MXPA05004743A - Derivados 4-alcoxioxazol sustituidos como agonistas ppar. - Google Patents

Derivados 4-alcoxioxazol sustituidos como agonistas ppar.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) (ver formula (I)) donde R1 a R8 y n son tal como se han definido en la descripcion y reivindicaciones, y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades como la diabetes.

Description

DERIVADOS 4-ALCOXIOXAZOL SUSTITUIDOS COMO AGONISTAS PPAR Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxazol sustituidos, a su preparación y a su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es alquilo, fluoro-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo biciclico, o cicloalquilo triciclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, o fluoro-alquilo inferior; R3, R4, R5 y R6 independientemente uno del otro son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alcoxl inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, o alquenilo inferior, donde por lo menos uno de R3, R4, R5 ó R6 no es hidrógeno, o R3 y R4 están unidos uno al otro para formar un REF. 163529 anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están ligados, y R3 y R4 conjuntamente son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- , -O- (C¾) 2-3- # - (CH2) 2-3-O- , o -(C¾)3-5-, y R5 y Rs son tal como se han definido anteriormente, R7 es alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, o arilo-alquilo inferior; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los Receptores Activados de Proliferación de Peroxisoma (PPAR's) son miembros de la super familia del receptor de hormona nuclear, que son factores de transcripción activada por ligandos que regulan la expresión génica. Varios subtipos de los mismos se han identificado y clonado. Estos incluyen PPARa y PPARp (conocido también como PPAR5) , y PPARy. Existen por lo menos dos isoformas principales de PPARy. Si bien la PPARyl se expresa de forma ubicua en la mayoría de los tejidos, la isoforma más larga PPARy2 se encuentra casi exclusivamente en los adipocitos. En contraste, el PPARa se expresa predominantemente en el hígado, riñon y corazón. Los PPAR's modulan una variedad de respuestas corporales que incluyen homeostasis de la glucosa y lípidos, diferenciación de células, respuestas inflamatorias y eventos cardiovasculares .
La diabetes es una enfermedad en la cual la capacidad de un paciente para controlar los niveles de glucosa en la sangre está deteriorada, debido a que ha perdido parcialmente la capacidad de responder adecuadamente a la acción de la insulina. En la diabetes de tipo II (T2D) , a menudo denominada diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) , que aflige al 80-90% de todos los pacientes diabéticos en los países desarrollados, las Isletas de Langerhans en el páncreas producen todavía insulina. Sin embargo, los órganos afectados, principalmente músculos, hígado y tejido adiposo, exhiben una profunda resistencia a la estimulación de insulina, y el cuerpo compensa produciendo niveles de insulina no fisiológicamente elevados. En la etapa final de la enfermedad, sin embargo, la secreción de insulina disminuye debido al agotamiento del páncreas. Además de esto, la T2D es un síndrome de enfermedad metabólica-cardiovascular. Entre los padecimientos asociadas con T2D están, por ejemplo, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y ateroesclerosis inflamatoria . El tratamiento de primera línea actual para la diabetes involucra generalmente una dieta de bajo contenido de grasas y glucosa y ejercicio. Sin embargo, el cumplimiento suele ser moderado y a medida que avanza la enfermedad, se hace necesario el tratamiento con fármacos hipoglicémicas, por ejemplo sulfonilureas o metformina. Se ha introducido recientemente una promisoria nueva clase de fármacos que resensibilizan a los pacientes a su propia insulina (sensibilizadores de insulina) , revertiendo de este modo la glucosa y los triglicéridos de la sangre a niveles normales, y anulando o por lo menos reduciendo, la necesidad de insulina exógena. La pioglitazona (Actos™) y la rosiglitazona (Avandia™) pertenecen a la clase de agonistas PPARy de las tiazolidinadionas (TZD) y fueron los primeros agonistas representativos que fueron aprobados para la NIDDM en varios países. Estos compuestos, sin embargo, sufren de efectos secundarios que incluyen toxicidad hepática, rara, pero severa (tal como, la que se observa con la troglitazona) , y aumentan el peso corporal en los seres humanos . Por lo tanto, se necesitan urgentemente fármacos nuevas mejores y más eficaces para el tratamiento de la NIDDM. Recientes estudios proporcionan evidencia de que un coagonismo entre PPARa y PPARy daría como resultado compuestos con un potencial terapéutico incrementado, es decir els compuestos mejorarían el perfil de lípidos además de la normalización de los niveles de qlucosa e insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald y Lañe: Current Biology Vol .5 pp.618-621 (1995)). Recientes observaciones sugieren además que se produce un efecto PPARa independiente mediado en la sensibilización de insulina que podría resultar secundario a la reducción de lípidos (Guerre-Millo et al; J Biol Chem2000; 275: 16638-16642). Por consiguiente, se espera que la incorporación de la actividad de PPARa dentro de los agonistas PPARy dará lugar a la obtención de fármacos más eficaces para el tratamiento y/o prevención de la diabetes. Los nuevos compuestos de la presente invención exceden los compuestos conocidos en la técnica, en tanto como se ligan a y activan ambos, P ARcc y PPARy, simultáneamente y muy eficientemente. Por lo tanto, estos compuestos combinan el efecto anti-glicémico de la activación de PPARy con el efecto anti-dislipidémico de la activación del PPARa. Por consiguiente, se reduce la glucosa e insulina del plasma (=sensibilización a la insulina) , bajan los triglicéridos y aumenta el colésterol HDL (=perfil de lipidos mejorado) . Además, els compuestos pueden bajar también el colésterol LDL, disminuir la presión sanguínea y contrarrestar la arteriesclerosis inflamatoria. Debido a que múltiples facetas del síndrome de la enfermedad T2D son tratados con PPARa y ? coagonistas, se espera que éstos tendrán un potencial terapéutico mejorado en comparación con los compuestos ya conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención exhiben además propiedades farmacológicas mejoradas en comparación con los compuestos conocidos .
A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se dan para ilustrar y definir el significado y alcance de los varios términos usados para describir la presente invención. En esta especificación el término "inferior" se usa para indicar un grupo que consiste en uno a siete, preferiblemente de uno a cuatro átomo (s) de carbono. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo . El término "grupo protector" se refiere a grupos tales como por ejemplo acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, sililo, o derivados imina, los cuales se usan para bloquear temporalmente la reactividad de los grupos funcionales. Grupos protectores bien conocidos son por ejemplo t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo o difenilmetileno que pueden usarse para la protección de grupos amino, o alquilo inferior, ésteres de ß-trimetilsililetilo y ß-tricloroetilo, los cuales pueden usarse para la protección de los grupos carboxi . El término "alquilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarbonado alifático saturado, monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono. Este término está ejemplificado además por los radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. El término "fluoro-alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo inferior que están mono- o multi- sustituidos con flúor, preferiblemente con hasta 6 átomos de flúor. Ejemplos de grupos fluoro-alquilo inferior son por ejemplo CF3, CF3CH2 y (CF3)2CH. El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en el cual R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi. El término "fluoro-alcoxi inferior" se refiere al grupo R"-0-, donde R" es fluoro-alquilo inferior. Ejemplos de grupos fluoro-alcoxi inferior son por ejemplo CF3-0, CF3C¾-0 y (CF3)2CH-0. El término "alquenilo inferior" , solo o en combinación, significa un residuo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefinico y 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, y se prefiere particularmente 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3 -butenilo, e isobutenilo. Un ejemplo preferido es 2 -propenilo . El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Un grupo cicloalquilo puede opcionalmente ser sustituido con alquilo inferior. Se prefieren los grupos cicloalquilo no sustituidos . El término "cicloalquilo biciclico" se refiere a un radical monovalente de 8 a 12 átomos de carbono que comprende dos grupos cicloalquilo fusionados o puenteados, tales como hexahidroindanilo, decalinilo, o norbornanilo, Un grupo cicloalquilo biciclico puede opcionalmente ser sustituido con alquilo inferior. Se prefieren los grupos cicloalquilo bicxclicos no sustituidos. El término "cicloalquilo tricíclico" se refiere a un radical monovalente de 10 a 13 átomos de carbono que comprende tres grupos cicloalquilo fusionados o puenteados, tales como adamantilo. Un grupo cicloalquilo tricíclico puede opcionalmente ser sustituido con alquilo inferior. Se prefieren los grupos cicloalquilo triciclicos no sustituidos. El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, preferiblemente al grupo fenilo, que opcionalmente puede ser mono- o multi-sustituido, particul rmente mono- o di-sustituido con halógeno, hidroxi, CN, CF3, N02, NH2, N(H, alquilo inferior), (alquilo inferior) 2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo y/o feniloxi . Los sustituyentes preferidos son halógeno, CF3, alquilo inferior y/o alcoxi inferior. El término "sales f rmacéuticamente aceptables" comprende las sales de los compuestos de fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables tales como sales alcalinas, por ejemplo sales de Na- y K- , sales alcalino-férreas, por ejemplo sales de Ca- y Mg-, y sales de amonio o de amonio sustituido, tales como por ejemplo sales de trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere también a tales sales. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser también solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del procedimiento de preparación o puede ocurrir por ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula (I) (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye también los solvatos farmacéuticamente aceptables . El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" comprende los derivados de los compuestos de fórmula (I) , en los cuales un grupo carboxi ha sido convertido a un éster. Los ésteres de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- o di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior y ásteres de aralquilo son ejemplos de esteres apropiados. Se prefieren los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y benzilo. Se prefieren especialmente los ésteres de metilo y etilo. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" comprende además los compuestos de fórmula (I) en los cuales los grupos hidroxi han sido convertidos a ésteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleíco, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R1 es alquilo, fluoro-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo bicíclico, cicloalquilo tricíclico; 2 es hidrógeno, alquilo inferior, o fluoro-alquilo inferior,- R3, R4, R5 y Rs independientemente uno del otro son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alcoxi inferior, hidroxi alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior o alquenilo inferior, donde por lo menos uno de R3, R4, R5, ó R6 no es hidrógeno, o R3 y R4 están unidos uno al otro para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están ligados, y R3 y R4 conjuntamente son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- , -0- (C¾) 2.3- , -(Cl2)2-3-0, o -(CH2)3-5-, y R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, R7 es alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, o arilo alquilo inferior; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos, en los cuales R1 es alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo bicíclico o cicloalquilo tricíclico. Los compuestos en los cuales R1 es alquilo inferior o cicloalquiló son más preferidos, y aún más preferiblemente R1 es t-butilo, 2 , 2-dimetil-propilo, ciclopropilo o ciclohexilo. Si R1 es alquilo, se prefiere un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono. En otra modalidad preferida de la presente invención, R2 es alquilo inferior, más preferiblemente metilo. Además, se prefieren los compuestos de fórmula (I) definidos anteriormente, en los cuales R3, R4, R5 y R6 independientemente uno del otro son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior, donde por lo menos uno de R3, R4, R5, ó R6 no es hidrógeno; o R3 y R4, están unidos entre sí para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están ligados, y R3 y R4 conjuntamente son -CH=CH-S- o -CH=CH-CH=CH- y R5 y R6 son hidrógeno. Los compuestos como son definidos anteriormente, en los cuales R3, R4, R5 y R6 independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior, donde por lo menos uno de R3, R4, R5 ó Rs no es hidrógeno son también preferidos, particularmente aquellos en los cuales R3, R4, R5 y R6 independientemente uno del otro son hidrógeno o metilo, donde por lo menos uno de R3, R4, R5 ó Rs no es hidrógeno . Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) , en los cuales R3 y R4 están unidos entre sí para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están ligados, y R3 y R4 conjuntamente son -CH=CH-S o -CH=CH-CH=CH-y R5 y R6 son hidrógeno. Los compuestos son por consiguiente de fórmula (la) o de fórmula (Ib) respectivamente.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos, en los cuales R7 es alquilo inferior o alquenilo inferior, particularmente etilo, n-propilo, i-propilo o but-3-enilo. Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los cuales R8 es hidrógeno. Se prefieren también los compuestos de fórmula (I) en los cuales n es 1 ó 2 , más preferiblemente 2. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) y los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) constituyen individualmente las modalidades preferidas de la presente invención. Son particularmente preferidos los compuestos de fórmula (I) .
Además, los enantiómeros - de los compuestos de la presente invención se refieren a una modalidad preferida. Por lo tanto, compuestos de fórmula (1c) en los cuales R1, R2, R3, R4, Rs, Rs, R7, R8 y n tal como se han definido anteriormente, son también preferidos. Los compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste en Ácido (S) -3- {4- [2- (2-ter-but±l-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il}-2-etoxi-propiónico, Ácido (S) -2-but-3-eniloxi-3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -propiónico, Ácido (S) -3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -2-etoxi-propiónico, Ácido (S) -3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -3 , 5-dimetil-fenil } -2-propoxi-propiónico, Ácido (S) -3-{4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -3 , 5-dimetil-fenil } -2-isopropoxi-propiónico, Ácido (S) -3-{4-{2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-yl) -etoxi] -benzo [b] tiofeni-7-il} -2-etoxi-propiónico, Ácido (S) -2-but-3-eniloxi-3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] benzo [b] tiofeni-7-il-propiónico, Ácido 3- (4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il}-2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3- {4- {2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -2-etoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -2-metoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -naftalen-l-il } -2-isopropoxi-propiónico, Ácido " 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -naftalen-1 -il} -2-etoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -naftalen-l-il } -2-metoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -naftalen-l-il } -2-propoxi-propiónico, Ácido 3- (4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -3 , 5-dimetil-fenil} -2-metoxi propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -3 , 5-dimetil-fenil} -2-etoxi-propiónico, Ácido 3- {4- {2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -3 -metil-fenil } -2-etoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -3-metil-fenil } -2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) benzo [b] tiofen-7-il] -2-etoxi-propiónico, Ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-trietil-oxazol-4-iliDetoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -2-etoxi-propiónico, Ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -3-inetil-fenil] -2-etoxi-propiónico, Ácido 3- [4- (2-ter-butil-5~nietil-oxazol-4-ilnietoxi) -naftalen-1 -il] -2-etoxi-propiónico, Ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -benzo [b] tiofen-7-il] -2-isopropoxi propiónico, Ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilinetoxi) -naftalen-1-il] -2-propoxi-propiónico, Ácido 3-{4- [2- (2-ciclohexil-5-metiI-oxazol-4-il) -etoxi] -3, 5-dimetil-fenil}-2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3-{4- [2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -3,5-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido 3-{4- [2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-1-il}-2-etoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-1-il}-2-propoxi-propiónico, Ácido 3-{4-[2- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4~il) -etoxi] -naftalen-l-il}-2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-yI) -etoxi] -naftalen-l-il}-2-etoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il}-2-propoxi-propiónico, Ácido 3-{4- [2- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il}-2-etoxi-propiónico, Ácido 3- (4- {2- [2- (2, 2-dimetil-propil) -5-metil-oxazol-4-il] etoxi}-naftalen-1-il) -2-propoxi-propiónico, Ácido 3- (4- {2- [2- (2-,2-dimetil-propil) -5-metil-oxazol-4-il] etoxi}-naftalen-1-il) -2-etoxi-propiónico, Ácido 3-{4- [2- (2-ter-butil-5-etil-oxazol-4-il) -etoxi] benzo [b] -tiofen-7-il] -2-etoxi propiónico, Ácido 3- (4-{2- [2- (2, 2-dimetil-propil) -5-metil-oxazol-4-il] etoxi}-benzo [b] tiofen-7-il) -2-etoxi-propiónico, Ácido 3- (4-{2- [2- (2, 2-dimetil-propil) -5-metil-oxazol-4-il] etoxi}-benzo [b] tiofen-7-il) -2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3- (4- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) naftalen-l-il] -2-etoxi-propiónico, Acido 3- [4- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) naftalen-1-il] -2-propoxi-propiónico, Ácido 3- [4- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) naftalen-1-il] -2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3- [4- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-ilnietoxi) benzo [b] tiofen-7-il] -2-propoxi-propiónico, Ácido 3- [4- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-ilraetoxi) benzo [b] tiofen-7-il] -2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3- [4- (2-ciclopropil-5-netil-oxazol-4-ilnietoxi] benzo [b] tiofen-7-il] -2-etoxi propiónico, Ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -3, 5 dimetil-fenil] -2-isopropoxi-propiónico, Acido 3- [4- (2~ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilnietoxi) -3-mstil fenil] -2-propoxi-propiónico, Ácido [rae] -3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2 metil-fenil] -2-etoxi-propiónico, Ácido [rae] -3-{4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) etoxi] -2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, Ácido (S) -3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmstoxi) -2 etil-fenil] -2-etoxi-propiónico, Ácido (S) -3- [4- (2-ter-butil-5-mstil-oxazol-4-ilmetoxi) -2 cloro-fenil] -2-etoxi-propiónico, Ácido (S) -3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2 metoxi-fenil] -2-etoxi-propiónico, Ácido (S) -3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2,6 dimetil-fenil] -2-etoxi-propiónico, Ácido (S) -3-{4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] 2, 6-dimetil-fenil}-2-etoxi propiónico, Ácido 3-{4- [3- (2-ter-butil-5-etil-oxazol-4-il) -propoxi] benzo [b] tiofen-7-il] -2-etoxi propiónico, Ácido 3-{4- [3- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -propoxi] benzo [b] tiofen-7-il}-2-etoxi propiónico, Ácido 3-{4-{3- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -propoxi] naftalen-1-il}-2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3-{4- [3- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -propoxi] naftalen-l-il}-2-etoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [3- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) propoxi] -naftalen-1-il } -2-propoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [3- (2-ter-butil-5-metil~oxazol-4-il) -propoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -2-metoxi-propiónico, Ácido 2-etoxi-3- {4- [2- (2-isopropil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il} -propiónico, Ácido 2-isopropoxi-3- {4- [2- (2-isopropil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -propiónico, Ácido 2-etoxi-3- {4- [3- (2-isopropil-5-metil-oxazol-4-il) -propoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -propiónico, Ácido 2-isopropoxi-3- {4- [3- (2-isopropil-5-metil-oxazol -4-il) -propoxi] -benzo [b] tiofen 7 il } -propiónico, Ácido 2-etoxi-3-{4- [2- (2-isopropil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il) -propiónico, Ácido 2-isopropoxi-3-{4- [2- (2 -isopropil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -propiónico, Ácido 2-etoxi-3- {4- [3- (2-etil-5-metil-oxazol-4-il) -propoxi] -naftalen-l-il } -propiónico, Ácido 2-etoxi-3- {4- [2- (2-etil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -propiónico, Ácido 2-etoxi-3- (4- {3- [2- (l-etil-propil-5-metiI-oxazol-4-il) -propoxi } -benzo [b] tiofen-7-il) -propiónico, y Ácido 2-etoxi-3- (4- {2- [2- (1-etil-propil) -5-metil-oxazol-4-il] -etoxi} -benzo [b] tiofen-7-il) -propiónico, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste en Ácido (S) -3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi] -naftalen-l-il} -2-etoxi-propiónico, Ácido (S) -2-but-3-eniloxi-3- (4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il} -propiónico, Ácido 3- (4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il}-2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -2 -etoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil~5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -3-metil-fenil } -2-isopropoxi-propiónico, Ácido 3-4- [2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -2-propoxi-propiónico, Ácido 3- {4- [2- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -2-propoxi-propiónico, Ácido 3-{4- [2- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -2-etoxi-propiónico , Ácido 3- (4- {2- [2- (2 , 2-dimetil-propil) -5-metil-oxazol-4-il] -etoxi } -naftalen-l-il) -2-propoxi-propiónico, y Ácido [rae] -3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diaéstereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diaéstereoisómeros, racematos diaéstereoisoméricos o mezclas de racematos diaéstereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con adsorbentes quirales o eluyentes) . La invención comprende todas estas formas . Se apreciará que los compuestos de fórmula general (I) en esta invención pueden ser derivados a grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de conversión nuevamente al compuesto principal in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos principales de fórmula general (I) in vivo, también está dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) definida anteriormente, donde el procedimiento comprende eliminar un grupo protector en un compuesto de fórmula (II) en donde 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son como se han definido anteriormente y PG es un grupo protector. Posibles grupos protectores PG en los compuestos de fórmula (II) son por ejemplo, ésteres de alquilo inferior-, ß-trimetilsililetilo- y ß-tricloroetilo, los cuales pueden usarse para la protección del correspondiente grupo carboxi . Los grupos protectores de éster alquilo inferior pueden eliminarse en presencia de una base tal como por ejemplo LiOH o NaOH en un solvente tal como por ejemplo H20, etanol, tetrahidrofurano, o dioxano, o en una mezcla de els solventes, por ejemplo en un rango de temperatura de 10-50°C. El grupo protector de éster ß-tricloroetilo puede ser removido en presencia de Zn en ácido acético, por ejemplo en un rango de temperatura de 10-50 °C. El grupo protector de éster de ß-trimetilsililetilo puede ser removido en presencia de fluoruro de tetrabuti1amonio en tetrahidrofurano, por ejemplo en un rango de temperatura de 20-65 °C. Los métodos para convertir un compuesto de fórmula (I) como está definido anteriormente a una sal farmacéuticamente aceptable son conocidos en la técnica.
La invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) como los definidos anteriormente, cuando se preparan de acuerdo con un procedimiento como el definido anteriormente . Tal como se describió anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden usarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por los agonistas PPARa y/o PPARy. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión sanguínea elevada, aumento de los niveles de lípidos y colésterol, enfermedades arterioscleróticas , síndrome metabólico, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias (tales como por ejemplo, enfermedades ulcerosas, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio tales como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, o función cognitiva deteriorada/mejorable) y enfermedades proliferantes (cánceres tales como por ejemplo, liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de mama) . Se prefiere el uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus no dependiente de insulina.
La invención por lo tanto se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como el definido más arriba y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables. Además, la invención se refiere a compuestos como los definidos anteriormente para su uso como sustancias terapéuticas activas, particularmente como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por los agonistas PPARa y/o PPARy. Ejemplos de tales enfermedades son: diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión sanguínea elevada, aumento de los niveles de lipidos y colésterol, enfermedades arterioscleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferantes, preferiblemente diabetes mellitus no dependiente de insulina. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas PPARa y/o PPARy, donde el método comprende administrar un compuesto de fórmula (I) a un ser humano o un animal. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión sanguínea elevada, aumento de los niveles de lípidos y colésterol, enfermedades arterioscleróticas , síndrome metabólico, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferantes, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no dependiente de insulina. La invención se refiere además al uso de compuestos como los definidos anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas PPARa y/o PPARy. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión sanguínea elevada, aumento de los niveles de lípidos y colésterol, enfermedades arterioscleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferantes, preferiblemente diabetes mellitus no dependiente de insulina. Además, la invención se refiere al uso de los compuestos como se ha definido anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por los agonistas PPARa y/o PPARy. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son: diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión sanguínea elevada, aumento de los niveles de lípidos y colésterol, enfermedades arterioscleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferantes, preferiblemente diabetes mellitus no dependiente de insulina. Tales medicamentos comprenden un compuesto como el definido anteriormente . Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los métodos que se dan a continuación, mediante los ejemplos que se dan en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por los expertos en la técnica. Los materiales de inicio son comercialmente obtenibles o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos que se dan a continuación, mediante los métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o mediante los métodos conocidos en la técnica. Los compuestos homoquirales de fórmula (I) (compuestos 10 y 11 en el esquema de reacción 1 y compuestos S y 7 en el esquema de reacción (3) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en el esquema de reacción 1 y 3 o por métodos análogos. Los racematos de los compuestos de fórmula (I) (compuestos 9 y 10 en el esquema de reacción (2) y compuestos (9) y (11) en el esquema de reacción (4) pueden por ejemplo sintetizarse de acuerdo con los métodos descritos en el esquema de reacción 2 ó 4, o por métodos análogos. El enantiómero (5) ópticamente puro puede prepararse luego a partir de racematos de los compuestos de fórmula (I) por métodos conocidos en la técnica, tales como la separación de antípodas a través de sales diaéstereomáricas por cristalización con aminas ópticamente puras tales como por ejemplo (R) o (S) -1-fenil-etilamina, ( R) o (S) -1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina, quinidina, o por separación de las antípodas por métodos cromatográficos específicos usando adsorbentes quirales o un eluyente quiral . Esquema de reacción 1 Esteres del ácido alfa-alcoxi-fenil-propiónicos homoquirales de fórmula 10 y los ácidos libres de fórmula 11 pueden prepararse de acuerdo con el método descrito en el esquema de reacción 1 o mediante métodos análogos conocidos en la técnica. El bien conocido auxiliar quiral 2 [ (S) -4-bencil-oxazolidin-2-ona] se condensa con un cloruro alcoxi-acetilo 1 en presencia de una base fuerte tal como n-butil litio en un solvente inerte como tetrahidrofurano a temperaturas de alrededor de -78 °C para producir una construcción de bloque 3 (etapa a) . Éste último se trata luego de acuerdo con los antecedentes de la literatura [Tetrahedron Asymmetry (1999) , 10, 1353-1367] con triflato de dibutilboro y una amina terciaria como trietilamina en diclorometano para generar el correspondiente enolato de boro, el cual se hace reaccionar subsecuentemente a bajas temperaturas con los aldehidos 4 (preparados tal como se señala en los esquemas de reacción 5-11) que dan como resultado los compuestos 5 (etapa b) . En estos productos de Aldol 5, uno de todos los cuatro posibles éstereoisómeros es fuertemente predominante (estereoquímica tal como la indicada sin rigurosa prueba con respecto a la posición bencílica) . Los compuestos 5 se convierten en los intermediarios fenólicos 8 a través de una secuencia de tres etapas que comprende: i) una cuidadosa formación controlada de éster usando solamente un exceso mínimo de un alcoholato alcalino en el alcohol correspondiente como solvente o en solventes como tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas comprendidas desde -20 °C hasta la temperatura ambiente para proporcionar compuestos de éster 6 (etapa c) ; ii) eliminación del grupo hidroxibencílico en 6 con un agente reductor como por ejemplo trietilsílaño en presencia de un ácido Lewis, tal como triflúoruro de boro, o un ácido prótico, como ácido triflúoracético, en un solvente apropiado como el mismo ácido triflúoracético o el diclorometano entre 0°C y 60 °C, para proporcionar compuestos fenol protegidos 7 (etapa d) ; iii) eliminación subsiguiente del grupo protector, por ejemplo un grupo bencílico, mediante tecnología convencional, por ejemplo hidrogenacion catalítica usando hidrógeno y un catalizador tal como paladio o usando sulfuro de dimetilo y eterato dietílico de triflúoruro de boro en un solvente como diclorometano entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para proporcionar el compuesto fenólico 8 (etapa e) ; el orden de las tres etapas de reacción c, d, e es intercambiable, y puede usarse también hidrogenación catalítica para la eliminación simultánea de la función hidroxi bencílica y un grupo protector bencilo, preferiblemente usando paladio sobre carbón como catalizador en presencia de un ácido tal como ácido oxálico en solventes tales como alcoholes a temperaturas de alrededor de la temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de hasta 100 bares.
Los compuestos de alquil-oxazol 9 (preparados tal como se señala en los esquemas de reacción 12 y 13) se condensan con los fenoles 8 de acuerdo con procedimientos bien conocidos: si R9 representa un grupo hidroxi, por ejemplo, a través de la reacción Mitsunobu, por ejemplo con trifenilfosfina y di-ter-butil- , diisopropil- , o dietil-azodicarboxilato como reactivos; esta transformación se lleva a cabo preferiblemente en un solvente como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Alternativamente, si R9 representa una porción haluro, mesilato o tosilato, los compuestos aril-oxazol 9 pueden reaccionar con los fenoles 8 en solventes tales como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o metil-etil cetona en presencia de una base débil como carbonato de cesio o potasio a una temperatura comprendida entre la terrperatura ambiente hasta 140°C, preferiblemente de alrededor de 50°C, para proporcionar los compuestos de éter 10 (etapa f) . Esos pueden opcionalmente hidrolizarse de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo por tratamiento con un hidróxido alcalino como LiOH o NaOH en una mezcla de solventes polares tal como tetrahidrofurano/etano1/agua que conduce a los ácidos carboxílicos (etapa g) . Si se aplican condiciones de reacción cuidadosamente controladas tal como se detalla en la parte experimental , apenas ocurre alguna racemización durante esta secuencia de reacción. La pureza óptica de los compuestos 10 y 11 puede determinarse por CLAR quiral o por espectroscopia de """H-RMNT- en presencia de un solvente quiral como 1- (9-antril) -2 , 2 , 2-triflúor-etanol , y se ha hallado superior al 95% en todos los casos ejemplificados. Esquema de reacción 2 Aldehidos 1 (preparados como se señaló en los esquemas de reacción 5-11) pueden reaccionar con una sal de ittig 2 tal como cloruro de (1 , 2-dietoxi-2-oxoetil) rifenilfosfonio o bromuro de (1 , 2-dimetoxi-2-oxoetil) trifenilfosfonio en solventes como isopropanol, diclorometano o tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos en presencia de una base como carbonato de potasio, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) o 1, 1, 3 , 3-tetrametil-guanidina, preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo de los solventes, proporcionando los esteres acrílicos 3 como isómeros E y/o Z (etapa a) . Hidrogenación de los esteres cinámicos 3 usando paladio sobre carbón como catalizador, preferiblemente a temperatura ambiente y 1 atm. de presión de hidrógeno, en solventes como metanol, etanol, tetrahidrofurano, ácido acético, diclorometano y mezclas de los mismos, proporciona los ésteres racémicos 7, siempre que el grupo protector pueda ser disociado reductivamente (etapa e) . Alternativamente, los aldehidos 1 se hacen reaccionar con el enolato de ésteres del ácido alcoxi-acético 4 (preferiblemente el enolato de litio, preparado a -78 °C por tratamiento de 4 con una diisopropilamida de litio fuerte de base no nucleofílica en un solvente inerte como tetrahidrof rano) , preferiblemente a una temperatura de alrededor de -78 °C, en solventes como tetrahidrofurano, proporcionando el producto de Aldol 5 como una mezcla de diaéstereomeros (etapa b) . La eliminación del grupo hidroxibencílico como se describió anteriormente para la conversión de los compuestos 6 a compuestos 7 en el esquema de reacción 1 proporciona los esteres racémicos 6 (etapa d) ; la subsecuente eliminación del grupo protector, por ejemplo el grupo bencilo, puede ser realizado mediante tecnología convencional como es descrita para la conversión de compuestos 7 a compuestos 8 en el esquema de reacción 1 para proporcionar compuestos fenólicos 7 (etapa g) . Puede usarse también hidroqenación catalítica para convertir en una etapa, compuestos hidroxibencilo protegidos 5 a compuestos fenólicos 7 (etapa f) como se describió para la conversión de compuestos 6 a compuestos 8 en el esquema de reacción 1. La disociación de la función protectora puede efectuarse también antes de la eliminación del grupo hidroxibencílico; en tal caso, pueden elegirse condiciones de reacción similares para la eliminación del grupo hidroxibencílico como justamente se ha descrito para la transformación de los compuestos 5. Como método alternativo, compuestos 5 pueden tratarse con cantidades catalíticas de un ácido como ácido para toluen sulfónico en un solvente como benceno o tolueno, preferiblemente bajo condiciones que permiten la eliminación del agua formada (por ejemplo con una trampa Dean Stark o en presencia de tamices moleculares) a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes para obtener los ésteres cinámicos 3 (etapa c) .
La transformación de intermediarios fenólicos 7 a ésteres 9 y/o ácidos 10 puede realizarse en perfecta analogía como se describió para los intermediarios homoquirales fenólicos 8 en el esquema de reacción 1 (etapas h e i) . Esquema de reacción 3 Esteres del ácido alfa-alcoxi-fenil-propiónicos de fórmula 6 y ácidos libres de fórmula 7 pueden prepararse también de acuerdo con una secuencia de síntesis lineal descrita en el esquema de reacción 3. Aasi, los tipos de reacción ya descritos en el esquema de reacción 1 se usan en un orden diferente comenzando con la condensación de los santones de alquil-oxazol 1 (preparados como se ha señalado en los esquemas de reacción 12 y 13) con fenoles 2 (preparados como se ha señalado en los esquemas de reacción 5-11) para proporcionar compuestos de éter 3 apoyando una porción aldehido (etapa a. ) . En caso de que R3, R4, R5, o R6 contengan un grupo funcional, que podría no ser compatible con las siguientes etapas de reacción, por ejemplo una función OH fenólica, entonces un grupo protector debería ligarse al grupo funcional, por ejemplo una porción ter-butil-dimetil-sililo. El grupo protector puede eliminarse luego en una etapa posterior apropiada en la secuencia de reacción. Estos compuestos de éter 3 se hacen reaccionar luego con los sintones quirales (compuestos 3 en el esquema de reacción 1) para formar los aductos de Aldol 4 (etapa b) . La eliminación de la función hidroxi bencílica en compuestos 4 conduce a los compuestos 5 (etapa c) , los cuales pueden convertirse en ésteres correspondientes 6 (etapa d) o ácidos 7 (etapa e) como se describió para las reacciones análogas en el esquema de reacción 1 y 2 , respectivamente . Opcionalmente, compuestos de éster 6 pueden hidrolizarse a ácidos 7 (etapa f) . La pureza óptica de los compuestos 6 y 7 puede determinarse mediante CLAR quiral o por espectroscopia de ?-RMSI- en presencia de un solvente quiral como l-(9-antrilo) -2, 2, 2-trifluoro-etanol y se ha encontrado que es superior al 95% en todos los casos ejemplificados. Esquema de reacción 4, Parte I Esquema de reacción 4, Parte II Compuestos de alquil-oxazol 2 (preparados como se señaló en los esquemas de reacción 12 y 13) se condensaron con los fenoles 1 o aldehidos 6 (preparados como se señaló en los esquemas de reacción 5-11) en perfecta analogía como se describió para los intermediarios fenólicos homoquirales 8 y compuestos de alquil-oxazol 9 en el esquema de reacción 1 ; así se obtienen compuestos de éter 3 o aldehidos 5 (etapa a) . Los anteriores son sometidos luego a bromómetilación, por ejemplo por tratamiento con trioxano y HBr, preferiblemente HBr 62% acuoso, en un solvente inerte, preferiblemente dielorómetaño, preferiblemente a 0°C, proporcionando un electrofilo altamente reactivo, frecuentemente bastante inestable 4 (etapa b) . El electrofilo 4 es apropiado para alquilar un enolato de ásteres del ácido alcoxi-acético 7 (R8 = alquilo inferior) , preferiblemente enolato de litio, preparado a -78 °C por tratamiento de 7 con una fuerte, de base no nucleofílica como diisopro ilamida de litio, en un solvente inerte como tetrahidrofurano, para proporcionar ásteres 9 (etapa d) . Para aumentar la reactividad del nucleófilo enolato, la reacción se realiza preferiblemente en presencia de un cosolvente como hexametilfosforamida (HMPA) , o l,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) . Alternativamente, compuestos de aldehido 5, que también están disponibles a partir de intermediarios de éter 3 mediante formilación Vilsmeier o a través de formilación con éter diclorometil metílico en presencia de tetracloruro de titanio, preferiblemente en diclorometano a temperaturas de entre -78 °C y la temperatura de reflujo del solvente (etapa c) , se hacen reaccionar con un enolato de ésteres del ácido alcoxi acético 7 como se describió para la reacción análoga de compuestos 1 y compuestos 4 en el esquema de reacción 2 lo cual proporciona productos de Aldol 8 como una mezcla de diaésterómeros (etapa e) . La eliminación del grupo hidroxibencílico en compuestos 8 conduce a ésteres racémicos 9 (etapa f) , como se describió para las reacciones análogas en el esquema de reacción 1, 2 y 3, respectivamente Alternativamente aldehidos 5 pueden reaccionar con una sal de Wittig como se describió para la conversión de los compuestos 1 a compuestos 3 en el esquema de reacción 2 , proporcionan ésteres acrllicos 10 como isómeros E y/o Z (etapa g) . La hidrogenación de los ésteres acrílicos 10 como se describió para la reacción análoga en el esquema de reacción 2 conduce a compuestos 9 (etapa h) . La hidrólisis de compuestos de éster racémico 9 puede realizarse en perfecta analogía como se describió para los compuestos homoquirales 10 en el esquema de reacción 1 lo cual conduce a los ácidos carboxilicos 11 (etapa i) . Aldehidos 4 (esquema de reacción 1) , aldehidos 1 (esquema de reacción 2) , aldehidos 2 (esquema de reacción 3) , y aldehidos 6 (esquema de reacción 4) son conocidos o pueden sintetizarse mediante métodos conocidos en la técnica. Los ejemplos para posibles síntesis de estos intermediarios primordiales se dan en los esquemas de reacción 5-11.
Esquema de reacción 5 2 Fenoles conocidos 1 pueden transformarse en aldehidos 3 por reacciones de formilación conocidas como por ejemplo la formilación de Vilsmeier, por tratamiento con hexametileno tetramina bajo condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de ácido sulfúrico o, preferiblemente, con ácido triflúoracético como solvente entre 0°C y la temperatura de reflujo del ácido triflúoracético, o por formilación con éter diclorometil metílico en presencia de tetracloruro de titanio, preferiblemente en diclorometano a temperaturas de entre -78 °C y la temperatura de reflujo del solvente (etapa a) ; alternativamente, podría usarse un procedimiento de dos etapas: introducción de un átomo de halógeno en la posición para, por ejemplo mediante el uso de N-bromo- o N-yodo succinimida, por ejemplo en una mezcla de ácido sulfúrico concentrado y tetrahidrof rano preferiblemente a temperatura ambiente, seguido de un intercambio metálico de halógeno, realizado por tratamiento con un reactivo de alquil-litio como n-butillitio, preferiblemente a temperaturas de alrededor de -78 °C, y enfriando rápidamente el aril-Li resultante con un reactivo de transferencia de formilo como N, N-dimetilformamida o N-formil-piperidina (etapas b y c) . Alternativamente, puede' usarse una reacción de carbonilación para la introducción del grupo formilo en la etapa c, por ejemplo mediante el uso de formiato de sodio, bis (trifenilfosfina) , dicloruro de paladio(II) y gas de CO en un solvente como N, -dimetilformamida, preferiblemente a temperaturas alrededor de los 100°C. Esquema de reacción 6 4-hidroxi-benzofurano 5 (R =H) [Synthetic Communications (1986) , 16(13), 1635-1640; Helvética Chimica Acta (1933) , 16, 121, 129] y 4-hidroxi-benzotiofeno 9 (R6=H) [Jpn. okai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2] son conocidos. Por consiguiente, ciclohexano-1 , 3-dionas 1 portan los sustituyentes variables R6 a la posición 5- pueden reaccionar con ácido bromo-pirúvico en metanol en presencia de una base como hidróxido de potasio a temperaturas de entre 0°C y la temperatura de reflujo del metanol seguido de tratamiento con ácido clorhídrico a alrededor de 10 °C, para proporcionar ácidos furano-carboxílicos 3 (etapa a) . El tratamiento de estos ácidos furano-carboxílicos 3 en un solvente inerte como decahidro-naftaleno en presencia de un aceptador de hidrógeno como dodeceno y paladio sobre carbono, preferiblemente a reflujo, proporciona los carboxi-benzofuranos 4 (etapa b) , que son descarboxilados a benzofuranos 5, por ejemplo mediante el uso de cobre en polvo en quinolina a temperaturas entre 20O-C y 24°°C (etapa c) . De manera similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 5 , benzofuranos 5 pueden convertirse finalmente en intermediarios benzofurano formilados 6 (etapa d) . El tratamiento de 2 -tiofenocarbaldehído 7 con derivados apropiados de vinil- litio o vinil -magnesio- , en solventes como tetrahidrofurano ó 1 , 2 -dimetoxi-etano, preferiblemente en un rango de temperatura entre -78 °C y la temperatura ambiente, seguido de tratamiento in situ con anhídrido acético proporciona tiofenos 8 con R6 de sustitución variable (etapa e) . El tratamiento de tiofenos 8 con monóxido de carbono, preferiblemente a una presión de 20-60 bares, un catalizador de paladio como acetato de paladio, una fosfina como trifenilfosfina, en mezclas de solvente que pueden contener generalmente anhídrido acético, trietilamina, tolueno o tetrahidrofurano, preferiblemente en un rango de temperatura entre 100°C a 160°C, proporciona, después de saponificación de la función acetato, benzotiofenos 9 (etapa f) . De manera similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 5, benzotiofenos 9 pueden convertirse finalmente en intermediarios de benzotiofeno formilados 10 (etapa g) . Esquema de reacción 7 sustituido con bromo en posición 5, puede transformarse en benzo [b] tiofen-7-ol 6 ó 5-bromo-benzo [b] tiofen-7-ol 6. Esta secuencia puede realizarse en analogía al método descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1 1983 (12) , 2973-7 para la transformación de 2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído en benzo [b]tiofeno-7-ol . Éste involucra las siguientes etapas: tratamiento con cloruro de N, N-dimetiltiocarbamoilo en un solvente como tetrahidrofurano en presencia de una base acuosa como hidróxido de potasio, en agua o en presencia de una base orgánica como düsopropil-etil-amina, preferiblemente a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente, genera tionocarbamatos 2 (etapa a) ; el reordenamiento térmico de los compuestos 2 sin solvente o preferiblemente en un solvente inerte como éter difenílico a temperaturas entre 200°C y 280°C conduce a los tiocarbamatos de arilo 3 (etapa b) ; la saponificación en un solvente como un alcohol con una base como hidróxido de sodio o potasio, preferiblemente entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo de los solventes, conduce luego a los tiofenoles 4 (etapa o) ; la reacción de estos tiofenoles 4 con cloroacetato de sodio en agua o en una mezcla de agua / alcohol en presencia de una base como hidróxido de sodio o potasio en un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes, produce ácidos benzotiofeno-carboxilicos 5 (etapa d) ; la descarboxilación, por ejemplo en quinolina en presencia de cobre bronce a temperaturas entre 200°C y 240°C, seguido de disociación de la función de éter metílico , por ej emplo por tratamiento con ácido bromhídrico acuoso en ácido acético a refluj o , luego proporciona benzo [b] tiofen-7-oles 6 (etapa e) . De manera similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 5, los benzo [b] tiof eno-7-oles 6 pueden finalmente convertirse en intermediarios benzo [b] tiof en- 7-ol formilados 7 (etapa f ) . 7- idroxi-benzofurano es conocido [J . ed . Chem. ( 1987) , 30 ( 1 ) , 62 - 7] y está disponible comercialmente . En una secuencia similar a la descrita anteriormente , el análogo 5 -bromo- puede prepararse a partir del 2 -hidroxi-3 -metoxi-benzaldehído 1 por reacción con cloroacetato de etilo en un solvente como ?, ?-dimetilf ormamida en presencia de una base como carbonato de potasio a temperaturas entre 60 ° C y 120 ° C , obteniéndose ácido benzofurano carboxílico 8 (etapa g) . La descarboxilación como se describió anteriormente y la subsecuente disociación de éter, preferiblemente con clorhidrato de piridina a temperaturas alrededor de 200 ° C , conduce luego al 5 -bromo- 7 -hidroxi-benzofurano 9 (etapa h) . De manera similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 5, el 5-bromo-7~hidroxi-benzofurano 9 puede finalmente convertirse en intermediario 5-bromo-7-hidroxi-benzofurano formilado 10 (etapa i) . Esquema de reacción 8 l-hidroxi-4-formil-naftaleno 1 y fenoles 2,3-anillados 2 con un anillo de tamaño 5, 6 y 7 están comercialmente disponibles o conocidos [ver J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480; U.S. (2000) 6121397; PCT Int. Appl. (1999) W099/1 0339] . De manera similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 5, fenoles 2 , 3 -anillados 2 pueden convertirse en fenoles 2,3-anillados formilados 3 (etapa a) . El 3-bromo-l-hidroxi-naftaleno 5, un intermediario portador de una funcionalidad, que permite modificaciones sintéticas en una etapa posterior, puede prepararse a partir del 3-nitro-l-metoxi-naftaleno 4 [Monatsh. Chem. (1992) , 123(6-7), 637-645] mediante procedimientos bien establecidos, por ejemplo por reducción de la función nitro, por ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, seguido de diazotización, reacción de Sandmeyer y disociación de la función de éter metílico proporcionando 3-bromo-l-hidroxi-naftaleno 5 (etapas b, c, d) . De manera similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 5, 3-bromo-l-hidroxi-naftaleno 5 puede convertirse en 3-bromp-4-formil-l-hidroxi-naftaleno 6 (etapa e) . Ácidos carbox licos 2 , 3-anillados 7 son conocidos, sus análogos 3 -bromo 8 son conocidos o pueden prepararse por métodos establecidos de bromación de núcleos aromáticos [J.
Org. Chem. (1978), 43(11), 2167-70; Ger . Offen. (1977), DE 2633905] (etapa f) . Els ácidos 3-bromo-benzoicos pueden convertirse luego en los correspondientes fenoles 9 por métodos conocidos como por ejemplo por reducción exhaustiva con borano al alcohol correspondiente, oxidación, por ejemplo usando las condiciones de Swern (cloruro de oxalilo / sulfóxido de dimetilo / trietilamina en diclorometano, -78 °C a temperatura ambiente) , al aldehido correspondiente, seguido de oxidación de Baeyer-Villiger con Ácido peracético (40%) en Ácido acético (etapas g, h, i) . De manera similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 5, fenoles 9 pueden convertirse en intermediarios 10 (etapa k) .
Esquema de reacción Compuesto bromo-metoxi 1 caracterizado por un anillo dihidro-2H-pirano anillado es conocido [Can. J. Chem. (1982), 60(16), 2093-8]. La disociación de la función del metoxi éter con clorhidrato de piridina a temperaturas alrededor de 200°C conduce al 3-bromo-fenol 2 (etapa a) . De manera similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 5, compuesto 2 puede convertirse en intermediario 3 (etapa b) . El bloque de construcción isomérica puede obtenerse de la manera siguiente: Puede bromarse el ácido carboxilico 4 [Ü.S. (1999), US 5856529 A}, para proporcionar el derivado 3-bromo 5 (etapa c) , el cual puede transformarse en fenol 6 mediante una secuencia análoga a la descrita para la transformación de compuestos 8 en compuestos 9 en el esquema de reacción 8 (etapas d, e, f) . De manera similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 5, fenol 6 puede convertirse en intermediario 7 (etapa g) . Esquema de reacción 10 3-Bromo-fenoles 1 (intermediarios 6, esquema reacción 7, intermediarios 9, esquema de reacción intermediarios 5, esquema de reacción 8, intermediarios esquema de reacción 8, asi como también intermediarios 2 y esquema de reacción 9) , opcionalmente portadores de función protectora, pueden convertirse en fenoles análogos 2 portadores de sustituyentes variables R6 transformando primero el compuesto-bromo al correspondiente derivado aril-litio (por ejemplo mediante el uso de un reactivo de alquil litio en un solvente como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura alrededor de -78 °C) y luego apagar éste último con una variedad de electrofilos usando métodos bien conocidos en la técnica (etapa a) . Para la síntesis de fenoles (R6=0H) , se hacen reaccionar los compuestos de aril litio con trimetil-borato a temperaturas entre -78 °C y temperatura de reflujo del tetrahidrofurano, seguido de oxidación, por ejemplo con N-óxido de N-metil morfolina o con H202 / NaOH, preferiblemente a la temperatura de reflujo del tetrahidrofurano [comparar Synlett 1995(09), 931-932]. Estos fenoles 2 con R6 iguales a OH pueden ser luego transformados a los correspondientes compuestos de éter por métodos bien conocidos . De manera similar a la secuencia de reacción descrita en el esquema de reacción 5, compuestos fenólicos 2 pueden finalmente convertirse en intermediarios de aldehido fenólico 3 (etapa b) .
Esquema de reacción 11 3 4 Fenoles 1, opcionalmente protegidos, pueden funcionalizarse adicionalmente en fenoles 2 portadores de sustituyentes adicionales R5 por métodos conocidos de sustitución aromática electrofilica . En muchos casos, mezcla de productos de sustitución-orto / para-, y disustitución orto / para se formará en relaciones dependiendo de las condiciones de reacción precisas. En esos casos, las condiciones de reacción pueden optimizarse para obtener el rendimiento más elevado posible del producto mono-orto; opcionalmente, pueden separarse también mezclas del producto en isómeros puros mediante métodos conocidos como cromatografía de gel de sílice (etapa a) . Pueden obtenerse compuestos 3 de 4-formilo a partir de fenoles 1, opcionalmente protegidos, mediante transformaciones como las descritas en el esquema de reacción 5 (etapa b) . Pueden usarse nuevamente los compuestos de 4-formilo 3 como materiales de inicio aplicando métodos conocidos de sustituciones aromáticas electrofilicas que conducen al compuesto 4 portador de un sustituyente R5 adicional (etapa c) . Alternativamente, los compuestos 4 pueden obtenerse a partir de fenoles 2 por transformaciones como las descritas en el esquema de reacción 5 (etapa d) . Esquema de reacción 12 1 2 3 Aldehidos 1 (esquema de reacción 12) están disponibles comercialmente o conocidos. Estos se condensan con diceto-monoxiraas 2 de acuerdo con la literatura anterior (Chem. Ber. (1915), 48, 897) en presencia de un ácido fuerte, generalmente HC1, en un solvente polar como AcOH para proporcionar los N-óxidos de oxazol 3 (etapa a) . El tratamiento susecuente con P0C13 en diclorometano bajo reflujo proporciona los correspondientes cloruros primarios 4 (Chem. Pharm. Bull (1971) , 19, 2050; etapa b) . Hemos hallado sorprendentemente, que este método funciona también con N-óxidos de alquil-oxazol. Sin embargo, si R1 en 1 contiene un átomo de hidrógeno alfa al grupo carbonilo, la reacción prosigue en una manera regio-no-selectiva, y los isómeros tendrán que ser separados por cromatografia, opcionalmente después de la etapa siguiente. Estos intermediarios se usan como tales, se transforman de acuerdo con métodos bien establecidos en los alcoholes correspondientes o alcoholes activados como mesilatos o tosilatos, o en los bromuros o yoduros, o finalmente se elaboran adicionalmente a través de la reacción de SN2- con NaCN para proporcionar, a través de los nitrilos 5 (etapa c) , hidrólisis exhaustiva (etapa d) y reducción (etapa e) , por ejemplo con borano en tetrahidrofurano, los bloques de construcción 7. 4-clorometil-2-alquil-oxazoles 4 con R2 igual a hidrógeno se preparan preferiblemente a partir de las correspondientes alquil carboxamidas y 1 , 3 -dicloroacetona tal como se describió por ejemplo en Bioorg. Med. Chem. Lett . (2000), 10(17), 2041 -2044. quema de reacción Esteres de N-acil-glicina 1 (esquema de reacción 13) están disponibles comercialmente, conocidos, o pueden prepararse mediante operaciones convencionales de N-acilación. Los ésteres mono alitados 2 pueden obtenerse fácilmente mediante doble desprotonacion de 1 con una base fuerte, no nucleofilica como LiHMDS en un solvente aprótico como tetrahidrofurano, generalmente a -78 "C, seguido de tratamiento con bromuro de alilo, para producir selectivamente los productos C-alquilados 2 (etapa a) . Hidrólisis convencional genera ácidos intermediarios 3 (etapa b) , los cuales son luego transformados, siguiendo precedentes de la literatura bien establecidos (J. Med. Chem. (1966), 39, 3897) en compuestos 4 (etapa c) . El cierre de anillo para el oxazol usando ácido trifluoro-acético y anhídrido trifluoro-acético o reactivo Burgess- (metil-N-trietitamoniosulfonil-carbamato) generan intermediarios principales 5 (etapa d) ; los cuales son finalmente elaborados a través de hidroboración para los alcoholes principales 6, por ejemplo con 9-BBN en THF y la consiguiente elaboración oxidativa con H202 y NaOH (etapa e) . Alternativamente, el doble enlace en 5 puede ser oxidativamente disociado, por ejemplo con cantidades catalíticas de 0s04 y NaI04 en una mezcla de THF, agua y tBuOH, para proporcionar, después de reducción del aldehido así obtenido, por ejemplo con NaBH en EtOH, el alcohol 7 (etapa f) . Los siguientes ensayos se llevaron a cabo con la finalidad de determinar la actividad de los compuestos de fórmula (I) . La información básica sobre los ensayos efectuados puede hallarse en: Wichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domaín" , (1998) Anal .Biochem. 257:112-119. Clones de ADNc de longitud total para PPARa humano y PPARy de ratón se obtuvieron mediante RT-PCR de ARNc de adiposa humana y de hígado de ratón, respectivamente, se clonaron en vectores plásmidos y se verificaron por secuenciamiento de ADN. Se construyeron vectores de expresión bacteriana y de mamíferos para producir glutationa-s-transferasa (GST) y proteínas del dominio de adhesión de ADN Gal4, fusionadas con los dominios de adhesión de ligando (LBD) de PPARy (aa 174 a 476) y PPARa (aa 167 a 469) . Para lograr esto, las porciones de las secuencias clonadas que codifican los LBDs se amplificaron a partir de clones de longitud total mediante PCR y luego se subclonaron en los vectores plásmidos. Los clones finales se verificaron por análisis de secuencia de ADN. Inducción, expresión y purificación de las proteínas de fusión de GST-LBD se efectuaron en células de la cepa BL21 (pLysS) de E. coli mediante métodos convencionales (Ref : Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel et al . ) . Ensayo de Adhesión de Radioligando Se ensayó la adhesión al receptor PPARa en TKE10 (10 mM de Tris-HCl, pH 8, 50 mM de KCI , 2 mM de EDTA, 0.1 mg/ml de BSA libre de ácido graso y 10 mM de DTT) . Para cada 96 pozos 2.4 ug equivalentes de la protelna de fusión GST-PPARcc-LBD y radioligando, por ejemplo 40000 dpm de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- {4- [1 , l-ditritio-2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil }-propiónico, se incubaron en un volumen de 100 ul a RT durante 2 horas. Se extrajo el ligando adherido del ligando no adherido mediante separación de fase sólida usando placas MultiScreen (Millipore) llenadas con 80 ul de SG25 de acuerdo con las recomendaciones del fabricante . Se ensayó la adhesión al receptor PPARy en TKE50 (50 mM de Tris-HCl, pH 8, 50 mM de KCl , 2 mM de EDTA, 0.1 mg de BSA libre de ácido graso y 10 mM de DTT) . Para la reacción de los 96 pozos unos 140 ng equivalentes de la protelna de fusión GST-PPARy-LBD se combinaron con 10 ug de granulos de SPA (PharmaciaAmersham) hasta un volumen final de 50 ul, mediante sacudimiento. La suspensión resultante se incubó durante 1 hora a RT y se centrifugó durante 2 minutos a 1300g. Se extrajo el sobrenadante que contenía la protelna no adherida, y el granulado semiseco que contenía los gránulos recubiertos con receptor se resueltos en 50 ul de TKE . Para la adhesión de radioligando, se agregaron, por ejemplo 10000 dpm de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- {4- [1 , l-ditritio-2- (5-metil-2 -fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónico, en 50 ul, la reacción se incubó a RT durante 1 hora y se efectuó el recuento de proximidad por centelleo.
Todos los ensayos de adhesión se efectuaron en placas de 96 pozos y la cantidad de ligando adherido se midió en un Packard TopCount usando OptiPlates (Packard) . La adhesión no específica se determinó en presencia del compuesto 1CT4 M no rotulado. Se trazaron curvas de respuesta a la dosis por triplicado, dentro de un rango de concentración desde 10"10 M a 10~4 .
Ensayos Génicos Informantes de Transcripción de Luciferasa Se cultivaron células de riñon de un hámster bebé (BHK21 ATCC CCL10) en un medio DMEM que contenía 10% de FBS a 37 °C en una atmósfera de 95%02:5%C02. Las células se sembraron en placas de 6 pozos a una densidad de 105 células/pozo y luego fueron transíectadas en lote con los plásmidos de expresión pFA-PPARy-LBD o pFA-PPARa-LBD más un plásmido informante y un plásmido de expresión que codifican la forma secretable de la fosfatasa alcalina (SEAP) como control de normalización. La transfección se efectuó con el reactivo Fugeno 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con el protocolo sugerido. Seis horas después de la transfección, las células se cosecharon mediante tripsinización y sembradas en placas de 96 pozos a una densidad de 104 células/pozo. Después de 24 horas para permitir la anexión de células, el medio conteniendo sustancias de ensayo o ligandos de control (concentración final de DMSO : O .1%) . Siguiendo la incubación de las celdas por 24 horas con sustancias se recuperaron 50 ul de sobrenadante y se analizaron para la actividad SEAP (Roche Molecular Biochemicals)' . El resto del sobrenadante se descartó, se agregaron 50 ul de PBS por pozo seguido de un volumen de Reactivo Luciferasa de Constante-luz (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción luciferasa. La luminiscencia tanto para SEAP como para luciferasa se midió en un Packard TopCount . La actividad luciferasa fue normalizada para el control SEAP y la activación transcripcional en presencia de una sustancia de ensayo se expresó como activación-plegada sobre las células incubadas en ausencia de la sustancia. Se calcularon los valores CE50 usando el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK) Los ácidos libres de los compuestos de la presente invención (R8 es hidrógeno) exhiben valores de CI50 de 0.1 nM a 50 µ?, preferiblemente 1 nM a 10 µ?, para PPARcc y PPARy. Los compuestos exhiben además valores de CE50 de 0.1 nM a 50 µ?, preferiblemente 1 nM a 10 µ? para PPARo y PPARy. Compuestos, en los cuales R8 no es hidrógeno se convierten in vivo a compuestos en los cuales R8 es hidrógeno. La tabla siguiente muestra los valores determinados para algunos compuestos seleccionados de la presente invención y para un compuesto ya conocido en la técnica (por ejemplo: Rosiglitazona, Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930).
Compuestos de fórmula (I) y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración entérica, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de tabletas, pastillas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites . La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera con la cual están familiarizados los expertos en la técnica para reunir los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, y ponerlos en una forma de administración galénica conjuntamente con los materiales adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles excipientes sólidos o líquidos y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos usuales . Materiales portadores apropiados no solamente son materiales excipientes inorgánicos, sino que son también materiales excipientes orgánicos. Por lo tanto, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden usarse como materiales excipientes para tabletas, pastillas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales excipientes apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no se requieren sin embargo excipientes en el caso de cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales excipientes apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertida y similares. Materiales excipientes apropiados para soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales excipientes apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos . Materiales excipientes apropiados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicérídos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras liquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos esteróles, polietileno glicoles y derivados de celulosa. Estabilizadores, conservadores, agentes humectantes y emulsionantes, agentes mej oradores de consistencia, agentes mej oradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias buffer, solubilizantes , colorantes y agentes enmascaradores y antioxidantes usuales, se consideran coadyuvantes farmacéuticos . La dosis de los compuestos de fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad que deba controlarse, de la edad y del estado individual del paciente y del modo de administración, y por supuesto se ajustará, a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos puede considerarse una dosis de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg. Dependiendo de la dosis es conveniente administrar la dosis diaria en varias unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente aproximadamente 0.1-500 mg, preferiblemente 0.5-100 mg, de un compuesto de fórmula (I) . Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la presente invención en forma más detallada. Sin embargo, de ninguna manera limitan su alcance.
Ejemplos Abreviaturas : AcOEt = acetato de etilo, 9-BBN = 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, nBu2B0 f = triflato de dibutilboro, DBAD = azodicarboxilato de di-ter-butilo, DBU = l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DEAD = azodicarboxilato de dietilo, DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo, DMPU = 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona, DMSO = sulf óxido de dimetilo, eq. = equivalentes, h - hora(s), CLAR = cromatografía líquida de alto resolución, IDA. = diisopropilamida de litio, min = minuto (s) , POCl3 = oxicloruro fosforoso THF = tetrahidrofurano Ejemplo 1 a) 3-óxido de 2-ter-butil-4,5-dimetil-oxazol Se disolvieron 10.0 g de pivaldehído (116 mmoles) en 64 mi de AcOH y se trataron con 1.00 eq. de diacetilmonooxima (11.7 g) . El matraz de reacción se enfrió hasta 0°C y se hizo burbujear una corriente de HC1 seco durante 30 min. a través de la solución (fuertemente exotérmica) . Después de una h adicional, se agregaron 100 mi de EtOEt ; sin embargo, el producto no cristalizó. Por lo tanto, todos los solventes se extrajeron por evaporación y se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillento (30 g, contaminado con AcOH) el cual se usó de esta manera para la etapa siguiente. EM: 170.3 (M+H)+. b] 2-ter-butil-4-clorometil-5-metil-oxazol 30 g del 3-óxido de 2-ter-butil-4 , 5-dimetil-oxazol preparado anteriormente (~115 mmoles) se disolvieron en 390 mi de CH2C12 y se trataron por goteo con 12.74 mi de POCl3 (139 mmoles) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche y luego se enfrió rápidamente vertiéndola cuidadosamente sobre hielo triturado/ 3N NaOH. Separación de las capas, extracción adicional de la fase acuosa con CH2C12, secado de la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio, evaporación de solventes, y, finalmente, cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=85/15) proporcionó 16.29 g del compuesto del título en forma de cristales blancos de un pf. de 41-44°C. EM: 188.3 ( +H)+. c] (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -acetonitrilo A 5.72 g de NaCN (116.8 mmoles), disueltos en 77 mi de DMSO, se agregaron lentamente a través de un embudo de goteo 14.14 g del 2-ter~butil-4-clorometil~5-metil-oxazol (75.3 mmoles) previamente preparado a un régimen tal, que la temperatura interna permaneció a 25-30°. Se continuó la agitación durante 1.5 h adicionales a 35°. La mezcla de reacción se vertió luego sobre hielo triturado/AcOEt, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó hasta sequedad. De este modo, se obtuvieron 13.19 g del producto del título, el cual se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente.
EM: 178.3 (M)+. d] Ácido (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -acético 13.19 g del (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -acetonitrilo (74.0 mraoles) previamente preparado se disolvieron en 170 mi de EtOH/agua=l/l y tratada con 5 eq. de granulos de NaOH (14,8 g) . Se dejó proseguir la hidrólisis durante la noche a 65°C. Vertido sobre hielo triturado/HCl , doble extracción con AcOEt, lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio, seguido de evaporación de solventes, proporcionó 13.77 g del ácido del titulo en forma de un sólido ceroso. EM: 196.1 (M-H) " . e] 2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etanol 13.77 g del ácido (2-ter-butíl-5-metil-oxazol-4-il) -acético (69.8 mmoles) previamente preparado se disolvieron en 460 mi de THF absoluto y se trataron a 0°C con 174.5 mi de 1M BH3 " THF (2.5 eq.) . La mezcla de reacción se mantuvo luego durante la noche a temperatura ambiente. Cuidadoso apagado con hielo, doble extracción con AcOEt, lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes, dejó un producto crudo que se sometió a reflujo durante 60 min. En MeOH para liberar cuantitativamente alcohol libre. La eliminación del solvente y la cromatografía instantánea (Si02, AcOEt) proporcionaron finalmente 9.23 g del compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro. EM: 183.3 (M) + . f] 4- {2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxil-naftaleno-1-carbaldehido 0.800 g del 2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etanol previamente preparado (4.37 mmoles) se disolvieron en 25 mi de tolueno y se trataron sucesivamente a 0°C con 0.752 g de 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldehído (4.37 mmoles), 1.145 g de trifenilfosfina (4.37 mmoles) y 0.883 g (4.37 mmoles) de DIAD. Luego, se extrajo el baño de enfriamiento y se prosiguió la agitación durante 4 h. El vertido en hielo triturado, doble extracción con EtOEt, lavado con NaOH diluido y agua, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=6/4) y cristalización desde EtOEt, proporcionó finalmente 0.791 g del compuesto del título en forma de cristales blancuzcos de un pf . de 155-57° (desc) . E : 338.3 ( +H)+. g] (S) -4-bencil-3- ( (2S,3R) -3-{4- (2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il}-2-etoxi-3-hidroxi-propionil) -oxazolidin-2-ona 0.234 g de (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (0.889 mmol) se disolvieron bajo atmósfera de argón en 3 mi de CH2C12 absoluto y se trataron con 0.149 mi de trietilamina (1.2 eq.). Después de enfriar a -78°C, se agregó lentamente nBu2B0Tf (0.980 mi de una solución 1M en CH2C12) y se dejó continuar la formación de enol borinato durante 15 min. a -78° durante 50 min. a 0o. Después de reenfriamiento, se agregó lentamente a través de un embudo de goteo, una solución de 0.300 g del 4-[2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-carbaldehído (0.889 mmol) en 5 mi de CH2C12 absoluto y la mezcla se mantuvo durante 30 min. a -78° y durante 30 min. adicionales a 0o. El vertido en hielo triturado / NH4C1, doble extracción con AcOEt, lavado con agua, secado sobre sulfato de magnesio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/AcOEt=l/l) proporcionó finalmente 0.268 g del compuesto del titulo en forma de una espuma blanca. E : 601.4 ( +H)+. h] (S) -4-bencil-3- ( (S) -3-{4-G2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi"]-naftalen-l-il}-2-etoxi-propionil) -oxazolidin-2-ona 0.267 g de la (S) -4~bencil-3- ( (2S, 3R) -3- {4-[2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-naftalen-l-il} -2 -etoxi-3-hidroxi-propionil) -oxazolidin-2-ona (0.444 mmol) se disolvieron en 1.4 mi de ácido triflúoracético, se trató a 0o con 0.353 mi de trietilsilano (5 eg. ) y luego se mantuvo durante 4 h a 0o, cuando la TLC indicó la desaparición del material de inicio. La mezcla de reacción se vertió luego sobre hielo triturado/AcOEt/NaH003, la capa orgánica se lavó con agua (pH de la fase acuosa ~8) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=65/35) proporcionó 0.237 g del compuesto del titulo, en forma de una espuma blanca.
EM: 585.4 (M+H)+. i) Ácido (S) -3-{4-[2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-naftalen- 1 - il } -2 -etoxi -propiónico 0.237 g de (S) -4-bencil-3- ( (S) -3- {4-[2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-naftalen-l-il } -2-etoxi-propion.il) -oxazolidin-2-ona (0.405 ramol) se disolvieron en 3 mi de THF y se trató con 1.01 mi de NaOH 1N (2.5 eq.) . La mezcla de reacción sé mantuvo a 0° y se siguió el progreso de la hidrólisis mediante TLC. Después de 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado/AcOEt/HCl dil., la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Con la finalidad de eliminar el auxiliar quiral, el producto crudo se redisolvio en EtOEt y se extrajo con NaOH 0.05 N. Luego se acidificó la capa acuosa con HC1 dil., se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó hasta sequedad. La doble cristalización desde AcOEt/hexano proporcionó finalmente 0.111 g del producto del título en forma de cristales blancos de un pf . de 103-05°. EM: 424.3 (M-H) " . Ejemplo 2 Se preparó ácido (S) -2-but-3-eniloxi-3- {4 [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il}-propiónico de manera análoga al ejemplo 1, pero usando en la etapa g] (S) -4-bencil-3-but-3-eniloxiacetil-oxazolidin-2-ona en lugar de (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona en forma de una espuma blanca.
MS: 450.3 (M-H) " . El bloque de construcción necesario de (S) -4-bencil-3 -but-3-eniloxiacetil-oxazolidin-2~ona se preparó de la manera siguiente : a) Ácido but-3-eniloxi-acético A 480 mg de NaH (50% de aceite mineral, -20 mmoles) en 10 mi de THF absoluto se le agregaron a 0o 721 mg de 3-buten-l-ol (10 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 min. (emanación de ¾) . Luego se agregaron 1.39 g de ácido bromóacético (10 mmoles) , disueltos en 10 mi de THF, y la mezcla se mantuvo por 5 min. adicionales a 0° y durante 2 h. a temperatura ambiente . Vertido sobre hielo triturado/HCl dil . , doble extracción con AcOEt, lavado cor salmuera, secado ¦sobre sulfato de sodio y evaporación de solventes proporcionó 1.65 g del compuesto del titulo, contaminado con aceite mineral, pero suficientemente puro para la etapa siguiente, b] (S) -4-bencil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona 1.6 g del ácido but-3 -eniloxi-acético (9.9 mmoles) se trataron con 3.35 mi = 5.03 g de ácido oxálico (4 eq) y una gota de DMF absoluto. Se estableció una inmediata emanación de gas y la mezcla de reacción se mantuvo durante 3 h. Una cuidadosa evaporación del exceso de reactivo y secado proporcionaron 1.35 g de cloruro ácido, el cual se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. 1.77 g de (S) -4-bencil-2-oxazolidinona (10 mmoles) se disolvieron en 30 mi de THF absoluto y se enfriaron a -78°C. Se agregaron 6.67 mi de nBuLi 1.5M (hexano) a través de una jeringa (fuertemente exotérmica) para desprotonar el H. Diez minutos más tarde, se agregó el cloruro ácido crudo, anteriormente preparado, disuelto en 10 mi de THF, y se continuó la agitación durante 30 min. a -78° y durante 30 min. a 0° . El vertido sobre hielo triturado/NH4Cl, doble extracción con AcOEt, lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=7/3) proporcionó 0.691 g del compuesto del título en forma de un aceite viscoso, incoloro. Ejemplo 3 Se preparó ácido (S) -3-{4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-3 , 5-dimetil-fenil } -2-etoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 1, pero usando en la etapa f] 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldehído como par de acoplamiento para la reacción de Mitsunobu en lugar de 4-hidroxi-naftalen-1-carbaldehído como aceite incoloro. E : 402.3 (M-H) " . Ejemplo 4 Se preparó ácido (S) -3-{4- [2- (2 -ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-3 , 5-dimetil-fenil } -2-propoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 3, pero usando en la etapa g] (S) -4-bencil-3-propoxiacetil-oxazolidin-2-ona en lugar de (S) -4-beneil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona como sólido incoloro . EM: 416.2 (M-H) " . Ejemplo 5 Se preparó ácido (S) -3-{4- [2- (2-ter-butil-5-rnetil-oxazol-4-il) -etoxi]-3,5-dirr til-fenil}-2-isopropoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 3, pero usando en la etapa g] (S) -4-bencil-3-isopropoxiacetil-oxazolidin-2 -ona en lugar de (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2 -ona como aceite incoloro. EM: 416.2 (M-H)". Ejemplo 6 Se preparó ácido (S) -3- {4- [2- (2 -ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-benzo [b] tiofen-7-il} -2 -etoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 1, pero usando en la etapa f] 4-hidroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído como par de acoplamiento para la reacción Mltsunobu en lugar de 4-hidroxi-naftalen-l-carbaldehído como cristales blancos de un pf. de 155-56°. EM: 430.3 (M-H)". Ejemplo 7 Se preparó ácido (S) -2-but-3-eniloxi-3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-benzó [b] tiofen-7-il} -propiónico de manera análoga al ejemplo 2, pero usando en la etapa f] 4 -hidroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído como par de acoplamiento para la reacción de Mitsunobu en lugar de 4-hidroxi-naftalen-l-carbaldehído como cristales blancos de un pf. de 70-71°. EM: 456.4 (M-H) " . Ejemplo 8 a] 4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-benzo [b]tiofeno-7-carbaldehído 0.800 g del 2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etanol (4.37 mmoles) anteriormente preparado (ejemplo 1, etapa f] ) se disolvieron en 25 mi de tolueno y se trató sucesivamente a 0°C con 0.778 g de 4-hidroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído (4.37 mmoles), 1.145 g de trifenilfosfina (4.37 mmoles), y 0.883 g (4.37 mmoles) de DIAD . Luego el baño enfriador se removió y se prosiguió la agitación durante 4 h. Vertido sobre hielo triturado, doble extracción con EtOEt, lavado con NaOH diluido y agua, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (Si02, y la cristalización desde EtOEt, proporcionó finalmente 0.713 g del compuesto del título en forma de cristales blancuzcos de un pf . de 140-42° (desc) . EM: 344.3 (M+H)+. b] Ester etílico de ácido 3-{4-[2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-benzo [b]tiofeno-7-il} -3-hidroxi-2-isopropoxi-propiónico Se preparó una solución de LDA en THF de acuerdo con un procedimiento convencional a partir de 0.300 g de diisopropilami a (2.97 mmoles) y 1.69 mi de nBuLi 1.6 M (hexano) en 7 mi de THF absoluto a -10°. Después de enfriar a -40° se agregó 0.395 g de isopropoxiacetato de etilo (2.70 ramoles) disuelto en 2.6 mi de THF, y se continuó la agitación durante 15 min. para completar la formación de enolato. Luego se agregó a -78°, 0.309 g del 4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofeno-7-carbaldehido (0.900 mmoles) previamente preparado, disuelto en 3.9 mi de THF, y la mezcla se mantuvo durante 30 min. más a esta temperatura. Vertido sobre hielo triturado/ H4Cl , doble extracción con AcOEt, lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=l/l) proporcionó 0.434 g del compuesto del título (sin/antiisómeros) en forma de una espuma amarillenta. EM: 490.3 (M+H)+. c] Ester etílico de ácido 3{4-[2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-benzo [bjtiofeno-7-il } -2-isopropoxi-propiónico 0.434 g del éster etílico de ácido 3-{4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] iofeno-7-il}-3-hidroxi-2-isopropoxi-propiónico (0.886 mmol) anteriormente preparado, se disolvieron en 4.5 mi de ácido triflúoracótico, tratado a 0° con 1.408 mi de trietilsilano (10 eq.) y luego se mantuvo durante 2 h. a 0° bajo agitación vigorosa, cuando TLC indicó la desaparición del material de inicio. La mezcla de reacción fue luego vertida sobre hielo triturado/AcOEt/NaHC03 , la capa orgánica se lavó con agua (pH de la fase acuosa ~8) , se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=8/2 proporciono 0.322 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro PM 474.4 (M+H)+. d] Ácido 3-{4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxil-benzo [b~|tiofeno-7-il } -2-isopropoxi-propiónico 0.322 g del éster etílico de ácido 3-{4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzofb] tiofeno-7-il } -2-isopropoxi-propiónico (0.680 mmol) anteriormente preparado se disolvieron en 3.4 mi de THF/EtOH=l/l , tratado con 1.133 mi de NaOH 3N (5 eq.), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se vertió luego sobre hielo triturado/AcOEt/HCl diluido, la capa orgánica se lavó con agua se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó hasta sequedad. La cristalización desde hexano/AcOEt proporcionó finalmente 0.287 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco de pf«159-60° . E 444.2 (M-H)~. Ejemplo 9 Se preparó ácido 3- {4- [2- (2 -ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofeno-7-il}-2-etoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 8, pero usando en la etapa b] etoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de cristales blancos de un pf de 152-53°.
EM: 430.4 (M-H) " . Ejemplo 10 Se preparó ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofeno-7-il } -2-metoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 8, pero usando en la etapa b] metoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de cristales blancos de un pf . de 163-65°. EM: 416.4 (M-H)". Ejemplo 11 Se preparó ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -2 -isopropotoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 8, pero usando en la etapa a] 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldehído en ' lugar de 4-hidroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído en forma una espuma incolora EM: 438.2 (M-H)". Ejemplo 12 Se preparó ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -2-etoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 11, pero usando en la etapa b] etoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de un sólido blanco. EM: 424.3 (M-H) " . Ejemplo 13 Se preparó ácido 3-{4- [2- (2 -ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -2 -metoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 11, pero usando en la etapa b] metoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de cristales blancos de un pf . 141-43°. EM: 410.4 (M-H) " . Ejemplo 14 Se preparó Ácido 3 - {4- [2- (2 -ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -2 -propoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 11, pero usando en la etapa b] propoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de cristales blancos de un pf . de 135-37°. EM: 438.3 (M-H)". Ejemplo 15 Se preparó ácido 3 - {4- [2 - (2 -ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -3 , 5-dimetil-fenil } -2-metoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 13, pero usando en la etapa a] 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldehído como par de acoplamiento para la reacción de Mitsunobu, en lugar de 4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído, en forma de cristales blancos de un pf . de 78-80° . EM: 388.1 (M-H) " . Ejemplo 16 Se preparó ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-3 , 5-dimetil-fenil } -2-etoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 15, pero usando en la etapa b] etoxiacetato de etilo en lugar de metoxiacetato de etilo en forma de cristales blancos de un pf . de 104-06°. E : 402.2 (M-H) " . Ejemplo 17 Se preparó ácido 3- {4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-3-metil -fenil } -2 -etoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 16, pero usando en la etapa a] 4-hidroxi-3-metil-benzaldeh£do como par de acoplamiento para la reacción de Misunobu, en lugar de 3 , 5-dimetil-4-hidroxi-benzaldehído en forma de un aceite incoloro. EM: 388.2 (M-H)". Ejemplo 18 Se preparó ácido 3-{4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-3-metil-fenil } -2 -isopropoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 17, pero usando en la etapa b] isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo en forma de un aceite incoloro . EM: 402.4 (M-H)". Ejemplo 19 a] 4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -metoxil-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído 0.600 g de 2-ter-butil-4-clorometil-5-metil-oxazol (ejemplo 1, etapa b], 3.197 mmoles) se disolvieron en 12 mi de acetona y se trataron sucesivamente con 0.570 g de 4-hidroxi -benzo [b]tiofeno-7-carbaldehído (3.197 mmoles), 1.146 g de Cs2C03 (3.517 mmoles), y 0.0265 g de l (0.16 mmoles) .
La mezcla se sometió a reflujo luego bajo una atmósfera de Ar. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con AcOEt, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se extrajo el solvente i.V. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=8/2) proporcionó 0.901 g del compuesto del titulo en forma de cristales blancos de un pf. de 119-20° . EM: 330.3 (M+H)+. b] Ester etílico de ácido 3-[4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -benzo[b] tiofeno-7-il]-2-etaxi-3-hidroxi-propiónico Se preparó una solución de LDA en THF de acuerdo con un procedimiento convencional a partir de 0.180 g de diisopropilamina (1.783 mmoles) y 1.080 mi de nBuLi 1.5 M (hexano) en 3 mi de THF absoluto a -10°. Después de enfriar a -75°, se agregaron 0.214 g de etoxiacetato de etilo (1.62 mmoles) disuelto en 1.0 mi de THF, y se continuó la agitación durante 30 min. para completar la formación de enolato. Luego se agregaron a 0.178 g del 4- (2-ter-butil~5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -benzo [b]tiofeno-7-carbaldehído (0.540 mmoles) previamente preparados, disueltos en 2.0 mi de THF, luego agregados a -75° y la mezcla se mantuvo durante 30 min más a esta temperatura. Vertido sobre hielo triturado/NH4Cl , doble extracción con AcOEt, lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=7/3 ) proporcionó 0.201 g del compuesto del título (sin/anti-isómeros) en forma de un aceite amarillento. EM: 462.3 (M+H)+. c] Ester etílico de ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -benzo [b]tiofen-7-il]-2-etoxi-propiónico 0.200 g del éster etílico de ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol~4-ilmetoxi) -benzo [b]tiofeno-7-il } -2-etoxi-3 -hidroxi-propiónico (0.433 mmol) anteriormente preparados se disolvieron en 1.4 mi de ácido triflúoracético, tratado a 0o con 0.688 mi de trietilsilano (10 eq.) y luego se mantuvo durante 6 h. a 0° bajo agitación vigorosa. La mezcla de reacción fue luego vertida sobre hielo triturado/AcOEt/NaHC03, la capa orgánica se lavó con agua (pH de la fase acuosa ~8) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=8/2 ) proporcionó 0.127 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM 446.3 (M+H)+. d] Ácido 3- (4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -benzo [bjtiofen-7-il]-2-etoxi-propiónico 0.125 g del éster etílico de ácido 3-[4-(2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -benzo [b]tiofen-7-il}-2-etoxi-propiónico (0.281)) anteriormente preparados se disolvieron en 1.7 mi de THF/EtOH=l/l, tratado con 0.840 mi de NaOH 1N (3 eq.), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1.0 h. La mezcla de reacción se vertió luego sobre hielo triturado/AcOEt/HCl diluido, la fase acuosa se re-extrajo una vez más con AcOEt , las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua- se secaroñ sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron hasta sequedad. Cristalización desde hexano/AcOEt proporcionó finalmente 0.111 g del compuesto del titulo en forma de cristales blancos de un pf . de 179-80°. EM 416.3 (?-? . Ejemplo 20 Se preparó ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -2 -etoxi-propiónico de manera anáioga al ejemplo 19, pero usando en la etapa a] 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldehído como par de acoplamiento en lugar de 4-hidroxi-benzo[b] tiofeno-7-carbaldehído en forma de una espuma blanca EM: 388.3 (M-H) " . Ejemplo 21 Se preparó ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -3 -metil-fenil] -2-etoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 19, pero usando en la etapa a] 4-hidroxi-3-metil-benzaldehído como par de acoplamiento en lugar de 4-hidroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído, en forma de cristales blancos de un pf . de 95-97°. EM : 376.3 (M+H)+. Ejemplo 22 Se preparó ácido 3-[4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -naftalen-l-il]-2-etoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 19, pero usando en la etapa a] 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldehído como par de acoplamiento en lugar de 4-hidroxi-benzo [b] tiofeno- 7-carbaldehído, en forma de cristales blancos de un pf. de 185-86°. EM: 412.4 (M+H) + . Ejemplo 23 Se preparó ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -benzo [b] tiofen-7-il] -2-isopropoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 19, pero usando en la etapa b] isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de cristales blancos de un pf . de 166-67° EM: 432.3 (M+H) + . Ejemplo 24 Se preparó ácido 3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -naftalen-l-il] -2-propoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 22, pero usando en la etapa b} propoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de cristales blancos de un pf. de 169-70°. EM: 424.3 (M-H) " .
Ejemplo 25 a) 3-óxido de 2-ciclohexil-4 , 5-dimetil-oxazol Se disolvieron 10.0 g de ciclohexanocarboxaldehldo (89.1 mmoles) en 49 mi de AcOH y se trataron con 1.00 eq. de monooxima de diacetilo (9.01 g) . El matraz de reacción se enfrió hasta 0°C y se hizo burbujear una corriente de HCl seco durante 30 min. a través de la solución (fuertemente exotérmica) . Después de una h. Adicional, se agregaron 100 mi de EtOEt; el producto se separó en forma de una capa oleosa. Se extrajeron todos los solventes por evaporación y se obtuvo el compuesto del título en forma de un semi-sólido blancuzco (25.1 g contaminado con pequeñas cantidades de AcOH,) suficientemente puro para usarlo en la etapa siguiente . EM: 196.2 (M+H)+. b] 4-clorometil-2-ciclohexil-5-metil-oxazol 25.1 g del 3-óxido de 2-ciclohexil-4 , 5-dimetil-oxazol preparado anteriormente (-88.8 mmoles) se disolvieron en 325 mi de CH2C12 y se trataron por goteo con 9.755 mi de P0C13 (1.2 eq.) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche y luego se enfrió rápidamente vertiéndola cuidadosamente sobre hielo triturado/NaOH 3N. Separación de las capas, extracción adicional de la fase acuosa con CH2CI2, lavado con Na2C03 y agua, secado de la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio, la evaporación de solventes, y, finalmente, cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=9/l) proporcionaron 4.12 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento, que exhibe en la 1H-RMN la señal típica a 4.46 ppm (2H) . El otro, un regioisómero inestable, no fue aislado. c] (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -acetonitrilo A 1.464 g de NaCM (29.88 ramoles) , disueltos en 20 mi de DMSO, se le agregaron lentamente a través de un embudo de goteo 4.12 g del 4-clorometil-2-ciclohexil-5-metil-oxazol (19.28 inmoles) previamente preparado a un régimen tal, que la temperatura interna permaneció a 25-30°. Se continuó la agitación durante 2 h. adicionales a 35°. La mezcla de reacción se vertió luego sobre hielo triturado/AcOEt , la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=8/2 ) proporcionó 1.900 g del compuesto del título en forma de un líquido incoloro. EM: 204.1 ( )+. d] Ácido (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -acético 1.900 g del (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -acetonitrilo (9.30 mmoles) previamente preparado se disolvieron en 21 mi de EtOH/agua=l/l y tratada con 5 eq. de gránulos de NaOH (1.86 g) . Se dejó proseguir la hidrólisis durante la noche a 60 °C. Después de enfriamiento, se agregó 25% de HCl , seguido de AcOEt . Después de separación de las dos capas, se extrajo nuevamente la fase acuosa con AcOEt, se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 1.920 g del ácido del título en forma de un sólido ceroso de color castaño claro. EM : 222.0 (M-H) " . e] 2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etanol 1.920 g del ácido (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -acético (8.60 mmoles) previamente preparado se disolvió en 56 mi de THF absoluto y se trató a 0°C con 21.5 mi de 1M BH3THF (2.5 eq.) . La mezcla de reacción se mantuvo luego durante un fin de semana a temperatura ambiente . Se agregaron 3.5 mi de MeOH y la mezcla se agitó durante 3 h. a temperatura ambiente y durante 3 h. a 50 °C para liberar el alcohol libre. La eliminación de solventes i. V., seguido de cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=4/6) proporcionaron finalmente 1.314 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM: 210.2 (M+H) +. f] 4- [2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]- 3 , 5-dimetil-benzaldehído 0.400 g del 2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etanol previamente preparado (1.91 mmoles) se disolvieron en 10 mi de tolueno y se trataron sucesivamente a 0°C con 0.287 g de 3.5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (1.91 mmoles), 0.501 g de trifenilfosfina (1.91 mmoles) y 0.387 g (1.91 mmoles) de DIAD. Luego, se extrajo el baño de enfriamiento y se prosiguió la agitación durante 2 h. Vertido sobre hielo triturado, doble extracción con AcOEt, lavado con NaOH diluido y agua, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (SiO2, hexano/AcOEt=85/l5) proporcionó finalmente 0.415 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro EM: 342.2 (M+H)+. g] Ester etílico de ácido 3- {4- [2 - (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-3 , 5-dimetil-fenil } -3-hidroxi-2-isopropoxi-propiónico Se preparó una solución de LDA en THF de acuerdo con un procedimiento convencional a partir de 0.162 g de diisopropilamina (1.60 mmoles) y 1.00 mi de nBuLi 1.5 M (hexano) en 3 mi de THF absoluto a -10°. Después de enfriar a -78°, se agregaron 0.219 g de isopropoxiacetato de etilo (1.50 mmoles) disueltos en 0.8 mi de THF, y se continuó la agitación durante 30 min. para completar la formación de enolato. Luego se agregaron a -78°, 0.169 g del 4- [2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -3 , 5-dimetil-benzaldehído (0.495 mmoles) previamente preparado, disueltos en 2 mi de THF, y la mezcla se mantuvo durante 10 min. a esta temperatura. - Vertido sobre hielo triturado/NH4Cl , doble extracción con AcOEt, lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=65/35) proporcionó 0.191 g del compuesto del titulo (sin/anti-isómeros) en forma de un aceite pegajoso, incoloro. EM: 488.5 (M+H)+. h] Ester etílico de ácido 3- (4- [2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-3 , 5-dimetil-fenil}-2 -isopropoxi-propiónico 0.189 g del éster etílico de Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxil-3 , 5-dimeti-fenil}-3 -hidroxi-2-isopropoxi-propiónico (0.388 mmol) se disolvieron en 1.5 mi de ácido trifluoracético, tratado a 0° con 0.620 mi de trietilsilano (10 eq.) y luego se mantuvo durante 32 h. a TA bajo agitación vigorosa, La mezcla de reacción fue luego vertida sobre hielo triturado/AcOEt/NaHC03 , la capa orgánica se lavó con agua (pH de la fase acuosa ~9) , se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=8/2 produjo 0.182 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro . EM 472.4 (M+H) +. i] Ácido 3- (4-[2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-3 , 5-dimetil-fenil}-2-isopropoxi-propiónico 0.181 g del éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -3 , 5-dimetil-fenil } -2 -isopropoxi-propiónico (0.384 mmoles) se disolvieron en 6 mi de THF/EtOH=l/l, tratado con 0.959 mi de NaOH 2N (5 eq.), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado/AcOEt/HCl dil . , se re-extrajo la fase acuosa una vez más con AcOEt, se lavaron las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron hasta sequedad. La ebullición en hexano, seguida de decantación después de enfriamiento, proporcionó 0.149 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido. EM : 442.4 (M-H) " . Ejemplo 26 Se preparó Ácido 3- {4-[2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -3 , 5-dimetil-fenil } -2-etoxi-propiónico, de manera análoga al ejemplo 25, pero usando en la etapa g] etoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de un aceite incoloro . EM: 430.4 (M+H)+. Ejemplo 27 Se preparó ácido 3- {4- [2- (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -2 -etoxi-propiónico, de manera análoga al ejemplo 25, pero usando en la etapa f] 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldehído como par de acoplamiento en lugar de 3 , 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído y en la etapa g] etoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de un sólido blanco de un pf . de 101-04° (desc.) EM: 452.3 (M+H)+. Ejemplo 28 Se preparó ácido 3 - { 4 - [ 2 - ( 2 - ciclo exil - 5 -met i 1 - oxazol - 4 - il ) -etoxi] -naftalen- 1-il } -2 -propoxi-propiónico, de manera análoga al ejemplo 27, pero usando en la etapa g] propoxiacet ato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo en forma de un sólido blanco de pf . de 106-07°. EM: 466.4 (M+H)+. Ej emplo 29 Se preparó ácido 3 - { 4 - [2 - ( 2 - ciclopropil - 5 -met i 1 - oxazol - 4 - i 1 ) -etoxi] -naftalen- 1-il } -2 -isopropoxi-propiónico , de manera análoga al ejemplo 28, pero a partir de la secuencia de reacción completa de la etapa a] con ciclopropanocarboxaldehado · en lugar de ciclohexanocarboxaldehído y usando en la etapa g] isopropoxiacet ato de etilo en lugar de propoxiacet to de etilo en forma de una espuma blancuzca. EM: 424.3 (M+H)+. En la etapa b] , ambos productos se aislaron y caracterizaron de la manera siguiente: 36.27 g de 3-óxido de 2 - ciclopropil - , 5-dimetil -oxazol (152 mmoles, preparado a partir de ciclohexano carboxaldehí do y diace ilmonooxima tal como se describió anteriormente) , se disolvieron en 555 mi de CH2C12 y se trataron por goteo con 16.75 mi de P0C13 (1.2 eq.) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche y luego se enfrió rápidamente vertiéndola cuidadosamente sobre hielo tri turado/NaOH 3N. La separación de las capas, extracción adicional de la fase acuosa con CH2C12/ lavado con Ma2C03 y agua, secado de la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio, evaporación de solventes, y, finalmente, cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=9/l ) proporcionaron en las fracciones menos polares, 6.53 g de 2 - (1 , 3 -dicloro-propil) -4 , 5-dimetil-oxazol (EM : 207.1, 209.1 (M+) ) y en las más polares 10.33 g de 4 - cloróme til - 2 -ciclopropil - 5 -met il -oxazol en forma de un líquido incoloro, que exhiben en la 1H-RMN las señales típicas a 4.42 ppm (s, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.97-2.03 ppm (m, 1H) , 0.98-1.04 ppm (m, 4H) . EM: 171,1 (M) + . Ejemplo 30 Se preparó ácido 3 - { 4 - [ 2 - ( 2 - ciclopropil - 5 -met il - oxazol - 4 - i 1 ) -etoxi] -naf t alen- 1 - il } - 2 - e t oxi -propiónico, de manera análoga al ejemplo 29, pero usando en la etapa g] etoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de una espuma blanca . EM: 410.3 (M+H)+. Ej emp lo 31 Se preparó ácido 3 - { 4 - [2 - ( 2 - ciclopropil - 5 -me t i 1 - oxazol - 4 - il ) - e t oxi ] -benzo [b] tiofen-7-il}-2-propoxi -propióni co de manera análoga al ejemplo 29, pero usando en la etapa f] 4 -hidroxi -benzo [b] t iof en-7 - carbaldehí do] como par de acoplamiento en lugar de -hidroxi -naftaleno- 1 - carbaldehido y en la etapa g] propoxi acetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de un sólido blancuzco de un pf . de 61-63° EM: 430.3 (M+H)+. Ejemplo 32 Se preparó Ácido 3 - { 4 - [ 2 - ( 2 - c iclopropi 1 - 5 -me til - oxazol - 4 - il ) - e t oxi] - benzo [b] t iof eno -7-il}-2-et oxi -propióni co , de manera análoga al ejemplo 31, pero usando en la etapa g] etoxiacetato de etilo en lugar de propoxiacet ato de etilo en forma de una espuma blanca. EM: 416.2 (M+H)+. Ejemplo 33 Se preparó ácido 3 - ( 4 - { 2 - [2 - ( 2 , 2 -dimet i 1 -propi 1 ) - 5 -me til - oxazol - 4 - il] - etoxi } -naf talen-l-il ) -2-propoxi -propiónico , de manera análoga al ejemplo 28, pero comenzando la secuencia de reacción completa en la etapa a] con 3 , 3 -dimetilbutiraldehí do en lugar de ciclohexanocarboxaldehido en forma de un aceite incoloro . EM : 452.3 (M-H) ' . En esta serie, la etapa de reacción b] proporcionó una mezcla de 7/1 a favor del 2 - (1-cloro-2,2-dimetil-pro il) -4, 5 -dimet il -oxazol indeseable , por arriba del 4 - cloróme t il - 2 - ( 2 , 2 -dimet il -propil ) - 5 -metil-oxazol deseado. E j emplo 34 Se preparó ácido 3 - (4 - {2 - [2 - (2 , 2 -dimet il -propil) -5-metil-oxazol-4-il) -etoxi } -naftalen-il ) -2-etoxi -propióni co , de manera análoga al ejemplo 33, pero usando en la etapa g] etoxiacetato de etilo en lugar de propoxiacet ato de etilo en forma de una espuma de color amarillo claro. EM: 440.4 (M+H)+. Ej emplo 35 Se preparó ácido 3 - { 4 - [2 - ( 2 - 1 er-but i 1 - 5 - et il -oxazol - 4 - il ) - eto i ] -benzo [b] t iofen- 7 -il } - 2 - etoxi -propiónico, de manera análoga al ejemplo 9, pero usando para el acoplamiento de MitsimoJbu 2 - (2-ter-but i 1 - 5 - e t il - oxazol - 4 - il ) - et anol en lugar de 2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etanol en forma de cristales blancos de un pf . de 146-48°. EM: 444.3 (M-H) " . El intermediario anterior puede prepararse de la manera siguiente: a] Ester etílico de ácido (2,2 -dimetil-propionilamino ) -acético 10.00 g de clorhidrato de éster etílico de glicina (71.6 mmoles) y 21.97 mi de NEt3 (2.2 eg.) se disolvieron en 210 mi de CH2C12 y se trataron por goteo entre 0° y 5° con 9.256 mi de cloruro de benzoilo (1.05 eq.), disueltos en 30 mi de CH2C12 · Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente (2.5 h) y luego se enfrió rápidamente vertiéndola cuidadosamente sobre hielo triturado/HCl/AcOEt . Separación de las capas, extracción adicional de la fase acuosa con AcOEt , lavado con Na2C03 y salmuera, secado de la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes proporcionaron finalmente 13.06 g del compuesto puro del título en forma de un líquido incoloro. EM: 188.3 (M+H)+. b] Éster etílico de ácido 2 - ( 2 , 2 - dimet i1 -propionilamino ) -pent - 4 - enoico 13.06 g del éster etílico de Ácido (2,2-dimetil -propionilamino) -acético anteriormente preparado (69.75 mmoles) se disolvieron en 350 mi de THF absoluto- y se enfrió a -78°. Se agregaron lentamente a través de un embudo de goteo 146 mi de hexametildisilazida de litio 1M en THF (2.1 eq . ) . Después de mantener la suspensión amarilla durante 30 min. a -78°, se agregaron 6.491 mi de bromuro de alilo (1.1 eq.) y se continuó la agitación durante 15 min. a la misma temperatura y durante 40 min. a 0o. Vertido de la mezcla de reacción homogénea sobre hielo triturado/HCl , doble extracción con AcOEt , doble lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=8/2 ) proporcionaron 10.50 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Además, se obtuvieron 2.70 g del producto di-alilado (éster etílico de ácido 2-alil-2- ( 2 , 2 - dimet il -propionilamino) -pent -4 -enoi co ) a partir de las fracciones menos polares. EM: 228.1 (M+H)+. c] Ácido 2 - (2 , 2- dimet il -propionilamino) -pent- 4 - enoi co 10.50 g del éster etílico de ácido 2- (2,2-dimetil -propionilamino) -pent -4 -enoico (46.19 mmoles) anteriormente preparado, se disolvieron en 146 mi de una mezcla de 1:1 de EtOH y THF y se trataron bajo enfriamiento con un baño de hielo con 46.19 mi de NaOH 2N (2 eq . ) . Después de 1 h., la mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado/AcOEt /HC1 , se re-extrajo la fase acuosa una vez más con AcOEt, se lavaron con agua las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron hasta sequedad. Por lo tanto, 8.45 g del producto del titulo se obtuvieron en forma de un sólido blanco de un pf . de 87-88° . EM: 198.2 (M-H) " . d] 2 , 2-dimetil-N- (l-propionil-but-3-enil) -propionamida 4.27 g del Ácido 2 - (2 , 2-dimetil-propionilamino) -pent-4-enoico (21.43 mmoles) anteriormente sintetizado se disolvieron en 13.5 mi de piridina, se trataron con 132.81 mi de anhídrido propiónico (5 eq.), y se calentaron a 100° durante 15 h. Después de enfriar, se agregaron 10.04 mi de agua y la mezcla se mantuvo durante 45 min. a 90° . El cuidadoso vertido sobre hielo triturado/HCl, doble extracción con AcOEt, doble lavado con Na2C03 y agua, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/AcOEt=8/2 ) proporcionó finalmente 2.10 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. EM: 212.2 (M-H)". e] 4-alil-2 -ter-butil-5-etil-oxazol 2.10 g de 2 , 2-dimetil-N- (l-propionil-but-3-enil) -propionamida (9.94 mmoles) anteriormente preparada se trataron con 16.74 mi de ácido trifluoracético (219 mmoles) y 8.29 mi de anhídrido trifluoracético (6 eq.) y se mantuvieron durante 4 h. a 50°, cuando la TLC indicó la desaparición del material de inicio. Luego se vertió la mezcla de reacción sobre hielo triturado/Na2C03 , la capa acuosa (pH~8) , se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (Si02/ hexano/AcOEt=95/5) proporcionó 1.29 g del compuesto del título en forma de un líquido amarillento. EM: 194.3 (M+H)+. f] 2- (2-ter-butil-5-etil-oxazol-4-il) -etanol 0.596 g del 4-alil-2-ter-butil-5-etil-oxazol (3.083 mmoles) anteriormente preparado se disolvieron en 10 mi de THF y 4 mi de agua. Se agregaron 0.387 mi de una solución de 0s04 al 2.5% en tBuOH (0.01 eq.) y 1.405 g de NaI04 (2.13 eq.) y la reacción exotérmica se dejó proseguir durante 30 min. Después de control mediante TLC, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó hasta sequedad para proporcionar -0.6 g de aldehido crudo. Este se redisolvió en 9 mi de EtOH y se redujo mediante el agregado de 0.233 g de NaBH4 (2 eq.) a 0o. Después de 1 h. a la misma temperatura, la elaboración convencional proporcionó después de la purificación final por cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=l/l) 0.386 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM: 198.3 (M+H)+. Ejemplo 36 Se preparó ácido 3- (4- {2- [2- (2 , 2-dimetil-propil) -5-metil-oxazol-4-il] -etoxi} -benzo [b] tiofeno-7-il) -2-etoxi-propiónico, de manera análoga al ejemplo 34, pero usando para el acoplamiento de Mitsunobu 4-hidroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído como par de acoplamiento en lugar de 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldehído en forma de una espuma incolora. EM: 446.3 (M+H)+. Ejemplo 37 Se preparó ácido 3- (4- {2- [2- (2 , 2-dimetil-propil) -5-metil-oxazol-4-il] -etoxi} -benzo [b] tiofeno-7-il) -2-isopropoxi-propiónico de manera análoga al ejemplo 36, usando en la etapa de aldol, isopropoxiacetato de etilo en lugar de propoxiacetato de etilo, en forma de una espuma blancuzca. EM: 460.4 (M+H)+. Ejemplo 38 Se preparó ácido 3- [4- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -naftalen-l-il] -2 -etoxi-propiónico, de manera análoga al ejemplo 22, pero comenzando la secuencia de reacción entera con ciclopropanocarboxaldehído en lugar de pivaldehxdo, en forma de un sólido blanco de un pf . de 166-68° . E : 394.2 (M-H) " . Ejemplo 39 Se preparó ácido 3- [4- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -naftalen-l-il] -2-propoxi-propiónico, de manera análoga al ejemplo 38, usando en la etapa de aldol, propoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo en forma de un sólido blanco de un pf . de 116-19° EM: 408.3 (M-H)". Ejemplo 40 Se preparó ácido' 3- [4- (2-ciclopropil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -naftalen-l-il] -2-isopropoxi-propiónico, de manera análoga al ejemplo 38, usando en la etapa de aldol, isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo en forma de un sólido blanco de un pf . de 129-30°. EM: 408.3 (M-H)". Ejemplo 41 Se preparó ácido 3 - [4 - ( 2 - ciclopropil - 5 -met i 1 -oxazol - 4 - ilmet oxi ) -benzo [b] tiofen-7-il] -2-propoxi-propiónico, de manera análoga al ejemplo 39, pero usando para la etapa de acoplamiento Mitsunobu 4-hidroxi -benzo [b] t iofen- 7 - carbaldehído como par de acoplamiento en lugar de hidroxi -naftaleño - 1 - carbaldehí do en forma de un sólido blando de un pf de 88-89 ° . EM: 414.2 (M-H)". Ejemplo 42 Se preparó ácido 3 - [4 - ( 2 - ciclopropil - 5 -met il -oxazol - 4 - ilmet oxi ) -benzo [b] t iof eno- 7 - il ] - 2 - isopropoxi -propiónico, de manera análoga al ejemplo 41, usando en la etapa de aldol, isopropoxiacetato de etilo en lugar de propoxiacet ato de etilo, en forma de un sólido blancuzco de un pf . de 71-72° . EM: 414.2 (M-H)". E j emp lo 43 Se preparó ácido 3 - [4 - ( 2 - ciclopropil - 5 -met i 1 -oxazol - 4 - ilmet oxi ) -benzo [b] tiofeno -7-il] -2-etoxi-propiónico, de manera análoga al ejemplo 41, usando en la etapa de aldol, etoxiacetato de etilo en lugar de propoxiacet ato de etilo, en forma de un sólido blancuzco de un pf . de 153-54°. EM: 400.1 (M-H)". Ejemplo 44 Se preparó ácido 3 - [4 - ( 2 - 1er-but il - 5 -met i 1 -oxazol - 4 - i 1met oxi ) - 3 , 5 - dimet il - feni 1 ] - 2 - i sopropoxi -propiónico, de manera análoga al ejemplo 23, pero usando para el acoplamiento de Mitsunobu 3,5-dimetil- -hidroxi -benzaldehí do como par de acoplamiento en lugar de 4 -hidroxi -benzo {b } t iof eno - 7 -carbaldehído , en forma de un aceite viscoso, incoloro. EM : 402.4 ( -H) " . E j emplo 45 Se preparó ácido 3 - [4 - ( 2 - 1 er-but il - 5 -met il -oxa zol - - ilmet oxi ) - 3 -met i 1 - f enil ] -2-propoxi-propiónico, de manera análoga al ejemplo 21, pero usando en la etapa de aldol, propoxiacet ato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de un aceite viscoso incoloro. EM: 388.3 (M-H)". Ejemplo 46 a] Ester etílico de ácido 3 - ( 4 -benci loxi - 2 -metil-fenil) -2 (Z,E) -etoxi - acrílico Una suspensión de cloruro de ( 1 , 2 -diet oxi - 2 -oxoetil ) trif enil fosfonio [Tetrahedron 50 (25) , 7543-56(1994)] (35.5 g, 82.9 mmoles) y DBU (13.6 ral, 91.2 mmoles) en THF (60 mi) se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente. Se agregó 4 - benci loxi - 2 -met il -benzaldehído (12.5 g, 55.2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 16 h. El solvente se concentró a presión reducida, el residuo se recogió en AcOEt y se lavó con una solución acuosa saturada de NH C1 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se extrajo el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/AcOEt ) para proporcionar 14.5 g (42.6 mmoles, 77%) del compuesto del título en forma de un líquido amaril 1 o . EM: 349.2 (M)+, 249.2, 147.1, 91.1. b] Ester etílico de ácido [rae] - 2 - etoxi - 3 - ( 4 -hidro i - 2 -metil - fenil ) -pro iónico Una solución de éster etílico de ácido 3- (4-benciloxi-2 -metil-fenil) -2 (Z , E) -etoxi-acrílico (1 g, 2.9 mmoles) en etanol (50 mi) se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbón (250 mg) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador de separó por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 600 mg (2.4 mmoles, 81%) del compuesto del título en forma de un líquido amarillo el cual se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional . EM: 270.4 (M+NH4)+, 253 (M)+, 207.2, 165.3. c] Éster etílico de ácido [rac]-3- [4- (2-ter-but il - 5 -meti1 - oxazol - 4 - ilmetoxi ) -2 -metil-fenil]-2-etoxi -propiónico Una mezcla de éster etílico de Ácido [rae] -2-etoxi - 3 - ( 4 -hidroxi - 2 -me il - fenil ) -propióni co (50 mg , 0.2 mmol), 2 - 1er-buti i - 4 - elorómetil - 5 -metil - oxazol (41 mg, 0.22 mmol, ejemplo 1, etapa b] ) , carbonato de cesio (71 mg , 0.22 mmoles) y un vestigio de yoduro de potasio se suspendieron en acetona (5 mi) . La suspensión se calentó bajo reflujo durante 14 . , el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en HCl 2N/agua helada l/l y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt ) para proporcionar 50 mg (0.12 mmol, 63%) del compuesto del título, en forma de un aceite incoloro. EM: 426.3 (M+Na)+, 404.4 (M+H)+, 361.3, 291.4, 225.4, 152.2. d] Ácido [rac]-3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol - 4 - i lmetoxi ) - 2 -metil -fenil-2-etoxi -propióni co A una solución de éster etílico de ácido [rae] -3- [4- ( 2 - ter-but il - 5 -me il -oxazol - - i Imetoxi ) -2-metil - fenil ] - 2 - etoxi -propiónico (50 mg , 0.124 mmol) en THF/metanol 2/1 (0.75 mi) se le agregó una solución acuosa de LiOH 1N (0.75 mi, 0.72 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución de HC1 acuosa 1N bajo enfriamiento con hielo y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en HC1 ??/agua helada l/l y acetato de etilo, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua helada/ salmuera l/l, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente al vacío para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 0.117 mmol, 95%) en forma de cristales incoloros . EM: 374.1 (M-H)~, 328.2, 281.0, 229.2. Ej emplo 47 a] Ester etílico de ácido [rae] - 3 - { - [ 2 - ( 2 -ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxil-2-metil-fenil}-2 - et oxi - ro io i co De manera análoga al procedimiento de Mitsunobu descrito en ejemplo 1, etapa f, se hizo reaccionar éster etílico de ácido [rae ] - 2 - etoxi - 3 - ( 4 -hidroxi - 2 -me t il - fenil ) -propiónico (ejemplo 46 b] ) con 2- ( 2 - t er-but il - 5 -metil - oxazol -4 - i 1 ) -etanol (ejemplo 1, etapa e] ) en presencia de tri fenilfos fina y azodicarboxilato de di- ter-butilo para proporcionar éster etílico de ácido [rae] - 3 - { - [2 - ( 2 - 1er-but il - 5 -met il - oxazol - 4 - il ) -etoxi] - 2 - met i 1 - f eni 1 } - 2 - etoxi -propiónico en forma de un aceite incoloro. EM: 440.4 (M+Na)+f 418.4 (M+H)+, 374.4, 349.4, 282.3, 226.3. b] Ácido [rae] -3- { -[2- ( 2 - 1 er-but i 1 - 5 -met il -oxazol - 4 - il ) - etoxi]- 2 -met il - f enil } - 2 - et oxi -propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 d] , se trató éster etílico de ácido [rae] -3- {4- [2 - ( 2 - t er-but il -5 -met il - oxazol - 4 - il ) -et oxi ] - 2 -me t il - f enil }- 2 -etoxi -propiónico con LiOH para obtener ácido [rae] - 3 - { 4 - [2 - ( 2 - 1 er-but il - 5 -met il - oxazol - 4 - il ) -etoxi] -2 -metil-f enil] -2-etoxi-propiónico en forma de un liquido incoloro. EM: 388.1 (M-H)", 341.9, 310.9, 254.9. Ejemplo 48 a] 1 - et il - 3 - ( fenilmetoxi ) -benceno A una suspensión de carbonato de potasio (17 g, 123 mmoles) en N, N- dimet ilformamida (40 mi) se le agregó una solución de 3-etil-fenol (14.8 mi, 123 mmoles) en N, N-dimetilformamida (40 mi) a 2°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 50 min a 2 ° C , se agregó bromuro de bencilo (14.6 mi, 123 mmoles) en un periodo de 15 min. a 2°C. La suspensión se agitó durante 30 min. adicionales a 2°C y durante 12 h. a temperatura ambiente. Después de agregar agua helada (250 mi) , la solución se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron dos veces con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente proporcionó un aceite amarillo el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano) para proporcionar 24.3 g (114 mmoles, 93%) del compuesto del título en forma de un líquido amarillo . EM: 212.2 (M+H)+, 183.1, 91.2, 65.1. b] l-bromo-2 -etil-4 - ( fenilmetoxi ) -benceno A una solución de 1 -etil -3 -( fenilmetoxi ) -benceno (15 g, 71 mmoles) en THF (200 mi) se le agregó N-bromosuccinimida (16.3 g, 92 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (2.4 mi) . La solución se agitó durante 5 h. a temperatura ambiente. Le agregaron bicarbonato de sodio (3.6 g) y una solución de NaHS03 acuosa al 10% (400 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y luego se vertió en acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua helada y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó un aceite de color amarillo el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano) para proporcionar 17.1 g (58.7 inmoles, 83%) del compuesto del titulo en forma de un líquido incoloro. EM: 292.0 (M)+, 290.0 (M)+, 212.2, 91.1, 65.2. c] 4 -benciloxi -2-etil-benzaidehído Se agregó una solución 1.6 M de n-BuLi en hexano (44.4 mi, 69.9 mmoles) en el término de 10 min. a una solución agitada enfriada (-85°C) de 1-bromo-2 -etil -4 - (fenilmetoxi) -benceno , (18.5 g, 63.5 mmoles) en THF seco (22 mi) . La mezcla se agitó durante 1 h. a -85°C bajo una atmósfera de argón. Se agregó N, -dimetilformamida (25.5 mi, 330.4 mmoles) y se dejó subir lentamente la temperatura hasta temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa saturada de NH4C1 (70 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano, se lavaron los extractos combinados con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó un aceite de color amarillo el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOE ) para proporcionar 11.9 g (49.5 mmoles, 78%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM: 240.1 (M+H)+, 91.1, 77.1, 65.2. d] (S) -4-bencil-3- [ (2S, 3R) -3- (4 -benciloxi -2 - •etil-fenil) -2 - eto i - 3 -hidroxi -pro ionill - oxazol idin-2 - ona (S) -4-bencil-3 - e oxiacet il - oxazolidin- 2 - ona (6.21 g, 24 mmoles) (para la preparación de (S)-4-bencil - 3 - etoxi acet il - oxazol idin- 2 -ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramas amy , N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) se disolvió en diclorometano seco (135 mi) bajo atmósfera de argón ? la solución se enfrió a -78°C. Se agregó trietilamina (3.98 mi. 28 mmoles), seguido de una lenta adición durante aproximadamente 20 rain. , de triflato de di -n-but ilboro (solución 1 M en diclorometano, 25 mi, 25 mmoles) de modo que la temperatura de reacción se mantuviera por debajo de los -70°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 50 min. , se reemplazó el baño de enfriamiento por un baño de agua helada y la mezcla se agitó a 0°C durante 50 minutos adicionales antes de ser nuevamente enfriada a -78 °C. Se agregó una solución de 4 - benciloxi - 2 -metil -benzaldehido (6 g, 24 mmoles) en diclorometano seco (65 mi) en aproximadamente 45 min., de manera que la temperatura de reacción se mantuviera por debajo de los -70°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 45 min. Se calentó desde -78°C hasta 0°C y se agitó a 0°C durante 1.5 . más. La mezcla de reacción se vertió sobre agua hel ada/ salmuera y se extrajo dos veces con diclorometano . Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt ) para proporcionar 6.9 g (13.7 mmoles, 58%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla. De acuerdo con la espectroscopia de 1H-RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente predominante. Se asignó tentativamente la configuración 2S,3R, de acuerdo con D. Haig y colaboradores , Tetrahedron : Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. EM: 526.3 (M+Na)+, 521.3 (M+NH4)+, 486.2, 381.2 309.2, 281.2, 253.3, 178.1. e] Ester metílico de ácido (2 S , 3R) - 3 - ( 4 -benciloxi-2-etil-fenil) -2 - etoxi - 3 -hidroxi -propiónico Una solución de metóxido de sodio 5.4 M (640 µ? , 3.5 mmoles) se agregó a una suspensión enfriada con hielo y agitada de ( S ) - 4 -bencil - 3 - [ ( 2 S , 3R) - 3 - ( 4 -benciloxi - 2 - et i1 - fenil ) - 2 - etoxi- 3 -hidroxi-propionil ] -oxazolidin-2 -ona (1.58 g, 3.1 mmoles) en metanol seco (9 mi) . La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Se enfrió rápidamente y se neutralizó mediante adición de ácido clorhídrico acuoso diluido (1.0 M) . La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua helada/acetato de etilo 1/1. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua helada y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt ) para proporcionar 730 mg (2.0 mmoles, 65%) del compuesto del título en forma de un líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia de 1H-RMN, se obtuvo un sólo diaéstereómero . EM: 381.2 (M+Na)+, 376.3 (M+NH4)+, 341.3, 295.3, 253.2, 225.3. f] Ester metílico de ácido (25) -3- (4-benciloxi - 2 - etil - fenil ) -2 - etoxi -3 -hidroxi -pro iónico Se agregó trietilsilano (3.2 mi, 20 mmoles) a una solución enfriada con hielo vigorosamente agitada, de éster metílico de ácido ( 2 S , 3R) - 3 - ( 4 -benciloxi -2-etil-fenil) -2 - etoxi - 3 -hidroxi -pro iónico (720 mg, 2 mmoles) en ácido trifluoracét ico (10 mi) bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. y durante 2 h. adicionales a temperatura ambiente. La solución se vertió sobre hielo triturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se lavó la capa de acetato de etilo con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar un aceite incoloro que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclo exano/AcOEt) para proporcionar 390 mg (1.1 ramol, 57%) del compuesto del título en forma de un líquido incoloro. EM: 365.2 (M+Na)+, 360.2, (M+NH4 ) + , 297.3 , 283.2, 237.2, 209.3, 181.2. g] Ester metílico de ácido (2 S ) -2 - etoxi - 3 - ( 2 -et il - 4 - hidroxi - fenil ) -pro iónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 b] , el éster metílico de ácido (2S)-3- (4-benciloxi-2 -etil-fenil) -2 -etoxi-propiónico se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbón para proporcionar éster metílico de ácido (2S ) - 2 -etoxi - 3 - ( 2 - etil - 4 - hidroxi - fenil ) -propiónico , en forma de un aceite incoloro. EM: 275.2 (M+Na)+, 270.3, (M+NH4)+, 253.3, (M+H)+, 207.2, 175.2, 165.3, 147.2. h] Ester metílico de ácido (S) -3- [4- (2-ter-butil - 5 -metil - oxazol - 4 - ilme oxi ) -2-etil-fenil]-2-etoxi -propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 c] , se hizo reaccionar éster metílico de ácido ( 2S ) - 2 - etoxi- 3 - ( 2 - etil- 4 -hidroxi-fenil ) -propiónico con 2 - 1er-but il - 4 - clorómetil - 5 -metil-oxazol (ejemplo 1, etapa b] ) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar éster metílico de ácido ( S ) - 3 - [4 - ( 2 - 1er-butil - 5 -meti 1 - oxazol - 4 - ilmetoxi ) - 2 - etil - fenil ] -2-etoxi -propióni co en forma de un líquido incoloro. EM: 426.4 (M+Na)+, 404.4, (M+H)+, 385.2, 267.4, 208.3, 152.2. i] Ácido (S) -3 - {4- ( 2 -ter-butil- 5 -metil-oxazol - 4 - ilmetoxi ) -2-etil-fenil]-2 - etoxi -propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 d] , se trató el éster metílico del ácido (S) -3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2-etil-fenil] -2-etoxi-propiónico con LiOH para obtener el ácido (S) -3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2-etil-fenil] -2-etoxi-propiónico en forma de un sólido incoloro. EM: 412.3 (M+Na)+, 390.2, (M+H)+, 338.2, 267.2, 222.3, 193.4, 152.2.
Ejemplo 49 a] (S) -4-bencil-3-[(2S,3R) -3- (4-benciloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionil] oxazolidin-2-ona De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 48 d] (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la preparación de (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B.C.C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) se hizo reaccionar con 4-benciloxi 2-cloro-benzaldehido (para la preparación de 4-benciloxi-2 -cloro-benzaldehído ver: T. Kimachi, M. Ka ase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc . Perkin Trans . 1 1990, 253-256) en presencia de trietilamina y triflato de di-n butilboro para proporcionar (S) -4-bencil-3-[ (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2-cloro-fenil) -2 -etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona en forma de un liquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia de ¦'"H-RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente predominante. Se asignó tentativamente la configuración 2S,3R, de acuerdo con D. Haigh y colaboradores, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. EM: 532.3 (M+Na)+, 527.2 (M+ H4) +, 446.1, 381.2, 315.1, 287.2, 243.2, 178.2. b] Ester metílico de ácido (2S , 3R) -3 - (4-benciloxi- 2-cloro-fenil) -2 -etoxi-3-hjdroxi-propionico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 48 e] , (S) -4-bencil-3-[ (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2 -cloro-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona se trató con metóxido de sodio en metanol para proporcionar éster metílico de ácido (2S,3R) -3- (4-benciloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propiónico en forma de un liquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia de """H-RMN, se obtuvo un sólo diaéstereómero . EM: 387.1 (M+Na) +, 382.2 (M+ H4)+, 382.2, 319.2, 279.2, 203.2. c] Ester metílico de ácido (2S) -3- (4-benciloxi-2 -cloro-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 48 f] , el éster metílico de ácido (2S,R3) -3- (4-benciloxi-2 -cloro-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propiónico se trató con trietilsilano en ácido trifluoracético para proporcionar el éster metílico del ácido (2S) -3- (4-benciloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-propiónico en forma de un líquido incoloro . EM: 371.4 (M+Ma)+, 366.2 (M+NH4)+, 303.2, 269.2, 222.2, 187.2. d] Éster metílico de ácido (2S) -3- (2-cloro-4-hidroxi-fenil) -2-etoxi-propiónico Se agregaron sulfuro de dimetilo (5.8 mi, 79 mmoles) y dietil eterato de triflúoruro de boro (46% de pureza, 4.3 mi , 16 mmoles) a una solución enfriada con hielo de éster metílico de ácido (2S) -3 - (4-benciloxi-2 -cloro-fenil) -2-etoxi-propiónico (1.1 g, 3.2 mmoles) en diclorometano (34 mi) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 5 h. a temperatura ambiente, se vertió en agua helada/salmuera l/l y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua helada/salmuera l/l y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó un aceite incoloro el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para proporcionar 0.6 g (2.3 mmoles, 74%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM: 281.0 (M+Na)+, 276.1 (M+NH4)+, 251.3, 213.3, 187.2. e] Éster metílico de ácido [S]-3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2 -cloro-fenil] -2-etoxi-propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 c] , se hizo reaccionar éster metílico de ácido [2S] -3- (2-cloro-4-hidroxi-fenil) -2-etoxi-propiónico con 2-ter-butil-4-clorometil-5-metil-oxazol (ejemplo 1, etapa b] ) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar el éster metílico de ácido [S]-3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2-cloro-fenil] -2-etoxi-propiónico en forma de un líquido incoloro. EM: 432.4 (M+Na)+, 410.4 (M+H)+, 365.2, 331.1, 267.1, 225.0. f] Ácido (s) -3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2 -cloro-fenil"l-2-etoxi-propiórtico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 d], se trató éster metílico de ácido [S]-3- (4-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2 -cloro-fenil] -2-etoxi-propiónico con LiOH para obtener ácido [S] -3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2 -cloro-fenil] -2-etoxi-propiónico en forma de un líquido incoloro. EM: 394.3 (M-H) " , 347.9, 309.5, 267.4, 206.7, 168.7, 152.4. Ejemplo 50 a] (S) -4-bencil-3-[(2S,3R) -3- (4-benciloxi-2-metoxi-fenil ) -2 -etoxi-3 -hidroxi-propioni1] -oxazolidin-2 -ona De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 48 d] , (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la preparación de (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona ver: D. Haigh, H. O. Birreli, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. O. Stevens, Tetra edron : Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) se hizo reaccionar con 4~benciloxi-2-metoxi-benzaldehído en presencia de trietilamina y triflato de di-n-butilboro para proporcionar (S) -4-bencil -3 - [ (2S , 3R) -3 - (4 -benciloxi-2 -metoxi-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona en forma de un sólido de color amarillo claro. De acuerdo con la espectroscopia de aH-R N uno de los cuatro isómeros es fuertemente predominante. Se asignó tentativamente la configuración 2S,3R, de acuerdo con D. Haigh y colaboradores, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. EM: 528.3 (M+Na)+, 523.3 (M+NH4)+, 488.3, 442.4, 311.2, 239.3. b] Ester metílico de ácido (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2-metoxi-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 48 e] , se trató (S) -4-bencil-3- [ (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2 -metoxi-fenil) -2-etoxi-3 -hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona con metóxido de sodio en metanol para proporcionar éster metílico de ácido ( 2 S , 3R) - 3 - ( 4 -benci ioxi - 2 -metoxi - fenil ) - 2 - etoxi - 3 -hidroxi -propionico en forma de un líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia de 1H-RMN, se obtuvo un sólo diaéstereómero . EM: 383.2 (M+Na)+, 378.2 (M+NH4)+, 343.2, 311.2, 283.2, 239.3, 163.2. c] Éster metílico de ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -propionico Una solución de (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2-metoxi-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propiónico (100 mg, 200 µp???ß?) y dihidrato de ácido oxálico (150 mg, 1.2 mmoles) en isopropanol (2 mi) se hidrogenó a una presión de 50 atmósferas sobre 10% de paladio sobre carbón (20 mg) a temperatura ambiente durante 6.5 h. El catalizador se separó por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución acuosa de bicarbonato de sodio/agua helada l/l y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua helada/salmuera l/l y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar un líquido amarillo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt ) para proporcionar 43 mg (170 µp?????, 85%) del compuesto del título en forma de un líquido ligeramente amarillo. E : 277.1 (M+Na)+, 209.2, 195.3, 181.2, 177.2, 167.2. d] Ester metílico de ácido (S) -3-[4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2-metoxi-fenil]-2 -etoxi-propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 c] , se hizo reaccionar éster metílico de ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -propiónico con 2-ter-butil-4-clorometil-5-metil-oxazol (ejemplo 1, etapa b] ) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar éster metílico de ácido [S] -3- [4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi) -2 -metoxi-fenil] -2-etoxi-propiónico en forma de un líquido incoloro. EM: 428.4, (M+Na)+, 406.3 (M+H)+, 360.3, 249.2, 209.3, 152.2. e] Ácido (S) -3-[4- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi ) -2-metoxi-fenil]-2 -etoxi-propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 d] , el áster metílico de ácido (S)-3-[4- (2-ter-butil-5-metil- oxazol -4 - ilmetoxi ) - 2 -metoxi -f enil] - 2 - etoxi -propiónico se trató con LiOH para obtener (S) -3- [4- ( 2 - 1er-butil -5 -met il - oxazol - 4 -ilmetoxi) -2-metoxi-fenil] - 2 - etoxi -propióni co en forma de un liquido incoloro. EM: 414.2, (M+Ma)+, 392.2 (M+H)+, 340.5, 267.2, 241.2, 195.3, 152.2. Ej emp1o 51 a] 4-benciloxi-2 , 6 - dimetil-benzaldehido De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 48 a] , se hizo reaccionar 4-hidroxi-2 , 6 - dimet il -benzaldehído con bromuro de bencilo en presencia de carbonato de potasio para proporcionar 4 -benci loxi- 2 , 6 - dimet il -benzaldehido en forma de un líquido anaranjado. EM: 241.2 (M+H)+, 181.0. b] (S) -4-bencil-3- [ (2S, 3R) -3- ( -benci loxi -2,6- dimetil - fenil ) - 2 - etoxi - 3 -hidroxi -propióni 1] -oxazol i din -2 -ona De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 48 d] , ( S ) - 4 -bencil - 3 - etoxiacet il -oxazolidin- 2 - ona (para la preparación de (S)-4-bencil - 3 -etoxiace il -oxazolidin-2 -ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M . Hindiey, A. Ramaswamy , N. C. Stevens, Tetrahedron : Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) se hizo reaccionar con 4 -benciloxi - 2 , 6 - dimet i 1 -benzaldehído en presencia de trietil amina y de triflato de di-n-butilboro para proporcionar (S)-4-bencil-3- [ (2S, 3R) -3- ( 4 -benciloxi - 2 , 6 -dimet il - fenil ) -2 - etoxi - 3 -hidroxi -propionil ] -oxazolidin-2 -ona en forma de un liquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia de """H-RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente predominante. Se asignó tentativamente la configuración 2S,3R, de acuerdo con D. Haigh y colaboradores, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-13S7. EM: 526.3 ( +Na)+, 486.3, 425.3, 358.2, 309.1, 281.2, 253.1, 237.2, 178.2. c] Ester metílico de ácido ( 2 S , 3 R) - 3 - ( 4 -benciloxi -2,6 - dimet i1 - feni1 ) - 2 - etoxi -3 -hidroxi -propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 48 e] , ( S ) - 4 -bencil - 3 - [ ( 2 S , 3R) - 3 - 4 -benciloxi -2 , 6 - dimetil - fenil ) - 2 -etoxi -3 -hidroxi -propionil ]- oxazolidin- 2 -ona se trató con metóxido de sodio en metanol para proporcionar éster metílico de ácido (2S,3R)-3- ( 4 -benciloxi - 2 , 6-dimet il - fenil ) -2 -etoxi - 3 -hid oxi -pro iónico en forma de un líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia de 1H-RMN, se obtuvo un solo diaéstereómero . EM: 381.2, (M+Na)+, 376.3 (M+NH4)+, 341.2, 313.2, 269.2, 213.3, 187.2. d] Ester metílico de Ácido (2S)-3-(4-benciLoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2 -etoxi -pro iónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 48 f] , el éster metílico de ácido ( 2 S , 3R) - 3 - 4 -benciloxi -2 , 6 - dimetil - fenil ) -2-etoxi-propiónico se trató con trietilsilano en ácido trifluoracét ico para proporcionar éster metílico de ácido ( 2 S ) -3 -( 4 -benciloxi -2 , 6 -dimetil - fenil )- 2 -etoxi -propiónico en forma de un líquido incoloro. EM: 360.3 (M+NH4)+, 284.1, 269.2, 201.1, 163.3. e] Ester metílico de ácido (2 S) -2 -etoxi - 3 - ( 4 -hidroxi-2 , 6 -dimetil- fenil ) -propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 b] , el éster metílico de ácido (2S) -3- ( 4 -benciloxi - 2 , 6 - dimetil - fenil ) - 2 - etoxi -propiónico se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbón para proporcionar éster metílico de ácido ( 2 S ) - 2 - etoxi - 3 - (4-hidroxi-2 , 6-dimetil-fenil) -propiónico en forma de un líquido incoloro. EM: 275.2, (M+Na)+, 270.3 (M+NH4)+, 253.3 (M+H) + .207.2 , 165.3. f] Ester metílico de ácido (S) -3 - [4- (2-ter-but i 1 - 5 -metil - oxazol - 4 -ilmetoxi ) -2 , 6 -dimet il -fenil]-2-etoxi -propióni co De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 c] , el éster metálico de ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2 , 6-dimetil-fenil) -propiónico se hizo reaccionar con 2 -1er-butil - 4 - clorometil - 5 -metil-oxazol (ejemplo 1, etapa b] ) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar éster metílico de ácido (S) -3- [4- (2-ter-butil-5-metii-oxazol-4-ilmetoxi ) - 2 , 6 - dimetil - fenil ] - 2 - etoxi -propiónico en forma de un liquido incoloro. EM: 426.4, (M+Na)+, 404.4 (M+H)+, 300.3, 193.3, 152.2. g] Ácido (S) -3- [4- (2 -ter-butil - 5 -met il -oxazol - 4 - ilmetoxi ) -2,6- dimetil - fenil] - 2 - etoxi -propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 d] , el éster metílico de ácido (S) -3 - [4 - ( 2 - ter-but i1 - 5 -metil -oxazol -4 - ilmetoxi ) - 2 , 6 -dimetil - feni 1 ] - 2. Etoxi-propiónico se trató con LiOH para obtener ácido ( S ) - 3 - [4 - (2 - ter-butil - 5 -met il -oxazol - 4 - ilmetoxi ) - 2 , 6 - dimetil -fenil] -2 - etoxi -propiónico en forma de un solide incoloro. EM: 388.1 (M-H)", 342.1, 320.9, 252.8, 236.8, 209.3, 190.6, 163.4. Éj emplo 52 a] Ester metílico de ácido ( S ) - 3 {4 - [2 - (2 - 1 er-but il - 5 -metil - oxazol - 4 - il ) - etoxi] -2,6- dimet il - £ enil } -2 -etoxi-propiónico De manera análoga al procedimiento de Mitsunobu descrito en el ejemplo 1, etapa f ] ] , el éster metílico de ácido ( 2 S ) - 2 - etoxi - 3 - ( 4 -hi droxi -2 , 6 - dimet il - fenil ) -propiónico (ejemplo 51 e] ) se hizo reaccionar con 2 - ( 2 - ter-but il - 5 -met il - oxazol - 4 - i 1 ) -etanol (ejemplo 1, etapa e] ) ) en presencia de tributilfosfina y N , N , N ' , ' - 1 etramet il azodicarboxamida para proporcionar éster metílico de ácido (S)-3-{4-[2-(2 - 1er-buti i - 5 -metil - oxazol - 4 - i 1 ) -etoxi ] - 2 , 6 - dimet il - fenil } - 2 - etoxi -propióni co en forma de un aceite incoloro. EM: 418.4 (M+H)+. b] Ácido (S) - 3-{4-[2- ( 2 - 1er-but il - 5 -met i 1 -oxa zol - 4 - i 1 ) - etoxi] - 2,6- dimet i 1-fenil) -2 - e oxi -propiónico De manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 46 d] , el éster metílico de ácido (S)-3 - {4 -[2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -2,6-dime t il - f eni 1 } - 2 - e t oxi-propiónico se trató con LiOH para obtener ácido ( S ) - 3 - { 4 - [2 - ( 2 - ter-but il - 5 -met il -oxazol - 4 - il ) - e toxi] -2, 6-dimet il - fenil } - 2 - etoxi -propiónico en forma de un líquido incoloro. EM: 402.3 (M-H)~, 356.1, 293.0, 247.0. E j em lo 53 Ácido [rae] -3 - {4-[3- ( 2 - 1 er-but il - 5 - e t il -oxazol -4 -il) -propoxi] -benzo [b]tioten-7-il) - 2 -et oxi-propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 35, pero usando para el acoplamiento de Mitsunobu 3- (2-ter-butil-5-etil-oxazol-4-il) -propan-l-ol en lugar de 2 - ( 2 - 1 er-but il - 5 - e t il - oxazol -4 - il ) - et anol en forma de un sólido blanco de un pf . de 94-95° . EM : 458.3 (M-H) " . El intermediario anterior se preparó a partir de 4 - al il - 2 - 1 er-but il - 5 - et i 1 - oxazol , cuya preparación se detalla en el ejemplo 35 e] ,· de la manera siguiente : 0.639 g de 4 -al i 1 - 2 - 1 er-but il - 5 - et il - oxazol (3.585 mmoles) se disolvió bajo una atmósfera de argón en 10 mi de THF absoluto y se trató a 0° con 3 eq. de 9-BBN (0.5 M, hexano) . Después de 3 h. a temperatura ambiente, cuando la TLC indicó la ausencia del material de inicio, 20. Se agregaron por goteo 9 mi de 30% de H202 y 10.3 mi de NaOH 3N, pero en forma simultánea. Cuando cesó la reacción fuertemente exotérmica, la mezcla se diluyó con AcOEt y agua, se separaron las capas, se re-extrajo la fase acuosa con AcOEt, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua. El secado sobre sulfato de sodio y la evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (Si02, exano/AcOEt=l/l) proporcionó 0.400 g de 3- ( 2 - 1 er-but il - 5 - et il - oxazol -4 - il ) -propan-l-ol en forma de un aceite incoloro. EM : 212.0 (M+H) + . Ej em lo 54 Ácido [rac]-3-{4- [3- (2 -ter-butil -5-metil -oxazol-4-il) -propoxil-benzo [b] t iof en- 7 - il } - 2 - et oxi -propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 53, pero usando para el acoplamiento Mitsunobu, 3- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -propan-l-ol en lugar de 3- (2 -ter-butil - 5 -etil-oxazol-4-il) -propan-l-ol en forma de un sólido blancuzco de un pf . de 125-26° . EM: 444.3 (M-H)~. Ejemplo 55 Ácido [rac]-3-{4-[3- (2-ter-butil-5-metii-oxazol-4-il ) -propoxil-naftalen-1-il } -2 -isopropoxi -propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 11, pero usando para el acoplamiento Mitsunobu, 3 - (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -propan-l-ol en lugar de 2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etanol en forma de un sólido blanco de un pf . de 118-19°. EM : 452.3 (M-H) " . Ej em lo 56 Ácido [rac]-3-{4- [3 - ( 2 - ter-but il - 5 -met i 1 -oxazol - 4 - il ) -propoxi]-naft alen- 1 - il } - 2 -etoxi -prop iónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 55, pero usando en el acoplamiento Aldol, etoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de un sólido' blanco de un pf . de 138-40°. EM: 438.3 (M-H)". Ejemplo 57 Ácido [rae] -3 - (4- [3- (2 - ter-butil - 5 -met il -oxazol - 4 - i 1 ) -propoxil -naftalen- 1 - il } -2 -pro oxi -propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 55, pero usando en el acoplamiento Aldol propoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo en forma de un sólido blanco de un pf . de 140-41° . EM : 452.3 (M-H) ~ .
E j emplo 58 Ácido [rae] -3 -{ -[3- ( 2 - 1er-but i 1 - 5 -met i 1 -oxazol - 4 - i 1 ) -pro oxil-benzo [b]tiofen-7-il}-2 -met oxi -propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 54, pero usando en el acopiamiento Aldol metoxiacet ato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo en forma de un sólido blanco de un pf . de 110-13°. EM: 430.3 (M-H) " . Ej em lo 59 Ácido [rae] - 2 - et oxi -3 - {4 - [2- ( 2 - i sopropi 1 - 5 -me ti 1 - oxazol - 4 - il ) - et oxi] -naftalen-l-il} -propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 12, pero usando para el acoplamiento Mitsunojbu, 2- (2-i sopropil - 5 -me t il - oxazol - 4 - i 1 ) - et anol en lugar de 2-( 2 - 1 er-but i 1 - 5 -me il - oxazol - 4 - il ) - e t anol en forma de un aceite incoloro. EM: 410.3 (M-H)". El intermediario anterior puede prepararse de la manera siguiente: a] Ester etílico de ácido isobut ir i lamino -acético 10.00 g de clorhidrato de éster etílico de glicina (71.6 mmoles) y 21.97 mi de NEt3 (2.2 eq.) se disolvieron en 200 mi de CH2C12 y se trataron entre 0° y 5° por goteo con 7.81 mi de cloruro de isobutirilo (1.05 eq. ) , disueltos en 50 mi de CH2C12. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente (2.5 h.) y luego se enfrió rápidamente vertiéndola cuidadosamente sobre hielo triturado/HCl/AcOSt . Separación de las capas, extracción adicional de la fase acuosa con AcOEt , lavado con Wa2C03 y salmuera, secado de la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=6 /4 ) proporcionó 11.74 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro . b] Ester etílico de ácido isobutirilamino-pent - 4 - enoico 11.74 g del éster etílico de ácido isobutirilamino-acét ico (67.78 mmoles) se disolvieron en 250 mi de THF absoluto y se enfrió a -78°. Se agregaron . a través de un embudo de goteo 139 mi de hexamet ildisilazida de litio 1M en hexano (2.05 eq.) . Después de mantener la suspensión amarilla durante 30 mm . adicionales a -78°, se agregaron 6.021 mi de bromuro de alilo (1.05 eq.) y se continuó la agitación durante 15 min. a la misma temperatura y durante 30 min. a 0°. Vertido de la mezcla de reacción homogénea sobre hielo triturado/HCl, doble extracción con AcOEt, doble lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=7/3 ) proporcionaron 11.70 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.. EM: 214.3 (M+H)+. c] Ácido 2-isobutirilamino-pent-4 -enoico 11.70 g del éster etílico de ácido 2-isobutirilimino-pent-4-enoico (67.55 mmoles) se disolvieron en 110 mi de una mezcla de 1:1 de EtOH y THF y se trataron bajo enfriamiento con un baño de hielo con 33.80 mi de NaOH 2N (2 eg.) . Después de 2.5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado/AcOEt/HCl , se re-extrajo la fase acuosa una vez más con AcOEt, se lavaron con agua y salmuera las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron hasta sequedad. Cristalización a partir de AcOEt/hexano proporcionó 7.95 del producto del título en forma de un sólido blanco . d] N- ( 1 - cetil -but - 3 - enil ) - i sobut iramida 7.77 g del ácido 2 - isobutirilamino-pent - 4 -enoico (41.95 mmoles) anteriormente sintetizado se disolvieron en 36.5 mi de piridina, se trataron con 19.83 mi de anhídrido acético (5 eq.), y se calentaron a 100° durante 1 h. Después de enfriar, se agregaron 28.3 mi de agua y la mezcla se mantuvo durante 20 min. a 90°. El cuidadoso vertido sobre hielo triturado/HCl , doble extracción con AcOEt , lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio, y evaporación de solventes, seguido de cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/AcOEt=l/l) proporcionaron finalmente 6.63 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento . EM: 184.2 (M+H)+. e] 4-alil-2 - isopro i 1 - 5 -met il - oxazol 6.63 g de N- ( 1-acetil -but - 3 - enil ) -i sobut i amida anteriormente preparada, (33.61 mmoles) se trataron con 37 mi de ácido trifluoracético (483 mmoles) y 28.03 mi de anhídrido trifluoracético (6 eq.) y se mantuvieron durante 3 h. a 40°, cuando la TLC indicó la desaparición del material de inicio. Luego se vertió la mezcla de reacción sobre hielo triturado/Na2C03 , la capa acuosa (pH~8) se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=92/8 ) proporcionó 3.92 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. EM: 165.1 (M)+. f] 2- (2-isopropil-5-etil-oxazol-4-il) -etanol 3.92 g del 4 - al il - 2 - isopropil - 5 -metil - oxa zol (23.7 mmoles) se disolvieron en 65 mi de THF y 27.3 mi de agua. Se agregaron 2.58 mi de una solución de Os04 al 2.5% en tBuOH (0.01 eg . ) y 10.8 g de NaI04 (2.13 eq.) y la reacción exotérmica se de ó proseguir durante 60 min. La mezcla de reacción se vertió luego sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con EtOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó hasta sequedad para proporcionar ~4 g de producto crudo. Este se redisolvió en 50 mi de EtOH y se redujo mediante el agregado de 1.346 g de NaBH4 (1.5 eq.) a 0o. Luego se removió el baño enfriador y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. La elaboración convencional proporcionó después de una purificación final por cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=7/3 ) 0.870 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento, además de 2.35 g del material de inicio en las fracciones menos polares. EM: 169.1 (M) + Ejemplo 60 Ácido [ rae] - 2 - i sopropoxi -3-{4-[2- ( 2 - i sopropi 1 -5 -meti 1 - oxazol - 4 - i 1 ) - etoxi] -naftal en- 1 - il -propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 59, pero usando en el acoplamiento Aldol isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo como aceite incoloro. EM : 424.3 (M-H) " . Ej emplo 61 Ácido rac1-2-etoxi-3-{4- [3- (2- isopropil- 5-met il - oxazol - 4 - i 1 ) -propoxil -benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 54, pero usando para el acoplamiento Mitsunobu 3- (2-isopropi 1 - 5 -met i 1 - oxazol - 4 - il ) -propan- 1 - ol en lugar de 3-(2-ter-butil-5 -metil - oxazol - 4 - il ) -propan- l-ol , en forma de un aceite incoloro EM : 430.3 (M-H) " . Ej emplo 62 Ácido [rac]-2- i sopropoxi -3-{4-[3- (2- i sopro i 1 - 5 -metil - oxazol - 4 - il ) -propoxil -benzo [b]tiofen-7-il)-propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 61, pero usando en el acoplamiento Aldol, isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo en forma de cristales blancos de un pf . de 125-26° . EM: 446.2 (M+H)+. Ej em lo 63 Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4- [2- ( 2 - i sopropil - 5 -meti 1 - oxazol - 4 - i 1 ) - etoxi] -benzo|"b]t iofen- 7 - i 1 } -propióni co Se preparó de manera análoga al ejemplo 59, pero usando para el acoplamiento Mitsunobu , 4-hidroxi -benzo [b] t iofeno- 7 - carbaldehido en lugar de 4-hidroxi -naftaleno- 1 - carbaldehido , en forma de un aceite de color amarillo claro. EM: 416.2 (M-H) " . Ejemplo 64 Ácido [rac]-2- i sopropoxi -3-{4-[2- (2- i sopropi 1 - 5 -met il - oxazol - 4 - il ) - etoxi ] -benzo [b]tiofen-7-il|-propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 63, pero usando en el acoplamiento Aldol, isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de un aceite de color amarillo el aro . EM: 430.3 (M+H)+.
Ej em 1o 65 Ácido [rac~|-2-etoxi-3- {4- [3- (2 -et il - 5 -met il -oxazol - 4 - i 1 ) -propoxii -naftalen- 1 - il } -pro iónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 59, pero comenzando la secuencia de reacción con cloruro de propionilo en lugar de cloruro de isobutirilo, y elaborando el doble enlace terminal a través de hidroboracion con 9-BBN (tal como se describió en el ejemplo 53) en un grupo hidroxi primario en lugar de disociación oxidativa con Os04/NaBH4, en forma de un sólido blancuzco de un pf . de 113-17°. EM: 410.2 (M-H) " . Ejemplo 66 Ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-[2- (2-etil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il ) -propiónico Se preparó de manera análoga al ejemplo 65 pero elaborando el doble enlace terminal a través de disociación oxidativa con Os04/NaBH4/ en lugar de hidroboracion con 9-BBN, en forma de un sólido blancuzco de un pf . de 84-85°. EM: 402.2 (M-H)". Ejemplo 67 Ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-{3- [2- (1-etil-propil) -5-metil-oxazol-4-il]-propoxi} -benzo [b] tiofeno-7-il) -propiónico preparó de manera análoga al ejemplo 59, pero secuencia de reacción con cloruro 2-etil-butirilo en lugar de cloruro de isobutirilo, elaborando el doble enlace terminal a través de hidroboración con 9-BBN (como se describió en el ejemplo 53) en un grupo hidroxi primario en lugar de disociación oxidativa con 0s04/NaBH4, y usando para el acoplamiento Mitsunobu 4 -hidroxi -benzo [b]tiofeno-7-carbaldehído en lugar de 4-hidroxi-naftale o-1-carbaldehído, en forma de un sólido blanco de un pf . de 54-56° . EM: 458.4 (M-H) " . Ejemplo 68 Ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-{2- [2- (1-etil-propil) -5-metil-oxazol-4-il]-etoxi} -benzo [b] tiofeno-7-il) -propiónico) - Se preparó de manera análoga al ejemplo 59, pero iniciando de la secuencia de reacción con cloruro 2-etil-butirilo en lugar de cloruro de isobutirilo, y usando para el acoplamiento Mitsunobu 4 -hidroxi -benzo [b] tiofeno-7-carbaldehido en lugar de 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldehído, en forma de un sólido blanco, de un pf . de 120-21°. EM: 446.2 (m+H)+.
Ejemplo A Pueden prepararse de manera convencional tabletas que contienen los siguientes ingredientes : Ingredientes Por tableta Compuesto de fórmula (I) 10.0 - 100.0 mg Lactosa 125.0 mg Almidón de maíz 75.0 mg Talco .0 mg Estearato de macinesio 1.0 mg Ejemplo B Pueden prepararse de manera convencional cápsulas que contienen los siguientes ingredientes: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Ejemplo C Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición Compuesto de fórmula (1) 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Carbonato de sodio para obtener un pH final de 7 Agua para soluciones para inyección ad 1.0 mi Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
  3. Compuestos de fórmula caracterizados porque R1 es alquilo, fluoro-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo biciclico, o cicloalquilo triciclico; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, o fluoro-alquilo inferior; R3, R4r R5 y R6 independientemente uno del otro son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alqui lo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, o alquenilo inferior, donde por lo menos uno de R3 , R4, R5 ó R6 no es hidrógeno, o R3 y R4 están unidos uno al otro para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están ligados, y R3 y R4 conjuntamente son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -O-CH-CH-, - CH=CH- CH=CH- , -0- (CH2)2,3-, - (CH2) 2-3-0- , ó ~(CH2) 3-5- , y R5 y R6 son como se definieron anteriormente, R7 es alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, o ari1o - alqui1o inferior ; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es alquilo inferior, fluoro- alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo bicíclico, o cicloalquilo tricíclico. 3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R1 es alquilo inferior o cicloalquilo.
  4. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es t-butilo, 2 , 2 -dimetil -prop ilo , ciclopropilo, o ciclo exilo .
  5. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es alquilo inferior.
  6. 6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R2 es metilo .
  7. 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 , R4 , R5 y R6 independientemente uno del otro son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, donde por lo menos uno de R3 , R4 , Rs ó R6 no es hidrógeno; o R3 y R4 están unidos uno al otro para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están ligados, y R3 yR4 conjuntamente son -CH=CH-S- o - CH=CH- CH=CH- , y R5 y R5 son hidrógeno.
  8. 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 , R4 , R5 y R6 , independientemente uno de otro son hidrógeno o alquilo inferior, donde por lo menos uno de R3, R4, R5 ó R6 no es hidrógeno.
  9. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R3 , R4 , R5 y R6 independientemente uno del otro son hidrógeno o metilo, donde por lo menos uno de R3 , R4 , R5 ó R6 no es hidrógeno.
  10. 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 y R4 , están unidos uno al otro para formar un anillo con untamente con los átomos de carbono a los cuales están ligados, y R3 y R4 conjuntamente son -CH=CH-S- o -CH=CH-CH=CH- , y R5 y R6 son hidrógeno.
  11. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R7 es alquilo inferior o alquenilo inferior.
  12. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R7 es etilo, n-propilo, i-propilo, o but-3-enilo.
  13. 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R8 es hidrógeno.
  14. 14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque n es 1 ó 2.
  15. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque n es 2.
  16. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, izados porque tienen la fórmula (Ic) en donde R1, R2 , R3, R4 , R5 , R6, R7, R8 y n son tal como se han definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
  17. 17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque son seleccionados del grupo que consiste de Ácido (S)-3-{4-[2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -2-etoxi propiónico , Ácido (S) -2-but-3-eniloxi-3-{ 4- [2- (2-ter-butil~5-metil-oxazol-4-il ) -etoxi] -naftalen-l-il }-propiónico , Ácido 3- { 4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofeno-7-il}-2- i sopro oxi-propiónico , Ácido 3- { 4-[2- ( 2-ter-butil-5-met.il-oxa zol-4-il) -etoxi] -benzo [b]tiofeno-7-il}-2-etoxi-propiónico, Ácido 3- { 4- [2- (2-ter-butil-5-metil-oxazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il} -2-isopropoxi-propiónico, Acido 3 - { 4 - [2 - (2 - 1er-butil - 5 -metil -oxazol -4 -il ) - etoxi]-3 -metil - fenil } - 2 - i sopropoxi- ropiónico , Ácido 3 - { 4 - [2 - (2 - ciclohexil -5 -met il -oxazol -4 -il) -etoxi] -naftaleño- 1 - il } -2 -propoxi -propiónico , Ácido 3 - { 4 - [2 - (2 - ciclopropil - 5 -metil - oxazol - 4 - il ) -etoxi] -benzo [b] tiofeno- 7 - il } - 2 propoxi -propiónico , Ácido 3-{4-[2- ( 2 -ciclopropil -5 -met il- oxazol -4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofeno- 7 - il } - 2 -etoxi -propiónico , Ácido 3- (4- {2- [2- (2 , 2 -dimetil -propil ) -5-metil - oxazol - 4 - il ] -etoxi } -naftalen-l-il ) -2-propoxi-propiónico, y Ácido [rae] -3-{4- [2- ( 2 -ter-butil - 5 -meti 1 -oxazol - 4 - il ) - etoxi] - 2-metil-fenil}-2 - e oxi -propiónico , y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  18. 18. Proceso para la preparación de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, el cual comprende eliminar un grupo protector en un compuesto de fórmula (II) caracterizado porque R1, R2 , R3 , R4, R5, R6, R7 , y n son tal como se han definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y PG es un grupo protector.
  19. 19. Compuestos de conformidad con cualquiera de las eivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque se han preparado mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 18.
  20. 20. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un portador y/ o un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticas activas.
  22. 22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizidos por que se usan como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por los agonistas PPARa y PPARy.
  23. 23. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por los agonistas PPARa y/o PPARy.
  24. 24. Uso y/o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25 donde la enfermedad es diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, presión sanguínea elevada, incremento de niveles de lípidos y colésterol, enfermedades arterioscleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias o enfermedades proliferentes .
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