermedijara 111 i 1,10 mL (1,10 mmol, 1,50 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. MS niske rezolucije (FAB)m/ e568 (MH<+>), 567 (M<+>). Analiza (C33H3oN205S). Izrač. C, 69,95; H, 5,34; N, 4,94. Nađeno C, 69,31; H, 5,37; N, 4,91.
Primer 35
2( SV( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( 5- metil- 1- fenil- 1H- pirazol- 3- il)-etoksi] fenilVpropionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (74 mg) se dobija iz 100 mg (0,18 mmol) Intermedijara 49 i 0,27 mL (0,27 mmol, 1,5 ekviv.) 1,0 IVI rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. MS niske rezolucije (FAb)m/ e574 (MH<+>), 546 (M<+>); tr=14,73 min. Analiza (C34H31N3O4). Izrač. C, 74,84; H, 5,73; N, 7,70. Nađeno C, 74,89; H, 5,79; N, 7,62.
Primer 36
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2- piperidin- 1- il- oksazol- 4- il)-etoksil- feniD- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (47 mg) se dobija iz 810 mg (1,38 mmol) Intermedijara 52 i 0,70 mL (0,70 mmol, 1,5 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. MS niske rezolucije (FAB)m/ e555 (MH<+>), 554 (M<+>). RP-HPLC (Dynamax C-8, 25 cmx4,1mm; 30-80% CH3N u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 30 min; 1 mL/min; U = 18,54 min.
Primer 37
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( 5- metil- 2- morfolin- 4- il- tiazol- 4- il)-etoksil- feniD- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (456 mg) se dobija iz 810 mg (1,38 mmol) Intermedijara 56 i 2,00 mL (2,00 mmol, 1,5 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primerom 32. Prečišćavanje žutog ulja fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 12:1 kao eluent, zatim triturianjem u EtOAc/dietietru 1:1, daje žutu amorfnu čvrstu supstancu: temp. toplj. 148-151 °C. MS niske rezolucije (FAB)m/ e573 (MH<+>), 572 (M<+>). Analiza (C32H33N3O5S HCI) Izrač. C, 63,20; H, 5,64; N, 6,91. Nađeno C, 63,68; H, 5,70; N, 6,73.
Primer 38
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 442-( 5- metil- 2-( 4- piridil)- tiazol- 4- il)-etoksil- feniD- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (102 mg) se dobija iz 165 mg (0,29 mmol) Intermedijara 59 i 0,43 mL (0,43 mmol, 1,5 ekviv.> 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 9:1 kao eluent, zatim triturianjem u EtOAc/dietiletru 1:1, daje žutu amorfnu čvrstu supstancu: temp. toplj. 155-158°C. MS niske rezolucije (FAB)m/ e564 (M<+>). Analiza (C33H29N3O4S2HCI) Izrač. C, 62,16; H, 5,06; N, 6,59. Nađeno C, 62,41; H,4,82; N, 6,83.
Primer 39
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 344- r2-( 2- dimetilamino- 5- metil- tiazol- 4- il)-etoksi|- fenil>- propionska kiselina
U mešani rastvor 150 mg (0,27 mmol) Intermedijara 62 u 7 mL THF/MeOH/H20 (6:0,1:1), na ST, doda se 0,42 mL (0,42 mmol, 1,5 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi. Dobijeni rastvor se 5 h meša na ST, a zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se rastvori u THF i zakiseli sa 0,022 mL (0,42 mmol, 1,5 ekviv.) koncentrovane sumporne kiseline. Prečišćavanje žutog ulja fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći EtOAc/MeOH 1:1, sa 1% amonijum-hidroksida, kao eluentom, daje 39 mg naslovljenog jedinjenja kao žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (FAB)m/ e531 (MH<+>), 530 (M<+>). Analiza (C30H31N3O4SH2O) Izrač. C, 65,79; H, 6,07; N, 7,67. Nađeno C, 65,74; H,5,87; N, 7,54.
Primer 40
2( S)-( 2- benzoil- fenilaminoV3-{ 4- f2-( 5- metil- 2-( 5- metil- izoksazol- 3- in-
tiazol- 4- il)- etokslf- fenil}- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (220 mg) se dobija iz 450 mg (0,77 mmol) Intermedijara 66 i 1,20 mL (1,20 mmol, 1,5 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 9:1 kao eluent, zatim triturianjem sa dietiletrom, daje žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (FAB)m/ e568 (MH<+>). Analiza (C32H29N3O5S H2O) Izrač. C, 65,62; H, 5,34; N, 7,17. Nađeno C, 65,64; H, 5,13; N, 7,13.
Primer 41
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2-( 4- metiiri. 2. 31tiadiazol- 5- il)-tiazol- 4- il1- etoksi}- fenil)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (120 mg) se dobija iz 230 mg (0,38 mmol) Intermedijara 69 i 0,575 mL (0,58 mmol, 1,5 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 9:1 kao eluent, daje žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (FAB)m/ e585 (MH<+>). RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm><4,1 mm; 50-100% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 30 min; 1 mL/min; tr= 16,52 min.
Primer 42
2( SV( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4-( 2- r5- metil- 2-( 4- metil- Piperazin- 1- in-
tiazol- 4- ill- etoksiMenil)- propionska kiselina
Suspenzija 1,93 g (7,40 mmol, 1,10 ekviv.) trifenilfosfina, 2,51 g (6,70 mmol) Intermedijara 23 i 2,20 g (6,70 mmol) Intermedijara 71 u 40 mL suvog toluena zagreva se 15 mina na 95°C da se obavi rastvaranje Intermedijara 23 , tako da se dobije bistar rastvor. Ovom rastvoru se tokom 10 min dodaje 1,23 g (7,04 mmol, 1,05 ekviv.) dietilazodiakrboksilata. Reakcija se zatim ostavi da se ohladi na ST, pa se 16 h meša. Toluen se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći EtOAc/MeOH 10:1, sa 1% amonijum-hdroksida, kao eluent, što daje 3,06 g naslovljenog jedinjenja kao žuto ulje. Rastvori se približno 130 mg ovog materijala u dietiletru, pa se pH podesi na 1,0 dodavanjem 1,0 M rastvora HCI u dietiletru. Dobijeni žuti talog se filtrira i osuši pod vakuumom, dajući 100 mg HCI soli. MS niske rezolucije (FAB)m/ e599 (MH<+>). RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cmx4,1 mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 30 min; 1 mL/min; tr= 17,79 min.
Primer 43
2( SH2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2- f2-( 3- dimetilamino- propilamino)- 5-
metil- tiazol- 4- il1- etoksi}- fenilVpropionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (522 mg) se dobija iz 695 mg (1,15 mmol) Intermedijara 74 i 1,75 mL (1,75 mmol, 1,5 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći MeOH kao eluent, a zatim trituriranjem sa EtOAc, daje žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (FAB)m/ e587 (MH<+>). Analiza (C33H38N404S-HCI-H20) Izrač. C, 61,81; H, 6,44; N, 8,73. Nađeno C, 61,93; H, 6,20; N, 8,77.
Primer 44
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2- r2-( 2- metoksi- etilaminoV5- metil-
tiazol- 4- in- etoksi|- fenil)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (473 mg) se dobija iz 907 mg (1,58 mmol) Intermedijara 76 i 12,40 mL (2,40 mmol, 1,50 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 9:1 kao eluent, što daje žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (FAB)m/ e560 (M<+>). Anal.
(C31H33N3O5S HCI H2O) Izrač. C 60,63; H, 5,91; N, 6,84. Nađeno C, 60,61; H, 5,55; N, 6,83.
Primer 45
2-( 1- karboksi- 2-{ 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- tiazoU- il)- etoksi- feni>-
etilaminoVbenzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (290 mg) se dobija iz 400 mg (0,75 mmol) Intermedijara 150 i 1,50 mL (1,50 mmol, 2,0 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 9:1 kao eluent, što daje belu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (FAB)m/ e517 (M<+>). Analiza (C29H28N2O5S H2O) Izrač. C, 65,15, H, 5,65; N, 5,24. Mađeno C, 65,60; H, 5,35; N, 5,23. •
Primer 46
2-( 1- karboksi- 2- f4- f2-( 4- hlorofenilsulfanin- etoksi1- fenil)- etilamino)-
benzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (40 mg) se dobija iz 118 mg (0,24 mmol) Intermedijara 151 i 0,47 mL (0,47 mmol, 2,0 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi, u skladu sa postupkom za Primer 32. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 9:1 kao eluent, daje svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (FAB)m/ e486 (M<+>). RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cmx4,1 mm; 50-100% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 30 min; 1 mL/min; tr= 16,81 min.
Primer 47
24 1 - karboksi- 244-( 1 - fenil- pirolidin- 2- ilmetoksiMenin- etilaminoV
benzoeva kiselina metilestar
Suspenzija 95 mg (0,36 mmol, 1,10 ekviv.) trifenilfosfina, 100 mg (0,30 mmol) Intermedijara 127 i 80 mg (0,36 mmol) (S)-(-)-1-(4-nitrofenil)-2-pirolidinMeOH u 5 mL suvog toluena zagreva se 15 min na 80°C, da bi se obavilo rastvaranje Intermedijara 127 i dobio bistar rastvor. Ovom rastvoru se tokom 5 min u kapima dodaje 68 mg (0,33 mmol, 1,2 ekviv.) diizopropil-azodikarboksilata. Reakcija se zatim ostavi da se ohladi na ST, pa meša 16 h. Toluen se ukloni pod vakuumom, a ostatak snažno meša 1 h u 10 mL dvofazne smeše dietiletar/1 M LiOH, kako bi se ostvarilo selektivno uklanjanje zaostalog Intermedijara 127. Razdvoje se slojevi, a organski sloj opere vodom, osuši (MgS04) i rastvarač ispari pod vakuumom. Ovaj materijal se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći heksan/EtOAc 3:1 kao eluent, što daje 94 mg naslovljenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. Ovaj materijal se rastvori u 5 mL THF/MeOH/H20 (4:0,1:1) na ST, pa se doda 0,35 mL (0,35 mmol, 2,0 ekviv.) 1,0 M rastvora LiOH u vodi. Dobijeni rastvor se 4 h meša na ST, a zatim prespe u 20 mL EtOAc, pa ekstrahuje sa 1M HCI (2x10 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanje ovog materijala fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 9:1 kao eluent, daje 30 mg naslovljenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (FAB)m/ e520 (MH<+>). Analiza (C28H29N3O7 H20) Izrač. C, 62,56; H, 5,81; N, 7,82. Nađeno C, 62,18; H, 5,50; N, 7,86.
Primer 48
3-( 4- r2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil)- 2-( 2-
ciklopentankarbonil- fenilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (66 mg) se dobija iz 0,55 g (1,07 mmol) Intermedijara 77 i 67,5 mg (1,61 mmol, 1,5 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 98:2 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e526,2 (MH<+>). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cmx4,6 mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 21,29 min (to= 3 min).
Primer 49
3- f4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil)- 2-( 2-
cikloheptankarbonil- fenilaminoVpropionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (39 mg) se dobija iz 0,13 g (0,23 mmol) Intermedijara 78 i 14,5 mg (0,35 mmol, 1,5 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 98:2 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e554,1 (MH"). RP-HPLC (Vydac Ć-18, 25 cm*4,6 mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 24,86 min (to= 3 min).
Primer 50
3-{ 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksil- fenil}- 2-( 2-
cikloheksankarbonil- 5- fuoro- fenilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (139 mg) se dobija iz 0,39 g (0,68 mmol) Intermedijara 79 i 34,4 mg (0,82 mmol, 1,2 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 98:2 do 95:5 eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e558,0
(MH"). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm><4,6 mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 22,62 min (to= 3 min).
Primer 51 i
3-{ 4- r2-( benzoksazol- 2- il- metii- amino)- etoksii- fenil)- 2-( 4-
cikloheksankarbonil- 2- metil- 2H- pirazol- 3- ilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (68 mg) se dobija iz 0,175 mg (0,31 mmol) Intermedijara 80 i 16 mg (0,37 mmol, 1,2 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 98:2 do 90:10:0,1 DCM/MeOH/HOAc, kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e544,1 (MH"). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm*4,6 mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 14,66 min (to= 3 min).
Primer 52
3-( 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil>- 2-( 3- benzoil-
tiofen- 2- ilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (77 mg) se dobija iz 0,145 mg (0,26 mmol) Intermedijara 81 i 14 mg (0,34 mmol, 1,3 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 95:5 do 90:10 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e539,9 (MH"). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cmx4,6 mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; t = 18,16 min (to = 3 min).
Primer 53
2-( 2- cikloheksankarbonil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazoM- il)-etoksi]- fenil)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (750 mg) se dobija iz 1,08 g (1,90 mmol) enantiomera 1 Intermedijara 83 i 120 mg (2,86 mmol, 1,5 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 95:5 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e551,2 (MH"). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cmx4,6 mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 18,22 min (to= 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6x250 mm, 5 m; 0,7 mL/min; inj. zapremina 3 mL, UV 230 nm; 60:40 IPA/heksan; 30 min); tr= 7,44 min, 99,99% ee.
Primer 54
2- ( 2- cikloheksankarbonii- fenilamino)- 3- f4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksij- fenitf- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (78 mg) se dobija iz 220 mg (0,39 mmol) enantiomera 2 Intermedijara 83 i 24 mg (0,58 mmol, 1,5 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 95:5 kao eluent. MS i HPLC identični kao u Primeru 53. Daicel Chiral OD-H (4,6x250 mm, 5m; 0,7 mL/min; inj. zapremina 3 mL, UV 230 nm; 60:40 IPA/heksan; 30 min(; tr= 11,67 min, 99,3% ee.
Primer 55
3- f4-( 1- benzoksazol- 2- il- pirolidin- 3- iloksi)- fenil1- 2-( 2- benzoil- fenilamino)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (115 mg) se dobija iz 200 mg (0,36 mmol) 3-[4-(1-benzoksazol-2-il-pirolidin-3-iloksi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propionska
kiselina metilestra i 18 mg (0,43 mmol, 1,2 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 90:10 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e546,0 (MH"). RP-HPLC (Vvdac C-18, 25 cmx4,6mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 17,92 min (to= 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6x250mm, 5m; 0,7 mL/min; inj. zapremina 3 mL, UV 230 nm, 40:60:0,1 IPA/heksan/TEA; 30 min); tr= 6,8 min i 10,0 min.
Primer 56
3- { 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi1- fenil)- 2( S)- r2- piridin-4- karboniD- fenilaminol- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (815 mg) se dobija iz 1,71 g (3,05 mmol) Intermedijara 87 i 192 mg (4,57 mmol, 1,5 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi trituriranje u DCM. MS niske rezolucije (ES)m/ e546 (MH"). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm*4,6mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 16,35 min (to= 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6x250 mm, 5m; 0,7 mL/min; inj. zapremina 3 mL, UC 230 nm, 40:60:0,1 IPA/heksan/TEA; 30 min); tr= 9,21 min, 96% ee.
Primer 57
3- f4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- in- etoksi1- fenill- 2( S)- f2- piridin- N-oksid- 4- karbonilHenilaminol- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (52 mg) se dobija iz 70 mg (0,12 mmol) Intermedijara 88 i 10 mg (0,24 mmol, 2 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 90:10 kao eluent.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,69 (d, 1H, J=7,2), 8,26 (d, 2H, J=7,1), 7,85 (m, 3H), 7,46 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,05 (d, 2H, J=8,4), 6,74 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,49 (s, 3H). MS niske rezolucije (ES)m/ e562 (MH"). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cmx4,6mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 15,92 min (t0= 3 min).
Primer 58
3- l4- f2- f5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- in- etoksil- fenilV2( S)- f2-( piridin- 3-
karboniD- fenilaminol- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (506 mg) se dobija iz 0,54 g (0,96 mmol) Intermedijara 89 i 122 mg (2,88 mmol, 3,0 ekviv.) litijum-hidroksida, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 90:10 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e546 (MH"). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cmx4,6 mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 17,31 min (to= 3 min). Daicel Chiral OD-H
(4,6x250mm, 5m; 0,7 mL/min; inj. zapremina 3 mL, UC 230 nm, 40;60:0,1 IPA/heksan/TEA; 30 min); tr= 8,98 min 78% ee.
Primer 59>
344-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- in- etoksi1- fenilV2( SV[ 2- piriclin- N-oksid- 3- karbonil)- fenilamino]- propionska kiselina
Intermedijaru 89 (100 mg, 0,18 mmol) u DCM (45 mL), na ST, doda se mCPBA (57 mg, 0,33 mmol, 1,5 ekviv.). Posle 24 h doda se drugi 1,5 ekviv. mCPBA. Reakciona smeša se 2 h meša, pa koncentriše do suva i prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 95;5 kao eluent, što daje 50 mg intermedijamog N-oksida. MS niske rezolucije (ES)m/ e578,3 (MH<+>). Hidroliza u skladu sa postupkom za Primer 32, posle koje sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH 90:10 kao eluent, daje 20 mg naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ES)m/ e562 (MH'). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cmx4,6 mm; 30-80% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera; 25 min; 1 mL/min; tr= 15,70 min (to = 3 min).
Primer 60
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4-[ 2-( 5- metil- 3- fenil- pirazol- 1- il)- etoksi1- fenil>-
propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (77 mg) se dobija iz 110 mg (0,20 mmol) Intermedijara 91 i 0,295 mL (0,295 mmol) 1,0 M LiOH, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći hloroform/MeOH 9:1 i trituriranje sa Et20/heksani. MS niske rezolucije (ES)m/ e546 (MH<+>). Analiza (C34H3iN304-1,2H20) Izrač. C, 71,99; H, 5,94; N, 7,41. Nađeno C, 71,96; H, 5,85; N, 7,33. RP-HPLC (C-18, 25 cmx4,6 mm; 50-100% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA; 30 min; 1 mL/min; tr= 14,5 min (to= 3 min).
Primer 61
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4-( 1- piirdin- 2- il- piroliidin- 2S- il- metoksi)-fenill- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (1,17 g) se dobija iz 1,2 g (2,24 mmol) Intermedijara 93 i 3,4 mL (3,4 mmol) 1M LiOH, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa CHCl3/Et20. MS niske rezolucije (ES)m/ e522 (MH<+>). Analiza (C^HsiNaO^HCI O.e^O) Izrač. C, 67,56; H, 5,88; N, 7,39; Cl 6,23. Nađeno C, 67,57; H, 5,87; N, 7,31; Cl, 6,46.
Primer 62
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-{ 4- f2-( 1- metil- 4- fenil- 1H- imidazol- 2- il)-etoksil- feniD- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (70 mg) se dobija iz 83 mg (0,15 mmol) Intermedijara 95 i 0,223 mL (0,223 mmol) 1M LiOH, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa EtOAc. MS niske rezolucije (ES)m/ e546 (MH<+>). Analiza (C34H3iN3O40,5H2O) Izrač. C, 69,09; H, 5,63; N, 7,11; Cl 6,00. Nađeno C, 69,08; H, 5,63; N, 7,04; Cl, 6,04.
Primer 63
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 344- r2-( 3- furan- 2- il- 5- metil- pirazol- 1- in-
etoksil- feniD- propionska kiselina
Rastvor 239 mg (0,911 mmol) trifenitfosfina u 1,8 mL anhidrovanog THF, na 0°C, tretira se ukapavanjem 0,143 mL (0,911 mmol) DEAD. Posle 10 min mešanja, ova smeša se doda u rastvor 342 mg (0,911 mmol) Intermedijara 23 i 175 mg (0,911 mmol) Intermedijara 97 u 1,8 mL anhidrovanog THF, na 25°C. Reakcija se 15 h meša na 25°C, zatim koncentriše pod vakuumom (na 25°C). Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći EtOAc/heksani 1:1 kao eluent, što daje nečist intermedijarni estar. Ovaj sirovi estar se hidrolizuje u skladu sa postupkom Primera 32, pa sledi prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći CHCb/MeOH 9:1 kao eluent, zatim trituriranje sa Et20, što daje 180 mg (37%) naslovljenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (ES)m/ e558 (MNa<+>), 536 (MH<+>). Analiza (C32H29N305-1,2H20) Izrač. C, 68,98; H, 5,68; N, 7,54. Nađeno C, 68,65; H, 5,29; N, 7,76. TLC (CHCb/MeOH 9:1): Rf= 0,24.
Primer 64
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( 5- metil- 3- fenilf1, 2, 41tiriazol- 1- il)-etoksij- feniD- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (141 mg) se dobija iz 180 mg (0,32 mmol) Intermedijara 99 i 0,482 mL (0,482 mmol) 1 M LiOH, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa Et20. MS niske rezolucije (ES)m/ e569 (MNa+), 547 (MH+). Aaaliza (C33H3oN404 0,1H20) Izrač. C, 70,20; H, 5,71; N, 9,92. Nađeno C, 70,35; H, 5,70; N, 9,98. TLC (CHCb/MeOH 9:1); Rf = 0,25.
Primer 65
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( 3- metoksimetil- 5- metil- 2- fenil- 3H-imidazol- 4- il)- etoksi]- feniiypropionska kiselina *
Naslovljeno jedinjenje (324 mg) se dobija iz 340 mg (0,56 mmol) Intermedijara 102 i 0,845 mL (0,845 mmol) 1 M LiOH, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa Et20. MS niske rezolucije (ES)m/ e612 (MNa<+>), 590 (MH<+>). Aanaliza (CaeHasNsOs-O.ShfeO) Izrač. C, 68,47; H, 5,84; N, 6,65. Nađeno C, 68,46; H, 6,14; N, 6,41. TLC (CHCb/MeOH 9:1); Rf = 0,20.
Primer 66
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( 5- metil- 2- fenil- 3H- imidazoM- iD-
etoksil- feniP- propionska kiselina hidrohloridna so
Naslovljeno jedinjenje (162 mg) se dobija iz 200 mg (0,36 mmol) Intermedijara 104 i 0,536 mL (0,536 mmol) 1 M LiOH, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa EtOAc/Et20. MS niske rezolucije (ES)m/ e546 (MH+). Aaaliza (C34H31N3O4 LOH2O) Izrač. C, 68,05; H, 5,71; N, 7,00; Cl 5,91. Nađeno C, 68,03; H, 5,74; N, 6,94; Cl 5,98.
Primer 67
2S-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( 5- metil- 2- fenil- tiazol- 4- il)- etoksil- fenil)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (283 mg) se dobija iz 350 mg (0,61 mmol) Intermedijara 107 i 0,91 mL (0,91 mmol) 1 M LiOH, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa Et20/heksani. MS niske rezolucije (ES)m/ e586 (MNa<+>), 563 (M<+>). Analiza (C^Hso^OaS O.S^O) Izrač. C, 71,89; H, 5,43; N, 4,93; S, 5,64. Nađeno C, 71,91; H, 5,44; N, 4,93; S, 5,62.
Primer 68
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2-( 3- metil- tien- 2- il)- oksazol- 4- in-
etoksij- fenill- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (90 mg) se dobija iz 100 mg (0,17 mmol) Intermedijara 112 i 10,8 mg (0,258 mmol, 1,5 ekviv.) LiOH, u skladu sa postupkom za Primer 32. MS (ES-)m/ e565,0 (MH"). Analiza (CsaH^OsS O^EtOAc) Izrač. C, 69,04; H, 5,56; N, 4,65. Nađeno C, 69,45; H, 5,95; N, 4,43.
Primer 69
2( S)-( 2-( 4- f2-( 5- nitro- 2- piridiloksi)- etoksi]- fenil)- 1- metoksikarbonil-
etilaminoVbenzoeva kiselina
Rastvor 109 mg (0,220 mmol) Intermedijara 152 u THF (2 mL) i EtOH (2 mL) tretira se sa 1 M LiOH. Reakcija se meša 45 min. Dodaju se voda (10 mL) i 1 M HCI (1 mL). Reakcija se ekstrahuje sa EtOAc (2x30 mL). Kombinovane organske faze se operu rastvorom soli (1 x30 mL), osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu. Ovaj materijal se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći EtOAc + 0,1% AcOH 2:1 kao eluent, što daje 25 mg (24%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 9,07 (d, 1H, J=2,7), 8,36 (dd, 1H, J=2,8 i 6,3), 7,91 (dd, 1H, J=1,6 i 6,3), 7,35 (t, 1H, J=7,4), 7,20 (d, 2H, J=8,7), 6,88 (dd, 3H, J=2,7 i 7,7), 6,68 (t, 1H, J=7,4), 6,58 (d, 1H, J=8,3), 4,77 (t, 2H, J=4,6), 4,32 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,20 (ddd, 2H, J=5,1, 7,7 i 7,7). MS niske rezolucijem/e480 (MH").
Primer 70
2( S)-( 2-( 4- f2-( 5- hloro- 2- piridilsulfanil)- etoksiHenil>- 1- metoksikarbonil-
etilamino)- benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje (90 mg) se dobija iz 155 mg (0,310 mmol) Intermedijara 153, u skladu sa postupkom za Primer 69.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8,38 (d, 1H, J=2,4), 8,19 (d, 1H, J=5,9), 7,91 (d, 1H, J=8,1), 7,46 (dd, 1H, J=2,5 i 7), 7,34 (t, 1H, J=7,1), 7,19 (d, 2H, J=8,5), 7,13 (d, 1H, J=8,6), 6,87 (d, 2H, J=7,5), 6,67 (t, 1H, J=7,5), 6,57 (d, 1H, J=8,4), 4,30 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J=6,8), 3,85 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J=6,8), 3,18 (ddd, 2H, J=5,1, 7,5 i 7,5). MS niske rezolucijem/ e485 (MH-), 486 (M).
Primer 71
2( S)-( 2-( 4- f2-( N- etil- 2- metil- toluidino)- etoksil- fenil)- 1- metoksikarbonil-
etilamino)- benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje (16 mg) se dobija iz 90 mg (0,184 mmol) Intermedijara 154, u skladu sa postupkom za Primer 69.1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,19 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=6,7), 7,33 (t, 1H,J=8, A),7,18 (d, 2H, J=7,9), 7,11 (m, 1H), 6,82 (m, 1H); 6,67 (t, 2H, J=8,5), 6,56 (d, 2H, J=8,4), 6,53 (m, 1H), 4,30 (q, 1H, J=6,9), 4,07 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,21 (ddd, 2H, J=5,3, 7,7 i 7,7), 1,2 (m, 3H). MS niske rezolucijem/e475 (MH"), 476 (M).
Primer 72
3- f4-( 3- benzoksazol- 2- il- tiazolidin^ 4( R)- ilmetoksi)- fenin- 2( S)-( 2- benzoil-
fenilamino)- propionska kiselina
Rastvor 0100 mg (0,168 mmol) Intermedijara 116 se rastvori u 5 mL 2:2:1{ V/ V}acetonitril/MeOH/voda, pa se 2 h tretira sa 175 mg (0,337 mmol) LiOH H20, na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira limunskom kiselinom u višku, isparljivi sastojci ispare, a proizvod raspodeli iizmeđu EtOAc i vode. Kombinuju se organske faze, osuše, a čvrsti ostatak, zaostao posle isparavanja na rotacionom uparivaču, dalje se prečišćava preparativnom HPLC na C-18, dajući 50 mg naslovljenog jedinjenja. TLC: Rf= 0,41 (hloroform/MeOH 9:1); MS (ES)m/ e580 (M+1). Analiza (CsaHzsNaOsS^TFA) Izrač. C, 55,02; H, 3,87; N, 5,20; S, 3,97. Nađeno V, 54,38; H, 3,90; N, 5,19; S, 3,91.
Primer 73
3-{ 4- r2-( benzoksazol- 2- il- metilamino)-€ toksiHenil>- 2- f2-( 4- trifluorometil-
benzoiD- fenilamino- propionska kiselina
Rastvor Intermedijara 113 (250 mg, 0,44 mmol), K2C03(182 mg, 1,3 mmol), Pd(CI)2(PPh3)2(9,2 mg, 0,013 mmol) i 4-trifluorometilbenzen-borne kiseline (91,4 mg, 0,48 mmol) u dioksanu (4,4 mL), meša se 20 h, pod CO (1 bar, balon), na 100°C. Dobijena mrka heterogena smeša se raspodeli iizmeđu vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Rastvor u EtOAc se opere sa 2,0 M NaOH i rastvorom soli (po 25 mL svakog), osuši iznad MgS04i koncentriše do mrkog ulja. Ovaj materijal se hromatografira na silikagelu (75 g), i eluira sa EtOAc/heksanom 1:2, dajući 3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-[2-(4-trifluorometil-benzoil)-fenilamino-propionska kiselina metilestar (206,9 mg, 76%) kao žuto ulje. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e618 (Mh<T>). TLC (EtOAc/heksan 1:1): Rf= 0,51. Rastvor ovog metilestra (206,9 mg, 0,335 mmol) u THF/EtOH/1,0 M LiOH (3:1:1,5) se hidrolizuje sledeći uslove koji su opisani za Primer 32, što daje naslovljeno jedinjenje (175 mg, 86%) kao žutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 177-178°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e604 (MH<+>). Analiza, izrač. za C33H28F3N3O5-1,0H2O: C, 63,76; H, 4,86; N, 6,76. Nađeno C, 63,44; H, 4,71; N, 6,52.
Primer 74
3-{ 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil}- 2- f2-( 2-
tiofenkarboniD- fenilamino- propionska kiselina
Koristeći protokol opisan u Primeru 73, naslovljeno jedinjenje se sintetizuje iz Intermedijara 113 i 2-tiofen-bome kiseline, sa ukupnim prinosom 27%, a izoluje se kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 78-80°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e542 (MH<+>). MS visoke rezolucije (FAB) izračunato za C30H27N3O5S1(MH<+>): 542,1750; Nađeno 542,1750.
Primer 75
3-{ 4- r2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksil- fenil)- 2- r2-( 3-
tiofenkarbonil)- fenilamino- propionska kiselina
Koristeći protokol opisan u Primeru 73, naslovljeno jedinjenje se sintetizuje iz Intermedijara 113 i 3-tiofen-bome kiseline, sa ukupnim prinosom 28%, a izoluje se kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 85-95°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e542 (MH<+>). Analiza izračunato za Cso^zNaOsSrl^FbO: C, 63,37; H, 5,32; N, 7,39. Nađeno: C, 63,48; H, 4,97; N, 7,08.
Primer 76
3- 44- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- aminoVetoksi1- fenil>- 2- r2-( 3-trifluorometilbenzoilHenilamino- propionska kiselina
Koristeći protokol opisan u Primeru 73, naslovljeno jedinjenje se sintetizuje iz Intermedijara 113 i 3-trifluorobenzen-borne kiseline, sa ukupnim prinosom 63%, a izoluje se kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 159-160°C. MS (ES<+>)m/ e604 (Mh<T>). Analiza izračunato za Caar^sFaNaOs O.ShbO: C, 64,70; H, 4,77; N, 6,86. Nađeno C, 64,77; H, 4,75; N, 6,83.
Primer 77
3- l4- f2- fbenzoksazol- 2- il- meil- amino)- etoksi1- fenil>- 242-( 2- trifluorometil-
benzoiP- fenilamino propionska kiselina
Koristeći protokol opisan u Primeru 73, naslovljeno jedinjenje se sintetizuje iz Intermedijara 113 i 2-trifluorometilbenzen-borne kiseline, sa ukupnim prinosom 70%, a izoluje se kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 102-106°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e604 (MH<+>). Analiza izračunato za C33H28F3N3O5-1,0H2O: C, 63,76; H, 4,86; N, 6,76. Nađeno C, 63,82; H, 4,72; N, 6,58.
Primer 78
3-{ 4-[ 2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil)- 2-[ 2-( 3- metoksi-
benzoiO- fenilamino- propionska kiselina
Koristeći protokol opisan u Primeru 73, naslovljeno jedinjenje se sintetizuje iz Intermedijara 113 i 3-metoksibenzen-borne kiseline, sa ukupnim prinosom 61%, a izoluje se kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 76-80°C. MS (ES<+>)m/ e566
(Mh<T>). Analiza izračunato za C33H31N306-1,5H20: C, 66,88; H, 5,78; N, 7,09. Nađeno C, 66,53; H, 5,45; N, 6,78.
Primer 79
3-{ 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi]- fenil)- 2- f2-( 2- metoksi-
benzoilHenilamino- propionska kiselina
Koristeći protokol opisan u Primeru 73, naslovljeno jedinjenje se sintetizuje iz Intermedijara 113 i 2-metoksibenzen-bome kiseline, sa ukupnim prinosom 49%, a izoluje se kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 98-102°C. MS (ES<+>)m/ e566 (Mh<T>). Analiza izračunato za C33H3iN3O6-2,0H2O: C, 65,88; H, 5,86; N, 6,98. Nađeno C, 65,98; H, 5,50; N, 6,64.
Primer 80
3-{ 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil>- 2- f2-( 3- metil-
benzoiO- fenilamino- propionska kiselina
Koristeći protokol opisan u Primeru 73, naslovljeno jedinjenje se sintetizuje iz Intermedijara 113 i 3-metilbenzen-bome kiseline, sa ukupnim prinosom 52%, a izoluje se kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 80-85°C. MS (ES<+>)m/ e550 (MH<+>). Analiza izračunato za C33H3iN305-1,5H20: C, 68,74; H, 5,94; N, 7,29. Nađeno C, 68,49; H, 5,66; N, 7,00.
Primer 81
2- r2-( 4- dimetilaminometil- benzoih- fenilamino1- 3-( 4- f2-( 5- metl- 2- fenil-
oksazol- 4- il)- etoksil- fenil}- propionska kiselina hidrohlorid
U rastvor Intermedijara 123 (95 mg, 1,63 mol), dimetilamina (0,85 mL, 0,17 mmol) i HOAc (3,7 mL, 0,065 mmol) u MeOH/THF (3:1, 4 mL), doda se natrijum-cijanoborohidrid (20 mg, 0,33 mmol). Dobijeni rastvor se 6 h meša pod azotom. Ovaj rastvor se razblaži sa EtOAc (50 mL), pa opere sa 1,0 M NaHC03(20 mL) i rastvorom soli (20 mL). Ovaj rastvor se suši iznad MgS04, pa koncentriše do žutog, polučvrstog materijala koji se fleš hromatografira na silikagelu i eluira sa EtOAc, dajući manje polarne proizvode, a zatim sa EtOAc/MeOH 98:2, sa kojim se eluira proizvod, dimetibenzilamin metilestar. MS niske rezolucije (ES) 618m/ e(Mh<T>); TLC (EtOAc). Rf= 0,13. Ovaj materijal se hidrolizuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 32, dajući naslovljeno jedinjenje (28,0 mg, 27% za dva koraka), kao žutu čvrstu supstancu: temp. toplj. 103-105°C. MS niske rezolucije (ES)m/ e604 (MH<+>). MS visoke rezolucije (FAB)m/ e(MH<+>), izrač za C37H37N3O6: 604,2811, a nađeno je 604,2816.
Primer 82
2- f2-( 4- aminometil- benzoil)- fenilaminoj- 3-{ 4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksij- feniD- propionska kiselina hidrohlorid
U rastvor Intermedijara 123 (167 mg, 284 mmol) u THF (20 mL), doda se natrijum-borohidrid (111 mg, 284 mmol). Dobijeni rastvor se 30 min meša pod azotom, pa se tretira acetonom (1 mL). Posle još 30 min mešanja, smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i opere sa 2,0 M NaOH, 1,0 M NaHC03i rastvorom soli (po 20 mL od svakog). Ovaj rastvor se osuši iznad MgS04i koncentriše do tamno mrkog ulja, koje se fleš hromatografira na silikagelu i eluira sa EtOAc/heksanom 2:3, dajućii benzilalkohol (129 mg, prinos 77%) kao žuto ulje. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e591 (MH<+>); TLC /EtOAc/heksan 1:1); Rf= 0,33. U rastvor gornjeg benzilalkohola (97 mg, 0,165 mmol) i trietilamina (27,5 mL, 0,20 mmol) u CH2CI2(3 mL), doda se metansulfonilhlorid (14,0 mL, 0,18 mmol). Dobijeni rastvor se 3 h meša pod azotom. Zatim se rastvor razblaži sa EtOAc (50 mL) i opere sa 2,0 M HCI, vodom, 1,0 M NaHC03i rastvorom soli (po 20 mL od svakog). Ovaj rastvor se osuši iznad MgS04i koncentriše, dajući odgovarajući mezilat (105 mg) kao žuto ulje. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e669 (MH<+>); TLC (EtOAc/toluen 1:3): Rf= 0,74. U rastvor gornjeg mezilata (105 mg, 0,156 mmol) u DMF (2,5 mL) doda se NaN3(31 mg, 0,18 mmol). Dobijeni rastvor se 16 h meša pod azotom. Posle dodavanja 1,0 M NaHC03(1 mL), rastvarači se uklone na rotacionom uparivaču, a ostatak raspodeli iizmeđu vode (20 mL) i EtOAc (50 mL). Rastvor u EtOAc se opere vodom i rastvorom soli (po 20 mL od svakog), osuši iznad MgS04i koncentriše, dajući benzilazid (96,3 mg), kao žuto ulje. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e616 (MH<+>); TLC (EtOAc/heksan 1:2): Rf= 0,45. U rastvor gornjeg azida (96 mg, 0,156 mmol) u THF (5 mL) i vodi (0,2 mL) doda se trifenilfosfin (45 mg, 0,172 mmol). Dobijeni rastvor se 24 h meša pod azotom. Ovaj rastvor se zatim razblaži sa EtOAc (50 mL) i opere sa 2,0 M NaOH (10 mL) i rastvorom soli (25 mL). Organski rastvor se osuši iznad MgS04i koncentriše do žutog ulja, koje se fleš hromatografira na silikagelu, i eluira sa CHCb/MeOH 95:5, dajući benzilamin metilestar (73 mg, prinos 75% od benzil alkohola) kao žuto ulje. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e590 (MH<+>); TLC (CHCb/MeOH 9:1), Rf = 0,23. rastvor gornjeg benzilamin metilestra u THF/EtOH/1,0 M LiOH (3:1:1,5) meša se 16 h pod azotom. Rastvarači se uklone na rotacionom uparivaču, a ostatak rastvori u vodi (15 mL), pa opere etrom (25 mL). Vodeni sloj se zakiseli do pH 2 sa 2,0 M HCI, dajući flokuliranu suspenziju. Ova smeša se koncentriše na 5 mL, pa centrifugira (7100 o/min, 5 min). Dekantira se vodeni rastvor, a dobijena žuta peleta se ponovo suspenduje u vodi (10 mL) i centrifugira kao gore( 3*).Ovako dobijena žuta čvrsta susptanca se suspenduje u vodi (2 mL) i liofilizuje. Dobijena žuta čvrsta supstanca se suspenduje u EtOAc, pa cenrifugira (3*). Dobijena peleta se osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (56,8 mg, prinos 82%) kao žuti prah: temp. toplj. 134-136°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e576 (MH<+>). MS visoke rezolucije (FAB)m/ e(MH<+>), izrač za CcsH^NsOs: 576,2498, a nađeno je 576,2495. TLC (CHCb/MeOH 4:1 + 1 kap HOAc), Rf = 0,30.
Primer 83
3-( 4- f2-( benzoksazbl- 2- il- metil- aminoVetoksi- fenil)- 2- f2-( 2. 6-
dimetilbenzoiO- fenilamino- propionska kiselina
Koristeći protokol opisan u Primeru 73, naslovljeno jedinjenje se sintetizuje iz Intermedijara 113 i 2,6-dimetilbenzen-bome kiseline, sa ukupnim prinosom 13%, a izoluje se kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 85-90°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e564 (MH<+>). MS visoke rezolucije (FAB) m/ izračunato za C34H33F3N3O5(MH<+>): 564,2498; a nađeno 564,2484.
Primer 84
3-( 2-( 1- karboksi- 2- f4-( 245- metil- 2- fenil- oksazoM- il>- etoksi)- fenill-
etilaminoVbenzoil- benzoeva kiselina
U rastvor Intermedijara 124 (75 mg, 128 mmol) u acetonu (5 mL) u kapima se dodaje 2,67 M Jones-ov reagens (48 mL, 128 mmol). Dobijeni tamnozeleni rastvor se meša 2 h. Reakcija se tretira dodavanjem iPrOH (1 mL). Posle još 15 min mešanja, smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i opere sa 1,0 M HCI (20 mL), vodom (20 mL) i rastvorom soli (10 mL). Ovaj rastvor se suši iznad MgS04, pa koncentriše do mrkog ulja, koje se fleš hromatografira na silikagelu, i eluira sa CHCb/MeOH (98:2, koji sadrži 0,1% HOAc), dajući 3-(2-{1-karboksi-2-[4-(2-{5-metil-2-fenil-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-etilamino}-benzoil-benzoeva kiselina metilestar (25 mg, 33%), kao žuto ulje. MS niske rezolucije (ES)m/ e605 (MH<+>); TLC (CHCb/MeOH 95:5) Rf= 0,20. Gornji metiletsar se hidrolizuje u skladu sa postukom opisanim za Primer 32, dajući naslovljeno jedinjenje (24 mg, 98%) kao žutu čvrstu supstancu: temp. toplj. 107-110°C. MS niske rezolucije (ES")m/ e589 (MH"). Analiza za C35H3oN207 0,5H20: C, 70,11; H.5,21; N, 4,67. Nađeno: C, 69,99; H, 5,28; N.4,51.
Primer 85
2- f2-( 3- hidroksimetil- benzoilVfenilamino1- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2- fenil-
oksazol- 4- il)- etoksi]- fenil}- propionska kiselina
U rastvor Intermedijara 124 (257 mg, 0,43 mmol) u THF (10 mL) doda se natrijum-borohidrid (16,5 mg, 0,43 mmol). Dobijeni rastvor se 45 min meša pod azotom, pa se tretira acetonom (1 mL) i meša još 10 min. Posle dodavanja 1,0 M NaHC03(1 mL) rastvarači se uklone na rotacionom uparivaču, a ostatak raspodeli iizmeđu EtOAc (50 mL) i vode (20 mL). Sloj sa EtOAc se opere vodom (20 mL) i rastvorom soli (10 mL), pa suši iznad MgS04. Ovaj rastvor se koncentriše, dajući žuto ulje, koje se fleš hromatografira na silikagelu (30 g), sa EtOAc/heksan 2:3, dajući 2-[2-(3-hidroksimetil-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]fenil}-propionska kiselina metilestar (211 mg, 82%)) kao žuto ulje. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e591 (MH<+>). TLC (EtOAc/heksan 1:1); Rf= 0,39. Rastvor ovog metilestra (45 mg) se hidrolizuje po postupku opisanom za Primer 32, dajući naslovljeno jedinjenje (43 mg, 97%) kao žutu čvrstu supstancu. temp.toplj. 87-90°C. MS niske rezolucije (ES")m/ e575 (MH"). Analiza izračunato za CMHaz^Oe-O.S^O: C, 71,78; H, 5,68; N, 4,78. Nađeno: C, 71,70; H, 6,06; N, 4,45.
Primer 86
2-[ 2-( 3- aminometil- benzoil)- fenilaminol- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol" 4- il)-etoksil- feniD- propionska kiselina hidrohlorid
Koristeći isti put sinteze koji je korišćen u Primeru 82, konvertuje se Intermedijar 124 u naslovljeno jedinjenje: temp. toplj. 138-140°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e576 (MH<+>). Analiza, izračunato za CWH33N3O5-HCI-0,75H2O): C, 67,19; H, 5,72; N, 6,72. Nađeno: C, 67,25; H, 5,92; N, 6,35.
Primer 87
2- f2-( 3- dimetilaminometil- benzoil)- fenilamino1- 3- f4- r2-( 5- metil- 2- fenil-
oksazol- 4- il)- etoksi1- fenil>- propionska kiselina hidrohlorid
Koristeći isti put sinteze koji je korišćen u Primeru 81, konvertuje se Intermedijar 124 u naslovljeno jedinjenje: temp. toplj. 120-124°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e 604(MH<+>). Analiza, izračunato za C37H37N3O5 HCI-3H20): C, 64,01; H, 6,39; N, 6,05. Nađeno: C, 63,62; H, 6,03; N, 5,78.
Primer 88
2-( S)-( 1- karboksi- 2Hr4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol^- il)- etoksi1- fenil>-
etilamino)- benzoeva kiselina metilestar
Rastvor Intermedijara 125 (582 mg, 1,13 mmol) u THF/EtOH/1,0 M LiOH (3:1:1, 15 mL) meša se 2 h pod azotom. Doda se rastvor 0,4 M HCI (25 mL), pa se smeša ekstrahuje sa EtOAc (150 mL). Ekstrakt se opere rastvorom soli (25 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše do bele čvrste supstance. Ovaj materijal se fleš hromatografira na silikagelu sa EtOAc (koji sadrži 0,1% HOAc), dajući naslovljeno jedinjenje (450 mg, 80%) kao belu čvrstu supstancu: temp. toplj. 140-141°C.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 12,95 (brs, 1H), 7,94-7,88 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J=8,0), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J=7,9), 7,08 (d, 2H, J=8,5), 6,82 (d, 1H, J=8,6), 6,69 (d, 1H, J=8,6), 6,59 (t, 1H, J=7,5), 4,42-4,38 (m, 1H) , 1,5 (t, 2H, J=6,7), 3,75 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=5,3 i 13,9), 2,96 (dd, 1H, J=6,1 i 14,0), 2,89 (t, 2H, J=6,6), 2,32 (s, 3H). MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e501 (MH<+>). TLC (EtOAc): Rf= 0,51. Hiralna hromatografija (Chiralcel OD-H, 4,6*250 mm; EtOH/heksan 3:7 i 0,1% TFA, 0,7 mL/min; tr= 7,8 min (glavni ennantiomer), 7,2 min (manjinski enantiomer): 88% ee; [a]D= -9,8°, a = -0,109°C, c=1,11 (CH2CI2)
(nije korigovan za ee). Analiza izrač. za C29H28N2O6: C, 69,51; H, 5,68; N, 5,54. Nađeno: C, 69,40; H, 5,74; N, 5,42.
Primer 89
2-( S)-( 1- karboksi- 2-{ 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi]- fenil>-
etilaminoV- benzoeva kiselina 2- aminoetilamid hidrohlorid
U rastvor Intermedijara 126 (48,9 mg, 0,98 mmol), HOBt (5 mg, 37 mmol), trietilamina (20,4 mL, 146 mmol) i terc-butil-N-(2-aminetil)karbamata (16,9 mL, 107 mmol) u CH2Cl2(5 mL), doda se 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (22,4 mg, 117 mmol). Dobijeni rastvor se 16 h meša pod azotom, a zatim razblaži sa EtOAc (50 mL) i 25 mL svakog od 0,5 M HCI (2*), zasićenog NaHC03(2*) i rastvora soli (10 mL). Rastvor se osuši iznad MgS04, pa koncentriše do mrkog ulja, koje se fleš hromatografira na silikagelu, sa eluentom EtOAc/heksan 1:1, dajući (37 mg, 59%) bezbojnog ulja. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e643 (MH<+>). TLC, heksan/EtOAc 1:1; Rf= 0,35. Rastvor ovog materijala u THF/EtOH/1,0 M LiOH (3:1:1, 5 mL) meša se 16 h pod azotom. Rastvarači se uklone na rotacionom uparivaču, a ostatak rastvori u vodi (10 mL), pa zakiseli sa 2,0 M HCI (2 mL). Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Ovaj ekstrakt se opere rastvorom soli (10 mL), osuši iznad MgS04i koncentriše do bezbojne čvrste supstance. Ovaj materijal se rastvori u 4,0 M HCI u dioksanu (2 mL), pa se 1 h meša pod azotom. Dioksan se uklanja pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (42 mg, 100%) koje je higroskopno dok je čvrsto: temp. toplj. 110-115°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e(MH<+>) 529; MS visoke rezolucije (FAB<+>)m/ eIzračunato za C30H32N4O5(MH<+>): 529,2451, a nađeno: 529,2454. TLC (CHCb/MeOH 9:1): R, = 0,04.
Primer 90
2- ( S)- n- karboksi- 2- f4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksiMenil>-
etilamino)- benzoeva kiselina 3- aminopropilamid hidrohlorid
Koristeći analogan put onom iz Primera 89, naslovljeno jedinjenje se dobija sa 95% prinosom iz Intermedijara 126 i terc-butil-N-(3-aminopropil)karbamata, kao higroskopna bela čvrsta supstanca: temp. toplj. 95-98°C. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e543 (Mh<T>). MS visoke rezolucije (FAB<+>) , izračunato za C31H34N4O5(MH<+>): 543,2607, a nađeno je: 543,2609. TLC (CHCb/MeOH 9:1): R, = 0,04.
Primer 91
2( S)-( 1- karboksi- 2-( 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol4- il)- etoksil- fenil>-
etilamino)- benzoeva kiselina metilamid
U rastvor Intermedijara 126 (49,5 mg, 0,10 mmol), HOBt (6,7 mg, 49 mmol), trietilamina (41,3 mL, 0,30 mmol) i metilamina (12,8 mL (40% rastvor u vodi), 0,15 mmol) u CH2CI2, doda se 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid (22,7 mg, 0,12 mmol). Dobijeni rastvor se 16 h meša pod azotom, a zatim razblaži sa EtOAc (50 mL), pa opere sa po 20 mL 0,5 M HCI (2*), zasićenog NH4CI, vodom i 2,0 M NaHC03(2x). Ovaj rastvor se osuši iznad MgS04, pa koncentriše do žutog ulja, koje se fleš hromatografira na silikagelu (10 g) sa EtOAc/heksanom 1:1, dajući 33,8 mg (67%) bezbojnog ulja. MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e514 (MH<+>). TLC (heksan/EtOAc 1:1): Rf= 0,31. Ovaj materijal se hidrolizuje u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 32, dajući naslovljeno jedinjenje (33,4 mg, 100%), kao belu čvrstu supstancu: temp. toplj. 85-90°C.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,71 (s, 1H), 8,24-8,20 (m, 2H), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 4H),7,21(t, 1H,J=7,2), 7,10 (d, 2H, J=8,5), 6,82 (d, 2H, J=8,6), 6,60-6,53 (m, 2H), 4,23-4,22 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J=6,5), 3,02 (dd, 1H, J=5,6 i 13,8), 2,92-2,87 (m, 3H), 2,69 (d, 3H, J=4,5), 2,33 (s, 3H). MS niske rezolucije (ES<+>)m/ e500 (MH<+>). TLC (heksan/EtOAc 2:1): R, = 0,06.
Primer 92
3- ( 4- f2-( benzoksazol- 2- il- metil- amino)- etoksi1- fenil)- 2- r2-( 3- hidroksi-
benzoilHenilaminol- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (140 mg) se dobija iz 500 mg (0,88 mmol) Intermedijara 130 i 111 mg (2,65 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/dihlorometan 1:19 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e552 (MH<+>). RP-HPLC (50-100% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera, 25 min): tr= 7,46 min.
Primer 93
3- f4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazoM- il)- etoksi1- fenil)- 2- r2-( 4- propilsulfamoil-
benzoiD- fenilaminoj- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (31 mg) se dobija iz 70 mg (0,102 mmol) Intermedijara 131 i 21 mg (0,31 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi trituriranje sa MeOH/heksanom 1:19, a zatim sa EtOAc/heksanom 1:19. MS niske rezolucije (ES)m/ e668,3 (MH<+>). RP-HPLC (50-100% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera, 25 min): tr= 14,52 min. Analiza za C37H37N3O7S-0,5H2O: C, 65,66; H, 5,66; N, 6,21. Nađeno. C, 65,82; H, 5,61; N, 6,18.
Primer 94
2- f2-( 3- amino- benzoin- fenilamino')- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi]-fenilVpropionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (35 mg) se dobija iz 73 mg (0,13 mmol) Intermedijara 132 i 19 mg (0,39 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/dihlorometan (gradijent od1:19 do 1:4) kao eluent, i trituriranje sa MeOH/heksanom 1:19, a zatim sa EtOAc/heksanom 1:9. MS niske rezolucije (ES)m/ e562 (MH<+>). RP-HPLC (0-100% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera, 25 min): tr= 16,51 min. MS visoke rezolucije (FAB)m/ e562,2348 (MH<+>), a C^HsiNsOs zahteva 562,2342.
Primer 95 242-( 3- metansulfonilamino^
oksazol- 4- il)- etoksiHenil)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (23 mg) se dobija iz 60 mg (0,10 mmol) Intermedijara 133 i 1 mg (0,28 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/dihlorometan (1:19, sa 1% sirćetne kiseline) kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e640,2 (MH<+>). RP-HPLC (50-100% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera, 25 min): tr= 12,02 min. MS visoke rezolucije (FAB) 640,2116 (MH<+>), a C35H33N3O7S zahteva 640,2117.
Primer 96
2- f2-( 3- metoksikarbonilamino- benzoil)- fenilamino1- 3-{ 4- r2-( 5- metil- 2- fenil-
oksazoM- il)- etoksi1- fenil}- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (28 mg) se dobija iz 50 mg (0,79 mmol) Intermedijara 134 i 12 mg (0,28 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/dihlorometan (1:19, sa 1% sirćetne kiseline) kao eluent, i trituriranje sa EtOAc/heksan 1:9. MS niske rezolucije (ES)m/ e642 (MNa<+>), 620 (MH<+>). RP-HPLC (50-100% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera, 25 min): tr = 13,73 min. MS visoke rezolucije (FAB) 620,2384 (MH<+>), a CseH^NsO?zahteva 620,2397.
Primer 97
2- r2-( 3- hidroksi- benzoin- fenilaminol- 3-( 4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi1-
feniD- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (13 mg) se dobija iz 50 mg (0,087 mmol) Intermedijara 136 i 13,6 mg (0,32 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/dihlorometan (gradijent od 1:9 do 1:9 + 1% sirćetne kiseline) kao eluent i trituriranje sa MeOH/heksanom 1:19. MS niske rezolucije (ES)m/ e561 (MH<+>). RP-HPLC (50-100% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera, 25 min): tr= 12,121 min. MS visoke rezolucije (FAB) 563,2186 (Mh<T>), a C34H30N2O6zahteva 563,2182.
Primer 98
242-( 3- karbamoilmetoksi- benzoil)- fenilamino1- 3-( 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol^ 4-
il)- etokslf- fenil)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (16 mg) se dobija iz 73 mg (0,12 mmol) Intermedijara 137 i 16,0 mg (0,38 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći EtOAc/heksan 1:9 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e618 (MH<+>). RP-HPLC (50-100% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA pufera, 25 min): tr = 10,06 min. MS visoke rezolucije (FAB) 620,2384 (MH<+>), a CaeHsaNaO?zahteva 620,2397.
Primer 99
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- r2-( 5- metil- 2- piridin- 4- il- oksazol- 4- il)- etoksi1-
fenill- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (191 mg) se dobija iz 210 mg (0,37 mmol) Intermedijara 143 i 49,0 mg (1,12 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/dihlorometan 1:9 kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e548 (MH<+>). MS visoke rezolucije (El) 548,2194 (MH<+>), a C33H29N3O5zahteva 548,2185.
Primer 100
2( SV( 2- benzoil- fenilamino1- 3-( 4- r2-( 5- metil- 2-( 4- metil- piperazin- 1- il)-tiazol- 4- il)- etokslf- fenil)- propionska kiselina hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje (429 mg) se dobija iz 500 mg (0,84 mmol) Primera 42 i 110 mg (2,52 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/EtOAc (gradijent od 2:3, pa 3:3 do 4:1) kao eluent, pa se zakiseli sa 0,75 mL (0,74 mmol) 1M HCI u dietiletru. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridnu so. TLC (MeOH/EtOAc 2:3): Rf= 0,17. MS niske rezolucije (ES)m/ e585 (Mh<T>). MS visoke rezolucije (El) 585,2541 (MH<+>), a C33H36N4O4S zahteva 585,2536.
Primer 101
2( S)-( 2- benzoil- fenilaminoi- 3-( 4- l2- f5- metil- 2-( 4- terc- butoksikarbonil-
piperazin- 1 - il)- tiazol- 4- il]- etoksiHenil)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (80 mg) se dobija iz 140 mg (0,20 mmol) Intermedijara 147 i 26 mg (0,60 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/EtOAc (gradijent od 3:7 do 1:1) kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e669 (Mh<T>). MS visoke rezolucije (FAB) 671,2915 (Mh<T>), a CarF^OeS zahteva 671,2903.
Primer 102
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino1- 344- f2-( 5- metil- 2- piperazin- 1- il- tiazol- 4- il)-etoksij- feniD- propionska kiselina
U mešani rastvor 65 mg (0,10 mmol) Primera 101 u 1 mL 1,4-dioksana doda se 1,5 mL 4 M HCI u 1,4-dioksanu. Posle 3 h mešanja na ST rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, koristeći acetonitirl-vodu, sa 0,1% TFA pufera (gradijent od 30-50%, tokom 39 min) kao eluent, što daje naslovljeno jedinjenje kao monotrifluoroacetatnu so. MS niske rezolucije (ES)m/ e 571,2(MH<+>). MS visoke rezolucije (FAB) 571,2382 (MH<+>), a C32H34N4O4S zahteva 571,2379.
Primer 103
2( S)-( 2- benzoil- fenilamino1- 3-( 4-{ 2-[ 5- metil- 2-( 4- metilsulfonil- piperazin-1 - il)- tiazol- 4- in- etoksi)- feni0- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje (123 mg) se dobija iz 140 mg (0,21 mmol) Intermedijara 149 i 26 mg (0,60 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa EtOAc/heksanom 1:19. MS niske rezolucije (ES)m/ e647 (MH<+>). MS visoke rezolucije (FAB) 649,2151 (Mh<T>), a C33H36N4O6S2zahteva 649,2155.
Primer 104>
2( S)-( 1 - karboksi- 244- f2-( 4- dimetilamino- fenil)- etoksi1- fenilV
etilaminoVbenzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (30 mg) se dobija iz 290 mg (0,61 mmol) Intermedijara 155 i 71 mg (1,83 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/EtOAc (gradijent od 0:1 do 1:9) kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e461 (MH<*>). MS visoke rezolucije (FAB) 463,2228 (MF<f>), a C27H30N2O5zahteva 463,2233.
Primer 105
2( S)- n- metoksikarbonil- 2-( 4- f2- r5- metil- 2-( 4- metil- piperazin- 1- il)- tiazol- 4- in-
etoksiMenin- etilaminol- benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje (150 mg) se dobija iz 360 mg (0,65 mmol) Intermedijara 156 i 92 mg (2,19 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/EtOAc (gradijent od 3:2 do 3:2 sa 1% NH4OH, do 4:1 sa 1% NH4OH i 1% vode) kao eluent.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8,04 (d, 1H, J=6,8), 7,72 (d, 1H, 7=8,0), 7,26 (t,'lH, J=7,2), 7,04 (d, 2H, J=8,4), 6,72 (d, 2H, J=8,5), 6,59 (d, 1H, J=8,7), 6,47 (t, 1H,J=7,2),4,06 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,03 (dd, 1H, J=5,1i 13,8), 2,87 (dd, 1H, J=6,5i 13,7), 2,79 (t, 2H, J=6,8), 2,34 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). TLC (MeOH/EtOAc). MS niske rezolucije (ES)m/ e537 (MH<*>). MS visoke rezolucije (FAB) 539,2328 (MH<+>), a C28H34N4O5S zahteva 539,2328.
Primer 106
2( S)-( 1- karboksi- 2-( 4- f2-( 4- hloro- fenil)- etoksil- fenil)- etilaminoV
benzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (142 mg) se dobija iz 230 mg (0,49 mmol) Intermedijara 157 i 70 mg (1,67 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/EtOAc (gradijent od 0:1, pa do 1:19 i 1:19 sa 1% NH4OH) kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e452 (MH<+>). MS visoke rezolucije (FAB) 454,1421 (Mh<T>), a C25H24NO5CI zahteva 454,1421.
Primer 107
2( S)-( 1- karboksi- 2-{ 4-[ 2-( 4- tirfluorometoksi- fenil)- etoksi1- fenilV- etilamino)-benzoeva kiselina metilestar
Naslovljeno jedinjenje (128 mg) se dobija iz 280 mg (0,54 mmol) Intermedijara 159 i 72 mg (1,72 mmol) litijum-hidroksid monohidrata, u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći MeOH/EtOAc (gradijent od 0:1 do 1:19 sa 1% NH4OH) kao eluent. MS niske rezolucije (ES)m/ e502 (Mh<T>). MS visoke rezolucije (FAB) 504,1647 (Mh<T>), a C26H24NO6F3zahteva 504,1634. TLC (MeOH/EtOAc 1:19): Rf= 0,63.
Primer 108
3-{ 4-[ 2-( benzoksazol- 2- il- metilamino)- etoksiHeniD- 3-( 4- benzoil-
tienilaminoV- propionska kiselina
Rastvor 100 mg (0,18 mmol) Intermedijara 160 u 5 mL etanola i 1 mL vode refluksuje se 30 min sa 30 mg KOH. Ovaj rastvor se koncentriše do ulja, zakiseli sa 0,1 M HCI do pH = 5, pa ekstrahuje hloroformom (2x20 mL). Koncentrisanje i prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa EtOAc, a zatim sa 1 % sirćetnom kiselinom u EtOAc, daje naslovljeno jedinjenje (45 mg) kao žutu čvrstu supstancu. MS niske rezolucije (ESP<+>)m/ e542 (MH<+>). TLC /EtOAc sa 1% AcOH): Rf= 0,38.
Primer 109
3-( 4- r2-( benzoksazol- 2- il- metilamino)- etoksiKenil)- 2-( 2-( 4- bifenilkarbonil)-fenilamino propionska kiselina
U rastvor 0,9 g (1,44 mmol) Intermedijara 162 u 5 mL vode i 50 mL MeOH doda se 0,6 g (14,4 mmol) LiOH. Ova smeša se 0,5 h refluksuje, pa konentriše i raspodeli iizmeđu rastvora fosfatnog pufera sa pH 7 i EtOAc. Koncetrovana organska faza se prečisti hromatografijom na silikagelu, i eluiranje sa 0-5% MeOH u CH2CI2, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCb, 200 MHz) 5 9,00 (br s, 1H), 7,7-7,6 (m, 7H), 7,5-7,35 (m, 5H), 7,2-6,95 (m, 5H), 6,75 (m, 3H), 6,63 (t, 1H, J=7,5), 4,45 (br s, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,2 (d, 2H, J=5,7). MS niske rezolucije (Cl)m/ e612 (MH<+>).
Primer 110
3- l4- f2-( benzoksazol- 2- il- metilamino)- etoksi1- fenii)- 2-( 2-( 4- metoksi-
benzoil)- fenilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 0,29 g (0,5 mmol) Intermedijara 164 i 31 mg LiOH (0,75 mmol), u skladu sa postupkom za Primer 32, pa sledi prečišćavanje trituriranjem sa heksanima.<1>H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) 5 8,35 (d, 2H, J=7,3), 7,55 (d, 2H, J=8,6), 7,39-7,25 (m, 5H), 7,15-6,9 (m, 5H), 6,8 (m, 3H), 6,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,8 (m, 5H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (m, 2H). MS niske rezolucije (Cl)m/ e566 (MH<+>).
Primer 111
3- f4- f2-( benzoksazol- 2- il- metilamino)- etoksi1- fenil>- 2-( 2-( 4- metil- benzoil)-fenilamino)- propionska kiselina
U rastvor 760 mg (1,35 mmol) Intermedijara 165 u 70 mL MeOH i 15 mL vode, doda se 0,57 g (13,5 mmol) LiOH. Ovaj mešani rastvor se 4 h refluksuje, koncentriše i razmuti u vodi (15 mL) i CHCb (15 mL), pa se podesi pH vodenoj fazi na 6-7, pomoću 1,0 M HCI. Ekstrakcija sa CHCb, posle čega sledi prečišćavanje hromatografijom na silikagelu i eluiranje, prvo sa EtOAc, zatim sa EtOAc sa 0,5% AcOH, daje 80 mg naslovljenog jedinjenja. MS niske rezolucije (ESP<+>)m/ e550 (MH<+>).
Primer 112
344- r2-( benzoksazol- 2- il- metilam
benzoil)- fenilamino)- propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz Intermedijara 166 (687 g, 1,22 mmol) kao što je opisano za dobijanje Primera 111, dajući 500 mg sirovog proizvoda. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje, prvo sa 40-50% EtOAc u heksanima, zatim sa 10% MeOH u CH2CI2, daje 200 mg naslovljenog jedinjenja. Čista frakcija (21 mg) se dobija preparativnom TLC (2000 pm, eluiranje sa EtOAc, koji sadrži 0,5% AcOH). TLC (MeOH/CH2CI2, 1:9: Rf= 0,35. MS niske rezolucije (Cl)m/ e550 (MH<+>).
Opšta procedura za dobiianie Primera 113- 128
Filter-uređaj PTFE bez šprica, vVhatman "Autoval", kapaciteta 12 mL, sa PTFE membranom od 0,45 mm i staklenim mikrovlaknima, puni se sa 100 mg (1,1 mmol) Intermedijara 118, pa sledi 4 mL THF, odgovarajući alkohol (5 mmol), DEAD (5 mmol) i ili Ph3P ili TBP (5 mmol). Alternativni uslovi koriste TMAD (1,1'-azobis(N,N-dimetirformamid) (5 mmol) i 1:1 CH2CI2/THF kao rastvarač. Posle 1,5 h rotiranja autofiola na orbitalnoj mućkalici, ova smola se ispire sa nizom rastvarača za smolu, i to sledećim redom: THF, MeOH, THF, DMF, CH2CI2i zatim suše 30 min. Smola se otcepi tretmanom sa 10% trifluorosirćetnom kiselinom u CH2CI2, u trajanju 1 h. Sakupe se filtrati pod vakuumom u aparatu Baker spe-24G Glass Column Processor, ispare pod azotom i suše 24 h pod visokim vakuumom, dajući sirovi proizvod. Ova jedinjenja se zatim podvrgnu daljem prečišćavanju pomoću HPLC, na koloni Cia VVaters Delta Prep 3000: YMC-Pack ODS AA12S05-2520VVT 250*20 mm, I.D.S. mm, 112 nm, 0-100% B tokom<1>/4 h, protok 18 mL/min, praćenje na 220, B=0,1% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu, A=0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi. Analitička kolona: YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520VVT 250x4,6 mm, I.D.S-5 mm, 12 nm, 01-100% B pri 1,5 mL/min, tokom 30 min, praćenje na 220, B=0,1% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu, A=0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi.
Primer 113
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 4- hloro- fenil)- etoksil- fenill-
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(4-hlorofenil)etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e538 (MH<+>). Analiza za (C30H26NO4CI TFA); HPLC: tr= 22,43 min.
Primer 114
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 344- f2-( 4- metil- tiazol- 5- il)- etoksi1- fenil)-
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(4-metil-tiazol-5-il)etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e487 (MH<+>). Analiza za (C28H26N2O4S TFA); HPLC: tr= 17,43 min.
Primer 115
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 344- f2-( 4- hloro- fenilsulfanil)- etoksi1- fenilV-
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(4-hloro-fenilsurfanil)-etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e532 (MH<+>). Analiza za (C30H26CINO4S TF A); HPLC: tr= 22,65 min.
Primer 116
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4-( 4- izopropil- benziloksi)- fenin- propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 4-izopropilbenzil alkoholom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e516 (M+Na<+>), 494 (MH<+>). Analiza za (C32H31NO4TFA); HPLC: tr= 23,36 min.
Primer 117
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-[ 4-( 4- hloro- benziloksi)- fenill- propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 4-hlorobenzil alkoholom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e486 (MH<+>). Analiza za (C29H24CINO4 TFA); HPLC: tr= 21,95 min.
Primer 118
2-( 2- benzoil- fenilaminoV344- r3-( 4- metoksi- fenih- propoksil- fenil)-
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 3-(4-metoksifenil)-propanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu, MS (ESP<+>)m/ e510 (MH<+>). Analiza za (C32H31NO5TFA); HPLC: tr= 23,48 min.
Primer 119
2-( 243enzoil- fenilamino)- 344- f2-( 4- dimetilamino- fenin- etoksil- fenil)-
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(4-N,N-dimetilaminofenil)-etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e509 (MH<+>). Analiza za (C32H32N2O4 TFA); HPLC: V = 16,81 min.
Primer 120
2-( 2- benzoil- fenilaminoV3-( 4- f2-( 4- bromo- fenoksi)- etoksi1- fenilV
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(4-bromofenoksi)-etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e560 (MH<+>). Analiza za (CsoHaeBrNCVTFA); HPLC: tr= 21,28 min.
Primer 121
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3- f4- f2-( 5- nitro- piridin- 2- iloksi)- etoksi1- fenil>-
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(5-nitropiridin-2-iloksi)-etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e528 (MH<+>). Analiza za (C^sNsCVTFA); HPLC: tr= 20,02 min.
Primer 122
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2- f3-( 6- metil- piridin- 2- il)- propoksi1- etoksi)-
feniP- propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-[3-(6-metilpiriiidin-2-il)propoksi]-etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e539 (MH<+>). Analiza za (C33H34NBO5TFA); HPLC: tr= 16,35 min.
Primer 123
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-[ 4-( 2- piridin- 3- il- etoksi)- fenil|- propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(2-piridinil)-etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e467 (MH<+>). Analiza za (C29H26N2O4TFA); HPLC: tr= 15,84 min.
Primer 124
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-( 4- f2-( 3- metil- 6- okso- 6H- piridazin- 1- iP- etoksi]- fenil}-
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(3-metil-6-okso-6H-piirdazin-1-il)-etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e 498(MH<+>). Analiza za (C29H27N3O5 TFA); HPLC: tr= 18,64 min.
Primer 125
2-( 243enzoil- fenilamino)- 3- l4- f2-( 4- tirfluorometoksi- feniP- etoksi1- fenilV-
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(4-trifluorometoksifenil)-etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e550 (MH<+>). Analiza za (C31H26NO5F3TFA).
Primer 126
2-( 2- benzoil- fenilamino)- 3-/ 4- r2-( 3- ciiano- fenoksi)- etoksn- fenil>-
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(3-cijanofenoksi)-etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e507 (MH<+>). Analiza za (C31H26N2O5S-TFA).
Primer 127
2-( 243enzoil- fenilamino)- 3-{ 442-( 6- met
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa 2-(6-metoksi-piridin-2-ilsulfanil)-etanolom, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e534 (Mh<T>). Analiza za (C30H28N2O5S TFA). HPLC: tr= 21,88 min.
Primer 128
2-( 2- benzoil4enilamino)- 3-{ 4- ri-( 4- nitrofeninH3irolidin- 2- ilmetoksi1- fenil>-
propionska kiselina
Reakcija Intermedijara 118 sa (S)-(-)-1-(4-nitrofenil)-2-pirolidin-MeOH, koristeći opštu proceduru opisanu gore, daje žutu čvrstu supstancu. MS (ESP<+>)m/ e566 (MH<+>). Analiza za (C33H31N3O6TFA). HPLC: tr= 22,07 min.
Alternativa za Intermedijar 23
Intermedijar 23 se dobija korišćenjem sledećeg alternativnog postupka. Kombinuju se L-tirozin metilestar (1,00 ekviv., 0,96 mas.), 2-benzoil-cikloheksanon (W.A. Denny et al.,J. Med. Chem.,1978, 21(5), 430^37) (1,00 ekviv., 1,00 mas.) i dimetoksimetan (5 zapremina), pa se preko noći zagrevaju pod refluksom. Destilacijom se uklone 2-2,5 zapremina rastvarača, a suspenzija se ostavi da se ohladi na temperaturu okoline. Proizvod se sakupi vakuum filtriranjem, opere sa 0,5 zapremina hladnog dimetoksietana, pa preko noći suši na laboratorijskom vakuumu. Ovaj proizvod (1,00 mas., 1,00 ekviv.) se kombinuje sa 10% paladijumom na ugljeniku, para-nitrotoluenom (0,75 ekv., 0,27 mas.) i 1-butanolom (8,0-12,0 zapremina), pa se 18 h zagreva uz snažno mešanje, u atmosferi azota. Ova suspenzija se vruća filtrira kroz sloj Celite-a, pod azotom, pa se opere vrućim 1-butanolom (2-5 zapremina), a filtrat ohladi na temperaturu okoline. Posle hlađenja sakupe se kristali vakuum filtriranjem, operu jedanput hladnim apsolutnim etanolom i suše na vazduhu.
Alternativa za Intermedijar 117
Intermedijar 117, kiseli analog metilestra Intermedijara 23, dobija se sledećim alternativnim postupkom. U suspenziju Intermedijara 23 (1,00 ekviv. 1,0 mas.) u tetrahidrofuranu (1,2-2,5 zaprem.), na 15-25°C, dodaje se rastvor natrijum-hidroksida (2,2 ekviv., 0,24 mas.) u vodi (1,2-1,4 zaprem ), takvom brzinom da se temperatura održava ispod 25°C. Po završetku dodavanja, rastvor se zagreje na 15-25°C, pa meša sve dok ima polaznog materijala, uz pomoć TLC. Dodaje se 2-3 M hlorovodonična kiselina (2,2-2,6 ekviv., 2,7-3,3 zaprem.) sve dok se ne dostigne pH < 3, uz održavanje temperature ispod 25°C. Doda se etilacetat (6,0-7,0 zaprem.), a smeša se 0,3-1,0 h snažno meša, zatim razdvoje slojevi, a vodeni sloj odbaci. Organski sloj se ekstrahuje rastvorom soli (2,0-3,0 zaprem.), a rastvor soli odbaci. Organski sloj se koncentriše na 1,5-2,5 zapremine, pa se ostavi da kristališe. Kristali se sakupe filtriranjem, operu heptanom (4,0-5,0 zaprem.) i suše.
Intermedijar 167
Mezilatni analog oksazolnog alkohola iz Maybridge-a, dobija se korišćenjem sledećeg postupka. U suspenziju 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanola (komercijalno dostupan iz firme Mavbridge) (1,0 ekv. 1,0 mas.) u toluenu (10 zaprem.) i trietilaminu (1,1 ekv., 0,75 zaprem.), na 20-25°C, dodaje se metansulfonilhlorid (1,1 ekv., 0,42 zaprem.), brzinom koja dozvoljava da se temperatura podigne na 40°C. Po završetku dodavanja, reakcija se ostavi da se tokom 1 h ohladi na 20-25°C. Organska faza se opere vodom (3,5 zaprem.) i rastvorom soli (1,2 zaprem.). Dobijeni rastvor se koncentriše na 5 zapremina, pa se meša na 25°C sve dok se ne odigra kristalizacija. Doda se heptan (5 zaprem.) da se okonča kristalizacija, pa se smeša 1 h meša na 25°C. Talog se sakupi filtriranjem, opere heptanom (4,0 zaprem.) i suši u vakuum sušnici na 50°C.
Alternativa za Primer 29
Jedinjenje Primera 29 se dobija sledećim alternativnim postupkom. U gustu suspenziju fenola, Intermedijara 117 (1,0 ekv., 1,0 mas) u dimetilsulfoksidu (1,0 zapremVvodi (2,0 zaprem.), doda se čvrst NaOH (2,4 ekv., 0,26 mas.). Dobijeni rastvor se meša na 50°C, pa se u kapima dodaje rastvor mezilata, Intermedijara 167 (1,28 ekv., 1,0 mas.) u dimetilsulfoksidu (3,0 zaprem.), ali takvom brzinom da se temperatura održava iizmeđu 48-52°C. Ova smeša se 22 h meša na 48-52°C, ohladi na 25°C i tri puta opere metil-terc-butiletrom (6,0 zaprem.). Vodena faza prvo se razblaži etanolom (2,0 zaprem.), pa glacijalnom sirćetnom kiselinom (2,0 zaprem.), zatim se ovom rastvoru u kapima dodaje voda (6,0 zaprem.), uz snažno mešanje. Kada ovaj rastvor postane mutan zaseje se kristalima. Dobijeni talog se filtrira, opere vodom (6,0 zapem), a zatim smešom etanol/voda 50:50 (12,0 zaprem.), pa se suši pod vakuumom na 50°C. Dobijena žuta čvrsta supstanca se rekristališe iz etanol/vode 95:5 (18,0 zaprem.), pa se suši pod vakuumom na 50°C, do konstantne mase.
Druga alternativa za Primer 29
Jedinjenje Primera 29 se dobija sledećim drugim alternativnim postupkom. U smešu fenol-estra, Intermedijar 23 (1 mas), 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanola (komercijalno dostupan iz firme Mavbridge) (0,56 mas.) i trifenilfosfina (0,88 mas.) u toluenu (3,5 zaprem ), na 40°C, dodaje se u kapima rastvor diizopropil-azodikarboksilata (0,66 zaprem.) u toluenu (0,5 zaprem.), ali takvom brzinom da se temperatura održava iizmeđu 40 i 50°C. Po završetku reakcije (HPLC) dobijeni rastvor se koncentriše pod vakuumom, na 50°C, uklanjanjem toluena (2 zaprem ), ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži metil-terc-butiletrom (4 zaprem.) i ohladi' na 0°C. Posle 1 h na 0°C ova smeša se filtrira da se ukloni trifenilfosfin-oksid, a filter-kolač se opere hladnim (0°C) metil-terc-butiletrom (2 zaprem.). Dobijeni rastvor se opere sa 2,5 M NaOH (2,5 zaprem, 0°). Doda se 2,5 M NaOH (2,5 zaprem.), a smeša se meša na sobnoj temperaturi dok se ne završi hidroliza (HPLC). Doda se dimetilsulfoksid (5 zaprem.), pa se razdvoje faze. Vodena faza se opere metil-terc-butiletrom (3 zaprem.), pa razblaži prvo sa etanolom (2,0 zaprem.) a onda sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (2,0 zaprem.), pa se zatim ovom rastvoru u kapima dodaje voda (6,0 zaprem.), uz snažno mešanje. Kada rastvor postane mutan zaseje se kristalima. Dobijeni talog se filtrira, zatim opere etanol/vodom 50:50 (6 zaprem.). Dobijeni talog se suspenduje u vrućoj smeši etanol/voda 50:50 (6 zaprem.), pa filtrira na 70°C. Dobijena žuta čvrsta supstanca se rekristališe iz etanol/vode 95:5 (13,0 zaprem.), pa se suši pod vakuumom na 50°C do konstantne mase.
Demonstracija efikasnosti jedinjenja
Protokoli
1.Test prolaznog ko- transficiranja PPARgama:Himemi receptori plazmida izlučivanja pSG5-mPPARg i pSG5-hPPARg i plazmid reportera (UAS)5-tk-CAT su opisani ranije (Klievver, S.A: et al.,Cell,1995, 83, 813-819; J.M. Lehmann et al.,J. Biol. Chem.,1995, 270, 12953-12956). Testovi prolaznog ko-transficiranja upotrebom ovih plazmida se obavljaju kao što je prethodno opisano (Klievver, S.A. et al.,Cell,1995, 83, 813-619; J.M. Lehmann et al.,J. Biol. Chem.,1995, 270, 12953-12956). 2.Test vezivanja Uganda hPPARgama:Domen vezivanja liganda PPAR-gama (aminokiseline 195-475) se izlučuje sa N-kraja 10x-histidinskog obeležja u ćelijamaE. coli.Ove ćelije se lizuju, a receptor se prečisti pomoću obeležja epitopa. Polazni rastvor proteina se razblaži na 200 nM u puferu za testiranje (50 mM Tris, 50 mM KCI, pH 8, 20 mM CHAPS, 2 mM EDTA, 10 mM DTT (svež)), neposredno pred upotrebu.
Testirana jedinjenja se pripremaju kao 6 mM polazni rastvori u DMSO. Naprave se dva niza 10-strukih razblaživanja u puferu za testiranje, dajući koncentracije jedinjenja i DMSO 60 uM i 1%, respektivno, U bazenčić se dodaje 12,5 pL razblaženog jedinjenja u krajnju levu kolonu mikrotitarske ploče, koji sadrži 67,5 pL pufera za testiranje, pa se sadržaji bazenčića pomešaju, a 25 uL ovog rastvora se prebaci u sledeći bazenčić, gde se pomeša sa 50 pL pufera za testiranje (3-struko razblaženje). Ovaj postupak se ponavlja, tako da se dobije 11 koncentracija raspoređenih u redovima ploče sa 96 bazenčića, za svako testirano jedinjenje. Krajnja desna kolona bazenčića se koristi kao kontrola. U svakom eksperimentu odgovarajuća količina<3>H-BRL 49,653 se produvava do suva u staklenoj fioli, pa ponovo suspenduje u puferu za testiranje (50 mM Tris, 50 mM KCI, pH 8, 20 mM CHAPS, 2 mM EDTA, 10 mM DTT (svež), dajući koncentraciju 400 nM, pa se rotira i»sonikuje 10 s. Radioligand ([<3>H]-BRL 49,653) i receptor se dodaju u svaki bazenčić ploče koja sadrži testirana jedinjenja. Ploče se inkubiraju 2 h na sobnoj temperaturi, zatim 30 min hlade u ledu. Uzorci od 50 pL iz svakog bazenčića testirane ploče se istovremeno pebace u uravnoteženi AGTC blok za filtriranje 96 bazenčića (Advanced Genetics Technologv Corp.), koristeći Ymak Rapidplate automated pipetor. Ovaj blok se stavi na vrh čiste mikrotitarske ploče, pa se centrifugira 4 min sa 1100*g. U svaki bazenčić se doda 200 pL slintilacionog fluida, ploče se zatvore i ostave da se uravnoteže tokom najmanje 4 h, pre nego što se broje na brojaču VVallac 1250 Microbeta counter.
Ne-specifično vezivanje se testira u kontrolnim bazenčićima, koji sadrže višak [<3>H]-BRL 49,653 i oduzima se od svih bazenčića, pa se konstruiše grafik koncentracija jedinjenja prema vezanom CPM. Vrednosti Kj se određuju fitovanjem pomoću nelinearnih najmanjih kvadrata podataka, na jednostavnom modelu kompetitivnog vezivanja. U svim analizama podataka, korišćena je za [<3>H]-BRL 49,653 vrednost Kd200 nM.
3. Ocenjivanje in vivo.Eksperimenti se obavljaju na miševima soja db/db (n=40-48), približno 60 dana starih, podeljenih u grupe sa tečnim nosačem ili za tretman. Iz svake grupe 8-12 životinja se stavlja u metaboličke kaveze od Nalgen-a, po 2 u kavez. Preostale životinje se smeštaju u standardne kaveze na policama; 3-4 po kavezu. Testirana jedinjenja se rastvore u odgvoarajućem tečnom nosaču. Životinjama se ordinira ili tečni nosač ili jedinjenje (doza = 5 mg/kg), davanjem 5 mL/kg, b.i.d., oralnim kljukanjem, tokom 14 dana. Svakodnevno se mere miševi smešteni u metaboličkim kavezima, da se odredi potrošnja hrane i vode, ispušteni urin i izlučivanje glukoze u urinu, kao i promene u telesnoj masi. Životinje koje su smeštene u kavezima na polici, mere se
približno posle svakih 4 dana, da se prate promene u telesnoj masi. Uzima se uzorak istog broja životinja iz svake grupe, u dane 0, 4, 7 i 14. Miševi se anesteziraju sa Isoflurane-om, dobijeni uzorci krvi punkturom srca se analiziraju da se odrede sadržaju glukoze, insulina, ukupnog holesterola, triglicerida i ne-esterifikovanih masnih kiselina (NEFA) u plazmi.

Claims (34)

1. Jedinjenje koje ima formulu (I): naznačeno time, što A se bira iz grupe koju čine: (i) fenil, gde je pomenuti fenil opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, d-eaikil, Ci^alkoksi, Ci_3fluoroalkoksi, nitril ili -NR<7>R<8>, gdesuR<7>i R<8>, nezavisno, vodonik ili Ci.3alkil; (ii) 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora; i (iii) pripojeni biciklični prsten gde C predstavlja heterocikličnu grupu definisanu pod tačkom (ii) gore, a ovaj biciklični prsten je vezan za grupu B preko jednog atoma iz prstena u prstenu C; B se bira iz grupe koju čine: (iv) Ci.6alkilen; (v) -MC^alkilen ili Ci-6alkilenMCi.6alkilen, gde M predstavlja O, S ili -NR<2>, gde R<2>predstavlja vodonik ili Ci_3alkil; (vi) 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan azot kao heteroatom i opciono još jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, a opciono je supstituisan sa Ci_3alkil; i (vii) Het-Ci.6alkilen, gde Het predstavlja heterocikličnu grupu definisanu u tački (vi) gore; Alk predstavlja Ci_3alkilen; R<1>predstavlja vodonik ili Ci.3alkil; Z se bira iz grupe koju čine: (viii) -(C1.3alkilen)fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma; i (ix) -NR<3>R<4>, gdeR<3>predstavlja vodonik ili Ci.3alkil, aR<4>predstavlja -Y-(C=0)-T-R<5>ili -Y-(CH(OH))-T-R<5>, gde (a) Y predstavlja ili fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više Ci-3alkil grupa i/ili jednim ili više halogenih atoma; (b) T predstavlja vezu, Ci_3alkilenoksi, -O- ili -N(R<6>)-, gde R<6>predstavlja vodonik ili Ci.3alkil; (c) R<5>predstavlja Ci.6alkil, C^cikloalkil ili cikloalkenil, fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više: halogenih atoma, C^alkil, Ci.3alkoksi grupe, C0-3alkilenNR<9>R<10>, gde je svaki od R<9>iR<10>, nezavisno, vodonik, Ci.3alkil, -S02C1.3alkil ili -C02Ci.3alkil, -S02NHC1.3alkil, C0-3alkilenCO2H, C0.3alkilenCO2C1.3alkil ili -OCH2C(0)NH2, 5- ili 6-člana heterociklična grupa definisana u tački (ii) gore, ili pripojeni biciklični prsten , gde prsten D predstavlja 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, a opciono je supstituisana sa (=0), biciklični prsten je vezan za T preko jednog atoma iz prstena u prstenu D; ili -C^ealkilenMR11, gde M predstavlja O, S ili -NR<2>, i gde su R2 i R<11>, ne<z>avisno, vodonik ili Ci-3alkil; ili njegov tautomerni oblik i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se svaka od pomenutih 5-ili 6-članih heterocikličnih grupa nezavisno bira iz grupe koju čine: supstituisani ili nesupstituisani imidazolidinil, piperidil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, piranil, furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, triazoli i tetrazolil.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što A predstavlja fenil, piridil, piperazinil ili benzozolil, a svaki od njih je opciono supstituisan sa jednim ili više Ci-3alkil.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što A predstavlja fenil, piperazinil ili piridil.
5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što B predstavlja C1.3alkilen, -N(CH3)Ci_3alkilen ili Het-Ci^alkilen, gde Het predstavlja 5-članu heterocikličnu grupu, koja sadrži najmanje jedan atom azota, i opciono bar još jedan heteroatom, koji se bira iizmeđu kiseonika i sumpora, supstituisanu ili nesupstituisanu sa Ci.3alkil.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što B predstavlja N(CH3)(CH2)2, oksazolil-Ci^alkilen, gde je pomenuti oksazolil opciono supstituisan sa Ci.3alkil, ili tiazolil koji je opciono supstituisan sa Ci_3alkil.
7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što Alk predstavlja metilen.
8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što R<1>predstavlja vodonik, metil ili etil.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 8, naznačeno time, što R<1>predstavlja vodonik.
10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što Z predstavlja NR<3>R<4>, gde suR3 i R<4>definisani u Zahtevu 1.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 10, naznačeno time, što R<3>predstavlja vodonik.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 10 ili 11, naznačeno time, što R<4>predstavlja -Y(C=0)-T-R<5>, gde su Y, T i R<5>definisani u Zahtevu 1.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 12, naznačeno time, što T predstavlja vezu ili -0-.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 12 ili 13, naznačeno time, što R<5>predstavlja Ci.3alkil ili fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma ili jednom ili više C1.3 alkil grupa).
15. Jedinjenje prema Zahtevu 10, naznačeno time, što R<3>predstavlja H i R<4>predstavlja Y-(C=0)-T-R<5>, pomenuti NH i pomenuti (C=0) postavljeni orto jedan prema drugom na Y (koji je fenil), T je veza ili -O-, R<5>je Ci^alkil ili fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više: halogenih atoma, Ci.3alkil, Ci.3alkoksi grupa, Cr>3alkilenNR<9>R<10>, gde je svaki odR<9>i R<10>, nezavisno, vodonik, d^alkil, -S02Ci-3alkil ili -C02Ci.3alkil, -S02NHCi.3alkil, C0-3alkilenCO2H, Co.3alkilenC02Ci.3alkil ili -OCH2C(0)NH2).
16. Jedinjenje prema Zahtevu 14 ili 15, naznačeno time, što R<4>predstavlja gde R<13>predstavlja fenil ili OCH3.
17. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu 1(a) gde su A i B isti kao u Zahtevu 1, a Ar predstavlja fenil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, i njegovi solvati.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje ima formulu (I): naznačeno time, što: A se bira iz grupe koju čine: (i) fenil, gde je pomenuti fenil opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma; (ii) 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora; i (iii) pripojeni biciklični prsten , gde C predstavlja heterocikličnu grupu definisanu pod tačkom (ii) gore, a ovaj biciklični prsten je vezan za grupu B preko jednog atoma iz prstena u prstenu C; B se bira iz grupe koju čine: (iv) C^alkilen; (v) -NR<2>Ci-6alkilen, gde R<2>predstavlja vodonik ili Ci-3alkil; (vi) 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan azot kao heteroatom i opciono još jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, a opciono je supstituisan sa Ci-3alkil; i (vii) Het-Ci.6alkilen, gde Het predstavlja heterocikličnu grupu definisanu u tački (vi) gore; Alk predstavlja Ci_3alkilen; R<1>predstavlja vodonik ili Ci-3alkil; Z se bira iz grupe koju čine: (viii) -(Ci.3alkilen)fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma; i (ix) -NR3R<4>, gde R<3>predstavlja vodonik ili Ci.3alkil, a R<4>predstavlja -Y-(C=0)-T-R5 ili -Y-(CH(OH))-T-R<5>, gde (a) Y predstavlja fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više Ci. 3alkil grupa i/ili jednim ili više halogenih atoma; (b) T predstavlja vezu, Ci_3alkilenoksi, -O- ili -N(R<6>)-, gde R<6>predstavlja vodonik ili Ci_3alkil; (c) R<5>predstavlja Ci.6alkil, C4-6cikloalkil ili cikloalkenil, fenil opciono supstituisan sa jednom ili više halogenih atoma, ili jednom ili više Ci.3alkil grupa, 5- ili 6-člana heterociklična grupa definisana u tački (ii) gore, ili pripojeni biciklični prsten , gde prsten D predstavlja 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između kiseonika, azota i sumpora, a opciono je supstituisana sa (=0), gde je biciklični prsten vezan za T preko jednog atoma iz prstena u prstenu D; ili njegov tautomerni oblik i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
19. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 2- (1-karboksi-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-etilamino)-benzoeva kiselina metilestar 3- {4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2(S)-(2-benzoilfenilamino)- propionska kiselina 3-{4-[2-(benzoksazol-24l-metil-am fenilamino)-propionska kiselina 3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(2-benzoiltiofen-3-ilamino)- propionska kiselina 2(S)-[1-metoksikarbonil-2-(4-{2-[5-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]- etoksi}-fenil)-etilamino]-benzoeva kiselina; 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}- propionska kiselina; i 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}- propionska kiselina; i njegove famaceutski prihvatljive soli i solvati.
20. Farmaceutska kompozicija, nazanačena time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 19 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
21. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1-19 za upotrebu u terapiji.
22. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 19 za proizvodnju medikamenta za tretiranje bolesti posredovane sa PPAR-gama.
23. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 19 za proizvodnju medikamenta za tečenje osoba kod kojih se zahteva snižavanje glukozi u krvi.
24. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 19 za proizvodnju medikamenta za tretiranje hiperglikemije, dislipidemije, dijabetesa Tipa II, dijabetesa Tipa I, hipertrigliceridemije, sindroma X, rezistentnosti prema insulinu, slabosti srca, dijabetske dislipidemije, hiperlipidemije, hiperholesteremije, hipertenzije, gojaznosti, anoreksije bulimije, anoreksije nervoze i kardiovaskularne bolesti, a naročito ateroskleroze.
25. Postupak za dobijanje jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačen time, što reaguje jedinjenje formule A-B-X sa jedinjenjem formule (II) gde su A, B, Alk, R<1>i Z definisani u Zahtevu 1, a B predstavlja Ci.6alkilen grupu, i X je odlazeća grupa ili hidroksilna grupa.
26. Postupak prema Zahtevu 25, naznačen time, što je X hidroksilna grupa, halid, ili alkil- ili aril-sulfoniloksi grupa, A je fenil, piridil ili benzoksazolil, B je pomenuti Het-C-i-6alkilen, a Z je -NH-Y-(C=0)-T-R<5>, gde je Y fenil opciono supstituisan sa jednom ili više Ci.3alkil grupa i/ili jednim ili više halogenih atoma, T je veza ili -O-, i R<5>je Ci^alkil ili fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, Ci.3alkil, Ci.3alkoksi grupa, C0-3alkilenNR<9>R<10>, gde je svaki od R<9>i R<10>, ne<z>avisno, vodonik, Ci.3alkil, -S02Ci.3alkil ili -C02Ci.3alkil, -S02NHd.3 alkil, Co-3alkilenC02H, C0.3alkilenCO2Ci.3alkil ili -OCH2C(0)NH2.
27. Postupak pema Zahtevima 25 ili 26, naznačen time, što R<1>predstavlja vodonik, a X je halid, ili alkil- ili aril-Sulfoniloksi grupa.
28. Postupak pema Zahtevu 27, naznačen time, što pomenuto jedinjenje A-B-X i pomenuto jedinjenje formule (II) predstavljaju: gde je OMs odlazeća mezilatna grupa, a R<13>je fenil ili -OCH3grupa.
29. Postupak pema Zahtevima 25 ili 26, naznačen time, što R<1>predstavlja Ci.3alkil, a X je hidroksilna grupa.
30. Postupak pema Zahtevu 29, naznačen time, što pomenuta reakcija predstavlja Mitsunobu-ovu reakciju, posle koje sledi hidroliza prikazane alkilestarske grupe u odgovarajuću kiselinu, bez izolovanja tog estra.
31. Postupak prema Zahtevu 30, naznačen time, što se pomenuta Mitsunobu-ova reakcija obavlja u reakcionoj smeši koja sadrži toluen.
32. Postupak prema bilo kom od Zahteva 29 do 31, naznačen time, što pomenuto jedinjenje A-B-X i jedinjenje formule (II) predstavljaju: gde R<13>predstavlja fenil ili -OCH3grupa.
33. Postupak pema Zahtevima 25 ili 26, naznačen time, što u jedinjenju formule (II) Z predstavlja gde je dobijanje jedinjenja formule (II) postupno, prvo se dobije jedinjenje formule (II) u kome Z predstavlja zatim sledi dehidrogenovanje, sa katalizatorom za dehidrogenovanje, u prisustvu akceptora vodonika.
34. Postupak prema Zahtevu 33, naznačen time, što pomenuti akceptor vodonika predstavlja aromatično nitro jedinjenje. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
YUP-369/98A 1996-02-28 1998-08-28 Derivati supstituisane 4-hidroksi-fenilalkanske kiseline sa dejstvom agonista na ppar-gama RS49586B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9604242.9A GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-02-28 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU36998A YU36998A (sh) 1999-09-27
RS49586B true RS49586B (sr) 2007-04-10

Family

ID=10789571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-369/98A RS49586B (sr) 1996-02-28 1998-08-28 Derivati supstituisane 4-hidroksi-fenilalkanske kiseline sa dejstvom agonista na ppar-gama

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6294580B1 (sr)
EP (1) EP0888317B1 (sr)
JP (1) JP3255930B2 (sr)
KR (1) KR100462730B1 (sr)
CN (1) CN1093124C (sr)
AP (1) AP780A (sr)
AR (1) AR011502A1 (sr)
AT (1) ATE205485T1 (sr)
AU (1) AU717699B2 (sr)
BG (1) BG102792A (sr)
BR (1) BR9707786B1 (sr)
CA (1) CA2247443C (sr)
CY (1) CY2319B1 (sr)
CZ (1) CZ295383B6 (sr)
DE (1) DE69706658T2 (sr)
DK (1) DK0888317T3 (sr)
EA (1) EA001403B1 (sr)
EE (1) EE9800288A (sr)
ES (1) ES2163125T3 (sr)
GB (1) GB9604242D0 (sr)
GE (1) GEP20012580B (sr)
HR (1) HRP970110B1 (sr)
HU (1) HUP0004845A3 (sr)
ID (1) ID15985A (sr)
IL (1) IL125796A (sr)
IS (1) IS1869B (sr)
MY (1) MY119425A (sr)
NO (1) NO311516B1 (sr)
NZ (1) NZ331381A (sr)
OA (1) OA10843A (sr)
PE (1) PE43098A1 (sr)
PL (1) PL191118B1 (sr)
PT (1) PT888317E (sr)
RS (1) RS49586B (sr)
SI (1) SI0888317T1 (sr)
SK (1) SK282753B6 (sr)
TR (1) TR199801707T2 (sr)
UA (1) UA58502C2 (sr)
WO (1) WO1997031907A1 (sr)
ZA (1) ZA971645B (sr)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3215048B2 (ja) 1996-04-03 2001-10-02 日本たばこ産業株式会社 プロピオン酸誘導体及びその用途
JP2000515133A (ja) 1996-07-01 2000-11-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 血糖降下性および脂質低下性の化合物
BR9711627A (pt) 1996-08-19 1999-08-24 Japan Tobacco Inc Derivados de cido propiÄnico e seu uso
WO1998039967A1 (en) 1997-03-12 1998-09-17 The General Hospital Corporation A method for treating or preventing alzheimer's disease
EP0903343B1 (en) * 1997-09-19 2003-05-28 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
IL135177A0 (en) * 1997-10-02 2001-05-20 Sankyo Co Amidocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6444816B1 (en) * 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
CA2318731C (en) * 1998-01-29 2012-05-29 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators
ATE273273T1 (de) 1998-02-26 2004-08-15 Celltech Therapeutics Ltd Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
US6251926B1 (en) * 1998-05-11 2001-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
RU2243214C2 (ru) * 1998-06-04 2004-12-27 Астразенека Аб Новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
ATE274510T1 (de) * 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9817118D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
GB9821061D0 (en) * 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6589969B1 (en) * 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1140081B1 (en) * 1998-12-17 2010-08-11 Mindset Biopharmaceuticals (USA), Inc. Improving mental performance by increasing brain insulin sensitivity
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
AU760163B2 (en) * 1999-04-06 2003-05-08 Sankyo Company Limited Alpha-substituted carboxylic acid derivatives
PL351492A1 (en) * 1999-04-16 2003-04-22 Reddys Lab Ltd Dr Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6528507B1 (en) 1999-04-16 2003-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
AU3957800A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2(s)) -2- ethoxy -3-(4- (2-(10(h) -phenoxazin -10-yl)ethoxy}phenyl)propanoate
WO2000063161A1 (en) * 1999-04-19 2000-10-26 Coelacanth Corporation Ppar-(gamma) agonists as agents for the treatment of type ii diabetes
EP1171438A1 (en) * 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US7414128B2 (en) 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
US6972294B1 (en) 1999-04-20 2005-12-06 Novo Nordisk, A/S Compounds, their preparation and use
IL145789A0 (en) * 1999-04-20 2002-07-25 Novo Nordisk As Derivatives of propionic acid, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369055B1 (en) 1999-04-20 2002-04-09 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6274608B1 (en) 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
EP1171431A1 (en) * 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
WO2000066572A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-09 Dr. Reddy's Research Foundation Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
PT1177176E (pt) * 1999-04-28 2006-08-31 Aventis Pharma Gmbh Derivados de acidos triarilicos como ligandos de receptores ppar.
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
GB9913782D0 (en) * 1999-06-14 1999-08-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1171872C (zh) * 1999-06-30 2004-10-20 图拉列克股份有限公司 调节PPARγ活性的化合物
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
PT1206457E (pt) 1999-08-27 2004-03-31 Lilly Co Eli Derivados de diaril-oxa(tia)zol e seu uso como moduladores dos ppars
CN1186315C (zh) 1999-09-17 2005-01-26 杏林制药株式会社 o－茴香酰胺衍生物
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TWI302149B (en) * 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
EP1939188A1 (en) * 1999-09-22 2008-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Oxa-and thiazole derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
SE9904413D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
PL356769A1 (en) * 1999-12-03 2004-07-12 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic compounds and salts thereof and medicinal use of the same
DE60008921T2 (de) * 1999-12-03 2005-01-20 Astrazeneca Ab Kristalline form von (s)-2-ethoxy-3-4-(2-4-methansulfonyloxyphenyl-ethoxy)phenyl]propansäure
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
JP4316787B2 (ja) * 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&amp;D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU2001278738A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-25 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing and treating cancer
EP1313717B1 (en) 2000-08-23 2007-10-17 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
KR20030027054A (ko) 2000-08-23 2003-04-03 일라이 릴리 앤드 캄파니 옥사졸릴-아릴프로피온산 유도체 및 ｐｐａｒ효능제로서의 그의 용도
WO2002018355A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-07 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
GB0030845D0 (en) * 2000-12-18 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1726586A1 (en) * 2000-12-25 2006-11-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydronaphthalene derivative compounds and agent comprising the derivative as active ingredient
EP1695716A2 (en) 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
ES2274013T3 (es) 2001-01-26 2007-05-16 Schering Corporation Combinaciones de activador(es) del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) e inhibidor(es)m de la absorcion de estelores y tratamientos para trastornos vasculares.
PT1355644E (pt) 2001-01-26 2006-11-30 Schering Corp Utilização de compostos azetidinona substituídos para o tratamento de sitosterolemia
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
USRE48286E1 (en) 2001-03-12 2020-10-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Steroids as agonists for FXR
CA2445322C (en) * 2001-04-25 2011-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Use of the abc expression promoting agent pioglitazone for the treatment of arteriosclerosis obliterans
PT1392295E (pt) * 2001-05-15 2006-09-29 Hoffmann La Roche Derivados de oxazole substituidos por acidos carboxilicos para serem utilizados como activadores de rapp alfa e gama no tratamento de diabetes
YU94203A (sh) 2001-05-29 2006-08-17 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd. Novi heterociklični derivati i njihova upotreba u medicini
CN1242994C (zh) 2001-05-29 2006-02-22 京都药品工业株式会社 杂环化合物及其医疗用途
DE10127126A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-19 Forschungszentrum Juelich Gmbh Geschützte Tyrosinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von O-(2-[·18·F]-Fluorethyl)-L-tyrosin
US7192982B2 (en) * 2001-06-07 2007-03-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
IL159002A0 (en) 2001-06-07 2004-05-12 Lilly Co Eli Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
JP2004536152A (ja) * 2001-07-30 2004-12-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
EP1414806A1 (en) * 2001-07-30 2004-05-06 Novo Nordisk A/S Novel vinyl n-(2-benzoylphenyl)-l-tyrosine derivatives and their use as antidiabetics etc
US20030171377A1 (en) * 2001-08-29 2003-09-11 Bigge Christopher Franklin Antidiabetic agents
JP2005504091A (ja) 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
TW200300681A (en) * 2001-11-12 2003-06-16 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compound and medicament containing same as active ingredient
JP2005517643A (ja) * 2001-11-30 2005-06-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト
TW200300677A (en) * 2001-12-11 2003-06-16 Sankyo Co A pharmaceutical composition
AU2002367154A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Smithkline Beecham Corporation Dosing regimen for ppar-gamma activators
EP1466909A4 (en) 2002-01-17 2005-12-07 Toaeiyo Ltd HALOGENBENZYLAMINOPROPIONSÄUREDERIVATE
EP1469071A4 (en) * 2002-01-23 2006-02-15 Astellas Pharma Inc METHOD OF SCREENING ON A MEDICAMENT TO IMPROVE INSULIN RESISTANCE
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US20060148858A1 (en) * 2002-05-24 2006-07-06 Tsuyoshi Maekawa 1, 2-Azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PL374860A1 (en) 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
ATE543497T1 (de) * 2002-07-09 2012-02-15 Bristol Myers Squibb Co Substituierte heterozyklische derivate als mittel gegen diabetes und adipositas und verfahren
AR041481A1 (es) * 2002-10-07 2005-05-18 Hoffmann La Roche Derivados de acido arilpropionico-oxazol y su uso como agonistas de ppar
WO2004037248A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
US7560449B2 (en) 2002-11-06 2009-07-14 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of demyelination
MXPA05004743A (es) * 2002-11-08 2005-08-03 Hoffmann La Roche Derivados 4-alcoxioxazol sustituidos como agonistas ppar.
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US6653334B1 (en) 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
JP2006520755A (ja) 2003-02-14 2006-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒモジュレータとしてのスルホンアミド誘導体
GB0303600D0 (en) * 2003-02-17 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method and compositions
US20060142356A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-29 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
WO2004081003A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia
EP1606287B1 (en) 2003-03-07 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US20050059708A1 (en) * 2003-05-13 2005-03-17 Karel Pospisilik Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
MXPA06000235A (es) 2003-07-02 2006-04-11 Hoffmann La Roche Derivados de indolilo sustituidos con un anillo de tirazol y su uso como moduladores de receptores activados del proliferador de peroxisoma (ppar).
EP1658273B1 (en) 2003-08-20 2007-01-03 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
ES2286679T3 (es) * 2003-08-20 2007-12-01 Eli Lilly And Company Compuestos, procedimientos y formulaciones para la liberacion oral de un compuesto de peptido de tipo glucagon (glp)-1 o un peptido agonist a del receptor de melanocortina 4 (mc4).
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2005051373A1 (ja) 2003-11-26 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
ATE368026T1 (de) 2003-12-15 2007-08-15 Lilly Co Eli Selektive modulatoren des durch den peroxisomproliferator aktivierten rezeptors
RU2006126978A (ru) 2003-12-25 2008-01-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 3-(4-бензилоксифенил)пропановой кислоты
US7585880B2 (en) 2003-12-26 2009-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
DE602005010218D1 (de) * 2004-03-09 2008-11-20 Hoffmann La Roche Pyrazolylindolylderivate als ppar-aktivatoren
US10987362B2 (en) 2004-03-12 2021-04-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using FXR ligands
DK2712617T3 (en) 2004-03-12 2017-02-13 Intercept Pharmaceuticals Inc Treatment of fibrosis with Fxr ligands.
DE602005009208D1 (de) 2004-07-30 2008-10-02 Salvat Lab Sa Tyrosinderivate als ppar-gamma-modulatoren
AU2005272389B2 (en) * 2004-08-11 2011-08-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
PL371841A1 (pl) * 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) * 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
WO2006082495A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Ranbaxy Laboratories Limited Peroxisome proliferator activated receptor modulators
ITMI20050912A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
WO2007023882A1 (ja) 2005-08-26 2007-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
EP2030974B1 (en) * 2006-06-13 2016-02-17 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Thiazole non-nucleoside compounds, their preparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents
MEP8509A (en) 2006-09-07 2011-12-20 Combination treatment for diabetes mellitus
WO2008030604A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
ES2438271T3 (es) 2007-01-19 2014-01-16 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Ácidos biliares 23-sustituidos como moduladores de TGR5 y métodos de uso de los mismos
JP2008239616A (ja) * 2007-02-28 2008-10-09 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｈｄｌ上昇剤
WO2008117982A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Crystal Genomics, Inc. Heterocyclic carboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition for inhibiting lipid accumulation containing same
CN110403942A (zh) * 2007-04-11 2019-11-05 奥默罗斯公司 预防和治疗成瘾的组合物和方法
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP2154131A4 (en) * 2007-04-26 2011-09-21 Pharmafrontier Co Ltd INHIBITOR OF THE G-PROTEIN-COUPLED RECEPTOR AND PHARMACEUTICAL PRODUCT
KR101560844B1 (ko) 2007-06-04 2015-10-15 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
CN102164940B (zh) 2008-07-30 2015-08-19 英特塞普特医药品公司 Tgr5调节剂及其使用方法
PL2698375T3 (pl) 2008-11-19 2018-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Modulatory TGR5 i sposób ich zastosowania
EP2405914A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
NZ703072A (en) 2012-06-19 2016-06-24 Intercept Pharmaceuticals Inc Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
US9982008B2 (en) 2012-06-19 2018-05-29 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
KR101955065B1 (ko) * 2012-06-19 2019-03-06 헬무트 쉬카네더 벤다무스틴 유도체 및 관련 화합물, 및 이의 암 치료 의약 용도
WO2014184104A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN106061940A (zh) 2013-11-05 2016-10-26 本古里安大学内盖夫研究发展局 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
US9987255B2 (en) 2014-12-19 2018-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 5,5-bicyclic oxazole orexin receptor antagonists
CN104744282A (zh) * 2015-02-17 2015-07-01 南通恒盛精细化工有限公司 一种胰岛素增敏剂的制备工艺
WO2019224393A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 University Of Copenhagen Fenofibrate for reducing hypoglycemia in type 1 diabetes/lada

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4367234A (en) 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
RU1473300C (ru) 1987-06-01 1995-02-09 Научно-производственное объединение "Витамины" Способ получения 4-бензоиламино-3-оксотетрагидротиофена
US5220023A (en) 1989-07-18 1993-06-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine derivatives
DE3941438A1 (de) 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
WO1993021166A1 (en) 1992-04-10 1993-10-28 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type ii-diabetes
AU678974B2 (en) 1992-07-03 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds as pharmaceutical
US5232945A (en) * 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH08508291A (ja) 1993-03-29 1996-09-03 ゼネカ・リミテッド 複素環誘導体
GB9311661D0 (en) * 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311644D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
GB9315148D0 (en) 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH08325264A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−芳香環置換−３−フェニルプロピオン酸またはアクリル酸誘導体
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
JPH08325564A (ja) 1995-06-05 1996-12-10 Nec Corp 有機薄膜ｅｌ素子
JP2000515133A (ja) * 1996-07-01 2000-11-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 血糖降下性および脂質低下性の化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0888317B1 (en) 2001-09-12
HUP0004845A3 (en) 2001-07-30
AP9700935A0 (en) 1997-04-30
GB9604242D0 (en) 1996-05-01
PL328871A1 (en) 1999-03-01
ES2163125T3 (es) 2002-01-16
GEP20012580B (en) 2001-11-26
CN1093124C (zh) 2002-10-23
IS4822A (is) 1998-08-12
BR9707786A (pt) 1999-07-27
AR011502A1 (es) 2000-08-30
PT888317E (pt) 2002-03-28
SK116398A3 (en) 1999-04-13
ZA971645B (en) 1997-12-10
HUP0004845A2 (hu) 2001-05-28
SI0888317T1 (en) 2002-04-30
WO1997031907A1 (en) 1997-09-04
IS1869B (is) 2003-05-09
YU36998A (sh) 1999-09-27
MY119425A (en) 2005-05-31
US6294580B1 (en) 2001-09-25
CN1218460A (zh) 1999-06-02
AU717699B2 (en) 2000-03-30
IL125796A0 (en) 1999-04-11
EP0888317A1 (en) 1999-01-07
EA001403B1 (ru) 2001-02-26
HRP970110A2 (en) 1998-04-30
KR19990087321A (ko) 1999-12-27
DE69706658T2 (de) 2002-06-20
CY2319B1 (en) 2003-11-14
HRP970110B1 (en) 2003-06-30
NO983940D0 (no) 1998-08-27
JP2000507216A (ja) 2000-06-13
CZ295383B6 (cs) 2005-07-13
NO983940L (no) 1998-10-27
DK0888317T3 (da) 2002-01-21
EA199800664A1 (ru) 1999-04-29
NO311516B1 (no) 2001-12-03
CZ275098A3 (cs) 1999-01-13
EE9800288A (et) 1999-02-15
PL191118B1 (pl) 2006-03-31
ATE205485T1 (de) 2001-09-15
BR9707786B1 (pt) 2009-12-01
PE43098A1 (es) 1998-08-30
HK1015369A1 (en) 1999-10-15
TR199801707T2 (xx) 1998-12-21
JP3255930B2 (ja) 2002-02-12
KR100462730B1 (ko) 2005-02-28
BG102792A (bg) 1999-08-31
CA2247443A1 (en) 1997-09-04
UA58502C2 (uk) 2003-08-15
NZ331381A (en) 2000-06-23
DE69706658D1 (de) 2001-10-18
ID15985A (id) 1997-08-21
CA2247443C (en) 2009-01-27
OA10843A (en) 2001-08-14
IL125796A (en) 2001-06-14
SK282753B6 (sk) 2002-12-03
AU2093597A (en) 1997-09-16
AP780A (en) 1999-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49586B (sr) Derivati supstituisane 4-hidroksi-fenilalkanske kiseline sa dejstvom agonista na ppar-gama
JP5114395B2 (ja) Ｇｐｃｒアゴニスト
DE60216094T2 (de) Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar)
US6518290B1 (en) Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as HPPAr alpha activators
AU728812B2 (en) Thiazole benzenesulfonamides as beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US9045467B2 (en) Oxazole derivatives useful as inhibitors of FAAH
JP2008545010A (ja) Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト
JP2010539152A (ja) 代謝障害の治療のための化合物
JP2010514831A (ja) ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
US20110021531A1 (en) Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah
JP2010514829A (ja) ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
WO2009083526A1 (en) Novel compounds
JP2011500659A (ja) アゼチジニルｇタンパク質共役受容体アゴニスト
JP2010514832A (ja) ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
JP2010514830A (ja) ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
JP2021514963A (ja) ニューロトロフィンに関連する疾患を治療するためのトリアジン誘導体
RU2296759C2 (ru) N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)
US20080207685A1 (en) Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
KR20050040746A (ko) ＰＰＡＲγ와 ＰＰＡＲα의 활성을 항진시키는 신규화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을 함유한 약제 조성물
HK1015369B (en) Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma