CN1711084A - 作为ppar激动剂的取代4－烷氧基噁唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物及其药用盐和酯，其中R1～R8和n如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物可用于治疗诸如糖尿病的疾病。

Description

作为PPAR激动剂的取代4-烷氧基噁唑衍生物
本发明涉及的是新型的取代噁唑衍生物、它们的制造方法以及作为药物的用途。具体而言，本发明涉及通式(I)化合物
其中
R1是烷基，氟代低级烷基，环烷基，双环环烷基或者三环环烷基；
R2是氢，低级烷基或氟代低级烷基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢，羟基，卤素，低级烷基，氟代低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基，氟代低级烷氧基，羟基低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，或者低级链烯基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一个不是氢，或者
R3和R4相互结合，和它们所连接的碳原子一起形成环，R3和R4一起为-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-(CH2)2-3-，-(CH2)2-3-O-，或者-(CH2)3-5-，且
R5和R6如上所定义，
R7是低级烷基，氟代低级烷基，低级链烯基，芳基或芳基-低级烷基；
R8产是氢或低级烷基；
N是1、2或3；
以及其药用盐和/或药用酯。
过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR’s)是核激素受体超家族的成员，是调节基因表达的配体-活化的转录因子。现在已经确定和克隆了其多个亚型，包括PPARα、PPARβ(也已知为PPAR6)和PPARγ。至少存在两个主要PPARγ异型，PPARγ1在大多数组织中普遍表达，而更长的异型PPARγ2被发现几乎只存在于脂肪细胞中。与此相反，PPARα主要在肝、肾和心脏中表达。PPAR’s调节多种体内响应，包括葡萄糖-和脂质-体内平衡，细胞分化，炎症反应和心血管情况。
糖尿病是一种患者控制血糖浓度能力被削弱的疾病，原因在于患者部分丧失了对胰岛素作用正确响应的能力。II型糖尿病(T2D)，通常称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家中有占糖尿病患者的80-90％。这类患者胰腺的胰岛仍然在制造胰岛素，但是，靶器官，主要有肌肉、肝和脂肪组织却表现出对胰岛素刺激的深度抗性，而通过制造非生理性的大量胰岛素进行身体补偿。可是在疾病晚期，由于胰腺衰竭而胰岛素分泌减少。除此之外，T2D是代谢性心血管病综合症。和T2D相关的并发症有，例如胰岛素抗性，血脂异常，高血压，内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化。
当前首推的糖尿病疗法一般包括低脂肪、低糖饮食和锻炼。但是，顺应性可能被减轻，而且随着疾病的发展，服用低血糖药，例如磺酰脲和二甲双胍变得必不可少。最近提出了一类有希望的新药，该药使患者对自身的胰岛素再次敏感(胰岛素敏化剂)，从而将血糖和甘油三酯恢复到正常水平，由此消除或者至少减少对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(Pioglitazone)(ActosTM)和罗西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，是在几个国家中被批准用于NIDDM的首批代表性药物。但是，这些化合物受困于其副作用，包括罕见但是非常严重的肝毒性(如使用曲格列酮时所观察到的)，而且这些药物使人体重增加。因此，迫切需要新的、更好和更有效的NIDDM治疗药物。最近研究表明PPARα和PPARγ的共激动性可能得到具有增强治疗潜力的化合物，即这种化合物除了使葡萄糖和胰岛素水平正常外，还应当改善脂质分布(Keller和Wahli：Trends Endocrin.Metab.1993；4：291-296，Macdonald和Lane：Current Biology第5卷618-621页(1995))。最近的观察资料还暗示PPARα媒介的影响与胰岛素敏化无关，可能继发导致脂质的减少(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；275：16638-16642)。因此，预期将PPARα活性结合到PPARγ激动剂中将会得到更有效的糖尿病治疗和/或预防药物。
本发明的新化合物优于本领域已知的那些化合物，因为这些化合物同时而且非常有效地与PPARα和PPARγ结合并激活它们。因此，这些化合物将PPARγ激活的降血糖效果和PPARα激活的抗脂质异常效果结合在一起，从而减少血浆葡萄糖和胰岛素(＝胰岛素敏化作用)，降低甘油三酯并增加HDL胆固醇(＝改善脂质整体水平)。此外，这种化合物还可以降低LDL胆固醇，降低血压并削弱炎性动脉粥样硬化。由于PPARα和γ共激动剂(coagonists)致力于T2D疾病综合症的多个方面，与本领域已知的化合物相比，预期会有增强的治疗潜力。
本发明化合物还表现出比已知化合物改善的药理学性质。
除非另外说明，如下的定义用于说明和限定此处用来描述本发明的各种术语的含义和范围。
本说明书中，术语“低级”用以表示由1～7个、优选1～4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“保护基”指的是诸如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亚胺衍生物的基团，该基团被用来临时封闭官能团的反应性。众所周知的保护基是，例如可用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯基亚甲基，或者可用于保护羧基的低级烷基-、3-三甲基甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
术语“烷基”，单独或者和其他基团组合在一起时，指的是1～20个碳原子、优选1～16个碳原子、更优选1～10个碳原子的支化或直链一价饱和脂肪烃基。
术语“低级烷基”，单独或者和其他基团组合在一起时，指的是1～7个碳原子、优选1～4个碳原子的支化或直链一价烷基。其实例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“氟代低级烷基”指的是被氟单-或多取代的低级烷基，优选氟原子的数量最高为6。氟代低级烷基的实例有，例如CF3、CF3CH2和(CF3)2CH。
术语“烷氧基”指的是R′-O-基团，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”指的是R′-O-基团，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。
术语“氟代低级烷氧基”指的是R″-O-基团，其中R″是氟代低级烷基。氟代低级烷氧基的实例有，例如CF3-O、CF3CH2-O和(CP3)2CH-O。
单独或组合使用的术语“低级链烯基”，表示含一个烯键和2～8个、优选2～6个、特别优选2～4个碳原子的直链或支化烃残基。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基。
术语“环烷基”指的是含3～10个碳原子、优选3～6个碳原子的一价碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以任选被低级烷基取代。未取代的环烷基是优选的。
术语“双环环烷基”指的是含两个稠合的或桥连环烷基的、8～12个碳原子的一价基团，例如六氢茚满基、十氢化萘或降冰片烷基。双环环烷基可以任选被低级烷基取代。未取代的双环环烷基是优选的。
术语“三环环烷基”指的是含三个稠合的或桥连环烷基的、10～13个碳原子的一价基团，例如金刚烷基。三环环烷基可以任选被低级烷基取代。未取代的三环环烷基是优选的。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，该基团可以任选被单-或多-取代，特别是被卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、苯基和/或苯氧基单-或二-取代。优选的取代基是卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基。
术语“药用盐”包含通式(I)化合物和药用碱形成的盐，例如碱金属盐，如Na-和K-盐，碱土金属盐，如Ca-和Mg-盐，以及铵或取代铵盐，例如三甲基铵盐。术语“药用盐”也涉及这种盐。
通式(I)化合物也可以被溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者在如下情况下发生，例如作为最初无水的通式(I)化合物吸湿性的结果(水合作用)。术语药用盐也包括药用溶剂化物。
术语“药用酯”包含通式(I)化合物的衍生物，其中羧基被转化成酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、低级烷基-哌嗪-低级烷基和芳烷基酯是合适酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。特别优选甲基和乙基酯。术语“药用酯”还包括通式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，例如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等将化合物中的羟基转化成相应的酯。
具体而言，本发明涉及通式(I)化合物
Figure A20038010284100101
其中
R1是烷基，氟代低级烷基，环烷基，双环环烷基或者三环环烷基；
R2是氢，低级烷基或氟代低级烷基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢，羟基，卤素，低级烷基，氟代低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基，氟代低级烷氧基，羟基低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，或者低级链烯基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一个不是氢，或者
R3和R4相互结合，和它们所连的碳原子一起形成环，R3和R4在一起为-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-(CH2)2-3-，-(CH2)2-3-O-，或者-(CH2)3-5-，且R5和R6如上所定义，
R7是低级烷基，氟代低级烷基，低级链烯基，芳基或芳基-低级烷基；
R8是氢或低级烷基；
n是1、2或3；
以及其药用盐和/或药用酯。
本发明优选的化合物是R1为低级烷基、氟代低级烷基、环烷基、双环环烷基或者三环环烷基的化合物。更优选R1为低级烷基或环烷基的化合物，最优选R1为叔丁基、2，2-二甲基-丙基、环丙基或环己基的化合物。如果R1是烷基，则优选含1～10个碳原子的烷基。在本发明另一优选的实施方案中，R2是低级烷基，更优选甲基。
此外还优选如上所定义的通式(I)化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢，卤素，低级烷基或低级烷氧基，且其中R3、R4、R5或R6中至少有一个不是氢；或者
还优选R3和R4相互结合，和它们所连接的碳原子一起形成环，R3和R4在一起为-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-，且R5和R6是氢。还优选如上定义的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢或低级烷基，且其中R3、R4、R5或R6中至少有一个不是氢，特别是R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢或甲基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一个不是氢的化合物。
本发明另一优选实施方案涉及通式(I)化合物，其中R3和R4相互结合，和它们所连接的碳原子一起形成环，且R3和R4一起为-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-，R5和R6是氢。因此，这种化合物分别是通式(Ia)或(Ib)的化合物。
Figure A20038010284100111
Figure A20038010284100112
更优选的通式(I)化合物是R7是低级烷基或低级链烯基，特别是乙基、正丙基、异丙基或丁-3-烯基的化合物。也优选R8是氢的通式(I)化合物。还优选的是n为1或2、更优选为2的通式(I)化合物。
通式(I)化合物的可药用盐和通式(I)化合物的可药用酯各自组成本发明的优选实施方案。特别优选的是通式(I)化合物。
此外，本发明化合物的S-对映体也和优选实施方案有关。因此，通式(Ic)化合物
Figure A20038010284100121
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如前面所定义，也是优选的。
优选的通式(I)化合物选自
(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，
(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，
(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-丙氧基-丙酸，
(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-异丙氧基-丙酸，
(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，
(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-甲氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-甲氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-丙酸，
3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-乙氧基-丙酸，
3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-异丙氧基-丙酸，
3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸，
3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸，
3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-异丙氧基-丙酸，
3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-乙氧基-丙酸，
3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-丙氧基-丙酸，
3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-异丙氧基-丙酸，
3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-丙氧基-丙酸，
3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-异丙氧基-丙酸，
3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-丙酸，
3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-异丙氧基-丙酸，
3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-丙氧基-丙酸，
[外消旋]-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[3-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸，
3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-甲氧基-丙酸，
2-乙氧基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，
2-异丙氧基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，
2-乙氧基-3-{4-[3-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，
2-异丙氧基-3-{4-[3-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，
2-乙氧基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，
2-异丙氧基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，
2-乙氧基-3-{4-[3-(2-乙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-丙酸，
2-乙氧基-3-{4-[2-(2-乙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，
2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(1-乙基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸，和
2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(1-乙基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸，
以及其药用盐和/或药用酯。
特别优选的通式(I)化合物选自
(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，
(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸，和
[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
以及其药用盐和/或药用酯。
通式(I)化合物可以含一个或多个不对称碳原子，且可以以如下形式存在：光学纯对映体；对映体混合物，例如外消旋物；光学纯的非对映异构体；非对映异构体混合物；非对映异构体的外消旋物或者非对映异构体的外消旋物的混合物。可以用如下方法来获取光学活性形式的化合物，例如用不对称合成或者不对称色谱法(采用手性吸附剂或洗脱液进行层析)拆分外消旋物。本发明包括所有这些形式的化合物。
应当理解，本发明中的通式(I)化合物可以在官能团上衍生得到可以在体内转化回母体化合物的衍生物。可以在体内产生通式(I)母体化合物的生理上可接受的和易代谢的衍生物也在本发明范围之内。
本发明的另一方面是制造上面所定义的通式(I)化合物的方法，该方法包括去除通式(II)化合物中的保护基
Figure A20038010284100171
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如前面所定义，PG是保护基。
通式(II)化合物中可能的保护基PG为，例如可用于保护相应羧基的低级烷基-、β-三甲基甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。低级烷基酯保护基可以在诸如LiOH或NaOH的碱存在下，在溶剂中，例如H2O、乙醇、四氢呋喃或二噁烷，或者这些溶剂的混合物中，在例如10～50℃的温度下被除去。β-三氯乙基酯保护基可以在Zn存在下，在乙酸中，在例如10～50℃的温度下被除去。β-三甲基甲硅烷基乙基酯保护基可以在氟化四丁基铵存在下，在四氢呋喃中，在例如20～65℃的温度下被除去。将上面所定义的通式(II)化合物转化成可药用盐的方法是本领域已知的。
当按照上述方法制备时，本发明还涉及上面所定义的通式(I)化合物。
如上所述，本发明通式(I)化合物可以用作治疗和/或预防PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物。这种疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，高血压，脂质和胆固醇水平增加，动脉粥样硬化疾病，代谢综合病症，内皮功能紊乱，促凝血状态，血脂异常，多囊卵巢综合症，炎性疾病(例如冠状疾病，炎性肠病，结肠炎，胰腺炎，胆汁郁积/肝纤维化，以及具有炎性成分的疾病，例如阿尔茨海默病或受损/可改进的认知功能)，以及增殖性疾病(癌症，例如脂肉瘤，结肠癌，前列腺癌，胰腺癌和乳癌)。作为治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病药物的用途是优选的。
本发明因此还涉及含上面所定义的化合物和药用载体和/或佐剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质的如上定义的化合物，特别是治疗和/或预防PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的治疗活性物质的上述化合物。这种疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，高血压，脂质和胆固醇水平增加，动脉粥样硬化疾病，代谢综合病症，内皮功能紊乱，促凝血状态，血脂异常，多囊卵巢综合症，炎症和增殖性疾病，优选非胰岛素依赖型糖尿病。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的方法，该方法包括对人或动物给药通式(I)化合物。这种疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，高血压，脂质和胆固醇水平增加，动脉粥样硬化疾病，代谢综合病症，内皮功能紊乱，促凝血状态，血脂异常，多囊卵巢综合症，炎症和增殖性疾病，优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病。
本发明还涉及如上定义化合物用于治疗和/或预防PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的用途。这种疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，高血压，脂质和胆固醇水平增加，动脉粥样硬化疾病，代谢综合病症，内皮功能紊乱，促凝血状态，血脂异常，多囊卵巢综合症，炎症和增殖性疾病，优选非胰岛素依赖型糖尿病。
此外，本发明涉及如上定义化合物用于制备治疗和/或预防PPARα和/或PPARγ激动剂调节疾病的药物的用途。这种疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，高血压，脂质和胆固醇水平增加，动脉粥样硬化疾病，代谢综合病症，内皮功能紊乱，促凝血状态，血脂异常，多囊卵巢综合症，炎症和增殖性疾病，优选非胰岛素依赖型糖尿病。这种药物包含如上定义的化合物。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似的方法来制造通式(I)化合物。各个反应步骤的合适反应条件是本领域技术人员已知的。原材料是可以购买到的，或者可以用类似于下面给出的方法、正文中或实施例中所引参考文献中描述的方法、或者本领域已知的方法来制备。
纯手性的通式(I)化合物(方案1中的化合物10和11，以及方案3中的化合物6和7)可以按照方案1和3中所述的方法，或者采用相似方法来制备。
通式(I)化合物的外消旋物(方案2中的化合物9和化合物10，以及方案4中的化合物9和11)可以这样制备，例如按照方案2或4中所述的方法或者类似方法。然后，可以用本领域已知的方法从通式(I)化合物外消旋物中制备光学纯的(S)-对映体，例如通过非对映异构体盐，在光学纯的胺中结晶，光学纯的胺例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鳖碱，奎宁，奎尼定，分离出对映体；或者通过特殊的色谱方法，用手性吸附剂或者手性洗脱剂，来分离对映体。
方案1
Figure A20038010284100203
纯手性的通式10的α-烷氧基-苯基-丙酸酯和通式11的游离酸可以按照方案1所述的方法或者采用本领域已知的类似方法来制备。
将熟知的手性助剂2[(S)-4-苄基-噁唑烷-2-酮]和烷氧基-乙酰氯1在如正丁基锂的强碱存在下缩合，缩合在如四氢呋喃的惰性溶剂中、在约-78℃下进行，制造出结构单元3(步骤a)。然后按照先前文献[TetrahedronAsymmetry(1999)，10，1353-1367]，在二氯甲烷中用二丁基硼-三氟甲磺酸和如三乙胺的三级胺处理后者，生成相应的硼烯醇化物，随后在低温下和醛4(按方案5-11所述的制备)反应，得到化合物5(步骤b)。在这些羟醛产物5中，全部四个可能的立体异构体中有一个是占巨大优势的(所显示的苄基位置的立体化学，没有严格的证据)。化合物5经过三个步骤顺序转化成酚型中间体8，这些步骤包括：i)只用最小过量的碱性醇化物，以相应的醇作为溶剂或者在如四氢呋喃或二噁烷的溶剂中，在-20℃～室温的温度区间，小心控制酯的形成，得到酯化合物6(步骤c)；ii)用如例如三乙基硅烷的还原剂，在路易斯酸如三氟化硼或者如三氟乙酸的质子酸存在下，在合适的溶剂中，如三氟乙酸本身或二氯甲烷中，在0℃～60℃之间除去6中的苄羟基，得到保护的酚化合物7(步骤d)；iii)随后用标准技术，例如使用氢气和如钯的催化剂进行催化氢化，或者使用甲硫醚和三氟化硼二乙基醚化物，在如二氯甲烷的溶剂中，在室温～溶剂回流温度下，除去保护基，例如苄基，得到酚型化合物8(步骤e)；这三个反应步骤c、d、e的次序是可变的，也可以用催化氢化同时除去苄羟基官能团和苄基保护基，优选用炭载钯作为催化剂，在如草酸的酸存在下，在如醇的溶剂中，在室温附近的温度下进行催化氢化，氢气压力最大为100bar。
将烷基-噁唑化合物9(按方案12和13所述制备)和酚8按照熟知的程序进行缩合：如果R9代表羟基，例如通过Mitsunobu反应，例如用三苯基膦和二叔丁基-、二异丙基-或二乙基偶氮二羧酸酯作为反应物；这步转化优选在如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在室温下进行。做为选择，如果R9代表卤化物、甲磺酰-或甲苯磺酰-部分，可以将芳基噁唑化合物9和酚8在如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲乙酮的溶剂中，在如碳酸铯或碳酸钾的弱碱存在下反应，反应温度为室温～140℃，优选在50℃附近，得到醚化合物10(步骤f)。这些化合物可以按照标准程序任选被水解，例如用如LiOH或NaOH的碱性氢氧化物，在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合物中处理得到羧酸11(步骤g)。如果如实验部分所详述的那样仔细控制反应条件，在该反应顺序中几乎没有任何外消旋作用发生。可以用手性HPLC，或者通过1H-NMR谱，在如1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇的手性溶剂存在下，测定化合物10和11的光学纯度，在所有例子中都发现纯度高于95％。
方案2
Figure A20038010284100221
Figure A20038010284100222
Figure A20038010284100224
可以将醛1(按方案5～11所述制备)和维蒂希盐2，例如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鳞或(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化鳞，在如异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂或其混合物中，在如碳酸钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍存在下，优选在0℃～溶剂回流温度下反应，得到丙烯酸酯3的E和/或Z异构体(步骤a)。用炭载钯作为催化剂，优选在室温和1个大气压氢气条件下，在如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷及其混合物的溶剂中，氢化肉桂酯3，得到外消旋的酯7，前提条件是保护基可以被还原裂解(步骤e)。
作为选择，可以将醛1和烷氧基-乙酸酯4(优选用如二异丙酰胺锂的强的非亲核性碱，在如四氢呋喃的惰性溶剂中处理4，在-78℃下制备烯醇化锂)反应，优选反应温度约-78℃，在如四氢呋喃的溶剂中进行，得到非对映体混合物形式的羟醛产物5(步骤b)。如方案1中所述的将化合物6转化成化合物7那样去除苄羟基，得到外消旋酯6(步骤d)；随后可以采用如上所述的将方案1中化合物7转化成化合物8的标准技术，去除例如苄基的保护基，得到酚型化合物7(步骤g)。也可以如方案1中将化合物6转化成化合物8那样，用催化氢化将苄基保护的羟基化合物5一步转化成酚型化合物7(步骤f)。可以在除去苄羟基之前进行保护基的裂解；在这种情况下，可以选择类似于刚刚所述的化合物5转化的反应条件，来除去苄羟基。
作为替代方法，可以用催化量的酸，例如对甲苯磺酸，在如苯或甲苯的溶剂中处理化合物5，优选能够在室温～溶剂回流温度下除去所形成的水的反应条件(例如用Dean Stark分水器或者分子筛存在下)，得到肉桂酯3(步骤c)。
可以完全类似于方案1中所述的纯手性酚型中间体8，将酚型中间体7转化成酯9和/或酸10(步骤h和i)。
方案3
可以按照方案3中所述的线性合成顺序制备纯手性的通式6的α-烷氧基-苯基-丙酸酯和通式7的游离酸。因此，在烷基-噁唑合成子1(如方案12和13所述制备)和酚2(如方案5-11所述制备)缩合反应不同的开始次序中，使用方案1中已经描述的反应类型，得到带有醛部分的醚化合物3(步骤a)。当R3、R4、R5或R6含官能团时，该官能团可能和如下反应步骤不相容，例如酚OH-官能团，则必须在这种官能团上加上保护基，例如叔丁基-二甲基-甲硅烷基部分。这样的保护基可以在后续反应的合适阶段除去。
然后将这些醚化合物3和手性合成子(方案1的化合物3)反应，形成羟醛加合物4(步骤b)。除去化合物4中的苄羟基官能团，得到化合物5(步骤c)，该化合物可以象方案1和2中所述的类似反应那样，分别转化成相应的酯6(步骤d)或酸7(步骤e)。
任选酯化合物6可以被水解成酸7(步骤f)。可以用手性HPLC，或者通过1H-NMR谱，在如1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇的手性溶剂存在下，测定化合物6和7的光学纯度，在所有例子中都发现纯度高于95％。
方案4，部分I
Figure A20038010284100251
方案4，部分II
Figure A20038010284100261
将烷基-噁唑化合物2(如方案12或13所述制备)和酚1或醛6(如方案5-11所述制备)，在完全类似于方案1中纯手性酚型中间体8和烷基-噁唑化合物9的反应条件下，进行缩合；由此获得醚化合物3或醛5(步骤a)。将前者进行溴甲基化，例如用三噁烷和HBr处理，HBr优选为62％HBr水溶液，处理在惰性溶剂优选二氯甲烷中、优选在0℃下进行，得到高活性的、通常非常不稳定的亲电体4(步骤b)。亲电体4适用于烷氧基-乙酸酯7的烯醇化物(R8＝低级烷基)的烷基化，得到酯9(步骤d)。所述的烯醇化物优选为烯醇化锂，是用如二异丙酰胺锂的强的非亲核性碱，在如四氢呋喃的惰性溶剂中处理7，在-78℃下制备的。为了提高烯醇化亲核体的反应性，优选在如六甲基磷酰胺(HMPA)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)的助溶剂存在下进行反应。
作为选择，也可以从醚中间体3通过Vilsmeier甲酰化，或者在四氯化钛存在下，优选在二氯甲烷中，在-78℃～溶剂回流温度下进行甲酰化，来获得醛化合物5(步骤c)，将醛化合物5和烷氧基-乙酸酯7的烯醇化物在如方案2中所述的化合物1和化合物4类似反应条件下反应，得到非对映体混合物形式的羟醛产物8(步骤e)。如方案1、2和3分别所述的类似反应那样，除去化合物8中的苄羟基，得到外消旋酯9(步骤f)。
作为选择，可以如方案2中所述的将化合物1转化成化合物3那样，将醛5和Wittig盐反应，得到丙烯酸酯10的E和/或Z异构体(步骤g)。如方案2中类似反应那样氢化丙烯酸酯10，得到化合物9(步骤h)。可以在完全类似于方案1所述的纯手性化合物10的反应条件下，水解外消旋酯化合物9，得到羧酸11(步骤i)。
醛4(方案1)、醛1(方案2)、醛2(方案3)和醛6(方案4)是已知的，或者可以用本领域已知的方法合成。方案5-11给出了这些关键中间体的可能合成路径的实例。
方案5
可以用已知的甲酰化反应，例如Vilsmeier甲酰化反应，用六亚甲基四胺，在酸性条件下，例如在硫酸存在下，或者优选用三氟乙酸作为溶剂，在0℃～三氟乙酸回流温度下进行处理，或者用二氯甲基甲基醚，在四氯化钛存在下，优选在二氯甲烷中、在-78℃～溶剂回流温度下进行甲酰化，将已知的酚1转化成醛3(步骤a)；作为选择，可以采用两步程序：在对位上引入卤素原子，例如用N-溴-或N-碘-琥珀酰亚胺，在例如浓硫酸和四氢呋喃混合液中，优选在室温下进行反应，随后进行金属卤素交换反应，用如正丁基锂的烷基锂试剂，优选在约-78℃下进行处理，并用如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲酰基-哌啶的甲酰基转移试剂来淬灭所得的芳基-锂，来实现该步反应(步骤b和c)。或者，可以使用羰基化反应在步骤c中引入甲酰基，例如使用甲酸钠、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和CO气体，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，优选在约100℃下进行反应。
方案6
Figure A20038010284100281
4-羟基苯并呋喃5(R6＝H)[Synthetic Communications(1986)，16(13)，1635-1640；Helvetica Chimica Acta(1933)，16，121-129]和4-羟基-苯并噻吩9(R6＝H)[Jpn.Kokai Tokkyo Koho(2001)，2001048876A2]是已知的。因此，可以将在5-位上有可变取代基R6的环己烷-1，3-二酮1和溴代丙酮酸，在甲醇中，在如氢氧化钾的碱存在下，在0℃～甲醇回流温度下进行反应，接着用盐酸在约100℃下进行处理，得到呋喃-羧酸3(步骤a)。在如十氢化萘的惰性溶剂中，在如十二碳烯的氢气受体和碳载钯存在下，优选在回流条件下处理这些呋喃-羧酸3，得到羧基-苯并呋喃4(步骤b)，该化合物脱羧基，得到苯并呋喃5，例如用铜粉，在喹啉中，在200℃～240℃温度下进行脱羧反应(步骤c)。类似于方案5所述的转化反应，可以将苯并呋喃5最终转化成甲酰化的苯并呋喃中间体6(步骤d)。
用合适的乙烯基-锂-或乙烯基-镁-衍生物，在如四氢呋喃或1，2-二甲氧-乙烷的溶剂中，优选在-78℃～室温下处理2-噻吩甲醛7，随后用乙酸酐进行原位处理，得到含可变取代基R6的噻吩8(步骤e)。优选在20～60bar压力下，在如乙酸钯的钯催化剂，如三苯基膦的膦存在下，在一般可以包含乙酸酐、三乙胺、甲苯或四氢呋喃的混合溶剂中，优选在100℃～160℃下，用一氧化碳处理噻吩8，在乙酸官能团皂化反应后得到苯并噻吩9(步骤f)。类似于方案5中所述的转化方法，可以将苯并噻吩9最终转化成甲酰化的苯并噻吩中间体10(步骤g)。
方案7
Figure A20038010284100301
Figure A20038010284100303
可以将在5位上被溴任选取代的2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛1转化成苯并[b]噻吩-7-醇6或者5-溴-苯并[b]噻吩-7-醇6。该反应次序可以采用类似于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11983(12)，2973-7所述的将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛转化成苯并[b]噻吩-7-醇的方法进行。该反应涉及如下步骤：用N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯，在如四氢呋喃的溶剂中，在如氢氧化钾水溶液的碱性水溶液存在下，或者在如二异丙基-乙胺的有机碱存在下，优选在0℃～室温的温度下进行处理，产生硫羰氨基甲酸酯2(步骤a)；在没有溶剂或者优选在如二苯醚的惰性溶剂中，在200℃～280℃的温度下，进行化合物2的热重排，得到芳基硫代氨基甲酸酯3(步骤b)；在如乙醇的溶剂中，用如氢氧化钠或钾的碱，优选在室温～溶剂回流温度下进行皂化反应，得到噻吩4(步骤c)；在水或水/醇混合物中，在如氢氧化钠或钾的碱存在下，在室温～溶剂回流温度下，将这些噻吩4和氯乙酸钠反应，得到苯并噻吩-羧酸5(步骤d)；例如在喹啉中，在青铜存在下，在200℃～240℃的温度下，进行脱羧反应，随后除去甲基醚官能团，例如用氢溴酸的乙酸水溶液，在回流条件下进行处理，然后得到苯并[b]噻吩-7-醇6(步骤e)。类似于方案5中所述的转化方法，可以将苯并[b]噻吩-7-醇6最终转化成甲酰化的苯并[b]噻吩-7-醇中间体7(步骤f)。
7-羟基-苯并呋喃是已知的[J.Med.Chem.(1987)，30(1)，62-7]，可以购买到。在类似上述的顺序中，可以用2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛1和氯乙酸乙酯在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在如碳酸钾的碱存在下，在60℃～120℃温度下进行反应，制备5-溴-类似物，得到苯并呋喃羧酸8(步骤g)。如上所述进行脱羧，随后进行醚断裂，优选用吡啶盐酸盐，在约200℃的温度下反应，得到5-溴-7-羟基-苯并呋喃9(步骤h)。类似于方案5中所述的转化方法，可以将5-溴-7-羟基-苯并呋喃9最终转化成甲酰化的5-溴-7-羟基-苯并呋喃中间体10(步骤i)。
方案8
1-羟基-4-甲酰基-萘1和环大小为5、6和7的2，3-增环的酚2是可以购买到的或者是已知的[参见J.Am.Chem.Soc.(1988)，110(19)，6471-6480；U.S.(2000)6121397；PCT国际申请(1999)WO99/10339]。类似于方案5中所述的转化方法，可以将2，3-增环的酚2转化成甲酰化的2，3-增环的酚3(步骤a)。
3-溴-1-羟基-萘5是带有官能团的中间体，可以在后一阶段进行合成改性，可以已经建立好的程序，从3-硝基-1-甲氧基-萘4来制备该化合物[Monatsh.Chem.(1992)，123(6-7)，637-645]，即还原硝基官能团，例如在钯催化剂存在下进行氢化反应，接着进行重氮化、Sandmeyer反应和甲基醚官能团的断裂，得到3-溴-1-羟基-萘5(步骤b、c、d)。类似于方案5中所述的转化方法，可以将3-溴-1-羟基-萘5转化成3-溴-4-甲酰基-1-羟基-萘6(步骤e)。
2，3-增环的羧酸7是已知的，它们的3-溴类似物8是已知的或者可以用已建立好的芳香核溴化方法来制备[J.Org.Chem.(1978)，43(11)，2167-70；Ger.Offen.(1977)，DE 2633905](步骤f)。然后可以用已知的方法将这种3-溴-苯甲酸转化成相应的酚9，例如用硼烷彻底还原成相应的醇，采用例如Swern条件(草酰氯/二甲亚砜/三乙胺的二氯甲烷溶液，-78℃～室温)，氧化成相应的醛，接着用过乙酸(40％)的乙酸溶液进行Baeyer-Villiger氧化(步骤g、h、i)。类似于方案5中所述的转化方法，可以将酚9转化成中间体10(步骤k)。
方案9
Figure A20038010284100342
以增环的二氢-2H-吡喃环为特征的溴-甲氧化合物1是已知的[Can.J.Chem.(1982)，60(16)，2093-8]。用吡啶盐酸盐在约200℃的温度下断裂掉甲氧基醚官能团，得到3-溴-酚2(步骤a)。类似于方案5中所述的转化方法，可以将化合物2转化成中间体3(步骤b)。
可以用如下方法获得异构的结构单元：可以将羧酸4[U.S.(1999)，US5856529A]溴化，得到3-溴衍生物5(步骤c)，该化合物可以用类似于方案8中所述的将化合物8转化成化合物9的方法，转化成酚6(步骤d、e、f)。类似于方案5中所述的转化方法，可以将酚6转化成中间体7(步骤g)。
方案10
Figure A20038010284100351
可以将任选带有保护官能团的3-溴-酚1(中间体6，方案7，中间体9，方案7，中间体5，方案8，中间体9，方案8，以及中间体2和6，方案9)转化成带有可变取代基R6的酚2类似物：首先将溴化合物转化成相应的芳基锂衍生物(例如用烷基锂试剂，在如四氢呋喃的溶剂中，优选在约-78℃的温度下进行转化)，然后，采用本领域熟知的方法，用多种亲电体淬灭后者(步骤a)。为了合成酚(R6＝OH)，将芳基锂化合物和硼酸三甲酯在-78℃～四氢呋喃的回流温度下进行反应，随后进行氧化，例如用N-甲基吗啉N-氧化物或H2O2/NaOH，优选在四氢呋喃的回流温度下进行氧化[compare Synlett 1995(09)，931-932]。可以用熟知的方法将这些R6＝OH的酚2转化成相应的醚化合物。类似于方案5所述的反应顺序，可以将酚化合物2最终转化成酚醛中间体3(步骤b)。
方案11
Figure A20038010284100352
可以采用已知的亲电芳香取代方法，将任选保护的酚1进一步官能化，形成带有附加取代基R5的酚2。在许多情况下，将会形成邻/对-取代的和邻/对二取代产物的混合物，其比例根据精确的反应条件而定。在这种情况下，可以优化反应条件，以获得单-邻位产物的最大可能产率；还可以任选用已知的方法，例如用硅胶色谱法将产物混合物分离成纯的异构体(步骤a)。可以象方案5中所述的转化那样，从任选保护的酚1来获得4-甲酰化合物3(步骤b)。然后，可以将4-甲酰化合物3再次作为原料，采用已知的亲电芳香取代方法，得到含附加的R5取代基的化合物4(步骤c)。作为选择，可以象方案5所述的那样，通过转化，从酚2来获得化合物4(步骤d)。
方案12
Figure A20038010284100362
醛1(方案12)是可以购买的或者是已知的。依照现有文献(Chem.Ber.(1915)，48，897)，将它们和二酮-单肟2在强酸存在下，一般为HCl，在如AcOH的极性溶剂中缩合，得到噁唑-N-氧化物3(步骤a)。随后用POCl3，在二氯甲烷中，在回流条件下进行处理，得到相应的一级氯化物4(Chem.Pharm.Bull.(1971)，19，2050；步骤b)。我们惊奇地发现该方法还可用于烷基-噁唑-N-氧化物。但是，如果1中的R1在羰基的α位含氢原子，则该反应以非区域选择性方式进行，任选在下一步骤后必须用色谱法进行异构体的分离。这些中间体可以直接使用，按照已经建立好的方法转化成相应的醇或如甲磺酰化物或甲苯磺酰化物的活化醇，或者转化成溴化物或碘化物，或者最终通过SN2反应，用NaCN进一步加工，经过腈5(步骤c)、完全水解(步骤d)和还原(步骤e)，例如在四氢呋喃中用硼烷还原，得到结构单元7。
优选如Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044所述，从相应的烷基酰胺和1，3-二氯丙酮来制备R2等于氢的4-氯甲基-2-烷基-噁唑4。
方案13
Figure A20038010284100383
N-酰基-甘氨酸酯1(方案13)是可以购买到的，或者已知的，或者可以用N-酰化的标准过程来制备。可以很容易地获得—烯丙基化的酯2：用如LiHMDS的非亲核性强碱，在如四氢呋喃的质子惰性溶剂中，一般在-78℃下，进行1的双脱质子反应，随后用溴化烯丙基处理，选择性地制造出C-烷基化的产物2(步骤a)。标准水解产生中间体酸3(步骤b)，然后按照已经建立好的文献方法(J.Med.Chern.(1996)，39，3897)，将中间体3转化成化合物4(步骤c)。用三氟乙酸和三氟乙酸酐或者Burgess试剂(甲基-N-三乙基铵磺酰基-氨基甲酸酯)进行闭环反应，形成噁唑，得到关键中间体5(步骤d)，最后，可以通过硼氢化反应将该中间体加工成目标醇6，例如用9-BBN的THF溶液，随后用H2O2和NaOH进行氧化(步骤e)。作为选择，可以采用如下方法，例如用催化量的OsO4和NaIO4，在THF、水和tBuOH混合物中，氧化断裂5中的双键，在用例如NaBH4的EtOH溶液还原所得的醛后，获得醇7(步骤f)。
如下测试是为了测定通式(I)化合物的活性而进行的。
可以在如下文献中找到所进行的试验的背景信息：Nichols JS等，“Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。
人PPARα和小鼠PPARγ全长cDNA克隆是分别从人脂肪和小鼠肝cDNA经RT-PCR获得的，将其克隆到质粒载体中，并用DNA测序检验。构建细菌和哺乳动物表达载体，来制造融合到PPARγ配体结合结构域(LBD)(氨基酸174～476)和PPARα配体结合结构域(氨基酸167～469)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4DNA结合结构域蛋白。为了达到这一目的，将编码LBDs的克隆序列部分用PCR技术从全长克隆中放大，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆用DNA序列分析进行检验。
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化是用标准方法(参考文献：Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)在E.coli菌株BL21(pLysS)细胞中进行的。
放射性配体结合试验
PPARα受体结合是在TKE10(10Mm Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中试验的。在每个96孔中，将2.4μg GST-PPARα-LBD融合蛋白等价物和放射性配体，例如40000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，在100μl体积中RT下孵育2小时。使用装有80μl SG25的MultiScreen板(Millipore)，按照厂家的推荐，通过固相分离方法，将结合的配体从未结合的配体中移出。
PPARγ受体结合是在TKE50(50Mm Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中试验的。每个96孔反应，是通过摇晃，将140ng GST-PPARγ-LBD融合蛋白等价物结合到10μg SPA珠(PharmaciaAmersham)上，最终体积为50μl。将所得浆液在RT下孵育1小时，在1300g离心2分钟。移走含未结合蛋白的上清液，将含受体涂布珠的半干小球溶解在50μl TKE中。为了结合放射性配体，加入例如50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，反应在RT下孵育1小时，进行闪烁邻近计数。所有结合试验都是在96孔板上进行的，结合配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物的存在下测定的。剂量响应曲线重复进行三次，浓度范围为10-10M～10-4M。
荧光素酶转录受体基因试验
在含10％FBS的DMEM培养液中、在37℃、95％O2∶5％CO2环境中培养幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。将细胞以105细胞/孔的密度接种在6孔板上，然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒加通讯质粒进行批转染，以编码可分泌形式碱性磷酯酶(SEAP)的表达质粒作为正常对照。转染是用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)按照建议实验方案完成的。转染六小时后，通过胰蛋白酶作用收获细胞，以104细胞/孔的密度接种在96孔板上。让细胞附着24小时后，移走培养液，用含测试物或对照配体的100μl不含酚红的培养液(DMSO终浓度：0.1％)取代。然后将细胞和这些物质孵育24小时，回收50μl上清液，并进行SEAP活性分析(Roche Molecular Biochemicals)。倒掉剩余的上清液，每孔加入50μl PBS，随后是一体积的Luciferase Constant-Light Reagent(RocheMolecular Biochemicals)，来溶解细胞并开始荧光素酶反应。在PackardTopCount上测量SEAP和荧光素酶的发光。将荧光素酶活性对SEAP对照进行校准，测试物存在下的转录激活是以超过在不存在该物质条件下孵育细胞的活化倍数(fold-activation)形式表达的。EC50值是用XLfit程序(IDBusiness Solutions Ltd.UK)计算的。
本发明化合物的游离酸(R8为氢)显示对PPARα和PPARγ的IC50值为0.1nM～50μM，优选1nM～10μM。这些化合物对PPARα和PPARγ表现出的EC50值为0.1nM～50μM，优选1nM～10μM。R8不是氢的化合物在体内被转化成R8为氢的化合物。下表列出了一些选择的本发明化合物和本领域已知的化合物(例如：Rosiglitazone，Drugs 1999，Vol 57(6)，921-930)的测量数值。
  PPARαIC50   PPARγIC50   PPARαEC50   PPARγEC50
  实施例1   53nmol/l   153nmol/l   35nmol/l   237nmol/l
  实施例8   没有测定   69nmol/l   27nmol/l   19nmol/l
  实施例31   没有测定   202nmol/l   62nmol/l   80nmol/l
  实施例33   没有测定   162nmol/l   6nmol/l   67nmol/l
  罗西格列酮   无活性   1090nmol/l   无活性   405nmol/l
通式(I)化合物和它们的可药用盐和酯可以用作药物，例如其形式为用于肠内的、不经肠的或局部给药的药物制剂。其给药方式可以是，例如口服，例如以片剂、包衣片剂、糖丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液形式；经直肠的，例如栓剂形式；不经肠的，例如注射液或输液形式；或者局部用药，例如软膏、霜剂或油剂形式。
可以采用本领域所有技术人员都熟悉的方法制造药物制剂：将所述的通式(I)化合物及其药用盐和酯和合适的、无毒的、惰性的、药学上相容的固体或液体载体材料，以及如果需要的话，通常的药物辅料，一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，还有有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖丸和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料是，例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的自身性质，软明胶胶囊是不需要载体的)。制造溶液和糖浆的合适载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。注射液的合适载体材料是，例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适载体材料是，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固态或液态多元醇。局部制剂的合适载体材料是甘油酯、半-合成和合成甘油酯、氢化油、液态蜡、液态石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
通常的稳定剂、防腐剂、润湿和乳化剂、增稠剂、增香剂、改变渗透压的盐、缓冲物、增溶剂、着色剂和掩蔽剂，以及抗氧化剂，都在药物辅料的考虑范围之内。
通式(I)化合物的剂量可以根据如下情况在宽的限度内变化：所要控制的疾病，患者的年龄和个人条件，给药方式，当然，在每个具体病例中将会进行调整以适应个人要求。对于成年患者而言，每天的剂量为约1mg～约1000mg，特别是约1mg～约100mg是合适的。根据剂量，适宜将每天的剂量分成几个剂量单位服用。
药物制剂适宜包含约0.1～500mg、优选0.5～100mg的通式(I)化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明，而没有任何限制本发明范围的意图。
                              实施例
缩写词：
AcOEt＝乙酸乙酯，9-BBN＝9-硼双环[3.3.1]壬烷，nBu2BOTf＝二丁基硼三氟甲磺酸盐，DBAD＝二叔丁基偶氮二羧酸酯，DBU＝1，8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯，DIAD＝二异丙基偶氮二羧酸酯，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，DMSO＝二甲亚砜，eq.当量，h＝小时，HPLC＝高效液相色谱，LDA＝二异丙基酰胺锂，mim＝分钟，PQCl3＝磷酰氯，THF＝四氢呋喃
实施例1
a] 2-叔丁基-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物
将10.0g新戊醛(116mmol)溶解在64ml AcOH中，用1.00eq.的二乙酰一肟(11.7g)进行处理。将反应瓶冷却到0℃，向溶液中通干的HCl流30mim(强烈放热)。再过1h后，加入100ml EtOEt；但是，产物不结晶。因此，蒸发除去所有溶剂，获得浅黄色油状的标题化合物(30g，含AcOH)，该产物直接用于下一步骤。
MS：170.3(M+H)+。
b] 2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑
将30g上面制备的2-叔丁基-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物(～115mmol)溶解在390ml CH2Cl2中，用12.74ml PQCl3(139mmol)滴加处理。将反应混合物回流过夜，然后小心倾倒在碎冰/3N NaOH上淬灭反应。分离各层，再用CH2Cl2萃取水相，合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，最后经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)，得到16.29g标题化合物，为白色晶体，熔点：41-44℃。
MS：188.3(M+H)+。
c] (2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙腈
将5.72g NaCN(116.8mmol)溶解在77ml DMSO中，通过滴液漏斗、以使内部温度保持在25～30℃的速度缓慢滴加14.14g上面制备的2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(75.3mmol)。在35℃下再继续搅拌1.5h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt上，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。由此获得13.19g标题产物，该产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
MS：178.3(M)+。
d] (2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸
将13.19g上面制备的(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙腈(74.0mmol)溶解在170ml EtOH/水＝1/1中，用5eq.NaOH颗粒(14.8g)处理。在65℃下水解过夜。倾倒在碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，水洗，硫酸钠干燥，接着蒸发溶剂，得到13.77g为蜡状固体的标题酸。
MS：196.1(M-H)-。
e] 2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇
将13.77g上步制备的(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸(69.8mmol)溶解在460ml无水THF中，在0℃下用174.5ml的1M BH3THF(2.5eq.)处理。然后将反应混合物在环境温度下保持过夜。用冰小心淬灭，用AcOEt萃取两次，水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将该产物在MeOH中回流60Min.定量释放游离醇。除去溶剂，经快速色谱(SiO2，AcOEt)最终得到9.23g无色油状的标题化合物。
MS：183.3(M)+。
f] 4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-甲醛
将0.800g上步制备的2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(4.37mmol)溶解在25ml甲苯中，随后在0℃下用0.752g 4-羟基-萘-1-甲醛(4.37mmol)、1.145g三苯基膦(4.37mmol)和0.883g(4.37mmol)的DIAD处理。然后移走冷却浴，继续搅拌4h。倾倒在碎冰上，用EtOEt萃取两次，用稀NaOH和水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝6/4)，在EtOEt中结晶，最后得到0.791g标题化合物，为灰白色晶体，mp.155-57℃。
MS：338.3(M+H)+。
g] (S)-4-苄基-3-((2S，3R)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘- 1-基}-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮
在氩气环境中将0.234g(S)-4-苄基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮(0.889mmol)溶解在3ml无水CH2Cl2中，用0.149ml三乙胺(1.2eq.)处理。在冷却到-78℃后，缓慢加入nBu2BOTf(0.980ml 1M CH2Cl2溶液)，让烯醇烃基硼化物(enolborinate)的形成在-78℃下进行15Min.，在0℃下进行50Min.。再次冷却后，经滴液漏斗缓慢加入0.300g上步制备的4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-甲醛(0.889mmol)的5ml无水CH2Cl2溶液，将混合物在-78℃保持30Min.，在0℃下再保持30Min.。倾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，水洗，硫酸镁干燥，蒸发溶剂，随后进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝1/1)，最后得到0.268g白色泡沫状的标题化合物。
MS：601.4(M+H)+。
h] (S)-4-苄基-3-((S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1- 基}-2-乙氧基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮
将0.267g上步制备的(S)-4-苄基-3-((2S，3R)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮(0.444mmol)溶解在1.4ml三氟乙酸中，在0℃下用0.353ml三乙基硅烷(5eq.)处理，然后当TLC显示原材料消失时，在0℃下保持4h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，有机层用水洗(水相pH～8)，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝65/35)得到0.237g白色泡沫状的标题化合物。
MS：585.4(M+H)+。
i] (S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙 酸
将0.237g上步制备的(S)-4-苄基-3-((S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮(0.405mmol)溶解在3ml THF中，用1.01ml的1N NaOH(2.5eq.)处理。将反应混合物保持在0℃，进行水解，接着进行TLC。1h后，将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，有机层用水洗，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。为了除去手性助剂，将粗产物再溶解在EtOEt中。用0.05N NaOH萃取。然后水层用稀HCl酸化，用AcOEt萃取两次，水洗，硫酸镁干燥，并蒸发至干。在AcOEt/己烷中结晶两次，最终得到0.111g标题产物，为白色晶体，mp.103～05℃。
MS：424.3(M-H)-。
实施例2
类似于实施例1，但是在步骤g]中使用(S)-4-苄基-3-丁-3-烯氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮取代(S)-4-苄基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮，制备出白色泡沫状的(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸。
MS：450.3(M-H)-。
必须的结构单元(S)-4-苄基-3-丁-3-烯氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮制备如下：
a] 丁-3-烯氧基-乙酸
在0℃下向480mg NaH(50％矿物油溶液，～20mmol)的10ml无水THF溶液中加入721mg 3-丁烯-1-醇(10mmol)，搅拌混合物5Min.(H2-放出)。将1.39g溴乙酸(10mmol)溶解在10ml THF中，然后加入，并将混合物在0℃保持5Min.，在环境温度下保持2h。倾倒在碎冰/稀HCl上，用AcOEt萃取两次，盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到1.65g标题化合物，其中含有矿物油，但是其纯度足以用于下一步。
b] (S)-4-苄基-3-甲氧乙酰基-噁唑烷-2-酮
将1.6g上步制备的丁-3-烯氧基-乙酸(9.9mmol)用3.35ml＝5.03g草酸(4eq.)和一滴无水DMF处理。立即开始产生气体，将反应混合物保持3h。小心蒸发过剩的试剂并干燥，得到1.35g酰氯，该化合物不需要进一步纯化即可用于下一步。将1.77g(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(10mmol)溶解在30ml无水THF中，冷却到-78℃。用注射器加入6.67ml的1.5M nBuLi(己烷)(剧烈放热)，将NH去质子化。10Min.后，加入溶解在10ml THF中的上面制备的酰氯粗产物，在-78℃下继续搅拌30Min.，在0℃下搅拌30Min.。倾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)得到0.691g无色粘性油状的标题化合物。
实施例3
类似于实施例1，但是在步骤f]中使用3，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛作为Mitsunobu反应的偶联伙伴，取代4-羟基-萘-1-甲醛，制备出无色油状的(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
MS：402.3(M-H)-。
实施例4
类似于实施例3，但是在步骤g]中使用(S)-4-苄基-3-丙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮取代(S)-4-苄基-3-乙氧乙酰-噁唑烷-2-酮，制备出无色固体(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-丙氧基-丙酸。
MS：416.2(M-H)-。
实施例5
类似于实施例3，但是在步骤g]中使用(S)-4-苄基-3-异丙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮取代(S)-4-苄基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮，制备出无色油状的(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-异丙氧基-丙酸。
MS：416.2(M-H)-。
实施例6
类似于实施例1，但是在步骤f]中使用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛作为Mitsunobu反应的偶联伙伴，取代4-羟基-萘-1-甲醛，制备出(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸白色晶体。mp.155～56℃。
MS：430.3(M-H)-。
实施例7
类似于实施例2，但是在步骤f]中使用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛作为Mitsunobu反应的偶联伙伴，取代4-羟基-萘-1-甲醛，制备出(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸白色晶体。mp.70～71℃。
MS：456.4(M-H)-
实施例8
a] 4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛
将0.800g上面制备的(实施例1，步骤f))2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(4.37mmol)溶解在25ml甲苯中，随后在0℃下用0.778g 4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛(4.37mmol)、1.145g三苯基膦(4.37Mmol)和0.883g(4.37mmol)DIAD处理。然后移走冷却浴，继续搅拌4h。倾倒在碎冰上，用EtOEt萃取两次，用稀NaOH和水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，接着进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝6/4)，在EtOEt中结晶，最终得到0.713g标题化合物，为灰白色晶体，mp.140～42℃(分解)。
MS：344.3(M+H)+。
b] 3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-3-羟基 -2-异丙氧基-丙酸乙酯
按照标准程序，在-10℃下用0.300g二异丙胺(2.97mmol)和1.69ml的1.6MnBuLi(己烷)在7ml无水THF中制备出LDA的THF溶液。待冷却到-40℃后，加入溶解在2.6ml THF中的0.395g异丙氧乙酸乙酯(2.70mmol)，并继续搅拌15Min.，完成烯醇化反应。将0.309g上面制备的4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(0.900mmol)溶解在3.9mlTHF中，然后在-78℃下加入，将混合物在该温度下再保持30Min.。倾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，接着进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，得到0.434g浅黄色泡沫状的标题化合物(顺/反-异构体)。
MS：490.3(M+H)+。
c] 3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-异丙 氧基-丙酸乙酯
将0.434g上步制备的3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-3-羟基-2-异丙氧基-丙酸乙酯(0.886mmol)溶解在4.5ml三氟乙酸中，在0℃下用1.408ml三乙基硅烷(10eq.)处理，然后当TLC显示原料消失时，在剧烈搅拌下在0℃保持2h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，有机层用水洗(水相pH～8)，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到0.322g无色油状的标题化合物。
MS：474.4(M+H)+。
d] 3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-异丙 氧基-丙酸
将0.322g上步制备的3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-异丙氧基-丙酸乙酯(0.680mmol)溶解在3.4ml的THF/EtOH＝1/1中，用1.133ml的3N NaOH(5eq.)处理，并在环境温度下保持1.5h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，有机层用水洗，硫酸钠干燥，并蒸发至干。在己烷/AcOEt中结晶，最终得到0.287g标题化合物，为白色固体，mp.159～60℃。
MS：444.2(M-H)-。
实施例9
类似于实施例8，但是在步骤b]中使用乙氧乙酸乙酯取代异丙氧乙酸乙酯，制备3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸白色晶体。mp.152～53℃。
MS：430.4(M-H)-。
实施例10
类似于实施例8，但是在步骤b]中使用甲氧乙酸乙酯取代异丙氧乙酸乙酯，制备3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-甲氧基-丙酸白色晶体，mp.163～65℃。
MS：416.2(M-H)-。
实施例11
类似于实施例8，但是在步骤a]中使用4-羟基-萘-1-甲醛取代4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，制备出无色泡沫状的3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-异丙氧基-丙酸。
MS：438.2(M-H)-。
实施例12
类似于实施例11，但是在步骤b]中使用乙氧乙酸乙酯取代异丙氧乙酸乙酯，制备3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸白色固体。
MS：424.3(M-H)-。
实施例13
类似于实施例11，但是在步骤b]中使用甲氧乙酸乙酯取代异丙氧乙酸乙酯，制备3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-甲氧基-丙酸白色晶体，mp.141～43℃。
MS：410.4(M-H)-。
实施例14
类似于实施例11，但是在步骤b]中用丙氧乙酸乙酯取代异丙氧乙酸乙酯，制备3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸白色晶体，mp.135～37℃。
MS：438.3(M-H)-。
实施例15
类似于实施例13，但是在步骤a]中使用3，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛作为Mitsunobu反应的偶联伙伴，取代4-羟基-萘-1-甲醛，制备出3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸白色晶体，mp.78～80℃。
MS：388.1(M-H)-。
实施例16
类似于实施例15，但是在步骤b]中用乙氧乙酸乙酯取代甲氧乙酸乙酯，制备3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸白色晶体，mp.104～06℃。
MS：402.2(M-H)-。
实施例17
类似于实施例16，但是在步骤a]中使用4-羟基-3-甲基-苯甲醛作为Mitsunobu反应的偶联伙伴，取代3，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛，制备出无色油状的3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
MS：388.2(M-H)-。
实施例18
类似于实施例17，但是在步骤b]中用异丙氧乙酸乙酯取代乙氧乙酸乙酯，制备出无色油状的3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-异丙氧基-丙酸。
MS：402.4(M-H)-。
实施例19
a]4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-甲醛将0.600g 2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(实施例1，步骤b)，3.197mmol溶解在12ml丙酮中，依次用0.570g 4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛(3.197mmol)、1.146g Cs2CO3(3.517mmol)和0.0265gKI(0.16mmol)进行处理。然后将混合物在Ar环境中回流。冷却后，将反应混合物倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，有机层用水洗，硫酸镁干燥，并除去溶剂，i.V.快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到0.901g标题化合物，为白色晶体，mp.119～20℃。
MS：330.3(M+H)+。
b] 3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-3- 羟基-丙酸乙酯
按照标准程序，在-10℃下用0.180g二异丙胺(1.783mmol)和1.080ml的1.5MnBuLi(己烷)在3ml无水THF中制备出LDA的THF溶液。待冷却到-75℃后，加入溶解在1.0ml THF中的0.214g乙氧乙酸乙酯(1.62mmol)，并继续搅拌30Min.，完成烯醇化反应。将0.178g上面制备的4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-甲醛(0.540mmol)溶解在2.0ml THF中，然后在-75℃下加入，将混合物在该温度下再保持30Min.。倾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，水洗，硫酸镁干燥，蒸发溶剂，接着进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)，得到0.201g浅黄色油状的标题化合物(顺/反-异构体)。
MS：462.3(M+H)+。
c] 3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基- 丙酸乙酯
将0.200g上步制备的3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-3-羟基-丙酸乙酯(0.433mmol)溶解在1.4ml三氟乙酸中，在0℃下用0.688ml三乙基硅烷(10eq.)处理，然后在0℃、在剧烈搅拌下保持6h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，有机层用水洗涤(水相pH～8)，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到0.127g无色油状的标题化合物。
MS：446.3(M+H)+。
d] 3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基- 丙酸
将0.125g上步制备的3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(0.281mmol)溶解在1.7ml的THF/EtOH＝1/1中，用0.840ml的1N NaOH(3eq.)处理，并在环境温度下保持1.0h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相用AcOEt再萃取一次，合并的有机层用水洗，硫酸镁干燥，并蒸发至干。在己烷/AcOEt中结晶，最终得到0.111g标题化合物，为白色晶体，mp.179～80℃。
MS：416.3(M-H)-。
实施例20
类似于实施例19，但是在步骤a]中使用3，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛作为偶联伙伴，取代4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，制备出3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸白色泡沫。
MS：388.3(M-H)-。
实施例21
类似于实施例19，但是在步骤a]中使用4-羟基-3-甲基-苯甲醛作为偶联伙伴，取代4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，制备出3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸白色晶体，mp.95～97℃。
MS：376.3(M+H)+。
实施例22
类似于实施例19，但是在步骤a]中使用4-羟基-萘-1-甲醛作为偶联伙伴，取代4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，制备出3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-乙氧基-丙酸白色晶体，mp.185～86℃。
MS：412.4(M+H)+。
实施例23
类似于实施例19，但是在步骤b]中使用异丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制备出3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-异丙氧基-丙酸白色晶体，mp.166～67℃。
MS：432.3(M+H)+。
实施例24
类似于实施例22，但是在步骤b]中使用丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制备出3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-丙氧基-丙酸白色晶体，mp.169～70℃。
MS：424.3(M-H)-。
实施例25
a] 2-环己基-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物
将10.0g环己烷甲醛(89.1mmol)溶解在49ml AcOH中，用1.00eq.的二乙酰—肟(9.01g)进行处理。将反应瓶冷却到0℃，向溶液中通干的HCl流30mim(剧烈放热)。再过1h后，加入100ml EtOEt；产物以油层形式分离出来。蒸发除去所有溶剂，获得灰白色半固态的标题化合物(25.1g，含少量AcOH杂质)，该产物纯度足够高，可直接用于下一步骤。
MS：196.2(M+H)+。
b]4-氯甲基-2-环己基-5-甲基-噁唑
将25.1g上步制备的2-环己基-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物(～88.8mmol)溶解在325ml CH2Cl2中，滴加9.755ml POCl3(1.2eq.)进行处理。将反应混合物回流过夜，然后小心倾倒在碎冰/3N NaOH上淬灭反应。分离各层，水相用CH2Cl2再次萃取，用Na2CO3和水洗，用硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发溶剂，最后经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)得到4.12g浅黄色油状标题化合物，其在1H-NMR的典型信号为4.46ppm(2H)。其它不稳定的区异构体(regioisomer)没有分离。
c]2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙腈
将1.464g NaCN(29.88mmol)溶解在20ml DMSO中，通过滴液漏斗、以使内部温度保持在25～30℃的速度向该溶液中缓慢加入4.12g上步制备的4-氯甲基-2-环己基-5-甲基-噁唑(19.28mmol)。在35℃下接着搅拌2h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt上，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发至干燥。经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到1.900g无色液态标题化合物。
MS：204.1(M)+。
d] (2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸
将1.900g上步制备的(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙腈(9.30mmol)溶解在21ml EtOH/水＝1/1中，用5eq.NaOH颗粒(1.86g)处理。在60℃下水解过夜。冷却后，加入25％HCl，随后加入AcOEt。分成两层后，用AcOEt再次萃取水相，合并的有机层用水洗，硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到1.920g为浅棕色蜡状固体的标题酸。
MS：222.0(M-H)-。
e]2- (2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇
将1.920g上步制备的(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸(8.60mmol)溶解在56ml无水THF中，在0℃下用21.5ml的1M BH3THF(2.5eq.)处理。然后将反应混合物保持在环境温度下过周末。加入3.5ml MeOH，在环境温度下搅拌混合物3h，在50℃下搅拌3h，释放出游离醇。除去溶剂i.V.，接着用快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝4/6)最终得到1.314g无色油状的标题化合物。
MS：210.2(M+H)+。
f] 4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛
将0.400g上步制备的2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(1.91mmol)溶解在10ml甲苯中，随后在0℃下用0.287g 3，5-二羟基-4-羟基苯甲醛(1.91mmol)、0.501g三苯基膦(1.91mmol)和0.387g(1.91mmol)的DIAD处理。移走冷却浴，继续搅拌2h。倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用稀NaOH和水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，随后进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)，最后得到0.415g无色油状的标题化合物。
MS：342.2(M+H)+。
g] 3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-3-羟基- 2-异丙氧基-丙酸乙酯
按照标准程序，在-10℃下用0.162g二异丙胺(1.60mmol)和1.00ml的1.5MnBuLi(己烷)在3ml无水THF中制备出LDA的THF溶液。待冷却到-78℃后，加入0.219g溶解在0.8ml THF中的异丙氧乙酸乙酯(1.50mmol)，并继续搅拌30Min.，完成烯醇化反应。将0.169g上面制备的4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛(0.495mmol)溶解在2mlTHF中，然后在-78℃下加入，将混合物在该温度下保持10Min.。倾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，水洗，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，接着进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝65/35)，得到0.191g无色粘性油状标题化合物(顺/反-异构体)。
MS：488.5(M+H)+。
h] 3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-异丙 氧基-丙酸乙酯
将0.189g上步制备的3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-3-羟基-2-异丙氧基-丙酸乙酯(0.388mmol)溶解在1.5ml三氟乙酸中，在0℃下用0.620ml三乙基硅烷(10eq.)处理，然后在RT下、在剧烈搅拌下保持32h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，有机层用水洗(水相pH～9)，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到0.182g无色油状的标题化合物。
MS：472.4(M+H)+。
i] 3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-异丙 氧基-丙酸
将0.181g上步制备的3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-异丙氧基-丙酸乙酯(0.384mmol)溶解在6ml的THF/EtOH＝1/1中，用0.959ml的2N NaOH(5eq.)处理，并在环境温度下保持14h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相用AcOEt再萃取一次，合并的有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发至干。在己烷中煮沸，冷却后倾析，得到0.149g浅黄色油状标题化合物。
MS：442.4(M-H)-。
实施例26
类似于实施例25，但是在步骤g]中用乙氧乙酸乙酯代替异丙氧乙酸乙酯，制备出无色油状的3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸。
MS：430.4(M+H)+。
实施例27
类似于实施例25，但是在步骤f]中用4-羟基-萘-1-甲醛作为偶联伙伴，取代3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛，且在步骤g]中用乙氧乙酸乙酯代替异丙氧乙酸乙酯，制备出3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸白色固体，mp.101～04℃。
MS：452.3(M+H)+。
实施例28
类似于实施例27，但是在步骤g]中用丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制备出3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸白色固体，mp.106～07℃。
MS：466.4(M+H)+。
实施例29
类似于实施例28，但是在开始整个反应次序的步骤a]中用环丙烷甲醛代替环己烷甲醛，并且在步骤g]中用异丙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制备出灰白色泡沫状的3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基-萘-1-基]-2-异丙氧基丙酸。
MS：424.3(M+H)+。
在步骤b]中，两种产物的分离和表征如下：
将36.27g 2-环丙基-4，5-二甲基-噁唑-3-氧化物(152mmol，如上所述用环己烷甲醛和二乙酰—肟制备)溶解在555ml CH2Cl2中，滴加16.75ml POCl3(1.2eq.)进行处理。将反应混合物回流过夜，然后小心倾倒在碎冰/3N NaOH上淬灭反应。分离各层，水相用CH2Cl2再次萃取，用Na2CO3和水洗涤，硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发溶剂，最后经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，在极性较小部分获得6.53g 2-(1，3-二氯-丙基)-4，5-二甲基-噁唑(MS：207.1，209.1(M+))，在极性较大部分获得10.33g 4-氯甲基-2-环丙基-5-甲基-噁唑无色液体，在1H-NMR上的典型信号为4.42ppm(s，2H)，2.27(s，3H)，1.97-2.03ppm(m，1H)，0.98-1.04ppm(m，4H)。
MS：171.1(M)+。
实施例30
类似于实施例29，但是在步骤g]中用乙氧乙酸乙酯代替异丙氧乙酸乙酯，制备出白色泡沫状的3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸。
MS：410.3(M+H)+。
实施例31
类似于实施例29，但是在步骤f]中用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛作为欧联伙伴，代替4-羟基-萘-1-甲醛，并且在步骤g]中用丙氧乙酸乙酯代替异丙氧乙酸乙酯，制备出3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸灰白色固体，mp.61～63℃。
MS：430.3(M+H)+。
实施例32
类似于实施例31，但是在步骤g]中用乙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制备出白色泡沫状的3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸。
MS：416.2(M+H)+。
实施例33
类似于实施例28，但是在开始整个反应次序的步骤a]中用3，3-二甲基丁醛代替环己烷甲醛，制备出无色油状的3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸。
MS：452.3(M-H)-。
在该反应顺序中，反应步骤b]产生有利于不想要的2-(1-氯-2，2-二甲基-丙基)-4，5-二甲基-噁唑的混合物，其和想要的4-氯甲基-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑的比例为7/1。
实施例34
类似于实施例33，但是在步骤g]中用乙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制备出浅黄色泡沫状的3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸。
MS：440.4(M+H)+。
实施例35
类似于实施例9，但是用2-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-乙醇代替2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇用于Mitsunobu偶合反应，制备3-{4-[2-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸白色晶体，mp.146～48℃。
MS：444.3(M-H)-。
前一种中间体可以用如下方法制备：
a](2，2-二甲基-丙酰氨基)-乙酸乙酯
将10.00g盐酸氨基乙酸乙酯(71.6mmol)和21.97ml NEt3(2.2eq.)溶解在210ml CH2Cl2中，在0℃～5℃之间滴加9.256ml溶解在30ml CH2Cl2中的苯甲酰氯(1.05eq.)进行处理。让反应混合物达到环境温度(2.5h)，然后小心倾倒在碎冰/HCl/AcOEt上淬灭反应。分离各层，水相用AcOEt再次萃取，用Na2CO3和盐水洗涤，用硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发溶剂，最后剩下13.06g纯的无色液态标题化合物。
MS：188.3(M+H)+。
b]2-(2.2-二甲基-丙酰氨基)-戊-4-烯酸乙酯
将13.06g上步制备的(2，2-二甲基-丙酰氨基)-乙酸乙酯(69.75mmol)溶解在350ml无水THF中，并冷却到-78℃。通过滴液漏斗缓慢加入146ml的1M六甲基二硅氮化锂的THF溶液(2.1eq.)。在将该黄色悬浮液在-78℃下保持30Min.后，加入6.491ml溴化烯丙基(1.1eq.)，在相同温度下继续搅拌15Min.，在0℃下搅拌40Min.。将均匀的反应混合物倾倒在碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，水洗两次，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，接着经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到10.50g标题化合物，为无色固体。此外，从极性较小的部分获得2.70g二烯丙基化产物(2-烯丙基-2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-戊-4-烯酸乙酯)。
MS：228.1(M+H)+。
c]2-(2.2-二甲基-丙酰氨基)-戊-4-烯酸
将10.50g上步制备的2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-戊-4-烯酸乙酯(46.19mmol)溶解在146ml EtOH和THF的1∶1混合物中，在冰浴冷却条件下用46.19ml2N NaOH(2eq.)处理。1h后，将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/HCl上，水相再用AcOEt萃取一次，水洗合并的有机相，硫酸钠干燥，并蒸发至干。由此获得8.45g标题产物，为白色固体，mp.87～88℃。
MS：198.2(M-H)-。
d]2，2-二甲基-N-(1-丙酰基-丁-3-烯基)-丙酰胺
将4.27g上步合成的2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-戊-4-烯酸(21.43mmol)溶解在13.5ml吡啶中，用132.81ml丙酸酐(5eq.)处理，并加热到100℃15h。冷却后，加入10.04ml水，将混合物在90℃下保持45Min.。小心倾倒在碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，用Na2CO3和水洗两次，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，最后经快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝8/2)得到2.10g微黄色油状标题化合物。
MS：212.2(M-H)-。
e]4-烯丙基-2-叔丁基-5-乙基-噁唑
将2.10g上步制备的2，2-二甲基-N-(1-丙酰基-丁-3-烯基)-丙酰胺(9.94mmol)用16.74ml三氟乙酸(219mmol)和8.29ml三氟乙酸酐(6eq.)处理，当TLC显示原料消失时，在50℃下保持4h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/Na2CO3上，水层(pH～8)用AcOEt萃取两次，水洗，硫酸钠干燥，蒸发至干。经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝95/5)得到1.29g微黄色油状的标题化合物。
MS：194.3(M+H)+。
f]2-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-乙醇
将0.596g上步制备的4-烯丙基-2-叔丁基-5-乙基-噁唑(3.083mmol)溶解在10ml THF和4ml水中。加入0.387ml 2.5％OsO4的tBuOH溶液(0.01eq.)和1.405g NaIO4(2.13eq.)，让该放热反应进行30Min.。在TLC-检查后，将反应混合物倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，水洗，硫酸钠干燥，蒸发至干，得到～0.6g醛粗品。将其再溶解在9ml EtOH中，在0℃下加入0.233g NaBH4(2eq.)进行还原。在相同温度下保持1h，最后经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)纯化后，标准处理得到0.386g无色油状的标题化合物。
MS：198.3(M+H)+。
实施例36
类似于实施例34，但是用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羟基-萘-1-甲醛作为偶合伙伴用于Mitsunobu偶合反应，制备无色泡沫状的3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸。
MS：446.3(M+H)+。
实施例37
类似于实施例36，在羟醛步骤中用异丙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制备灰白色泡沫状的3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-异丙氧基-丙酸。
MS：460.4(M+H)+。
实施例38
类似于实施例22，但是以环丙烷甲醛代替新戊醛开始整个反应次序，制备出3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-乙氧基-丙酸白色固体，mp.166～68℃。
MS：394.2(M-H)-。
实施例39
类似于实施例38，但在羟醛步骤中用丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制备3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-丙氧基-丙酸白色固体，mp.116～19℃。
MS：408.3(M-H)-。
实施例40
类似于实施例38，但在羟醛步骤中用异丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制备3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-萘-1-基]-2-异丙氧基-丙酸白色固体，mp.129～30℃。
MS：408.3(M-H)-。
实施例41
类似于实施例39，但是用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛作为偶合伙伴代替4-羟基-萘-1-甲醛用于Mitsunobu偶合反应，制备3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-丙氧基-丙酸白色固体，mp.88～89℃。
MS：414.2(M-H)-。
实施例42
类似于实施例41，但在羟醛步骤中用异丙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制备3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-异丙氧基-丙酸灰白色固体，mp.71～72℃。
MS：414.2(M-H)-。
实施例43
类似于实施例41，但在羟醛步骤中用乙氧乙酸乙酯代替丙氧乙酸乙酯，制备3-[4-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-7-基]-2-乙氧基-丙酸白色固体，mp.153～54℃。
MS：400.1(M-H)-。
实施例44
类似于实施例23，但是用3，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛作为偶合伙伴代替4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛用于Mitsunobu偶合反应，制备无色粘性油状的3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-2-丙氧基-丙酸。
MS：402.4(M-H)-。
实施例45
类似于实施例21，但在羟醛步骤中用丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，制备无色粘性油状的3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-丙氧基-丙酸。
MS：388.3(M-H)-。
实施例46
a]3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯
在环境温度下搅拌(1，2-二乙氧基-2-氧乙基)氯化三苯基鳞(Tetrahedron.50(25)，7543-56(1994))(35.5g，82.9mmol)和DBU(13.6ml，91.2mmol)在THF(60ml)中的悬浮液10Min。加入4-苄氧基-2-甲基-苯甲醛(12.5g，55.2mmol)，加热回流反应混合物16h。减压浓缩溶剂，将残余物放在AcOEt中，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经柱色谱(硅胶，己烷/AcOEt)纯化得到14.5g(42.6mmol，77％)的标题化合物，为黄色液体。
MS：340.2(M)+，249.2，147.1，91.1。
b][外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
在10％炭载钯(250mg)上，将3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯(1g，2.9mmol)的乙醇溶液(50ml)在室温下氢化2h。滤除催化剂，减压蒸发溶剂，得到600mg(2.4mmol，81％)的标题化合物，为黄色液体，该液体不需要进一步纯化即可用于下一步。
MS：270.4(M+NH4)+，253(M)+，207.2，165.3。
c][外消旋]-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-2-乙氧 基-丙酸乙酯
将[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(50mg，0.2mmol)、2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(41mg，0.22mmol，实施例1，步骤b])、碳酸铯(71mg，0.22mmol)和痕量的碘化钾悬浮在丙酮(5ml)中。将悬浮液加热回流14h，减压蒸发溶剂，将残余物溶解在2N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗两次，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物经柱色谱(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化得到50mg(0.12mmol，63％)无色油状的标题化合物。
MS：426.3(M+Na)+，404.4(M+H)+，361.3，291.4，225.4，152.2。
d][外消旋]-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-2-乙氧 基-丙酸
向[外消旋]-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(50mg，0.124mmol)的THF/甲醇2/1(0.75ml)溶液中加入1NLiOH水溶液(0.75ml，0.72mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2h，在冰冷却条件下用1N HCl水溶液中和，并减压浓缩。将残余物溶解在1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(44mg，0.117mmol，95％)，为无色晶体。
MS：374.1(M-H)-，328.2，281.0，229.2。
实施例47
a][外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2- 乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例1步骤f中所述的Mitsunobu方法，将[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例46b))在三苯基膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯存在下，和2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(实施例1，步骤e))反应，得到无色油状的[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯。
MS：440.4(M+Na)+，418.4(M+H)+，374.4，349.4，282.3，226.3。
b][外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2- 乙氧基-丙酸
类似于实施例46d]所述的方法，用LiOH处理[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，得到[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸无色液体。
MS：388.1(M-H)-，341.9，310.9，254.9。
实施例48
a]1-乙基-3-(苯基甲氧基)-苯
在2℃、在氩气氛围中，向碳酸钾(17g，123mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)悬浮液中加入3-乙基-苯酚(14.8ml，123mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液。在2℃搅拌50Min后，在2℃加入苄基溴(14.6ml，123mmol)，历时15Min。在2℃再搅拌悬浮液30Min，在环境温度下搅拌12h。加入冰水(250ml)后，用乙醚萃取溶液两次。合并的萃取物用盐水洗两次，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到黄色的油，经柱色谱(硅胶，环己烷)纯化，得到24.3g(114mmol，93％)的标题化合物，为黄色液体。
MS：212.2(M+H)+，183.1，91.2，65.1。
b]1-溴-2-乙基-4-(苯甲氧基)-苯
向1-乙基-3-(苯基甲氧基)-苯(15g，71mmol)的THF(200ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(16.3g，92mmol)和浓硫酸(2.4ml)。将溶液在环境温度下搅拌5h。在冰冷却条件下，加入碳酸氢钠(3.6g)和10％NaHSO3水溶液(400ml)。搅拌所得混合物10Min，然后倒入乙酸乙酯中。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用冰水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色油状物，经柱色谱(硅胶，环己烷)纯化，得到17.1g(58.7mmol，83％)的标题化合物，为无色液体。
MS：292.0(M)+，290.0(M)+，212.2，91.1，65.2。
c]4-苄氧基-2-乙基-苯甲醛
在10min内将1.6M的n-BuLi己烷溶液(44.4ml，69.9mmol)加到搅拌着的1-溴-2-乙基-4-(苯甲氧基)-苯(18.5g，63.5mmol)在干THF(22ml)中的冷却(-85℃)溶液中。在氩气氛围中，在-85℃下搅拌混合物1h。加入N，N-二甲基甲酰胺(25.5ml，330.4mmol)，让温度缓慢升至室温。在冰冷却条件下，加入饱和NH4Cl水溶液(70ml)。混合物用二氯甲烷萃取两次，合并的萃取物用盐水清洗，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色油状物，经柱色谱(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，得到11.9g(49.5mmol，78％)的标题化合物，为黄色油状物。
MS：240.1(M+H)+，91.1，77.1，65.2。
d](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰 基]-噁唑烷-2-酮
在氩气氛围中将(S)-4-苄基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮(6.21g，24mmol)((S)-4-苄基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮的制备方法见：D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，Tetrahedron：AsyMinetry 1999，10，1353-1367)溶解在干二氯甲烷(135ml)中，将溶液冷却到-78℃。加入三乙胺(3.98ml，28mmol)，随后缓慢加入二正丁基硼三氟甲磺酸盐(1M二氯甲烷溶液，25ml，25mmol)，历时约20Min，使反应温度保持在-70℃以下。在-78℃搅拌混合物50Min，用冰浴取代冷却浴，在将混合物冷却到-78℃之前，在0℃下搅拌50Min。加入4-苄氧基-2-甲基-苯甲醛(6g，24mmol)的干二氯甲烷(65ml)溶液，历时约45Min，使反应温度保持在-70℃以下。将所得混合物在-78℃下搅拌45Min，从-78℃升温至0℃，在0℃下搅拌1.5h。将反应混合物倾倒在冰水/盐水上，用二氯甲烷萃取两次。合并的萃取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物经柱色谱(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，得到6.9g(13.7mmol，58％)黄色泡沫状的标题化合物。依照1H-NMR谱图，四个异构体中有一个占主导地位。按照D.Haigh等，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367，该构象暂时指定为2S，3R。
MS：526.3(M+Na)+，521.3(M+NH4)+，486.2，381.2，309.2，281.2，253.3，178.1。
e](2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯
将5.4M甲醇钠溶液(640μl，3.5mmol)加到搅拌着的冰冷的(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮(1.58g，3.1mmol)的干甲醇(9ml)悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌15Min，加入稀盐酸水溶液(1.0M)淬灭并中和。减压浓缩溶液，残余物溶解在冰水/乙酸乙酯1/1中。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用冰水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物经柱色谱(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，得到730mg(2.0mmol，65％)标题化合物，为无色液体。根据1H-NMR谱，获得的是单一的非对映异构体。
MS：381.2(M+Na)+，376.3(M+NH4)+，341.3，295.3，253.2，225.3。
f](2S)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
在氩气氛围中将三乙基硅烷(3.2ml，20mmol)加到剧烈搅拌的、冰冷却的(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯(720mg，2mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30Min，再在环境温度下搅拌2h。将溶液倾倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗两次，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。乙酸乙酯层用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到无色的油状物，经柱色谱(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，得到390mg(1.1mmol，57％)的标题化合物，为无色液体。
MS：365.2(M+Na)+，360.2(M+NH4)+，297.3，283.2，237.2，209.3，181.2。
g](2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例46b]中所述的方法，将(2S)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％炭载钯上氢化，得到(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，为无色液体。
MS：275.2(M+Na)+，270.3(M+NH4)+，253.3(M+H)+，207.2，175.2，165.3，147.2。
h](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙 酸甲酯
类似于实施例46c]中所述的方法，将(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯和2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(实施例1，步骤b))在碳酸铯和碘化钾存在下反应，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，为无色液体。
MS：426.4(M+Na)+，404.4(M+H)+，385.2，267.4，208.3，152.2。
i](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙 酸
类似于实施例46d]所述的方法，用LiOH处理(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-乙基-苯基]-2-乙氧基-丙酸无色固体。
MS：412.3(M+Na)+，390.2(M+H)+，338.2，267.2，222.3，193.4，152.2。
实施例49
a](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]- 噁唑烷-2-酮
类似于实施例48d]所述的方法，将(S)-4-苄基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮((S)-4-苄基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮的制备方法见：D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367)和4-苄氧基-2-氯-苯甲醛(4-苄氧基-2-氯-苯甲醛的制备方法见：T.Kimachi，M.Kawase，S.Matsuki，K.Tanaka，F.Yoneda，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11990，253-256)在三乙胺和二正丁基硼三氟甲磺酸盐存在下反应，得到(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮无色液体。1H-NMR谱显示四个异构体中有一个占主导地位。
根据D.Haigh等，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367，该构象暂时指定为2S，3R。
MS：532.3(M+Na)+，527.2(M+NH4)+，446.1，381.2，315.1，287.2，243.2，178.2。
b](2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯
类似于实施例48e]所述的方法，用甲醇钠的甲醇溶液处理(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，得到(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯无色液体。根据1H-NMR谱判定，获得的是单一的非对映异构体。
MS：387.1(M+Na)+，382.2(M+NH4)+，328.2，319.2，279.2，203.2。
c](2S)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例48f]所述的方法，在三氟乙酸中用三乙基硅烷处理(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，得到(2S)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯无色液体。
MS：371.4(M+Na)+，366.2(M+NH4)+，303.2，269.2，222.2，187.2。
d](2S)-3-(2-氯-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
在氩气氛围中将二甲硫(5.8ml，79mmol)和三氟化硼乙醚化物(46％纯度，4.3ml，16mmol)加到冰冷的(2S)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(1.1g，3.2mmol)的二氯甲烷(34ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌5h，倾倒在1/1的冰水/盐水上，并用二氯甲烷萃取两次。合并的萃取物用1/1的冰水/盐水洗，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到无色的油，经柱色谱(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，得到0.6g(2.3mmol，74％)无色油状的标题化合物。
MS：281.0(M+Na)+，276.1(M+NH4)+，251.3，213.3，187.2。
e](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸 甲酯
类似于实施例46c]中所述的方法，将(2S)-3-(2-氯-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯和2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(实施例1，步骤b))在碳酸铯和碘化钾存在下反应，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯无色液体。
MS：432.4(M+Na)+，410.4(M+H)+，365.2，331.1，267.1，225.0。
f](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例46d]所述的方法，用LiOH处理(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2-乙氧基-丙酸无色固体。
MS：394.3(M-H)-，347.9，309.5，267.4，206.7，168.7，152.4。
实施例50
a](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙 酰基]-噁唑烷-2-酮
类似于实施例48d]所述的方法，将(S)-4-苄基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮((S)-4-苄基-3-乙氧乙酰-噁唑烷-2-酮的制备方法见：D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367)和4-苄氧基-2-甲氧基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基硼三氟甲磺酸盐存在下反应，得到(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮浅黄色固体。1H-NMR谱显示四个异构体中有一个占主导地位。根据D.Haigh等，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367，该构象暂时指定为2S，3R。
MS：528.3(M+Na)+，523.3(M+NH4)+488.3，442.4，311.2，239.3。
b](2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯
类似于实施例48e]所述的方法，用甲醇钠的甲醇溶液处理(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，得到(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯无色液体。根据1H-NMR谱判定，获得的是单一的非对映异构体。
MS：383.2(M+Na)+，378.2(M+NH4)+，343.2，311.2，283.2，239.3，163.2。
c](2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯
在50个大气压下，将(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯(100mg，200μmol)和草酸酐(150mg，1.2mmol)的异丙醇(2ml)溶液在10％炭载钯上，于环境温度氢化6.5h。滤除催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶解在1/1的冰水/碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取物用1/1的冰水/盐水洗两次，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色液体，经柱色谱(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，得到43mg(170μmol，85％)的标题化合物，为浅黄色液体。
MS：277.1(M+Na)+，209.2，195.3，181.2，177.2，167.2。
d](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基- 丙酸甲酯
类似于实施例46c]中所述的方法，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯和2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(实施例1，步骤b])在碳酸铯和碘化钾存在下反应，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯无色液体。
MS：428.4(M+Na)+，406.3(M+H)+，360.3，249.2，209.3，152.2。
e](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基- 丙酸
类似于实施例46d]所述的方法，用LiOH处理(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，得到((S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-乙氧基-丙酸无色液体。
MS：414.2(M+Na)+，392.2(M+H)+，340.5，267.2，241.2，195.3，152.2。
实施例51
a]4-苄氧基-2，6-二甲基-苯甲醛
类似于实施例48a]所述的方法，将4-羟基-2，6-二甲基-苯甲醛在碳酸钾存在下和苄基溴反应，得到4-苄氧基-2，6-二甲基-苯甲醛橙色液体。
MS：241.2(M+H)+，181.0。
b](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基- 丙酰基]-噁唑烷-2-酮
类似于实施例48d]所述的方法，将(S)-4-苄基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮((S)-4-苄基-3-乙氧乙酰基-噁唑烷-2-酮的制备方法见：D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367)和4-苄氧基-2，6-二甲基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基硼三氟甲磺酸盐存在下反应，得到(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮无色液体。1H-NMR谱显示四个异构体中有一个占主导地位。根据D.Haigh等，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367，该构象暂时指定为2S，3R。
MS：526.3(M+Na)+，486.3，425.3，358.2，309.1，281.2，253.1，237.2，178.2。
c](2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯
类似于实施例48e]所述的方法，用甲醇钠的甲醇溶液处理(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，得到(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯无色液体。根据1H-NMR谱判断，获得的是单一的非对映异构体。
MS：381.2(M+Na)+，376.3(M+NH4)+，341.2，313.2，269.2，213.3，187.2。
d](2S)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例48f]所述的方法，在三氟乙酸中用三乙基硅烷处理(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，得到(2S)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯无色液体。
MS：360.3(M+NH4)+，284.1，269.2，201.1，163.3。
e](2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例46b]所述的方法，将(2S)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％炭载钯上氢化，得到(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯无色液体。
MS：275.2(M+Na)+，270.3(M+NH4)+，253.3(Mi-H)+，207.2，165.3。
f](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基 -丙酸甲酯
类似于实施例46c]中所述的方法，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯和2-叔丁基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(实施例1，步骤b))在碳酸铯和碘化钾存在下反应，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯无色液体。
MS：426.4(M+Na)+，404.4(M+H)+，300.3，193.3，152.2。
g](S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基 -丙酸
类似于实施例46d]所述的方法，用LiOH处理(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，得到(S)-3-[4-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-乙氧基-丙酸无色固体。
MS：388.1(M-H)-，342.1，320.9，252.8，236.8，209.3，190.6，163.4。
实施例52
a](S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙 氧基-丙酸甲酯
类似实施例1步骤f]中所述的Mitsunobu程序，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(实施例51e))和2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(实施例1，步骤e])在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二酰胺存在下反应，得到无色油状的(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯。
MS：418.4(M+H)+。
b](S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2- 乙氧基-丙酸
类似于实施例46d]所述的方法，用LiOH处理(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，得到(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸无色液体。
MS：402.3(M-H)-，356.1，293.0，247.0。
实施例53
[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}- 2-乙氧基-丙酸
制备方法类似于实施例35，但是在Mitsunobu偶合反应中使用3-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-丙-1-醇代替2-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-乙醇，制得产物为白色固体，mp.94～95℃。
MS：458.3(M-H)-。
前一个中间体是以4-烯丙基-2-叔丁基-5-乙基-噁唑(制备方法详述于实施例35e]中)为原料制备的，方法如下：
在氩气氛围中，将0.693g 4-烯丙基-2-叔丁基-5-乙基-噁唑(3.585mmol)溶解在10ml无水THF中，在0℃下用3eq.的9-BBN(0.5M，己烷)处理。在达到环境温度3h后，当TLC显示原料消失时，滴加20.9ml的30％H2O2和10.3ml的3N NaOH，两者同时进行。在终止该强放热反应后，用AcOEt和水稀释混合物，分离各层，水相用AcOEt再次萃取，合并的有机相用水洗。硫酸钠干燥，蒸发溶剂，经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)得到0.400g无色油状的3-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-丙-1-醇。
MS：212.0(M+H)+。
实施例54
[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}- 2-乙氧基-丙酸
制备方法类似于实施例53，但是在Mitsunobu偶合反应中使用3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙-1-醇代替3-(2-叔丁基-5-乙基-噁唑-4-基)-丙-1-醇，所得产物为灰白色固体，mp.125～26℃。
MS：444.3(M-H)-。
实施例55
[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-异丙氧 基-丙酸
制备方法类似于实施例11，但是在Mitsunobu偶合反应中使用3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙-1-醇代替2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇，所得产物为白色固体，mp.118～19℃。
MS：452.3(M-H)-。
实施例56
[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基- 丙酸
制备方法类似于实施例55，但是在羟醛偶合反应中使用乙氧乙酸乙酯代替异丙氧乙酸乙酯，所得产物为白色固体，mp.138～40℃。
MS：438.3(M-H)-。
实施例57
[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基- 丙酸
制备方法类似于实施例55，但是在羟醛偶合反应中使用丙氧乙酸乙酯代替异丙氧乙酸乙酯，所得产物为白色固体，mp.140～41℃。
MS：452.3(M-H)-。
实施例58
[外消旋]-3-{4-[3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}- 2-甲氧基-丙酸
制备方法类似于实施例54，但是在羟醛偶合反应中使用甲氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，所得产物为白色固体，mp.110～13℃。
MS：430.3(M-H)-。
实施例59
[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}- 丙酸
制备方法类似于实施例12，但是在Mitsunobu偶合反应中使用2-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇代替2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇，所得产物为无色粘性油状物。
MS：410.3(M-H)-。
前一个中间体可以用如下方法制备：
a]异丁酰氨基-乙酸乙酯
将10.00g氨基乙酸乙酯盐酸盐(71.6mmol)和21.97ml NEt3(2.2eq.)溶解在200ml的CH2Cl2中，在0～5℃滴加溶解在50ml CH2Cl2中的7.81ml异丁酰氯(1.05eq.)进行处理。让反应混合物达到环境温度(2.5h)，然后小心倾倒在碎冰/HCl/AcOEt上淬灭反应。分离各层，水相用AcOEt再次萃取，用Na2CO3和盐水洗，合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝6/4)得到11.74g无色油状的标题化合物。
b]2-异丁酰氨基-戊-4-烯酸乙酯
将11.74g上步制备的异丁酰氨基-乙酸乙酯(67.78mmol)溶解在250ml无水THF中，并冷却到-78℃。通过滴液漏斗在30Min内加入139ml 1M的六甲基二硅叠氮化锂的己烷溶液(2.05eq.)。将该黄色悬浮液在-78℃再保持30Min.，加入6.021ml的烯丙基溴(1.05eq.)，并在相同温度下继续搅拌15Min，在0℃下搅拌30Min。将均匀的反应混合物倾倒在碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，水和盐水洗两次，硫酸镁干燥，蒸发溶剂，经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)得到11.70g浅黄色油状的标题化合物。
MS：214.3(M+H)+。
c]2-异丁酰氨基-戊-4-烯酸
将11.70g上步制备的2-异丁酰氨基-戊-4-烯酸乙酯(67.55mmol)溶解在110ml EtOH和THF的1∶1混合液中，在冰浴冷却条件下用33.80ml的2N NaOH(2eq.)进行处理。2.5h后，将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/HCl上，水相用AcOEt再萃取一次，合并的有机层用水和盐水洗，硫酸镁干燥，蒸发至干。在AcOEt/己烷中结晶得到7.95g标题产物，为白色固体。
d]N-(1-乙酰基-丁-3-烯基)-异丁酰胺
将7.77g上步合成的2-异丁酰氨基-戊-4-烯酸(41.95mmol)溶解在36.5ml吡啶中，用19.83ml乙酸酐(5eq.)处理，并加热到100℃1h。冷却后，加入28.3ml水，将混合物在90℃下保持20Min。小心倾倒在碎冰/HCl上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗，硫酸镁干燥，蒸发溶剂，经快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝1/1)最后得到6.63g微黄色油状的标题化合物。
MS：184.2(M+H)+。
e]4-烯丙基-2-异丙基-5-甲基-噁唑
将6.63g上步制备的N-(1-乙酰基-丁-3-烯基)-异丁酰胺(33.61mmol)用37ml三氟乙酸(483mmol)和28.03ml三氟乙酸酐(6eq.)处理，当TLC显示原料消失时，在40℃下保持3h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/NaHCO3上，水层(pH～8)用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗，硫酸镁干燥，蒸发至干。经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝92/8)得到3.92g微黄色油状的标题化合物。
MS：165.1(M)+。
f]2-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇
将3.92g上步制备的4-烯丙基-2-异丙基-5-甲基-噁唑(23.7mmol)溶解在65ml THF和27.3ml水中。加入2.58ml 2.5％OsO4的tBuOH溶液(0.01eq.)和10.8g NaIO4(2.13eq.)，让放热反应进行60Min。然后将反应混合物倾倒在碎冰上，用EtOEt萃取两次，用水和盐水洗，硫酸镁干燥，并蒸发至干，得到～4g粗产物。将该产物再溶解在50ml EtOH中，在0℃下加入1.346gNaBH4(1.5eq.)进行还原。然后移走冷却浴，让混合物达到环境温度。最后经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)纯化，标准处理获得0.870g微黄色油状的标题化合物，此外，在极性较弱的部分还有2.35g原料。
MS：169.1(M)+。
实施例60
[外消旋]-2-异丙氧基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1- 基}-丙酸
制备方法类似于实施例59，但是在羟醛偶合反应中使用异丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，所得产物为无色油状物。
MS：424.3(M-H)-。
实施例61
[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[3-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b] 噻吩-7-基}-丙酸
制备方法类似于实施例54，但是在Mitsunobu偶合反应中使用3-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙-1-醇代替3-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙-1-醇，所得产物为无色油状物。
MS：430.3(M-H)-。
实施例62
[外消旋]-2-异丙氧基-3-{4-[3-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯并[b] 噻吩-7-基}-丙酸
制备方法类似于实施例61，但是在羟醛偶合反应中使用异丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，所得产物为白色晶体，mp.125～26℃。
MS：446.2(M+H)+。
实施例63
[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b] 噻吩-7-基}-丙酸
制备方法类似于实施例59，但是在Mitsunobu偶合反应中用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羟基-萘-1-甲醛，所得产物为浅黄色油状物。
MS：416.2(M-H)-。
实施例64
[外消旋]-2-异丙氧基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b] 噻吩-7-基}-丙酸
制备方法类似于实施例63，但是在羟醛偶合反应中使用异丙氧乙酸乙酯代替乙氧乙酸乙酯，所得产物为浅黄色油状物。
MS：430.3(M+H)+。
实施例65
[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[3-(2-乙基-5-甲基-噁唑-4-基)-丙氧基]-萘-1-基}-丙 酸
制备方法类似于实施例59，但是用丙酰氯代替异丁酰氯开始反应次序，而且通过硼氢化反应用9-BBN将末端双键加工成一级羟基(如实施例53所述)，而不是用OsO4/NaBH4进行氧化断裂，所得产物为灰白色固体，
mp.113～17℃。
MS：410.2(M-H)-。
实施例66
[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-乙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻 吩-7-基}-丙酸
制备方法类似于实施例65，但是通过OsO4/NaBH4的氧化断裂来加工末端双键代替用9-BBN进行硼氢化，所得产物为灰白色固体，mp.84～85℃。
MS：402.2(M-H)-。
实施例67
[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{3-[2-(1-乙基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-丙氧基}-苯 并[b]噻吩-7-基)-丙酸
制备方法类似于实施例59，但是用2-乙基-丁酰氯代替异丁酰氯开始反应次序，用9-BBN通过硼氢化反应将末端双键加工成一级羟基(如实施例53所述)代替用OsO4/NaBH4进行氧化断裂的方法，而且用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羟基-萘-1-甲醛进行Mitsunobu偶合反应，所得产物为白色固体，mp.54～56℃。
MS：458.4(M-H)-。
实施例68
[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(1-乙基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯 并[b]噻吩-7-基)-丙酸
制备方法类似于实施例59，但是用2-乙基-丁酰氯代替异丁酰氯开始反应次序，并且用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羟基-萘-1-甲醛进行Mitsunobu偶合反应，所得产物为白色固体，mp.120～21℃。
MS：446.2(M+H)+。
                            实施例A
可以按照常规方式生产含有下列组分的片剂：
组分                        每片
式(I)的化合物                10.0-100.0mg
乳糖                         125.0mg
玉米淀粉                     75.0mg
滑石                         4.0mg
硬脂酸镁                     1.0mg
                         实施例B
可以按照常规方式生产含有下列组分的胶囊剂：
组分                      每粒胶囊
式(I)的化合物                        25.0mg
乳糖                                 150.0mg
玉米淀粉                             20.0mg
滑石                                 5.0mg
                          实施例C
含有下列组分的注射液：
式(I)的化合物                        3.0mg
明胶                                 150.0mg
苯酚                                 4.7mg
碳酸钠                               获得最终pH为7
注射液用水                           加至1.0ml

Claims (27)

1、通式(I)化合物
其中
R1是烷基，氟代低级烷基，环烷基，双环环烷基或者三环环烷基；
R2是氢，低级烷基或氟代低级烷基；
R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢，羟基，卤素，低级烷基，氟代低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基，氟代低级烷氧基，羟基低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，或者低级链烯基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一个不是氢，或者R3和R4相互结合，和它们所连的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起为-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-(CH2)2-3-，-(CH2)2-3-O-，或者-(CH2)3-5-，且R5和R6如上所定义，
R7是低级烷基，氟代低级烷基，低级链烯基，芳基或芳基-低级烷基；
R8是氢或低级烷基；
n是1、2或3；
以及其药用盐和/或药用酯。
2、权利要求1的化合物，其中R1是低级烷基、氟代低级烷基、环烷基、双环环烷基或者三环环烷基。
3、权利要求1～2中任何一项的化合物，其中R1是低级烷基或环烷基。
4、权利要求1～3中任何一项的化合物，其中R1是叔丁基、2，2-二甲基-丙基、环丙基或环己基。
5、权利要求1～4中任何一项的化合物，其中R2是低级烷基。
6、权利要求1～5中任何一项的化合物，其中R2是甲基。
7、权利要求1～6中任何一项的化合物，其中R3、R3、R5和R6彼此独立地为氢，卤素，低级烷基或低级烷氧基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一个不是氢；或者
R3和R4相互结合，和它们所连的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起为-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-，且R5和R6是氢。
8、权利要求1～7中任何一项的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢或低级烷基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一个不是氢。
9、权利要求1～8中任何一项的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢或甲基，其中R3、R4、R5或R6中至少有一个不是氢。
10、权利要求1～7中任何一项的化合物，其中R3和R4相互结合，和它们所连的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起为-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-，且R5和R6是氢。
11、权利要求1～10中任何一项的化合物，其中R7是低级烷基或低级链烯基。
12、权利要求1～11中任何一项的化合物，其中R7是乙基、正丙基、异丙基或丁-3-烯基。
13、权利要求1～12中任何一项的化合物，其中R8是氢。
14、权利要求1～13中任何一项的化合物，其中n是1或2。
15、权利要求1～14中任何一项的化合物，其中n是2。
16、权利要求1～15中任何一项的化合物，特征在于式(Ic)：
Figure A2003801028410003C1
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如权利要求1～15中任何一项所定义。
17、权利要求1～16中任何一项的化合物，这些化合物选自：
(S)-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-乙氧基-丙酸，
(S)-2-丁-3-烯氧基-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-甲基-苯基}-2-异丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-丙氧基-丙酸，
3-{4-[2-(2-环丙基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-2-乙氧基-丙酸，
3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-丙氧基-丙酸，和
[外消旋]-3-{4-[2-(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
以及其药用盐和/或药用酯。
18、制造权利要求1～17中任何一项的化合物的方法，该方法包括去除通式(II)化合物中的保护基：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如权利要求1～15中任何一项所定义，PG是保护基。
19、按照权利要求17的方法制备的权利要求1～17中任何一项的化合物。
20、含权利要求1～17中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
21、用作治疗活性物质的权利要求1～17中任何一项的化合物。
22、用作治疗和/或预防PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的治疗活性物质的权利要求1～17中任何一项的化合物。
23、治疗和/或预防PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的方法，该方法包括对人或动物给药权利要求1～17中任何一项的化合物。
24、权利要求1～17中任何一项的化合物用于治疗和/或预防PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的用途。
25、权利要求1～17中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物中的用途。
26、权利要求22～25中任何一项的用途和/或方法，其中疾病为糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，高血压，脂质和胆固醇水平升高，动脉粥样硬化疾病，代谢综合病症，内皮功能紊乱，促凝血状态，血脂异常，多囊卵巢综合症，炎性疾病或增殖性疾病。
27、基本如本文前面所描述的新型化合物、工艺和方法，以及这种化合物的用途。
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